ES2287529T3 - Composicion a base de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos, preparaciones y usos de la misma. - Google Patents
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Abstract
Composición destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un derivado de 1, 3-difenilprop-2-en-1-ona substituido, de fórmula (I) siguiente: en la que: X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1, X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede representar asimismo un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona, X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3, X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4, X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5, X6 es un átomo de oxígeno, R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente, G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre, con al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G representa un átomo de azufre, y con al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente con el ciclo o asociado a un grupo G según la fórmula -GR, los sustituyentes del grupo 1 seseleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR6 y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR6R7, los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO3H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO2NR6R7 representando R6 y R7, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2, con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que: X2 representa un átomo de hidrógeno y X1 representa -G1-R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH, sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.
Description
Composición a base de derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos, preparaciones y usos de la misma.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos y a sus usos, en particular en las áreas de la salud
humana y animal. Los compuestos de la invención poseen propiedades
farmacológicas anti-oxidantes así como propiedades
de activación de PPAR\alpha y PPAR\gamma ventajosas. La
invención describe más precisamente las diferentes utilizaciones de
estos compuestos y de las composiciones farmacéuticas y cosméticas
que los comprenden. Los compuestos de la invención se pueden
utilizar particularmente para prevenir o tratar las enfermedades
cardiovasculares, el síndrome X, la restenosis, el diabetes, la
obesidad, la hipertensión, las enfermedades inflamatorias, los
cánceres o neoplasmas (tumores benignos o malignos), las
enfermedades neurodegenerativas, dermatológicas y los trastornos
relacionados con el estrés oxidativo, para prevenir o tratar los
efectos del envejecimiento en general y, por ejemplo, el
envejecimiento cutáneo, en particular en el área de la cosmética
(la aparición de arrugas, etc.).
Los derivados y/o composiciones de la presente
invención se pueden usar particularmente para tratar enfermedades
que ponen en riesgo tejidos que expresan PPAR\alpha y
PPAR\gamma. Más precisamente, permiten tratar ventajosamente
patologías o enfermedades inflamatorias, proliferativas,
degenerativas, que afectan diferentes órganos y tejidos, en
particular enfermedades que implican una angiogénesis patológica o
una neovascularización así como cualquier patología o trastorno
(por ejemplo, relacionado con la edad) que implique un estrés
oxidativo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar
ventajosamente en el ámbito del tratamiento de enfermedades o
trastornos que afecten tejidos y/u órganos, indiferentemente del
componente etiológico.
Los PPAR, para "peroxisome proliferator
activated receptors", son receptores nucleares miembros de la
superfamilia de los factores de transcripción activados por los
ligandos siguientes: esteroides/tiroides/retinoides. Hasta la fecha,
se han clonado tres isotipos de PPAR en ratones y el ser humano:
PPAR\alpha, PPAR\beta/\delta y PPAR\gamma. En el ser humano
si la expresión de PPAR\beta/\delta parece ubiquitaria, existe
una distribución tisular diferencial entre PPAR\alpha y \gamma
(Braissant y Wahli 1998). PPAR\alpha se expresa en células cuya
actividad catabólica de los ácidos grasos es elevada así como en
aquéllas con una fuerte actividad de peroxisomas (hepatocitos,
cardiomiocitos, túbulos proximales del riñón, mucosa intestinal).
PPAR\beta/\delta se expresa de forma ubiquitaria y abundante en
la mayoría de los tejidos. La expresión de PPAR\gamma está en
cuanto a ella limitada principalmente al tejido adiposo, a ciertas
células del sistema inmunitario, a la retina y no aparece, en los
demás órganos, que en el estado de huellas (Braissant y Wahli
1998).
Los PPAR poseen varias regiones cuyas
propiedades difieren. Una región de unión al ADN (DBD) que reconoce
secuencias específicas, denominadas asimismo elementos de
respuesta, localizadas en las regiones de regulación de sus genes
dianas. Al igual que los otros receptores nucleares, los PPAR
presentan asimismo una región de unión con un ligando, modulando la
activación de los PPAR por su ligando la expresión de los genes que
contienen los elementos de respuesta específicos de los PPAR (PPRE)
en la región del promotor. Para activar la transcripción de sus
genes dianas, los PPAR activados deben formar un heterodímero con
otro receptor nuclear RXR
(Retinoide-X-Receptor). Si se toma
el ejemplo de PPAR\alpha, su acción está mediada por una clase de
compuestos tales como los fibratos que tienen un efecto
hipolipomiante. Se han identificado asimismo ligandos naturales
como, por ejemplo, los ácidos grasos, los eicosanoides (leucotrieno
B_{4}) y el ácido
8(S)-hidroxieicosatetraenoico (Kliewer,
Sundseth et al. 1997).
Los PPAR han estado asociados principalmente al
metabolismo de los lípidos y de la glucosa. Los activadores de
PPAR, por ejemplo los fibratos, permiten regular el colesterol
plasmático así como la concentración de triglicéridos a través de la
activación de PPAR\alpha (Hourton, Delerive et al., 2001).
El tratamiento con fibratos conlleva un aumento de la oxidación de
los ácidos grasos al nivel hepático. Reducen asimismo la síntesis y
la expresión de los triglicéridos (Staels y Auwerx, 1998). Los
activadores de PPAR\alpha son asimismo capaces de corregir una
hiperglicemia así como la concentración de insulina. Por otra
parte, los fibratos disminuyen la masa del tejido adiposo gracias a
un mecanismo independiente de la ingesta alimentaria y de la
expresión del gen que codifica la leptina
(Guerre-Millo, Gervois et al., 2000).
El interés terapéutico de los agonistas
PPAR\gamma ha sido ampliamente estudiado en el tratamiento de
diabetes del tipo II (Spiegelman 1998). Se ha mostrado que los
agonistas PPAR\gamma permiten la restauración de la sensibilidad
a la insulina de los tejidos dianas así como la reducción de los
índices plasmáticos de glucosa, de lípido y de insulina también en
modelos animales de diabetes de tipo II y en el ser humano (Ram VJ
2003).
La activación de los PPAR por los ligandos
interviene asimismo en la regulación de la expresión de genes que
participan en procesos tales como la inflamación, la angiogénesis,
la proliferación y la diferenciación celular, la apoptosis y las
actividades de iNOS, de la MMPasa y de los TIMP. La activación
PPAR\alpha en queratinocitos implica una detención de su
proliferación y la expresión de genes implicados en la
diferenciación (Komuves, Hanley et al., 2000). Los PPAR
tienen propiedades anti-inflamatorias debido a que
interfieren negativamente en mecanismos de transcripción que
implican otros factores de transcripción, tales como
NF-kB o los activadores de la transcripción (STAT) y
AP-1 (Desvergne y Wahli, 1999). Estas propiedades
anti-inflamatorias y
anti-proliferativas hacen de los PPAR (y
particularmente de PPAR\alpha), dianas terapéuticas de interés
para el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades
vasculares oclusivas (aterosclerosis, etc.), la hipertensión, las
enfermedades relacionadas con una
neo-vascularización (retinopatias diabéticas, etc.),
las enfermedades inflamatorias (enfermedad de Bowel, psoriasis,
etc.) y las enfermedades neoplásticas (carcinogénesis, etc.).
Los radicales libres intervienen en un espectro
muy amplio de patologías como las alergias, la iniciación y la
promoción cancerígena, las patologías cardiovasculares
(aterosclerosis, isquemia, etc.), los trastornos genéticos y
metabólicos (diabetes, etc.), las enfermedades infecciosas y
degenerativas (Alzheimer, Parkinson, Prion, etc.), los problemas
oftálmicos y el envejecimiento (Mates, Pérez-Gómez
et al., 1999).
Las especies reactivas oxigenadas (ROS) se
producen durante el funcionamiento normal de la célula. Las ROS
están constituidas de radicales hidroxilo (OH), del anión
superóxido (O_{2}º-), del peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) y
del óxido nítrico (NO). Estas especies son muy lábiles y, debido a
su gran reactividad química, constituyen un peligro para las
funciones biológicas de las células. Estas provocan reacciones de
peroxidación lipídica, la oxidación de ciertas enzimas y
oxidaciones muy importantes de las proteínas que conducen a su
degradación. La protección contra la peroxidación lipídica es un
proceso esencial en los organismos aerobios, ya que los productos de
peroxidación pueden causar daños al ADN. Así, una desregulación o
una modificación del equilibrio entre la producción, la recepción y
la eliminación de las especies radicales por las defensas
antioxidantes naturales conducen a la implementación de procesos
deletéreos para la célula o el organismo.
La recepción de los ROS se hace a través de un
sistema antioxidante que comprende un componente enzimático y uno
no enzimático.
El sistema enzimático está compuesto por varias
enzimas, cuyas características son las siguientes:
- -
- la superóxido dismutasa (SOD) destruye el radical superóxido al convertirlo en peróxido. Este último es recibido a su vez por otro sistema enzimático. Se genera un bajo nivel de SOD constantemente por la respiración aerobia. Se han identificado tres clases de SOD en el ser humano, cada una de ellas contiene Cu, Zn, Fe, Mn, o Ni como cofactor. Las tres formas de SOD humanas están repartidas de la siguiente manera: los SOD de Cu-Zn que son citosólicas, una SOD-Mn mitocondrial y una SOD extracelular.
- -
- la catalasa es muy eficaz para convertir el peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) en agua y en O_{2}. El peróxido de hidrógeno se cataboliza de manera enzimática en los organismos aerobios. La catalasa cataliza asimismo la reducción de una variedad de hidroperóxidos (ROOH).
- -
- la glutatión peroxidasa contiene selenio como cofactor y cataliza la reducción de hidroperóxidos (ROOH y H_{2}O_{2}) usando glutatión. Protege así las células contra los daños oxidativos.
Las defensas celulares antioxidantes no
enzimáticas están constituidas por moléculas que son sintetizadas o
aportadas por la alimentación.
Existen moléculas antioxidantes presentes en
diferentes compartimentos celulares. Las enzimas destoxificantes
son, por ejemplo, moléculas encargadas de eliminar los radicales
libres y son indispensables para la vida de la célula. Los tres
tipos de compuestos antioxidantes más importantes son los
carotenoides, la vitamina C y la vitamina E
(Gilgun-Sherki, Melamed et al., 2001).
La patente US n° 4.656.305, la solicitud de
patente FR2383157, el artículo de Shibata S. et al.,
"Anti-tumorigenic charcones", Stem Cells,
Alphamed Press, Dayton, OH, US, vol. 12, 1994, p.
44-52, el artículo de Shi et al., "Síntesis
of ethyl flavone (or chalcone) oxyisobutyrate and its derivatives
as potencial antilipidemic agents", Taiwán Yaoxue Zazhi., vol.
27, n° 1-2, 1975, p. 12-26 y el
documento JP54019947, describen derivados de chalcona.
El documento DE4327365 describe compuestos
derivados del fenol.
La patente US n° 3.558.612 describe compuestos
derivados del ácido
4-carbonilvinilfenoxiacético.
La solicitud de patente EP0947511 describe
derivados del ácido fenoxiacético y del fenoximetiltatrazol.
La patente US n° 3.994.955 describe ácidos
fenoxidialquilacético sustituidos y los ésteres
correspondientes.
El artículo de Hsu et al.,
"Structure-activity relationships of substituted
flavonoids. (I)", Taiwan Kexue-Formosan Science,
Taipei, TW, vol. 27, n° 1-2, 1973, p.
23-26, describe la detección sistemática de 300
compuestos de tipo chalconas, flavanonas, flaconas, flavonoles y
acetofenonas.
El artículo de Sajad et al., "New
alkoxycarbonylalkyloxychalcones and their alpha,
beta-dibromo derivatives of potential antimiciobial
activity", Die Pharmazie. Alemania, East Mar 1989, vol. 44, n°
3, marzo de 1989, p. 190-191, describe compuestos de
alcoxicarbonilalquiloxichalconas y sus derivados sustituidos por un
un bromo en posición alfa y beta.
El artículo de Palanowski et al.,
"Synthesis of potential vasoactive compounds. I.
phenylacrylophenone derivatives", Acta Poloniae Pharmaceutica,
vol. 24, n° 6, 1967, p. 567-574 describe
derivativos de fenilacrilofenona que tienen propiedades
vasodilatadoras y diuréticas.
\newpage
El artículo de SAVAK et al.,
"Chalcones. II. Synthesis of some chalcone derivatives and their
antifungal activity against Candida albicans", Fabad
Farmasotik Bilimler dergisi, vol. 8, n° 2, 1983, p.
80-88, y el documento JP05255655 describen la
síntesis de derivados de chalconas.
Los presentes inventores han demostrado, de
manera sorprendente, que los compuestos según la invención poseen
una actividad PPAR\alpha agonista y propiedades antioxidantes.
Los compuestos según la invención son, por lo tanto, capaces de
interferir con al menos dos vías de señalización que se activan en
particular durante la inflamación: la producción de citoquinas así
como la producción de radicales libres. Al actuar de manera
sinérgica los compuestos según la invención representan un medio
terapéutico ventajoso para el tratamiento de patología relacionadas
con la inflamación (ateroesclerosis, alergias, asma, eczema,
comezón, etc.), con las neurodegeneraciones (Alzheimer, Parkinson,
etc.), con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico
(diabetes, ateroesclerosis, obesidad, etc.), con la
proliferación/diferenciación celular (carcinogénesis, etc.) y con
los trastornos relacionados con el envejecimiento (cutáneo o del
sistema nervioso central, etc.).
Los presentes inventores han demostrado que los
compuestos según la invención tienen al mismo tiempo propiedades de
activadores PPAR, de antioxidantes y de
anti-inflamatorios.
La presente invención se refiere así, a
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
substituidas para el tratamiento de patologías relacionadas con la
inflamación, con la neurodegeneración, con trastornos del
metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la
diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del
sistema nervioso central.
Por lo tanto, la presente invención tiene
particularmente por objeto, según la reivindicación 1, una
composición que comprende, en un soporte farmacéuticamente
aceptable, al menos un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
substituido, de fórmula (1) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1,
- X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi no substituido o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona (esta posibilidad se representa en la fórmula (1) mediante la línea punteada),
- X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
- X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4,
- X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
- X6 es un átomo de oxígeno
- R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definido anteriormente,
- G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre,
- con al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G representa un átomo de azufre, y
- con al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, siendo dicho radical alquilo relacionado directamente al ciclo o siendo asociado a un grupo G según la fórmula -GR,
- los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
- los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7}
- con R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representando un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2,
- sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.
- con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que:
- - X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxíge- {}\hskip0,2cm no y R1 representa CH2COOH.
La presente invención tiene asimismo por objeto
una composición que comprende, en un soporte farmacéuticamente
aceptable, al menos un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido de fórmula tal como se define en la reivindicación 2.
Esta composición se puede usar particularmente
para el tratamiento o la profilaxis de una patología relacionada
con la inflamación, con la neurodegeneración, con trastornos del
metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o la
diferenciación celular y/o el envejecimiento cutáneo o del sistema
nervioso central.
La presente invención comprende asimismo una
composición que comprende pro-fármacos de los
compuestos de fórmula (1), que, después de administración en un
sujeto, van a transformarse en compuestos de fórmula (I), y/o los
metabolitos de los compuestos de fórmula (I) que presentan
actividades terapéuticas comparables con las de los compuestos de
fórmula (I), eventualmente en asociación con otro principio activo
terapéutico, para el tratamiento o la profilaxis de una patología
relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, trastornos
del metabolismo lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la
diferenciación celular y/o el envejecimiento cutáneo o del sistema
nervioso
central.
central.
En el ámbito de la presente invención, los
derivados de fórmula (1) tales como los descritos anteriormente
pueden adoptar la conformación cis o trans. Una composición según
la invención puede comprender así derivados que corresponden a la
conformación cis, trans o su mezcla.
De manera ventajosa, ninguno de los grupos X3,
X4 y X5 representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la
fórmula (I) que corresponden a la definición anterior constituyen
los compuestos de la fórmula general (II).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y X1 es un grupo alquilo
no substituido. Los compuestos de fórmula (1) que corresponden a la
definición anterior constituyen los compuestos de fórmula (III).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y X2 es un grupo
tionitroso o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo
alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo
representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de
la cadena propeno, para formar un derivado del tipo
2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona
(esta posibilidad se representa en la fórmula (I) mediante las
líneas punteadas). Los compuestos de la fórmula (I) que corresponden
a la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula
general (IV).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los
grupos X1, X2, X3, X4 o X5 es de la forma GR en la que G es un
átomo de azufre. Los compuestos de la fórmula (1) que corresponden a
la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula
general (V).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los
grupos X1, X3, X4 o X5 es de la forma -G-R en la
que G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por
un sustituyente del grupo 1 en el que R6 no es un átomo de
hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (1) que corresponden a la
definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula general
(VI).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y al menos uno de los
grupos X1, X3, X4 o X5 es de la forma GR en la que G es un átomo de
oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por una sulfonamida tal
como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula (1) que
corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de
la fórmula general (VII).
De manera ventajosa, X4 es un grupo tionitroso o
un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4. Los derivados de la fórmula (1) en los que
X4 corresponde a la definición anterior representan los derivados
de fórmula general (VIII) en la que G4 y R4 son tales como se han
definido anteriormente.
De manera ventajosa, X2 es un grupo tionitroso o
un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo
alquiltio. Los derivados de la fórmula (1) en los que X2
corresponde a la definición anterior representan los derivados de
fórmula general (IX).
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (X) tal que X4 es un grupo
tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, y X2 es un grupo tionitroso o un grupo
hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio,
siendo G4 y R4 tal como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de
la invención tienen una fórmula general (XI) tal que X1 representa
un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G1 y el sustituyente
del grupo 1 tales como se definen anteriormente.
Más preferentemente, otro objeto de la invención
se refiere a los derivados de la fórmula (XI) tales como los
descritos anteriormente, caracterizados porque X1 es un grupo
-G1-R1.
Aún más preferentemente, otro objeto de la
invención se refiere a los derivados de la fórmula (XI) tales como
los descritos anteriormente, caracterizados porque X1 es un grupo
-G1-R1 en el que G1 es un átomo de oxígeno.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XII) tal que X1 representa
un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 2 y G1, y siendo el sustituyente
del grupo 2 tal como se define anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XIII), tal que X3
representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G3 y el sustituyente
del grupo 1 tales como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de
la invención tienen una fórmula general (XIV) tal que X3 representa
un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G3 y el sustituyente
del grupo 2 tales como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de
la invención tienen una fórmula general (XV) tal que X4 representa
un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G4 y el sustituyente
del grupo 1 tales como se definen anteriormente.
Más preferentemente, otro objeto de la invención
se refiere a derivados de fórmula (XV) tales como los descritos
anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo
-G4-X4.
Aún más preferentemente, otro objeto de la
invención se refiere a derivados de la fórmula (XV) tales como los
descritos anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo
-G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno.
Aún más preferentemente, otro objeto de la
invención se refiere a derivados de la fórmula (XV) tales como los
descritos anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo
-G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, y X3 o
X5 representan respectivamente R3 o G3R3, por una parte, y R5 o
G5R5, por otra parte, siendo R3 o R5 un grupo alquilo que contienen
un sustituyente del grupo 1, siendo dicho sustituyente del grupo 1
tal como se define anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XVI) tal que X4 representa
un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G4 el sustituyente
del grupo 2 siendo tales como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XVII) tal que X1
representa un halógeno.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XVIII) tal que X1
representa un grupo -R1, siendo R1 un grupo alquilo de C1 a C4
substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o
del grupo 2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de
la invención tienen una fórmula general (XIX) tal que X1 representa
un grupo -G1R1, siendo R1 un grupo alquilo de C1 a C3 substituido o
no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2
definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de
la invención tienen una fórmula general (XX) tal que X1 representa
un grupo -R1, siendo R1 un grupo alquilo de C5 a C24 substituido o
no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o el grupo 2
definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XXI) tal que X1 representa
un grupo -G1R1, siendo R1 un grupo alquilo de C4 a C24 substituido
o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2
definidos anteriormente.
Otro objeto de la invención se refiere a los
derivados de fórmula (I) en la que X1, X3, X4 o X5 es de la forma
OC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define
anteriormente.
Otro objeto de la invención se refiere a los
derivados de fórmula (I) en la que X1, X3, X4 o X5 es de la forma
SC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define
anteriormente.
Según la presente invención, el término
"alquilo" designa un radical hidrocarbonado saturado, lineal,
ramificado o cíclico, que tiene más particularmente de 1 a 24,
preferentemente de 1 a 10, átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, neopentilo, n-hexilo. Son particularmente
preferidos los grupos que contienen uno o dos átomos de carbono o
que contienen de dos a siete átomos de carbono. Los grupos metilo y
etilo son muy particularmente preferidos.
El término "tionitroso" hace referencia a
un grupo nitroso unido al ciclo aromático por medio de un átomo de
azufre.
El término "halógeno" representa un átomo
de cloro o un átomo de bromo o un átomo de yodo o un átomo de
flúor.
El término "alcoxi" hace referencia a una
cadena alquilo unida al ciclo por medio de un átomo de oxígeno. La
cadena alquilo corresponde a la definición enunciada
anteriormente.
El término "alquiltio" hace referencia a
una cadena alquilo unida al ciclo aromático por medio de un átomo
de azufre (unión tioéter). La cadena alquilo responde a la
definición enunciada anteriormente.
Según un modo particular de la invención, los
derivados preferidos se indican a continuación con las fórmulas
asociadas a los mismos:
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-onayel1-[2-lidroxi-4-clorofenil]-3-[4-isopropiloxicar-
boniliimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
boniliimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
y
el
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]-prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-metoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-2-propen-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiioxifenil]prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona:
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-carboxidimetitmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,
5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona
el
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
La invención se refiere así a la utilización de
al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define
anteriormente y en particular a uno de los compuestos descritos de
manera ventajosa o preferida para la preparación de una composición
farmacéutica destinada a tratar de manera preventiva o
preferentemente curativa una patología relacionada con la
inflamación, la neurodegeneración, trastornos del metabolismo
lipídico y/o glucídico, a la proliferación y/o a la diferenciación
celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso
central, tales como las alergias, el asma, el eczema, la psoriasis,
las comezones, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la diabetes, la ateroesclerosis, la obesidad, la
carcinogénesis, etc.
La presente invención proporciona asimismo un
procedimiento de preparación de compuestos o derivados de la
fórmula (I).
El procedimiento de la presente invención
comprende una puesta en contacto en medio básico o en medio ácido
de al menos un compuesto de fórmula (A) con al menos un compuesto
de fórmula (B), siendo las fórmulas (A) y (B),
fórmulas en las que X1, X2, X3, X4
y X5 tienen las definiciones dadas
anteriormente.
Las condiciones de realización de esta reacción
en medio ácido o básico están al alcance del experto en la materia,
y pueden variar en gran medida.
La puesta en contacto de estos dos compuestos se
realiza ventajosamente de manera estequiométrica. Se realiza
preferentemente a una temperatura ambiente (entre aproximadamente
18°C y 25°C) y a presión atmosférica.
En medio básico, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de una base fuerte, tal como un
hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o un
alcoholato de metal alcalino como el etilato de sodio.
En medio ácido, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido
clorhídrico.
El esquema de reacción se puede representar como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis en medio básico se puede realizar de
la siguiente manera:
- La cetona (compuesto (A) con 1 equivalente molar y el aldehído (compuesto (B) con 1 equivalente molar) se solubilizan en una disolución hidroalcohólica de hidróxido de sodio con 20 equivalentes molares. El conjunto se agita durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente (entre 18 a 25°C). Después, el medio se acidifica (para alcanzar en particular un pH de aproximadamente 2) en particular con el ácido clorhídrico.
- La 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituida esperada se puede obtener mediante precipitación o extracción sólido/líquido después de la evaporación del medio de reacción. Después se puede purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante recristalización.
La síntesis en medio ácido se puede realizar de
la siguiente manera:
La cetona (compuesto (A) con 1 equivalente molar
y el aldehído (compuesto (B) con 1 equivalente molar) se
solubilizan en una disolución de etanol saturada de ácido
clorhídrico gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente
durante aproximadamente 6 horas, el disolvente se elimina, en
particular mediante evaporación a presión reducida. La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
substituida se purifica, en particular mediante cromatografía sobre
gel de sílice.
La invención se refiere así a la utilización de
un compuesto o derivado tal como se define anteriormente para la
preparación de una composición farmacéutica destinada a la
realización de un método de tratamiento o de profilaxis del cuerpo
humano o animal.
Las composiciones farmacéuticas o los compuestos
de fórmula (I) según la invención se usan ventajosamente para el
tratamiento o la profilaxis de las patologías relacionadas con la
inflamación, la neurodegeneración, los trastornos del metabolismo
lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación
celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso
central y más particularmente una o varias alergias, asma, eczema,
psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, diabetes, ateroesclerosis, obesidad, carcinogénesis,
etc. En efecto, se encontró de manera sorprendente que los
compuestos de fórmula (I) poseen propiedades farmacológicas
anti-oxidantes así como propiedades ventajosas de
activación de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
En el caso en el que la composición según la
invención se destina al tratamiento o a la profilaxis de una
patología relacionada con la neurodegeneración, los trastornos del
metabolismo lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la
diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema
nervioso central, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir
eventualmente aquellos de fórmula (I) en la que X_{2} representa
un átomo de hidrógeno y X_{1}, representa -G1R1, en el que G1
representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH.
Preferentemente, estos compuestos son, sin embargo, excluidos.
En el caso en el que la composición según la
invención se destina al tratamiento o a la profilaxis de una
patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, la
proliferación y/o la diferenciación celular y/o al envejecimiento
cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente una o
varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de parkinson o la carcinogénesis, los
compuestos de fórmula (1) pueden incluir eventualmente aquellos de
fórmula (I) en la que:
- -
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{8}R_{9}-COOR_{10}, en la que R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de C_{1} a C_{2} (que comprende uno o dos átomos de carbono), y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C_{1} a C_{7}, o
- -
- X_{2}, X_{3} y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{1} representa un átomo de halógeno o un radical R1 o -G1R1, en el que R1 representa un radical alquilo no substituido de C1 a C2, y G1 representa un átomo de oxígeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{11}R_{12}-COOR_{10}, en la que R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C2, y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7 (que comprende de uno a siete átomos de carbono).
La invención se refiere asimismo a un método de
tratamiento de las patologías relacionadas con la inflamación, la
neurodegeneración, trastornos del metabolismo lipídico y/o
glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al
envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más
particularmente uno o varias alergias, asma, eczema, psoriasis,
comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes,
ateroesclerosis, obesidad, carcinogénesis, que comprenden la
administración a un sujeto, particularmente humano, de una dosis
eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o de una composición
farmacéutica tal como se define anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención comprenden ventajosamente uno o varios excipientes o
vehículos, farmacéuticamente aceptables. Se pueden citar por
ejemplo disoluciones salinas fisiológicas, isotónicas, tamponadas,
etc., compatibles con un uso farmacéutico y y conocidas por el
experto en la materia. Las composiciones pueden contener uno o
varios agentes o vehículos seleccionados entre los dispersantes,
solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Agentes o
vehículos utilizables en las formulaciones (líquidas y/o
inyectables y/o sólidas) son particularmente la metilcelulosa, la
hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el polisorbato 80, el
manitol, la gelatina, la lactosa, aceites vegetales, la acacia,
etc. Las composiciones se pueden formular en forma de suspensión
inyectable, de geles, de aceites, comprimidos, supositorios,
polvos, cápsulas rellenas, cápsulas, etc., eventualmente por medio
de formas galénicas o de dispositivos que aseguran una liberación
prolongada y/o retrazada. Para este tipo de formulación, se utiliza
ventajosamente un agente tal como la celulosa, carbonatos, o
almidones.
Los compuestos o composiciones según la
invención se pueden administrar de diferentes maneras y en
diferentes formas. Así, se pueden administrar por vía oral o
sistémica, como por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular,
subcutánea, transdérmica, intraarterial, etc. Para las inyecciones,
los compuestos se acondicionan generalmente en forma de
suspensiones líquidas, que se pueden inyectar por medio de jeringas
o de perfusiones, por ejemplo. Se entiende que el caudal y/o la
dosis inyectada se pueden adaptar por el experto en la materia en
función del paciente, de la patología, del modo de administración,
etc. Típicamente, los compuestos se administran a dosis que puedan
variar entre 1 \mug y 2 g/administración, preferentemente de 0,1
mg a 1 g/administración. Las administraciones pueden ser diarias o
repetidas varias veces por día, cuando sea apropiado. Por otra
parte, las composiciones según la invención pueden comprender,
además, otros agentes o principios activos.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención aparecerán con la lectura de los ejemplos a continuación,
que se deben de considerar como ilustrativos y no limitativos.
Figuras 1-1,
1-2, 1-3: Evaluación de las
propiedades antioxidantes del compuesto 2, del compuesto 3, del
compuesto 12, del compuesto 14 y del compuesto 17 sobre la
oxidación de los LDL mediante el cobre (Cu):
- \quad
- En la figura 1-1 se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de LDL con los compuestos ensayados con la concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 111 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 132, 145, 134, y 203 minutos cuando los LDL se incuban con el compuesto 3, el compuesto 12, el compuesto 14, el compuesto 17. El período de latencia es mayor que 480 minutos en el caso en el que los LDL se incuban con el compuesto 2. Este retraso en la formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes.
- \quad
- La figura 1-2 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 2 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,7 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 17 a 10^{-4} M, esta velocidad no se determina con el compuesto 2 a 10^{-4} M (no medible ya que es demasiado débil),
- \quad
- La figura 1-3 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre conlleva la formación de 348 nmoles/mg de LDL de díenos conjugados, la incubación con el compuesto 2 a 10^{-4} M disminuye de 84% la formación de dienos conjugados (54,4 nmoles/mg de LDL). Esta concentración es respectivamente de 303 nmoles/mg de LDL y 327 nmoles/mg de LDL en presencia de los compuestos 3 y 17.
Figuras 1-4,
1-5, 1-6: Evaluación de las
propiedades antioxidantes del compuesto 18, del compuesto 19, del
compuesto 21 y del compuesto 22 sobre la oxidación de los LDL
mediante el cobre (Cu):
- \quad
- En la figura 1-4, se puede observar que la incubación de LDL con los compuestos ensayados con la concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 178 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 241, 182 y 241 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 18, el compuesto 19 o el compuesto 22. Es mayor que 480 minutos en el caso en el que los LDL se incuban con el compuesto 21. Este retraso de formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes.
- \quad
- La Figura 1-5 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1,6 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,4 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 18 a 10^{-4} M y 1,3 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 22, esta velocidad no se determina con el compuesto 21 a 10^{-4} M (no medible ya que es demasiado débil).
- \quad
- La Figura 1-6 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 353 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. La incubación con el compuesto 21 a 10^{-4} M inhibe la formación de dienos conjugados. En presencia de los compuestos 18, 19 y 22, es de 305 nmoles/mg de LDL, 345 nmoles/mg de LDL y 345 nmoles/mg de LDL respectivamente.
Figuras 1-7,
1-8: Evaluación de las propiedades antioxidantes del
compuesto 25 y del compuesto 29 sobre la oxidación de los LDL
mediante el cobre (Cu).
- \quad
- En la figura 1-7 se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados con una concentración de 10^{-1} M retrasa la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 82 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 120 y de 135 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 25 y con el compuesto 29.
- \quad
- La figura 1-8 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 393 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia del compuesto 25 es de 378 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-9,
1-10, 1-11: Evaluación de las
propiedades anti-oxidantes del compuesto 31, del
compuesto 33 y del compuesto 35 sobre la oxidación de los LDL,
mediante el cobre (Cu):
- \quad
- En la figura 1-9, se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados con una concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 80 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 139, 247 y 149 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 31, el compuesto 33 y el compuesto 35. Este retraso de formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes.
- \quad
- La figura 1-10 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1,9 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,6 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia de los compuestos 31 a 10^{-4} M, y 0,8 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 33, y 1,5 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 35.
- \quad
- La figura 1-11 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 298 nmoles/min./mg de LDL de dienos conjugados, en presencia del compuesto 33 es de 257 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-12,
1-13, 1-14: Evaluación de las
propiedades antioxidantes del compuesto 37, del compuesto 38 y del
compuesto 41 sobre la oxidación de los LDL mediante el cobre
(Cu):
- \quad
- En la figura 1-12 se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados con una concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 120 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 196, 284 y 411 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 37, el compuesto 38 y el compuesto 41.
- \quad
- La figura 1-13 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1,8 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,49 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 37 a 10^{-4} M, y 0,71 de LDL por nmol/min./mg cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 38, y 0,54 nmol/min./ms de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 41.
- \quad
- La figura 1-14 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 372 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia de los compuestos 37, 38 y 41, es respectivamente de 338 nmoles/mg de LDL, 244 nmoles/mg de LDL y 71 nmoles/mg de LDL.
El retraso de la formación de dienos conjugados,
la disminución de la velocidad de formación de los dienos y la
disminución de la cantidad total de dienos formados son
característicos de productos antioxidantes.
Figuras 2-1,
2-2, 2-3, 2-4,
2-5, 2-6: Evaluación de las
propiedades del agonista PPAR\alpha de los compuestos según la
invención con el sistema de transactivación PPAR\alpha/Gal4.
Las células RK13 se incuban con diferentes
compuestos con las concentraciones siguientes 10, 30 y 100 \muM 6
1, 10 y 100 µM durante 24 horas. Los resultados se representan
mediante el factor de inducción (señal luminiscente con relación a
las células no tratadas) en función de los diferentes tratamientos.
Cuanto más el factor de inducción es elevado, mejor es la propiedad
de agonista para PPAR\alpha. Figura 2-1:
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 3, del compuesto 4, del compuesto 7, del
compuesto 8, del compuesto 9. Los valores de estos factores de
inducción se observan en la Tabla 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto 3
permite la inducción de un factor máximo de 27 a la concentración
de 30 \muM, el compuesto 4 tiene un factor de inducción máximo de
60 a 100 \muM, de 22 a 30 \muM y de 4 a 10 \muM. El compuesto
7 tiene un factor de inducción máximo de de 50 a 100 \muM. El
compuesto 8 activa el sistema con un factor de inducción máximo de
10 para la concentración de 100 \muM. El compuesto 9 posee un
factor de inducción de 28 para la concentración más fuerte de 100
\muM.
Figura
2-2
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 11, del compuesto 12, del compuesto 13, del
compuesto 14, del compuesto 17. Los valores de estos factores de
inducción se observan en la Tabla 2-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto 11
permite la inducción de un factor máximo de 10 a 100 \muM, el
compuesto 12 tiene un factor de inducción máximo de 22 a 100
\muM, de 8 a 30 \muM y de 1 a 10 \muM. Los compuestos 13 y 14
tienen factores de inducción comprendidos entre 1,1 y 1,5 para las
diferentes concentraciones ensayadas. El compuesto 17 activa el
sistema con un factor de inducción máximo de 85 para la
concentración de 10 \muM y un factor de inducción mínimo de 13,8
para la concentración de 100 \muM.
Figura
2-3
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 19, del compuesto 20, del compuesto 21, del
compuesto 22. Los valores de estos factores de inducción se
observan en la Tabla 2-3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto 19
permite la inducción de un factor máximo de 15,6 a 10 \muM, el
compuesto 20 tiene un factor de inducción máximo de 53 a 10 \muM.
El compuesto 21 tiene factores de inducción comprendidos entre 0,8 y
22 para las diferentes concentraciones ensayadas. El compuesto 22
activa el sistema con un factor de inducción máximo de 50 para la
concentración de 10 \muM.
Figura
2-4
Los resultados muestran los factores de
inducción de los compuestos 23, 24, 25, 26 y 29. Los valores de
estos factores se observan en la Tabla 2-4.
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El compuesto 23 tiene un factor de inducción
máximo de 3,6 a 10 \muM, el compuesto 24 tiene un factor de
inducción máximo de 11 a 10 \muM. El compuesto 25 activa el
sistema con factores comprendidos entre 7 y 21 según las
concentraciones ensayadas. El compuesto 26 tiene un factor de
inducción máxima de 7,8 para concentraciones de 10 \muM. El
compuesto 29 tiene factores de inducción de 28 y 25 para
concentraciones de 1 y 10 \muM respectivamente.
Figura
2-5
Los resultados muestran los factores de
inducción de los compuestos 31 y 33. Los valores de estos factores
de inducción se muestran en la Tabla 2-5.
El compuesto 31 activa el sistema con un factor
de inducción de 15,5 a la concentración de 10 \muM. Los factores
de inducción observados para el compuesto 33 son de 22, 44 y 77
para concentraciones de 1, 10 y 100 \muM respectivamente.
Figura
2-6
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 37, del compuesto 38, del compuesto 41. Los
valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla
2-6.
Los factores de inducción máximos para los
compuestos 37, 38 y 41 son respectivamente 27, 22 y 31, se observan
para las concentraciones de 10 \muM.
Estos resultados muestran que los compuestos
según la invención ensayados poseen la propiedad de ligando con
respecto a PPAR\alpha y permiten también su activación al nivel
transcripcional.
Figura 2-7: Evaluación de las
propiedades de agonista PPAR\gamma de los compuestos según la
invención con el sistema de transactivación PPAR\gamma/Gal4.
Las células RK13 se incuban con diferentes
compuestos a las concentraciones siguientes: 1, 10 y 100 \muM
durante 24 horas. Los resultados se representan mediante el factor
de inducción (señal luminiscente con relación a las células no
tratadas) en función de los diferentes tratamientos. Cuanto más el
factor de inducción es elevado mejor es la propiedad de agonista
para PPAR\gamma.
Los resultados de la figura muestran los
factores de inducción del compuesto 17, del compuesto 33, del
compuesto 29. Los valores de estos factores de inducción se
observan en la Tabla 2-7.
Los resultados muestran que el compuesto 17
permite la inducción de un factor máximo de 25 a 10 \muM. El
compuesto 33 tiene un factor de inducción máximo de 45,6 a 100
\muM y el compuesto 29 de 33,9 a la concentración de 10
\muM.
Estos resultados muestran que los compuestos
según la invención ensayados poseen la propiedad de ligando con
respecto a PPAR\gamma y permiten también su activación al nivel
transcripcional.
Figuras: 3-1,
3-2, 3-3, 3-4:
Evaluación del efecto del compuesto 7 y del compuesto 17 sobre el
metabolismo de triglicéridos y del colesterol.
En las Figuras
3-1,3-2,3-3 y
3-4 se representan los efectos del tratamiento con
los compuestos 7 y 17 sobre el metabolismo de los triglicéridos y
del colesterol en ratones transgénicos Apo E2/E/2. Los animales se
trataron por sonda con 200 mg por kg de cada uno de los compuestos
durante 7 días.
Las Figuras 3-1 y
3-2 muestran la disminución de los índices
plasmáticos de triglicéridos y de colesterol inducida por los
compuestos 7 y 17.
Las Figuras 3-3 y
3-4 muestran la distribución de los triglicéridos y
del colesterol en las lipopartículas evaluadas mediante
cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de
los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las
lipopartículas de gran tamaño. Se observa asimismo una disminución
de triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas
inducida por el tratamiento con los compuestos 7 y 17.
Figuras 3-5,
3-6, 3-7 y
3-8
Las figuras 3-5,
3-6, 3-7 y 3-8
ilustran el efecto del compuesto 29 según la invención sobre el
metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en ratones
transgénicos Apo E2/E2. Los animales se trataron con el compuesto
29 con las siguientes dosis: 200, 50, 12,5 y 3,15 mg por kg por día
durante 8 días.
Las figuras 3-5 y
3-6 muestran la disminución dependiente de la dosis
de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol con una
disminución creciente según la cantidad de compuesto 29
administrado.
Las figuras 3-7 y
3-8 muestran la distribución de los triglicéridos y
del colesterol en las lipopartículas evaluadas mediante
cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de
los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las
lipopartículas de gran tamaño. Se observa asimismo una disminución
de los triglicéridos y del colesterol en esta clase de
lipopartículas.
Figuras 3-9,
3-10, 3-11 y
3-12
Las Figuras 3-9 y
3-10 ilustran el efecto del compuesto 33 según la
invención y del compuesto 41 según la invención sobre el
metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en ratones
transgénicos Apo E2/E2. Los animales se trataron con los diferentes
compuestos administrados a la dosis de 50 mg por kg por día durante
8 días de los diferentes compuestos.
Las figuras 5-1 y
5-2 muestran la disminución de los índices
plasmáticos de triglicéridos y de colesterol inducida por los
compuestos 33 y 41.
Las figuras 3-11 y
3-12 muestran la distribución de los triglicéridos y
del colesterol en las lipopartículas evaluadas mediante
cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de
los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las
lipopartículas de gran tamaño, y una disminución de los
triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas bajo
el efecto de los compuestos 33 y 41.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención aparecerán con la lectura de los ejemplos a continuación,
que se deben de considerar como ilustrativos y no limitativos.
Los compuestos de la invención se preparan según
los métodos generales descritos a continuación.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Método General
1
La cetona (1 eq.) y el aldehído (1 eq.) se
solubilizan en una disolución de etanol saturada de ácido
clorhídrico gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente
durante 6 horas, luego el disolvente se elimina mediante evaporación
a presión reducida. La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Método General
2
Se solubilizaron la cetona (1 eq.) y el aldehído
(1 eq.) en una disolución hidroalcohólica de hidróxido de sodio (20
eq.). El conjunto se agita 18 horas a temperatura ambiente. El
medio se acidifica (pH = 2) con el ácido clorhídrico.
La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
se obtiene mediante precipitación o extracción sólida líquida
después de evaporar el medio de reacción. Se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice o mediante recristalización.
Método General
3
Se disuelve el sodio (1 eq.) en etanol absoluto.
Se añaden la cetona (1 eq.) y el aldehído (1 eq.). El conjunto se
mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 horas,
luego se añade una disolución de sosa 2 N (5 eq.). El conjunto se
mantiene a 100°C durante 12 horas. Se acidifica el medio de
reacción mediante adición de una disolución acuosa de ácido
clorhídrico 6 N. Se elimina el disolvente mediante evaporación a
presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice o mediante recristalización.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método General
4
Se disuelve el fenol (1 eq.) en el acetonitrilo,
el derivado halogenado (1 a 10 eq.), y después se añade el
carbonato de potasio (5 eq.). El medio de reacción se mantiene
aproximadamente 10 horas con agitación intensa a reflujo. Se
eliminan las sales mediante filtración, se eliminan el disolvente y
el exceso de agente reactivo mediante evaporación a presión
reducida, el producto esperado se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice.
Método General
5
Se solubiliza el éster tertiobutílico (1 eq.) en
diclorometano, se añade el ácido trifluoroacético (10 eq.), el
conjunto se mantiene 12 horas con agitación a temperatura ambiente.
El producto formado se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice o mediante recristalización.
Materia Prima
1
Este compuesto se sintetiza a partir de
2',4'-dihidroxiacetofenona y bromoisobutirato de
etilo (1 eq.) según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación sobre gel de sílice (elución:
ciclohexano-acetato de etilo:
9-1)
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,25 (t, J
= 7,17 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,17, 2H),
6,27 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J =
8,72, 1H), 12,6 (señal, 1 H).
Bibliografía: Patente US n°. 3.629.290
(1970), Fisons Pharmaceutical.
Materia Prima
2
Se solubiliza el 3-clorofenol en
el diclorometano. Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido
acético (2 eq.). El conjunto se agitó 5 horas a temperatura
ambiente. El disolvente se elimina mediante evaporación a presión
reducida. El residuo de evaporación se recoge mediante
diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, y después el
disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución:
ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,29 (s,
3H), 6,99-7,33 (m, 4H).
Materia Prima
3
Se mezcla el acetato de
3-clorofenilo (materia prima 2) con el cloruro de
aluminio (3 eq.). La mezcla se calienta durante 1 hora a 200°C. El
medio de reacción se lleva hasta temperatura ambiente, después se
vierte en hielo.
La fase acuosa se extrae mediante cloruro de
metileno que se seca sobre sulfato de magnesio, y después se
evapora a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 3,41 (s,
3H), 6,81 (dd, J = 8,82 Hz, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,47 Hz,
1H), 7,60 (d, 8,8 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
Bibliografía: Chen et al., J.
Chem. Soc., 1958, 146-148.
Materia Prima
4
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-hidroxibenzadehído y bromoisobutirato de etilo
según el método general 4, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,20 (t, J
= 6,96 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,21 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 6,89 (d, J
= 8,91 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 9,87 (S, 1H).
Materia Prima
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
3,5-dimetiloxi-4-hidroxibenzaldehído
y bromoisobutirato de etilo según el método general 4 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,33 (t, J
= 7,29 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 4,27 (q, J = 7,29 Hz,
2H), 7,08 (s, 2H), 9,86 (s, 1H).
Materia Prima
6
Este compuesto se sintetiza a partir de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
y bromoisobutirato de etilo según el método general 4, descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,37 (t, J
= 7, 14 Hz, 3H), 1,50 (5, 6H), 2,29 (s, 6H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz,
2H), 7,54 (s, 2H), 9,88 (s,1H).
Materia Prima
7
Este compuesto se sintetiza a partir de
3-hidroxibenzaldehído y bromoisobutirato de etilo
según el método general 4, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,24 (t, J
= 7,27 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H), 4,25 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 7,11 (m,
1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 9,93 (s,
1H).
Materia Prima
8
Se solubiliza el
4-metiltiobenzaldehído (1 eq.) en cloruro de
metileno, la disolución se enfría hasta 0°C. Se añade en pequeñas
fracciones el ácido meta-cloroperbenzoico (1,5
eq.). Se sigue el avance de la reacción mediante cromatografía sobre
capa fina. Se añade un eventual complemento de ácido
metacloroperbenzoico, de manera a obtener la desaparición total del
producto de partida. El precipitado formado se elimina mediante
filtración. Se añade hidróxido de calcio (1.5 eq.). Se prolonga la
agitación durante 15 minutos. Se elimina el sólido mediante
filtración, se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio, y
después se elimina el cloruro de metileno mediante evaporación a
presión reducida.
El residuo de evaporación se recoge mediante
anhídrido acético, se calienta el conjunto durante 30 minutos a
reflujo, luego se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge
mediante la disolución de metanol/trietilamina, se agita durante 15
minutos a temperatura ambiente, después se eliminan los disolventes
mediante evaporación a presión reducida. El residuo oleoso se
recoge mediante una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio, y después se extrae con cloruro de metileno. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a
presión reducida.
El intermedio
4-mercaptobenzaldehído así obtenido se usa sin otra
purificación. Se alquila según el método general 4 para dar el
4'-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,22 (t, J
= 7,46 Hz, 3H), 2,60 (5, 6H), 4,15 (q, J = 7,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J
= 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,39, 2H), 9,99 (s, 1H).
Bibliografía: Young N R, Gauthier
J. Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25
(17): 1753-1756.
Materia Prima
9
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-hidroxiacetofenona y bromoisobutirato de etilo
según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm:
1,17(t, J = 5,64 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18
(q, J = 5,64 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,81
Hz, 2H).
Materia Prima
10
Se disuelve el 3-bromofenol en
el diclorometano. Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido
acético (2 eq.). El conjunto se agita durante 5 horas a temperatura
ambiente. Se elimina el disolvente mediante evaporación a presión
reducida. El residuo de evaporación se recoge mediante
diclorometano, después se seca sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s,
3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
Materia Prima
11
Se mezcla el acetato
3-bomofenilo (materia prima 10) con el cloruro de
aluminio (3 eq.), la mezcla se calienta durante 1 hora a 200°C. El
medio de reacción se lleva a temperatura ambiente, y después se
vierte en hielo. Se extrae la fase acuosa por medio de cloruro de
metileno que se seca sobre sulfato de magnesio.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,59 (s,
3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 12,33 (s, 1H).
Materia Prima
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4'-metiltioacetofenona en cloruro de metileno, la
disolución se enfría hasta 0°C. Se añade mediante pequeñas
fracciones el ácido metacloroperbenzoico (1,5 eq.). Se sigue el
avance de la reacción mediante cromatografía sobre capa fina. Se
añade un eventual complemento de ácido metacloroperbenzoico de
manera a obtener la desaparición total del producto de partida. El
precipitado formado se elimina mediante filtración. Se añade
hidróxido de calcio (1,5 eq.). La agitación se prolonga durante 15
minutos. El sólido se elimina mediante filtración, el filtrado se
seca sobre sulfato de magnesio, después se elimina el cloruro de
metileno mediante evaporación a presión
reducida.
reducida.
El residuo de evaporación se recoge mediante
anhídrido acético, el conjunto se calienta durante 30 minutos a
reflujo, luego se vapora hasta sequedad. El residuo se recoge
mediante la disolución de metanol/trietilamina, se agita durante 15
minutos a temperatura ambiente, después se eliminan los disolventes
mediante evaporación a presión reducida. El residuo oleoso se
recoge mediante una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio, después se extrae por medio del cloruro de metileno. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a
presión reducida.
La 4-mercaptoacetofenona
intermedia así obtenida se usa sin otra purificación. Se alquila
según el método general 4 para dar la
4-etiloxicarbonildimetilmetiltioacetofenona.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Bibliografía: Young Gauthier J. Y.,
Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25 (17):
1753-1756.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,21 (t, J
= 7,32 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,32 Hz,
2H), 7,51 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Compuesto Intermedio
1
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-cloroacetofenona y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s,
6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86
Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
Compuesto Intermedio
2
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-metiltioacetofenona y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elación: ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,22 (s, 6H),
2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48(s, 2H), 7,62
(d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20
Hz, 2H), 8,92 (s, 1H).
Compuesto Intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-metoxiacetofenona y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
Compuesto Intermedio
4
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-hexiloxiacetofenona y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
El compuesto esperado precipita en el medio de
reacción, se seca, y después se usa sin otra purificación para la
reacción siguiente.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,88 (m, 3H),
1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21,(s, 6H),
4,05,(t, J = 6,42,Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H),
7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 8,12 (d, J
= 8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
Compuesto Intermedio
5
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-cloro-2'-hidroxiacetofenona
(materia prima 3) y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (tolueno: 10).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H), 7,1
(m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,4
Hz, 1H), 8,25 (d, J =9,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 13,04 (8, 1H).
Compuesto Intermedio
6
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto intermedio 5) según el método siguiente:
Se disuelve la
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
en dimetilsulfóxido, se añade un cristal de yodo, el conjunto se
mantiene durante 10 minutos a reflujo.
El medio de reacción se deja volver hasta
temperatura ambiente, y se hidroliza. El precipitado se seca, se
enjuaga con una disolución de tiosulfato de sodio, y después con
agua.
Purificación mediante disolución en cloruro de
metileno y precipitación mediante adición de heptano.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,25 (s, 6H),
6,87 (8, 1H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (m,
2H).
Bibliografía: Doshi AG, S. P.,
Ghiya BJ (1986). Indian J. Chem. Sect. B 25:
759.
Compuesto Intermedio
7
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-cloro-2'-metoxiacetofenona
y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H),
3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (s, J =
1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J =
7,98 Hz, 1H).
Compuesto Intermedio
8
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-bromoacetofenona y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,30 (s, 6H),
7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27
Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
Compuesto Intermedio
9
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-heptilacetofenona y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,84 (m, 3H),
1,25 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,65 (t, J = 7,50 Hz,
2H), 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,60 (d, J = 15,48 Hz,
1H), 7,71 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 8,92
(s, 1H).
Compuesto
1
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-(etoxicarbonildinetilmetoxi)acetofenona
(materia prima 1) y
3,5-ditertiobutil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,25 (t, J
= 7,11 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,70 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7,11 Hz,
2H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,8 Hz,
J = 2,37 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (J = 15,39 Hz, 1H), 13,5(s, 1H).
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 1) según el método siguiente:
Se solubiliza el éster en etanol, se añade una
disolución acuosa de sosa 1 N (5 eq.), el conjunto se mantiene
durante 10 horas a reflujo. El medio se acidifica mediante adición
de ácido clorhídrico (12 N), y después se extrae por medio del
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, y después se evapora a presión reducida.
Purificación mediante HPLC preparativa (fase
invertida RP 18, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,49 (s,
18H), 1,73 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,01
(m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93
(d, 1H), 8,26 (d, 1 H).
SM (ES-MS): 453,2
(M-1).
Compuesto
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-cloroacetofenona
y 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 9) según el método general 2, descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,58 (s, 6H),
6,87 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,55, J = 1,83 Hz, 1H),
7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 4H), 8,25
(d, J = 8,52 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,26 (s, 1H).
SM (ES-MS): 359,0
(M-1).
Compuesto
4
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y
4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 4) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,58 (s, 6H),
6,88 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H),
7,87 (d, 2H), 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,69 (s,
1H).
SM (ES-MS): 325,1
(M-1).
Compuesto
5
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y
3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 5) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,35 (s, 6H),
3,80 (s, 6H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,59
(t, 1H, J, 8,07 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s,
1H).
SM (ES-MS): 385,3
(M-1).
Compuesto
6
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-Cloroacetofenona
(materia prima 3) y
3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 5) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
\global\parskip0.930000\baselineskip
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,34 (s, 6H),
3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 1,77 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,77 Hz,
1H), 7,24 (s, 2H), 7,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,4 Hz,
1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
SM (ES-MS): 419,0
(M-1).
Compuesto
7
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-cloroacetofenona
(materia prima 3) y
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 6) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,61 (s,
2H), 7,74
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
SM (ES-MS): 387,1 (1H)
Compuesto
8
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-etil-oxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 1) y
3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,60 (s,
6H), 6,24 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47, J = 8,52 Hz,
1H), 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,22 (s,
2H), 8,34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H).
SM (ES-MS): 498,6
(M-1).
Compuesto
9
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y
3-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 7) según el método general 2 descrito
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Purificación por cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,56 (s, 6H),
6,91 (dd, J = 8,01 Hz, J = 2,47 Hz, 1H), 7,03-6,99
(m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H),
7,60-7,52 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,63 Hz, J = 1,85 Hz, 1H),
12,47 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
SM (ES-MS): 325,8
(M-1).
Compuesto
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 1) y 3-hidroxibenzaldehído, según el
método general descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 9,09 Hz, 1H),
6,89 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 13,21 (s, 1H),
13,39 (s, 1H).
SM (ES-MS): 341
(M-1).
Compuesto
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 6) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1) y después mediante HPLC preparativa (fase
invertida RP 18, Lichrospher 12 \muM, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H),
2,31 (s, 6H), 6,96 (t, J= 8,17 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 8,72 Hz, 1H),
7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 15,8 Hz, 1 H),
7,84 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 12,87 (s,
1H).
SM (ES-MS): 353,1
(M-1).
\newpage
Compuesto
12
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 1) y 4-metiltiobenzaldehído según el
método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de
etilo:9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP
18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,3).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
2,54 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 111), 7,33 (d, J
= 8,56 Hz, 2H), 7,8 (d, 15,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,56 Hz, 2H),
7,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 13,34 (s,
1H).
SM (ES-MS): 373,1
(M-1).
Compuesto
13
Este compuesto se sintetiza a partir de
2',4'-dihidroxiacetofenona y
4-etoxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia
prima 4) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
34-66-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H),
6,29 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,18, J = 2,16 Hz, 1H),
6,86 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,67 Hz, 1H),
7,83-7,88 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 10,74
(s, 1H), 13,53 (s, 1H).
SM(maldi-Tof): 343,1
(M+1).
Compuesto
14
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-hidroxiacetofenona y
4-etoxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia
prima 4) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1) y después mediante HPLC preparativa RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
34-66-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,56 (s, 6H),
6,85 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 7,63 (d, J =
15,54 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 10,40 (s,
1H), 13,22 (s, 1 H).
SM(maldi-Tof): 327,1
(M+1).
Compuesto
15
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 1) y bromoisobutirato de isopropilo según el
método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,25 (d, J = 6,06
Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 5,00 (sept, J = 6,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H),
7,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J =
15,8, 1H), 8,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
SM(Maldi-Tof): 415,1
(M+1).
Compuesto
16
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 1) y bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
17
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 16) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 373,3
(M+1).
Compuesto
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 1) y 4-clorobenzaldehído según el
método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,47 Hz, J = 9,12 Hz, 1H),
6,55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,97 (d, J =
8,55 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,12 Hz,
1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).
SM (ES-MS): 359,0
(M-1).
Compuesto
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetafenona y
etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído (materia prima 8) según
el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,44 (s, 6H),
6,99-7,05 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58
(m, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,62, J = 8,6 Hz, 1H), 12,47
(s, 1H), 12,78 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 242,9
(M+1).
\newpage
Compuesto
20
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-cloro-2'-hidroxiacetofenona
(materia prima 3) y
4-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído
(materia prima 8) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,43 (s, 6H),
7,05 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25, 1H),
7,51 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H),
12,57 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 377,0
(M-1).
Compuesto
21
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 9) y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
2,21 (s, 6H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J =
15,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,06 Hz,
2H), 8,9 (s, 1H), 13,29 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 355,2
(M+1).
Compuesto
22
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-metiltioacetofenona (materia prima 12) y
4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehído (materia
prima 9) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H),
2,57 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H),
7,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 8,09
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,21 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 357,2
(M-1).
Compuesto
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 9) y 4-clorobenzaldehído según el
método general 3 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichropher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,72 (s, 6H),
6,97 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,50 (d, J =
15,72 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,72 Hz,
1H), 7,99 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 345,1
(M+1).
Compuesto
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-etoxicarbonildimetilmetiltioacetofenona (materia
prima 12) y 4-metiltiobenzaldehído según el método
general 3 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,46 (s, 6H),
2,54 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,10 Hz, 2H),
7,73 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (d, J =
15,66 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,10 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 373,1
(M+1).
\newpage
Compuesto
25
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-bromo-2'-hidroxiacetofenona
(materia prima 11) y
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehído
(materia prima 6) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacático:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,20 (dd, J = 2,16, J = 8,55 Hz, 1H), 7,25 (d, J =
1,59 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
15,51 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 13,30 (s,
1H).
SM (ES-MS): 432,9
(M-1).
Compuesto
26
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 9) y 4-metiltiobenzaldehído según el
método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
2,53 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,49 Hz, 2H),
7,68 (d, 15,51 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,89 (d, J =
15,51 Hz, 1H), 8,13 (d, 9,00 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 355,0
(M+1).
Compuesto
27
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 2) y bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
Compuesto
28
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 2) y bromoisobutirato de isopropilo según el
método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,25 (d, J = 6,18
Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 4,99 (sept,, J =
6,18 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,62 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,28 Hz, 2H),
12,97 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 427,1
(M+1).
Compuesto
29
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 28) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s,
2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d,
J = 8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H).
SM (ES-MS): 383,3
(M-1).
Compuesto
30
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 3) y bromoisobutirato de terbutilo según el
método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
31
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 30) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H) 2,19
(s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H),
7,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H),
7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H).
SM (ES-MS): 367,1
(M-1).
Compuesto
32
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 4) de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
Compuesto
33
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 32) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante recristalización en
metanol.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,88 (t, J = 6,33
Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H),
2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H),
7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H),
8,13 (d, J = 6,61 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 437,2
(M-1).
Compuesto
34
Este compuesto se sintetiza a partir de
2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
(compuesto intermedio 6) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el
método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante precipitación en la mezcla
de disolventes diclorometano/heptano.
Compuesto
35
Este compuesto se sintetiza a partir de
2-(3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
(compuesto 34) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,24 (s, 6H),
2,28 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,71 Hz, J = 1,75 Hz,
1H), 7,85 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,71 Hz,
1H).
SM (Maldi-Tof): 387,1 (M+1).
Compuesto
36
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 7) y bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
37
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metoxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 36) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2)
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H),
2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J =
15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
SM (ES-SM): 401,2
(M-1).
Compuesto
38
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 9) y bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
39
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 38) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método
general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,85 (m, 3H),
1,30-1,24 (m, 8H), 1,39 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,22
(s, 6H), 2,67 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,57
(s, 2H), 7,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,60 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 435,3
(M-1).
Compuesto
40
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 8) y bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
41
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 40) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H),
7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 13,01
(5, 1H).
SM (ES-MS): 417,2
(M-1).
Compuesto
42
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxitenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 4,1 eq.) en el diclorometano. Se añade el
diclorometilmetiléter (3 eq.). El conjunto se mantiene durante 8
horas a reflujo. Se eliminan el disolvente y el exceso de agente
reactivo mediante evaporación a presión reducida. El residuo de
evaporación se recoge mediante isopropanol (50 eq.). Después de 12
horas de agitación a temperatura ambiente, el isopropanol se
elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: tolueno-acetato de etilo:
7-3).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,21 (d, J
= 6,09 Hz, 6H), 1,65 (s, 6 H), 5,10 (sept, J = 6,10 Hz, 1H), 6,86
(d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,65 Hz, J = 1,53
Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,57 (d, J =
8,65 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 1
H), 12,94 (señal intercambiable D_{2}O, 1H).
SM (Maldi-Tof): 369,1 (M+1)
Ejemplo
2
Los compuestos según la invención ensayados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos
descritos anteriormente.
Los receptores nucleares, miembros de la
subfamilia de los PPAR que se activan mediante dos clases
principales de compuestos farmacéuticos, los fibratos y las
glitazonas, muy utilizados en clínica humana para el tratamiento de
las dislipidemias y de la diabetes, desempeñan un papel importante
en la homeostasis lipídica y glucidica. Los datos experimentales
siguientes muestran que los compuestos según la invención activan
PRAR\alpha y PPAR\gamma in vitro.
La activación de los PPAR se evalúa in
vitro en las líneas de tipo fibroblástico RK13 por medio de la
medición de la actividad transcripcional de quimeras constituidas de
la región de unión al ADN del factor de transcripción Gal4 de
levadura y de la región de unión del ligando de los diferentes
PPAR. Estos últimos resultados se confirman a continuación en las
líneas celulares según los siguientes protocolos:
El ejemplo se da para las células RK13.
Las células RK13 provienen del ECACC (Porton
Down, UK) y se cultivan en medio DMEM suplementado con 10% en
volumen de suero fetal de ternera, 100 U/ml de penicilina (Gibco,
Paisley, UK) y 2 mM de L-Glutamina (Gibco, Paisley,
UK). El medio de cultivo se cambia cada dos días. Las células se
conservan a 37°C en una atmósfera húmeda que contiene 5% de
CO_{2} y 95% de aire.
Los plásmidos pG5TkpGL3,
pRL-CMV, pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma y pGal4-\phi
se describieron por Raspe, Madsen et al. (1999). Las
construcciones pGal4-mPPAR\alpha y
pGal4-hPPAR\gamma se obtuvieron mediante clonación
en el vector pGal4-\phi de los fragmentos de ADN
amplificados mediante PCR correspondientes a la región DEF de los
receptores nucleares PPAR\alpha y PPAR\gamma.
Las células RK13 se inoculan en cajas de cultivo
de 24 pocillos a razón de 5x10^{4} células/pocillo, y se
transfectan durante 2 horas con el plásmido indicador pG5TkpGL3 (50
ng/pocillo), los vectores de expresión pGal4-\phi
pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma (100 ng/pocillo) y el vector de
control de la eficacia de transfección pRL-CMV (1
ng/pocillo) siguiendo el protocolo descrito anteriormente (Raspe,
Madsen et al. 1999) y se incuban durante 36 horas con los
compuestos ensayados. Al final del experimento, las células se
lisan (Gibco, Paisley, UK) y se determinan las actividades
luciferasa con la ayuda del equipo de dosificación
Dual-Luciferase^{TM} Reporter Assay System
(Promega, Madison, WI, USA) según las indicaciones del proveedor
como se describe anteriormente (Raspe, Madsen et al.
1999).
Se demuestra un aumento de la actividad
luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la
invención y transfectadas con el plásmido
pGal4-hPPAR\alpha. Esta inducción de la actividad
luciferasa indica que los compuestos según la invención son
activadores de PPAR\alpha.
Se dan ejemplos de los resultados en las figuras
2-1, 2-2, 2-3,
2-4, 2-5, 2-6, en
las que se ilustran las propiedades activadoras PPAR\alpha de los
compuestos 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 según la invención.
Se demuestra un aumento en la actividad
luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la
invención y transfectadas con el plásmido
pGal4-hPPAR\gamma. Esta inducción de la actividad
luciferasa indica que los compuestos según la invención son
activadores de PPAR\gamma.
Se representan ejemplos de los resultados en la
figura 2-7 en la que se ilustran las propiedades
activadoras PPAR\gamma, de los compuestos 17, 33 y 29 según la
invención.
Se ilustra un aspecto de la invención mediante
el tratamiento de enfermedades como la ateroesclerosis y la
psoriasis cuyas manifestaciones son respectivamente de orden
vascular y cutánea. Las características de estas dos patologías son
una inflamación sistémica crónica y una proliferación celular sin
control (células musculares lisas en el caso de la ateroesclerosis
y queratinocitos epidémicos en el caso de la psoriasis). Estas dos
patologías tienen en común la expresión de citoquinas inflamatorias
mediadas por un factor de transcripción de la respuesta
inflamatoria NF-kB, AP-1 y NFAT
(Komuves, Hanley et al., 2000; Fruchart et al.,
2000). A través de una regulación negativa sobre la vía de
señalización NF-kB y AP-1, PPAR alfa
inhibe la expresión de genes implicados en la respuesta
inflamatoria como la de los genes que codifican la
interleuquina-6, la
ciclooxigenasa-2, la endotelina-1,
y, por lo tanto, impide la movilización de los monocitos y de las
células espumosas al nivel de las lesiones ateromatosas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los compuestos según la invención ensayados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos
descritos anteriormente.
Los fibratos, muy utilizados en clínica humana
para el tratamiento de las dislipidemias implicadas en el
desarrollo de la ateroesclerosis, una de las principales causas de
mortalidad y de morbilidad en las sociedades occidentales, son
poderosos activadores del receptor nuclear PPAR\alpha. Este
regula la expresión de genes implicados en el transporte
(apolipoproteinas tales como Apo AI, Apo AII, y Apo CIII,
transportadores membranarios tal como FAT) o el catabolismo de los
lípidos (ACO, CPT-I o CPT-II). Un
tratamiento por los activadores de PPAR\alpha se traduce, por lo
tanto, en el ser humano y en el roedor, mediante una disminución de
los índices de colesterol y de triglicéridos
circulantes.
circulantes.
Los siguientes protocolos permiten demostrar una
disminución del índice de triglicéridos y del índice de colesterol
circulantes, así como el interés de los compuestos según la
invención en el ámbito de la prevención y/o del tratamiento de las
enfermedades cardiovasculares.
Se mantienen ratones transgénicos Apo E2/E2 bajo
un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a una temperatura constante
de 20 \pm 3°C. Después de una aclimatación de una semana, los
ratones se pesan y se juntan por grupos de 6 animales seleccionados
de tal manera que la distribución de su peso corporal sea uniforme.
Los compuestos ensayados se suspenden en la carboximetilcelulosa y
se administran por sonda intragástrica, a razón de una vez por día
durante 7 u 8 días, con las dosis indicadas. Los animales tienen
libre acceso al agua y a la comida. Al final del experimento, los
animales se pesan y se sacrifican bajo anestesia. Se colecta la
sangre sobre EDTA. Se prepara el plasma mediante centrifugación a
3000 rpm durante 20 minutos. Se toman muestras de hígado y se
conservan congeladas en nitrógeno líquido para una posterior
análisis.
Las concentraciones séricas de los lípidos
(colesterol total y colesterol libre, triglicéridos y fosfolípidos)
se miden mediante dosificación colorimétrica (Boehringer, Mannheim,
Alemania) según las indicaciones del proveedor. Las concentraciones
séricas de las apolipoproteínas AI, AII y CIII, se miden según los
métodos descritos anteriormente (Raspé et al., J. Lipid.
Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G. et al.,
Lipids, 34, 39-44, 1999).
Se da un ejemplo de los resultados en las
figuras 3-1, 3-2,
3-3, 3-4, 3-5,
3-6, 3-7, 3-8,
3-9, 3-10, 3-11 y
3-12 en las que se ilustra la actividad de los
compuestos 7, 17, 29, 33 y 41 sobre el metabolismo de los
triglicéridos y del colesterol según la invención.
Se aisló el ARN total de los fragmentos de
hígado mediante extracción con la ayuda de la mezcla tiocianato de
guanidina/ácido fenólico/cloroformo siguiendo el protocolo descrito
anteriormente (Raspé et al., J. Lipid Res. 40,
2099-2110, 1999). Los ARN mensajeros se
cuantificaron mediante RT-PCR cuantitativa con la
ayuda del equipo Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I
(Hoffman-La Roche, Basel, Suiza) sobre un equipo
Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel,
Suiza). Se utilizaron como sondas pares de cebadores específicos de
los genes ACO, Apo CIII y Apo AII. Se utilizaron como sondas
testigo pares de cebadores específicos de los genes 36B4,
\beta-actina y ciclofilina. Alternativamente, el
ARN total se analizó mediante transferencia Northern o
transferencia Dot siguiendo el Protocolo descrito anteriormente
(Raspé et al., J. Lipid. Res. 40, 2099-2110,
1999).
\newpage
Ejemplo
4
Un aspecto particularmente ventajoso de la
invención se ilustra por medio del papel de las propiedades
antioxidantes intrínsecas de los compuestos utilizados en las
composiciones según la invención en el control del estrés oxidativo.
Esta asociación original entre la propiedad de agonistas de
PPAR\alpha y el carácter antioxidante representa un medio
eficiente para el tratamiento de patologías relacionadas con una
modificación del estado redox de la célula. Esta ilustración se
aplica particularmente a una patología como la enfermedad de
Alzheimer para la cual los radicales libres desempeñan un papel
determinante. En los pacientes que padecen la enfermedad de
Alzheimer, el estado oxidativo se modifica en las células del
cerebro. Los radicales libres son así responsables de la
peroxidación lipídica y de la oxidación de las proteínas así como la
de los ácidos nucleicos (ADN/ARN). Estas oxidaciones modifican las
propiedades biológicas de las biomoléculas y conducen a la
degeneración neuronal (Butterfield, Drake et al., 2001).
NF-kB se conoce como un factor de transcripción
sensible al estado redox de las células. Está entonces muy
implicado en la respuesta al estrés oxidativo ya que permite la
activación de genes dianas de la inflamación (Butterfield, Drake
et al., 2001). Los compuestos utilizados en las
composiciones según la invención presentan por lo tanto la propiedad
original de impedir la activación de la vía NF-kB
en dos niveles diferentes, inhibiendo su activación por medio de
los radicales libres (antioxidante) pero asimismo previniendo su
actividad transcripcional (agonista de
PPAR\alpha).
PPAR\alpha).
Los compuestos según la invención constituyen un
medio nuevo para luchar contra los efectos del envejecimiento y más
particularmente contra aquellos del fotoenvejecimiento inducido por
los rayos UV en el que los radicales libres participan activamente
en la implementación de los trastornos que van del eritema cutáneo y
la formación de arrugas a patologías más graves como los cánceres
cutáneos (espino y basocelular así como el melanoma).
El metabolismo es responsable de la producción
de radicales libres, pero factores ambientales como los rayos
ionizantes, excitantes (ultravioletas) o los mediadores de la
inflamación (citoquinas), los agente quimioterapéuticos, la
hipertermia son poderosos activadores de las especies radicales y
engendran un desequilibrio de la balanza redox en la célula. Cuando
el estrés es severo, la supervivencia de la célula depende entonces
de su capacidad en adaptarse, en resistir al estrés y en degradar
las moléculas dañadas. En el proceso de envejecimiento, la
capacidad de las células a defenderse de manera apropiada de un
ataque oxidativo es capital, también el aumento de la capacidad de
las células para resistir a estos ataques debe de permitir aportar
una solución para luchar contra la aparición de los efectos del
envejecimiento y debe de favorecer a un aumento de la longevidad
del organismo.
La radiación solar puede modificar la
composición de ciertas moléculas del organismo. Los UVB se
consideraron durante mucho tiempo como únicos en la causa de los
efectos nefastos del Sol sobre el organismo. Actualmente se sabe que
los UVA pueden tener un efecto nefasto directo pero sobre todo que
potencian el efecto de los UVB. Las principales moléculas
susceptibles de ser modificadas, frecuentemente de manera nefasta,
pero también de manera benéfica, son:
- -
- El ADN, en el que se pueden formar dímeros de timina bajo la acción de los UVB. Aunque el ADN no absorbe los UVA, éstos últimos pueden causar daños del material genético y, por lo tanto, ser mutágenos. Una patología como la Xeroderma pigmentosum, que resulta de la ausencia o de la alteración de los mecanismos de reparación del ADN, favorece la aparición de cánceres de los queratinocitos basales.
- -
- Las proteínas, que se pueden modificar en su estructura espacial. Numerosas proteínas se pueden así activar: enzimas, transportadores, canales iónicos, proteínas del citoesqueleto, receptores. Estas modificaciones se pueden inducir por los UVB y los UVA.
- -
- Los lípidos, que pueden sufrir una peroxidación por los UVA, siendo esta peroxidación proporcional al grado de insaturación de los ácidos grasos.
Los siguientes protocolos demuestran las
propiedades antioxidantes intrínsecas de los compuestos utilizados
en las composiciones según la invención para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos relacionados con el estrés
oxidativo.
Los compuestos según la invención ensayados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos
descritos anteriormente.
La oxidación de los LDL es una modificación
importante y desempeña un papel preponderante en la implementación
y el desarrollo de la ateroesclerosis (Jurgens, Hoff et al.,
1987). El siguiente protocolo permite demostrar las propiedades
antioxidantes de los compuestos. Excepto indicación contraria, los
reactivos provienen de Sigma (St. Quentin, Francia).
Los LDL se preparan siguiendo el método descrito
por Lebeau et al. (Lebeau, Fuman et al., 2000).
Las disoluciones de compuestos a ensayar se
preparan a 10^{-2} M en un tampón de bicarbonato (pH = 9) y se
diluyen en PBS para tener concentraciones finales que oscilan desde
0,1 hasta 100 \muM para una concentración total de 1% (en
volumen).
Antes de la oxidación, se retira el EDTA de la
preparación de LDL mediante diálisis. A continuación tiene lugar la
oxidación a 30°C añadiendo 20 \mul de una disolución de 16,6
\muM de CuSO_{4}, de 160 \mul de LDL (125 pg de proteínas/ml)
y 20 \mul de una disolución del compuesto a ensayar. La formación
de dienos, la especie a observar, se mide por medio de la densidad
óptica a 234 nm en las muestras tratadas con los compuestos pero
con o sin cobre. La medición de la densidad óptica a 234 nm se
realiza cada 10 minutos durante 8 horas con la ayuda de un
espectrofotómetro con termostato (Tecan Ultra 380). Los análisis se
realizan tres veces. Se considera que los compuestos tienen una
actividad antioxidante cuando inducen un retraso del período de
latencia, disminuyen la velocidad de oxidación y la cantidad de los
dienos formados con relación a la muestra testigo. Se demuestra que
los compuestos según la invención presentan al menos una de las
propiedades antioxidantes citadas anteriormente, lo que indica que
los compuestos según la invención poseen un carácter antioxidante
intrínseco. Un ejemplo de resultados se da en las figuras 1, 2, y 3
en las que se ilustran las propiedades antioxidantes de los
compuestos 2 y 5.
Se dan ejemplos de resultados en las figuras
1-2, 1-2, 1-3,
1-5, 1-6, 1-7,
1-8, 1-9, 1-10,
1-11, 1-12, 1-13 y
1-14 en las que se ilustran las propiedades
antioxidantes de los compuestos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17,
18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 y 41 según la
invención.
Los compuestos según la invención ensayados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos
descritos anteriormente.
La medición de la oxidación de los LDL se
realizó mediante el método de TBARS.
Según el mismo principio que el descrito
anteriormente, los LDL se oxidan con CuSO_{4}, y la peroxidación
lipídica se determina de la siguiente manera:
Los TBARS se miden con la ayuda de un método
espectrofotométrico. La hiperoxidación lipídica se mide usando la
oxidación dependiente del lípido con peróxido del ioduro a yodo.
Los resultados se expresan en nmoles de malondialdehído (MDA) o en
nmoles de hidroperóxido/mg de proteínas.
Los resultados anteriores obtenidos, midiendo la
inhibición de la formación de dienos conjugados, se confirman
mediante los experimentos medición de peroxidación lipídica de los
LDL. Los compuestos según la invención protegen asimismo de manera
eficaz los LDL contra la peroxidación lipídica inducida por el cobre
(agente oxidante).
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (29)
1. Composición destinada al tratamiento o a la
profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la
neurodegeneración, con los trastornos del metabolismo lipídico y/o
glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular
y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central,
que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos
un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
substituido, de fórmula (I) siguiente:
en la
que:
- X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1,
- X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede representar asimismo un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona,
- X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
- X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4,
- X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
- X6 es un átomo de oxígeno,
- R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente,
- G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre,
- con al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G representa un átomo de azufre, y
- con al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente con el ciclo o asociado a un grupo G según la fórmula -GR,
- los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
- los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7}
- representando R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2,
- con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que:
- \quad
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1-R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH_{2}COOH,
sus isómeros ópticos y geométricos,
sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus
mezclas.
2. Composición destinada al tratamiento o a la
profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la
neurodegeneración, con los trastornos del metabolismo lipídico y/o
glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular
y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central,
que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos
un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
substituido, de fórmula (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1,
- X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona,
- X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
- X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4,
- X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
- X6 es un átomo de oxígeno,
- R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente,
- G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre,
- correspondiendo al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 a la fórmula -G-R,
- no representando ninguno de los grupos X3, X4 o X5 un átomo de hidrógeno, y
- presentando al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presente en forma de un radical alquilo al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente con el ciclo o asociado a un grupo G según la fórmula -GR,
- los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
- los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7}
- representando R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2,
- con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que:
- \quad
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH,
sus isómeros ópticos y geométricos,
sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus
mezclas.
\newpage
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque los derivados pueden corresponder a la
conformación cis, trans o su mezcla.
4. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque ninguno de los grupos X3, X4 y X5
representa un átomo de hidrógeno.
5. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque uno o dos de los grupos X3, X4 y X5
representan un átomo de hidrógeno.
6. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque los dos grupos G1 y G4
representan un átomo de azufre.
7. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque X2 es un átomo de
hidrógeno, un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
o un grupo tiol o un grupo alquiltio.
8. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque X4 representa un grupo
tionitroso o un grupo -R4 o un grupo de fórmula
-G4-R4 y X2 es un grupo tionitroso o un grupo
hidroxi, alquiloxi, tiol o alquiltio, siendo G4 y R4 tales como se
definen en la reivindicación 1 o 2.
9. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque X1 representa un grupo -R1
o un grupo que corresponde a la fórmula -G1-R1,
siendo R1 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte
del grupo 1, y siendo G1 y el sustituyente del grupo 1 tales como
se definen la reivindicación 1 ó 2.
10. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 es un
grupo -G1-R1, siendo G1 y R1 tales como se definen
en la reivindicación 1 ó 2.
11. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 es un
grupo -G1-R1 en el que G1 es un átomo de oxígeno,
siendo R1 tal como se define en la reivindicación 1 ó 2.
12. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1
representa un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G1 y el sustituyente
del grupo 2 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
13. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X3
representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 1, siendo G3 y el sustituyente
del grupo 1 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
14. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X3
representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 2, siendo G3 y el sustituyente
del grupo 2 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
15. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4
representa un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 1, siendo G4 y el sustituyente
del grupo 1 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
16. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 es un
grupo -G4-R4, siendo G4 y R4 tales como se definen
en la reivindicación 1 ó 2.
17. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 es un
grupo -G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno,
siendo R4 tal como se define en la reivindicación 1 o 2.
18. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 es un
grupo -G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, y
X3 o X5 representan respectivamente R3 o -G3-R3,
por una parte, y R5 o -G5-R5, por otra parte,
siendo R3 o R5 grupos alquilos que contienen un sustituyente del
grupo 1, siendo R4, G3, G5 y el sustituyente del grupo 1 tales como
se definen en la reivindicación 1 ó 2.
19. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4
representa un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por
un grupo que forma parte del grupo 2, siendo G4 y el sustituyente
del grupo 2 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
20. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1
representa un halógeno.
21. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1, X3, X4
o X5 representan OC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se
define en la reivindicación 1 ó 2.
22. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1, X3, X4
o X5 representan SC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se
define en la reivindicación 1 ó 2.
23. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
derivado se selecciona de entre:
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]proa-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-fenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxi-fenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
24. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
derivado se selecciona de entre:
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
y
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
25. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
derivado es la
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
26. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología
relacionada con la inflamación es selecciona de entre la
ateroesclerosis, una alergia, el asma, el eczema, la psoriasis y las
comezones.
27. Composición según una de las
reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología
relacionada con la neurodegeneración es la enfermedad de Alzheimer o
la enfermedad de Parkinson.
28. Composición según una de las
reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología
relacionada con los trastornos del metabolismo lipídico y/o
glucídico se selecciona de entre la diabetes, la ateroesclerosis y
la obesidad.
29. Composición según una de las
reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología
relacionada con la proliferación y/o la diferenciación celular se
selecciona de entre la carcinogénesis, la psoriasis y la
ateroesclerosis.
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