ES2241139T3 - Un monoeter de probucol y procedimientos para la inhibicion de la expresion de vcam-1. - Google Patents
Un monoeter de probucol y procedimientos para la inhibicion de la expresion de vcam-1.Info
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Abstract
Esta invención está en el área de los procedimientos y composiciones para la inhibición de la expresión de VCAM-1 y, en particular, para el tratamiento de enfermedades mediadas por VCAM-1, incluyendo enfermedades cardiovasculares e inflamatorias.
Description
Un monoéter de probucol y procedimientos para la
inhibición de la expresión de VCAM-1.
Esta invención se encuentra en el área de los
compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades
mediadas por VCAM-1, incluyendo enfermedades
cardiovasculares e inflamatorias.
La enfermedad cardiaca coronaria (ECC) se
mantiene como la principal causa de muerte en los países
industrializados. La primera causa de la ECC es la ateroesclerosis,
una enfermedad caracterizada por la deposición de lípidos en las
paredes de las arterias, dando lugar a un estrechamiento de los
pasajes vasculares, y finalmente endureciendo el sistema
vascular.
La ateroesclerosis, manifestada en su mayor
complicación clínica, la enfermedad cardiaca isquémica, sigue siendo
la principal causa de muerte en los países industrializados. Hoy en
día se acepta normalmente que la ateroesclerosis puede comenzar con
un daño local en el endotelio arterial, seguido de proliferación de
células musculares lisas arteriales entre las capas media e íntima,
seguido de la deposición de lípidos y acumulación de células
espumosas en la lesión. A medida que la placa ateroesclerótica se
desarrolla, esta ocluye más y más al vaso sanguíneo afectado, y
puede llevar eventualmente a isquemia o infarto. Por tanto, es
deseable el proveer procedimientos de inhibición del progreso de la
ateroesclerosis en pacientes que lo necesiten.
La enfermedad cardiovascular ha estado unida a
muchos factores causales, los cuales incluyen hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, y la expresión de VCAM-1 en células
endoteliales vasculares.
La adhesión de los leucocitos al endotelio
representa un evento temprano fundamental en una amplia variedad de
condiciones inflamatorias, incluyendo ateroesclerosis, trastornos
autoinmunes e infecciones bacterianas y virales. El reclutamiento de
leucocitos en el endotelio comienza cuando los receptores de
moléculas de adhesión inducible en la superficie celular,
interactúan con los contrarreceptores de las células inmunológicas.
Las células del endotelio vascular determinan qué tipo de leucocitos
(monocitos, linfocitos, o neutrófilos) son reclutados, expresando
selectivamente moléculas de adhesión específicas, tales como
moléculas de adhesión celular vasculares-1
(VCAM-1), moléculas de adhesión
intracelular-1 (ICAM-1), y
E-selectina. En las etapas más tempranas de la
lesión ateroescelerótica, hay una expresión endotelial localizada de
VCAM-1, y un reclutamiento selectivo de leucocitos
mononucleares que expresan la integrina contrarreceptora
VLA-4. Debido a la expresión selectiva de
VLA-4 en monocitos y linfocitos, pero no en
neutrófilos, VCAM-1 es importante en la mediación de
la adhesión selectiva de leucocitos mononucleares. La conversión
posterior de leucocitos a macrófagos espumosos, da lugar a la
síntesis de una amplia variedad de citoquinas inflamatorias,
factores de crecimiento, y quimioatrayentes, que ayudan a propagar
el reclutamiento de leucocitos y plaquetas, la proliferación de
células musculares lisas, la activación de células endoteliales, y
la síntesis de la matriz extracelular característica de la
maduración de la placa ateroesclerótica.
VCAM-1 es un mediador en los
trastornos inflamatorios crónicos tales como el asma, artritis
reumatoide, y diabetes autoinmune. Por ejemplo, se sabe que la
expresión de VCAM-1 e ICAM-1 aumenta
en los asmáticos. Pilewski, J.M., et al., Am. J. Respir.
Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y.,
et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12,
4-12 (1995). Adicionalmente, bloqueando las
integrinas receptoras para VCAM-1 e
ICAM-1 (VLA-4 y
LFA-1, respectivamente), se suprimieron tanto la
fase temprana como la tardía, de las respuestas en un modelo de rata
sensibilizada a ovoalbúmina, de respuestas alérgicas de vía aérea.
Rabb, 11. A., et al., Am. J. Respir. Care Med. 149,
1186-1191 (1994). Hay también una expresión
incrementada de las moléculas de adhesión endoteliales, incluyendo
la VCAM-1, en la micro-vasculación
del sinovio reumatoide. Koch, A.E. et al., Lab.
Invest. 64, 313-322 (1991);
Morales-Ducret, J. et al., Immunol.
149, 1421-1431 (1992). Neutralizando anticuerpos
dirigidos contra VCAM-1 o su contrarreceptor,
VLA-4, se puede retrasar el inicio de la diabetes en
un modelo de ratón (ratones NOD) que desarrolla la enfermedad
espontáneamente. Yang, X.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 90, 10494-10498 (1993); Burkly L.C. et
al., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron,
J.L. et al., J. Clin. Invest. 93,
1700-1708 (1994). Los anticuerpos monoclonales para
VCAM-1 también pueden tener un efecto beneficioso en
modelos animales de rechazo a aloinjertos, sugiriendo que los
inhibidores de la expresión de VCAM-1 pueden tener
utilidad en la prevención de rechazos a transplantes. Oroez, C.G.
et al., Immuno. Lett. 32, 7-12
(1992).
La VCAM-1 es expresada por
células, tanto en forma de unión a membrana como en forma soluble.
Se ha demostrado que la forma soluble de VCAM-1
induce la quimiotaxis de células endoteliales vasculares in
vitro, y estimula una respuesta angiogénica en la córnea de
rata. Koch, A.F. et al., Nature 376,
517-519 (1995). Los inhibidores de la expresión de
VCAM-1 soluble tienen un valor terapéutico potencial
en el tratamiento de enfermedades con un fuerte componente
angiogénico, incluyendo crecimiento tumoral y metástasis. Folkman,
J., and Shing, Y., Biol. Chem. 10931-10934
(1992).
La VCAM-1 es expresada en células
endoteliales humanas cultivadas, tras la activación por
lipopolisacáridos (LPS), y citoquinas como la
interleuquina-1 (IL-1) y el factor
de necrosis tumoral (TNF-\alpha). Estos factores
no son selectivos para la activación de la expresión de moléculas de
adhesión celular.
La U. S. Patent No. 5,380,747 de Medford, et
al., desvela el uso de ditiocarbamatos tales como el
ditiocarbamato de pirrolidina, para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, y otras enfermedades inflamatorias.
La U. S. Patent No. 5,750,351 de Medford, et
al., y la WO95/30415 de la Emory University, describen el
descubrimiento de que los ácidos grasos poliinsaturados (AGPs), y
sus hidroperóxidos (ox-AGPs), los cuales son
componentes importantes de la lipoproteína de baja densidad (LDL)
oxidativamente modificada, inducen la expresión de
VCAM-1, pero no de la molécula de adhesión
intracelular-1 (ICAM-1) o de la
E-selectina, en células endoteliales aórticas de
humano, a través de un mecanismo que no está mediado por citoquinas
u otras señales no citoquínicas. Este es un descubrimiento
fundamental de un importante, y previamente desconocido, camino
biológico en las respuestas inmunes mediadas por
VCAM-1.
Como ejemplos no limitantes, el ácido linoleico,
el ácido linolénico, el ácido araquidónico, el linoleil
hidroperóxido (13-HPODE), y el hidroperóxido
araquidónico (15-HPETE), inducen la expresión de
genes de la VCAM-1 de la superficie celular, pero no
de la ICAM-1 o de la E-selectina.
Los ácidos grasos saturados (tales como el ácido esteárico), y los
ácidos grasos monoinsaturados (tales como el ácido oleico) no
inducen la expresión de VCAM-1,
ICAM-1 o E-selectina.
La inducción de VCAM-1 por AGPs y
sus hidroperóxidos de ácidos grasos, es suprimida por los
ditiocarbamatos, incluyendo el ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC).
Esto indica que la inducción es mediada por una molécula señal
oxidada, y que la inducción es prevenida cuando la oxidación de la
molécula es bloqueada (es decir, la oxidación no ocurre), invertida
(es decir, la molécula señal es reducida), o cuando la señal
modificada por redox es, de otro modo, prevenida de interactuar con
su objetivo regulador.
Las células que son expuestas crónicamente a
niveles mayores de lo normal de ácidos grasos poliinsaturados, o sus
homólogos oxidados, pueden iniciar una respuesta inmune que no es
normal, y que está fuera de la proporción para la amenaza
presentada, llevando a un estado de enfermedad. La
sobre-sensibilización de las células endoteliales
vasculares a los AGPs y a los ox-AGPs, puede
acelerar la formación, por ejemplo, de la placa
ateroesclerótica.
Basado en estos descubrimientos, se ha descrito
en WO95/30415 un procedimiento de tratamiento de la ateroesclerosis,
la reestenosis post-angioplastia, enfermedades de
las arterias coronarias, angina, enfermedad de las pequeñas
arterias, y otras enfermedades cardiovasculares, además de
enfermedades inflamatorias no-cardiovasculares que
son mediadas por la VCAM-1. Este procedimiento
incluye la eliminación, disminución en la concentración de, o la
prevención de la formación de ácidos grasos poliinsaturados
oxidados, que incluyen, aunque no quedan limitados a, los ácidos
oxidados linoleico (C_{18}\Delta^{9,12}), linolénico
(C_{18}\Delta^{6,9,12}), araquidónico
(C_{20}\Delta^{5,8,11,14}) y eicosatrienoico
(C_{20}\Delta^{8,11,14}).
Ejemplos no limitantes de enfermedades
inflamatorias no-cardiovasculares mediadas por
VCAM-1 incluyen artritis ósea y reumatoide, asma,
dermatitis, y múltiples esclerosis.
La hipercolesterolemia es un importante factor de
riesgo asociado con la enfermedad cardiovascular. Las lipoproteínas
del suero son los transportadores para los lípidos en la
circulación. Las lipoproteínas son clasificadas de acuerdo a su
densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta
densidad (HDL). Los quilomicrones participan en primer lugar en el
transporte del colesterol y los triglicéridos de la dieta, desde el
intestino hasta el tejido adiposo y el hígado. Las VLDL llevan
triglicéridos sintetizados endógenamente, desde el hígado al tejido
adiposo, y otros tejidos. Las LDL transportan colesterol a los
tejidos periféricos y regulan los niveles de colesterol endógeno en
los mismos. Los HDL transportan colesterol desde los tejidos
periféricos al hígado. EL colesterol de las paredes arteriales se
deriva casi exclusivamente de las LDL. Brown and Goldstein, Ann.
Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31,
97 (1980). En los pacientes con bajos niveles de LDL, el desarrollo
de ateroesclerosis es raro.
Steinberg, et al., (N. Eng. J. Med. 1989;
320: 915-924) hipotetizaron que la modificación de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) a LDL modificadas
oxidativamente (ox-LDL) mediante especies reactivas
de oxígeno, es el evento central que inicia y propaga la
ateroesclerosis. LDL oxidado es una compleja estructura constituida
por al menos varios materiales oxidados distintos químicamente, cada
uno de los cuales, solos o en combinación, pueden modular la
expresión de los genes de las moléculas de adhesión activadas por
citoquinas. Los hidroperóxidos de los R-ácidos grasos tales como el
linoleil hidroperóxido (13-HPODE), son producidos
mediante lipoxigenasas, a partir de ácidos grasos libres, y son un
importante componente de las LDL oxidadas.
Se ha propuesto que una generación de lípidos
oxidados se forma por la acción del sistema celular de
lipoxigenasas, y que los lípidos oxidados son posteriormente
transferidos a las LDL. A partir de entonces hay una reacción de
propagación con las LDL en el medio catalizada por metales de
transición y/o compuestos sulfhidrilos. Investigaciones previas han
demostrado que la modificación de los ácidos grasos de células
endoteliales cultivadas, pueden alterar su susceptibilidad a daños
oxidantes, mientras que la complementación con ácidos grasos
poliinsaturados (AGPs) realza la susceptibilidad a daños oxidantes.
La complementación con ácidos grasos mono o poliinstaurados de las
células endoteliales cultivadas, reducen su susceptibilidad al daño
oxidante, mientras que la complementación con ácidos grasos
poliinsaturados (AGPs) realzan la susceptibilidad a daños
oxidantes.
Usando análisis HPLC de fase inversa, de los
extractos líquidos y saponificados de las LDL, se ha demostrado que
el 13-HPODE es el ácido graso oxidado predominante
en las LDL oxidadas, por monocitos humanos activados. La exposición
crónica la las LDL oxidadas provee una señal oxidativa a las células
endoteliales vasculares, posiblemente a través de un hidroperóxido
de ácido graso específico, que aumenta selectivamente la expresión
del gen de VCAM-1 inducida por citoquinas.
Mediante un mecanismo que no está bien definido,
áreas de paredes vasculares predispuestas a la ateroesclerosis,
cogen preferentemente LDL de circulación. A través de un camino mal
conocido, las células endoteliales, musculares lisas, y/o
inflamatorias, convierten entonces las LDL a ox-LDL.
En contraste con las LDL, las cuales son tomadas mediante el
receptor de LDL, los monocitos toman ávidamente las
ox-LDL mediante un receptor "carroñero" cuya
expresión, a diferencia del receptor de LDL, no es inhibida mientras
el contenido de lípidos intracelulares se eleva. De este modo, los
monocitos prosiguen tomando ox-LDL y se convierten
en células macrófagas-espumosas hinchadas con
lípidos, que forman la raya grasa.
Hay ahora mismo una gran evidencia que demuestra
que la hipercolesterolemia es un importante factor de riesgo
asociado con le enfermedad cardiaca. Por ejemplo, en diciembre de
1984, el National Institute of Health Consensus Development
Conference Panel concluía que bajando definitivamente los elevados
niveles de colesterol en sangre (específicamente los niveles en
sangre de colesterol de lipoproteínas de baja densidad), se
reduciría el riesgo de ataques de corazón debido a enfermedad
cardiaca coronaria.
Típicamente, el colesterol es transportado en la
sangre de animales de sangre caliente por ciertos complejos de
lipoproteínas tales como los quilomicrones, lipoproteína de muy baja
densidad (VLDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), y lipoproteína
de alta densidad (HDL). Se acepta abiertamente que la LDL funciona
de modo que resulta directamente en la deposición del colesterol LDL
en la pared de los vasos sanguíneos, y que la HDL funciona de modo
que recoge el colesterol de la pared vascular y lo transporta hasta
el hígado, donde es metabolizado [Brown and Goldstein, Ann. Rev.
Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97
(1980)]. Por ejemplo, en varios estudios epidemiológicos, los
niveles de colesterol LDL se correlacionan bien con el riesgo de
enfermedad cardiaca coronaria, mientras que los niveles de
colesterol HDL están inversamente asociados con la enfermedad
cardiaca coronaria [Patton et al., Clin. Chem. 29,
1980 (1983)]. Aquellos entendidos en la materia, aceptan por lo
general que la reducción de los niveles de colesterol LDL
anormalmente altos es una terapia eficaz, no solo en el tratamiento
de la hipercolesterolemia, si no también en el tratamiento de la
ateroesclerosis.
Es más, hay evidencias basadas en descubrimientos
animales y de laboratorio, de que la peroxidación de lípido LDL, tal
como las porciones de ácido graso insaturado de colesteril ésteres y
fosfolípidos de LDL, facilitan la acumulación de colesterol en
monocitos/macrófagos, que son eventualmente transformados en células
espumosas, y acaban depositados en el espacio
sub-endotelial de la pared vascular. La acumulación
de células espumosas en la pared vascular es reconocida como un
evento temprano en la formación de la placa ateroesclerótica. Por
tanto, se cree que la peroxidación del lípido LDL es un
pre-requisito importante para la acumulación
facilitada de colesterol en la pared vascular, y la posterior
formación de una placa ateroesclerótica. Por ejemplo, se ha
demostrado que los monocitos/macrófagos recogen y degradan LDL
nativo con tasas relativamente bajas, y sin acumulación marcada de
colesterol. En contraste, el LDL oxidado es recogido por estos
monocitos/macrófagos con tasas mucho más altas, y con acumulación
marcada de colesterol [Parthasarathy et al., J. Clin.
Invest. 77, 641 (1986)]. Es por tanto deseable el proveer
procedimientos de inhibición de la peroxidación del lípido LDL, en
un paciente que lo necesite.
Niveles elevados de colesterol se asocian con
distintos estados de enfermedad, incluyendo restenosis, angina,
ateroesclerosis cerebral, y xantoma. Es deseable el proveer un
procedimiento para reducir el colesterol en plasma en pacientes con,
o con riesgo de desarrollar, restenosis, angina, ateroesclerosis
cerebral, xantoma, y otros estados de enfermedad asociados con
niveles elevados de colesterol.
Desde que se ha determinado que la
hipercolesterolemia se debe a elevados niveles de LDL
(hiperlipidemia), se intenta el descenso de esos niveles mediante
terapia dietética. Hay varias clases de fármacos que se usan
comúnmente para bajar los niveles de LDL, incluyendo secuestrantes
del ácido bílico, e inhibidores del ácido nicotínico (niacina), y de
la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG CoA) reductasa. El probucol y los fibratos derivados
son usados a veces como terapia añadida, usualmente en combinación
con otras medicaciones. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa han
sido llamados estatinas y vastatinas. Las estatinas son uno de los
agentes más efectivos del mercado, para la hipercolesterolemia, e
incluyen la pravastatina (Pravchol, Bristol Myers Squibb), la
atorvastatina (Warner Lambert/Pfizer), la simvastatina (Zocor,
Merck), la lovastatina (Mevacor, Merck), y la fluvastatina
(Lescol).
La evidencia sugiere que los efectos aterogénicos
de la lipoproteína de baja densidad (LDL) pueden estar mediados en
parte por su modificación oxidativa. El probucol ha demostrado tener
potentes propiedades antioxidantes y de bloqueo de la modificación
oxidativa del LDL. Consecuentemente con estos hallazgos, el probucol
ha demostrado poder ralentizar realmente la progresión de la
ateroesclerosis en conejos con déficit de receptores de LDL, tal
como se discute en Carew et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 84: 7725-7729 (1987). Muy probablemente,
el probucol es efectivo porque es altamente soluble en lípidos, y es
transportado por lipoproteínas, protegiéndolas así contra daños
oxidativos.
El probucol está relacionado químicamente con los
aditivos para alimentos ampliamente usados,
2,[3]-ter-butil-4-hidroxianisol
(BHA) y
2,6-di-ter-butil-4-metilfenol
(BHT). Su nombre químico completo es 4,4'-(isopropilideneditio) bis
(2,6-di-ter-butilfenol).
El probucol es usado principalmente para bajar
los niveles de colesterol en suero en pacientes
hipercolesterolémicos. El probucol es administrado comúnmente en
forma de comprimidos disponibles bajo la marca Lorelco™.
Desafortunadamente, el probucol es insoluble en agua, y por tanto no
puede ser inyectado intravenosamente. De hecho, es difícil para las
células absorber el probucol in vitro debido a su pobre
miscibilidad en tampones y medios de cultivo celular. El probucol
sólido es pobremente absorbido por la sangre, y es secretado en una
forma sustancialmente sin cambios. Es más, la forma de comprimido de
probucol es absorbida con tasas significativamente distintas y en
distintas cantidades, por distintos pacientes. En un estudio (Heeg
et al., Plasma Levels of Probucol in Man After Single and
Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9:
2990-2994 (1980)), se descubrió que los niveles pico
de probucol en suero variaban tanto como un factor de 20 de paciente
a paciente. En otro estudio, Kazuya et al. J. Lipid
Res. 32; 197-204 (1991), se observó una
incorporación de menos de 1 \mug de probucol /10^{6} células,
cuando las células endoteliales eran incubadas durante 24 horas con
probucol 50 \muM.
La U.S. Patent No 5,262,439 de Parthasarathy
desvela análogos de probucol con solubilidad en agua incrementada,
en los cuales uno o ambos de los grupos hidroxilo son reemplazados
con grupos éster, que elevan la solubilidad del compuesto en el
agua. En una forma de realización, el derivado es seleccionado del
grupo constituido por un mono- o di- éster probucol de ácido
succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido sebérico, ácido
sebácico, ácido azelaico, o ácido málico. En otra forma de
realización, el derivado de probucol es un mono- o di- éster en el
cual el éster contiene un grupo alquilo a alquenilo que contiene una
funcionalidad seleccionada del grupo constituido por un grupo ácido
carboxílico, grupo amino, sal de un grupo amino, grupos amida, y
grupos aldehído. Fármaco, Ed. Sci., 1985, vol 40,
p.833-844 y U.S. 5,262,439 referido a los mono
éteres y mono ésteres de derivados de probucol, respectivamente.
Una serie de patentes francesas desvelan que
ciertos derivados de probucol son agentes hipocolesterolémicos e
hipolipémicos: FR 2168137 (ésteres bis
4-hidroxifeniltioalcano); FR 2140771 (ésteres
tetralinil fenoxi alcanoico de probucol); FR 2140769 (derivados
ácido benzofuriloxialcanoico de probucol); FR 2134810
(bis-(3-alquil-5-t-alquil-4-tiazol-5-carboxi)feniltio)alcanos;
FR 2133024
(bis-(4-nicotinoiloxifeniltio)propanos; y FR
2130975
(bis(4-(fenoxialcanoiloxi)-feniltio)alcanos).
La U.S. Patent No. 5,155,250 de Parker et
al. desvela que los
2,6-dialquil-4-sililfenoles
son agentes antiateroescleróticos. Los mismos compuestos se desvelan
como agentes reducidores del colesterol en suero en la PCT
Publication No. WO 95/15760, publicada el 15 de Junio de 1995. La
U.S. Patent No. 5,608,095 para Parker et al. desvela que los
4-silil-fenoles alquilados inhiben
la peroxidación del LDL, reducen el colesterol en plasma, e inhiben
la expresión de VCAM-1, y por tanto son útiles en el
tratamiento de la ateroesclerosis.
Una serie de solicitudes de patentes europeas
para Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha, desvelan el uso de los
tioéteres fenólicos para el tratamiento de la arteriosclerosis. La
European Patent Application No. 348 203 desvela los tioéteres
fenólicos como inhibidores de la desnaturalización del LDL y de la
incorporación del LDL a los macrófagos. Los compuestos son útiles
como agentes anti-arteriosclerosis. Los derivados
ácido hidroxámico de estos compuestos son desvelados en la European
Patent Application No. 405 788, y son útiles para el tratamiento de
arteriosclerosis, úlcera, inflamación y alergia. Los carbamoil y
ciano derivados de los tioéteres fenólicos son desvelados en la U.S.
Patent No. 4,954,514 para Kita, et al.
La U.S. Patent No. 4,752,616 de Hall et
al., desvela los ácidos ariltioalquilfenilcarboxílicos para el
tratamiento de enfermedad trombótica. Los compuestos desvelados son
útiles como inhibidores de la agregación de plaquetas, para el
tratamiento de trombosis coronaria o cerebral, y para la inhibición
de la broncoconstricción, entre otros.
Una serie de patentes para Adir et Compagnie
desvelan a los ácidos y ésteres fenoxiisobutírico sustituidos, como
útiles agentes antioxidantes e hipolipémicos. Esta serie incluye las
U.S. Patent Nos. 5,206,247 y 5,627,205 para Regnier, et al.
(las cuales corresponden a las European Patent Application No. 621
255) y la European Patent Application No. 763 527.
La WO97/15546 de Nippon Shinyaku Co. Ltd. desvela
a los ácido carboxílico derivados para el tratamiento de esclerosis
arterial, enfermedades cardiacas isquémicas, infarto cerebral, y
restenosis post-PTCA.
La Dow Chemical Company es la beneficiaria de las
patentes para las
2-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)tio
carboxamidas hipolipidémicas. Por ejemplo, U.S. Patent Nos.
4,029,812, 4,076,841 y 4,078,084 para Wagner et al., desvelan
que esos compuestos reducen los lípidos en el suero sanguíneo,
especialmente los niveles de colesterol y triglicéridos.
Dado que la enfermedad cardiovascular es
corrientemente la primera causa de muerte en los Estados Unidos, y
el 90% de la enfermedad cardiovascular es diagnosticada
presentemente como ateroesclerosis, existe una fuerte necesidad de
identificar nuevos procedimientos y agentes farmacéuticos par su
tratamiento. Es importante respecto a esta cuestión, la
identificación y manipulación de los específicos compuestos
biológicos oxidados, que actúan como reguladores selectivos de la
expresión de mediadores del proceso inflamatorio, y en particular,
VCAM-1. Un objetivo más general es identificar
procedimientos selectivos de supresión de la expresión de genes
sensibles a redox, o de activación de genes sensibles a redox que
son suprimidos.
Es por lo tanto un objeto de la presente
invención el proveer de nuevos compuestos y composiciones para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares e inflamatorias.
Es también otro objeto de la presente invención
el proveer de nuevos compuestos y composiciones que sean útiles como
inhibidores de la peroxidación del lípido LDL.
Es también otro objeto de la presente invención
el proveer de nuevos compuestos y composiciones que sean útiles como
agentes antiateroescleróticos.
Es también otro objeto de la presente invención
el proveer de nuevos compuestos y composiciones que sean útiles como
agentes reductores del lípido LDL.
La presente invención proporciona un compuesto y
composición para inhibir la expresión de VCAM-1, y
por tanto puede ser usada en el tratamiento de una enfermedad
mediada por VCAM-1, lo que incluye la administración
del compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, opcionalmente en un transportador
farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto con la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para el
tratamiento, del compuesto de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
La invención también proporciona el uso del
compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno inflamatorio, o una enfermedad cardiovascular, o un
trastorno seleccionado del asma, dermatitis, esclerosis múltiple,
psoriasis, artritis reumatoide, y artritis ósea, o un trastorno
seleccionado de la ateroesclerosis, la restenosis
post-angioplastia, enfermedad arterio coronaria,
angina y enfermedad de arteria pequeña.
El término alquilo, tal como se lo usa aquí, a
menos que se especifique de otro modo, se refiere a un hidrocarburo
saturado, de cadena lineal, ramificada, o cíclica, primaria,
secundaria o terciaria, de C_{1} a C_{10}, e incluye
específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo,
butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo, y
2,3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede ser
sustituido opcionalmente con uno o más segmentos seleccionados de un
grupo constituido por alquilo, halo, hidroxilo, carboxilo, acilo,
aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro,
ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o
fosfonato, tanto sin proteger, como protegidos todo lo necesario,
tal como saben los expertos en la materia, por ejemplo, tal como se
enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991,
incorporado por la presente como referencia.
El término alquilo inferior, tal como se usa
aquí, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a una
cadena lineal, ramificada, con C_{1} a C_{5}, o si es apropiado,
a un grupo alquilo cíclico (por ejemplo, ciclopropilo).
Del mismo modo, el término alquileno se refiere a
un radical hidrocarbildiilo saturado, con configuración de cadena
lineal o ramificada, formado por entre uno y diez átomos de carbono.
Incluidos en el alcance de este término están el metileno,
1,2-etano-diilo,
1,1-etano-diilo,
1,3-propano-diilo,
1,2-propano-diilo,
1,3-butano-diilo,
1,4-butano-diilo, y similares. El
grupo alquileno puede ser sustituido opcionalmente con uno o más
segmentos seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo,
hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino,
alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido
fosfónico, fosfato, o fosfonato, tanto desprotegidos, como
protegidos todo lo necesario que sea posible, tal como entienden los
expertos en la materia, por ejemplo, tal como se enseña en Greene,
et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
and Sons, Second Edition, 1991, incorporado por la presente como
referencia.
El término "-(CH_{2})_{n}-"
representa un radical hidrocarbildiilo saturado, con configuración
de cadena lineal. El término "n" se define como del 1 al 10. El
segmento "-(CH_{2})_{n}-" representa por tanto un
enlace (p.e., cuando n=0), metileno, 1,2-etanodiil,
o 1,3-propanodiil, etc.
El término arilo, tal como se lo usa aquí, y a
menos que se especifique de otro modo, se refiere al fenil, bifenil,
o naftil, y preferiblemente fenil. El término aralquil, tal como se
lo usa aquí, y a menos que se indique de otro modo, se refiere a un
grupo arilo similar al definido anteriormente, unido a la molécula
mediante un grupo alquilo tal como el definido anteriormente. El
término alcaril, tal como se lo usa aquí, y a menos que se
especifique algo distinto, se refiere a un grupo alquilo tal como el
definido anteriormente, unido a la molécula a través de un grupo
arilo tal como el definido más arriba. En cada uno de esos grupos,
el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente tal como se
describe antes, y el grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente
con uno o más segmentos seleccionado del grupo constituido por
alquilo, halo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino,
alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido
sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, tanto
desprotegidos, como protegidos todo lo necesario, tal como entienden
los expertos en la materia, por ejemplo, tal como se enseña en
Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Incluidos específicamente en
el rango del término arilo, están fenilo; naftilo; fenilmetilo;
feniletilo; 3,4,5-trihidroxifenilo;
3,4,5-trimetoxifenilo;
3,4,5-trietoxifenilo; 4-clorofenilo;
4-metilfenilo;
3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenilo;
4-fluorofenilo;
4-cloro-1-naftilo;
2-metil-1-naftilmetilo;
2-naftilmetilo; 4-clorofenilmetilo;
4-ter-butilfenilo;
4-ter-butilfenilmetilo; y
similares.
El término "protegido", tal como se lo usa
aquí, y a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo
que está añadido a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo, para
prevenir una reacción posterior, o para otros propósitos. Aquellos
entendidos en la materia de la síntesis orgánica, conocen una amplia
variedad de grupos oxígeno y nitrógeno protectores.
El término halo, tal como se lo usa aquí, incluye
cloro, bromo, yodo y flúor.
El término alcoxi, tal como se lo usa aquí, y a
menos que se especifique de otra manera, se refiere a un segmento de
con la estructura -O-alquilo, en donde alquilo está
definido anteriormente.
El término acilo, tal como se lo usa aquí, se
refiere a un grupo de fórmula C(O)R', en donde R' es
un grupo alquilo, arilo, alcarilo, o aralquilo; o alquilo, arilo,
aralquilo o alcarilo sustituidos, en donde esos grupos son los
definidos anteriormente.
Tal como se usa aquí, el término ácido graso
poliinsaturado (AGP) se refiere a un ácido graso (típicamente
C_{8} a C_{24}) que tiene al menos dos enlaces alquenilo, e
incluye, aunque no queda limitado a, los ácidos linoleico
(C_{18}\Delta^{9,12}), linolénico
(C_{18}\Delta^{6,9,12}) y araquidónico
(C_{20}\Delta^{8,11,14}).
El término ácido graso poliinsaturado oxidado
(ox-AGP) se refiere a un ácido graso insaturado en
el cual al menos uno de los enlaces alquenilo se ha convertido en un
hidroperóxido. Ejemplos no limitantes son el
13-HPODE y el 15-HPETE.
El término sales o complejos farmacéuticamente
aceptables, se refiere a las sales o complejos que retienen la
actividad biológica deseada de los compuestos de la presente
invención, y que exhiben los mínimos efectos toxicológicos
indeseables. Ejemplos no limitantes de estas sales son: (a) sales de
adición a ácidos, formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos
orgánicos tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido
poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico, y
ácido poligalacturónico; (b) sales de adición a bases, formadas con
cationes metálicos tales como el zinc, calcio, bismuto, bario,
magnesio, aluminio, cobre, cobalto, niquel, cadmio, sodio, potasio,
y similares, o con un catión formado a partir del amoníaco,
N,N-dibenciletilendiamina,
D-glucosamina, tetraetilamonio, o etilendiamina;
(c) combinaciones de (a) y (b); p.e. una sal de tanato de zinc, o
similares. También están incluidos en esta definición las sales
cuaternarias aceptables farmacéuticamente conocidas por los expertos
en la materia, las cuales incluyen específicamente las sale de
amonio de fórmula -NR^{+}A^{-}, en donde R es un alquilo, un
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
alquil-COOH, alquil-COOalquilo,
aquil-COOarilo, heteroarilo o heteroarilo
sustituido; y donde A es un contra-ión, incluyendo
cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato
(tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato,
citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamato, mandelato,
bencilato, y difenilacetato).
Las enfermedades mediadas por la
VCAM-1 incluyen, aunque no están limitadas a,
ateroesclerosis, restenosis post-angioplastia,
enfermedad arterio coronaria, angina, enfermedad de pequeñas
arterias, y otras enfermedades cardiovasculares, además de
enfermedades inflamatorias no cardiovasculares, tales como artritis
reumatoide, oesteoartritis, asma, dermatitis, esclerosis múltiple, y
psoriasis.
El compuesto de la invención puede ser preparado
por procedimientos y técnicas conocidas, o por modificaciones
rutinarias de los mismos. En el Esquema A se dispone un esquema
sintético general para la preparación de compuestos de la invención,
en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique lo
contrario, son definidos previamente.
Esquema
A
Una cantidad de probucol (disponible
comercialmente en Sigma Chemicals) en una solución 0,1 M de
tetrahidrofurano, es tratada con 2 equivalentes de hidruro sódico, y
removido a temperatura ambiente, durante 30 minutos. A la mezcla
resultante de la reacción, se le añaden 3 equivalentes de un
bromuro, o yoduro, de alquilo primario, y la reacción se remueve a
temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción es apagada con
HCl acuoso 1 N, y diluida con etil acetato. La capa acuosa es
extraída, y la capa de etil acetato es lavada con agua, y después
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución de
etil acetato es secada sobre sulfato de magnesio, filtrada por
gravedad o vacío, y después concentrada. El producto es purificado
mediante cromatografía de gel de sílice.
Un procedimiento alternativo para la preparación
del compuesto de la invención es el tratamiento del probucol con un
alcohol primario, de acuerdo con el procedimiento de Mitsunobu
(Synthesis, 1981, 1).
Un segundo procedimiento alternativo para la
preparación del compuesto de la invención es el tratamiento del
probucol con un bromuro, o yoduro, primario de alquilo en
acetonitrilo, en presencia de fluoruro potásico absorbido en
alúmina, de acuerdo con el procedimiento de Ando et al.
(Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1982,
2504-2507).
Los materiales de iniciación usados en los
procedimientos sintéticos generales subrayados en el esquema de
reacción anterior, están fácilmente disponibles o pueden ser
preparados de acuerdo con procedimientos y técnicas estándar. El
probucol está fácilmente disponible en Sigma Chemicals.
El siguiente ejemplo presenta una síntesis
típica, tal como se la describe en el Esquema A. Se comprende que
este ejemplo es solamente ilustrativo, y no se intenta que limite de
ningún modo el alcance de la presente invención.
A la dimetilformamida (1,5 mL) se le añadió
probucol (0,5 mg, 0,967 mmol), y
etil-2-yodo acetato (0,31 g, 1,45
mmol), y 40% de fluoruro de potasio en alúmina (0,7 g), y la
reacción se removió durante 24 horas. La mezcla resultante de la
reacción se diluyó con éter (25 mL), y se filtró y lavó con agua
(2X5 mL). La capa de éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice radial, por elución con éter/hexanos 5:95, dando
lugar a 160 mg del etil éster del producto. El etil éster se
disolvió en THF:H_{2}O:MeOH (4:1:1) (4 mL) y se añadió
LiOH-H_{2}O (50 mg), y se removió la reacción
durante 1 hora. Se neutralizó la reacción con HCl 1 N y se extrajo
con éter (2X10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró.
Se realizó una cromatografía sobre gel de sílice, con elución de
éter/hexanos 50:50, dando 90 mg del producto. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,55 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 5,35 (s,
1H), 4,40 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Los siguientes ejemplos ilustran el uso del
compuesto de acuerdo con la presente invención. Estos ejemplos son
solamente ilustrativos, y no se intenta que limiten en ningún modo
el alcance de la invención.
Preparación de
HEPG2
La célula HEPG2 fue iniciada en 10 ml de MEM, FBS
10%, piruvato sódico 1 mM. Las células se incubaron en una
incubadora de cultivo tisular. Las células se distribuyeron en
placas de 4X96 pocillos, con MEM, 10% FBS, piruvato sódico 1 mM, y
se les permitió crecer hasta el 50% de confluencia, y entonces se
las extrajo.
Día 1
Tratamiento
Las células fueron tratadas con la concentración
deseada de compuestos, en 100 \mul DMEM, 1% RSA durante 24 horas.
Los compuestos se disuelven en DMSO. Para IC_{50}, el rango de la
concentración es 10 uM - 40 uM, con cada concentración siendo
realizada por triplicado.
El mismo día, la placa NunclmmunoSorb de 4X96
pocillos se recubrió con 100 \mul de 1D1 ApoB monoclonal
anti-humano, de ratón (dilución 1:1000 en 1XPBS, pH
7.4). La cobertura reposó toda la noche.
Día 2 ApoB
ELISA
La placa recubierta es lavada 3 veces con 1XPBS,
pH 7.4, Tween 20 -0,05%. Se añaden a los pocillos seleccionados, 100
\mul de los estándares. Los estándares ApoB son preparados a 6,25,
3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng, y cada concentración se hace por
triplicado.
Para
muestras:
Se añaden 90 \mul de 1XPBS, pH 7.4, -0,05%
Tween 20 a cada pocillo correspondiente a la muestra. Se transfieren
10 \mul del medio, de las placas HEPG2 tratadas a la placa ApoB
ELISA. La placa es incubada a temperatura ambiente durante 2 horas,
meciéndose suavemente.
Se lava 3X la placa recubierta, con 1XPBS, pH
7.4, Tween 20 -0,05%. Se añaden 100 \mul de ApoB policlonal
anti-humano, de oveja, de Boehringer Mannheim.
(Dilución 1:2000 en 1XPBS, pH 7.4, Tween 20 -0,05%) de Boheringer
Mannheim. Se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora,
meciéndose suavemente. Se lava 3X la placa recubierta, con 1XPBS, pH
7.4, Tween 20 -0,05%. Se añaden 100 \mul de IgG
anti-oveja, de conejo, (Dilución 1:2000 en 1XPBS, pH
7.4, Tween 20 -0,05%). Se incuba a temperatura ambiente durante 1
hora, meciéndose suavemente. Se lava 3X la placa recubierta, con
1XPBS, pH 7.4, Tween 20 -0,05%. Se añaden 100 \mul de sustrato.
(10 ml de agua destilada, 100 \mul de TMB (10 mg/ml), y 1 \mul
de peróxido de hidrógeno). Se permite que emerja el color, y se
detiene la reacción con 25 ul de ácido sulfúrico 8 N. Se leen los
pocillos con un MicroPlate Reader @ 450 nM. La gráfica de
acumulación de ApoB en medio, como un porcentaje de control para
cada muestra y su concentración. Se obtiene una determinación de
IC_{50} a partir de la gráfica.
Ensayo
VCAM-1
De dos a cuatro placas P150 confluentes son
tripsinizadas, y se transfieren las células a un tubo cónico
centrífugo de 50 mL. Las células son sedimentadas, resuspendidas, y
contadas usando el procedimiento de exclusión de azul de tripan.
Las células son resuspendidas a una concentración
de 36.000 células/mL, y se coloca una alícuota de 1 mL por
pocillo.
Las células se reparten en placas de cultivo
tisular de 24 pocillos. las células en cada pocillo deberían ser
confluentes aproximadamente al 90-95% al día
siguiente. Las células no deberían ser más antiguas que en el pasaje
8.
Preparación de los
compuestos
Los compuestos son monitorizados inicialmente a
50 \muM y 10 \muM. Se prepara en medio de cultivo un stock de
solución 50 mM. El stock de solución se diluye a 5 mM y 1 mM. Cuando
se añaden al pocillo (1 mL medio/pocillo), 10 \muL de la solución
5 mM, la concentración final será de 50 \muM. Añadiendo 10 \muL
de la solución 1 mM al pocillo, dará una concentración final de 10
\muM.
Los compuestos que no irán en la solución en el
medio de cultivo, son resuspendidos en DMSO a una concentración de
25 mM. La solución stock se diluye entonces hasta la concentración
final en el medio de cultivo. Se aspira el viejo medio, y se añade 1
mL del nuevo medio con el compuesto. Por ejemplo, si la
concentración final es 50 \muM, se añaden 2 \muL del stock 25
mM, por mL de medio de cultivo. La solución 50 mM se diluye para
concentraciones menores.
Los compuestos son añadidos a la placa (cada
compuesto se realiza por duplicado). Una placa se hace para
expresión VCAM y una placa se hace para expresión ICAM.
Inmediatamente después de añadir los compuestos,
se añade TNF a cada pocillo. Usualmente se añaden 100 unidades/mL de
TNF a cada pocillo. Puesto que cada lote de TNF varía en el número
de unidades, cada nuevo lote es titrado para determinar la
concentración óptima. Por tanto, esta concentración variará. Si se
usan 100 unidades/mL, se diluye el TNF a 10 unidades/\muL y se
añaden 10 \muL a cada pocillo.
Las placas son incubadas a 37ºC, CO_{2} 5%
durante toda la noche (aproximadamente 16 horas). Al día siguiente,
se chequean las placas bajo el microscopio para ver si hay algún
signo visual de toxicidad. Se registra cualquier célula muerta,
restos, o cambios morfológicos, además de compuestos insolubles
(partículas o turbidez).
Ensayo
ELISA
Para evaluar MCP-1, se salva el
medio (500 \muL) y se congela a -70ºC. Se lavan las células una
vez con aproximadamente 1 ml/pocillo de solución salina balanceada
de Hanks (HBSS) o de PBS. Se vacía suavemente la solución lavada, y
entonces se dan golpecitos con la placa sobre toallas de papel. Se
añaden, o 250 \muL/pocillo de HBSS +5% FCSS a la tabla (sin
pocillos con anticuerpos primarios), o 250 \muL/pocillo de
anticuerpo primario diluido en HBSS +5% FCS. Se incuba durante 30
minutos, a 37ºC. Se lavan los pocillos dos veces con 0,5 mL/pocillo
de HBSS o PBS, y se golpean suavemente las placas sobre toallas de
papel, tras el último lavado. Se añaden 250 \muL/pocillo de
HRP-anticuerpo secundario conjugado, diluido en HBSS
+5% FCS, en cada pocillo, incluyendo los pocillos vacíos (sin
anticuerpo primario). Se incuba a 37ºC, durante 30 minutos. Se lavan
los pocillos cuatro veces con 0,5 mL/pocillo de HBSS o PBS, y se
golpea suavemente con las placas sobre toallas de papel tras el
último lavado. Se añaden 250 \muL/pocillo de solución sustrato. Se
incuba a temperatura ambiente, en la oscuridad, hasta que haya un
adecuado desarrollo del color (azul). Nótese que la longitud del
tiempo de incubación fue preparada (típicamente entre 15 y 30
minutos). Se añaden 75 \muL/pocillo de solución de detención
(ácido sulfúrico 8 N), y se lee A450 nm.
1. La solución sustrato se hace inmediatamente
antes de su uso, y contiene:
| agua | 10 mL |
| 30% peróxido de hidrógeno | 1 \muL |
| TMB (3,3',5,5'-tetrametilbencidina) | 100 \muL |
- La solución stock de TMB: a 10 mg de TMB se le añade 1 mL de acetona. Se almacena a 4ºC, protegida de la luz.
2. Ab VCAM-1: stock 0,1
\mug/\muL
\hskip1cmconcentración final 0,25 \mug/mL
- Se mezclan 25 \muL de stock de VCAM-1 (Southern Biotechnology) y 10 mL de HBSS +5% FCS.
3. Ab ICAM-1: stock 0,1
\mug/\muL
\hskip1cmconcentración final 0,25 \mug/mL
- Se mezclan 25 \muL de stock ICAM-1 (Southern Biotechnology) y 10 mL de HBSS +5% FCS.
4. Ab secundario: IgG de cabra,
anti-ratón, HRP-conjugado, diluido
1:500
- Se mezclan 20 \muL de stock (Southern Biotechnology) y 10 mL de HBSS +5% FCS.
El grado de inhibición del compuesto de la
invención, fue determinado mediante los ensayos descritos en los
Ejemplos 2 a 4. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1.
| Compuesto | IC_{50} o % de inhibición a | LD_{50} | IC_{50} o % de inhibición a |
| [\muM] de VCAM-1 | [\muM] ApoB/HepG2 | ||
| \begin{minipage}[t]{40mm} Ácido acético, [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]tio]-1-metiletil]tio]2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenoxi]-\end{minipage} | 10 | 50 | NE |
Los mamíferos, y específicamente los humanos, que
sufren cualquiera de las condiciones descritas anteriormente, pueden
ser tratados mediante la administración tópica, sistémica, o
transdermal, de una composición que contiene una cantidad efectiva
del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, opcionalmente en un transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La composición es administrada de manera
subcutánea, intravenosamente, intraperitonealmente,
intramuscularmente, parenteralmente, oralmente, submucosamente, por
inhalación, transdermalmente, usando un parche de liberación lenta,
o tópicamente, en una rango de dosis efectiva para tratar la
condición objetivo. Una dosis efectiva puede ser fácilmente
determinada mediante el uso de técnicas convencionales, y observando
los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar
la dosis efectiva, se consideran algunos factores incluyendo, aunque
no quedando limitados a: la especie del paciente; su tamaño, edad, y
estado de salud general; le enfermedad específica que sufre; el
grado de implicación o la severidad de la enfermedad; la respuesta
del paciente individual; el compuesto administrado en particular; el
modo de administración; las características de
bio-disponibilidad de la preparación administrada;
el régimen de dosis seleccionado; y el uso de medicación
concomitante. Las dosis sistémicas típicas para todas las
condiciones descritas en esta patente, son aquellas que van de un
rango de 0,1 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal por día, como una
dosis diaria simple, o como dosis diarias divididas. Las dosis
preferidas para las condiciones descritas van de los 5 a los 1500 mg
por día. Una dosis preferida en particular para las condiciones
deseadas va de los 25 a los 750 mg por día. Las dosis típicas para
la aplicación tópica son aquellas que van de los 0,001 al 100% por
peso del compuesto activo.
El compuesto es administrado durante un período
de tiempo suficiente como para aliviar los síntomas indeseados, y
los signos clínicos asociados con la condición que está siendo
tratada.
El compuesto activo está incluido en el
transportador farmacéutica mente aceptable, o en el diluyente, en
una cantidad suficiente como para liberar en un paciente una
cantidad terapéutica del compuesto in vivo, en ausencia de
serios efectos tóxicos.
La concentración del compuesto activo en la
composición del fármaco, dependerá de las tasas de absorción,
desactivación, y excreción del fármaco, además de otros factores
conocidos por los expertos en la materia. Ha de ser notado que los
valores de las dosis variarán con la severidad de la condición a ser
aliviada. Ha de ser bien comprendido que para cualquier sujeto
particular, los regímenes de dosis específicos deberían estar
ajustados sobre el tiempo, de acuerdo con la necesidad del
individuo, y con el juicio profesional de la persona que administra
o supervisa la administración de las composiciones, y que el
conjunto de rangos de dosis establecidos aquí, son solo ejemplares,
y no se intenta que limiten el alcance o la práctica de la
composición reivindicada. El ingrediente activo puede ser
administrado de una vez, o puede ser dividido en dosis menores, para
ser administradas durante intervalos variables de tiempo.
Un modo preferido de administración del compuesto
activo, para la liberación sistémica, es el modo oral. Las
composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte, o
un transportador comestible. Pueden estar encerrados en cápsulas de
gelatina, o comprimidos en pastillas. Para el propósito de la
administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser
incorporado con excipientes, y utilizado en forma de comprimidos,
pastillas, o cápsulas. Se pueden incorporar, como parte de la
composición, a agentes aglomerantes farmacéuticamente compatibles,
y/o materiales adyuvantes.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas, y
similares, pueden contener cualquiera de los siguiente ingredientes,
o compuestos de naturaleza similar: un aglomerante tal como la
celulosa microcristalina, tragacanto gomoso o gelatina; un
excipiente como el almidón o la lactosa, un agente desintegrante
como el ácido algínico, el Primogel, o almidón de maíz; un
lubricante como el estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante
como dióxido coloidal de silicona; un agente endulzador como la
sucrosa o la sacarina; o un agente para dar sabor, como la menta, el
metil salicilato, o sabor de naranja.
Cuando la forma de unidad de dosis es una
cápsula, esta puede contener, en adición al material explicado
antes, un transportador líquido tal como un aceite graso. Además,
las formas de unidad de dosis pueden contener otros materiales que
modifiquen la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo,
coberturas de azúcar, laca, u otros agentes entéricos.
El compuesto, o sus sales, pueden ser
administrados como un componente de un elixir, suspensión, jarabe,
oblea, goma de mascar, o similares. Un jarabe puede contener, además
de los compuestos activos, sacarosa como un agente endulzante, y
ciertos preservadores, tintes y colorantes y agentes para dar
sabor.
El compuesto puede ser mezclado también con otros
materiales activos que no debiliten la acción deseada, o con
materiales que complementen la acción deseada. Los compuestos
activos pueden ser administrados junto con otros medicamentos usados
en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, incluyendo agentes
reductores de los lípidos, tal como el probucol y el ácido
nicotínico; inhibidores de la agregación de plaquetas, como la
aspirina; agentes anti-trombóticos, como la
coumadina; bloqueadores de los canales de calcio, como el varapamil,
diltiazem, nifedipina; inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (ECA), como el captopril y enalopril, y
\beta-bloqueadores como el propanalol, terbutalol,
y labetalol. Los compuestos pueden ser administrados también en
combinación con anti-inflamatorios no esteroideos,
como el ibuprofeno, indometacina, fenoprofeno, ácido mefenámico,
ácido flufenámico, sulindac. El compuesto puede ser administrado
también con corticoesteroides.
Las soluciones o suspensiones usadas para la
aplicación parenteral, intradermal, subcutánea, o tópica, pueden
incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, como agua
para inyección, solución salina, aceites fijados,
polietilen-glicoles, glicerina,
propilen-glicol, u otros solventes sintéticos;
agentes antibacterianos, como en alcohol de bencilo o metil
parabienes; antioxidantes como el ácido ascórbico o el bisulfito
sódico; agentes quelantes, como el ácido etilendiaminatetraacético;
tampones, como acetatos, citratos, o fosfatos, y agentes para el
ajuste de la tonicidad, como cloruro sódico o dextrosa. El pH puede
ajustarse con ácidos o bases, como el ácido clorhídrico o el
hidróxido sódico. La preparación parenteral puede ser encerrada en
ampollas, jeringas desechables, o frascos de múltiples dosis, hechos
de cristal o plástico.
Si se administra intravenosamente, los
transportadores preferidos son suero salino fisiológico, agua
bacteriostática, Cremophor EL^{TM} (BASF, Parsippany, NJ) o tampón
fosfato salino (PBS).
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida, los
compuestos activos son preparados con transportadores que protegerán
al compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como una
formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y
sistemas microencapsulados de liberación. Pueden usarse polímeros
biocompatibles y biodegradables, como el acetato de etilenvinilo,
polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y
ácido poliláctico. Los procedimientos de preparación de estas
formulaciones, serán evidentes para aquellos expertos en la materia.
Los materiales también pueden ser obtenidos comercialmente desde
Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones
liposomales (incluyendo liposomas marcados para células infectadas
con anticuerpos monoclonales para antígenos virales) son preferidas
también como transportadores farmacéuticamente aceptables. Estas
pueden ser preparadas de acuerdo con los procedimientos conocidos
por los expertos en la materia, por ejemplo, tal como se describe en
la U.S. Patent No. 4,522,811. Por ejemplo, las formulaciones de
liposomas pueden ser preparadas mediante la disolución de lípidos
apropiados (tal como es la estearoil fosfatidil etanolamina, la
estearoil fosfatidil colina, la aracadoil fosfatidil colina, y el
colesterol), en un solvente inorgánico, que es entonces evaporado,
dejando detrás una fina capa de lípidos secos, sobre la superficie
del contenedor. El contenedor es entonces revuelto a mano, para
liberar material de los costados del contenedor, y para dispersar
los agregados de lípidos, formando de ese modo la suspensión
liposomal.
Vehículos o transportadores apropiados para la
aplicación tópica, pueden ser preparados mediante técnicas
convencionales, como lociones, suspensiones, ungüentos, cremas,
geles, tinturas, sprays, polvos, pastas, parches de liberación
transdermal lenta, supositorios para aplicación en las mucosas
rectal, vaginal, nasal u oral. Además de los otros materiales
listados anteriormente para la administración sistémica, los agentes
espesantes, emolientes, y estabilizantes, pueden ser usados para
preparar composiciones tópicas. Ejemplos de agentes espesantes
incluyen el petrolatum, la cera de abejas, la goma xantana, o
polietileno; humectantes como el sorbitol; emolientes como un aceite
mineral, lanolina y sus derivados, o el escualeno.
Claims (18)
1. Un compuesto con la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva para el tratamiento, del compuesto de la
Reivindicación 1.
3. La composición de la Reivindicación 2,
apropiada para administración oral.
4. La composición de la Reivindicación 2,
apropiada para administración tópica o transdermal.
5. La composición de la Reivindicación 2,
apropiada para administración intravenosa, subcutánea,
intraperitoneal, o intramuscular.
6. La composición de la Reivindicación 2,
apropiada para administración submucosal.
7. La composición de la Reivindicación 2,
apropiada para administración mediante inhalación.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, para uso en terapia.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno inflamatorio.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno seleccionado del asma, dermatitis,
esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide u
osteoartritis.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la artritis reumatoide.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno seleccionado de la ateriosclerosis,
restenosis post-angioplastia, enfermedad arterio
coronaria, angina, enfermedad de arterias pequeñas.
14. Un compuesto de la Reivindicación 1 en
conjunción con otro fármaco anti-inflamatorio para
el uso en terapia.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1 en
conjunción con un fármaco anti-inflamatorio
no-esteroideo, seleccionado del ibuprofeno,
indometacina, fenoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico, y
sulindac, para el uso en terapia.
16. Un compuesto de la Reivindicación 1, en
conjunción con un corticoesteroide para su uso en terapia.
17. Un compuesto de la Reivindicación 1, en
conjunción con un fármaco cardiovascular para su uso en terapia.
18. Un compuesto de la Reivindicación 1, en
conjunción con un fármaco cardiovascular, seleccionado de agentes
reductores de lípidos, inhibidores de la agregación de plaquetas,
agentes anti-trombóticos, bloqueadores de los
canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (ECA), y \beta-bloqueadores, para su
uso en terapia.
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