ES2292830T3 - Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato. - Google Patents

Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por compuestos como se expone en la siguiente tabla:

Description

Compuestos heteropolicíclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son activos en receptores metabotrópicos de glutamato, en particular compuestos que son activos como antagonistas en receptores metabotrópicos de glutamato, más particularmente en el receptor de glutamato mGluR5.
Antecedentes de la invención
Avances recientes en la dilucidación de los papeles neurofisiológicos de receptores metabotrópícos de glutamato han establecido estos receptores como objetivos de medicamento prometedores en la terapia de desórdenes y enfermedades neurológicos y psiquiátricos crónicos. Sin embargo, el reto principal para la realización de esta promesa ha sido el desarrollo de compuestos selectivos de subtipo de receptor metabotrópico de glutamato.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central (CNS) de mamífero. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales al unirse a y por ello activar receptores de superficie celular. Estos receptores han sido divididos en dos clases principales, los receptores ionotrópicos y metabotrópicos de glutamato, con base en las características estructurales de las proteínas receptoras, los medios por los cuales los receptores transducen señales hacia la célula, y perfiles farmacológicos.
Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) son receptores acoplados de proteína G que activa una variedad de sistemas de segundos mensajeros intracelulares siguiendo la unión de glutamato. La activación de mGluRs en neuronas de mamífero intactas provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de fosfolipasa C; aumentos en la hidrólisis de fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP); activación de guanilil ciclasa; aumentos en la formación de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP); activación de fosfolipasa A_{2}; aumentos en la liberación de ácido araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de canales de iones con compuerta de ligando y voltaje. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995).
Ocho subtipos de mGluR distintos, llamados mGluR1 a mGluR8, han sido identificados por clonación molecular. Ver, por ejemplo, Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Diversidad de receptor adicional ocurre vía expresión de formas empalmadas alternativamente de ciertos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992); Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Los subtipos de receptor metabotrópico de glutamato pueden ser subdivididos en tres grupos, mGluRs de Grupo I, Grupo II y Grupo III, con base en la homología de secuencias de aminoácidos, los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores, y por sus características farmacológicas. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Los mGluRs de Grupo I comprenden mGluR1, mGluR5 y sus variantes empalmadas alternativamente. La unión de agonistas a estos receptores resulta en la activación de fosfolipasa C y la subsecuente movilización de calcio intracelular. Las mediciones electrofisiológicas han sido usadas para demostrar estos efectos, por ejemplo, en oocitos de Xenopus que expresan receptores de mGluR1 recombinantes. Ver, por ejemplo, Masu et al., Nature 349:760 (1991); Pin et al., PNAS 89:10331 (1992). Se han logrado resultados similares con oocitos expresando receptores de mGluR5 recombinantes. Abe et al., J. Biol. Chem. 267:13361 (1992); Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995). De manera alternativa, la activación de agonista de receptores de mGluR1 recombinantes expresados en células de ovario de hámster chino (CHO) estimula la hidrólisis de PI, la formación de cAMP, y la liberación de
ácido araquidónico según se mide mediante ensayos bioquímicos estándares. Aramori et al., Neuron 8:757 (1992).
Por comparación, la activación de receptores de mGluR5, expresados en células CHO, estimula la hidrólisis de PI y subsecuentes transientes de calcio intracelular, pero no se observa la estimulación de formación de cAMP o liberación de ácido araquidónico. Abe et al., J. Biol. Chem. 267:13361 (1992). Sin embargo, la activación de receptores mGluR5 expresados en células LLC-PK1 resulta en hidrólisis de PI y formación de cAMP incrementada. Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995). El perfil de potencia de agonista para mGluRs de Grupo I es quiscualato > glutamato = ibotenato > (2S,1'S,2'S)-2-carboxiciclopropil)glicina (L-CCG-I) > ácido (1S,3R)-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico (ACPD). El quiscualato es relativamente selectivo para receptores de Grupo I, como se compara con mGluRs de Grupo II y Grupo III, pero también es un potente activador de receptores de AMPA ionotrópicos. PIN et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
La falta de agonistas y antagonistas de mGluR de subtipo específico ha impedido la dilucidación de los papeles fisiológicos de mGluRs particulares, y los procesos patofisiológicos asociados con mGluR, que afectan el CNS todavía han de ser definidos. Sin embargo, trabajo con los agonistas y antagonistas no específicos disponibles ha producido al-
gunos discernimientos alrededor de los mGluRs de Grupo I como se compara con los mGluRs de Grupo II y 
\hbox{Grupo III.}
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Los intentos para dilucidar los papeles fisiológicos de mGluRs de Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. Varios estudios han demostrado que ACPD pueden producir excitación postsináptica sobre aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como otras regiones de cerebro. La evidencia indica que esta excitación es debida a la activación directa de mGluRs postsináptica, pero también se ha sugerido que la activación de mGluRs presinápticos ocurre, resultando en liberación de neurotransmisores incrementada. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995).
Los experimentos farmacológicos implican mGluRs de Grupo I como los mediadores de este mecanismo excitador. Los efectos de ACPD pueden ser reproducidos por bajas concentraciones de quiscualato en la presencia de antagonistas de GluR ionotróficos. Hu et al., Brain Res. 568:339 (1991); Greene et al., Eur. J. Pharmacol. 226:279 (1992). Dos compuestos de fenilglicina conocidos para activar mGluR1, a saber (S)-3-hidroxifenilglicina ((S)-3HPG) y (S)-3,5-dihidroxifenilglicina ((S)-DHPG), también producen excitación. Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994). Además, la excitación puede ser bloqueada por (S)-4-carboxifenilglicina ((S)-4CPG), (S)-4-carboxi-3-hidroxifenilglicina ((S)-4C3HPG), y (+)-alfa-metil-4-carboxifenilglicina ((+)-MCPG), compuestos conocidos por ser antagonistas de mGluR1. Eaton et al., Eur. J. Pharmacol. 244:195 (1993); Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:333 (1994).
Los receptores metabotrópicos de glutamato han sido implicados en una variedad de procesos normales en el CNS de mamífero. Se ha demostrado que la activación de mGluRs es necesaria para inducción de potenciación de largo plazo de hipocampo y depresión cerebelar de largo plazo. Bashir et al., Nature 363:347 (1993); Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994); Aiba et al., Cell 79:365 (1994); Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Un papel para activación de mGluR en nocicepción y analgesia también ha sido demostrado. Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993). Además, se ha sugerido que la activación de mGluR juega un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfativa, control central de actividad cardíaca, despertar, control motor y control del reflejo vestíbulo-ocular. En general, ver Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1; Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
También se ha sugerido que los receptores metabotrópicos de glutamato juegan papeles en una variedad de procesos patofisiológicos y estados de enfermedad que afectan el CNS. Estos incluyen apoplejía, trauma de cabeza, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Se piensa que mucha de la patología en estas condiciones se debe a excitación inducida por glutamato excesiva de neuronas del CNS. Debido a que los mGluRs de Grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato vía mecanismos postsinápticos y liberación de glutamato presináptica intensificada, su activación contribuye probablemente a la patología. De acuerdo con esto, los antagonistas selectivos de receptores de mGluR de Grupo I podrían ser terapéuticamente benéficos, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsionantes.
Estudios preliminares que valoran los potenciales terapéuticos con los agonistas y antagonistas de mGluR disponibles han producido resultados que parecen contradictorios. Por ejemplo, se ha reportado que la aplicación de ACPD sobre neuronas de hipocampo conduce a ataques y daño neuronal (Sacaan et al., Neurosci. Lett. 139:77 (1992); Lipparti et al., Life Sci. 52:85 (1993). Sin embargo, otros estudios indican que ACPD inhibe la actividad epileptiforme y también puede exhibir propiedades neuroprotectoras. Taschenberger et al., Neuroreport 3:629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3:916 (1992); Koh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); Chiamulera et al., Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); Siliprandi et al., Eur. J. Pharmacol. 219:173 (1992); Pizzi et al., J. Neurochem. 61:683 (1993).
Es probable que estos resultados en conflicto se deban a la falta de selectividad de ACPD, lo cual provoca la activación de varios subtipos de mGluR diferentes. En los estudios que encuentran daño neuronal, parece que se activaron los mGluRs de Grupo I, intensificando con ello la neurotransmisión excitadora indeseable. En los estudios que muestran efectos neuroprotectores, parece que ocurrió la activación de mGluRs de Grupo II y/o Grupo III, inhibiendo la liberación de glutamato presináptica y disminuyendo la neurotransmisión excitadora.
Esta interpretación es consistente con la observación que (S)-4C3HPG, un antagonista de mGluR de Grupo I y agonista de mGluR de Grupo II, protege contra ataques audiogénicos en ratones DBA/2, mientras que los agonistas selectivos de mGluR de Grupo II DCG-IV y L-CCG-I protegen las neuronas de toxicidad inducida por NMDA y KA. Thomsen et al., J. Neurochem. 62:2492 (1994); Bruno et al., Eur. J. Pharmacol. 256:109 (1994); Pizzi et al., J. Neurochem. 61:683 (1993).
El documento WO 98/17652 describe una serie de oxadiazoles que presentan afinidad por todos los tipos de receptores, entre otros los de histamina H1, 5-HT1, 5-HT2A y que son útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos e isquemia cerebral.
Con base en lo anterior, está claro que la falta de potencia y selectividad limita el valor de los agonistas y antagonistas de mGluR ahora disponibles. Además, la mayoría de los compuestos actualmente disponibles son aminoácidos o derivados de aminoácidos, los cuales tienen biodisponibilidades limitadas, entorpeciendo con ello los estudios in vivo para valorar la fisiología, farmacología y potencial terapéutico de mGluR. Por otra parte, los compuestos que inhiben selectivamente la activación de subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato Grupo I son indicados para tratamiento de desórdenes y enfermedades neurológicas, tales como demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, dolor, epilepsia, trauma de cabeza, lesiones anóxicas e isquémicas, y desórdenes psiquiátricos, tales como ansiedad, esquizofrenia y depresión.
De acuerdo con esto, existe la necesidad de agonistas y antagonistas de mGluR potentes, que exhiban una alta selectividad por un subtipo de mGluR, en particular un subtipo de receptor de Grupo I.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos activos de receptores metabotrópicos de glutamato, los cuales exhiben un alto grado de potencia y selectividad por subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato individuales, y procesos para hacer estos compuestos.
Además, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos que exhiben un alto grado de potencia y selectividad por subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato individuales, y para proporcionar métodos para hacer estas composiciones farmacéuticas.
Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para inhibir la activación de un receptor de mGluR de Grupo I, específicamente mGluR5. En particular, una condición médica asociada con receptores metabotrópicos de glutamato incluye: apoplejía, trauma de cabeza; lesión anóxica; lesión isquémica; hipoglicemia; epilepsia; dolor; dolores de cabeza de migraña; enfermedad de Parkinson; demencia senil; corea de Huntington; y enfermedad de Alzheimer.
La invención proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con activación excitadora de un receptor de mGluR de Grupo I y para inhibir daño neuronal provocado por activación excitadora de un receptor de mGluR de Grupo I, específicamente en donde el receptor de mGluR de Grupo I es mGluR5. Finalmente, la presente invención proporciona antagonistas potentes de mGluRs de Grupo I, específicamente mGluR5.
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En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo constituido por los compuestos que se representan en la siguiente tabla:
1
2
3
4
5
6
7 
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En realizaciones específicas de la invención, los compuestos de fórmula II incluyen:
4-(3-cianofenil)-1-(2-piridil)-1H-imidazol (B151)
1-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1H-imidazol (B152)
Prueba de compuestos para actividad antagonista de mGluR de Grupo I
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención pueden ser analizadas usando ensayos estándares para actividad funcional. Ejemplos de ensayos de receptor de glutamato son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, ver Aramori et al., Neuron 8:757 (1992); Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992); Miller et al., J. Neuroscience 15: 6193 (1995); Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). La metodología descrita en esas publicaciones es incorporada en la presente por referencia.
De manera conveniente, los compuestos de la invención pueden ser estudiados por medio de un ensayo que mide la movilización de calcio intracelular [Ca^{2+}]_{i} en células que expresan mGluR5 que pueden unir los compuestos. Una línea celular bien conocida, la cual es adecuada para este propósito es descrita en Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), cuyos contenidos son incorporados en la presente por referencia. Se ha mostrado que la exposición a astrocitos de rata a los factores de crecimiento, factor de crecimiento de fibroblasto básico, EGF, o factor \alpha de crecimiento de transformación incrementó notablemente la expresión de proteína y actividad funcional de mGluR5 endógeno (Miller et al., J. Neuroscience, 15(9): 6103-6109, 1995).
En breve, los cultivos de astrocitos primarios fueron preparados a partir de crías de rata Sprague-Dawle de 3-5 días de edad usando una modificación de Miller et al., se platinaron en matraces recubiertos con poli-L lisina en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) conteniendo suero de ternera fetal (FCS). Para análisis de probeta, los cultivos fueron sobre-regulados con factores de crecimiento en matraces durante 3-5 días, entonces fueron recolectados y preparados para medición de la movilización de [Ca^{2+}]_{i} como se describe previamente (Nemeth et al., 1998).
Para ánalisis FLIPR, las células fueron sembradas en placas de 96 cavidades de fondo transparente recubiertas con poli-D lisina con lados negros y el análisis de movilización de [Ca^{2+}]_{i} se realizó 3 días siguiendo la sobre-regulación de factor de crecimiento.
Los experimentos FLIPR se hicieron usando un aditamento láser de 0,800 W y una velocidad de disparo de cámara CCD de 0,4 segundos. Cada experimento de FLIPR se inició con 180 \mul de amortiguador presente en cada cavidad de la placa celular. Después de cada adición de compuesto, la señal de fluorescencia fue muestreada 50 veces en intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras en intervalos de 5 segundos. Las respuestas fueron medidas como la altura de pico de la respuesta dentro del periodo de muestra.
Se hicieron determinaciones de EC_{50} e IC_{50} a partir de datos obtenidos desde curvas de respuesta de concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. Las CRC agonistas fueron generadas al escalar todas las respuestas a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista del reto agonista fue normalizado a la respuesta promedio del reto agonista en 14 cavidades de control en la misma placa. Un protocolo detallado para probar los compuestos de la invención es provisto en el Ejemplo 6.
Preparación de composiciones farmacéuticas conteniendo antagonistas de mGluR, y su uso para tratar desórdenes neurológicos
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar desórdenes o enfermedades neurológicos. Aunque estos compuestos normalmente serán usados en terapia para pacientes humanos, también pueden ser usados en medicina veterinaria, para tratar enfermedades similares o idénticas.
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En aplicaciones terapéuticas y/o diagnósticas, los compuestos de la invención pueden ser formulados para una variedad de modos de administración, incluyendo administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones generalmente pueden ser encontradas en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18ª ed.), Mack Publishing Co. (1990).
Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos sobre un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, las dosificaciones desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg, de preferencia desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg, por día pueden usarse. Una dosificación muy preferible es aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 70 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la ruta de administración, la forma en la cual el compuesto es administrado, el sujeto a ser tratado, el peso corporal del sujeto a ser tratado y la preferencia y experiencia del médico encargado.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas de manera general para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica, y pueden incluir, a manera de ejemplo pero no de limitación, acetato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (emboato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables pueden ser encontradas, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18ª ed.),
supra.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, hidrobromuro, hidrocloruro, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato o tartrato.
Dependiendo de las condiciones específicas siendo tratadas, tales agentes pueden ser formulados en formas de dosificación líquida o sólida y administrados sistémica o localmente. Los agentes pueden ser entregados, por ejemplo, en una forma de liberación sostenida o de tiempo como es sabido para aquéllos expertos en la técnica. Las técnicas para formulación y administración pueden ser encontradas en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18ª ed.), supra. Las rutas adecuadas pueden incluir administración oral, bucal, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosa, nasal o intestinal; entrega parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventiculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares, inter alia.
Para inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o amortiguador de solución salina fisiológica. Para administración transmucosa, los penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada son usados en la formulación. Tales penetrantes son conocidos de manera general en la técnica.
El uso de portadores farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos en la presente descritos para la práctica de la invención en dosificaciones adecuadas para administración sistémica, está dentro del alcance de la invención. Con la elección apropiada de portador y práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular, aquéllas formuladas como soluciones, pueden administrarse parenteralmente, tal como mediante inyección intravenosa. Los compuestos pueden ser formulados fácilmente usando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para administración oral. Tales portadores permiten a los compuestos de la invención ser formulados como tabletas, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usarse en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para alcanzar su propósito pretendido. La determinación de las cantidades efectivas se encuentra dentro de la capacidad de aquéllos expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada provista en la presente.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de adicionar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, pueden adicionarse agentes desintegradores, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas son provistos con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones de azúcares concentradas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Los colorantes o pigmentos pueden ser adicionados a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste al empujar hechas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas, hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste al empujar pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, ligantes, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos (PEGs). Además, pueden adicionarse estabilizantes.
La presente invención será entendida más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son provistos a manera de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención.
En los ejemplos, los ejemplos que preparan los compuestos B57-B152 son de acuerdo con la invención, mientras que el resto de los ejemplos son ejemplos de referencia.
Preparación de antagonistas de mGluR de Grupo I
Muchos materiales de inicio para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles a partir de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Más aún, los compuestos de la invención son preparados fácilmente, a partir de precursores disponibles, usando transformaciones directas, las cuales son bien conocidas en la técnica. El técnico experto reconocerá que los antagonistas de mGluR de Grupo I, de acuerdo con la invención, pueden ser preparados vía metodología que es bien conocida, usando técnicas ampliamente reconocidas de química orgánica. Reacciones adecuadas son descritas en libros de texto estándares de química orgánica. Por ejemplo, ver March, advanced organic chemistry (Química orgánica avanzada), 2ª ed., McGraw Hill
(1977).
De manera más específica, los compuestos de la invención generalmente pueden ser preparados mediante la formación de la porción G entre dos compuestos precursores conteniendo las porciones Ar^{1} y Ar^{2} adecuadas. Cuando el enlazador contiene un 1,2,4-oxadiazol, el heterociclo puede ser formado usando técnicas bien conocidas, tales como reacción entre una amidoxima y un cloruro ácido, o mediante la reacción de una amidoxima y un acilimidazol. Una ilustración de tal transformación es provista en los Ejemplos 4 y 5, más adelante.
Las amidoximas pueden ser preparadas usando técnicas bien conocidas mediante la reacción de un nitrilo substituido de Ar^{1} con hidroxilamina. Una ilustración de tal transformación es provista más adelante en el Ejemplo 1.
En la mayoría de los casos, los cloruros ácidos de Ar^{2} precursores ya están fácilmente disponibles, o pueden ser preparados usando técnicas directas de química orgánica. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos en los cloruros de ácido correspondientes mediante reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo.
En el caso donde el enlazador contiene un 1,3-oxazol, los compuestos fueron preparados usando un procedimiento similar al dado por Kelly et al., J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996). De esta manera, se prepararon 1,3-oxazoles 3,5-disubstituidos al mezclar una halocetona con carboxamida en tolueno en reflujo durante 3 días. Se permitió que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue purificado.
El Esquema 1 ilustra un método para sintetizar los compuestos de la presente invención. En particular, el método ilustrado por el esquema 1 es usado para hacer los siguientes compuestos ejemplificados: B77-B81, B86, B89, B101, B108, B115, B120-B122, B124, B129-B141.
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Esquema 1
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8 
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El Esquema 2 ilustra otro método para sintetizar compuestos de la presente invención. En particular, el método del esquema 2 es usado para hacer el compuesto ejemplificado B144.
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Esquema 2
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9 
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El Esquema 3 ilustra un método para sintetizar compuestos de la presente invención. En particular, el método del esquema 3 es usado para hacer los siguientes compuestos ejemplificados: B57-B76, B82-B85, B87, B88, B90, B91, B93-B100, B102-B107, B109-B114, B116-B119, B123, B125-B128, B142, B143.
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Esquema 3
10
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados fácilmente mediante modificaciones a las reacciones ejemplificadas en los Esquemas anteriores, como será apreciado por el técnico experto.
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Ejemplos Métodos experimentales generales
Se obtuvieron datos espectrales de masa y cromatográficos de gas capilar usando un cromatógrafo de gas Hewlett-Packard (HP) 5890 Serie II acoplado a un detector selectivo de masa serie HP 5971 [columna capilar de ultra desempeño Ultra-2 (reciculada 5% de silicio PhMe); longitud de columna, 25 m; d.i. de columna, 0,20 mm; velocidad de flujo de helio, 60 ml/min; temp. de inyector, 250ºC; programa de temperatura, 20ºC/min desde 125 hasta 325ºC durante 10 min, entonces mantenida constante a 325ºC durante 6 min]. La cromatografía de capa fina se realizó usando placas de HF TLC de gel de sílice de 250 \mum Analtech Uniplate. Algunas veces luz UV en conjunción con ninhidrina y reactivos de atomización de Dragendorff (Sigma Chemical Co.) fueron usados para detectar los compuestos en las placas de TLC. La mayoría de los reactivos usados en reacciones se compraron a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO); Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR), o Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Ejemplo 1 Síntesis de intermediarios de amidoxima
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Usando el procedimiento general de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, hidrocloruro de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol) en etanol (100 ml), se trató con una solución 10N de hidróxido de sodio (11 ml, 110 mmol). Un precipitado se formó rápidamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado inorgánico se filtró y enjuagó con etanol (100 ml). El filtrado y los lavados de etanol se combinaron y trataron con 2-cianopiridina (10,4 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 20 horas. Después de enfriarse, los volátiles se removieron a vacío, para dar 13,3 g (97%) de piridi-2-ilamidoxima.
12
Una mezcla de 2-bromo-5-metilpiridina (2,001 g, 11,63 mmol), cianuro de cinc (830 mg, 7 mmol), cinc (polvo, 35 mg, 0,53 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (192,5 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La solución orgánica se filtró a través de un tapón de gel de sílice, lavando con diclorometano. La remoción del solvente a vacío, proporcionó 770 mg (56%) de 5-metil-2-ciano-piridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 5-metil-2-ciano-piridina (770 mg, 6,5 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1,5 ml, 7,5 mmol) en etanol (10 ml), e hidróxido de sodio 10N (0,75 ml, 7,5 mmol), se calentaron a reflujo durante 18 horas. El trabajo estándar proporcionó 594 mg (60%) de 5-metilpirid-2-ilamidoxima.
13
En una manera similar, una mezcla de 2,5-dicianopiridina (740 mg, 5,74 mmol), hidrocloruro de hidroxiamina 5M (1,15 ml, 5,75 mmol) e hidróxido de sodio 1M (5,74 ml, 5,74 mmol) en etanol (10 ml), se calentó a 80ºC durante 5 minutos. El precipitado se recolectó mediante filtración para dar 555 mg (60%) de 5-cianopirid-2-ilamidoxima.
14
Una mezcla de 2-ciano-5-cloropiridina (1 g, 7,22 mmol) y fluoruro de potasio (1,26 g, 21,68 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. Los solventes orgánicos se removieron entonces a vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo proporcionó 425 mg (48%) de 2-ciano-5-fluoropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-ciano-5-fluoropiridina (425 mg, 3,48 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,79 ml, 3,95 mmol) en etanol (5 ml), e hidróxido de sodio 10N (0,398 ml, 3,98 mmol) se calentaron a reflujo durante 24 horas. El trabajo estándar proporcionó 330 mg (61%) de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima.
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Una suspensión de ácido 6-cianonicotínico (535 mg, 3,6 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo 2M (3,6 ml, 7,2 mmol, diclorometano) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). La solución resultante se trató con piridina (2 ml) y ter-butanol (0,8 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió a vacío. La cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo en hexano, proporcionó 623 mg (84%) de 5-ter-butoxicarbonil-2-ciano-piridina, como un sólido amarillo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 5-ter-butoxicarbonil-2-ciano-piridina (623 mg, 3,05 mmol) e hidroxicloruro de hidroxilamina 5M (0,69 ml, 3,4 mmol) en etanol (7 ml) e hidróxido de sodio 10N (0,34 ml, 3,4 mmol), se calentaron a reflujo durante 18 horas. El trabajo estándar proporcionó 570 mg (79%) de 5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima.
16
Se preparó una solución de dimetil-5-hidroxiisoftalato (6 g, 28,6 mmol) y carbonato de potasio (9 g, 65,4 mmol) en acetona (120 ml). A esta se adicionó yoduro de metilo (4 ml, 63,7 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y entonces se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 6,4 g (cuantitativos) de dimetil-5-metoxi-isoftalato como un sólido blanquecino.
Una solución de dimetil-5-metoxi-isoftalato (2,5 g, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (56 ml/20 ml), se trató con hidróxido de sodio 2,0 N (12 ml, 25 mmol). La reacción se dejó agitando durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de que la solución se concentró, el sólido se disolvió en agua y se acidificó con cloruro de hidrógeno 2,0 N. Se usó acetato de etilo para extraer el precipitado, el cual se lavó entonces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción de solvente a vacío, se aisló un total de 2,5 g (cuantitativo) de ácido 5-metoxiisoftálico.
Una solución de ácido 5-metoxiisoftálico (2,5 g, 13,8 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (38 ml, 76,6 mmol) y una cuantas gotas de DMF. Después de agitar durante 17 horas, la reacción se concentró a vacío y entonces el aceite café resultante se transfirió a solución fría, agitada, de hidróxido de amonio en acetato de etilo (70 ml/200 ml) con una pequeña cantidad de diclorometano. Se permitió que la reacción procediera durante 1 hora, después de lo cual se formó un precipitado. Se combinaron agua (100 ml) y acetato de etilo (1500 ml) con la reacción en un embudo de separación, y la capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido restante en la capa acuosa se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó. La capa orgánica se filtró y se concentró y entonces se trituró con hexanos. Se aisló un total de 2,5 g (cuantitativos) de la 5-metoxiisoftalamida.
Una suspensión de la 5-metoxiisoftalamida (3,1 g, 16 mmol) en diclorometano (27 ml) a 0ºC, se trató con piridina (5,2 ml, 65 mol) y entonces con anhídrido trifluoroacético (5,4 ml, 39 mmol) en forma de gotas. La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano proporcionó 940 mg (46) del 5-metoxiisoftalonitrilo como un sólido blanco.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 5-metoxiisoftalonitrilo (600 mg, 3,8 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,76 ml, 3,8 mmol) en etanol (6 ml) e hidróxido de sodio 1N (3,8 ml, 3,8 mmol) se calentaron a reflujo durante 3 horas. El trabajo estándar y cromatografía de columna usando 30-40% de acetato de etilo/hexanos, proporcionó 329 mg (45%) de 3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima.
17
5-fluoro-isoftalonitrilo (730 mg, 5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol) en etanol (10 ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se calentaron a reflujo durante 30 minutos. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 473 mg (52,8%) de 3-ciano-5-fluorofenilamidoxima.
18
5-bromonicotinonitrilo (982 mg, 5,4 mmol) e hidrocloruro de hidorixlamina 5M (1,08 ml, 5,4 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (5,4 ml, 5,4 mmol), se calentaron a reflujo durante 5 minutos. El trabajo estándar proporcionó 925 mg (79,3%) de 5-bromopirid-3-ilamidoxima.
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500
19
3,5-dicianotolueno (1000 mg, 7,04 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1,4 ml, 7,04 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (7,04 ml, 7,04 mmol), se calentaron a reflujo durante 12 minutos. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 215 mg (17,4%) de 3-ciano-5-metilfenilamidoxima.
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20
Isoftalnonitrilo (640 mg, 5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se calentaron a reflujo durante 2,5 horas. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 650 mg (80,7%) de 3-cianofenilamidoxima.
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21
3-yodobenzonitrilo (1145 mg, 5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se calentaron a reflujo durante 2,5 horas. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 920 mg (70,2%) de 3-yodofenilamidoxima.
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5-dimetilaminoisoftalonitrilo (856 mg, 5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol) en etanol (10 ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se calentaron a reflujo durante 30 minutos. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 280 mg (27,4%) de 3-ciano-5-dimetilaminofenilamidoxima.
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23
2,6-dictanopiridina (3,87 g, 30 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (6 ml, 30 mmol) en etanol (50 ml) e hidróxido de sodio 1N (30 ml, 30 mmol), se calentaron a reflujo durante 10 minutos. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 2,87 g (59%) de 6-ciano-pirid-2-il-amidoxima.
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3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (1,9 g, 9,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (4 ml, 20 mmol) en etanol (20 ml) e hidróxido de sodio 1N (20 ml, 20 mmol), se calentaron a reflujo durante 1 hora. El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna proporcionó 721 mg (32,6%) de 3-bromo-5-fluorofenilamidoxima.
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3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (379 mg, 2,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,5 ml, 2,5 mmol) en etanol (2,5 ml) e hidróxido de sodio 1N (2,5 ml, 2,5 mmol), se calentaron a reflujo durante 1 hora. El trabajo estándar proporcionó 431 mg (93,4%) de 3-fluoro-5-metoxifenilamidoxima.
26 
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Se disolvió 1-bromo-3,5-difluorobenceno (1,00 g, 5,18 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se adicionó NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con hexanos. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto de título como un aceite incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de cianación estándar, se preparó 5-ciano-3-fluoro-1-(tiometil)benceno como un aceite amarillo. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación estándar, el compuesto de título se preparó en 0,60 g de rendimiento (63% sobre 3 pasos) como un sólido incoloro.
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27 
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1-bromo-3,5-difluorobenceno (1,00 g, 5,18 mmol) se disolvió en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. Se adicionaron imidazol (0,36 g, 5,18 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,72 g, 5,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El intermediario 3-fluoro-5-bromo-(1H-imidazol-1-il)-benceno se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de cianación estándar, 3-fluoro-5-ciano-(1H-imidazol-1-il)-benceno se preparó como un sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación estándar, el compuesto de título se preparó como un sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso.
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28 
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El producto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento de literatura (Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji; et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321) a partir de 3,5-bis(trifluorometil)benceno (7,3 ml, 47 mmol) y yodo (11,95 g, 47 mmol) en 30% oleum (30 ml) a 55 grados durante 15 h. La extinción con hielo fue seguida por extracción del producto crudo en éter, lavado secuencia de la capa acuosa con sulfito de sodio (1M) y agua. Se adicionó hidróxido de sodio (1N, \sim150 ml) a la solución de éter crudo hasta pH básico, las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó entonces usando HCl (12N, \sim10 ml, pH ácido). La extracción en éter seguida por secado sobre sulfato de magnesio produjo el ácido crudo (4,3 g, 29%). El material fue insuficientemente puro para usarse, de manera que el producto fue esterificado usando cloruro de acetilo en metanol, purificado usando cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% diclorometano en hexano) y se hidrolizó con hidróxido de sodio en metanol, produciendo 2,95 g (69%) de ácido 3-yodo-5-trifluorometilbenzoico puro.
29
Una suspensión de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico (5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue removido entonces a vacío y el intermediario de cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (25 ml). Después de enfriar a 0ºC, la solución se trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (100 ml) y entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el solvente fue removido a vacío y el residuo fue triturado con agua. El precipitado fue recolectado, lavado con agua, y secado a vacío para dar los 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo (5,0 g, 21 mmol) en un diclorometano (70 ml) a 0ºC se trató con piridina (3,5 ml, 43 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético en forma de gotas (3,6 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un 10% acetato de etilo/hexanos proporcionó 3,8 g (81%) de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo como un sólido blanco.
Una solución de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) en metanol-tetrahidrofurano (1:2, 30 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5 N (17 ml, 8,3 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente fue removido a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 1,0 g (74%) de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico como un sólido blanco.
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Una suspensión de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico (5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso fue removido entonces a vacío y el intermediario de cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (25 ml). Después de enfriar a 0ºC, la solución se trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (100 ml) y entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con agua. El precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó a vacío para dar los 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo como un sólido blanco.
El metanol (20 ml) y diclorometano (20 ml) se adicionaron a un matraz de fondo redondo que contenía 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo (2,0 g, 8,5 mmol) y paladio (10% en peso sobre carbón activado, 200 mg) bajo argón. El matraz fue evacuado usando un aspirador de agua y entonces se llenó con hidrógeno desde un globo. El globo lleno con hidrógeno se unió al matraz ya que la reacción se agitó durante 2 horas. El paladio en carbono fue removido mediante filtración a través de celita. El solvente se removió usando un roto-evaporador y entonces la muestra se secó bajo vacío para dar 2,0 (97%) de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo (2,0 g, 8,2 mmol) en un diclorometano (25 ml) a 0ºC se trató con piridina (1,3 ml, 17 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético en forma de gotas (1,4 ml, 9,9 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un 40% diclorometano/hexanos proporcionó 1,5 g (84%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo como un sólido blanco.
Una solución de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (1,5 g, 6,8 mmol) en metanol-tetrahidrofurano (1:2, 30 ml), se trató con hidróxido de litio 0,5 M (16 ml, 8,2 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente fue removido a vacío. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y se secó para dar 1,2 g (86%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico.
31
Usando el mismo procedimiento que para el ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico, se preparó ácido 3-ciano-5-nitrobenzoico (2,0 g, 10,7 mmol) a partir de 5-nitroisoftalato de mono-metilo (5,0 g, 22 mmol).
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3-ciano-2-nitrobenzoato de metilo (6,0 g, 29 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño(II) (26 g, 12 mmol) en metanol (100 ml) se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 1 l equipado con una barra de agitación y conteniendo hielo. Mientras se agitaba la mezcla de reacción, se adicionó hidróxido de sodio 1N hasta pH \sim4-5. En este punto se adicionó bicarbonato de sodio sólido hasta pH \sim8. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de etilo/hexanos proporcionó 2,4 g (47%) de 3-amino-5-cianobenzoato de metilo como un sólido café claro.
Formaldehído, 37% en peso de solución en agua (4,3 ml, 57 mmol), cianoborohidruro de sodio sólido (752 mg, 11 mmol) y entonces ácido acético (909 \mul, 16 mmol), se adicionaron a 3-amino-5-cianobenzoato de metilo (500 mg, 2,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y entonces se adicionó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 15% de acetato de etilo/hexanos proporcionó 390 mg (55%) de metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato.
Una solución de metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato (318 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con hidróxido de litio 0,5 N (3,7 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó mediante la adición en forma de gotas de cloruro de hidrógeno 2N hasta que ya no se formó precipitado blanco. Siguiendo la extracción de la capa acuosa con dietil éter, la capa orgánica se lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 308 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzoico.
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Una mezcla de 3-aliloxi-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,8 g, 7,6 mmol) en diclorometano (38 ml) a -78ºC, bajo argón, se trató con una solución de tricloruro de boro 1M en diclorometano (24 ml, 24 mmol). Después de 5 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió entonces con agua helada y se agitó durante unos 30 minutos adicionales. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía usando un gradiente de 20-30% acetato de etilo/hexanos proporcionó 811 mg (67%) de 3-caino-5-hidroxibenzoato de metilo como un sólido amarillo claro.
Una mezcla de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (302 mg, 1,7 mmol), carbonato de potasio (471 mg, 3,4 mmol) y 2-cloroetil metil éter (309 \mul mg, 3,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se calentó en un frasco sellado a 140ºC durante 15 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La filtración a través de gel de sílice usando diclorometano proporcionó 375 mg (93%) de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo.
Una solución de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo (375 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), se trató con hidróxido de litio 0,5N (3,8 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 2N hasta pH \sim2. Siguiendo la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 343 mg (97%) de ácido 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoico.
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Una mezcla de 3-(bromometil)-5-yodobenzoato de metilo (500 mg, 1,4 mmol), carbonato de potasio (388 mg, 2,8 mmol) e imidazol (96 mg, 1,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se calentó a 70ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 100% de acetato de etilo proporcionó 242 mg (51%) de 3-(imidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato de metilo como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de 3-(imidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato de metilo (242 mg, 0,70 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 5 minutos, se adicionaron cianuro de cinc (90 mg, 0,77 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (80 mg, 0,070 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado que se formó se removió mediante filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con 20% dietil éter/hexanos, se filtró y secó a vacío para dar 150 mg (89%) de 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato como un sólido blanco.
Una solución de 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato (150 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5 N (1,5 ml, 0,75 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 10 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 140 mg (cuantitativo) de ácido 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoico.
35
Una mezcla de 3-(bromometil)-5-yodobenzoato de metilo (400 mg, 1,1 mmol) y carbonato de potasio (311 mg, 2,3 mmol) en metanol/tetrahidrofurano (5 ml/5 ml) se calentó a 55ºC durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Después de secarse a vacío, se aislaron 325 mg (94%) de 3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de metilo como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de 3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de metilo (316 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) durante 5 minutos, se adicionaron cianuro de cinc (133 mg, 1,13 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (119 mg, 0,010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15 minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado que se formó se removió mediante filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 10-30% de acetato de etilo/hexanos proporcionó 184 mg (86%) de 3-ciano-5-(metoximetil)benzoato de metilo como un aceite incoloro.
Una solución de 3-ciano-5-(metoximetil)benzoato de metilo (184 mg, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (2,1 ml), se trató con hidróxido de litio 0,5 N (1,8 ml, 0,90 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces después de enfriarse, el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 2N hasta pH \sim2-3. Siguiendo la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 145 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)benzoico.
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Se preparó una solución de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (270 mg, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (482 mg, 3,4 mmol) en acetona (5,5 ml). A esta se adicionó yoduro de etilo (272 \mul, 3,4 mmol) y la reacción se calentó a 52ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 321 mg (99%) de 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo (312 mg, 1,5 mmol) como se describió previamente para dar 290 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-etoxibenzoico como un sólido blanquecino.
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37
Se preparó una solución de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,3 mmol) y carbonato de potasio (357 mg, 2,6 mmol) en acetona (4,0 ml). A esta se adicionó yoduro de propilo (245 \mul, 21,5 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 222 mg (90%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (222 mg, 1,0 mmol) como se describe previamente para dar 169 mg (80%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico como un sólido blanquecino.
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38
Se preparó una solución de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (170 mg, 0,95 mmol) y carbonato de potasio (304 mg, 2,2 mmol) en acetona (4,0 ml). A ésta se adicionó 1-bromohexano (300 \mul, 2,1 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La trituración con hexanos proporcionó 250 mg (cuantitativos) de 3-ciano-5-hexiloxibenzoato de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo (250 mg, 0,95 mmol) como se describe previamente para dar 247 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzoico como un sólido blanquecino.
39 
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A una solución de ácido 4-amino-3-trifluorometoxibenzoico (5 g, 22,6 mmoles) en ácido acético (50 ml), bromo (3,98 g, 24,9 mmoles) en ácido acético (10 ml) se adicionó en forma de gotas a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se mantuvo agitando durante una hora, se adicionó agua en la mezcla. El sólido se filtró y se lavó con agua para dar ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (3,9 g, 54,9%).
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40 
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Se mezcló ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (1,5 g, 5 mmoles) con etanol (15 ml) a 0ºC y entonces se adicionó ácido sulfúrico concentrado (2,26 g, 10,2 mmoles). La solución acuosa de nitrito de sodio (0,38 g, 5,5 mmoles) 1,2 ml) se adicionó en forma de gotas a 0ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y entonces se calentó a reflujo durante 45 minutos, se adicionó agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó y se concentró. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1M y se extrajo con éter. La solución acuosa se acidificó con HCl 2M a pH=2 para dar ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (1,08 g, 75,5%).
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41 
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A una solución de éter de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (1,08 g, 3,79 mmoles), se adicionó trimetilsililmetil azida y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se extinguió con metanol y se pasó la columna con 2% acetato de etilo en hexanos para dar aceite incoloro (0,84 g). Este aceite incoloro se mezcló con cianuro de cinc (0,33 g, 2,8 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 467 mg, 0,404 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo argón a 85ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua dos veces. La capa de diclorometano se secó y se concentró. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio 1M (8 ml) y metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1M a pH = 1 \sim 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se pasó a columna con 2% acetato de etilo en hexanos para dar ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico, el cual contenía ácido 3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico (3:1, 145 mg, 16,6%).
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42 
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Una solución de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (2,00 g, 9,13 mmol) en cloruro de tionilo (16 ml) y dimetilformamida (0,4 ml) se agitó a 80ºC durante 1h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (15 ml) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml, acuoso), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a vacío para proporcionar el compuesto de título (1,97 g, 92%) como aceite amarillo.
A la solución de metil-3-bromo-5-fluorobenzoato (1,97 g, 8,44 mmol) en tolueno (40 ml), se adicionó 1,3-propanodiol éster de ácido piridin-3-borónico (1,79 g, 7,63 mmol), carbonato de potasio (11,66 g, 84,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,49, 0,42 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla color pardusco resultante, se calentó a 120ºC bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 1% de metanol en diclorometano para aislar el compuesto de título (092 g, 47%) como un sólido amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación se adicionaron metil-3-fluoro-5-(3-piridil)benzoato (0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 ml) e hidróxido de sodio (5,89 ml, 5,89 mmol, 1N acuoso). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo fue disuelto en metanol (20 ml). A esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (dietil éter 1N) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar la sal de hidrocloruro crudo de compuesto de título (1,00 g) como un sólido blanquecino.
43
Una solución de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (5,00 g, 15,3 mmol) en metanol (30 ml) y ácido clorhídrico (15. 3 ml, 15,3 mmol, dietil éter 1N), se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio (100 ml, 1N acuoso), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se disolvió en 10% acetato de etilo en hexanos (100 ml) y se filtró a través de un cojín de gel de sílice. Sobre la concentración a vacío, se aisló el metil éster (4,98 g, 95%) como sólido blanco amarillento.
A la solución de metil-3-bromo-5-yodobenzoato (2,00 g, 5,87 mmol) en tolueno (50 ml) se adicionaron 1,3-propandiol éster de ácido piridin-3-borónico (1,24 g, 7,63 mmol), carbonato de potasio (8,11 g, 58,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,34, 0,29 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusco resultante se calentó a 80ºC bajo argón durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 3% de metanol en diclorometano para aislar metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato (1,16 g, 67%) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación, se adicionaron metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato (1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 ml) e hidróxido de sodio (5,94 ml, 5,94 mmol, acuoso 1N). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). A esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (dietil éter 1N) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar la sal de hidrocloruro crudo de compuesto de título (1,50 g) como un sólido blanco.
44
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación se adicionaron 3,5-difluorobenzonitrilo (4,2 g, 30,4 mmol), metóxido de sodio (10,4 ml, 45,6 mmol, 25% metanol) y dimetilformamida (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 10% dietil éter en hexanos para aislar 3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (1,63 g) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación y condensador de reflujo se adicionaron 3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 ml) e hidróxido de sodio (6,2 ml, 6N acuoso). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico (1N acuoso). La fase orgánica se separó, secuencialmente se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío, para producir el compuesto de título (0,64 g, 91%) como un sólido blanco.
45
Se disolvió ácido 3-bromo-5-tiometilbenzoico (519,6 mg, 2,1 mmol) en dietil éter (20 ml). Se adicionó diazometano en dietil éter a la solución de ácido benzoico hasta que la mezcla dejó de burbujear y persistió un color amarillo. El ácido acético glacial se adicionó en forma de gotas a esta solución hasta que desapareció el color amarillo. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue removido a vacío para producir 537 mg (98%) de 3-bromo-5-tiometiléster como un aceite incoloro. Se disolvió 3-bromo-5-tiometiléster (536 mg, 2,05 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) en una atmósfera de argón. Se adicionó cianuro de cinc (42 mg, 0,36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (41 mg, 0,356 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 80ºC durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue removido a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía de columna en sílice para producir 356 mg (85%) de 3-ciano-5-tiometiléster, el cual fue un sólido blanco.
Se disolvió 3-ciano-5-tiometiléster (360 mg, 1,74 mol) en tetrahidrofurano anhidro (22 ml) y 21,6 ml de hidróxido de litio acuoso (0,5 M) y 11 ml de metanol se disolvió. La reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos. La reacción se enrió y el solvente se removió a vacío. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó entonces a pH 1 con HCl (1M) y se extrajo con acetato de etilo. Las extracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para dar 330 mg (98%) de ácido 3-ciano-5-tiometilbenzoico como un sólido blanco.
46
Una solución de 3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y tiometóxido de sodio (363 mg, 5,18 mmol) se adicionó. La reacción se agitó durante 30 minutos antes de la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un tubo de SPE (10 g) con hexanos para producir 618 mg (54%) de un aceite incoloro.
El 5-fluoro-3-tiometilbromobenceno (168 mg, 2,80 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 ml) y cianuro de cinc (329 mg, 2,80 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (324 mg, 0,28 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 5% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 430 mg (92%) de un sólido blanco, 5-fluoro-3-cianotiometilbenceno.
(430 mg, 2,57 mmol) que se disolvió en agua (6,0 ml) e hidróxido de sodio acuoso (6M, 6,0 ml) y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para producir 470 mg (98%) del compuesto de título como un sólido blanco.
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Una solución de 3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se adicionó tioetóxido de sodio (436 mg, 5,18 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de que la mezcla se diluyera con agua y se extrajo con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un tubo de SPE (10 g) con hexanos para producir 366 mg (30%) de un aceite incoloro.
5-fluoro-3-tioetilbromobenceno (365 mg, 1,55 mmol) que se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y cianuro de cinc (182 mg, 1,55 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (179 mg, 0,16 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 5% acetato de etilo en hexanos, proporcionó 241 mg (86%) de un sólido blanco, 5-fluoro-3-cianotioetilbenceno (240 mg, 1,32 mmol) que se disolvió en agua (3,0 ml) e hidróxido de sodio acuoso (6M, 3,0 ml) y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para producir 274 mg (103%) de un sólido blanquecino.
48
3,5-dimetoxibenzonitrilo (228 mg, 1,4 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,336 ml, 1,68 mmol) en etanol (2 ml) e hidróxido de sodio 1N (1,68 ml, 1,68 mmol), se calentaron a reflujo durante la noche. El trabajo estándar proporcionó 250 mg (91%) de 3,5-dimetoxifenilamidoxima.
49
3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)benzonitrilo (950 mg, 5,08 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1,02 ml, 5,08 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (5,08 ml, 5,08 mmol), se calentaron a reflujo durante 1 hora y 20 minutos. El trabajo estándar proporcionó 901 mg (81,4%) de 3-bromo-5-fluorofenilamidoxima.
50
Se mezcló monohidrato de ácido quelidámico (2,01 g, 10 mmol) con HCl 1M (20 ml, 20 mmol, éter) en etanol (50 ml) y se calentó a 85ºC durante 24 horas. EL solvente se removió a vacío y se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró. El residuo se trituró con hexanos y éter para dar 1,6 g (66%) de 4-hidroxi-2,6-piridindicarboxilato de dietilo.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (0,351 g, 8,77 mmol) en dimetilformamida (7,5 ml), se adicionó una solución de 4-hidroxi-2,6-piridindicarboxilato de dietilo (1,4 g, 5,85 mmol) en dimetilformamida (9 ml) en forma de gotas bajo argón a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se adicionó yodometano (1,245 g, 8,77 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó, se concentró para dar 1,45 g (97,8% de 4-metoxi-2,6-piridindicarboxilato de dietilo.
Se agitó 4-metoxi-2,6-piridindicarboxilato de dietilo (1,45 g, 5,73 mmol) con amonio concentrado (40 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado se filtró para dar 0,93 g (83%) de 4-metoxipiridin-2,6-dicarboxamida.
4-metoxipiridin-2,6-dicarboxamida (900 mg, 4,6 mmol) se mezcló con anhídrido trifluoroacético (2,32 g, 11,1 mmol) y piridina (1,6 g, 20,2 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Trabajo estándar proporcionó 461 mg de 2,6-diciano-4-metoxipiridina. 2,6-diciano-4-metoxipiridina (460 mg, 2,89 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,578 ml, 2,89 mmol) en etanol (3 ml) e hidróxido de sodio 1N (2,89 ml, 2,89 mmol), se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El trabajo estándar proporcionó 180 mg (32,4%) de 6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima.
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Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, hidrocloruro de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol), hidróxido de sodio (11 ml de 10N, 110 mmol), y 3-metoxibencilnitrilo (12,2 ml, 100 mmol) proporcionó 9,9 g (60%) de 3-metoxibenzamidoxima.
52
Una mezcla de 2,5-dicloropiridina (1,48 g, 10 mmol), cianuro de cinc (705 mg, 6 mmol), cinc (polvo, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 735 mg (53%) de 2-ciano-5-cloropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-ciano-5-cloropiridina (735 mg, 5,3 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (1,2 ml de 5M, 6 mmol) en etanol (7 ml), e hidróxido de sodio (0,61 ml de 10N, 6,1 mmol), se calentaron a reflujo durante 24 horas. El trabajo estándar proporcionó 707 mg (77%) de 5-cloropirid-2-ilamidoxima.
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Una solución de 2-ciano-5-fluoropiridina (0,65 g, 5,3 mmol) en metóxido de sodio (1,83 ml de 25% en peso de solución en metanol, 7,95 mmol) se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La remoción del solvente a vacío proporcionó 304 mg (43%) de 2-ciano-5-metoxipiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-ciano-5-metoxipiridina (270 mg, 2,01 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,457 ml de 5M, 2,28 mmol) en etanol (4 ml) e hidróxido de sodio (0,230 ml de 10N, 2,30 mmol), se calentaron a reflujo durante 24 horas. Trabajo estándar proporcionó 79 mg (24%) de 5-metoxipirid-2-ilamidoxima.
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Una mezcla de 2,3-dicloropiridina (1,48 g, 10 mmol), cianuro de cinc (705 mg, 6 mmol), cinc (polvo, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La remoción del solvente y cromatografía de gel de sílice proporcionó 1,05 g (76%) de 2-ciano-3-cloropiridina.
Una solución de 2-ciano-3-cloropiridina (1 g, 7,22 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml) se trató con fluoruro de potasio (1,26 g, 21,68 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 442 mg (50%) de 2-ciano-3-fluoropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-ciano-3-fluoropiridina (442 mg, 3,62 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,82 ml de 5M, 4,1 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio (0,415 ml de 10N, 4,15 mmol), se calentaron a reflujo durante 24 horas. El trabajo estándar proporcionó 368 mg (66%) de 3-fluoropirid-2-ilamidoxima.
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Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-quinolincarbonitrilo (1,02 g, 6,6 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (1,44 ml de solución 5N, 7,2 mmol) en etanol (10 ml) e hidróxido de sodio (0,72 ml de solución 10N, 7,2 mmol), se calentaron a reflujo durante 18 horas. El trabajo estándar proporcionó 990 mg (80%) de quinol-2-ilamidoxima.
Ejemplo 2 Síntesis de intermediarios de ácido carboxílico
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Una suspensión agitada de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (5,0 g, 23,8 mmol) y carbonato de potasio (7,5 g, 54,5 mmol) en acetona (120 ml), se trató con bromuro de alilo (4,6 ml, 53,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se filtró entonces y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica restante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La trituración con hexano proporcionó 5,0 g (84%) de 5-aliloxi-isoftalato de dimetilo.
Una mezcla de 5-aliloxi-isoftalato de dimetilo (3,7 g, 14,9 mmol) en metanol (75 ml) se trató con hidróxido de sodio 1M (13,4 ml, 13,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo resultante se disolvió en agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3x) y entonces se acidificó (pH 1) mediante la adición de HCl acuoso. La solución acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 2,6 g (74%) de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico.
57
En una manera similar, 6-hidroxiisoftalato de dimetilo (1,0 g, 4,8 mmol), carbonato de potasio (1,5 mg, 10,9 mmol) y yoduro de metilo (0,7 ml, 10,6 mmol) en acetona (25 ml), proporcionaron 1,1 g (99%) de 5-metoxiisoftalato de dimetilo.
La hidrólisis y trabajo estándar proporcionaron 0,7 g (68%) de ácido 3-metoxicarbonil-5-metoxibenzoico.
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Una mezcla de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (9,0 g) en metanol (40 ml) se trató con HCl 1M en dietil éter (27,5 ml). La reacción se calentó durante la noche a 40ºC. El solvente se removió entonces a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 8,8 g (94%) de 3-bromo-5-yodobenzoato de metilo.
Una solución de 3-bromo-5-yodobenzoato de metilo (4,5 g, 13,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (36 ml) se trató con cianuro de cinc (1,7 g, 14,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 1,5 g, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 1 hora a 80ºC. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica resultante se lavó con agua (3x), salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de hexano a 10% acetato de etilo en hexano, proporcionó 1,9 g (61%) de 3-bromo-5-cianobenzoato de metilo.
La hidrólisis del metil éster (1,9 g, 8,0 mmol) en metanol (20 ml) e hidróxido de sodio 1M (8,0 ml, 8,0 mmol), proporcionó, después de trabajo estándar 1,6 g (88%) de ácido 3-bromo-5-cianobenzoico.
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En una manera similar, la hidrólisis de dimetil-5-yodoisoftalato (4,5 g, 14,058 mmol) en metanol (60 ml) con NaOH 1M (12,6 ml, 12,6 mmol), proporcionó, después de trabajo estándar 3,43 g (80%) de ácido 3-metoxicarbonil-5-yodobenzoico.
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Una solución de ácido 3-metoxicarbonil-5-yodobenzoico (3 g, 10 mmoL) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó durante 2 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío. El cloruro de ácido intermediario se diluyó entonces con tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató entonces con una solución de amoníaco 2M (20 ml, 40 mmol, metanol) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla se filtró entonces y el solvente se removió a vacío. La recristalización de metanol proporcionó 2,5 g (82%) de 3-metoxicarbonil-5-yodobenzamida, como un sólido blanco.
Una mezcla de 3-metoxicarbonil-5-yodobenzamida (2,5 g, 8,2 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó durante 2 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se enfrió y concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 670 mg (29%) de metil-3-ciano-5-yodobenzoato, como un sólido blanco.
Una solución de metil-3-ciano-5-yodobenzoato (640 mg, 2,3 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se trató con LiOH 0,5M (5,5 ml, 2,75 mmol) y metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se concentró a vacío y la mezcla se trató con HCl 1N. El precipitado blanco resultante se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano. El residuo y el filtrado extraído se combinaron y concentraron a vacío para proporcionar 590 mg (94%) de ácido 3-ciano-5-yodobenzoico, como un sólido blanco.
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Se disolvió 1-bromo-3,5-difluorobenceno (1,00 g, 5,18 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se adicionó NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con hexanos. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto de título como un aceite incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de cianación estándar, se preparó 5-ciano-2-fluoro-1-(tiometil)benceno como un aceite amarillo. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación estándar, el compuesto de título se preparó en 0,60 g de rendimiento (63% sobre 3 pasos) como un sólido incoloro.
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Se disolvió 1-bromo-3,5-difluorobenceno (1,00 g, 5,18 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. Se adicionaron imidazol (0,36 g, 5,18 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,72 g, 5,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El 3-fluoro-5-bromo-(1H-imidazol-1-il)-benceno intermediario se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de cianación estándar, se preparó 3-fluoro-5-ciano-(1H-imidazol-1-il)-benceno como un sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación estándar, el compuesto de título se preparó como un sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso.
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El producto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento de literatura (Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji; et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321) a partir de 3,5-bis(trifluorometil)benceno (7,3 ml, 47 mmol) y yodo (11,95 g, 47 mmol) en 30% oleum (30 ml) a 55 grados durante 15 h. La extinción con hielo fue seguida por extracción del producto crudo en éter, lavado secuencial de la capa acuosa con sulfito de sodio (1M) y agua. Se adicionó hidróxido de sodio (1N, \sim150 ml) a la solución de éter crudo hasta pH básico, las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó entonces usando HCl (12N, \sim10 ml, pH ácido). La extracción en éter seguida por secado sobre sulfato de magnesio produjo el ácido crudo (4,3 g, 29%). El material fue insuficientemente puro para usarse, de manera que el producto fue esterificado usando cloruro de acetilo en metanol, purificado usando cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% diclorometano en hexano) y se hidrolizó con hidróxido de sodio en metanol, produciendo 2,95 g (69%) de ácido 3-yodo-5-trifluorometilbenzoico puro.
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Una suspensión de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico (5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió entonces a vacío y el cloruro de ácido intermediario se disolvió en diclorometano (25 ml). Después de enfriar a 0ºC, la solución se trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (100 ml) y entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el solvente fue removido a vacío y el residuo se trituró con agua. El precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó a vacío para dar los 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo (5,0 g, 21 mmol) en un diclorometano (70 ml) a 0ºC se trató con piridina (3,5 ml, 43 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético en forma de gotas (3,6 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexanos proporcionó 3,8 g (81%) de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo como un sólido blanco.
Una solución de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) en metanol-tetrahidofurano (1:2, 30 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5N (17 ml, 8,3 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 1,0 g (74%) de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico como un sólido blanco.
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Una suspensión de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico (5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió entonces a vacío y el cloruro de ácido intermediario se disolvió en diclorometano (25 ml). Después de enfriarse a 0ºC, la solución se trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (100 ml) y entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el solvente fue removido a vacío y el residuo fue triturado con agua. El precipitado se recolectó, se lavó con agua, y se secó a vacío para dar los 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo como un sólido blanco.
El metanol (20 ml) y diclorometano (20 ml) se adicionaron a un matraz de fondo redondo que contenía 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de metilo (2,0 g, 8,5 mmol) y paladio (10% en peso en carbón activado, 200 mg) bajo argón. El matraz fue evacuado usando un aspirador de agua y entonces se llenó con hidrógeno a partir de un globo. El globo llenado con hidrógeno fue unido al matraz ya que la reacción se agitó durante 2 horas. El paladio en carbono se removió mediante filtración a través de celita. El solvente se removió usando un roto-evaporador y entonces la muestra se secó bajo vacío para dar 2,0 (97%) de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo (2,0 g, 8,2 mmol) en un diclorometano (25 ml) a 0ºC se trató con piridina (1,3 ml, 17 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético en forma de gotas (1,4 ml, 9,9 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un 40% diclorometano/hexanos proporcionó 1,5 g (84%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo como un sólido blanco.
Una solución de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (1,5 g, 6,8 mmol) en metanol-tetrahidrofurano (1:2, 30 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5M (16 ml, 8,2 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 1,2 g (86%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico.
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Usando el mismo procedimiento como para el ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico, se preparó ácido 3-ciano-5-nitrobenzoico (2,0 g, 10,7 mmol) a partir de 5-nitroisoftalato de mono-metilo (5,0 g, 22 mmol).
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Se calentaron 3-ciano-2-nitrobenzoato de metilo (6,0 g, 29 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño(II) (26 g, 12 mmol) en metanol (100 ml) a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se transfirió en un matraz Erlenmeyer de 1 l equipado con una barra de agitación y conteniendo hielo. Mientras que se agitaba la mezcla de reacción, se adicionó hidróxido de sodio 1N hasta pH \sim4-5. En este punto, se adicionó bicarbonato de sodio sólido hasta pH \sim8. La mezcla fue transferida a un embudo de separación y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de etilo/hexanos proporcionó 2,4 g (47%) de 3-amino-5-cianobenzoato de metilo como un sólido café claro.
Formaldehído, solución al 37% en peso en agua, (4,3 ml, 57 mmol), cianoborohidruro de sodio sólido (752 mg, 11 mmol) y entonces ácido acético (909 \mul, 16 mmol) se adicionaron a 3-amino-5-cianobenzoato de metilo (500 mg, 2,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y entonces se adicionó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 15% acetato de etilo/hexanos, proporcionó 390 mg (55%) de metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato.
Una solución de metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato (318 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5N (3,7 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó mediante la adición en forma de gotas de cloruro de hidrógeno 2N hasta que ya no se formó precipitado blanco. Siguiendo la extracción de la capa acuosa con dietil éter, la capa orgánica se lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 308 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzoico.
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Una mezcla de 3-aliloxi-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,8 g, 7,6 mmol) en diclorometano (38 ml) a -78ºC, bajo argón, se trató con una solución de tricloruro de boro 1M en diclorometano (24 ml, 24 mmol). Después de 5 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió entonces con agua helada y se agitó durante unos 30 minutos adicionales. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20-30% acetato de etilo/hexanos, proporcionó 811 mg (67%) de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo como un sólido amarillo claro.
Una mezcla de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (302 mg, 1,7 mmol), carbonato de potasio (471 mg, 3,4 mmol) y 2-cloroetil metil éter (309 \mul mg, 3,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentó en un frasco sellado a 140ºC durante 15 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La filtración a través de gel de sílice usando diclorometano proporcionó 375 mg (93%) de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo.
Una solución de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo (375 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5N (3,8 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 2N hasta pH \sim2. Siguiendo la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 343 mg (97%) de ácido 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoico.
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Una mezcla de 3-(bromometil)-5-yodobenzoato de metilo (500 mg, 1,4 mmol), carbonato de potasio (388 mg, 2,8 mmol) e imidazol (96 mg, 1,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentó a 70ºC durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 100% acetato de etilo proporcionó 242 mg (51%) de 3-(mimidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato de metilo como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de 3-(imidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato de metilo (242 mg, 0,70 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 5 minutos, se adicionaron cianuro de cinc (90 mg, 0,77 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (80 mg, 0,070 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado que se formó se removió mediante filtración. El filtrado fue lavado con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con 20% dietil éter/hexanos, se filtró y secó a vacío para dar 150 mg (89%) de 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato como un sólido blanco.
Una solución de 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato (150 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5N (1,5 ml, 0,75 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 10 minutos y entonces el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 140 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoico.
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Una mezcla de 3-(bromometil)-5-yodobenzoato de metilo (400 mg, 1,1 mmol) y carbonato de potasio (311 mg, 2,3 mmol) en metanol/tetrahidrofurano (5 ml/5 ml) se calentó a 55ºC durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Después de secarse a vacío, 325 mg (94%) de 3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de metilo se aislaron como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de 3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de metilo (316 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) durante 5 minutos, se adicionaron cianuro de cinc (133 mg, 1,13 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (119 mg, 0,010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15 minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado que se formó se removió mediante filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 10-30% acetato de etilo/hexanos proporcionó 184 mg (86%) de 3-ciano-5-(metoximetil)benzoato de metilo como un aceite incoloro.
Una solución de 3-ciano-5-(metoximetil)benzoato de metilo (184 mg, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (2,1 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5N (1,8 ml, 0,90 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces después de enfriarse, el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 2N hasta pH \sim2-3. Siguiendo la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 145 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)benzoico.
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Se preparó una solución de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (270 mg, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (482 mg, 3,4 mmol) en acetona (5,5 ml). A ésta, se adicionó yoduro de etilo (272 \mul, 3,4 mmol) y la reacción se calentó a 52ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. 321 mg (99%) de 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo fueron aislados como un sólido café claro.
3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo (312 mg, 1,5 mmol) se hidrolizó como se describe previamente para dar 290 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-etoxibenzoico como un sólido blanquecino.
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Se preparó una solución de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,3 mmol) y carbonato de potasio (357 mg, 2,6 mmol) en acetona (4,0 ml). A ésta, se adicionó yoduro de propilo (245 \mul, 2,5 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 222 mg (90%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo como un sólido café claro.
3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (222 mg, 1,0 mmol) se hidrolizó como se describe previamente para dar 169 mg (80%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico como un sólido blanquecino.
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Se preparó una solución de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (170 mg, 0,95 mmol) y carbonato de potasio (304 mg, 2,2 mmol) en acetona (4,0 ml). A esto, se adicionó 1-bromohexano (300 \mul, 2,1 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La trituración con hexanos proporcionó 250 mg (cuantitativos) de 3-ciano-5-hexiloxibenzoato de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo (250 mg, 0,95 mmol) como se describe previamente para dar 247 mg (cuantitativos) de ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzoico como un sólido blanquecino.
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A una solución de ácido 4-amino-3-trifluorometoxibenzoico (5 g, 22,6 mmoles) en ácido acético (50 ml), bromo (3,98 g, 24,9 mmoles) en ácido acético (10 ml) se adicionó en forma de gotas a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se mantuvo agitando durante una hora, se adicionó agua en la mezcla. El sólido se filtró y se lavó con agua para dar ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (3,9 g, 54,9%).
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Se mezcló ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (1,5 g, 5 mmoles) con etanol (15 ml) a 0ºC y entonces se adicionó ácido sulfúrico concentrado (2,26 g, 10,2 mmoles). La solución acuosa de nitrito de sodio (0,38 g, 5,5 mmoles) (1,2 ml) se adicionó en forma de gotas a 0ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y entonces se calentó a reflujo durante 45 minutos, se adicionó agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó y se concentró. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1M y se extrajo con éter. La solución acuosa se acidificó con HCl 2M a pH = 2 para dar ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (1,08 g, 75,5%).
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A una solución de éter de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico (1,08 g, 3,79 mmoles), se adicionó trimetilsililmetil azida y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se extinguió con metanol y se pasó a una columna con 2% acetato de etilo en hexanos para dar un aceite incoloro (0,84 g). Este aceite incoloro se mezcló con cianuro de cinc (0,33 g, 2,8 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 467 mg, 0,404 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo argón a 85ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua dos veces. La capa de diclorometano se secó y se concentró. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio 1M (8 ml) y metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1M a pH = 1 \sim 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se pasó a una columna con 2% acetato de etilo en hexanos para dar ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico, el cual contenía ácido 3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico (3:1, 145 mg, 16,6%).
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77
Una solución de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (2,00 g, 9,13 mmol) en cloruro de tionilo (16 ml) y dimetilformamida (0,4 ml), se agitó a 80ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (15 ml) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml, acuoso), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto de título (1,97 g, 92%) como aceite amarillo.
A la solución de metil-3-bromo-5-fluorobenzoato (1,97 g, 8,44 mmol) en tolueno (40 ml) se adicionó 1,3-propanodiol éster de ácido piridin-3-borónico (1,79 g, 7,63 mmol), carbonato de potasio (11,66 g, 84,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,49, 0,42 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarillo pardusco resultante se calentó a 120ºC bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 1% metanol en diclorometano para aislar el compuesto de título (0,92 g, 47%) como un sólido amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación se adicionaron metil-3-fluoro-5-(3-piridil)benzoato (0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 ml) e hidróxido de sodio (5,89 ml, 5,89 mmol, 1N acuoso). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). A esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (1N dietil éter) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar la sal de hidrocloruro cruda de compuesto de título (1,00 g) como un sólido blanquecino.
78
Una solución de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (5,00 g, 15,3 mmol) en metanol (30 ml) y ácido clorhídrico (15,3 ml, 15,3 mmol, 1N dietil éter) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio (100 ml, 1N acuoso), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se disolvió en 10% acetato de etilo en hexanos (100 ml) y se filtró a través de un cojín de gel de sílice. Sobre la concentración a vacío, se aisló el metil éster (4,98 g, 95%) como un sólido blanco amarillento.
A la solución de metil-3-bromo-5-yodobenzoato (2,00 g, 5,87 mmol) en tolueno (50 ml) se adicionaron 1,3-propanodiol éster de ácido piridin-3-borónico (1,24 g, 7,63 mmol), carbonato de potasio (8,11 g, 58,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,34, 0,29 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusca resultante se calentó a 80ºC bajo argón durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 3% metanol en diclorometano para aislar metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato (1,16 g, 67%) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación se adicionaron metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato (1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 ml) e hidróxido de sodio (5,94 ml, 5,94 mmol, 1N acuoso). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). A esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (1N dietil éter) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar la sal de hidrocloruro cruda de compuesto de título (1,50 g) como un sólido blanco.
79
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación se adicionaron 3,5-difluorobenzonitrilo (4,2 g, 30,4 mmol), metóxido de sodio (10,4 ml, 45,6 mmol, 25% metanol) y dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó con gel de sílice usando 10% dietil éter en hexanos para aislar 3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (1,63 g) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con barra de agitación y condensador de reflujo se adicionaron 3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 ml) e hidróxido de sodio (6,2 ml, 6N acuoso). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico (1N acuoso). La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío para producir el compuesto de título (0,64 g, 91%) como un sólido blanco.
80
El ácido 3-bromo-5-tiometilbenzoico (519,6 mg, 2,1 mmol) se disolvió en dietil éter (20 ml). Se adicionó diazometano en dietil éter a la solución de ácido benzoico hasta que la mezcla dejó de burbujear y persistió un color amarillo. Se adicionó ácido acético helado en forma de gotas a esta solución hasta que desapareció el color amarillo. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para producir 537 mg (98%) de 3-bromo-5-tiometiléster como un aceite incoloro. Se disolvió 3-bromo-5-tiometiléster (536 mg, 2,05 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) en una atmósfera de argón. Se adicionó cianuro de cinc (42 mg, 0,36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (41 mg, 0,356 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 80ºC durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía de columna en sílice para producir 356 mg (85%) de 3-ciano-5-tiometiléster, el cual fue un sólido blanco.
Se disolvió 3-ciano-5-tiometiléster (360 mg, 1,74 mol) en tetrahidrofurano anhidro (22 ml) y 21,6 ml de hidróxido de litio acuoso (0,5 M) y 11 ml de metanol se adicionaron. La reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos. La reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó entonces a pH 1 con HCl (1M) y se extrajo con acetato de etilo. Las extracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para dar 330 mg (98%) de ácido 3-ciano-5-tiometilbenzoico como un sólido blanco.
81
Una solución de 3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se adicionó tiometóxido de sodio (363 mg, 5,18 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de que la mezcla se diluyera con agua y se extrajera con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un tubo SPE (10 g) con hexanos para producir 618 mg (54%) de un aceite incoloro.
El 5-fluoro-3-tiometilbromobenceno (618 mg, 2,80 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 ml) y cianuro de cinc (329 mg, 2,80 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (324 mg, 0,28 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío. Cromatografía de gel de sílice usando 5% acetato de etilo en hexanos proporcionó 430 mg (92%) de un sólido blanco, 5-fluoro-3-cianotiometilbenceno.
(430 mg, 2,57 mmol) que se disolvió en agua (6,0 ml) e hidróxido de sodio acuoso (6M, 6,0 ml) y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para producir 470 mg (98%) del compuesto de título como un sólido blanco.
82
Una solución de 3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se adicionó tioetóxido de sodio (436 mg, 5,18 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de que la mezcla se diluyera con agua y se extrajera con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un tubo SPE (10 g) con hexanos para producir 366 mg (30%) de un aceite incoloro,
5-fluoro-3-tioetilbromobenceno (365 mg, 1,55 mmol) que se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y cianuro de cinc (182 mg, 1,55 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (179 mg, 0,16 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 5% acetato de etilo en hexanos proporcionó 241 mg (86%) de un sólido blanco, 5-fluoro-3-cianotioetilbenceno (240 mg, 1,32 mmol) que se disolvió en agua (3,0 ml) e hidróxido de sodio acuoso (6M, 3,0 ml) y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para producir 274 mg (103%) de un sólido blanquecino.
83
Una mezcla de 3,5-diclorobenzoato de metilo (14,66 g, 71,5 mmol), cianuro de cinc (5,04 g, 42,9 mmol), cinc (polvo, 0,21 g, 3,21 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (1,3 g, 1,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 2,34 g (17%) de 2-cloro-5-cianobenzoato de metilo.
El éster intermediario se trató con una solución de hidróxido de sodio (7,5 ml de solución 4N, 30 mmol) en metanol (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con 5% HCl y salmuera. La remoción del solvente proporcionó 1,8 g (83%) de ácido 3-cloro-5-cianobenzoico.
84
Una mezcla de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (25,0 g, 120 mmol), cianuro de cinc (8,45 g, 72 mmol), cinc (polvo, 235 mg, 3,6 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1 (1,5 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 15,9 g (85%) de 3-cloro-5-fluorobenzonitrilo.
El nitrilo intermediario se trató con una solución de hidróxido de sodio (100 ml de solución 10N, 1 mol) en 100 ml de agua y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo, la solución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La extracción con diclorometano y evaporación del solvente, proporcionó 15,14 g (85%) de ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico.
85
Se trató ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (13,74 g, 78,7 mmol) con 50 ml de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió a vacío y el residuo se trató con 100 ml de metanol seco para dar 13,6 g (92%) de 3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo.
Una mezcla del 3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo, cianuro de cinc (8,46 g, 72,3 mmol) cinc (polvo, 235 mg, 3,6 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se extrajo con agua y salmuera y se concentró a vacío para dar 3-cloro-5-cianobenzoato de metilo crudo.
El 3-cloro-5-cianobenzoato de metilo crudo se trató con una solución de hidróxido de sodio (45 ml de solución 4N, 180 mmol) en metanol (350 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con HCL acuoso al 5% y salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 7,0 g (54%) de ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico.
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Ejemplo 3 Síntesis de 3-clorobenhidrazida para síntesis de triazol 
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86
Una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (0,5 g, 3,19 mmol), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,72 g, 3,51 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,04 g, 0,32 mmol) en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora. El sólido blanco se filtró y el filtrado se diluyó con diclorometano (100 ml). La solución orgánica se lavó con sulfato ácido de sodio 1N (100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo crudo se disolvió en etanol (15 ml) y se trató con monohidrato de hidrazina (0,46 ml, 9,58 mmol). La solución clara resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces a sequedad a vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo, usando 3% metanol en diclorometano, proporcionó 0,29 g (53%) de 3-clorobenzhidrazida como un sólido blanco.
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Ejemplo 4 
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87
Una mezcla de cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (2,1 g, 10 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) en piridina (5 ml), se calentó en un tubo sellado a 190ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se adicionó a agua helada para precipitar el oxadiazol. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y entonces se recristalizó a partir de etanol para producir 2,1 g (72%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 162-166ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 291 (M^{+}, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
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88
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, se calentaron cloruro de 3-clorobenzoilo (127 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) a reflujo durante 4 horas. El trabajo estándar proporcionó 156 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 136-140ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 257 (M^{+}, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).
89
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-anisoilo (151 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. El trabajo estándar proporcionó 200 mg (79%) de 3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 96-99ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 253 (M^{+}, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).
90
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2-clorobenzoilo (127 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. El trabajo estándar dio 157 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 93-94ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 257 (M^{+}, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21).
91
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (151 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. El trabajo estándar dio 233 mg (80%) de 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: pf 116-118ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 291 (M^{+}, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11).
92
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-fluorobenzoilo (122 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. El trabajo estándar dio 176 mg (73%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 88-98ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 241 (M^{+}, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15).
93
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-toluoilo (264 \mul, 2 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (274 mg, 2 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante 2 horas. El trabajo estándar dio 387 mg (82%) de 3-(2-piridil)-5-(3-toluoil)-1,2,4-oxadiazol: pf 127-128ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 237 (M^{+}, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).
94
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 1-naftoilo (150 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante 3 horas. El trabajo estándar dio 50 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(1-naftil)-1,2,4-oxadiazol: pf 132-136ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 273 (M^{+}, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
95
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoilo (220 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante 3 horas. El trabajo estándar dio 175 mg (57%) de 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol: pf 86-88ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 307 (M^{+}, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).
96
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2,3-difluorobenzoilo (127 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. El trabajo estándar dio 158 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 120-121ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int) 259 (M^{+}, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
97
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2,5-difluorobenzoilo (124 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. El trabajo estándar dio 3-(2-piridil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 120-126ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int) 259 (M^{+}, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).
98
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (1,25 ml, 10 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante 4 horas. El trabajo estándar dio 1,2 g (46%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 115-119ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int) 259 (M^{+}, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).
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501
99
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (165 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 72 horas. El trabajo estándar dio 158 mg (64%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 148-149ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 248 (M^{+}, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).
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100
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3,5-dimetoxibenzoilo (200 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 72 horas. El trabajo estándar dio 210 mg (74%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 145-148ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 283 (M^{+}, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19).
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101
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (209 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 48 horas. El trabajo estándar dio 236 mg (81%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol: pf 128-133ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 291 (M^{+}, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).
102
Se trató con ácido 3-cloro-5-cianobenzoico (0,82 g, 4,97 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (10 ml de 2,5 M en diclorometano, 25 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3-cloro-5-cianobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cloro-5-cianobenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (682 mg, 5 mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol dieron 250 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 282 (M^{+}, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6).
103
Se trató ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico (2,5 g, 15,14 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (30 ml de 2,5 M en diclorometano, 75 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (2,076 g, 15,15 mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol dieron 1,5 g (37%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).
104
Se trató ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (400 mg, 2,3 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (4,6 ml de 2,5 M en diclorometano, 11,5 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3-cloro-5-fluorobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cloro-5-fluorobenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (314 mg, 2,3 mol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol dieron 250 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 275 (M^{+}, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).
105
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (675 mg, 4 mmol) y 5-cloropirid-2-ilamidoxima (686 mg, 4 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol dieron 357 mg (32%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 282 (M^{+}, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64 (13).
106
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (0,534 g, 3,2 mmol) y 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,5 g, 3,2 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol dieron 370 mg (43%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
107
Se trató ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico (1,0 g, 6 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (12 ml de 2,5 M en diclorometano, 30 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoilo.
Usando el procedimiento para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoilo (1,1 g, 6 mmol) y 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,93 g, 6 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 0,41 g (24%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 284 (M^{+}, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11).
108
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (107 mg, 0,64 mmol) y 3-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,1 g, 0,64 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar, cromatografía de gel de sílice y la recristalización a partir de 2-propanol, dieron 32 mg (19%) de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).
109
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3,5-dimetoxibenzoilo (0,10 g, 0,5 mmol) y 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (78 mg, 0,5 mmol) en piridina (3 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar, cromatografía de gel de sílice y la recristalización a partir de 2-propanol, dieron 94 mg (62%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 301 (M^{+}, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12).
110
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (79 mg, 0,47 mmol) y 5-metoxipirid-2-ilamidoxima (79 mg, 0,47 mmol) en piridina (2,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar, cromatografía de gel de sílice y la recristalización a partir de 2-propanol dieron 59 mg (45%) de 3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 278 (M^{+}, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5).
111
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (68 mg, 0,41 mmol) y quinol-2-ilamidoxima (75,9 mg, 0,405 mmol) en piridina (0,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 165ºC durante 22 horas. El trabajo estándar, la recristalización a partir de etanol, y la extracción de fase sólida (SPE) dieron 23,7 mg (20%) de 3-(2-quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
112
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoilo (66 mg, 0,40 mmol) y 3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-ilamidoxima (96,5 mg, 0,403 mmol) en piridina (0,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 165ºC durante 22 horas. El trabajo estándar y la extracción de fase sólida (SPE) dieron 45,9 mg (33%) de 3-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
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502
113 
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Se trató ácido 5-cloro-O-anísico (187 mg, 1 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, se calentaron cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice dieron 49 mg (17%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).
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114 
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Se trató ácido 2,3-dimetoxibenzoico (182 mg, 1 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 2,3-dimetoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2,3-dimetoxibenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice dieron 120 mg (42%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
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115 
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Se trató ácido 2-cloro-5-metiltiobenzoico (182 mg, 1 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 2-cloro-5-metiltiobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2-cloro-5-metiltiobenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) enpiridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice dieron 250 mg (82%) de 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,37 (dd, J = 2,4Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 8,79 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz, 1 x H), 8,85 (m, 1H).
116 
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Se trató ácido 3-fenoxibenzoico (214 mg, 1,0 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3-fenoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-fenoxibenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar proporcionó 118 mg (37%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco.
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117 
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Se trató ácido 3-benzoilbenzoico (226 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3-benzoilbenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-benzoilbenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar y filtración a través de gel de sílice (con diclorometano) dieron 200 mg (61%) de 2-(2-piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
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118 
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Se trató ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (231 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar y filtración a través de gel de sílice (con diclorometano) proporcionaron 147 mg (44%) de 3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
119
Se trató ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico (224 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar y la filtración a través de gel de sílice (con diclorometano) dieron 136 mg (42%) de 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil-1,2,4-oxadiazol como un sólido beige. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
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120
Se trató ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (0,176 g, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoilo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice (con 10-30% de acetato de etilo en hexano) dieron 15 mg (5%) de 3-(2-piridil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco.
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121
Se trató ácido 2,5,6-trifluorobenzoico (176 mg, 1 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de 2,5,6-trifluorobenzoilo.
Una solución del cloruro de 2,5,6-trifluorobenzoilo intermediario y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 151 mg (51%) de N-[(2,5,6-trifluorobenzoil)oxi]piridin-2-carboximidamida.
Una solución de N-[(2,5,6-trifluorobenzoil)oxi]piridin-2-carboximidamida (50 mg, 0,169 mmol) enpiridina (0,3 ml) se calentó a 115ºC durante 17 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice, proporcionaron 9,5 mg (20%) de 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
122
Usando las modificaciones del método de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, una solución de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la emisión de dióxido de carbono cesó (30 min). El acilimidazol intermediario se trató entonces con 3-metoxibenzamidoxima (166 mg, 1 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se adicionó agua helada a la mezcla de reacción para precipitar el oxadiazol. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 80 mg (32%) de 3-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol: pf 90-94ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 253 (M^{+}, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
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123
Usando el método de Korbonits et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1982) 759-766, una mezcla de salicilato de etilo (200 mg, 1,2 mmol), pirid-2-ilamidoxima (82,5 mg, 0,6 mmol), 21% etóxido de sodio (19,4 ml, 6 mmol) en etanol (12 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua e hidrocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío. La recristalización a partir de dietil éter proporcionó 15 mg (5%) de 3-(pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
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124
En una manera similar, 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (372 mg, 2 mmol), pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol), 21% etóxido de sodio (32,4 ml, 10 mmol) en etanol (20 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. El trabajo estándar y la recristalización a partir de dietil éter dieron 14,2 mg (5%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
125
Usando las modificaciones a partir del procedimiento de Nagahara et al., Chem. Pharm. Bull., (1975) 23:3178-3183, una mezcla de anhídrido isatoico (163 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 115ºC durante 17 horas. Después de enfriar la reacción, la mezcla se diluyó con 50 ml de diclorometano y se lavó con agua e hidrocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de gel de sílice y se concentró a vacío. La recristalización a partir de dietil éter proporcionó 45,6 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
1250
En una manera similar, anhídrido 5-cloroisatoico (197 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El trabajo proporcionó 138 mg (51%) de 3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
126
Usando los procedimientos de Kelly et al., J. Org. Chem., (1996) 61:4623-4633, una solución de 2-bromoacetilpiridina (120 mg, 0,6 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 3-clorobenzamida (300 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se calentó en un frasco sellado a reflujo durante 60 horas. La mezcla se enfrió entonces y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dio 39 mg (9%) de 2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol como un sólido amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
127
En una manera similar, 2-bromoacetilpiridina (500 mg, 2,5 mmol) y 3-clorobenzamida (1,2 g, 6 mmol) en tolueno (10 ml) se calentaron en un frasco sellado a reflujo durante 60 horas. El trabajo y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dieron 50 mg (7%) de 2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
128
Una mezcla de 2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol (23 mg, 0,076 mmol) y cianuro de cinc (112 mg, 0,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (74 mg, 0,064 mmol) y se calentó durante la noche a 80ºC. El trabajo estándar y la cromatografía dieron 6 mg (32%) de 2-[3-cianofenil]-4-[piridin-2-il]1,3-oxazol como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
503
129
Una solución agitada de cloruro de piridin-2-carbohidroximoilo (300 mg, 1,9 mmol) y 3-hidroxifenilacetileno (60 mg, 6,4 mmol) en una mezcla 1:1 de THF/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se trató con trietilamina (2 ml, 1,45 g, 15 mmol). Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente a vacío seguida por trituración con 10% acetato de etilo en hexano dio 200 mg (44%) de 5-[3-hidroxifenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazol como un sólido beige.
130
Una mezcla de 5-[3-trifluorometanosulfonilfenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazol (98 mg, 0,26 mmol), KCN (230 mg, 4 mmol), NiBr_{2}(PPh_{3})_{2} (52,4 mg, 0,07 mmol), y PPh_{3} (42 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se trató con polvo de cinc (20 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se calentó durante la noche a 60ºC. La cromatografía de gel de sílice de la mezcla resultante usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dio 15 mg (23%) de 5-[3-cianofenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazol como un sólido blanco.
131
Usando los procedimientos de Browne et al., Aust. J. Chem., (1975) 28:2543-2546, una solución de 2-cianopiridina (0,1 ml, 1,00 mmol) en metanol (5 ml) se trató con metal de sodio (6,9 mg, 0,30 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de este tiempo, una solución de 3-clorobenzhidrazida (0,17 g, 1,0 mmol) en metanol (5 ml) se adicionó y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el sólido amarillo resultante (100 mg) se disolvió en tolueno (2 ml). La mezcla se calentó a 175ºC durante 3 horas y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación del solvente a vacío y cromatografía de gel de sílice usando 1% de metanol en diclorometano dio 29 mg (11%) de 2-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazol como un sólido blanquecino.
132
En una manera similar, 2-cianopiridina (0,15 ml, 1,53 mmol), metal de sodio (10,5 mg, 0,46 mmol) y 3-yodobenzhidrazida (0,40 g, 1,53 mmol) dieron, después de trabajo y cromatografía, 210 mg (40%) de 3-(2-piridil)-5-(3-yodofenil)-1,2,4-triazol como un sólido blanco.
Ejemplo 5
133
Una suspensión de 5-metilpirid-2-ilamidoxima (449,5 mg, 2,97 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de 3-cianobenzoilo (495 mg, 2,99 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se removió a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 20 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20% a 75% acetato de etilo en hexano dio 674 mg (86%) de 3-(5-metil-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 8,69 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (t, 2H).
134
Método A
En una manera similar, una solución de 5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima (89,5 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de 3-cianobenzoilo (64,9 mg, 0,39 mmol) y se agitó 2 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó bicarbonato de sodio saturado (1 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se pasó a través de un EX-TUBE (3 ml) y el producto se levigó con diclorometano (25 ml). El lavado orgánico se concentró a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). La solución se calentó en un tubo sellado durante 21 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se adicionó a agua helada y el oxadiazol crudo se recolectó y se secó. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 30% acetato de etilo en hexano dio 114,2 mg (87%) de 3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Método B
Una mezcla de 3-(5-cianopiridil)amidoxima (95 mg, 0,586 mmol), cloruro de 3-cianobenzoilo (96 mg, 0,586 mol) y trietilamina (175 mg, 1,74 mmol) en diclorometano se agitó durante 5 min. Entonces se adicionó DMF (1 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 120ºC durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se vació en agua. El sólido se filtró y se lavó con agua, entonces se trituró en éter para proporcionar 125 mg (78%) de 3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de 3-(5-ter-butoxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (114 mg, 0,33 mmol) en ácido fórmico (98%, 6 ml) se calentó durante 2 días a 45ºC. La reacción incompleta se volvió a someter a ácido fórmico adicional (96%, 6 ml) durante 1 día a 45ºC. La co-evaporación del solvente a vacío usando tolueno dio 103,6 mg de 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, como un sólido blanco.
Una suspensión de 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (49,7 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,19 ml, 0,38 mml, diclorometano) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes se removieron a vacío. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con hidróxido de amonio concentrado (1 ml) durante 1 hora. La capa acuosa se removió y el solvente orgánico restante se evapora a vacío, haciendo un azeótropo con el etanol.
La amida cruda en cloruro de tionilo (1,5 ml) se calentó durante 4,5 horas a 80ºC. Después de enfriar, el cloruro de tionilo en exceso se removió a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso y se secó al pasar a través de un EXTUBE. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20% acetato de etilo en hexano hasta 100% acetato de etilo dio 22,2 mg (47%) de 3-(5-ciano-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).
135
Una mezcla de cloruro de 3-bromobenzoilo (0,17 ml, 1,28 mmol) y 5-terbutoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima (302 mg, 1,27 mml) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió a vacío. El intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (7,5 ml) y se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante 23 horas. El solvente se removió entonces a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 5% a 10% acetato de etilo en hexano dio 329 mg (64%) de 3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de 3-(5-ter-butoxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,25 mmol) en ácido fórmico (98%, 6 ml) se calentó a 45ºC durante 23 horas. La evaporación del solvente a vacío seguida por trituración con diclorometano dieron 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol (65,4 mg, 76%) como un sólido blanco.
Una mezcla de 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol (269,4 mg, 0,78 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,90 ml, 1,8 mmol, diclorometano) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y el solvente y cloruro de oxalilo en exceso se removieron a vacío. El cloruro de ácido en diclorometano (5 ml) se trató entonces con cloruro de amonio sólido (450 mg, 8,4 mmoL) y piridina (1,5 ml, 18,5 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas y entonces se trató con amoníaco 2M (5 ml, 10 mmol, metanol). El solvente se removió entonces a vacío, y el residuo se trató con agua. La recolección del precipitado mediante filtración dio 3-(5-aminocarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol crudo.
Una solución de esta amida intermediaria en cloruro de tionilo (5 ml) se calentó durante 6 horas a 80ºC. Después de enfriarse, el cloruro de tionilo en exceso se removió a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso y se secó al pasar a través de un EX-TUBE. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 5% a 30% acetato de etilo en hexano, dio 130,8 mg (51%) de 3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H).
136
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobenzoico (106 mg, 0,63 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (2,5 ml) se trató con 5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima (149 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se removió a vacío. El intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y se calentó en un tubo sellado durante 13 horas a 120ºC. Después de enfriarse, el agua se adicionó y el producto se recolectó mediante filtración. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 30% acetato de etilo en hexano dio 71,2 mg (31%) de 3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de 3-(5-ter-butoxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (60 mg, 0,19 mmol) en ácido fórmico (98%, 3,5 ml) se calentó a 40ºC durante 17 horas. La evaporación del solvente a vacío proporcionó 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol crudo como un sólido blanco.
Una solución de 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol crudo en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,25 ml, 0,5 mmol, diclorometano) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora y el solvente y reactivo en exceso se removió a vacío. El producto crudo se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con amoníaco 0,5M (2 ml, 1 mmol, dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes se removieron a vacío. La amida cruda, en diclorometano (2 ml) y piridina (0,10 ml, 1,23 mmol), se trató con anhídrido trifluoroacético (0,09 ml, 0,64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se diluyó con diclorometano. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y gel de sílice. La filtración y remoción del solvente a vacío dio el producto crudo. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20% a 50% acetato de etilo en hexano, dio 48,8 mg (88%) de 3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,10 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
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137 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-bromo-5-fluorobenzoilo (554 mg, 2,52 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (10 ml) se trató con 5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima (601 mg, 2,53 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el solvente se removió a vacío. El intermediario se disolvió en DMF (15 ml) y se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante 13 horas. Después de enfriarse, el solvente fue removido a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 5% a 10% acetato de etilo en hexano, dio 556 mg de 3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol crudo.
Una mezcla de este intermediario crudo en ácido fórmico (98%, 20 ml) se calentó a 40ºC durante 17 horas. La evaporación del solvente a vacío dio 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco.
El ácido crudo en diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (1,4 ml, 2,8 mmol, diclorometano) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El producto crudo se disolvió en diclorometano (25 ml) y se trató con amoníaco 0,5M (10 ml, 5 mmol, dioxano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La remoción del solvente a vacío dio la amida cruda.
La amida cruda en una mezcla de diclorometano (7,5 ml) y piridina (0,46 ml, 5,6 mmol) se trató con anhídrido trifluoroacético (0,44 ml, 3,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y entonces se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido y salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio y gel de sílice. La filtración y remoción del solvente a vacío dieron el producto crudo. La cromatografía de gel de sílice usando 10% acetato de etilo en hexano dio 22 mg (6%) de 3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 81,8 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H).
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138 
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Una mezcla de ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico (1,49 g, 6,45 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (9,7 ml, 19,4 mmol, diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con pirid-2-ilamidoxima (884 mg, 6,45 mmol) y trietilamina (1,95 g, 19,35 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml) durante 2 horas a 120ºC. El trabajo estándar dio 1,2 g (67%) de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
139
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-bromo-2-fluorobenzoilo a partir de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (2,19 g, 10 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) y trietilamina (3,03 g, 30 mmol) en diclorometano (20 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (20 ml) a 120ºC durante 2 horas, dio 3,2 g (100%) de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
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140
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-ciano-2-fluorobenzoilo a partir de ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico (185 mg, 1,12 mol). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (1,153 g, 1,12 mol) y trietilamina (340 mg, 3,36 mmol) en diclorometano (3 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 16 horas, dio 17 mg (6%) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
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141
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-bromonicotinoilo a partir de ácido 5-bromonicotínico (2,02 g, 10 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) y trietilamina (4,04 g, 40 mmol) en diclorometano (20 ml), fue seguido por calentamiento en dimetilformamida (20 ml) a 120ºC durante 16 horas. Después de este tiempo se adicionó agua y el precipitado se recolectó y secó. La filtración a través de gel de sílice usando diclorometano, seguida por trituración con hexano, dio 2,58 g (85%) de 3-(2-piridil)-5-(5-bromopirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
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142
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-cloronicotinoilo a partir de ácido 5-cloronicotínico (157 mg, 1 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 3 horas dio 149 mg (58%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloropirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (149 mg, 57,6%).
143
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-bromonicotinoilo a partir de ácido 5-bromonicotínico (262,6 mg, 1,3 mmoles). El tratamiento del cloruro de ácido con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (162 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 16 horas, dio 230 mg (70%) de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
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144
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-bromonicotinoilo a partir de ácido 5-bromonicotínico (202 mg, 1 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155,13 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 3 horas, dio 216,5 mg (67%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
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145
En una manera similar, se preparó cloruro de 2-tiometoxinicotinoilo a partir de ácido 2-tiometoxinicotínico (169 mg, 1 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 16 horas, dio 20 mg (7%) de 3-(2-piridil)-5-(2-tiometoxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
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146
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-metilnicotinoilo a partir de ácido 5-metilnicotínico (548 mg, 4 mmoles). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (822 mg, 6 mmol) y trietilamina (1,2 g, 12 mmol) en diclorometano (6 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (6 ml) a 120ºC durante 2,5 horas, dio 448 mg (47%) de 3-(2-piridil)-5-(5-metil-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
147
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-hidroxinicotinoilo a partir de hidrocloruro de ácido 5-hidroxinicotínico, el cual fue obtenido de la hidrólisis de metil éster de ácido 5-hidroxinicotínico (1,53 g, 10 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) y trietilamina (4,04 g, 40 mmol) en diclorometano (10 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (20 ml) a 120ºC durante 2 horas, dio 497 mg (21%) de 3-(2-piridil)-5-(5-hidroxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
148
En una manera similar, se preparó cloruro de 5-metoxinicotinoilo a partir de hidrocloruro de ácido 5-metoxinicotínico (112,7 mg, 0,59 mmoles). El tratamiento del cloruro de ácido con pirid-2-ilamidoxima (80,8 mg, 0,59 mmol) y trietilamina (0,3 ml) en diclorometano (2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (1 ml) a 120ºC durante 2,5 horas, dio 25 mg (17%) de 3-(2-piridil)-5-(5-metoxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
504
149
Una solución de 5-metilisofalonitrilo (1,0 g,7,03 mmol) en metanol (9 ml) a 64ºC se trató en forma de gotas con una solución de 20% NaOH (0,78 g, 19,5 mmol). La reacción se agitó unas 14 horas adicionales a esta temperatura. El trabajo y cromatografía de gel de sílice, dieron 0,420 g (37%) de 3-ciano-5-metilbenzamida. La amida intermediaria (0,110 g, 0,69 mmol) se trató con 70% en peso de H_{2}SO_{4} (3,75 ml) y nitrito de sodio (0,071 g, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió y el precipitado se recolectó para dar 0,0447 g (42%) de ácido 3-metil-5-cianobenzoico.
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-metil-5-cianobenzoilo a partir de ácido 3-metil-5-cianobenzoico (0,0447 g, 0,28 mmol). El cloruro de ácido y pirid-2-ilamidoxima (0,038 g, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentaron en un tubo sellado a 120ºC durante 12 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice dieron 0,480 g (80%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 2,52 (s, 3H).
150
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-fluoro-5-bromobenzoilo a partir de ácido 3-fluoro-5-bromobenzoico (300 mg, 1,369 mmol). El cloruro de ácido se trató con pirid-2-ilamidoxima (187,7 mg, 1,369 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La recristalización a partir de etanol dio 168,3 mg (38%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (td, 2H), 7,50 (m, 2H).
151
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-yodo-5-bromobenzoilo a partir de ácido 3-yodo-5-bromobenzoico (1,0 g, 3,058 mmol). El cloruro de ácido se trató con pirid-2-ilamidoxima (419,3 mg, 3,058 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La recristalización a partir de etanol dio 140 mg (10,7%) de 3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,49 (td, 1H).
152
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, cloruro de 3-fluoro-5-bromobenzoilo se preparó a partir de ácido 3-fluoro-5-bromobenzoico (350 mg, 1,598 mmol). El cloruro de ácido se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (223 mg, 1,438 mmol) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La recristalización a partir de etanol proporcionó 218 mg (45%) de 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,93 (td, 1H),7,61 (td, 1H), 7,53 (td, 1H).
153
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoilo a partir de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico (3,24 g, 13,7 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (20 l) a 0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima (1,9 g, 13,9 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 1,8 g (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,93 (s, 3H).
154
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-yodo-5-(metoxicarbonil)benzoilo a partir de ácido 3-yodo-5-(metoxicarbonil)benzoico (1,7 g, 5,554 mmol). El cloruro de ácido se trató con pirid-2-ilamidoxima (0,685 g, 4,998 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La recristalización a partir de etanol dio 357 mg (17,8%) de 3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,91 (td, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H).
155
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-metoxi-5-(metoxicarbonil)benzoilo a partir de ácido 3-metoxi-5-(metoxicarbonil)benzoico (400 mg, 1,9 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a 0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima (261 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se calentó durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3:1:4) dieron 191,3 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-(3-metoxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
156
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-bromo-5-cianobenzoilo a partir de ácido 3-bromo-5-cianobenzoico (1,6 g, 7,0 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a 0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima (965 mg, 7,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se calentó durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3:1:4) dieron 739 g (32%) de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta -8,87 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 75,1 (m, 1H).
157 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-yodobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-yodobenzoico (570 mg, 2,1 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (5 ml) se trató con pirid-2-ilamidoxima (287 mg, 2,1 mmol) y trietilamina (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 120ºC. La remoción del solvente a vacío y la trituración con 20% acetato de etilo en hexano dieron 250 mg (32% de rendimiento) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,45 (m, 1H). GC/EI-MS dio m/z 374 (M^{+})
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158 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo a partir de ácido 3-dimetilaminobenzoico (632 mg, 3,1 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a 0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima (430 mg, 3,1 mmol). La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. El trabajo estándar dio un residuo, el cual se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se calentó durante la noche a 110ºC. Después de enfriarse, el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y entonces se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3:1:4) seguida por trituración con 10% dietil éter en hexano, dio 27 mg (3%) de 3-(2-piridil)-5-(3-N,N-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,06 (s, 6H).
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159 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobenzoico (0,10 g, 0,6 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 5-cloropirid-2-ilamidoxima (0,103 g, 0,6 mmol) seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice, y la recristalización dieron 30 mg (16%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
160
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-clorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-clorobenzoico (0,10 g, 0,55 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 5-cloropirid-2-ilamidoxima (0,094 g, 0,55 mmol) seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice y la recristalización dieron 4,5 mg (2,6%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
161
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-cloro-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-cloropirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación por uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, dieron 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
162
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-metoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-metoxibenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-cloropirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, dieron 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
163
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-clorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-clorobenzoico (0,10 g, 0,55 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,086 g, 0,55 mmol) seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice y la recristalización dieron 1,8 mg (1%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
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164
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-cloro-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, dieron 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
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165
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-metoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-metoxibenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, da 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
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166
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-clorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-clorobenzoico (0,10 g, 0,55 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (0,099 g, 0,55 mmol) seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice y la recristalización dieron 1,1 mg (0,65%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
167 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-cloro-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermedio en diclorometano con 1 equivalente de 5-cianopirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, dieron 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
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Ácido ciano-5-metoxibenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-cianopirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC da el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, dieron 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3,5-dicianobenzoilo a partir de ácido 3,5-dicianobenzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, da el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, dieron 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dicianofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
170 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobénzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 3-(4-dimetilaminobutoxi)pirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, da el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan 3-(3-(4-dimetilaminobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
De manera alternativa, el tratamiento de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol con 4-dimetilaminobutóxido de potasio en N,N-dimetilformamida con una cantidad catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (18-corona-6) y calentamiento a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC) da 3-(3-(4-dimetilaminobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
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171 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó el cloruro de 3-ciano-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobéncico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 3-(5-dimetilaminopentiloxi)pirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan 3-(3-(5-dimetilaminopentiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
De manera alternativa, el tratamiento de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5(-3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol con 5-dimetilaminopentilóxido de potasio en N,N-dimetilformamida con una cantidad catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (18-corona-6) y calentamiento a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización y cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan 3-(3-(5-dimetilaminopentiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
172 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-fluorobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobéncico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 3-(6-dimetilaminohexiloxi)pirid-2-ilamidoxima, seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan 3-(3-(6-dimetilaminohexiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
De manera alternativa, el tratamiento de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol con 6-dimetilaminohexilóxido de potasio en N,N-dimetilformamida con una cantidad catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (18-corona-6) y calentamiento a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan 3-(3-(6-dimetilaminohexiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol purificado.
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173 
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Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 5-fluoro-3-(tiometil)benzoilo a partir de ácido 5-fluoro-3-(tiometil)benzoico, usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice dieron el compuesto de título purificado en 52 mg de rendimiento (64%) como un sólido incoloro.
174
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)benzoilo a partir de ácido 3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)benzoico usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de 2-piridilamidoxima seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice seguido por HPLC de fase inversa preparatoria, dieron el compuesto de título en 6,9 mg de rendimiento (5% sobre 4 pasos) como un sólido incoloro.
175
Se adicionó cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo (0,11 ml, 0,73 mmol) en una manera en forma de gotas a una solución de piridilamidoxima (99,3 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y el solvente se removió a vacío. Se adicionó DMF (4 ml) al residuo oleoso y la solución resultante se agitó a 120ºC durante 16 h bajo argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (15%-20% acetato de etilo en hexanos) produjo 150 mg (66,9%, GC/MS producto RT 7,59 min, 98% pureza) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (m, 1H).
176
Se adicionó cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo (0,10 ml, 0,65 mmol) a una solución de 5-fluoropiridilamidoxima (102,9 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se concentró a vacío. Se adicionó DMF (4 ml) al residuo y la solución resultante se agitó a 120ºC durante 16 h bajo argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexano) produjo 131,1 mg (62,5%, GC/MS producto RT 7,34 min, 96% puro) de 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,60 (dt, 2H).
177
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-aliloxi-5-cianobenzoilo a partir de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico (203 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (162 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 131 mg (40%) de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,11 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H).
178
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-aliloxi-5-cianobenzoilo a partir de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico (203 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC, se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 59 mg (18%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H).
179
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-propoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico (205 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (162 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,7:0,3:4) dieron 65 mg (20%) de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,09 (s, 3H).
180
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-propoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico (205 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,7:03:4) dieron 120 mg (37%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (s, 3H).
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181
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó 3-ciano-5-nitrobenzilo a partir de ácido 3-ciano-5-nitrobenzoico (1,0 g, 5,1 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (5 ml) a 0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima (700 mg, 5,1 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 110ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 149 mg (50%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,35 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,53 (m, 1H).
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182
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-nitrobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-nitrobenzoico (1,0 g, 5,1 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (5 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (791 mg, 5,1 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 110ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 131 mg (8%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 2H), 8,30 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).
183
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-dimetilaminobenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzoico (190 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (3 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (697 \mul 5,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, el agua se adicionó a la mezcla de reacción y entonces el precipitado fue recolectado y secado. La filtración a través de gel de sílice usando diclorometano seguido por trituración con diclorometano, dio 14 mg (5%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,11 (s, 6H).
184
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoico (221 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, el agua se adicionó a la mezcla de reacción y entonces se recolectó y secó el precipitado. La cromatografía de gel de sílice usando 40% acetato de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter, dio 169 m g (50%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H).
185
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoico (140 mg, 0,62 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (96 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (258 \mul, 1,9 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a la mezcla de reacción y entonces el precipitado se recolectó y secó. La cromatografía de gel de sílice usando 40% acetato de etilo/hexanos seguida por trituración con dietil éter, dio 4 mg (2%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,71 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,30 (s, 2H).
186
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-(metoximetil)benzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)benzoico (157 mg, 0,82 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima (113 mg, 0,82 mmol) y trietilamina (343 \mul, 2,5 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a la mezcla de reacción y el precipitado que se formó se recolectó y se secó. El sólido se disolvió en diclorometano y el gel de sílice se adicionó a la solución para remover el color obscuro. El gel de sílice se filtró entonces y el filtrado se concentró a sequedad. La trituración del residuo con dietil éter dio 44 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).
187
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de picolinilo a partir de ácido picolínico (300 mg, 2,4 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima (100 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice usando 10-20% acetato de etilo/hexanos seguido por trituración con hexanos, dieron 10 mg (7%) de 3-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
505
188
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 5-fluoro-picolinoilo a partir de hidrocloruro de ácido 5-fluoro-picolínico (177 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima (100 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando 10-20% acetato de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter/hexanos, dieron 20 mg (19%) de 3-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,75 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
189
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-etoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-etoxibenzoico (145 mg, 0,75 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (117 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (315 \mul, 2,26 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando 5-20% acetato de etilo/hexanos, seguido por trituración con dietil éter, dieron 54 mg (23%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
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190
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-etoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-etoxibenzoico (145 mg, 0,75 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (122 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (315 \mul, 2,3 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando 5-20% acetato de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter, dieron (85 mg (35%) de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 1,50 (t, 3H).
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191
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-aliloxi-5-cianobenzoilo a partir de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzoico (279 mg, 1,4 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (3 ml) a 0ºC se trató con 5-cloropirid-2-ilamidoxima (231 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (574 \mul, 4,1 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando 5-20% acetato de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter, dieron 192 mg (42%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,79 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 4,67 (d, 2H).
192
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-propoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-propoxibenzoico (93 mg, 0,45 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-cloropirid-2-ilamidoxima (76 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (188 \mul, 1,4 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexanos dieron 7 mg (4%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,80 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
506
193
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-etoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-etoxibenzoico (189 mg, 0,94 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-cloropirid-2-ilamidoxima (159 mg, 0,94 mmol) y trietilamina (399 \mul, 2,9 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a la mezcla de reacción y entonces el precipitado se recolectó y se secó. La filtración a través de gel de sílice usando diclorometano seguido por trituración con dietil éter, dieron 193 mg (62%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,79 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
194
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-hexiloxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzoico (247 mg, 0,96 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (149 mg, 0,96 mmol) y rietilamina (399 \mul, 2,9 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la filtración a través de gel de sílice usando diclorometano seguido por trituración con dietil éter dieron 75 mg (21%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-hexiloxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,93 (t, 3H).
195
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-(metoximetil)benzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)benzoico (143 mg, 0,75 mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (123 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (313 \mul, 2,2 mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a la mezcla de reacción y el precipitado que se formó se recolectó y secó. El sólido se disolvió en diclorometano y gel de sílice se adicionó a la solución para remover el color obscuro. El gel de sílice se filtró entonces y el filtrado se concentró a sequedad. La trituración del residuo con dietil éter dio 60 mg (25%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).
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196
Una mezcla de ácido 5-ciano-2-metoxibenzoico (1,77 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano) y 1 gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso fueron removidos a vacío. El residuo se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, dio 75 mg (25,3%) de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,10 (s, 3H).
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197
Una mezcla de ácido 5-ciano-2-metoxibenzoico (1,77 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano) y 1 gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (162 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, dio 67 mg (22%) de 5-(5-ciano-2-metoxifenil)-3-(5-ciano-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,11 (s, 3H).
198
A la solución de diclorometano (2 ml) de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol), se adicionó cloruro de 3-bromobenzoilo (1,77 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 40 minutos a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 225 mg (70,3%) de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol.
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199
Una mezcla de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (1,71 g, 10 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (15 ml, 30 mmol, diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 2-piridilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) y trietilamina (3,03 g, 30 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 1,63 g (60%) de 5-(3-cloro-5-metil-piridi-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
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200
Una mezcla de ácido 2-cloro-6-metoxiisonicotínico (1,87 g, 10 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (15 ml, 30 mmol, diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 2-piridilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) y trietilamina (3,03 g, 30 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 1,63 g (60%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-metoxi-pirid-4-il)-1,2,4-oxadiazol.
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201
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-metilfenil-amidoxima (80 mg, 0,457 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 5,8 mg (4,8%) de 3-(3-ciano-5-metilfenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,30 (s, m, 3H), 7,96 (dt, 1H), 7,60 (s, dd, 2H), 2,50 (s, 3H).
202
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-bromopirid-3-ilamidoxima (216 mg, 1 mmol) y trieitlamina (303 mg, 3 mml) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar, dio 103 mg (34%) de 3-(5-bromo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,36 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,98 (dt, 1H), 7,58 (dd, 1H).
203
Una mezcla de ácido picolínico (184,6 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (3 ml, 6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-fluorofenil-amidoxima (100 mg, 0,558 mmol) y trietilamina (558 mg, 5,58 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 43 mg (28,9%) de 3-(5-ciano-3-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,34 (s, d, 3H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (m, 2H).
204
Una mezcla de ácido picolínico (300 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-yodofenil-amidoxima (263 mg, 1 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 64,5 mg (18,5%) de 3-(3-yodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
205
Una mezcla de ácido picolínico (300 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-yodofenil-amidoxima (161 mg, 1 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 21,1 mg (8,5%) de 3-(3-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,58 (m, 1H).
206
Una mezcla de ácido picolínico (300 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-dimetilaminofenil-amidoxima (100 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 11,8 mg (8,1%) de 3-(3-ciano-5-dimetilamino-fenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,08 (s, 6H).
207
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoro-picolínico (177 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-metilfenil-amidoxima (90 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 37,4 mg (26,7%) de 3-(3-ciano-5-metilfenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
208 
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Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoro-picolínico (177 mg, 1 mol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-fluorofenil-amidoxima (120 mg, 0,67 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 33 mg (17,3%) de 3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,18 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,53 (d, 1H).
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209 
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A una solución de diclorometano (1 ml) de 6-cianopirid-2-ilamidoxima (81 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (202 mg, 2 mmol), se adicionó cloruro de 4-cianobenzoilo (91 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 2 horas a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 63,4 mg (46,4%) de 5-(4-cianofenil)-3-(6-ciano-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,24 (m, 3H), 8,06 (t, 1H), 7,92 (d, 3H).
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210 
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Una mezcla de ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico, el cual contenía ácido 3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico (3:1, 50 mg, 0,2165 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,433 ml, 0,866 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 2-piridil-amidoxima (29,7 mg, 0,216 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (0,5 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, purificado mediante HPLC prep (columna C18, CH_{3}CN:H_{2}O = 60:40) dio 3,2 mg (4,5%) de 5-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol [^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (w, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,73 (m, 1H)].
211
Una mezcla de ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico, el cual contenía ácido 3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico (3:1, 50 mg, 0,2165 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,433 ml, 0,866 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 2-piridil-amidoxima (29,7 mg, 0,216 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (0,5 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, purificado mediante HPLC prep (columna C18, CH_{3}CN:H_{2}O = 60:40), dio 1,2 mg (1,5%) de 5-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol [^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, w, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,01 (s, 3H)].
212
Una mezcla de ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico, el cual contenía ácido 3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico (3:1, 50 mg, 0,2165 moles) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,433, 0,866 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (33,6 mg, 0,216 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (0,5 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, purificado mediante HPLC prep (columna C18, CH3CH:H2O = 60:40), dio 14,9 mg (19,6%) de 5-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H).
213
Una mezcla de ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico, el cual contenía 3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico (3:1, 50 mg, 0,2165 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,433 ml, 0,866 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-cianopirid-2-ilamidoxima (33,6 mg, 0,216 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (0,5 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, purificado mediante HPLC prep (columna C18, CH3CN:H2O = 60:40), dio 128 mg (22,2%) de 5-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,12 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, d, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,79 (s, 1H).
507
214
Una mezcla de ácido 5-fluoro-picolínico (177,5 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-dimetilaminofenil-amidoxima (102 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 1 hora a 130ºC. El trabajo estándar dio 24 mg (15,5%) de 3-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 3,10 (s, 6H).
215
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-dimetilaminofenil-amidoxima (40,8 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 3,8 mg (5,8%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,06 (s, 6H).
216
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima (76 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 45,8 mg (36,6%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
217
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima (38,4 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 1,9 mg (3%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-metoxipirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. [^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 4,03 (s, 3H)].
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218
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima (38,4 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 2,2 mg (3,67%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-hidroxipirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol [^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,57 (d, 1H)].
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219
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-trifluorometoxifenil-amidoxima (68,6 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 17,4 mg (16,9%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H).
220
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-cianofenil-amidoxima (64,4 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 24,5 mg (21,7%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (t, 1H).
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221
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-metilfenil-amidoxima (24 mg, 0,137 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 21,2 mg (52%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 7,9d (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,48 (s, 3H).
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222
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-fluorofenil-amidoxima (71,6 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 70,4 mg (58,5%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H).
223
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con isobutilcloroformato (0,118 ml, 1,1 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se trató con 3-ciano-5-trifluorometoxifenil-amidoxima (50 mg, 0,204 mmol). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 7,1 mg (10,5%) de 3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,00 (dt, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H).
224
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con isobutilcloroformato (0,118 ml, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se trató con 3-fluoro-5-metoxifenil-amidoxima (73,8 mg, 0,4 mmol). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 40,1 mg (37%) de 3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,56 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H).
225
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml, 1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente reactivo en exceso se removió a vacío. El residuo se trató con 3-cianofenil-amidoxima (24,2 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 10,6 mg (26,5%) de 3-(3-cianofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (m, 2H).
226
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml, 1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-ciano-5-trifluorometoxifenil-amidoxima (36,5 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 7,2 mg (14,4%) de 3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H).
227
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml, 1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-fluoro-5-metoxifenil-amidoxima (27,7 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 9,0 mg (20%) de 3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H).
228
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml, 1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3,5-dimetoxifenil-amidoxima (29,4 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 12 mg (26,6%) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,71 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,87 (s, 6H).
229
Una mezcla de ácido picolínico (62 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (202 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con isobutilcloroformato (0,059 ml, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y se trató con 3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)]fenil-amidoxima (100 mg, 0,45 mmol). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) a 130ºC durante la noche. El trabajo estándar dio 24,4 mg (17,6%) de 3-[3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)]fenil]-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (m, 2H).
230
Una mezcla de sal de hidrocloruro de ácido 3-fluoro-5-(3-piridil)benzoico (1,00 g, 3,93 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (5,9 ml, 11,8 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-fluoro-2-piridilamidoxima (0,61 g, 3,93 mmol) y trietilamina (1,64 ml, 11,8 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml) a 120ºC durante la noche. El trabajo estándar seguido por trituración con dietil éter dio 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (452 mg) como un sólido amarillo claro.
231
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de ácido 3-bromo-5-(3-piridil)benzoico (1,50 g, 4,78 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (7,2 ml, 14,3 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-fluoro-2-piridilamidoxima (0,74 g, 4,78 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml) a 120ºC durante la noche. El trabajo estándar seguido por trituración con dietil éter dio 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (457 mg) como un sólido blanquecino. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,61 (dt, 1H), 7,44 (dd, 1H).
232
Una mezcla de ácido 3-fluoro-5-metoxibenzoico (0,20 g, 1,18 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1,76 ml, 3,53 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-fluoro-2-piridilamidoxima (182 mg, 1,18 mmol) y trietilamina (0,49 ml, 3,53 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2,5 ml) a 120ºC, durante la noche. El trabajo estándar seguido por purificación en gel de sílice usando 20% acetato de etilo en hexanos, dio el compuesto de título (43,1 mg, 13%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,87 (m, 1H).
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233
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-tiometilbenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-tiometilbenzoico (330 mg, 1,71 mmol). Una suspensión de pirid-2-ilamidoxima (123 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con cloruro de 3-ciano-5-tiometilbenzoilo (190 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó 30 minutos. El solvente se removió a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 20 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0% a 10% acetato de etilo en diclorometano dio 159 mg (60%) de 3-(pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (t, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 2,61 (s, 3H).
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234
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-ciano-5-tiometilbenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-tiometilbenzoico (330 mg, 1,71 mmol). Una suspensión de 5-fluoro-pirid-2-ilamidoxima (161 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con cloruro de 3-ciano-5-tiometilbenzoilo (220 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó 30 minutos. El solvente se removió a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 20 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 5% a 50% acetato de etilo en hexanos dio producto que todavía no era puro. El producto se recristalizó a partir de hexanos y metanol para producir 78 mg (24%) de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol como sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (s, 1H), 8,27 (t, 3H), 7,62 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).
235
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 5-fluoro-3-tiometilbenzoilo a partir de ácido 5-fluoro-3-tiometilbenzoico (470 mg, 2,52 mmol). Una suspensión de pirid-2-ilamidoxima (346 mg, 2,52 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de 5-fluoro-3-tiometilbenzoilo y la mezcla se agitó 3 horas. El solvente se removió a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 4 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0% a 4% acetato de etilo en diclorometano dio 567 mg (78%) de 3-(pirid-2-il)-5-(5-fluoro-3-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
236
3-(pirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol (50 mg, 0,17 mmol) se disolvió en diclorometano en una atmósfera de argón a -78ºC y se adicionó una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (30 mg, 0,17 mmol) en diclorometano. Después de 10 minutos, se permitió que la reacción se calentara a 0ºC y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La cromatografía de columna usando 5% metanol en diclorometano produjo 31 mg (59%) de 3-(pirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-tiometilsulfoxidofenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanquecino. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,20 (t, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 2,82 (s, 3H).
237
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 5-fluoro-3-tioetilbenzoilo a partir de ácido 5-fluoro-3-tioetilbenzoico (274 mg, 1,37 mmol). Una suspensión de pirid-2-ilamidoxima (188 mg, 1,37 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de 5-fluoro-3-tioetilbenzoilo y la mezcla se agitó 3 horas. El solvente se removió a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 12 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0% a 4% acetato de etilo en diclorometano dio 245 mg (59%) de 3-(pirid-2-il)-5-(5-fluoro-3-tioetilfenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanquecino: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,76 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 2,96 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).
238
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 5-fluoro-3-tioetilbenzoilo a partir de ácido 5-fluoro-3-tioetilbenzoico (274 mg, 1,20 mmol). Una suspensión de pirid-2-ilamidoxima (165 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de 5-fluoro-3-tioterbutilbenzoilo y la mezcla se agitó 3 horas. El solvente se removió a vacío y el intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 12 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando diclorometano dio 31 mg (8%) de 3-(pirid-2-il)-5-(5-fluoro-3-tioterbutilfenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 1,34 (t, 9H).
239
A una mezcla de ácido 3-ciano-5-metilbenzoico (80 mg, 0,5 mml), cloruro de oxalilo (1 ml, solución 2M en CH_{2}Cl_{2}, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionaron unas cuantas gotas de DMF (gotas de una pipeta) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió entonces a vacío. El residuo se disolvió entonces en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por la adición de 5-fluoro-2-piridil amidoxima (78 mg, 0,5 mmol) y Et3N (0,2 ml) y la agitación se continuó durante una 1h adicional. La remoción del solvente a vacío dio el residuo crudo, el cual se disolvió en DMF (5 ml). La solución resultante se calentó a 120ºC durante la noche después de lo cual el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con 20% acetato de etilo/hexano, dando el producto como un sólido blanco (21 mg, 15% de rendimiento). ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dt, 1H), 2,50 (s, 3H).
240
A una mezcla de ácido 3-ciano-5-metilbenzoico (81 mg, 0,5 mmol), cloruro de oxalilo (1 ml, solución 2M en CH_{2} Cl_{2}, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionaron unas cuantas gotas de DMF (gotas de una pipeta) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió entonces a vacío. El residuo se disolvió entonces en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguido por la adición de 5-ciano-2-piridil amidoxima (78 mg, 0,5 mmol) y Et3N (0,2 ml) y la agitación se continuó durante 1 h adicional. La remoción del solvente a vacío dio el residuo crudo, el cual se disolvió en DMF (5 ml). La solución resultante se calentó a 120ºC durante la noche, después de lo cual el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con 20% acetato de etilo/hexano, dando el producto como un sólido blanquecino (10 mg, 7% de rendimiento). ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 9,10 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,60 (s, 3H).
241
A una mezcla de ácido 4-ciano-2-tiofencarboxílico (70 mg, 0,46 mmol), cloruro de oxalilo (1 ml, solución 2M en CH_{2}Cl_{2}, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionaron unas cuantas gotas de DMF (gotas de una pipeta) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió entonces a vacío. El residuo se disolvió entonces en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguido por la adición de 5-ciano-2-piridil amidoxima (71 mg, 0,46 mmol) y Et3N (0,2 ml) y la agitación se continuó durante 1 h adicional. La remoción del solvente a vacío dio el residuo crudo, el cual se disolvió en DMF (2 ml). La solución resultante se calentó a 120ºC durante la noche, después de lo cual el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con 20% acetato de etilo/hexano, dando el producto como un sólido blanquecino (20 mg, 16% de rendimiento). ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,68 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
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Ejemplo 6 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (66,4 mg, 0,2 mmol), cianuro de cinc (35,1 mg, 0,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (Pd(PPh_{3})_{4}, 23,1 mg, 0,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vacío en agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexano dio 6,9 mg (12%) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
242 
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243
En una manera similar, una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (33,2 mg, 0,1
mmol), cianuro de cinc (17,6 mg, 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (11,5 mg, 0,01 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexano dio 1,1 mg (4%) de 3-(2-piridil)-5-(2-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
244
En una manera similar, la mezcla de 3-(2-piridil)-5-[3-(5-bromo-piridil)]-1,2,4-oxadiazol (90,9 mg, 0,3 mmol), cianuro de cinc (24,6 mg, 0,21 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (34,7 mg, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vacío en agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice dio 16 mg (21%) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
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508
245
En una manera similar, una solución de 3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (50 mg, 0,122 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con cianuro de cinc (22,5 mg, 0,191 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (14 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (3 x 5 ml). La solución orgánica se secó entonces sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexano dio 29,2 mg (78%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,19 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,09 (s, 3H).
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246
Usando el procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de 3-yodo-5-trifluorometilbenzoilo a partir de ácido 3-yodo-5-trifluorometilbenzoico (711 mg, 4,46 mmol). A una solución del cloruro de ácido en diclorometano (10 ml), se adicionó piridilamidoxima (217,7 mg, 1,588 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se concentró a vacío. Se adicionó DMF (8 ml) al residuo y la solución resultante se agitó a 120ºC durante 16 h bajo argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexano) produjo 439 mg (66%) de 3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol. Este intermediario (100,8 mg, 241,6 mmol), cianuro de cinc (34,7 mg, 296 mmol) y tetrakistrifenilfosfinopaladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 30,5 mg, 0,026 mmol) se mezclaron y lavaron a chorro con argón. Se adicionó DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 h a 80ºC. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla cruda se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía instantánea en gel de sílice (50% acetato de etilo en hexano) produjo 53 mg (69%, GC/MS pureza 97%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 (m, 1H).
247
En una manera similar, se preparó cloruro de 3-yodo-5-trifluorometilbenzoilo a partir de ácido 3-yodo 5-trifluorometilbenzoico (118,2 mg, 0,374 mmol). A una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml), se adicionó 5-fluoropiridilamidoxima (124,4 mg, 0,3861 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se concentró a vacío. Se adicionó DMF (8 ml) al residuo y la solución resultante se agitó a 120ºC durante 16 h bajo argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente fue removido a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexano) produjo 38,6 mg (24,4%) de 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-yodo-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol. Este intermediario (38,6 mg, 0,089 mmol), cianuro de cinc (16,8 mg, 0,143 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (11,8 mg, 0,01 mmol) se mezclaron y lavaron a chorro con argón. Se adicionó DMF (2 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 h a 80ºC. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla cruda se extrajo en acetato de etilo (300 ml), se lavó secuencialmente con agua (6 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La trituración del sólido con éter produjo 7,5 mg (26%) de 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (m, 1H).
Ejemplo 7
248
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (70 mg, 0,21 mmol), ácido 4-piridilborónico (53 mg, 0,43 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 25 mg, 0,021 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentó en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora con agitación vigorosa. La reacción se enfrió y se diluyó con cloroformo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, seguido por trituración con 5% acetato de etilo en dietil éter, dio 6 mg (9%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(4-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,88 (d, 1H), 8,78 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H).
249
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (66,4 mg, 0,2 mmol), ácido 4-piridilborónico (48,8 mg, 0,4 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml) y dimetil éter de etilenglicol (2 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 6,6 mg (10%) de 3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(4-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
250 
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En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,312 mmol), ácido 4-piridilborónico (76,7 mg, 0,6265 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (36,1 mg, 0,03123 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (4 ml) y dimetil éter de etilenglicol (4 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 4,1 mg (4%) de 3-(2-piridil)-5-[2-fluoro-5-(4-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,093 mmol), ácido piridin-4-borónico (17,1 mg, 0,093 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (10,4 mg, 0,0093 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio 2M (1 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo dio 2 mg (7%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(4-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,79 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (md, 1H), 7,90 (td, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,50 (ddd, 1H).
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252 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,312 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (102 mg, 0,624 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 35,8 mg, 0,031 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentó en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo dio 19 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,90 (td, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H).
253
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,312 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (101,8 mg, 0,625 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (36,1 mg, 0,0312 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (4 ml) y dimetil éter de etilenglicol (4 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 8,7 mg (9%) de 3-(2-piridil)-5-[2-fluoro-5-(3-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
254
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (66,4 mg, 0,2 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (65 mg, 0,4 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml) y dimetil éter de etilenglicol (2 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 21 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(3-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
255
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (71 mg, 0,22 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (70 mg, 0,43 mml), y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, seguido por trituración con 5% acetato de etilo en dietil éter dieron 16 mg (22%) de 3-(2-piridil)-5(3-ciano-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,94 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 2H).
256
En una manera similar, 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (60 mg, 0,154 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (50,4 mg, 0,309 mml) y Pd(PPh_{3})_{4} (17,8 mg, 0,015 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y carbonato de sodio 2M (2 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% a 70% acetato de etilo en hexano dieron 24,7 mg (48%) de 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,62 (td, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,45 (dd, 1H).
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257 
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En una manera similar, 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (164 mg, 0,5 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (163,0 mg, 1 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (57,8 mg, 0,05 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (2,5 ml) y dimetil éter de etilenglicol (2,5 ml) se calentaron a 105ºC durante 1 hora. El trabajo estándar dio 57 mg (18%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)]-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il)]-1,2,4-oxadiazol.
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509
258 
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En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (60,6 mg, 0,2 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (48,9 mg, 0,3 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (34,65 mg, 0,03 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml) y dimetil éter de etilenglicol (2 ml) se calentó durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 21 mg (35%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
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259 
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En una manera similar, 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol (50 mg, 0,15 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (50,5 mg, 0,31 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (24 mg, 0,021 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y carbonato de sodio 2M (2 ml) se calentaron en un tubo sellado a 90ºC durante 45 min. El trabajo estándar, la cromatografía de gel de sílice (gradiente de 20% a 50% acetato de etilo en hexano) y la trituración (dietil éter) de la sal de hidrocloruro, dieron 11,7 mg (42%) de dihidrocloruro de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-(pirid-3-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,74 (t, 1H).
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510
260
En una manera similar, 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (16,7 mg, 0,048 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (24 mg, 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,01 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio 2M (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 90ºC durante 1 hora. El trabajo estándar, la cromatografía de gel de sílice (gradiente de 20% a 50% acetato de etilo en hexano) y la trituración (diclorometano) de la sal de hidrocloruro, dieron 4,9 mg (24%) de dihidrocloruro de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-(pirid-3-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol (4,9 gm, 24%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,36 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (d, 1H).
261
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-[(3-bromo-5-fluorofenil)]-1,2,4-oxadiazol (55,5 mg, 0,173 mmol), ácido 3-fluorofenil borónico (48,4 mg, 0,346 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,017 mmol) en una solución de dimetoxi etano (1,5 ml) y carbonato de sodio 2M (1,5 ml) se calentó en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se trató con agua y el producto se extrajo con diclorometano (3x). La cromatografía de gel de sílice del producto crudo usando 30% acetato de etilo en hexano dio 21,2 mg (37%) de 3-(2-piridil)-5-[3-(3-fluorofenil)-5-fluorofenil)]-1,2,4-oxadiazol: p.f. 146-150ºC.
262
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-tiofenborónico (55 mg, 0,43 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,021 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de etilenglicol (3 ml) se calentaron a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 30% acetato de etilo en hexano dieron 22 mg (31%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-tiofen)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,87 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 3H).
263
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (42 mg, 0,1385 mmol), ácido 3-tiofenborónico (26,6 mg, 0,208 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (24,0 mg, 0,021 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (1,5 ml) y dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 3,2 mg (8%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-tienil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
264
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (152 mg, 0,5 mmol), ácido 3-furilborónico (111,9 mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (57,8 mg, 0,05 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de etilenglicol (3 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 47 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-furil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
265
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (152 mg, 0,5 mmol), ácido fenilborónico (121,9 mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (57,8 mg, 0,05 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de etilenglicol (3 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 45 mg de 3-(2-piridil)-5-(5-fenil-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
266
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-[3-(5-bromo-piridil)]-1,2,4-oxadiazol (45 mg, 0,148 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (45 mg, 0,296 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (1 ml) y dimetoxi éter de etilenglicol (1 ml) se calentaron a 105ºC durante 2 horas. El trabajo estándar dio 14,8 mg de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-metoxifenil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
267
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (71 mg, 0,22 mmol), pinacolato de ácido pirimidil-5-borónico (89 mg, 0,43 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de etilenglicol (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 30% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, seguido por trituración con acetato de etilo, dieron 4 mg (6%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(5-pirimidil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 9,37 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,89 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,52 (m, 1H).
268
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-aminofenilborónico (66 mg, 0,43 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,021 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 30% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, seguido por trituración con 50% acetato de etilo en hexano, dieron 32 mg (45%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-amonfenil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,82 (d, 1H),8,57 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,69 (d, 1H).
269
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (60 mg, 0,43 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,02 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4), seguido por trituración con dietil éter, dieron 27 mg (36%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H).
270 
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En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol (42 mg, 0,1385 mmol), ácido 5-pirimidilborónico (26,6 mg, 0,208 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (23,99 mg, 0,021 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (1,5 ml) y dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El trabajo estándar dio 3,2 mg (8%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(5-pirimidil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol (3,2 mg, 7,6%).
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271 
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Una mezcla de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,313 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (102 mg, 0,624 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 50,8 mg, 0,044 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y carbonato de sodio 2M (2 ml) se calentaron en un frasco sellado a 110ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, dieron 50 mg (50,2%) de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-[3-(3-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,91 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,44 (dd, 1H).
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272 
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Una mezcla de 5-(3-cloro-5-metil-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol (75 mg, 0,275 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (75 mg, 0,46 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 30 mg, 0,026 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio 2M (1 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 40% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, dio 5,4 mg (7,4%) de 5-[3-metil-5-(3-piridil)-pirid-4-il]-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,32 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
273
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-metoxi-pirid-4-il)-1,2,4-oxadiazol (75 mg, 0,260 mml), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (75 mg, 0,46 mmol), y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 30 mg, 0,026 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio 2M (1 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 40% acetato de etilo en hexano y 100% acetato de etilo dio 3,5 mg (4,1%) de 3-(2-piridil)-5-[3-metoxi-5-(3-piridil)-pirid-4-il]-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,39 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dt, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,12 (s, 3H).
274
Una mezcla de 3-(5-bromo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol 30,3 mg, 0,1 mmol); 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (32,5 mg, 0,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 15 mg, 0,013 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio 2M (1 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexano y 100% acetato de etilo, dio 13 mg (43,2%) de 5-(2-piridil)-3-[3-(3-piridil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,49 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,93 (dd, 2H), 8,72 (t, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H).
275
Una mezcla de 3-(3-yodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol (55 mg, 0,158 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (51,4 mg, 0,3152 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 25 mg, 0,0216 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) Y carbonato de sodio 2M (1,5 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 40% y 60% acetato de etilo en hexano y entonces el tratamiento de HCl 1M (0,2 ml), dieron 29,4 mg (55,45%) de hidrocloruro de 5-(2-piridil)-3-[3-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,34 (s, 1H), 8,88 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
276
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 5-fluoro-picolínico (177,5 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 3-bromo-5-fluorofenil-amidoxima (102 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml) durante 1 hora a 130ºC. El trabajo estándar dio 80 mg (47%) de 3-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de 3-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol (80 mg, 0,236 mml), 1,3-propanodiol cíclico éster de ácido piridin-3-borónico (80 mg, 0,49 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 40 mg, 0,0346 mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) y carbonato de sodio 2M (1,5 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano, dio 14 mg (17,7%) de 5-(5-fluoro-pirid-2-il)-3-[3-fluoro-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,37 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,43 (m, 2H).
277
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (101 mg, 0,31 mmol); tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 25 mg, 0,021 mmol) y tri-n-butil(2-piridil)estaño en tetrahidrofurano (2 ml), se calentaron durante la noche a 110ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió directamente sobre una columna de sílice instantánea. La levigación con un gradiente de hexano:acetato de etilo:cloroformo 3:1:4 a 2,5:1:4, seguida por trituración con hexano en diclorometano, dieron 22 mg (22%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 9,12 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H).
278
En una manera similar, una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (110 mg, 0,331 mmol), piridin-2-tributilestaño (138,8 mg, 0,663 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (38,5 mg, 0,0333 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar dio 13,9 mg (13%) de 3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(2-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
279 
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En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,312 mmol), piridin-2-tributilestaño (172 mg, 0,468 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (36,1 mg, 0,0312 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se calentaron en un frasco sellado durante la noche a 100ºC. El trabajo estándar dio 11,3 mg (11%) de 3-(2-piridil)-5-[2-fluoro-5-(2-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
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280 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (0,5 g, 1,91 mmol); N-bromosuccinimida (0,339 g, 1,91 mmol) y peróxido de benzoilo (,0010 g, 0,04 mmol) en tetracloruro de carbonato (25 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y diluyó con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera para dar 0,595 g (91%) de 3-(2-piridil)-5-(3-bromometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una solución de 3-(2-piridil)-5-(3-bromometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,5 g, 1,91 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con un amoníaco 0,5M (1,5 ml, 1,5 mmol, dioxano) y se calentó a 50ºC durante 90 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera. La cromatografía de gel de sílice del producto crudo dio 3,5 mg (5,5%) de 3-(2-piridil)-5-(3-aminometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
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281 
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Bajo una atmósfera de argón, una solución de ácido 5-bromonicotínico (1,01 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC, se trató en forma de gotas con una solución 1,6M de n-butillitio (6,99 ml, 11 mmol, hexano). Después de que la mezcla se reacción se agitó durante 15 minutos, se adicionó acetona (1 ml). La mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se extinguió con HCl 1N. La solución se concentró entonces a vacío. El residuo se trató con cloruro de tionilo en exceso (10 ml) y se calentó a 80ºC durante 10 minutos. El cloruro de tionilo en exceso se removió entonces. El cloruro de ácido en diclorometano (10 ml) se trató con pirid-2-ilamidoxima (0,685 g, 5 mmol) y trietilamina (2,02 g, 20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. N,N-dimetilformamida (10 ml) se adicionó entonces y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y el precipitado se recolectó y se secó. La cromatografía de gel de sílice de este material usando 20% acetato de etilo en hexano dio 153 mg (12%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(2-propenil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
282
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (1,005 g, 3,21 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (369 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con vinil tributil estaño (0,985 ml, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 85ºC durante 18 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se secó mediante filtración a través de un EX-TUBE. La cromatografía de gel de sílice dio 691 mg (78%) de 3-(pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-vinilfenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,55 (d, 1H).
283
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-vinilfenil)-1,2,4-oxadiazol (3 mg, 0,30 mml) en diclorometano (2 ml) se trató con dímero 9-BBN (40 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionaron tetrahidrato de perborato de sodio (157 mg, 1,02 mmol) y agua (1 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua y la capa orgánica se secó mediante filtración a través de un EX-TUBE. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20% a 75% acetato de etilo en hexano, seguido por trituración en 10% acetato de etilo en hexano dio 3,4 mg (3,7%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietil)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 8,85 (d, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,02 (t, 2H).
284
Una suspensión agitada de 3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (160 mg, 0,47 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con hidróxido de sodio 1M (0,8 ml, 0,80 mmol). La reacción se agitó 16 horas y el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 1N. La extracción de la fase acuosa con diclorometano, seguido por concentración a vacío, dio 104,5 mg de 3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(hidroxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol.
El ácido carboxílico (104,5 mg, 0,32 mmol) se trató con cloruro de tionilo en exceso (2,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se removió entonces a vacío, el cloruro de ácido se disolvió en cloroformo (2,5 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con amoníaco 2M en metanol. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Después de este tiempo, la reacción se filtró y se concentró para dar 86 mg de 3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(carboxamida)fenil)-1,2,4-oxadiazol crudo.
La benzamida intermediaria (86 mg) se trató con cloruro de tionilo (2 ml) y se calentó en un frasco sellado durante 16 horas. El cloruro de tionilo se removió entonces a vacío. El residuo se disolvió en agua, seguido por adición de 10% bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo en acetato de etilo. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 30% acetato de etilo en hexanos a 40% acetato de etilo en hexanos, dio 15,4 mg (9%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2,3-dicloropropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,87 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 3,91 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
285
Una suspensión agitada de 3-(2-piridil)-5-(3-metoxicarboni-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (191,3 mg, 0,62 mmol) en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 10 ml), se trató con hidróxido de sodio 1M (1,5 ml, 1,5 mmol). La reacción se agitó a 50ºC durante 5 horas y el solvente se removió entonces a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó (pH 4-5) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y se secó para dar 131,8 (72%) de 3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
286
Una solución de 3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (131,8 mg, 0,44 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso fue removido entonces a vacío y el cloruro de ácido intermediario se disolvió en cloroformo (2 ml). Después de enfriarse a 0ºC, la solución se trató entonces con amoníaco 2M en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó a vacío. La cromatografía de gel de sílice de este material usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, dio 106,7 mg (81%) de 3-(2-piridil)-5-(3-(carboxamido)-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,66 (5, 2H), 3,95 (s, 3H).
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287
Una solución de 3-(2-piridil)-5-(3-(carboxamido)-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (56,3 mg) en cloruro de tionilo (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió entonces a vacío. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexanos, acetato de etilo y diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 12,1 mg (23%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).
288
Una suspensión agitada de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (1,8 g, 5,28 mmol) en metanol (40 ml) se trató con hidróxido de sodio 1M (7,9 ml, 7,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en agua (30 ml) y entonces se acidificó (pH 4-5) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado resultante se recolectó y se secó para dar 1,6 (94%) de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-carboxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,80 (d, 2H).
289
Una solución de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (1,2 g, 3,7 mmol) en cloruro de tionilo (24 ml) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo se removió entonces a vacío y el cloruro de ácido se disolvió en cloroformo (20 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de amoníaco 0,5M en dioxano (22 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se recolectó y se secó para dar 1,1 g de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxamida)fenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una suspensión de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxamida)fenil)-1,2,4-oxadiazol (1,1 g, 3,6 mmol) en un diclorometano a 0ºC se trató con piridina (0,6 ml, 7,6 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético (0,636 ml, 4,5 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexanos, acetato de etilo y diclorometano (3,5:0,5:1) dieron 1,0 g (91%) de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H).
290
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (1,0 g, 3,4 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,4 g, 3,8 mmol) en diclorometano (18 ml) a -78ºC, bajo argón, se trató con una solución de tricloruro de boro 1M en diclorometano (22 ml, 22 mmol). Después de 5 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió entonces con agua helada y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se lavó entonces con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% acetato de etilo en hexanos a 80% acetato de etilo en hexanos dio 460 mg (51%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 2H).
291
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (374 mg, 2,7 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (46 mg, 0,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentaron en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 1% metanol en diclorometano a 5% metanol en diclorometano dio 24 mg (53%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H).
292
En una manera similar, 2-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (31 mg, 0,12 mmol), carbonato de potasio (381 mg, 2,8 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminopropilo (51 mg, 0,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentaron en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. El trabajo estándar y la cromatografía dieron 10 mg (24%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(dimetilaminopropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,02 (q, 2H).
293
En una manera similar, 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (63 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfino (100 mg, 0,38 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)etanolamina (60 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trataron con azodicarboxilato de dietilo (0,060 ml, 0,38 mmol) en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El trabajo estándar y la cromatografía dieron el intermediario Boc-protegido.
Una solución del intermediario Boc-protegido en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) a 0ºC. Después de agitarse durante 1,5 horas, el bicarbonato de sodio saturado se adicionó a la mezcla de reacción y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 1% metanol en diclorometano a 10% metanol en diclorometano, dio 27 mg (37%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-aminoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD): \delta - 8,85 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,17 (m, 2H).
294
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (20 mg, 0,077 mol), carbonato de potasio (107 mg, 0,77 mmol) y yoduro de propilo (0,023 ml, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 veces) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexanos, acetato de etilo y diclorometano (3,5:0,5:4), seguida por trituración con dietil éter y hexanos, dio 9 mg (40%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
295
Una mezcla del 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol (140 mg, 0,374 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009) y CuI (30 mg, 0,158 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con trietilamina (1 ml), 726 mg, 7 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con alcohol propargílico (56 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 5 horas y entonces se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice, lavand con acetato de etilo. La solución orgánica se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 20 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-[3-hidroxipropin-1-il]fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}), \delta ppm: 8,80 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 4,5 (s, 2H).
296
Una mezcla de ácido 5-bromonicotínico (1,01 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), bajo una atmósfera de argón, se enfrió a -78ºC y se trató en forma de gotas con una solución de n-butillitio 1,6M (6,99 ml, 11 mmol, hexano). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78ºC y entonces se trató con N-bencil-3-piperidinona (1,89 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se permitió entonces que se calentara a temperatura ambiente, donde se extinguió mediante la adición de HCl 1N. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a vacío. El residuo se trató con cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se calentó durante 10 minutos a 80ºC. El cloruro de tionilo en exceso se removió a vacío, y el residuo se trató con etanol. La cromatografía de gel de sílice usando 1% metanol en diclorometano dio 120 mg (8%) de intermediario de éster de etilo nicotínico. La hidrólisis del éster al ácido correspondiente se logró usando hidróxido de sodio 1N (1 ml) y metanol (2 ml).
La activación del ácido intermediario usando cloruro de oxalilo, seguido por tratamiento con pirid-2-ilamidoxima (120 mg, 0,876 mmoles) y trietilamina (0,404 g, 4 mmol) en diclorometano (10 ml), seguido por calentamiento a 120ºC en N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 4 horas, proporcionó, después de trabajo estándar, 14,5 mg (10%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
297
Una mezcla de anhídrido de ácido N-metil-isatoico (177,2 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137,14 mg, 1 mmol) en tolueno (2 ml), se calentó a 120ºC durante 5 horas. Después de enfriarse, el sólido se filtró, se disolvió en etilenglicol (1 ml) y se calentó a 125ºC durante 6 horas. La solución se vació en agua. La recolección del sólido mediante filtración dio 54 mg (21%) de 3-(2-piridil)-5-(2-N-metilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
298
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mml) y bromoetano (30 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano dio 18 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD), \delta (ppm): 8,80 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,99 (t, 2H).
299
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,12 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0,23 mmol) y 2-yodopropano (17 \mul, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco sellado a 90ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4) proporcionó 24 mg (68%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 1,41 (m, 6H).
300
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmol) y yodoetano (11 \mul, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 70ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), seguida por trituración con dietil éter, dieron 11 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
301
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (53, mg 0,38 mmol) y 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (28 \mul, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4) dio 9 mg (27%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (q, 2H).
302
Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmol) y (bromometil)ciclopropano (14 \mul, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco sellado a 90ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), seguida por trituración con dietil éter, dieron 12 mg (41%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-ciclopropilmetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,41 (m, 2H).
303
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,10 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño(II) (115 mg, 0,51 mmol) en etanol (1 ml) se sellaron en un frasco de vidrio y entonces se calentaron a 78ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió y se adicionó diclorometano a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 1:3:4, seguida por recristalización usando metanol, dieron 2,8 mg (10%) de 3-(2-piridil)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm):8,85 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 (bs, 2H).
304 
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3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,096 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño(II) (109 mg, 0,48 mmol) en etanol (1 ml), se sellaron en un frasco de vidrio y entonces se calentaron a 78ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió y se adicionó diclorometano a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 1:3:4, seguida por recristalización usando metanol, dieron 6,3 mg (23%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 (bs, 2H).
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305 
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El anhídrido trifluorometanosulfónico (22,9 \mul, 0,14 mmol) y la trietilamina (23,7 \mul, 0,17) se adicionaron bajo argón a un frasco conteniendo 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (1 ml). El frasco se selló entonces y la reacción se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó directamente sobre una columna instantánea y se purificó al levigar con hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4 para dar 11 mg (25%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (m, 1H).
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306 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (31 mg, 0,23 mmol) y bromoacetato de metilo (16 \mul, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4, seguida por trituración con dietil éter, dieron 10 mg (26%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
307 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (0 mg, 0,30 mmol), carbonato de potasio (84 mg, 0,61 mmol) y ter-butilbromoacetato (67 \mul, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 90ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4 dio 62 mg (62%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
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308 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (31 mg, 0,23 mmol) y clorometil metil éter (26 \mul, 0,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 70ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 20-30% hexanos/acetato de etilo, dio 19 mg (54%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52 (s, 3H).
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309 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mmol) y 2-cloroetil metil éter (83 \mul, 0,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 1:1:2, seguida por trituración con dietil éter, dio 24 mg (50%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1h), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H).
310 
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Una mezcla de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol), ciclopentanona (24 \mul, 0,26 mmol), cianoborohidruro de sodio, solución 1,0 M en tetrahidrofurano (128 \mul, 0,12 mmol) en ácido acético (4 ml) se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces se lavó con agua (2x) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 20% acetato de etilo/hexanos dio 15 mg (39%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-ciclopentilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 0,87 (m, 2H).
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311 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (31 mg, 0,12 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0,24 mmol) y bromuro de hexilo (25 \mul, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 90ºC durante 35 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano, dio 18 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,93 (t, 3H).
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312 
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Una mezcla de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (39 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0,30 mmol) y cloruro de dimetilcarbamilo (27 \mul, 0,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco sellado a 140ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4 dio 3 mg (29%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(dimetilamino)carbonilfenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
313 
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Una mezcla de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol) y yoduro de etilo (98 \mul, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco sellado a 140ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3:1:4, dio 6 mg (38%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,12 (br, s, 1H), 3,26 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
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314 
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Una mezcla de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol) y yoduro de etilo (98 \mul, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco sellado a 140ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3:1:4, dio 3 mg (20% de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dietilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,78 (s, 1H); 7,60 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,45 (q, 4H), 1,23 (t, 6H).
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315 
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A una mezcla de triemetilaluminio 2M (0,45 ml, 0,9 mmol, tolueno) con tolueno (1 ml) a 10ºC, se adicionó trimetilsilil azida (0,119 ml, 0,9 mmol), seguido por la adición de 5-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. La reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas y entonces se extinguió con hidrocloruro 6N (2 ml) y el sólido se recolectó mediante filtración. El producto se recristalizó con dimetilformamida para dar 59 mg (36%) de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-[3-fluoro-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,04 (dt, 1H).
316
A una solución de 3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-[3-fluoro-5-(1H-tetraazol-5-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazol (30 mg, 0,092 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se adicionó diazometano 0,5 M (1 ml, 0,5 mmol, éter). La reacción se extinguió con agua y se extrajo con diclorometano. El producto se purificó mediante cromatografía de columna con 20% acetato de etilo en hexanos para dar 6,7 mg (21,4%) de 5-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,62 (dt, 1H), 4,46 (s, 3H).
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317
En un frasco de tapa de rosca equipado con una barra de agitación, se adicionaron 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,30 mml), acetonitrilo (2 ml) y bromuro de bencilo (0,05 ml, 0,39 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 90ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se trituró el residuo con 30% acetato de etilo en hexanos para aislar la sal cuaternaria. El sólido aislado se disolvió en metanol (2 ml) y se trató con borohidruro de sodio (22,6 mg, 0,60 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción amarillo brillante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexanos para aislar el compuesto de título (10,1 mg 8%) como aceite amarillo. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (dt, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (bs, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,39 (m, 2H).
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318
Una mezcla de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (0,41 g, 1,87 mml) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de oxalilo (2,8 ml, 5,60 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con 5-fluoro-2-piridilamidoxima (0,29 g, 1,87 mmol) y trietilamina (0,78 ml, 5,60 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (5 ml) a 120ºC, durante la noche. El trabajo estándar, seguido por purificación en gel de sílice usando 20% acetato de etilo en hexanos, dio 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (150 mg).
A la solución de 4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol (106 mg, 0,18 mml) en tetrahidrofurano (5 ml), se adicionaron 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (50,0 mg, 0,15 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (17,1 mg, 0,01 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusca resultante se calentó a 100ºC bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexanos para aislar 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-3-fluoro-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol (20,0 mg).
A una solución de 3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol (20,0 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se adicionó ácido clorhídrico (0,14 ml, 2N acuoso). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio (30 ml, 1N acuoso), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo aislado se purificó en gel de sílice usando 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto de título (1,7 mg) como un sólido beige. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,64 (bs, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,61 (dt, 1H), 7,54 (s, 1H).
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319 
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A una solución de 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (5,0 g, 11,6 mmol) en diclorometano (100 ml), se adicionaron bromuro de etilmagnesio (3M en dietil éter) (4,6 ml, 13,9 mmol). Se agitó la reacción bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 h. En este punto, se adicionó cloruro de tributilestaño (4,1 ml, 13,9 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó sucesivamente con cloruro de amonio saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío para dar 4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol (2,35 g) como un sólido ceroso blanco.
A la solución de 4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol (1,00 g, 1,67 mmol) en tolueno (2 ml) se adicionó 2-cloro-5-fluoropiridina (0,31 g, 2,38 mol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,19 g, 0,17 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusca resultante se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 30% dietil éter en hexanos para aislar 4-(5-fluoro-2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol (0,23 g) como un aceite claro.
A una solución de 4-(5-fluoro-2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol (0,23 g, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), se adicionó ácido clorhídrico (2,4 ml, 2N acuoso). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo aislado se trituró con dietil éter para producir 4-(5-fluoro-2-piridil)imidiazol (0,06 g) como la sal de hidrocloruro.
En un frasco de tapa de rosca, se adicionó 4-(5-fluoro-2-piridil)imidazol (0,06 g, 0,30 mmol), 3-fluorobenzonitrilo (0,04 ml, 0,36 mmol), carbonato de potasio (0,21 g, 1,5 mmol) en dimetilformamida (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 110ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo (50 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se trituró con 10% dietil éter en hexanos para producir el compuesto de título (45 mg) como un sólido de color amarillo sucio. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,43 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,48 (dt, 1H).
320
En un frasco de tapa de rosca equipado con una barra de agitación, se adicionó 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-tiometoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (20 mg, 0,07 mmol), carbonato de potasio (17,5 mg, 0,13 mmol), imidazol (4,3 mg, 0,06 mmol) y dimetilformamida (1 ml). Se agitó la mezcla resultante a 150ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con cloroformo (30 ml) y la fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano para aislar la base libre del compuesto deseado. La base libre se convirtió a su sal de hidrocloruro (4,5 mg) sólido amarillo. ^{1}H-NMR (DMSO), \delta (ppm): 9,64 (bs, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 4H), 7,86 (bs, 1H), 7,70 (dt, 1H).
321
En un frasco de tapa de rosca equipado con una barra de agitación se adicionaron 3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol (20 mg, 0,08 mmol), carbonato de potasio (20,8 mg, 0,15 mmol), imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) y dimetilformamida (1 ml). Se agitó la mezcla resultante a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con cloroformo (30 ml) y la fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 1% metanol en diclorometano para aislar la base libre del compuesto deseado como un sólido blanco. La base libre se convirtió a su sal de hidrocloruro (11,7 mg), sólido blanco. ^{1}H-NMR (DMSO), \delta (ppm): 9,81 (s, 1H), 8,83 (m, 4H), 8,42 (m, 2H), 8,19 (dt, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H).
511
322
En un frasco de tapa de rosca equipada con una barra de agitación se adicionaron 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (20 mg, 0,08 mmol), carbonato de potasio (20,8 mg, 0,15 mmol), imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) y dimetilformamida (1 ml). Se agitó la mezcla resultante a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con cloroformo (30 ml) y la fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano para aislar la base libre del compuesto deseado como un sólido blanco. La base libre se convirtió a su sal de hidrocloruro (10,0 mg), sólido blanco. ^{1}H-NMR (DMSO), \delta (ppm): 9,85 (s, 1H), 8,86 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H).
Ejemplo 8
323
Una suspensión de ácido 3-yodobenzoico (4,04 g, 16,2 mmol) en diclorometano (30 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (16 ml, 32 mmol, hexano), seguido por dos gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, el solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con amoníaco 2M (20 ml, 40 mmol, metanol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró entonces y el solvente se removió a vacío. La recristalización del residuo a partir de metanol proporcionó 3,5 g (87%) de 3-yodo-benzamida, como un sólido blanco.
Una mezcla de 3-yodobenzamida (500 mg, 2,0 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con reactivo de Lawesson (404 mg, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la cromatografía de gel de sílice dio 260 mg (99% de rendimiento) de 3-yodotiobenzamida como un sólido amarillo.
Una solución de 2-bromoacetilpiridina (400 mg, 2,0 mmol) en etanol (5 ml) se trató con 3-yodotiobenzamida (1,2 g, 6 mml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dio 302 mg (55%) de 2-(3-yodofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol como un sólido blanco.
324
Una mezcla de 2-(3-yodofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol (130 mg, 0,36 mmol), cianuro de cinc (117 mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó durante la noche a 80ºC. La mezcla se enfrió y se diluyó con tolueno (5 ml). La solución orgánica se lavó con NH_{4}OH 2N (2 x 10 ml). La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice dio 28 mg (30%) de 2-(3-cianofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,65 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,28 (m, 1H). GC/EI-MS dio m/z 263 (M^{+}).
512
325
Una solución de 2-bromoacetilpiridina (1,0 g, 5 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 3-bromo-5-yodobenzamida (2,0 g, 6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se enfrió entonces y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dio 10 mg (1%) de 2-(3-bromo-5-yodofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-oxazol: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,27 (m, 1H).
326
Una mezcla de ácido picolínico (0,47 g, 3,82 mml), 3-yodobenzhidrazida (1,00 g, 3,82 mml), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,80 g, 4,20 mmol) y 4-dimetilaminopiridin (0,05 g, 0,38 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml). La solución orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 ml), bicarbonato de sodio saturado (150 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 0,33 g de la diacil hidrazida intermediaria.
La diacil hidrazida intermediaria (0,15 g, 0,41 mmol) se trató entonces con oxicloruro fosforoso (2 ml) y se calentó a 110ºC durante 40 minutos. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con diclorometano (10 ml). La solución orgánica se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio 1N (10 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexanos dio 0,03 g (22%) de 2-(2-piridil)-5-(3-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol.
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327
Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de 2-(2-piridil)-5-(3-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol (0,03 g, 0,08 mmol), cianuro de cinc (0,01 g, 0,12 mml) y Pd(PPh_{3})_{4} (9,1 mg, 0,01 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La recristalización del producto crudo a partir de 5% acetato de etilo en hexanos, dio 5,8 mg (30%) de 2-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol.
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328
Una solución de ácido 3-cianobenzoico (1,0 g, 6,80 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC se trató con trietilamina (2,84 ml, 20,4 mmol) y cloroformato de etilo (0,78 ml, 8,16 mol) y se agitó a 0ºC durante 1 h. El precipitado blanco resultante se removió mediante filtración y el filtrado se enfrió nuevamente a 0ºC. Se adicionó monohidrato de hidrazina (1,00 ml, 20,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a sequedad a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (150 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 ml), hidróxido de sodio 1N (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 3% metanol en diclorometano dio 0,32 g (30%) de 3-cianobenzhidrazida.
Una solución de 2-cianopiridina (0,18 ml, 1,86 mmol) en metanol (5 ml) se trató con metal de sodio (12,8 mg, 0,56 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 3-cianobenzhidrazida (0,30 g, 1,86 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío. El sólido amarillo resultante se disolvió en tolueno (2 ml) y se calentó durante la noche a 175ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano dio 0,12 g (26%) de 2-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-triazol.
329
Una mezcla de 4-bromo-1-tritil-1H-imidazol (0,2 g, 0,51 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (0,11 g, 0,77 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 g, 0,05 mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y carbonato de sodio 2M) (2 ml) se calentó en un frasco sellado durante la noche a 120ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo crudo usando 2% acetato de etilo en hexanos dio 0,07 g (34%) de 4-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-imidazol como espuma blanca.
Una solución de 3-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-imidazol (0,07 g, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano (1,36 ml) se trató con ácido clorhídrico 2N (0,68 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 1N (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice de los residuos usando 3% metanol en diclorometano dio 0,02 g (72%) de 4-(3-cianofenil)imidazol como un sólido blanco.
Una solución de 4-(3-cianofenil)imidazol (0,02 g, 0,11 mmol) en N-metilpirrolidinona (0,5 ml) se trató con 2-bromopiridina (1,05 ml, 11,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 160ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (10 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexanos dio 2,5 mg (9%) de 4-(3-cianofenil)-1-(2-piridil)-1H-imidazol, como un sólido blanquecino.
330
Bajo una atmósfera de argón, una solución de 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (1,00 g, 2,29 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con bromuro de isopropilmagnesio (2,75 ml de 1M, 2,75 mmol, en tetrahidrofurano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se trató con cloruro de tributilestaño (0,81 ml, 2,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano (50 ml) y se lavó sucesivamente con cloruro de amonio saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 1,37 g de 4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol crudo.
El 4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol crudo (1,37 g) en tolueno (10 ml) se trató secuencialmente con 2-bromopiridina (0,33 ml, 3,43 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,26 g, 023 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml) y se lavó secuencialmente con fluoruro de potasio saturado acuoso (75 ml), agua (75 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 0,69 g de 4-(2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol crudo.
Una solución del 4-(2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol crudo (0,69 g) en tetrahidrofurano (14 ml) se trató con ácido clorhídrico 2N (7,2 ml) y se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). La solución orgánica se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 1N acuoso (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 0,12 g de 4-(2-piridil)imidazol crudo, como un sólido blanco pegajoso.
A un frasco de tapa de rosca, purgado con argón, secado a flama, conteniendo complejo de triflato de cobre(I).benceno (0,01 g, 0,03 mol), 1,10-fenantrolina (0,10 g, 0,54 mmol), trans-dibencilidenacetona (0,01 g, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,60 mmol), se adicionó una solución de 4-(2-piridil)imidazol (0,08 g, 0,54 mmol) y 3-yodobenzonitrilo (0,19 g, 0,82 mmol) en orto-xileno (2 ml). La mezcla de reacción negra pardusca resultante se calentó durante la noche a 120ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó secuencialmente con cloruro de amonio saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó entonces con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo crudo usando 1% metanol (2M en amoníaco) en diclorometano, dio 11 mg de 4-(2-piridil)-1-(3-cianofenil)-1H-imidazol, como un sólido blanquecino.
Ejemplo 9 
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331 
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Una solución de n-butillitio (6,8 ml, 1,6M en hexanos, 11,0 mmol) se adicionó en forma de gotas a una solución de tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano (1,43 ml, 10,0 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 30 min antes de la adición en forma de gotas de 3-cianobenzaldehído (1,44 ml, 11,0 mmol) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78ºC. Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se extinguió al vaciarla sobre hielo. El producto crudo se dividió entre acetato de etilo (450 ml) y sulfato ácido de sodio (1M, acuoso). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente a vacío produjo el producto crudo (2,87 g, 100%).
Una solución de este producto crudo en diclorometano (5 ml) se adicionó a una mezcla heterogénea agitada mecánicamente de dióxido de manganeso (9,660 g, 4,42 mol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de sulfato de magnesio y el solvente se removió a vacío produciendo la cetona acetilénica cruda. Se adicionó sulfonato de piridinio-p-tolueno (220,0 mg) a una solución de la cetona acetilénica cruda en etanol (25 ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 4 h. Después de permitir que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (80 ml), se lavó secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente a vacío, la cromatografía instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexanos) produjo el alcohol desprotegido crudo (793,1 mg, 30% sobre 2 pasos).
A una solución agitada del alcohol desprotegido (793,1 mg, 4,28 mmol) y diclorometano (3 ml), HBr en ácido acético (30%, 1,69 ml) se adicionó en forma de gotas a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y entonces se extinguió al vaciarla sobre hielo, éter y bicarbonato de sodio. El producto crudo se tomó entonces en acetato de etilo (300 ml), se lavó secuencialmente con agua, sulfito de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (0-5% acetato de etilo en hexano) produjo 1,5098 g (100% de rendimiento) de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano. El aceite fue tomado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Una solución de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano (112 mg, 0,45 mmol), piridil 2-trimetil estannano (240 mg, 0,996 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,02 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se agitó a 110ºC durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se filtró a través de un tubo de SPE de 1 g y se lavó a través con diclorometano (50 ml) y el solvente se removió a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (15-50% acetato de etilo en hexanos) produjo 32,4 mg (42%, GC/MS RT 9,209 min, 100% puro) de 3-(2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (m, 1H).
332
En una manera similar, una solución de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano (110 mg, 0,44 mmol), 5-fluoro-piridil 2-trimetil estannano (172 mg, 0,66 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,02 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se agitó a 110ºC durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se filtró a través de un tubo SPE de 1 g y se lavó a través con diclorometano (50 ml) y el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de sílice de 5 g, 10% acetato de etilo en hexanos) produjo 29,3 mg (35%, GC/MS RT 9,029, 97% puro) de 3-(5-fluoro-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,40-7,57 (m, 5H), 7,21 (s, 1H).
333
En una manera similar, una solución de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano (98,04 mg, 0,395 mmol), 5-cloro-piridil 2-trimetil estannano (170 mg, 0,35 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,02 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se agitó a 110ºC durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se filtró a través de un tubo SPE de 1 g y se lavó a través con diclorometano (50 ml) y el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de sílice de 5 g, 10% acetato de etilo en hexanos) produjo 5,9 mg (7,3%, GC/MS RT 9,876 min, 100% puro) de 3-(5-cloro-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,56 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,57 (d_{AB}, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,23 (s, 1H).
334
Intermediarios: 5-bromo-2-(2-piridil)-furano
N-bromosuccinimida (187 mg, 1,05 mmol) y ácido p-toluensulfónico (11 mg) se adicionaron a una solución de 2-piridil-2-furano (150 mg, 1,03 mmol) en benceno (12,5 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se lavó secuencialmente con sulfito de sodio acuoso (3 x 5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml) y se secó al pasar a través de un EX-TUBE (3 ml), usando solvente adicional (diclorometano) para enjuagar. La cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, 70-100% diclorometano en hexano) dio 180 mg (69% con base en 88% de pureza por GC/MS) de 5-bromo-2-(2-piridil)-furano como un aceite café claro. 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol: 1-bromo-3,5-difluorobenceno (1,78 ml, 15,5 mmol) se adicionó a una solución de imidazol (1,07 g, 15,7 mmol) y carbonato de potasio (2,2 g, 15,9 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 36 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se adicionó agua (75 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a vacío para dar 2,35 g del producto crudo, el cual fue contaminado con 5-bromo-1,3-bis(1-imidazolil)benceno. Una porción de 320 mg del producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, 1-5% metanol en diclorometano) dio 193,6 mg (38%) de 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol.
Síntesis de compuesto de título: Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) se adicionó a una solución de hexametildiestaño (169 mg, 0,52 mmol) y 5-bromo-2-(2-piridil)-furano (90 mg, 88% pureza, 0,36 mmol) en tolueno (2 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 19 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, una segunda porción de Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) y 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol (86 mg, 0,36 mmol) se adicionaron y la solución resultante se agitó a 110ºC durante 36 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de gel de sílice 5 g, 0-3% metanol en 1:1 cloroformo:acetato de etilo) dio 72,3 mg (66%) de 2-(2-piridil)-5-(5-fluoro-3-(1-imidazolil)fenil)-furano. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,63 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
335
De manera similar, Pd(PPh_{3})_{4} (22 mg, 0,019 mmol) se adicionó a una solución de 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (35 mg, 0,14 mmol) y 2-tributilestañilpiridina (71 mg, 0,10 mmol) en tolueno (2 ml) bajo argón. En una manera similar, se adicionó cloruro de bencilbis(trifenilfosfino)paladio(II) (10,5 mg, 0,014 mmol) a una solución de 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (35 mg, 0,14 mmol) y 2-tributilestañilpiridina (75 mg, 0,20 mmol) en tolueno (2 ml) bajo argón. Ambas soluciones se agitaron a 110ºC durante 18 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, las mezclas se combinaron, debido a que la TLC de ambas reacciones probó ser idéntica. El solvente se removió a vacío del producto combinado. La cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, diclorometano) seguida por trituración con 10% acetato de etilo en hexanos, dio 26,2 mg (38%) de 3-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,63 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,89 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
336
Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg, 0,004 mmol) se adicionó a una solución de hexametildiestaño (160 mg, 0,49 mmol) y 5-cloro-2-bromopiridin (76 mg, 0,395 mmol) en tolueno (1 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, una segunda porción de Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,019 mmol) y 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (79 mg, 0,32 mmol) se adicionaron y la solución resultante se agitó a 110ºC durante 14 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, 25-50% cloroformo en hexano a 2% acetato de etilo en 1:1 cloroformo:hexano), seguida por trituración con hexanos y purificación mediante TLC preparatoria (90% diclorometano en hexano), dieron 15,7 mg (17%) de 3-(5-(5-cloro-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo (97,5% puro por GC/MS, contaminado con 2,5% de dímero). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,55 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,54 (m, 12), 7,16 (d, 1H), 6,88 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
337
En una manera similar, Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) se adicionó a una solución de 2-trimetilestañil-5-ciano-piridina (22,7 mg, 0,08 mmol) y 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (31 mg, 0,125 mmol) en tolueno (1 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a 110ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, 50% cloroformo en hexano a 20% acetato de etilo en 1:1 cloroformo:hexano), seguido por trituración con 50% diclorometano en hexano, dio 5,3 mg (23%) de 3-(5-(5-ciano-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo (91% puro por GC/MS, contaminado por 9% de dímero). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (s, 1H), 7,87-8,05 (m, 5H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), la impureza de dímero provocó que la intensidad pico aumentara en la región 8,00, 7,92, 7,49-7,57, más 2 picos adicionales que se traslapan exactamente con dímero puro \delta (ppm): 6,87 (d) & 6,80 (d).
338
En una manera similar, Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) se adicionó a una solución de hexametildiestaño (163 mg, 0,50 mmol) y 5-fluoro-2-bromopiridina (87 mg, 0,49 mmol) en tolueno (4 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, una segunda porción de Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) y 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (105 mg, 0,42 mmol) se adicionaron y la solución resultante se agitó a 110ºC durante 48 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano y se pasó a través de un tubo SPE de gel de sílice de 1 g usando diclorometano para levigar el producto. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 50-100% diclorometano en hexano) dio 48,4 mg (43%) de 3-(5-(5-fluoro-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo (puro por GC/MS). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,48 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (d, 1H).
339
Intermediario 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo: En una manera similar, se preparó 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo a partir de N-bromosuccinimida (123 mg, 0,69 mmol), ácido p-toluenosulfónico (8 mg) y 3-furano-2-il-benzonitrilo (128 mg, 0,68 mmol) en benceno (10 ml) a 80ºC durante 2,5 h. El trabajo estándar y la cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, 2,5-5% acetato de etilo en hexano) dio 181 mg (86% con base en 86% de pureza por GC/MS) de 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo.
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) se adicionó a una solución de 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo (180 mg, 86% pureza, 0,59 mmol) y 2-trimetilestañilpiridina (193 mg, 0,80 mmol) en tolueno (2,5 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a 110ºC durante 48 h. La cromatografía instantánea (gel de sílice 35-100% diclorometano en hexano) dio 67,7 mg (43%) de 3-fluoro-5-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,64 (d, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,92 (d, 1H).
Ejemplo 10 Oxazoles vía intermediario de oxazolona Síntesis general de benzamidas 3-ciano-5-substituidas
A una mezcla de hidróxido de amonio acuoso y acetato de etilo (proporción de 1:5) a 0ºC se adicionó lentamente el cloruro de benzoilo (también preparado a partir del ácido y cloruro de oxalilo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual la capa de acetato de etilo se separó. La capa acuosa se extrajo vigorosamente con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío para dar el producto.
Síntesis general de las 2-ariloxazolonas
A una solución de la benzamida en 1,2-dicloroetano se adicionó cloruro de oxalilo (4-5 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El solvente se removió a vacío y los isocianatos de acilo crudos se disolvieron en éter seco y diazometano (preparado a partir de N-metil-N-nitrosourea y 50% KOH acuoso) en éter se adicionó desde un embudo de goteo muy lentamente hasta que para el burbujeo. La mezcla se filtra entonces para dar la 2-ariloxazolona.
Síntesis general del 2-aril-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,3-oxazol
A una solución de la 2-ariloxazolona y 2,6-lutidina (2 equiv) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se adicionó anhídrido tríflico (1,5 equiv) en forma de gotas sobre 15 minutos. Se permitió que la mezcla llegara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió a vacío y entonces se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} como levigante.
Síntesis general de 2-aril-4-piridil-2-il-1,3-oxazoles
A una mezcla de 2-aril-4-trifluormetanosulfoniloxi-1,3-oxazol, LiCl, y 2-trimetilestañilpiridina en dioxano bajo argón se adicionó Pd(PPh_{3})_{4} y la mezcla se calentó a 100ºC durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para dar el producto final.
De esta manera, usando el método general para síntesis de oxazoles vía intermediario de oxazolona, se obtuvieron los siguientes compuestos:
340
2-(3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol (un sólido blanquecino, 180 mg, 72% de rendimiento); ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,52 (dt, 1H).
341
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol (un sólido blanco, 65 mg, 55% de rendimiento); ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (m, 1H).
342
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol (un sólido blanco, 75 mg, 65% de rendimiento); ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,62 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
343
2-(5-aliloxi-3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol (un sólido blanquecino, 11 mg, 15% de rendimiento); ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 4,65 (d, 2H).
344
2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-1,3-oxazol (un sólido blanco, 600 mg, 65% de rendimiento); ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,62 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 3,94 (s, 3H).
345
2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol (un sólido blanco, 35 mg, 35% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
346 
\newpage
2-(3-ciano-5-n-propiloxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol (un sólido blanco, 430 mg, 55% de rendimiento); ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,46 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,02 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,07 (t, 3H).
347
N-clorosuccinimida (32 mg, 0,24 mmol) y peróxido de benzoilo (4,6 mg, 0,019 mmol) se adicionaron a una solución de 2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(5-pirid-2-il)-1,3-oxazol (52 mg, 0,19 mmol) en tetracloruro de carbono (2 ml). La reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. El solvente se removió a vacío y el compuesto se purificó al levigar a través y un tubo SPE de 5 g con un gradiente de 5-10% acetato de etilo en hexanos. 2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-5-cloro-1,3-oxazol fue provisto como un sólido blanco (30 mg, 51% de rendimiento). ^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,75 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 11 Ensayo de actividad de antagonista de receptor de Grupo I
Se prepararon cultivos de astrocitos primarios a partir de crías de rata Sprague-Dawle de 3-5 días de edad usando una modificación de Miller (Miller et al, J. Neuroscience, 15(9):6103-6109, 1995). En breve, los cultivos primarios fueron platinados en matraces recubiertos con poli-L lisina en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) conteniendo suero de ternera fetal (FCS). Después de 6 días, los cultivos celulares se agitaron durante la noche a 280 rpm, entonces se transfirieron a medios definidos de astrocitos (ADM) conteniendo factores de crecimiento que sobre-regulan la expresión de mGluR5 (Miller et al., 1995). Para análisis de probeta, los cultivos fueron sobre-regulados con factores de crecimiento en matraces durante 3-5 días, entonces se recolectaron y se prepararon para medición de movilización de [Ca^{2+}]_{i} como se describe previamente (Nemeth et al., 1998).
Para análisis FLIPR, se sembraron células en placas de 96 cavidades de fondo claro recubiertas con poli-D lisina con lados negros y se realizó el análisis de movilización de [Ca^{2+}]_{i} 3 días siguiendo la sobre-regulación de factores de crecimiento. Los cultivos celulares en las placas de 96 cavidades se cargaron con una solución 4 \muM de forma de acetoximetil éster el indicador de calcio fluoroescente fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) en 0,01% pluronic. Todos los ensayos se realizaron en un amortiguador conteniendo 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 0,7 mM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 0,422 mg/ml NaHCO_{3},2,4 mg/ml HEPES, 1,8 mg/ml glucosa y 1 mg/ml BSA Fracción IV (pH 7,4).
Se hicieron experimentos FLIPR usando un ajuste láser de 0,800 W y una velocidad de disparador de cámara de CCD de 0,4 segundo. Cada experimento FLIPR se inició con 180 \mul de amortiguador presente en cada cavidad de la placa celular. Una adición de 20 \mul de la placa de antagonista fue seguida por una adición de 50 \mul de la placa de agonista. Después de cada adición, la señal de fluorescencia fue muestrada 50 veces en intervalos de 1 segundo, seguida por 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro del periodo de muestra.
Se hicieron determinaciones de EC_{50}/IC_{50} a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. Las CRC de agonista se realizaron al escalar todas las respuestas a las respuestas máximas observadas para la placa. El bloque de antagonista del reto de agonista fue normalizado a la respuesta promedio del reto de agonista en 14 cavidades de control en la misma placa. Los compuestos de la presente invención antagonizaron mGluR5 como se determina por sus valores de IC_{50}, los cuales caen en el rango de 11-9140 nM.

Claims (10)

1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por compuestos como se expone en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
348
349
350
351
352
353
354
2. Un compuesto la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
355
3. Un compuesto la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
356
4. Un compuesto la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
357
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz, no tóxica de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de una composición para tratar una enfermedad asociada a la activación de mGluR.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es una enfermedad asociada a la activación de mGluR del Grupo I.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad es una enfermedad neurológica.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad es una enfermedad psiquiátrica.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por apoplejía, traumatismo de cabeza, lesión anóxica, lesión isquémica, hipoglucemia, epilepsia, dolor, cefaleas migrañosas, enfermedad de Parkinson, demencia senil, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer.
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