ES2292900T3 - Secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Secretagogos de la hormona del crecimiento. Download PDF

Info

Publication number
ES2292900T3
ES2292900T3 ES03075950T ES03075950T ES2292900T3 ES 2292900 T3 ES2292900 T3 ES 2292900T3 ES 03075950 T ES03075950 T ES 03075950T ES 03075950 T ES03075950 T ES 03075950T ES 2292900 T3 ES2292900 T3 ES 2292900T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
trp
group
aib
boc
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03075950T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Alain Fehrentz
Jean Martinez
Vincent Guerlavais
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Aeterna Zentaris GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aeterna Zentaris GmbH filed Critical Aeterna Zentaris GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2292900T3 publication Critical patent/ES2292900T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

6. La composición de la reivindicación 5, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente 7. La composición de la reivindicación 5, en combinación con un secretagogo adicional de la hormona del crecimiento. 8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento que eleve el nivel plasmático de la hormona del crecimiento en un mamífero. 9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la deficiencia en la secreción de la hormona del crecimiento. 10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del retraso de crecimiento en un niño. 11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos asociados a la deficiencia de secreción de la hormona de crecimiento en un sujeto.

Description

Secretagogos de la hormona del crecimiento.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos, que son útiles para la administración a un mamífero, los cuales elevan así el nivel de la hormona del crecimiento en el plasma.
Antecedentes de la invención (A) Descripción del estado anterior de la técnica
La hormona del crecimiento (GH, por las siglas de la expresión inglesa, Growth hormone) o somatrotopina, segregada por la glándula pituitaria, constituye una familia de hormonas cuya actividad biológica es fundamental para el crecimiento lineal de un organismo joven, pero también para el mantenimiento de su integridad en estado adulto. La GH actúa directamente o indirectamente sobre los órganos periféricos, estimulando la síntesis de los factores de crecimiento (factor de crecimiento I semejante a la insulina, ó IGF-I) o de sus receptores (el factor de crecimiento epidérmico, o EGF). La acción directa de la GH es del tipo referido como antiinsulínico, que favorece la lipólisis al nivel de los tejidos adiposos. A través de su acción sobre la síntesis y la secreción del IGF - I (somatomedina C), la GH estimula el crecimiento del cartílago y los huesos (crecimiento estructural), la síntesis de proteínas y la proliferación celular en múltiples órganos periféricos, incluyendo los músculos y la piel. A través de su actividad biológica, la GH participa en adultos en el mantenimiento de un estado de anabolismo de proteínas, y tiene un papel principal en el fenómeno de la regeneración de tejidos después de un trauma.
El decrecimiento de la secreción de la GH con la edad, demostrado en seres humanos y animales, favorece un cambio metabólico hacia catabolismo, que inicia o participa en el envejecimiento de un organismo. La pérdida de la masa muscular, la acumulación de tejidos adiposos, la desmineralización de huesos, la pérdida de la capacidad de regeneración de los tejidos después de una lesión, que es observada en ancianos, tiene correlación con el decrecimiento en la secreción de la GH.
La GH, por lo tanto, es un agente anabólico fisiológico completamente necesario para el crecimiento lineal de niños y el cual controla el metabolismo de proteínas en adultos.
La secreción de la hormona de crecimiento (GH) es regulada por dos péptidos hipotálamicos: el liberador de la hormona de crecimiento GH (GHRH, por las siglas de la expresión inglesa, GH-releasing hormone), que ejerce el efecto de estimulación sobre la liberación de la GH y la somatostatina, que presenta una influencia inhibitoria. En los últimos años, algunos investigadores han demostrado que la secreción de la GH también puede ser estimulada por oligopéptidos sintéticos denominados péptidos de liberación de GH (GHRP por las siglas de la expresión inglesa, GH-releasing peptides), como la hexarelina y varios análogos a la hexarelina (Ghigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445 - 460, 1997). Estos compuestos actúan a través de un mecanismo que es distinto al de la GHRH (C.Y. Bowers, in "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues"; Eds. B.Bercu and R.F.Walker, Pag. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996) y por la interacción con receptores específicos localizados en hipotálamo y glándula pituitaria ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106; 1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998). Recientemente, ha sido demostrado que los receptores de los GHRP están presentes no sólo en el sistema del hipotálamo - glándula pituitaria, sino también en varios tejidos de seres humanos, en general no relacionados con la liberación de la GH (G. Muccioli et al., ver arriba (a)).
Los GHRPs y sus antagonistas son descritos, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: C.Y. Bowers, supra, R Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", íbidem, 1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone", J. Ped. End. Metab., 8, pg. 311-313, 1996; R. Deghenghi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl.; 423, pg. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., "Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50; Pg. 1149-1155, 1992; A.A. Patchett et al., "Design and biological activities of L-163, 191 (MK-0677): A patent, orally active growth hormone secretagogue", Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 92, Pg. 7001-7005, 1995; R. Deghengui et al., "Impervious peptides as growth hormone secretagogues", Pept. Sci: Present Future Proc. Int. Pept. Symp. 1^{st} (1999), Editor: Y. Shimonishi; M. Chen et al, "Indolyl group containing compounds and the use there of to promote the release of growth hormone(s)", WO 95/14666 y T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues"; WO 96/15148 (May 23,1996).
La GH humana ha sido producida por ingeniería genética durante aproximadamente diez años. Hasta hace poco la mayoría de los usos de la GH estaban dirigidos al retardo del crecimiento en niños y ahora son estudiados los usos de la GH en adultos. Los usos farmacológicos de la GH, los GHRPs y los secretagogos de la hormona del crecimiento podrían ser clasificados en las siguientes tres categorías principales.
(B) Crecimiento de niños
Los tratamientos con la hormona del crecimiento humana recombinante han demostrado que estimulan el crecimiento en niños con enanismo pituitario (hipofisiario), insuficiencias renales, el síndrome de Turner y estatura pequeña. La GH humana recombinante es comercializada actualmente en Europa y en los Estados Unidos para el retraso del crecimiento en niños, causado por una deficiencia de la GH y para las insuficiencias renales infantiles. Los otros usos están en investigación por ensayos clínicos.
(C) Tratamiento a largo plazo para adultos y pacientes de edad
Un decrecimiento en la secreción de la GH causa cambios en la composición del cuerpo durante el envejecimiento. Estudios preliminares de tratamiento de un año con la GH humana recombinante informaron sobre un aumento en la masa muscular, en el grosor de la piel, un decrecimiento en la masa de grasa con un aumento leve en la densidad del hueso en una población de pacientes envejecidos. Con respecto a la osteoporosis, los estudios recientes indican que la GH humana recombinante no incrementa la mineralización de los huesos, pero es sugerido que puede prevenir la desmineralización de los huesos en mujeres posmenopáusicas. Los estudios adicionales están actualmente en marcha para demostrar esta teoría.
(D) Tratamiento a corto plazo en adultos y pacientes de edad
En estudios preclínicos y clínicos, la hormona de crecimiento ha demostrado estimular el anabolismo de proteínas y la cicatrización en casos de quemaduras, SIDA y cáncer, en cicatrización de heridas y huesos.
La GH, los GHRPs y los secretagogos de la hormona del crecimiento también están dirigidos a usos farmacológicos veterinarios. La GH, los GHRPs y secretagogos de la hormona del crecimiento estimulan el crecimiento en cerdos durante su período de engorde, favoreciendo la deposición de tejidos musculares en lugar de tejidos adiposos y el aumento de la producción de leche en vacas, y esto sin efectos secundarios no deseados que pondrían en peligro la salud de los animales y sin que se produzca ningún residuo en la carne o la leche. La somatrotopina bovina (BST) es comercializada actualmente en los Estados Unidos.
La mayoría de los estudios clínicos actualmente emprendidos fueron realizados con la GH recombinante. Los GHRPs y los secretagogos de hormona del crecimiento son considerados como un producto de segunda generación destinado a reemplazar los usos de la GH en un futuro próximo en la mayoría de los ejemplos. Por lo tanto, el uso de los GHRPs y los secretagogos de la hormona del crecimiento constituye varias ventajas en sí sobre el uso de la
GH.
Por lo tanto, hay una necesidad de compuestos que, cuando se administren a un mamífero, actúen como secretagogos de la hormona del crecimiento.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como secretagogos de la hormona del crecimiento y su uso en un medicamento para elevar el nivel en plasma de la hormona del crecimiento en un mamífero, por la administración a éste de uno o más de los compuestos de la presente invención. La invención también se refiere a medicamentos para el tratamiento de la deficiencia de secreción de la hormona del crecimiento, para promover la cicatrización de heridas, la recuperación de cirugías o la recuperación de enfermedades debilitantes, por la administración a un mamífero uno de estos compuestos en una cantidad efectiva terapéuticamente.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
En la presente solicitud, son usadas las siguientes abreviaturas: D es el enantiómero dextro, GH es la hormona del crecimiento, Boc es terc-butiloxicarbonilo, Z es benziloxicarbonilo, N-Me es N-metil, Pip es 4-amino-piperidina-4-carboxilato, Inip es isonipecotilo, o sea, piperidina-4-carboxilato, Aib es \alpha-amino-isobutyril, Nal es \beta-naftilalanina, Mrp es 2-metil-Trp, y Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val y Gln son los aminoácidos alanina, lisina, fenilalanina, triptófano, histidina, treonina, cisteína, tirosina, leucina, glicina, serina, prolina, ácido glutámico, arginina, valina y glutamina, respectivamente. Además gTrp es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
y gMrp un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
En la que * representa un átomo de carbono que, cuando es un átomo de carbono quiral, tiene una configuración R o S. Los compuestos de la invención son de la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde * significa un átomo de carbono que, cuando es un átomo de carbono quiral, tiene configuración R o S, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un grupo acorde con la fórmula IV a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
5
R^{4} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo arilo (CH_{2})_{n} donde el arilo es fenilo o naftilo, un grupo heterocíclico
(CH_{2})_{n}, donde el grupo heterocíclico es isonipecotilo, 4-piperidinilo o 3-pirrolilo, un grupo cicloalquilo (CH_{2})_{n}, donde el grupo cicloalquilo es ciclohexilo, o un grupo amino, R^{6} y R^{7} son por separado un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, R^{11} y R^{12} son por separado un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, m es 0 y n es 1 ó 2.
Una realización preferida de la invención son compuestos donde el alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado es metilo, el alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado es metilo, etilo o i-butilo, el arilo es fenilo o naftilo, el cicloalquilo es ciclohexilo y el grupo heterocíclico es un grupo 4-piperidinilo o 3-pirrolilo.
Según la presente invención, se ha encontrado que los compuestos de la invención son útiles para producir un medicamento que eleve el nivel plasmático de la hormona del crecimiento en un mamífero. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para la producción de un medicamento para el tratamiento de la deficiencia de secreción de la hormona del crecimiento, el retraso del crecimiento en niños y los trastornos metabólicos asociados con la deficiencia de secreción de la hormona del crecimiento, en particular en sujetos ancianos.
Si se desea, se pueden usar también las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Estas sales incluyen sales de adición, orgánicas o inorgánicas, como cloruros, bromuros, fosfatos, sulfatos, acetatos, succinatos, ascorbatos, tartratos, gluconatos, benzoatos, malatos, fumaratos, estearatos o pamoatos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para elevar el nivel plasmático de la hormona del crecimiento en un mamífero, incluyendo seres humanos, al igual que para el tratamiento de la deficiencia de la secreción de la hormona del crecimiento, el retraso del crecimiento en niños y los trastornos metabólicos relacionados con la deficiencia de secreción de la hormona del crecimiento, en particular en sujetos ancianos. Tales composiciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto acorde con la presente invención, o una sal suya aceptable farmacéuticamente, o combinaciones de compuestos, acordes con la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en mezcla con un portador, excipiente, vehículo, diluente, matriz, o recubrimiento de liberación lenta. Ejemplos de tales portadores, excipientes, vehículos, y diluentes, se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition; A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender un secretagogo adicional de la hormona del crecimiento. Los ejemplos de secretagogos apropiados de la hormona del crecimiento son Grelina (cf. M. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 y GHRP-6.
Grelina:
Gly-Ser-Ser(O-n-octanoíl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1:
Ala-His-D-B-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH_{2}
GHRP-2:
D-A1 a-D-B-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH_{2}
GHRP-6:
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH_{2}
Según la presente invención, cualesquiera de los compuestos puede ser formulado por expertos en la técnica, para proporcionar medicamentos que sean apropiados para las vías de administración parenteral, bucal, rectal, vaginal, transdérmica, pulmonar u oral.
El tipo de formulación del medicamento que contiene el compuesto puede ser seleccionado según la velocidad de administración deseada. Por ejemplo, si los compuestos deben ser administrados rápidamente, las rutas nasal o intravenosa son las preferidas.
Los medicamentos pueden ser administrados a mamíferos, incluyendo seres humanos, en una dosis terapéuticamente efectiva que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica y que puede variar según la especie, edad, sexo y peso del paciente o sujeto tratado, así como también según la ruta de la administración. El nivel exacto se puede determinar fácilmente, de manera empírica.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la eficacia de la mayoría de los compuestos preferidos de esta invención, empleados en el tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Síntesis total (los porcentajes representan los rendimientos obtenidos en la síntesis como se describe a continuación):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Z-D-Trp-NH_{2}
Z-D-Trp-OH (8,9 g; 26 mmol; 1 eq.) fue disuelto en DME (dimetil-éter) (25 ml) y puesto en un baño de agua helada a 0ºC. Se adicionaron sucesivamente NMM (N-metil-morfolina), (3,5 ml; 1,2 eq:), IBCF (cloroformato de isobutilo) (4,1 ml; 1,2 eq.) y solución de amoniaco al 28% (8,9 ml; 5 eq.). La mezcla fue diluida con agua (100 ml), y se precipitó el producto Z-D-Trp-NH_{2}. Este fue filtrado y secado al vacío para dar 8,58 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 98%.
C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}, 337 g.mol^{-1}.
Rf = 0,46 {cloroformo / metanol / ácido acético (180/10/5)}
^{1}HNMR (250 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 2,9 (dd, 1H, H_{\beta}, J_{\beta \beta'} = 14,5 Hz; J_{\beta \alpha} = 9,8 Hz); 3,1 (dd, 1H, H_{\beta}, J_{\beta' \beta} = 14,5 Hz; J_{\beta' \alpha} = 4,3 Hz); 4,2 (sextuplete, 1H, H_{\alpha}); 4,95 (s, 2H, CH_{2} (Z)); 6,9 - 7,4 (m, 11H); 7,5 (s, 1H, H^{2}); 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 10,8 (s, 1H, N^{1}H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 338 [M+H]^{+}, 360 [M+Na]^{+}, 675 [2M+H]^{+}, 697 [2M+Na]^{+}.
Boc - D - Trp - D - Trp - NH_{2}
Z - D - Trp - NH_{2} (3 g; 8.9 mmol; 1 eq.) fue disuelto en DMF (dimetil-formamida) (100 ml). HCl 36% (845 \mul; 1,1 eq.), Agua (2 ml) y paladio sobre carbón activado (95 mg, 0,1 eq.) fueron adicionados a la mezcla agitada. La solución fue burbujeada en atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Cuando la reacción fue terminada, el paladio fue filtrado con celite. El solvente fue eliminado al vacío para dar HCl, H - D - Trp - NH_{2} como un aceite incoloro.
En 10 ml de DMF, HCl, H - D - Trp - NH_{2} (8,9 mmol; 1 eq.), Boc - D - Trp - OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 eq.), NMM (2,26 ml; 2,1 eq.) y BOP (4,33 g; 1,1 eq.) fueron adicionados sucesivamente. Después de 1 hora, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), sulfato ácido de potasio acuoso (200 ml, 1M), y cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para dar 4,35 g de Boc - D - Trp - D - Trp - NH_{2} como un sólido blanco.
Rendimiento = 85%.
C_{27}H_{31}N_{5}O_{4}, 489, g.mol^{-1}
Rf = 0,48 {cloroformo / metanol / ácido acético (85/10/5)}.
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,36 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}; 4,14 (m, 1H, CH_{\alpha}); 4,52 (m, 1H, CH_{\alpha'}); 6,83 - 7,84 (m, 14H, 2 indoles (10H), NH_{2}, NH (uretano) y NH (amida)); 10,82 (d, 1H, J = 2 Hz, N^{1}H); 10,85 (d, 1H, J = 2 Hz, N^{1}H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 490 [M+H]^{+}, 512 [M+Na]^{+}, 979 [2M+ H]^{+}.
Boc-D-(Ni Boc)Trp-D-(Ni Boc)Trp-NH_{2}
Boc-D-Trp-D-Trp-NH_{2} (3 g; 6,13 mmol; 1 eq.) fue disuelto en acetonitrilo (25 ml). A esta solución, bicarbonato de di-terc-butilo (3.4 g; 2.5eq.) y 4-dimetiloaminopiridina (150 mg; 0,2 eq.) fueron adicionados sucesivamente. Después de 1 hora, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue eliminado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice por elución con acetato de etilo/hexano {5/5} para dar 2,53 g de Boc-D-(N^{i}Boc) Trp-D-(N^{i}Boc) Trp-NH_{2} como un sólido blanco.
Rendimiento = 60%.
C_{37}H_{47}N_{5}O_{8}, 689 g.mol^{-1}
Rf = 0.23 {acetato de etilo/hexano (5/5)}
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,25 (s, 9H, Boc); 1,58 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,4 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,2 (m, 1H, CH_{\alpha}); 4,6 (m, 1H, CH_{\alpha}); 7,06 -8 (m, 14H, 2 indoles (10H), NH (uretano), NH y NH_{2} (amidas)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 690 [M+H]^{+}, 712 [M+Na]^{+}, 1379 [2M+H]^{+}, 1401 [2M + Na]^{+}.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(N^{i} Boc)Trp-H
Boc-D-(N^{i} Boc)Trp-D-g(N^{i} Boc)Trp-NH_{2} (3 g; 4,3 mmol; 1 eq.) fue disuelto en la mezcla DMF/Agua (18 ml/7 ml). Luego, piridina (772 \mul; 2,2 eq.) y Bis (Trifluoroacetoxi)iodobenceno (2,1 g; 1,1 eq.) fueron adicionados. Después de 1 hora, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio saturado acuoso (200 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue eliminado al vacío. Boc-D-(N^{i}Boc)Trp-D-g(N^{i}Boc)Trp-H fue usado inmediatamente para la próxima reacción de formilación.
Rf = 0,14 {acetato de etilo / hexano (7/3)}.
C_{36}H_{47}N_{5}O_{7}, 661 g.mol^{-1}.
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,29 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 18H, 2 Boc); 2,13 (s, 2H, NH_{2} (amina)); 3,1 - 2,8 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,2 (m, 1H, CH_{\alpha}); 4,85 (m, 1H, CH_{\alpha}); 6,9 - 8 (m, 12H, 2 indoles (10H), NH (uretano), NH (amida)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 662 [M+H]^{+}, 684 [M+Na]^{+}.
Boc - D- (N'Boc) Trp - D - g (N^{i} Boc) Trp -CHO
Boc-D-(N^{i}Boc)Trp-D-g(N^{i}Boc)Trp -H (4,3 mmol; 1 eq.) fue disuelto en DMF (20 ml), Luego, N,N-diisopropiletilamina (815 \mul; 1,1eq.) y 2,4,5-triclorofenilformato (1,08 g; 1,1 eq.) fueron adicionados. Después de 30 minutos, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml) y sulfato ácido de potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por flash cromatografía sobre gel de sílice por elución con acetato de etilo / hexano {5/5} para dar 2,07 g de Boc-D-(N^{i}Boc)Trp-D-g(N^{i} Boc) Trp -CHO como un sólido blanco.
Rendimiento = 70%.
C_{37}H_{47}N_{5}O_{8}, 689 g.mol^{-1}
Rf = 0,27 {acetato de etilo / hexano (5/5)}
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,1 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,25 (m, 1H, (CH) \alpha_{A&B}); 5,39 (m, 0,4H, (CH)\alpha'_{B}); 5,72 (m, 0,6H, (CH)\alpha'_{A}); 6,95 - 8,55 (m, 14H, 2 indoles (10H), NH (uretano), 2 NH (amidas), CHO (formilo).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 690 [M+H]^{+}, 712 [M+Na]^{+}, 1379 [2M+H]^{+}.
Boc - Aib - D - Trp - D - gTrp - CHO
Boc-D-(N^{i}Boc)Trp-D-g(N^{i} Boc) Trp - CHO (1,98 g; 2,9 mmol; 1 eq.) fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (16 ml), anisol (2 ml) y tioanisol (2 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los solventes fueron eliminados al vacío, el residuo fue agitado con éter y el TFA precipitado, fue filtrado el H - D - Trp - D - gTrp - CHO.
TFA, H - D - Trp - D - gTrp - CHO (2,9 mmol; 1eq.), Boc - Aib - OH (700 mg; 1 eq.); NMM (2,4 ml; 4,2 eq.) y el BOP (1,53 g; 1,2 eq.) fueron adicionados sucesivamente en 10 ml de DMF. Después de 1 hora, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml), sulfato ácido de potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por flash cromatografía en gel de sílice, por elución con acetato de etilo para dar 1,16 g de Boc - Aib - D - Trp - D - gTrp - CHO como un sólido blanco.
Rendimiento = 70%.
C_{31}H_{38}N_{6}O_{5}, 574 g.mol^{-1}.
Rf = 0,26 {cloroformo / metanol / ácido acético (180/10/5)}.
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,21 (s, 6H, 2 CH_{3} (Aib)); 1,31 (s, 9H, Boc); 2,98 - 3,12 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,47 (m, 1H, (CH)\alpha_{A&B}); 5,2 (m, 0,4H, (CH)\alpha'_{B}); 5,7 (m, 0,6H, (CH)\alpha,_{A}); 6,95 - 8,37 (m, 15H, 2 indoles (10H), 3 NH (amidas), 1 NH (uretano), CHO (formilo)); 10,89 (m, 2H, 2 N^{1}H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 575 [M+H]^{+}, 597 [M+Na]^{+}, 1149 [2M+H]^{+}, 1171 [2M + Na]^{+}.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1,7 mmol) fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los solventes fueron eliminados al vacío, el residuo fue agitado con éter y el TFA precipitado, fue filtrado el H-Aib - D - Trp - D - gTrp - CHO.
El producto TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO fue purificado por HPLC preparativa (Waters, Delta pak, C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
Rendimiento = 52%.
C_{26}H_{30}N_{6}O_{3}, 474 g.mol^{-1}.
^{1}H NMR (400 MHZ, DMSO-d^{6}) + correlación ^{1}H/^{1}H : \delta 1,21 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,43 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH_{2})_{\beta}); 3,1 (m, 2H, (CH_{2})_{\beta'}); 4,62 (m, 1H, (CH) \alpha_{A&B})); 5,32 (q, 0,4H, (CH)\alpha'_{B}); 5,71 (q, 0,6H, (CH)\alpha'_{A}); 7,3 (m, 4H, H_{5} y H_{6} (2 indoles)); 7,06-7,2 (4d, 2H, H_{2A} y H_{2B} (2 indoles)); 7,3 (m, 2H, H_{4} ó H_{7} (2 indoles)); 7,6-7,8 (4d, 2H, H_{4A} y H_{4B} ó H_{7A} y H_{7B}); 7,97 (s, 3H, NH_{2} (Aib) y CHO (Formilo)); 8,2 (d, 0,4H, NH_{1B} (diamino)); 8,3 (m, 1H, NH_{A&B}); 8,5 (d, 0,6H, NH_{1A} (diamino)); 8,69 (d, 0,6H, NH_{2A} (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, NH_{2B} (diamino)); 10,8 (s, 0,6H, N^{1}H_{1A} (indo)); 10,82 (s, 0,4H, N^{1}H_{1B} (indol)); 10,86 (s; 0,6H, N^{1}H_{2A} (indol)); 10,91 (s, 0,4H, N^{1}H_{2B} (indol)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 475 [M+H]^{+}, 949 [M+2H]^{+}.
Una síntesis análoga fue llevada a cabo para los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C_{28}H_{34}N_{6}O_{3}, 502 g.mol^{-1}.
^{1}H NMR (400 MHZ, DMSO-d^{6}) correlación ^{1}H/^{1}H: \delta 1,19 (s, 2H, (CH_{3})_{1A} (Aib)); 1,23 (s, 1H, (CH_{3})_{1B} (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH_{3})_{2A} (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH_{3})_{2B} (Aib)); 2,33-2,35 (4s, 6H, 2 CH_{3} (indoles)); 2,93 (m, 2H, (CH_{2})_{\beta}); 3,02 (m, 2H, (CH_{2})_{\beta'}); 4,65 (m, 0,6H, (CH)\alpha_{A}); 4,71 (m, 0,4H, (CH)\alpha_{B}); 5,2 (m, 0,4H, (CH)\alpha'_{B}); 5,6 (m, 0,6H, (CH)\alpha'_{A}); 6,95 (m, 4H, H_{5} y H_{6} (2 indoles)); 7,19 (m, 2H, H_{4} o H_{7} (2 indoles)); 7,6 (m, 2H, H_{4} o H_{7} (2 indoles)); 7,9 (s, 1H, CHO (Formilo)); 7,95 (s, 2H, NH_{2} (Aib)); 8,05 (d, 0,4H, NH_{1B} (diamino)); 8,3 (m,1H, NH_{A&B}); 8,35 (m, 0,6H, NH_{1A} (diamino)); 8,4 (d, 0,6H, NH_{2A} (diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH_{2B} (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, N^{1}H_{1A} (indol)); 10,71 (s, 0,4H, N^{1}H_{1B} (indol)); 10,80 (s, 0,6H, N^{1}H_{2A} (indol)); 10,92 (s, 0,4H, N^{1}H_{2B} (indol)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 503,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol; 2,6 eq.) fue disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Luego, fue adicionada diciclohexilcarbodiimida (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 eq.). La mezcla, después de la filtración de DCU, fue añadida a una solución que contenía TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,58 mmol; 1 eq.) y trietilamina (267 \mul; 3,3 eq.) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción fue calentada lentamente a la temperatura ambiente y detenida después de 24 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (25 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml), sulfato ácido de potasio acuoso (50 ml, 1 M) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice por elución con acetato de etilo / metanol {9/1} para dar 180 mg (53%) de Boc-N-Me-Aib-D- Trp-D-gTrp-CHO como una espuma blanca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0,3 mmol) fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los solventes fueron eliminados al vacío, el residuo fue agitado con éter y el TFA precipitado, fue filtrado el N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO.
El producto TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15%) fue purificado por HPLC preparativa (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
C_{27}H_{32}N_{6}O_{3}, 488 g.mol^{-1}.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}):\delta 1,19 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,42 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 2,26 (s, 3H, NCH_{3}); 3,12 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,66 (m, 1H, (CH)_{\alpha}); 5,32 a 5,7 (m, 1H, (CH)_{\alpha}); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indoles); 8 (m, 1H, CHO (formilo)); 8,2 - 9 (m, 4H, 3 NH (amidas) y NH (amina)); 10,87 (m, 2H, 2 N^{1}H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m / z 489,29 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
Boc-D-(N^{i} Boc)Trp-D-g(N^{i}Boc)Trp-H (0.72 mmol; 1 eq.) fue disuelto en DMF (20 ml). Luego, N,N-diisopropil-etilamina (259 ml; 2,1 eq.) y anhídrido acético (749 ml; 1,1 eq.) fueron adicionados. Después de 1 hora, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (100 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de flash en gel de sílice, por elución con acetato de etilo / hexano para dar 370 mg (73%) de Boc-D-(N^{i} Boc)Trp-D-g(N^{i} Boc)Trp -C(O)CH_{3} como un sólido blanco.
Boc-D-(N^{i} Boc)Trp-D-g(N^{i} Boc)Trp -C(O)CH_{3} (350 mg; 0,5 mmol; 1eq.) fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los solventes fueron eliminados al vacío, el residuo fue agitado con éter y el TFA precipitado, fue filtrado el H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}.
H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3} (0,5 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 eq.), NMM (230 \mul; 4,2eq.) y el BOP (265 mg; 1,2 eq.) fueron adicionados sucesivamente en 10 ml de DMF. Después de 1 hora, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (25 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml), sulfato ácido de potasio acuoso (50 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, y por elución con acetato de etilo dio 249 mg (85%) de Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3} como una espuma blanca.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3} (249 mg; 0,42 mmol) fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los solventes fueron eliminados al vacío, y el residuo fue agitado con éter y el TFA precipitado, fue filtrado el H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}.
El producto TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3} (80 mg; 23%) fue purificado por HPLC preparativa (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C_{27}H_{32}N_{6}O_{3}, 488 g.mol^{-1}
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,22 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,44 (s, 3H; CH_{3} (Aib)); 1,8 (s, 3H, C(O)CH_{3}); 3,06 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,6 (m, 1H, (CH)_{\alpha}); 5,6 (m, 1H, (CH)_{\alpha}); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indoles); 7,99 (s, 2H, NH_{2} (Aib));
8,2 - 8,6 (m, 3H, 3 NH (amidas)); 10,83 (s, 2H, 2 N^{1}H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 489,32 [M+H]^{+}.
Ejemplo 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmol; 4 eq.) fue disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Luego, la diciclohexilcarbodiimida (520 mg; 2,52 mmol; 2eq.) fue adicionada. La mezcla, después de la filtración de DCU, fue añadida a una solución que contenía TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3} (940 mg; 1,26 mmol; 1 eq.) y trietilamina (580 ml; 3,3 eq.) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción fue calentada lentamente a la temperatura ambiente y detenida después de 24 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (50 ml) y lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml), sulfato ácido de potasio acuoso (100 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de flash en gel de sílice, por elución con acetato de etilo / metanol {9/1} para dar 530 mg (70%) de Boc-N-Me-Aib-D-Trp- D-gTrp-C(O)CH_{3} como una espuma blanca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH (530 mg; 0,88 mmol) fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los solventes fueron eliminados al vacío, el residuo fue agitado con éter y el TFA precipitado, fue filtrado el N-Me-Aib-D-Trp- D-gTrp-C(O)CH_{3}.
El producto TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3} (220 mg; 30%) fue purificado por HPLC preparativa (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C_{26}H_{34}N_{6}O_{3}, 502 g.mol^{-1}.
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,17 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,78 (s, 3H, C(O)CH_{3}); 2,23 (s, 3H, NCH_{3}); 3,15 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,7 (m,1H, (CH)_{\alpha}); 5,55 (m, 1H, (CH)_{\alpha}); 6,9 - 7,9 (m, 10H, 2 indoles);
8,2 - 8,8 (s, 4H, NH (amina) y 3 NH (amidas)); 10,8 (s, 2H, 2 N^{1}H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 503,19 [M+H]^{+} .
Ejemplos 10-62
Los siguientes compuestos fueron preparados de manera similar:
Ejemplo 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
Ejemplo 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Ejemplo 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
Ejemplo 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Ejemplo 19 Aib-D-Tip-gTrp-CO-CH_{2}-CH_{3}
Ejemplo 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-CH(CH_{3})- CH_{3}
Ejemplo 21 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-fenilo
Ejemplo 23 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-pirrol-3-ilo
Ejemplo 24 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-CH_{2}-ciclohexilo
Ejemplo 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-CH_{3}
Ejemplo 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO- CH_{2}-CH(CH_{3})- CH_{3}
Ejemplo 27 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO- CH_{2}-fenilo
Ejemplo 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-pirrol-3-il
Ejemplo 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH_{2}-CH_{2}-cyclohexilo
Ejemplo 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Ejemplo 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O) CH_{3}
Ejemplo 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O) CH_{3}
Ejemplo 52 N(Me)_{2}-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo
C_{28}H_{36}N_{6}O_{3}, 502 g,mol-^{1}.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,2 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 2,29 (m, 3H, NCH_{3}); 2,99 - 3,33 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,68 (m, 1H, CH)_{\alpha}); 5,3 y 5,69 (m, 1H, CH)_{\alpha'}); 6,97 - 7,72 (m, 10H, 2 indoles); 7,97 (2s, 1H, formilo); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidas); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indoles).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 503,45 [M+H]^{+}
HPLC analítica (capa protectora simétrica 3,5 \mu C18 100A, 1 ml / minuto, 214nm, eluente: H_{2}O / ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% de ACN en 15 min), tr = 6,63 minutos, 99%. Compuesto liofilizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 N(Me)_{2}Aib-D-Trp-D-gTrp-acetil
C_{29}H_{36}N_{6}O_{3}, 516 g.mol-^{1}.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d^{6}): \delta 1,22 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH_{3}(Aib)); 1,8 (s, 3H, acetil); 2,28 (d, 3H, NCH_{3}); 2,96 - 3,22 (m, 4H, 2 (CH_{2})_{\beta}); 4,7 (m, 1H, (CH) _{\alpha}); 5,60 (m, 1H, (CH)_{\alpha}); 6,98 - 7,75 (m, 10H, 2 indoles);
8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidas); 10,84 (m, 2H, 2 NH (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 517,34 [M+H]^{+}.
HPLC analítica (capa protectora simétrica 3,5 \mu C18 100A, 1 ml / minuto, 214nm, eluente: H_{2}O / ACN 0.1% TFA, gradiente 0 a 100% de ACN en 15 min.), tr = 7,07 mm, 99%. Compuesto liofilizado.
Ejemplo 60: H-Aib-(R)-Mrp-(D)-gTrp-formilo
Ejemplo 61: H-Aib-(D)-Trp-(R)-gMrp-formilo
Ejemplo 62: H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-gMrp-acetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Evaluación de la actividad de liberación de la hormona del crecimiento de los nuevos secretagogos de la hormona del crecimiento en rata infante Animales
Se emplearon ratas machos Sprague Dawley de 10 días de edad, con aproximadamente 25 g de peso corporal.
Las crías se recibieron al quinto día de nacidas y se mantuvieron alojadas en condiciones controladas (22 \pm 2ºC, 65% de humedad y luz artificial de 06.00 a 20.00 h). Las madres disponían de una dieta estándar de alimento seco y agua ad libitum (a libre voluntad).
Procedimiento experimental
Una hora antes de los experimentos, las crías se separaron de sus madres y se dividieron al azar en grupos de ocho.
Las crías se sometieron agudamente, por vía subcutánea, a 100 \mul de solvente (DMSO, 1:300 de dilución final en solución salina fisiológica), hexarelina (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH_{2} usada como fármaco de referencia), o los nuevos compuestos (300 \mug / kg) y se sacrificaron por decapitación 15 minutos más tarde.
La sangre del torso se colectó y centrifugó inmediatamente: las muestras de plasma se almacenaron a -20ºC hasta que fueron ensayadas para la determinación de la concentración de la GH en el plasma.
Las concentraciones plasmáticas de la hormona del crecimiento se midieron por RIA, usando materiales proporcionados por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases, NIDDK) del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de América (National Institute of Health U.S.A.).
Los valores se expresaron en ng/ml de plasma, referidos al estándar del NIDDK, NIDDK-rata-GH -RP-2 (potencia 21 U/mg).
El mínimo valor detectable de la GH de rata fue alrededor de 1,0 ng/ml, y la variabilidad intraensayo fue aproximadamente del 6%.
Los resultados obtenidos de varias series de ensayos, en los que fue determinada la actividad in vivo en ratas, se relacionan en las tablas 1 a 8.
TABLA 1
7 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
8 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
9
TABLA 4
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, se estimó para el ejemplo 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO) la dependencia con el tiempo de la actividad oral en el perro (1 mg/kg; por boca). Se emplearon perros Beagle bien entrenados, de cualquier sexo, > 10 años, 10-15 kg de peso. Los animales se alimentaron con alimento normal desecado y agua ad libitum y se sometieron a un régimen de 12 h de luz/12 h de oscuridad, comenzando a las 7.00 h. El compuesto se administró oralmente a los perros, que estuvieron en ayunas desde las 16:00 h del día anterior. Las muestras de sangre se tomaron 20 min antes de la administración, y a los 15, 30, 60, 90, 120 y 180 min después de la administración. Los resultados se presentan en la tabla 11.
TABLA 11
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en la compilación de las referencias, los errores u omisiones no pueden ser excluidos y la OEP niega toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet WO 9514666 A [0006]
\bullet WO 9615148 A [0006]
Literatura no-patentada citada en esta descripción
\bulletGHIGO et al. European Journal of Endocrinology, 1997, vol. 136, 445-460 [0005]
\bullet C.Y. BOWERS. Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues. Springer-Verlag, 1996, 9-28 [0005]
\bullet G. MUCCIOLI et al. Journal of Endocrinology, 1998, vol. 157, 99-106 [0005]
\bullet G. MUCCIOLI. Tissue Distribution of GHRP. Receptors in Humans. Abstracts IV European Congress of Endocrinology, 1998 [0005]
\bullet R. DEGHENGHI. Growth Hormone Releasing Peptides, 1996, 85-102 [0006]
\bullet R. DEGHENGHI et al. Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone. J. Ped. End. Metab., 1996, vol. 8, 311-313 [0006]
\bullet R. DEGHENGHI. The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues. Acta Paediatr. Suppl, 1997, vol. 423, 85-87 [0006]
\bullet K. VEERARAGANAVAN et al. Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes. Life Sci, 1992, vol. 50, 1149-1155 [0006]
\bullet A.A PATCHETT et al. Design and biological activities of L-163, 191 (MK-0677): A patent, orally active growth hormone secretagogue. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1995, vol. 92, 7001-7005 [0006]
\bullet Impervious peptides as growth hormone secretagogues. R. DEGHENGHI et al. Pept. Sci: Present Future Proc. Int. Pept. Symp. 1999 [0006]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0019]
\bullet M. KOJIMA et al. Nature, 1999, vol. 402, 656-660 [0020]

Claims (13)

1. Compuestos de la fórmula I
14
donde * significa un átomo de carbono que, cuando es un átomo de carbono quiral, tiene configuración R o S, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un grupo según la fórmula IV;
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo arilo (CH_{2})_{n} donde el arilo es fenilo o naftilo, un grupo (CH_{2})_{n} heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es isonipecotilo, 4-piperidinilo o 3-pirrolilo, un grupo cicloalquilo (CH_{2})_{n}, donde el grupo cicloalquilo es ciclohexilo, o un grupo amino, R_{6} y R_{7} son por separado un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, R_{11} y R_{12} son por separado un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, m es 0 y n es 1 ó 2.
2. Compuestos según la reivindicación 1, donde el grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado es metilo.
3. Un compuesto que es
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
4. Un compuesto que es
18
5. Una composición farmacéutica, que comprenda un compuesto de la reivindicación 1.
6. La composición de la reivindicación 5, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente.
7. La composición de la reivindicación 5, en combinación con un secretagogo adicional de la hormona del crecimiento.
8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento que eleve el nivel plasmático de la hormona del crecimiento en un mamífero.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la deficiencia en la secreción de la hormona del crecimiento.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del retraso de crecimiento en un niño.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos asociados a la deficiencia de secreción de la hormona de crecimiento en un sujeto.
12. El uso como se reivindica en la reivindicación 11, en el que el sujeto es un sujeto envejecido.
13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para promover la cicatrización de heridas, recuperación de intervenciones quirúrgicas o de enfermedades debilitantes.
ES03075950T 2000-06-13 2001-06-13 Secretagogos de la hormona del crecimiento. Expired - Lifetime ES2292900T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US211326P 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
US234928P 2000-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2292900T3 true ES2292900T3 (es) 2008-03-16

Family

ID=26906052

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01943504T Expired - Lifetime ES2250416T3 (es) 2000-06-13 2001-06-13 Estimulante de secreciohn de hormona de crecimiento.
ES03075950T Expired - Lifetime ES2292900T3 (es) 2000-06-13 2001-06-13 Secretagogos de la hormona del crecimiento.
ES05075086T Expired - Lifetime ES2288724T3 (es) 2000-06-13 2001-06-13 Estimuladores de secrecion de la hormona del crecimiento.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01943504T Expired - Lifetime ES2250416T3 (es) 2000-06-13 2001-06-13 Estimulante de secreciohn de hormona de crecimiento.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05075086T Expired - Lifetime ES2288724T3 (es) 2000-06-13 2001-06-13 Estimuladores de secrecion de la hormona del crecimiento.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6861409B2 (es)
EP (1) EP1289951B1 (es)
JP (2) JP3522265B2 (es)
KR (1) KR100825109B1 (es)
CN (1) CN1232507C (es)
AR (1) AR029941A1 (es)
AT (3) ATE370119T1 (es)
AU (2) AU6606601A (es)
BG (3) BG66130B1 (es)
BR (1) BRPI0111591B8 (es)
CA (1) CA2407659C (es)
CY (2) CY1107710T1 (es)
CZ (2) CZ303173B6 (es)
DE (3) DE60112753T2 (es)
DK (3) DK1289951T3 (es)
ES (3) ES2250416T3 (es)
FR (1) FR19C1044I2 (es)
HU (1) HU229233B1 (es)
IL (2) IL153067A0 (es)
MX (1) MXPA02011899A (es)
NL (1) NL300999I2 (es)
NO (1) NO323873B1 (es)
NZ (1) NZ522280A (es)
PL (1) PL216676B1 (es)
PT (2) PT1344773E (es)
RU (1) RU2270198C2 (es)
SK (1) SK287169B6 (es)
TW (2) TW200831076A (es)
WO (1) WO2001096300A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE370119T1 (de) * 2000-06-13 2007-09-15 Zentaris Gmbh Wachstumhormonsekretionsförderer
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
RU2416612C9 (ru) * 2005-07-22 2012-03-27 Ипсен Фарма С.А.С. Стимуляторы секреции гормона роста
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
CN101657436A (zh) 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
CA2889499C (en) 2012-10-24 2019-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Growth hormone secretagogue receptor agonists for treating amyotrophic lateral sclerosis
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
AU2016328969B2 (en) 2015-09-21 2020-10-08 Lumos Pharma, Inc. Detecting and treating growth hormone deficiency
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
MX2023000935A (es) 2020-07-22 2023-02-22 Aeterna Zentaris Gmbh Un metodo de deteccion para diagnosticar la deficiencia de la hormona del crecimiento en pacientes pediatricos utilizando macimorelina.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880778A (en) * 1986-05-12 1989-11-14 Eastman Kodak Company Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof
AU637316B2 (en) * 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ATE370119T1 (de) * 2000-06-13 2007-09-15 Zentaris Gmbh Wachstumhormonsekretionsförderer

Also Published As

Publication number Publication date
NO20025893L (no) 2003-02-10
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
TWI305529B (en) 2009-01-21
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
US6861409B2 (en) 2005-03-01
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
IL153067A (en) 2010-05-31
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
US7297681B2 (en) 2007-11-20
IL153067A0 (en) 2003-06-24
PT1524272E (pt) 2007-07-25
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BR0111591A (pt) 2003-05-06
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
FR19C1044I1 (es) 2019-09-08
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
AU6606601A (en) 2001-12-24
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
BG107379A (bg) 2003-09-30
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
NO323873B1 (no) 2007-07-16
BG110708A (en) 2010-12-30
PT1344773E (pt) 2007-11-27
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
TW200831076A (en) 2008-08-01
CA2407659C (en) 2010-11-09
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
NZ522280A (en) 2004-09-24
BG110771A (bg) 2011-03-31
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
CN1431998A (zh) 2003-07-23
PL363081A1 (en) 2004-11-15
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
AR029941A1 (es) 2003-07-23
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
DK1344773T3 (da) 2007-12-27
CN1232507C (zh) 2005-12-21
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292900T3 (es) Secretagogos de la hormona del crecimiento.
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
EP1344773B1 (en) Growth hormone secretagogues
HK1056555A1 (en) Growth hormone secretagogues
HK1056555B (en) Growth hormone secretagogues
HK1075449B (en) Growth hormone secretagogues
HK1054224B (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.