PT1524272E - Secretagogos de hormona de crescimento - Google Patents

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PT1524272E
PT1524272E PT05075086T PT05075086T PT1524272E PT 1524272 E PT1524272 E PT 1524272E PT 05075086 T PT05075086 T PT 05075086T PT 05075086 T PT05075086 T PT 05075086T PT 1524272 E PT1524272 E PT 1524272E
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Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Guerlavais Vincent
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Aeterna Zentaris Gmbh
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Description

ΕΡ 1 524 272 /PT DESCRIÇÃO "Secretagogos de hormona de crescimento"
Campo do Invento 0 presente invento refere-se a compostos que são úteis para administração a um mamífero elevando desse modo o nível no plasma de hormona de crescimento.
Antecedentes do Invento (a) Descrição do Estado da Arte A hormona de crescimento (GH) ou somatropina, segregada pela glândula pituitária constitui uma família de hormonas cuja actividade biológica é fundamental para o crescimento linear de um organismo jovem mas também para a manutenção da integridade no seu estado adulto. A GH actua directamente ou indirectamente nos órgãos periféricos estimulando a síntese de factores de crescimento (factor de crescimento do tipo insulina I ou IGF-I) ou dos seus receptores (factor de crescimento epidérmico ou EGF). A acção directa da GH é do tipo referido como anti-insulínica a qual favorece a lipólise ao nível dos tecidos adiposos. Através da sua acção na síntese e secreção do IGF-I (somatomedina C), a GH estimula o crescimento da cartilagem e dos ossos (crescimento estrutural), a síntese de proteínas e a proliferação celular em múltiplos órgãos periféricos, incluindo os músculos e a pele. Através da sua actividade biológica, a GH participa nos adultos na manutenção de um estado de anabolismo proteico, e desempenha um papel essencial no fenómeno da regeneração de tecidos após um trauma. A diminuição de secreção de GH com a idade, demonstrada em seres humanos e animais, favorece um desvio metabólico para o catabolismo o qual inicia ou participa no envelhecimento de um organismo. A perda de massa muscular, a acumulação de tecidos adiposos, a desmineralização óssea, a perda de capacidade de regeneração de tecidos após um ferimento, que são observadas em idosos, correlacionam-se com a diminuição na secreção da GH. 2
ΕΡ 1 524 272 /PT A GH é deste modo um agente fisiológico anabólico absolutamente necessário para o crescimento linear de crianças e que controla o metabolismo proteico nos adultos. A secreção da hormona de crescimento (GH) é regulada por dois péptidos hipotalâmicos: hormona libertadora da GH (GHRH) a qual exerce efeito estimulatório na libertação da GH e a somatostatina que exibe uma influência inibidora. Nos últimos anos, vários investigadores demonstraram que a secreção da GH pode igualmente ser estimulada por oligopéptidos sintéticos denominados péptidos libertadores de GH tais como hexarelina e vários análogos de hexarelina (Ghigo et ai., Europen Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997) . Estes compostos actuam através de um mecanismo que é distinto do da GHRH (C.Y. Bowers, em "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", Eds B. Bercu and R.F. Walker, Pg. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996) e por interacção com receptores específicos localizados no hipotálamo e glândula pituitária ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans" Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998). Recentemente foi demonstrado que os receptores da GHRP estão presentes não só no sistema hipotálamo-hipofisário mas também em vários tecidos humanos geralmente não associados com a libertação da GH (G. Muccioli et al., ver supra (a)).
As GHRP e os seus antagonistas são descritos, por exemplo, nas seguintes publicações: C.Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem, 1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone", J. Ped. End. Metab., 8, pg. 311-313, 1996; R. Deghengl, "The Development of Impervious
Peptides as Growth Hormone Secretagogues". Acta. Paediatr. Suppl., 423, pg. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., "Growth, Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes". Life Sei., 50, Pg. 1149-1155, 1992; e T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23 de Maio, 1996). a A GH humana tem sido produzida através de engenharia genética durante cerca de dez anos. Até recentemente, 3
ΕΡ 1 524 272 /PT maioria das utilizações da GH diziam respeito ao atraso do crescimento em crianças e presentemente são estudadas as utilizações da GH em adultos. As utilizações farmacológicas da GH, GHRP e secretagogos da hormona de crescimento podem ser classificados nas seguintes três categorias principais. (b) Crescimento de crianças
Os tratamentos com hormona de crescimento humana recombinante demonstraram estimular o crescimento em crianças com nanismo hipofisário, insuficiências renais, síndroma de Turner e baixa estatura. A GH humana recombinante é actualmente comercializada na Europa e nos Estados Unidos para o retardamento do crescimento em crianças provocado por deficiência de GH e para as insuficiências renais em crianças. As outras utilizações estão sob investigação clínica. (c) Tratamento de longo prazo para doentes adultos e idosos
Uma diminuição na secreção de GH provoca mudanças na composição corporal durante o envelhecimento. Estudos preliminares de um tratamento durante um ano com GH humana recombinante resultaram num aumento da massa muscular e da espessura da pele, numa diminuição da massa gordurosa com um ligeiro aumento na densidade óssea numa população de doentes idosos. No que diz respeito à osteoporose, estudos recentes sugerem que a GH humana recombinante não aumenta a mineralização óssea mas sugerem que pode prevenir a desmineralização óssea em mulheres pós-menopáusicas. Estão actualmente a decorrer outros estudos para demonstrar esta teoria. (d) Tratamento de curto-prazo em doentes adultos e idosos
Em estudos pré-clínicos e clínicos, a hormona de crescimento demonstrou estimular o anabolismo proteico e cicatrização em casos de queimaduras, SIDA e cancro, em feridas e cicatrização óssea. A GH, os GHRP e secretagogos de hormona de crescimento são igualmente considerados para utilizações farmacológicas veterinárias. A GH, os GHRP e secretagogos da hormona de 4
ΕΡ 1 524 272 /PT crescimento estimulam o crescimento em porcos durante o seu período de engorda favorecendo a deposição dos tecidos musculares em lugar dos tecidos adiposos e aumentam a produção leiteira em vacas, e isto sem quaisquer efeitos secundários indesejáveis que colocariam em perigo a saúde dos animais e sem quaisquer resíduos na carne ou leite produzidos. A somatropina de bovino (BST) é actualmente comercializada nos Estados Unidos. A maioria dos estudos clínicos presentemente em curso foi conduzida com GH recombinante. Os GHRP e os secretagogos da hormona de crescimento são considerados como produtos de segunda geração destinados a substituir num futuro próximo, na maior parte dos casos, as utilizações da GH. Em conformidade, a utilização de GHRP e secretagogos de hormona de crescimento apresentam uma série de vantagens em relação à utilização da GH per se.
Deste modo, existe uma necessidade de compostos que, quando administrados a um mamífero, actuem como secretagogos da hormona de crescimento.
SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a novos compostos que actuam como secretagogos da hormona de crescimento e à sua utilização num medicamento para elevar os níveis no plasma da hormona de crescimento num mamífero através da administração de um ou mais dos compostos de acordo com o invento. 0 invento refere-se também a medicamentos para o tratamento de deficiência de secreção da hormona de crescimento, para promoção da cicatrização de feridas, recuperação em cirurgias ou recuperação em doenças debilitantes, através da administração a um mamífero de um destes compostos numa quantidade terapeuticamente eficaz.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Na presente descrição, são utilizadas as seguintes abreviaturas: D é o enantiómero dextro, GH é hormona de crescimento, Boc é terc-butiloxicarbonilo, Z é benziloxicarbonilo, N-Me é N-metilo, Pip é 4-aminopiperidino- 5 ΕΡ 1 524 272 /PT 4-carboxilato, Inip é isonipecotilo, i.e. piperidino-4-carboxilato, Aib é α-aminoisobutirilo, Nal é β-naftilalanina, Mrp é 2-Metil-Trp, e Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Vai e Gin são respectivamente os aminoácidos alanina, lisina, fenilalanina, triptofano, histidina, treonina, cisteína, tirosina, leucina, glicina, serina, prolina, ácido glutâmico, arginina, valina e glutamina. Além disso gTrp é um grupo com a fórmula
e gMrp um grupo com a fórmula
em que * significa um átomo de carbono que, quando é um átomo de carbono quiral, possui uma configuração R ou S. Os compostos do invento têm a fórmula geral I:
em que * significa um átomo de carbono que, quando é um átomo de carbono quiral, possui uma configuração R ou S,
R1 é um átomo de hidrogénio e R3 é um grupo de fórmula II 6
ΕΡ 1 524 272 /PT
R2 é um grupo de acordo com a fórmula IV seguinte:
R11 O h3c \:h2 R7 são, átomo de R4 é um átomo de hidrogénio, R5 é -NHCH2CH3, R6 e independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio R11 e R12 são, independentemente um do outro, um hidrogénio, e m é 0.
Os compostos do invento são os seguintes: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)NH2CH2CH3
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)NH2CH2CH3
H
7
ΕΡ 1 524 272 /PT
De acordo com o presente invento, determinou-se que os compostos do invento são úteis para elevar o nível plasmático da hormona de crescimento num mamífero. Além disso os compostos do presente invento são úteis para o tratamento da deficiência de secreção da hormona de crescimento, atraso de crescimento em crianças e desordens metabólicas associadas com a deficiência de secreção da hormona de crescimento, em particular em indivíduos idosos.
Se pretendido, podem igualmente ser utilizados sais farmaceuticamente aceitáveis deste composto. Tais sais incluem sais de adição orgânicos ou inorgânicos, tais como sais cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato, succinato, ascorbato, tartarato, gluconato, benzoato, malato, fumarato, estearato ou pamoato.
As composições farmacêuticas do invento são úteis para elevar os níveis plasmáticos da hormona de crescimento num mamífero, incluindo um humano, bem como para o tratamento da deficiência de secreção da hormona de crescimento, atraso de crescimento em crianças e desordens metabólicas associadas com a deficiência de secreção da hormona de crescimento, em particular em indivíduos idosos. Tais composições farmacêuticas podem compreender um composto de acordo com o presente invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou combinações de compostos de acordo com o presente invento ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente misturados com um suporte, excipiente, veículo, diluente, matriz ou revestimento de libertação prolongada. Exemplos de tais suportes, excipientes, veículos e diluentes podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
As composições farmacêuticas do invento podem compreender um secretagogo de hormona de crescimento adicional. Exemplos de secretagogos de hormona de crescimento adicionais são Grelina (Ghrelin) (cf M. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 E GHRP-6. 8
ΕΡ 1 524 272 /PT 8 ΕΡ 1 524 272 /PT Grelina GHRP-1 GHRP-2 GHRP-6
Gly-Ser-Ser(O-n-octanoíl)-Phe-Leu-Ser-Pro-
Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-
Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
Ala-His-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 D-Ala-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Qualquer dos compostos de acordo com o presente invento pode ser formulado pelo perito na arte de modo a proporcionar medicamentos que são adequados para as vias de administração parentérica, bucal, rectal, vaginal, transdérmica, pulmonar ou oral. 0 tipo de formulação do medicamento contendo o composto pode ser seleccionado de acordo com a velocidade de libertação pretendida. Por exemplo, se os compostos forem para libertação rápida, é preferida a via nasal ou intravenosa.
Os medicamentos podem ser administrados a mamíferos, incluindo humanos, numa dosagem terapeuticamente eficaz a qual pode ser facilmente determinada pelo perito na arte e pode variar de acordo com a espécie, idade, sexo e peso do doente ou indivíduo tratado bem como da via de administração. 0 nível exacto pode ser facilmente determinado empiricamente.
EXEMPLOS
Os exemplos 1 a 57 são compostos de referência.
Exemplo 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Síntese total (as percentagens representam rendimentos obtidos nas sínteses tal como abaixo descritas): 9
ΕΡ 1 524 272 /PT
Z-D-Trp-OH
1) IBCF, NMM, DME, 0°C
2) NH4OH y Z-D-Trp-NH2 1) H2, Pd/C, DMF, H20, HC1 2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH. y
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 60% 13* tBoc20, DMAP cat., CH3CN anidro
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 ^qj. 1) BTIB, piridina, DMF/H2
2) 2,4,5-triclorofenilformato, DIEA, DMF y
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-CHO
1) TFA/anisole/tioanisole (8/1/1), 0°C
2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH ▼
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 1 52% I I i
1) TFA/anisole/tioanisole (8/1/1), 0°C 2) purificação em HPLC preparativo
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Z-D-Trp-NH2 Z-D-Trp-NH2 (8,9 g; 26 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em DME (25 ml) e colocado num banho de água gelada a 0°C. Foram adicionados sucessivamente NMM (3,5 ml; 1,2 eq.), ICBF (4,1 ml; 1,2 eq.) e solução de amónia a 28% (8,9 ml; 5 eq.). A mistura foi diluída com água (10 0 ml) e o produto Z-D-Trp-NH2 precipitado. Foi filtrado e seco in vacuo para proporcionar 8,58 g de um sólido branco.
Rendimento = 98%. C19H19N3O3, 337 g.mol-1.
Rf = 0,46 {Clorofórmio/Metanol/Ácido Acético (180/10/5)}. 10
ΕΡ 1 524 272 /PT 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : δ 2,9 (dd, 1H, Hp., Jp.p = 14,5Hz; Jpa = 9,8Hz) ; 3,1 (dd, 1H, Hp', Jp.p = 14,5Hz; Jp.a = 4,3Hz); 4,2 (sextupleto, 1 H, Ha); 4,95 (s, 2H, CH2(Z)); 6,9-7,4 (m, 11 H); 7,5 (s, 1 Η, H2) ; 7,65 (d, 1 H, J = 7,7Hz); 10,8 (s, 1 H, N2H) .
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8,9 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em DMF (100 ml) . Foram adicionados à mistura em agitação HC1 36% (845 μΐ; 1,1 eq.), água (2 ml) e paládio em carvão activado (95 mg, 0,1 eq.). A solução foi borbulhada com hidrogénio durante 24h. Quando a reacção ficou completa, o paládio foi filtrado em celite. O solvente foi removido in vácuo para proporcionar HC1, D-D-Trp-NH2 sob a forma de óleo incolor.
Em 10 ml de DMF, foram adicionados sucessivamente HC1, H-D-Trp-NH2 (8,9 mmol; 1 eq.), Boc-D-Trp-OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 eq.), NMM (2,26 ml; 2,1 eq.) e BOP (4,33 g; 1,1 eq.). Após lh, a mistura foi diluida com acetato de etilo (100 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (220 ml, 1M), e cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo para proporcionar 4,35 g de Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 sob a forma de sólido branco.
Rendimento = 85%. C27H31N5O4, 489 g.mol 1.
Rf = 0,48 (Clorofórmio/Metanol/Ácido Acético (85/10/5)}. RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75-3,36 (m, 4H, 2 (CH2) p; 4,14 (m, 1H, CHa) ; 4,52 (m, 1H, CHtt') ; 6,83-7,84 (m, 14H, 2 indóis (10H), NH2, NH (uretano) e NH (amida) ) ; 10,82 (d, 1H, J= 2Hz, NXH); 10,85 (d, 1H, J= 2Hz, NXH) . Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+. 11
ΕΡ 1 524 272 /PT
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6,13 mmol; 1 eq. ) foi dissolvido em acetonitrilo (25 ml) . A esta solução, foram sucessivamente adicionados di-terc-butildicarbonato (3,4 g; 2,5 eq.) e 4-dimetilaminopiridina (150 mg; 0,2 eq.). Após lh a mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M), e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano {5/5} para proporcionar 2,53 g de Boc-D-(N1Boc) Trp-D-(N1Boc) Trp-NH2 sob a forma de sólido branco.
Rendimento = 60%. C37H47N5O8, 689 g.mol 1.
Rf = 0,23 {acetato de etilo/hexano (5/5)}. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,25 (s, 9H, Boc) ; 1,58 (s, 9H, Boc); 2,75-3,4 (m, 4H, 2 (CH2)β) ; 4,2 (m, 1H, CHor) ; 4,6 (m, 1H, CHa), 7,06-8 (m, 14H, 2 indóis (10H), NH (uretano), NH e NH2 (amidas)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D- (N1Boc) Trp-D-g (N1Boc) Trp-H
Boc-D- (INtBoc) Trp-D-g (INtBoc) Trp—NH2 (3 g; 4,3 mmol; 1 eq.) foi dissolvido na mistura DMF/água (18 ml/7 ml). Posteriormente foram adicionados piridina (772 μΐ; 2,2 eq.) e Tris(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (2,1 g; 1,1 eq.). Após lh, a mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M), e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. Boc-D-(N1Boc) Trp-D-g (N1Boc) Trp-H foi utilizado de imediato para a reacção seguinte de formilação.
Rf = 0,14 {acetato de etilo/hexano (7/3)}. C36H47N5O7, 661 g.mol-1. 12
ΕΡ 1 524 272 /PT 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 18H, 2BOC); 2,13 (s, 2H, NH2(amina)); 3.1-2,8 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,2 (m, 1H, CHa'); 4,85 (m, 1H, CHa) ; 6,9-8 (m, 12H, 2 indóis (10H), NH (uretano), NH (amida)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
BOC-D-(N1 2BQC)Trp-D-g(N2Boc)Trp-CHO
Boc-D-(N^-Boc) Trp-D-g (N2Boc) Trp-H (4,3 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em DMF (20 ml) . Posteriormente, foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (815 μΐ; 1,1 eq.) e 2,4,5-triclorofenilformato (1,08 g; 1,1 eq.). Após 30 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M), e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano {5/5} para proporcionar 2,07 g de Boc-D-(N2Boc) Trp-D-g (N2Boc) Trp-CHO sob a forma de sólido branco.
Rendimento = 70%. C37H47N5O8, 689 g.mol 2.
Rf = 0,27 {acetato de etilo/hexano (5/5)}. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75-3,1 (m, 4H, 2 (CH2) β) ; 4,25 (m, 1H, (CH)aA&B); 5,39 (m, 0,4H, (CH)a'B), 5,72 (m, 0,6H, (CH) orA) ; 6,95-8,55 (m, 14H, 2 indóis (10H), NH (uretano), 2NH (amidas), CHO (formilo)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379[2M+H] + .
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 1
Boc-D-(N2Boc)Trp-D-g(N2Boc)Trp-CHO (1,98 g; 2,9 mmol; 2 eq.) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (16 ml), anisole (2 ml) e tioanisole (2 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi 13 ΕΡ 1 524 272 /PT agitado com éter e o TFA precipitado, H-D-Trp-D-gTrp-CHO foi filtrado.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq.), NMM (2,4 ml; 4,2 eq.) e BOP (1,53 g; 1,2 eq.) foram sucessivamente adicionados em 10 ml de DMF. Após lh, a mistura foi diluida com acetato de etilo (100 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo para proporcionar 1,16 g de Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO sob a forma de sólido branco.
Rendimento =70% C31H38N6O5, 574 g.mol"1.
Rf = 0.26 {Clorofórmio/Metanol/Ácido acético (180/10/5)}.
:H RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,21 (s, 6H, 2CH3 (Aib) ) ; 1,31 (s, 9H, Boc); 2,98-3,12 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,47 (m, 1H, (CH)aA4B); 5,2 (m, 0, 4H, (CH)orB); 5,7 (m, Ο,βΗ, (CH)a'A); 6,95-8,37 (m, 15H, 2 indóis (10H), 3NH (amidas), 1NH (uretano); CHO (formilo)); 10,89 (m, 2H, 2NXH (indóis)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]\ 1149[2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1,7 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 m) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA precipitado, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO foi filtrado. O produto TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO foi purificado por hplc preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 μιη, 100 A).
Rendimento = 52%. C26H30N6O3, 474 g.mol^1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : correlação +^/¾ Ô 1,21 (s, 3H, CH3 (Aib) ) ; 1,43 (s, 3H, CH3(Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH2)p); 3,1 14
ΕΡ 1 524 272 /PT (m, 2H, (CH2)p.) ; 4,62 (m, 1H, (CH)(Xasb); 5, 32 (q, 0,4H, (CH)a'A), 5,71 (q, 0,6H, (CH)a'A ); 7,3 (m, 4H, H5 e H6 (2 indóis) ); 7,06-7,2 (4d, 2H, H2A e H2b (2 indóis); 7, 3 (m, 2H, H4 ou H7 (2 indóis)); 7,6-7,8 (4d, 2H, H4a e H4b ou H7A e h7b) ; 7,97 (s, 3H, NH2 (Aib) e CHO (Formilo)); 8,2 (d, 0, 4H,
ΝΗιβ (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHMB) ; 8,5 (d, Ο,βΗ, NHiA (diamino) ; 8,69 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,8 (s, 0,6H, N^ia (índole)); 10,82 (s, 0,4H, N1Hib (índole)); 10,86 (s, Ο,βΗ, N1H2A (índole)); 10,91 (s, 0,4H, N1H2b (índole)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 475 [M+H]+, 949[2M+H]+.
Foram realizadas sínteses análogas para os seguintes compostos:
Exemplo 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO C28H34N603, 502 g.mol-1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): correlação +1E/1H δ 1,19 (s, 2H, (CH3) iA(Aib)); 1,23 (s, 1H, (CH3) 4B (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH3) 2A(Aib) ) ; 1,44 (s, 2H, (CH3) 2B (Aib) ; 2,33-2,35 (4s, 6H, 2CH3 (indóis)); 2,93 (m, 2H, (CH2)p); 3,02 (m, 2H, (CH2)p·); 4,65 (m, 0,6H, (CH) OCA) ; 4,71 (m, 0,4H, (CH) OCB) ; 5,2 (m, 0,4H, (CH)0C'b), 5,6 (m, 0,6H, (CH)0C'A); 6,95 (m, 4H, H5 e H6 (2 indóis); 7,19 (m, 2H, H4 ou H7 (2 indóis); 7,6 (m, 2H, H4 ou H7 (2 indóis)); 7,9 (s, 1H, CHO (Formilo) ) ; 7,95 (s, 2H, NH2 (Aib); 8,05 (d, 0,4H, NH4B (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA&B); 8,35 (m, 0,6H, NH4a (diamino); 8,4 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH2b (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, I^Hia (índole)); 10,71 (s, 0,4H, N^ib (indole)); 10,80 (s, 0,6H, N^a (indole)); 10,92 (s, 0,4H, N1H2B (indole)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 503,1 [M+H] +, 949 [2M+H] + .
Exemplo 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol; 2,6 eq.) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e arrefecido a 0°C.
Posteriormente, foi adicionado diciclo-hexilcarbodiimida (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 eq). A mistura, após filtração de DCU, foi adicionada a uma solução contendo o TFA, H-Trp-D-gTrp-CHO 15
ΕΡ 1 524 272 /PT (0,59 mmol; 1 eq.) e trietilamina (267 μΐ; 3,3 eq.) em diclorometano (5 ml) . A mistura reaccional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e finalizada após 24h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M), e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo/metanol {9/1} para proporcionar 180 mg (53%) de Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO sob a forma de espuma branca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0,3 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 ml) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C.
Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA precipitado, N-Me-Aib-D-gTrp-CHO foi filtrado. O produto TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15%) foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5μιη, 100 A) . C27H32N6O3, 488 g.mol-1. :H RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,19 (s, 3H, CH3 (Aib) ); 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib) ) ; 2,26 (s, 3H, NCH3) ; 3,12 (m, 4H, 2 (CH2) β) ; 4,66 (m, 1H, (CH)a) ; 5,32 e 5, 7 (m, 1H, (CH)a-)); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indóis); 8 (m, 1H, CHO(formilo)); 8,2-9 (m, 4H, 3NH(amidas) e NH(amina)); 10,87 (m, 2H, 2NXH(indóis)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 489,29 [M+H]+.
Exemplo 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3
Boc-D-(N1Boc) Trp-D-g (N1Boc) Trp-H (0,72 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em DMF (20 ml) . Posteriormente foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (259 ml; 2,1 eq.) e anidrido acético (749 ml; 1,1 eq.). Após lh, a mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (100 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml) . A 16
ΕΡ 1 524 272 /PT fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano para proporcionar 370 mg (73%) de Boc-D-(l^Boc) Trp-D-g (N1Boc) Trp-C (O) CH3 sob a forma de sólido branco.
Boc—D— (INhBoc) Trp-D-g (N1Boc) Trp-C (O) CH3 (350 mg; 0,5 mmol; 1 eq.) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 ml) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA precipitado, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 foi filtrado.
Em 10 ml de DMF, foram sucessivamente adicionados TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,5 mmol; 1 eq.); Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 eq.) e BOP (265 mg; 1,2 eq.). Após lh, a mistura foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo para proporcionar 249 mg (85%) de Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 sob a forma de espuma branca.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0,42 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 ml) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA precipitado H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 foi filtrado. O produto TFA H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (80 mg; 23%) foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 mm, 100 A). C27H32N603, 488 g.mol'1. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,44 (s, 3H, CH3 (Aib) ) ; 1,8 (S, 3H, C(0)CH3); 3,06 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,6 (m, 1H, (CH)a); 5,6 (m, 1H, (CH)a,)); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indóis); 7,99 (s, 2H, NH2 (Aib) ) ) ; 8,2-8,6 (m, 3H, 3NH(amidas); 10,83 (s, 2H, 2N1H(indóis)). 17
ΕΡ 1 524 272 /PT
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 489,32 [M+H]+.
Exemplo 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmol; 4 eq.) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e arrefecido a 0°C. Posteriormente, foi adicionado diciclocarbodiimida (520 mg; 2,52 mmol; 2 eq.). A mistura, após filtração do DCU, foi adicionada a uma solução contendo o TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 mg; 1,26 mmol; 1 eq.) e trietilamina (580 ml; 3,3 eq.) em diclorometano (5 ml). A mistura reaccional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e finalizada após 24h. A mistura foi diluida com acetato de etilo (50 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (100 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo/metanol {9/1} para proporcionar 530 mg (70%) de Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 sob a forma de espuma branca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 sob (530 mg; 0,88 mole) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 ml) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA precipitado N-Me-Aib-DTrp-D-gTrp-C(O)CH3 foi filtrado. O produto TFA, Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (220 mg; 30%) foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 mm, 100 A). C26H34N603, 502 g.mol 1. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,17 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,78 (s, 3H, C (O) CH3) ; 2,23 (s, 3H, NCH3) ; 3,15 (m, 4H, 2 (CH2) β) ; 4,7 (m, 1H, (CH)a); 5,55 (m, 1H, (CH)a.)); 6,9-7,9 (m, 10H, 2 indóis); 8,2-8,8 (s, 4H, NH(amina) e 3NH (amidas)); 10,8 (s, 2H, 2NxH(indóis)) .
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 503, 19[M+H]+. 18
ΕΡ 1 524 272 /PT
Exemplo 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
Em 5 ml de DMF, foram sucessivamente adicionados, TFA H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0,31 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 mg; 0,38 mmol; 1,2 eq.), NMM (145 μΐ; 4,2 eq.) e BOP (167 mg; 0,38 mmol; 1,2 eq.). Após 15 minutos, a reacção estava terminada. A mistura foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo para proporcionar Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-gTrp-CHO sob a forma de espuma.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-gTrp-CHO (0,31 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 ml) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA, Η-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO, foi filtrado. O produto TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42%) foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 μιη, 100 A) . C28H33N7O3, 515 g.mol-1. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,81 (m, 2H, CH2(Pip)); 2,3 (m, 2H, CH2 (Pip) ) ; 3,1 (m, 8H, 2(CH2)p e 2CH2(Pip)); 4,68 (m, 1H, (CH)CO; 5,3 e 5,73 (2m, 1H, (CH)tt'); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indóis); 7,98 (2s, 1H, CHO(formilo)); 8,2-9,2 (m, 6H, NH2 e NH(Pip) e 3NH (amidas)); 10,9 (m, 2H, 2N4H(indóis)). Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 516,27 [M+Na]+.
Exemplo 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Em 5 ml de dmf, foram sucessivamente adicionados H-D-Trp-D-gTrp-C (O) CH3 (218 mg, 0,29 mmol; leq.), Boc-(N4Boc) Pip-OH (121 mg; 0,35 mmol; 1,2 eq.), NMM (135 μΐ, 4,2 eq.) e BOP (155 mg; 0,35 mmol; 1,2 eq.). Após 15 minutos, a reacção estava terminada. A mistura foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e 19
ΕΡ 1 524 272 /PT cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo para proporcionar Boc- (N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 sob a forma de espuma.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,29 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisole (1 ml) e tioanisole (1 ml) durante 30 minutos a 0°C. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA precipitado, Η-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 foi filtrado. O produto TFA, Η-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135 mg; 47%) foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 μπι, 100 A) . Ο29Η35Ν703, 529 g.mol 1. 4H RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,79 (m, 2H, CH2(Pip)); 1,81 (s, 3H, C (O) CH3) ; 2,3 (m, 2H, CH2(Pip)); 3,1 (m, 8H, 2(CH2)p e 2CH2 (Pip) ) ; 4,7 (m, 1H, (CH)OC); 5,6 (2m, 1H, (CH)tt'); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indóis); 8,2-9 (m, 6H, NH2 e NH(Pip) e 3NH (amidas)); 10,85 (m, 2H, 2N4H(indóis)).
Espectrometria de Massa (Electropulverização), m/z 530,39 [M+H]+, 552,41[M+Na]+.
Exemplo 8 Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO
Em 5 ml de DMF, foram adicionados sucessivamente TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg; 4,1 mmol; 1 eq.), Fmoc-
Isonipecotil-OH (144 mg; 4,1 mmol; 1,2 eq.), NMM (158 μΐ, 4,2 eq.) e BOP (181 mg; 4,1 mmol; 1,2 eq.). Após 15 minutos, a reacção estava terminada. A mistura foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo para proporcionar Fmoc-
Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO sob a forma de espuma.
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO (4,1 mmol) foi dissolvido numa mistura de DMF (8 ml) e piperidina (2 ml) e deixado em repouso durante 30 minutos. Os solventes foram 20
ΕΡ 1 524 272 /PT removidos in vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO precipitado foi filtrado. O produto Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 mg; 28%) foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5μηι, 100 A) . C28H32N6O3, 500 g.mol-1. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,65 (m, 4H, 2CH2(Pip)); 2,4 (m, 1H, CH(Pip)); 2,7-3,3 (m, 8H, 2(CH2)p e 2CH2(Pip)); 4,6 (m, 1H, (CH)ot): 5,3 e 5,7 (2m, 1H, (CHJor); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indóis); 7,97 (2 s, 1H, CHO (f ormilo) ) ; 8-8,8 (m, 4H, NH(Pip) e 3NH (amidas)); 10,9 (m, 2H, 2N6H(indóis)).
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 501,36 [M+H]+.
Exemplo 9 isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3.
Em 5 ml de DMF, foram sucessivamente adicionados, TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C (0) CH3 (250 mg, 0,33 mmol; 1 eq.), Fmoc-
Isonipecotil-OH (141 mg; 0,4 mmol; 1,2 eq.), NMM (155 μΐ; 4,2 eq.) e BOP (178 mg; 0,4 mmol; 1,2 eq.). Após 15 minutos a reacção estava terminada. A mistura foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogenossulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido in vacuo para proporcionar Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 sob a forma de espuma.
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,33 mmol) foi dissolvido numa mistura de DMF (8 ml) e piperidina (2 ml) e deixado em repouso durante 30 minutos. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi agitado com éter e o Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 precipitado foi filtrado. O produto Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 foi purificado por HPLC preparativo (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5μηι, 100 A) . C29H34N6O3, 514 g.mol-1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 (m, 4H, 2CH2(Pip)); 1,79 (s, 3H, C (0) CH3) ; 2,7-3,3 (m, 8H, 2 (CH2) p e 2CH2(Pip)); 4,54 (m, 21 ΕΡ 1 524 272 /PT 1Η, (CH)α) : 5,59 (m, 1H, (CH)a<); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indóis); 8-8,6 (m, 4H, NH(Pip) e 3NH (amidas)); 10,82 (m, 2H, 2ΝΧΗ(indóis)).
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 515,44 [M+H]+.
Exemplos 10-62
Os compostos seguintes foram preparados de modo similar Exemplo 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO Exemplo 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO Exemplo 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO Exemplo 13 H-D-Trp-gTrp-CHO Exemplo 14 N-Me-D-Trp-gTrp-CHO Exemplo 15 N-Metilsulfonil-D-Trp-gTrp-CHO Exemplo 16 N-Fenilsulfonil-D-Trp-gTrp-CHO Exemplo 17 N-(3-Metilbutanoil)-D-Trp-gTrp-CO-CH3.
Exemplo 18 N-(3-Metilbutanoil)-D-Trp-gTrp-CHO.
Exemplo 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 Exemplo 2 0 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3) -CH3 Exemplo 21 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-fenilo Exemplo 22 Aib-D-Trp-gTrp-CO-piperidin-4-ilo Exemplo 23 Aib-D-Trp-gTrp-CO-pirrol-3-ilo Exemplo 24 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-ciclo-hexilo Exemplo 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 22
ΕΡ 1 524 272 /PT
Exemplo 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH (CH3) CH3 Exemplo 27 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-fenilo Exemplo 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-pirrol-3-ilo Exemplo 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-ciclo-hexilo Exemplo 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Exemplo 31 N-(3-amino-3-metilbutanoíl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Exemplo 32 N-Acetil-D-Trp-gTrp-CHO
Exemplo 33 N-Acetil-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Exemplo 34 N-Formil-D-Trp-gTrp-CHO
Exemplo 35 N-Formil-D-Trp-gTrp-CO-CH3.
Exemplo 36 N-(1,l-dimetil-2-amino-2-cetoetil)-D-Trp-gTrp-CHO Exemplo 37 N-(2-amino-2-metilpropil)-D-Trp-gTrp-CHO Exemplo 38 N-(2-amino-2-metilpropil)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Exemplo 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-lsonipecotilo Exemplo 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 Exemplo 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 Exemplo 42 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-formilo C30H32N403, 496 g.mol-1. ΧΗ RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,14 e 1,4 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 3,17-3,55 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,82 (m, 1H, CHa) ; 5,5 e 5,82 (2m, 1H, CHa); 7, 36-7, 64 (m, 8H) ; 7,83-8 (m, 7H) ; 8,25-9,45 (m, 5H) .
Espectrometria de massa (FAB), m/z 497 [M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 20,28 min, 99%. Composto liofilizado. 23
ΕΡ 1 524 272 /PT
Exemplo 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-formilo C30H32N4O3, 496 g.mol"1. *H RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,18 e 1,36 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 2,84-3,3 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,7 (m, 1H, CHa) ; 5,45 e 5,73 (2m, 1H, CHa) ; 7,47-7,51 (m, 6H); 7, 76-8, 06 (m, 11H); 8,36-9,11 (m, 3H) .
Espectrometria de massa (FAB), m/z 497 [M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 20,26 min, 95%. Composto liofilizado.
Exemplo 44 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-Trp-formilo C28H31N5O3, 485 g.mol-1. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 e 1,42 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 3,11-3,3 e 3,54-3,7 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,81 (m, 1H, CHa) ; 5,4 e 5,74 (2m, 1H, CHa·) ; 7,06-7,2 (m, 3H) ; 7, 34-7, 65 (m, 6H) ; 7.91- 8,1 (m, 4H); 8,2-8,4 (m, 1H); 8,55-9,5 (m, 3H); 10,95 (m, 1H, NXH).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: h20/acn 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 17,33 min, 92%. Composto liofilizado.
Exemplo 45 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-Trp-formilo C28H3iN503, 485 g.mol-1. *H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 e 1,45 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 2,93-3,3 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,71 (m, 1H, CHa) ; 5,35 e 5,7 (2m, IH, CH«·); 7,05-7,1 (m, 2H) ; 7,2-7,34 (m, 1H) ; 7,47-7,53 (m, 4H) ; 7,64 (m, 1H); 7,78-8 (m, 8H); 8, 48-9,37 (m, 2H); 10,88- II, 04 (m, 1H, NXH).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 17,30 min, 95%. Composto liofilizado.
Exemplo 46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-formilo C28H3iN503, 485 g.mol"1. ^ RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 e 1,41 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 2.92- 3,15 (m, 2H, 2(CH2)p); 3,4-3,6 (m, 2H, (CH2)p); 4,63 (m, 24 ΕΡ 1 524 272 /PT 1Η, CHa') ; 5,44 e 5,79 (2m, 1H, CHa·); 6,99-7,15 (m, 3H) ; 7,33 (m, 1H); 7,45-8,1 (m, 11H); 8,34-9,37 (m, 3H); 10,83 (m, 1H) . Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Symmetry shield 3,5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 60% ACN em 15 min) posteriormente 60 a 100% ACN em 3 min), tr= 10,00 min, 99%. Composto liofilizado.
Exemplo 47 H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-formilo C28H31N5O3, 485 g.mol-1. XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,22 e 1,43 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 2,85-3,3 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,64 (m, 1H, CHa.) ; 5,37 e 5,72 (2m, 1H, CHa·); 6,97-7,13 (m, 3H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7, 44-7, 54 (m, 3H) ; 7,66 (d, 1H); 7,78 (m, 1H) ; 7,86-8, 02 (m, 7H) ; 8,33-9,4 (m, 2H); 10,82 (m, 1H, ΝΧΗ) .
Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 25 min), tr= 9,00 min, 99%. Composto liofilizado.
Exemplo 48 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-3-(R/S)Dht-formilo C26H32N6O3, 476 g.mor1. *Η RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,73 (m, 1H, CH2) ; 2,01 (m, 1H, CH2) ; 2,9 (m, 1H) ; 3,03 (m, 1H) ; 3,13 (m, 2H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,47 (m, 1H, CHa) ; 5,10 e 5,52 (2m, 1H, CHa·) ; 6,71-8,83 (m, 16H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3NH(amidas), NH e NH2(aminas), formilo); 10,7 (m, 1H, ΝΧΗ) .
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 477,76 [M+H]+ 499,42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 9,40 min, 98%. Composto liofilizado.
Exemplo 49 H-Aib-(D)-3-(R/S)Dht-g-(D)-Trp-formilo C26H32N603, 476 g.mol 1. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,85 (m, 1H, CH2) ; 3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H) ; 3,56 (m, 1H) ; 3,7 (m, 1H); 4,5 (m, 1H, CHa) ; 5,33 e 5,71 (2m, 1H, CHa,) ; 6,88-8,91 25
ΕΡ 1 524 272 /PT (m, 16H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3NH(amidas), NH e NH2 (aminas), formilo) ; 10,92 e 10,97 (2s, 1H, IN^H) .
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 477,33 [M+I]+ 499,42 [M+Na]+; 953.51 [2m+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 10,35 min, 98%. Composto liofilizado.
Exemplo 50 N-Me-Aib-(D)-Trp-g-(D)-3(R/S)Dht-acetilo C28H36N6O3, 504 g.mol *Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,42 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,63 (s, 3H, CH3 (Aib) ) ; 2,72 (m, 3H, acetilo) ; 2,4 (m, 2H, CH2) ; 2,5 (m, 3H, NCH3) ; 3,2-3,5 (m, 4H) ; 3,85 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H, CHa) ; 5,76 (m, 1H, CHa-) ; 7, 04-8, 86 (m, 14H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3NH(amidas), 2NH(aminas)); 11,02 (2s, 1H, ΝΧΗ) .
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 505,31 [M+H]+; 527,70 [M+Na]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 10,20 min, 98%. Composto liofilizado.
Exemplo 51 N-Me-Aib-(D)-3(R/S)Dht-g-(D)-Trp-acetilo C28H36N6O3, 504 g.mol-1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1,81 (m, 3H, acetilo); 1,98 (m, 1H, CH2) ; 2,24 (m, 1H, CH2); 2,54 (m, 3H, NCH3) ; 3,08 (d, 2H) ; 3,31 (m, 2H) ; 3,4 (m, 1H) ; 3,59 (m, 1H); 3,71 (m, 1H) ; 4,52 (m, 1H, CHa.) ; 5,61 (m, 1H, CHa-); 6,9- 8,92 (m, 14H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3NH(amidas), 2NH(aminas)); 10,88 (s, 1H, NXH) .
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 505,43 [M+H]+; 527,52 [M+Na]+. HPLC analítica (Delta pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 11 min, 98%. Composto liofilizado.
Exemplo 52 N (Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo C28H36N603, 502 g.mol-1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3 (Aib) ) ; 2,29 (m, 3H, NCH3) ; 2,29 (m, 3H, NCH3) ; 2,99- 3,33 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,68 (m, 1H, CH«) ; 5,3 e 5,69 (m, 1H, 26
ΕΡ 1 524 272 /PT CHa<); 6, 97-7, 72 (m, 10H, 2 indóis); 7,97 (2s, 1H, formilo); 8,2-9,47 (m, 3H, 3NH(amidas)); 10,85 (m, 2H, 2NH (indóis). Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 503,45 [M+H]+. HPLC analítica (Symmetry shield 3,5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TF A, gradiente 0 a 100% ACN em 15 min), tr= 6,63 min, 99%. Composto liofilizado.
Exemplo 53 N(Me)2-Aib-D-Trp-D-gTrp-acetilo 27
ΕΡ 1 524 272 /PT 2,97-3,18 (m, 4H, 2 (CH2) β) ; 4,64 (m, 1H, CHa) ; 5,31 e 5,69 (2m, 1H, CHotO; 6,96-7,34 (m, 8H, indóis); 7, 62-7, 74 (m, 2H, indóis); 7,96 (m, 3H, formilo e NH2(amina)); 8,48-8,96 (m, 3H, 3NH(amidas)); 10, 80-10, 90 (4s, 2H, 2N1 2 3 4 5H).
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 501,31 [M+H]+; 523,42 [M+Na]+; 101,37 [2M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 15,35 min, 98%. Composto liofilizado.
Exemplo 56 H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo C2êH2sNê 03, 472 g.mol 1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,29-1,57 (m, 8H, 4CH2(Acc6)); 1,89 e 2,04 (2m, 2H, CH2(Acc6)); 2,95-3,17 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,61 (m, 1H, CHa) ; 5,3 e 5,68 (2m, 1H, CHa-) ; 6,95-7,21 (m, 6H, indóis); 7,6 (m, 2H, indóis); 7,74 (m, 2H, indóis); 7,96 (m, 3H, formilo e NH2(amina)); 8,18-8,67 (m, 5H, 3NH(amidas)); 10, 77-10, 89 (4 s, 2H, 2NXH) .
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 515,11 [M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% tfa, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 15,9 min, 97%. Composto liofilizado.
Exemplo 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo 1 C26H28Ne03, 530 g.mol 1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0 (m, 1H, Dpg) ; 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01-1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, 1H, Dpg); 2 82-2, 95 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,59 (m, 1H, CHa) ; 5,3 e 5,54 (2m, 1H, CHa'); 6,81-7,09 (m, 6H, indóis); 7,19 (m, 2H, indóis); 3 7,48 (m, 1H, indóis); 7,6-7,68 (m, 5H, lH(indóis), formilo e 4 NH2(amina)); 7,83-8,82 (m, 3H, 3NH(amidas)); 10,69 e 10,76 (2m, 2H, 2NXH) . 5
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 531,24 [M+H]+. 6 HPLC analítica (Delta Pak 5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 50 min), tr= 15,35 min, 98%. Composto liofilizado. 28
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Exemplo 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 C26H2sN703, 517 g.mol \ XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,94 (t, 3H, NHCH2CH3) ; 1,01 (s, 3H, CH3 (Aib) ) ; 1,08 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,8 (sg, 2H, NH2) ; 2,95-3,15 (m, 6H, 2(CH2)p e NHCH2CH3); 4,43 (m, 1H, CHa) ; 5,39 (m, 1H, CHa); 6,02 (m, 1H) ; 6,22 (m, 1H) ; 6,9-7,56 (m, 10H, indóis); 8 (m, 1H) ; 8,31 (m, 1H) ; 10,77 e 10,79 (2s, 2H, 2N1H).
Espectrometria de massa (Electropulverização), m/z 518,4 [M+H]+; 540,3 [M+Na]+. HPLC analítica (Symmetry shield 3,5μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20/ACN 0,1% TFA, gradiente 0 a 100% ACN em 15 min), tr= 7,12 min, 99%. Composto liofilizado.
Exemplo 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3
Os exemplos 60 a 62 são compostos de referência.
Exemplo 60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-formilo
Exemplo 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formilo
Exemplo 62 N-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-acetilo
Exemplo 63 AVALIAÇÃO DA ACTIVIDADE DE LIBERTAÇÃO DA HORMONA DO CRESCIMENTO DOS NOVOS SECRETAGOGOS DE HORMONA DE CRESCIMENTO NO RATO JOVEM
Animais
Foram utilizados ratos Sprague Dawley machos com 10 dias de idade, cerca de 25 g de peso corporal.
As crias foram recebidas no quinto dia após nascimento e foram alojadas sob condições controladas (22±2°C, 65% de humidade e luz artificial desde as 06.00 às 20.00h). Estavam disponíveis ad libitum uma dieta seca padrão e água nas divisórias.
Procedimento Experimental
Uma hora antes dos ensaios, as crias foram separadas das suas respectivas divisórias e foram divididas de modo aleatório em grupos de oito cada. 29
ΕΡ 1 524 272 /PT
As crias foram intensamente estimuladas subcutaneamente com 100 μΐ de solvente (DMSO, diluição final 1:300 em solução salina fisiológica), hexarelina (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, utilizada como droga padrão), ou novos compostos (300 μρ/kg) e mortas por decapitação passados 15 min.
Foi recolhido o sangue do tronco e foi imediatamente centrifugado: as amostras de plasma foram armazenadas a -20°C até serem analisadas para a determinação das concentrações de GH no plasma.
As concentrações da hormona de crescimento no plasma foram medidas por ria utilizando materiais fornecidos pelo National institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) do National Institute of Health U.S.A.
Os valores foram expressos em termos do padrão NlDDK-rat-GH-RP-2 (potência 21 U/mg) como ng/ml de plasma. O valor mínimo detectável de GH no rato era cerca de 1,0 ng/ml, e a variabilidade entre ensaios foi cerca de 6%.
Os resultados obtidos das várias séries de testes, nos quais foi determinada a actividade in vivo no listados nas tabelas 1 a 10. Tabela 1 rato, estão Exemplo Estrutura GH ng/ml 1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158,8 ± 39,4 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 58 ± 6,3 SOLVENTE 15,0 ± 8,0 HEXARELINA Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202 ± 32,7 Tabela 2 Exemplo Estrutura GH ng/ml 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86,6 ± 12,6 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 104,7 ± 13,5 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 175,5 ± 37,2 SOLVENTE 20,7 ± 0,9 HEXARELINA Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134,5 ± 27,2 30
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Tabela 3
Exemplo Estrutura GH ng/ml 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 109,7 ± 10,1 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 53,1 ± 6,6 8 Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO 94,2 ± 8,6 9 Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 61,2 ± 10,8 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79,8 ± 22,4 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-Piperidin-4-ilo 153,6 ± 30,6 SOLVENTE 22,3 ± 5 HEXARELINA Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114,7 ± 8,4
Tabela 4
Exemplo Estrutura GH ng/ml 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-Isonipecotilo 97,1 ± 21,0 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 188,2 ± 28,5 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 75,4 ± 15,0 SOLVENTE 10,55 ± 2,65 HEXARELINA Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114,5 ± 12,9
Tabela 5
Exemplo Estrutura GH ng/ml 42 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-formilo 25,05 ± 06,00 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-formilo 37,33 ± 19,74 44 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Trp-formilo 15,04 ± 03,30 45 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-1-Trp-formilo 13,91 ± 03,87 46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-formilo 8,26 ± 01,09 47 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-formilo 9,04 ± 04,03 SOLVENTE 6,49 ± 01,18 HEXARELINA 276,01 ± 23,5
Tabela 6
Exemplo Estrutura GH ng/ml 48 H-Aib-(D)-Trp-g-3(R/S)Dht-formilo 17,49 ± 2,40 49 H-Aib-(D)-3(R/S)Dht-(D)Trp-formilo 24,35 ± 4,85 50 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)Dht-acetilo 11,17 ± 1,35 51 H-Me-Aib-(D)-3(R/S)Dht-(D)-Trp-acetilo 19,38 ± 4,16 SOLVENTE 14,65 ± 0,92 HEXARELINA 91,61 ± 4,09
Tabela 7
Exemplo Estrutura GH ng/ml 52 N (Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo 121,43 ± 29 53 N(Me) 2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetilo 26,80 ± 5,64 SOLVENTE 7,89 ± 1,77 HEXARELINA 172,5 ± 38,53 31
ΕΡ 1 524 272 /PT
Tabela 8
Exemplo Estrutura GH ng/ml 60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-formilo 21, 02 ± 3,43 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formilo 152,28 ± 43,76 62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrg-acetilo 171,78 ± 10,32 SOLVENTE 7,89 ± 1,77 HEXARELINA 172,5 ± 38,53
Tabela 9
Exemplo Estrutura GH ng/ml 54 H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo 7,89 ± 3,20 55 H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo 11,46 ± 1,18 56 H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo 8,49 ± 0,40 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-formilo 18,38 ± 2,88 SOLVENTE 17,32 ± 1,70 HEXARELINA 89,91 ± 3,04
Tabela 10
Exemplo Estrutura GH ng/ml 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 376,48 ± 43,24 59 N-Me-Aib-(D)Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 179,53 ± 24,65 SOLVENTE 7,89 ± 1,77 HEXARELINA 172,5 ± 38,53
Além disso a dependência no tempo da actividade oral no cão (lmg/kg; per os) foi estimada para o exemplo 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO). Foram utilizados Beagles bem treinados de qualquer dos sexos, >10 anos, 10-15 kg de peso. Os animais foram normalmente alimentados com alimentação seca com água ad libitum e estiveram num regime de 12h-luz/12h-escuridão com inicio às 07.00. O composto foi administrado oralmente aos cães que tinham sido alimentados desde as 16.00 do dia anterior. Foram retiradas amostras de sangue 20 min antes de administração, durante a administração e 15, 30, 60, 90, 120 e 180 min após administração. Os resultados são apresentados na tabela 11. 32
ΕΡ 1 524 272 /PT
Tabela 11
Exemplo NOME DO CÃO 1 DAKOTA JORMA RAZ DEGAN FORREST LEE MARKUS TAYLOR VALOR MÉDIO SEM t(min) Concentração de GH (ng/ml) -20 0,48 3, 58 2,14 1, 43 2, 45 2,32 2,07 0, 38 0 0,35 2, 75 1,64 2,01 2, 55 1,41 1,79 1, 03 75 2,11 8, 91 3,58 6, 38 6, 11 4,8 5, 32 1, 02 30 0,54 6, 85 6,37 8, 48 6, 9 3,89 5, 5 1, 07 60 0,17 2, 65 3,02 4, 41 6, 51 4,34 3,52 0, 84 90 0,4 2, 47 2,61 6, 42 5, 18 4, 43 3,59 0, 66 120 3,58 2, 48 1,94 3, 71 4, 54 4, 28 3,42 0, 38 180 3,46 2, 82 1,49 3, 18 4, 12 3,18 3,04 0, 36 AUC 328,53 658,38 510,64 888,91 944,26 721,34 675,35 94, 47 SEM = Desvio padrão à média AUC = Área sob a curva
Lisboa,

Claims (10)

  1. ΕΡ 1 524 272 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula: X-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 em que X = H ou N-Me.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1.
  3. 3. Composição da reivindicação 2, em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição da reivindicação 2, em combinação com um secretagogo de hormona de crescimento adicional.
  5. 5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para elevar o nível no plasma da hormona de crescimento num mamífero
  6. • 6. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para 0 fabrico de um medicamento para 0 tratamento da deficiência de secreção da hormona de crescimento.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para 0 fabrico de um medicamento para 0 tratamento do atraso de crescimento numa criança.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para 0 fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens ! metabólicas associadas com a deficiência de secreção da hormona de crescimento num indivíduo.
  9. 9. Utilização tal como reivindicada na reivindicação 8 na qual o indivíduo é um indivíduo idoso.
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para promoção da cicatrização de feridas, recuperação de cirurgias ou recuperação de doenças debilitantes. Lisboa
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2292900T3 (es) * 2000-06-13 2008-03-16 Aeterna Zentaris Gmbh Secretagogos de la hormona del crecimiento.
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
EP1919492B1 (en) * 2005-07-22 2013-03-06 Ipsen Pharma Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) * 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
CA2677399C (en) 2007-02-09 2016-09-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
KR102499918B1 (ko) 2012-10-24 2023-02-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 근위축성 측삭 경화증 치료제
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
KR20230116961A (ko) 2015-09-21 2023-08-04 암모네트 파마 엘엘씨 성장 호르몬 결핍의 검출 및 치료
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2022017599A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880778A (en) * 1986-05-12 1989-11-14 Eastman Kodak Company Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof
WO1989007110A1 (en) * 1988-01-28 1989-08-10 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
AU684878B2 (en) 1993-11-24 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ES2292900T3 (es) * 2000-06-13 2008-03-16 Aeterna Zentaris Gmbh Secretagogos de la hormona del crecimiento.

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Publication number Publication date
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