ES2293029T3 - Proceso para la preparacion de beta-amino alcoholes n-monosustituidos. - Google Patents

Proceso para la preparacion de beta-amino alcoholes n-monosustituidos. Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ver fórmula) y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R 1 y R 2 independientemente representan un alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, cada arilo o aralquilo que es opcionalmente además sustituido con un alquilo, alcoxi y/o halógeno, proceso que comprende las siguientes etapas a) reacción de una mezcla que comprende (i) una metil cetona de fórmula (Ver fórmula) en donde R 1 es como se define arriba, y (ii) un compuesto de fórmula (Ver fórmula) y/o una sal de adición de ácido protónico, en donde R 2 es como se define arriba, y (iii) formaldehído o una fuente de formaldehído seleccionada del grupo que consiste de formaldehído en solución acuosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldehido y mezclas de estos, en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes alifáticos, alcoholes cicloalifáticos y mezclas de estos, y opcionalmente un ácido protónico para ofrecer una beta-cetoamina de fórmula (Ver fórmula) y/o una sal de adición de un ácido protónico, y b) reducción del grupo carbonilo de dicha beta-cetoamina para ofrecer un compuesto de fórmula I, y/o una sal de adición de un ácido protónico en donde la primera etapa se realiza a una presión superior a 1.5 bar.

Description

Proceso para la preparación de \beta-amino alcoholes N-monosustituidos.
La invención se relaciona con un proceso para la preparación de \beta-amino alcoholes N-monosustituidos de fórmula
1
y/o una sal de adición de un ácido protónico vía la síntesis directa de \beta-ceto aminas N-monosustituidas de fórmula
2
y/o una sal de adición de un ácido protónico.
Los \beta-amino alcoholes N-Monosustituidos de fórmula I como (S)-(-)-3-N-metilamino-1-(2-tienil)-1-propanol
(LY293628) son útiles intermediarios claves y unidades estructurales para la preparación de compuestos activos farmacéuticamente como el (S)-(+)-metil-[3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil]-amina ((S)-duloxetina) (Liu, H. et al., Chirality 12 (2000) 26-29), un compuesto potencial neuro-activo que inhibe fuertemente la absorción de la serotonina y de la norefedrina (Deeter, J. et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990) 7101-7104).
3
En los siguientes los términos "amina" o "aminas" incluyen sus correspondientes sales de adición de ácidos protónicos.
La preparación directa de las \beta-ceto aminas N-monosustituidas de fórmula II establece una alternativa y fuente ventajosa económicamente para la producción industrial de \beta-amino alcoholes N-monosustituidos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula II se sintetizaron primero en 1922 mediante la reacción de las cetonas con el formaldehído y alquilaminas primarias o secundarias en la presencia de ácido clorhídrico (Mannich, C. et al., Chem. Ber. 55 (1922) 356-365). En dichas reacciones con las alquilaminas primarias, la formación de clorhidratos de \beta-ceto aminas terciarias de fórmula
4
prevalece sobre la formación de los clorhidratos de \beta-ceto aminas secundarias de fórmula II. Estos descubrimientos se apoyaron por Blicke et al. (J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 451-454) y Becker et al. (Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg. 11 (1969) 38-41).
De acuerdo con Mannich et al. la destilación con vapor de las \beta-ceto aminas terciarias de fórmula III resulta en la formación de \beta-ceto aminas secundarias de fórmula II en producciones bastante satisfactorias, acompañadas por compuestos de vinilo y otros subproductos.
A pesar de la pérdida de más de 50% de los compuestos iniciales y debido a la falta de procesos alternativos este procedimiento se utiliza aún para la preparación de \beta-ceto aminas secundarias.
También de Blicke, F.F., Organic reactions, Vol. 1, Chapter 10, The Mannich Reaction, 1942, 303-341 se conoce que la reacción de Mannich utilizando aminas primarias conduce a muchos productos secundarios.
Nobles, L.W. et al., J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 67, 1958, 77-81 revela entre muchos compuestos, de acuerdo con los compuestos de fórmula II que tienen un grupo amino N,N-disustituido solamente un compuesto que tiene un grupo benzilamino que se obtiene con baja producción.
Otro inconveniente en los métodos de preparación, actualmente conocidos, de las \beta-ceto aminas es la necesidad de aislamiento de los deseados compuestos intermedios de fórmula II a partir de los subproductos no deseados de fórmula III.
EP-A 457 559 y EP-A 650 965 revela la preparación de \beta-amino alcoholes N,N-dimetil vía reacciones tipo-Mannich de metil cetonas con paraformaldehido y dimetilamina, seguido por la reducción del grupo carbonilo. Después de la reacción del grupo hidroxilo que proporciona los derivados alquilo o arilo éter, un radical metil se elimina para obtener los compuestos N-monosustituidos que necesitan reacciones delicadas y costosas.
Solo Becker et al. revela algunos pocos ejemplos con una producción de aproximadamente 60% de \beta-ceto aminas N-monometil utilizando oxalatos de N-metilamonio como fuente de nitrógeno. No obstante, el proceso revelado por Becker et al. no es ventajoso debido a que estrictamente depende del uso de amino oxalatos. En contraste con las aminas libres o los clorhidratos oxalatos correspondientes de aminas primarias no son disponibles comercialmente y su preparación requiere etapas adicionales de síntesis y purificación. Utilizar los oxalatos también es desventajoso porque requiere reducción adicional equivalente en la siguiente etapa, la reducción de los intermediarios de cetona para los compuestos de título.
Ninguno de los procesos conocidos para la producción de \beta-amino alcoholes N-monosustituidos de fórmula I y los derivados éter de estos incluyen, pretenden o competen a la productos intermedios comparables con las \beta-ceto aminas N-monosustituidas de fórmula II de la presente invención. A pesar de que se han hecho muchos esfuerzos para encontrar nuevos procesos de preparación, la ruta de la presente invención para la síntesis directa de las \beta-ceto aminas N-monosustituidos y la subsiguiente reducción a los \beta-amino alcoholes N-monosustituidos no se ha revelado
aún.
El problema a solucionar fue proporcionar un proceso alterno y eficiente para la síntesis de los \beta-amino alcoholes N-monosustituidos y los derivados de estos en alta producción. Adicionalmente, el proceso propuesto debe proporcionar una alta producción independientemente de los aspectos estéricos de los compuestos amino o carbonilo utilizados.
Los problemas mencionados anteriormente podrían ser resueltos de acuerdo con la reivindicación 1.
Iniciando con metil cetonas y aminas primarias y/o una sal de adición de un ácido protónico disponibles comercialmente, que se hicieron reaccionar con el formaldehído en la presencia de un solvente y opcionalmente de un ácido protónico a una presión superior a 1.5 bar, las \beta-ceto aminas N-monosustituidos que se pueden reducir directamente a los deseados \beta-amino alcoholes N-monosustituidos se obtuvieron en una alta producción.
Como una ventaja adicional del proceso instantáneo de alta producción de las \beta-ceto aminas N-monometil se puede obtener por el uso directo de metilamina clorhidrato la cual es disponible con facilidad, económica y, dado que es un compuesto sólido, fácil de manipular.
La presente invención revela un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
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y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R^{1} y R^{2} independientemente representan un alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, además siendo cada uno opcionalmente sustituido con un alquilo, alcoxi y/o halógeno, proceso que comprende las etapas de
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a) reacción de una mezcla que comprende
(i) una metil cetona de fórmula
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en donde R^{1} es como se define arriba,
(ii) un compuesto de fórmula
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y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R^{2} es como se define arriba, y
(iii) el formaldehído o una fuente del formaldehído se selecciona del grupo que consiste de formaldehído en solución acuosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldehido y mezclas de estos, en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes alifáticos, alcoholes cicloalifáticos y mezclas de estos, y opcionalmente un ácido protónico
para ofrecer un compuesto de fórmula
8
y/o una sal de adición de un ácido protónico, y
b) reducción del grupo carbonilo de dicha \beta-ceto amina para ofrecer un compuesto de fórmula I, y/o una sal de adición de un ácido protónico,
en donde la primera etapa se realiza a una presión superior a 1.5 bar.
En una modalidad preferida R^{1} y R^{2} pueden representar independientemente un alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-8}, fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil o aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es un alquilo C_{1-4} lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de un fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil, siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} o OC_{2}F_{5}.
Se prefiere particularmente que R^{1} represente un furanil o tienil. También se prefiere particularmente que R^{2} represente un alquilo C_{1-8} lineal o ramificado. Se prefiere más particularmente que R^{2} represente un metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil o ter-butil.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula V se utiliza como una amina libre y/o una sal de adición de un ácido protónico. Particularmente preferidas son las aminas libres, formatos, acetatos, oxalatos, clorhidratos, bromhidratos o mezclas de estos. Se prefiere más particularmente las aminas libres y/o clorhidratos.
En una modalidad preferida el compuesto de fórmula V se presenta en una cantidad al menos equimolar a la del compuesto de fórmula IV. La fracción molar preferida particularmente del compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula IV es entre 1 y 2.
En una modalidad preferida el solvente comprende agua, un alcohol alifático o cicloalifático o una mezcla de estos.
Los alcoholes preferidos particularmente son los alcoholes alifáticos C_{1-12} lineales o ramificados, alcoholes cicloalifáticos C_{5-8}, etilenglicoles di y/o trimericos o mono alquil C_{1-4} o derivados acetil de estos, cada uno de dichos alcoholes contiene de 1 a 3 grupos hidroxi.
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Ejemplos para dichos alcoholes son el metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, isobutanol, ter-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, ciclohexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietilenglicol, dietilenglicol monometil éter, dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoacetato, trietilenglicol, trietilenglicol monometil éter, trietilenglicol monoetil éter, trietilenglicol monobutil éter y trietilenglicol monoacetato.
Preferiblemente dicho alcohol es el etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, isobutanol, ter-butanol, dietilenglicol o trietilenglicol.
El ácido protónico puede ser cualquier ácido orgánico o inorgánico, siendo el ácido preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido benzóico, HF, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4} y H_{3}PO_{4}. En una modalidad preferida el ácido protónico puede ser una sal ácida de un ácido orgánico o inorgánico polibásica como malonatos monoalcalinos, hidrogenosulfatos alcalinos, hidrogenofosfatos alcalinos e hidrogenocarbonatos alcalinos. Más preferiblemente el ácido protónico se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, HCl y HBr, más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste del ácido fórmico, ácido acético, HCl y HBr.
Preferiblemente la etapa de reacción a) se realiza tanto con la adición de sales de adición de aminas como de ácidos protónicos, dado que incluso las \beta-amino cetonas libres destiladas de fórmula II tienden a descomponerse y formar subproductos en almacenamiento, ya que las sales de adición correspondientes pueden ser almacenadas durante un largo periodo sin descomposición. En los productos, la relación de amina libre y su sal corresponde a la relación de la adición de sales de adición de aminas y ácidos protónicos con la cantidad total de la amina durante la etapa de rea-
cción a).
En una modalidad preferida la presión durante la etapa de reacción a) es superior a 1.5 bar, Más preferiblemente la presión está en el rango de 1.5 a 10 bar y se prefiere particularmente en el rango de 1.5 a 5 bar.
En contraste a Becker et al. el proceso inventivo generalmente permite dirigir la preparación de las \beta-ceto aminas N-monosustituidas y las sales de adición de ácidos protónicos, de estas. Los productos obtenidos mediante el proceso inventivo se pueden reducir o posteriormente hacer reaccionar sin otra conversión en otras sales.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula
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y sus sales de adición de ácidos protónicos,
en donde R^{1} representa un furanil, benzofuranil, isobenzofuranil, tienil o benzo[b]tienil, siendo cada uno opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} o OC_{2}F_{5}, y
en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-8}, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil y aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es un alquilo C_{1-4} lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil, siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} o OC_{2}F_{5},
con la excepción de los compuestos en donde R^{1} representa el 3,4,5-triclorothien-2-il.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula
10
y sus sales de adición de ácidos protónicos, en donde R^{4} representa un metil, etil, isobutil y ter-butil.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula
11
y sus sales de adición de ácidos protónicos.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula
12
y sus sales de adición de ácidos protónicos.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos no-limitantes.
Procedimiento General para los Ejemplos 1 a 8
Una mezcla de metil cetona (1 equivalente (eq)), alquiamina primaria y/o una sal de adición de esta (1.1 a
1.5 eq), formaldehído (1.4 a 1.5 eq), un solvente, opcionalmente en la presencia de un ácido protónico, se calienta en un autoclave a una presión total superior a 1.5 bar por 5 a 24 horas. Posteriormente, la solución de reacción se enfría a 20ºC. Opcionalmente el solvente de reacción puede que se elimine parcialmente o en su totalidad y un solvente como el acetato de etilo o alcohol isopropílico se puede adicionar bajo agitación vigorosa, si es necesario para facilitar la precipitación del producto. La suspensión se enfría (0 a 20ºC) y se filtra después de la precipitación (0.5 a 10 horas), opcionalmente se lava y seca para ofrecer un polvo de color levemente amarillo a blanco en una producción entre 50 y 75%. Si es necesario, el producto se puede recristalizar a partir del alcohol isopropílico y/o acetato de etilo. Sí la estabilidad de la base libre es suficiente a condiciones ambientales, la extracción con un solvente orgánico y una base acuosa provee la base libre.
Procedimiento General para los Ejemplos Comparativos 1 a 6
Una mezcla de metil cetona (1 eq), alquiamina primaria y/o una sal de adición de esta (1 a 1.5 eq), formaldehído (1.0 a 1.5 eq), opcionalmente en la presencia de un ácido protónico, se calienta con reflujo del solvente por 5 a 24 horas. Posteriormente, la mezcla se enfría a 20ºC. Opcionalmente el solvente de reacción se puede eliminar parcialmente o en su totalidad y si es necesario, un solvente como el acetato de etilo o alcohol isopropílico se puede adicionar bajo agitación vigorosa, para facilitar la precipitación del producto. La suspensión se enfría (0 a 20ºC) y se filtra después de la precipitación (0.5 a 10 horas), opcionalmente se lava y seca para ofrecer un polvo de color levemente amarillo a blanco con una producción entre 30 y 45%. El producto se puede recristalizar a partir del alcohol isopropílico y/o acetato de etilo, si es necesario.
Ejemplo 1
3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = metil)
2-Acetiltiofeno (25.5 g, 200 mmol); metilamina clorhidrato (14.9 g, 220 mmol, 1.1 eq); paraformaldehido (8.2 g, 280 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (1.0 g); etanol (100 mL); 110ºC por 9 horas; ca. 2 a 2.5 bar; eliminación del etanol
(50 mL) in vacuo; adición de acetato de etilo (200 mL); ca. 71% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.16 (2 H, s, br), 8.07 (1 H, dd, J = 5.0, 1.0), 8.01 (1 H, dd, J = 3.8, 1.0), 7.29 (1 H, dd, J = 5.0, 3.8), 3.49 (2 H, t), 3.20 (2 H, t), 2.56 (3 H, s). ^{13}C-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 100 MHz): 189.9, 142.7, 135.4, 133.8, 128.8, 43.1, 34.6, 32.4.
Ejemplo 2
3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = metil)
2-Acetiltiofeno (24.9 g, 197 mmol); metilamina clorhidrato (14.8 g, 219 mmol, 1.1 eq); paraformaldehido (8.3 g, 276 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (1.1 g); alcohol isopropílico (100 mL); 110ºC por 8 horas; ca. 2 a 2.5 bar; adición de alcohol isopropílico (50 mL); ca. 65% de producción.
Ejemplo Comparativo 1
3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} =metil)
2-Acetiltiofeno (7.9 g, 300 mmol); metilamina clorhidrato (30.4 g, 450 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (12.6 g, 420 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (1.5 g); alcohol isopropílico (200 mL); calentamiento bajo reflujo (82ºC) por 8 horas; adición de acetato de etilo (200 mL); ca. 43% de producción.
Ejemplo 3
3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = etil)
2-Acetiltiofeno (6.3 g, 50 mmol); etilamina clorhidrato (6.1 g, 75 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (2.1 g, 75 mmol, 1.5 eq); HCl conc. (0.3 g); etanol (35 mL); 110ºC por 9 horas; ca. 2 a 2.5 bar; eliminación del etanol (25 mL) in vacuo; adición de acetato de etilo (50 mL); ca. 73% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.3 (2 H, s, br), 8.08 (1 H, dd), 8.00 (1 H, dd), 7.28 (1 H, dd), 3.51 (2 H, t), 3.20 (2 H, t), 2.96 (2 H, q), 1.23 (3 H, t).
Ejemplo Comparativo 2
3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} =etil)
2-Acetiltiofeno (12.6 g, 100 mmol); etilamina clorhidrato (12.2 g, 150 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (4.1 g, 140 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (0.5 g); etanol (70 mL); calentamiento bajo reflujo (78ºC) por 6 horas; eliminación del etanol (25 mL) in vacuo; adición de acetato de etilo (70 mL); ca. 31% de producción.
Ejemplo 4
3-(Isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = isobutil)
2-Acetiltiofeno (6.3 g, 50 mmol); isobutilamina clorhidrato (8.3 g, 75 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (2.1 g, 75 mmol, 1.5 eq); HCl conc. (0.3 g); etanol (35 mL); 110ºC por 9 horas; ca. 2 a 2.5 bar; eliminación del etanol (35 mL) in vacuo; adición del acetato de etilo (50 mL); ca. 56% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.0 (2 H, s, br), 8.08 (1 H, dd), 7.99 (1 H, dd), 7.29 (1 H, dd), 3.55 (2 H, t), 3.22 (2 H, t), 2.78 (2 H, d), 2.03 (1 H, m), 0.96
(6 H, d).
Ejemplo Comparativo 3
3-(Isobutilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = isobutil)
2-Acetiltiofeno (12.6 g, 100 mmol); isobutilamina clorhidrato (16.5 g, 150 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido
(4.1 g, 140 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (0.5 g); butanol (70 mL); calentamiento bajo reflujo (108ºC) por 7 horas; adición de acetato de etilo (100 mL); ca. 40% de producción.
Ejemplo 5
3-(ter-Butilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = ter-butil)
2-Acetiltiofeno (6.3 g, 50 mmol); ter-butilamina clorhidrato (8.3 g, 75 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (2.1 g,
75 mmol, 1.5 eq); HCl conc. (0.3 g); butanol (35 mL); 117ºC por 9 horas; ca. 2 a 2.5 bar; adición del acetato de etilo (50 mL); ca. 52% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.2 (2 H, s, br), 8.08 (1 H, dd), 7.98 (1 H, dd), 7.30 (1 H, dd), 3.54 (2 H, t), 3.19 (2 H, t), 1.34 (9 H, s).
Ejemplo Comparativo 4
3-(ter-Butilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = ter-butil)
2-Acetiltiofeno (12.6 g, 100 mmol); ter-butilamina clorhidrato (16.5 g, 150 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido
(4.1 g, 140 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (0.5 g); butanol (70 mL); calentamiento bajo reflujo (108ºC) por 18 horas; adición de acetato de etilo (100 mL); ca. 37% de producción.
Ejemplo 6
3-(Metilamino)-1-(furan-2-il)propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = furan-2-il, R^{2} = metil)
2-Acetilfuran (7.5 g, 68 mmol); metilamina clorhidrato (6.9 g, 102 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (3.1 g, 102 mmol, 1.5 eq); HCl conc. (1.15 g); etanol (35 mL); 110ºC por 8 horas; ca. 2 a 2.5 bar; eliminación del etanol (30 mL) in vacuo; adición del acetato de etilo (50 mL); ca. 64% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.0 (2 H, s, br), 8.05 (1 H, m), 7.53 (1 H, m), 6.77 (1 H, m), 3.34 (2 H, t), 3.2 (2 H, m), 2.57 (3 H, s, br).
Ejemplo Comparativo 5
3-(Metilamino)-1-(furan-2-il)propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = furan-2-il, R^{2} = metil)
2-Acetilfuran (11.0 g, 100 mmol); metilamina clorhidrato (10.1 g, 150 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (4.1 g, 140 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (0.5 g); butanol (70 mL); calentamiento bajo reflujo (108ºC) por 7 horas; adición del acetato de etilo (100 mL); ca. 44% de producción.
Ejemplo 7
3-(Metilamino)-1-fenilpropan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = fenil, R^{2} = metil)
2-Acetofenona (21.0 g, 175 mmol); metilamina clorhidrato (17.5 g, 263 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (7.9 g, 263 mmol, 1.5 eq); HCl conc. (1.1 g); etanol (130 mL); 115ºC por 24 horas; ca. 2 a 2.5 bar; adición de acetato de etilo (170 mL); ca. 52% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.2 (2 H, s, br), 8.0 (2 H, m), 7.7 (1 H, m), 7.6 (2 H, m), 3.55 (2 H, t), 3.21 (2 H, t), 2.59 (3 H, s).
Ejemplo 8
3-(Metilamino)-1-(2-naftil) propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = 2-naftil, R^{2} = metil)
2-Acetofenona (8.5 g, 50 mmol); metilamina clorhidrato (5.1 g, 75 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (2.1 g, 75 mmol, 1.5 eq); HCl conc. (0.3 g); etanol (35 mL); 117ºC por 14 horas; ca. 2 a 2.5 bar; eliminación del etanol (35 mL) in vacuo; adición del acetato de etilo (50 mL); ca. 60% de producción. ^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9.3 (2 H, s, br), 8.74 (1 H, s), 8.17 (1 H, d), 8.0 (3 H, m), 7.7 (2 H, m), 3.70 (2 H, t), 3.28 (2 H, m), 2.60 (3 H, s).
Ejemplo Comparativo 6
3-(Metilamino)-1-(2-naftil)propan-1-ona clorhidrato (II, R^{1} = 2-naftil, R^{2} = metil)
2-Acetonaftona (17.0 g, 100 mmol); metilamina clorhidrato (10.1 g, 150 mmol, 1.5 eq); paraformaldehido (4.1 g, 140 mmol, 1.4 eq); HCl conc. (0.5 g); etanol (70 mL); calentamiento bajo reflujo (78ºC) por 5 horas; eliminación del etanol (30 mL) in vacuo; adición del acetato de etilo (100 mL); ca. 42% de producción.
Ejemplo 9
3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ol (I, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = metil)
A una mezcla de 3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il) propan-1-ona clorhidrato (10.3 g, 50 mmol) y etanol (35 mL) a 4ºC se le adicionó hidróxido de sodio (4.0 g de una solución acuosa al 50%) en aproximadamente 5 minutos. Posteriormente, se le adicionó, borohidruro de sodio limpio (0.95 g, 25 mmol, 1.0 eq) en varias porciones en aproximadamente 30 minutos. Al terminar la adición, la suspensión se agitó por 4 h a la misma temperatura, luego se le adicionó acetona (10.0 mL) gota a gota en 5 minutos y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. Luego se le adicionó agua
(20 mL). Posteriormente, la mezcla se concentró aproximadamente 5 veces bajo vacío y el residuo se extrajo con ter-butil metil éter (2 x 20 mL). Las fases orgánicas recolectadas finalmente se concentraron bajo vacío proporcionando un aceite de color naranja que se cristaliza espontáneamente después de una pocas horas. Finalmente, se obtuvo un sólido de color naranja (7.2 g, 84% de producción). Este compuesto luego se puede utilizar sin una purificación adicional.
^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 7.35 (1 H, dd, J = 4.8, 1.0), 6.94 (1 H, dd, J = 4.8, 3.6), 6.90 (1 H, dd, J = 3.6, 1.0), 4.90 (1 H, t), 3.7 (2 H, m), 2.56 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.79 (2 H, q).
^{13}C-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 100 MHz): 150.9, 126.3, 123.7, 122.3, 67.8, 48.5, 38.7, 36.0.
Ejemplo 10
3-(Isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (I, R^{1} = tiofen-2-il, R^{2} = metil)
A una mezcla de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona clorhidrato (4.2 g, 19.4 mmol) y etanol (10 mL) a 4ºC se le adicionó hidróxido de sodio (1.6 g de una solución acuosa al 50%) en aproximadamente 20 minutos. Posteriormente, se le adicionó borohidruro de sodio puro (0.37 g, 9.7 mmol, 1.0 eq) en varias porciones, en aproximadamente 30 minutos. Al terminar la adición, la suspensión se agitó por 4 h a la misma temperatura, luego se le adicionó gota a gota acetona (10.0 mL) durante 20 minutos y la mezcla se agitó por 10 minutos adicionales. Posteriormente el precipitado se eliminó por filtración y la mezcla se concentró bajo vacío, proporcionando un aceite de color naranja. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando una mezcla 40:10:1 (v:v:v) de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (25% de una solución acuosa) que proporciona 3.1 g (76% de producción) del producto.
\newpage
^{1}H-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 7.20 (1 H, dd, J = 4.8, 1.0), 6.98 (1 H, dd), 6.94 (1 H, dd, J = 4.8, 3.6), 5.20 (1 H, dd), 4.98 (2 H, br), 3.02 (1 H, m), 2.93 (1 H, m), 2.43 (2H, symm. m), 2.03 (1 H, m), 1.97 (1 H, m), 1.80 (1 H, sept), 0.95 (6 H, d).
^{13}C-NMR \delta(DMSO-d_{6}, 100 MHz): 150.9, 126.3, 123.8, 122.5, 72.1, 57.8, 48.5, 37.4, 28.2, 20.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir los errores u omisiones y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.
Documentos patentes citados en la descripción
\bullet EP 457559 A [0011]
\bullet EP 650965 A [0011]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bulletLIU, H et al. Chirality, 2000, vol. 12, 26-29 [0002]
\bulletDEETER, J. et al. Tetrahedron Lett, 1990, vol. 31, 7101-7104 [0002]
\bulletMANNICH, C et al. Chem. Ber, 1922, vol. 55, 356-365 [0005]
\bulletBLICKE et al. J. Am. Chem. Soc, 1942, vol. 64, 451-454 [0005]
\bulletBECKER et al. Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg, 1969, vol. 11, 38-41 [0005]
\bulletBLICKE, F.F. Organic reacciones. 1942, vol. 1, 303-341 [0008]
\bulletNOBLES, L.W et al. J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed, 1958, vol. 67, 77-81 [0009]

Claims (12)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
13
y/o una sal de adición de un ácido protónico, en donde R^{1} y R^{2} independientemente representan un alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, cada arilo o aralquilo que es opcionalmente además sustituido con un alquilo, alcoxi y/o halógeno, proceso que comprende las siguientes etapas
a) reacción de una mezcla que comprende
(i) una metil cetona de fórmula
14
en donde R^{1} es como se define arriba, y
(ii) un compuesto de fórmula
15
y/o una sal de adición de ácido protónico, en donde R^{2} es como se define arriba, y
(iii) formaldehído o una fuente de formaldehído seleccionada del grupo que consiste de formaldehído en solución acuosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldehido y mezclas de estos, en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes alifáticos, alcoholes cicloalifáticos y mezclas de estos, y
opcionalmente un ácido protónico
para ofrecer una \beta-cetoamina de fórmula
16
y/o una sal de adición de un ácido protónico, y
b) reducción del grupo carbonilo de dicha \beta-cetoamina para ofrecer un compuesto de fórmula I, y/o una sal de adición de un ácido protónico
en donde la primera etapa se realiza a una presión superior a 1.5 bar.
2. El proceso de la reivindicación 1 en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-8}, fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil y aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es un alquilo C_{1-4} lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil,
siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} u OC_{2}F_{5}.
3. El proceso de la reivindicación 1 o 2 en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-8}, fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil y aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es alquilo C_{1-4} lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenil, naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil,
siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} u OC_{2}F_{5}.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula V se presenta en una cantidad al menos equimolar a aquella del compuesto de fórmula IV.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ácido protónico es un ácido carboxílico o inorgánico, siendo el ácido preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido benzóico, HF, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO4, malonato mono alcalino, hidrogenosulfatos alcalinos, hidrogenofosfatos alcalinos e hidrogenocarbonatos alcalinos.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los alcoholes alifáticos y cicloalifáticos se seleccionan del grupo seleccionado de los alcoholes C_{1-12} alifáticos lineales o ramificados, alcoholes C_{5-8} cicloalifáticos, di- y/o trietilenglicoles y mono alquilo C_{1-4} o acetil derivados de estos, cada uno de dichos alcoholes contiene de 1 a 3 grupos hidroxi.
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el alcohol se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, isobutanol, ter-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, ciclohexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietilenglicol, dietilen glicol monometil éter, dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoacetato, trietilenglicol, trietilen glicol monometil éter, trietilenglicol monoetil éter, trietilenglicol monobutil éter y trietilenglicol monoacetato.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la presión durante etapa de reacción a) es superior a 1.5 bar.
9. Un compuesto de formula
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales de adición de ácidos protónicos, en donde R^{1} representa un furanil, benzofuranil, isobenzofuranil, tienil o benzo[b]tienil,
siendo cada uno opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} o OC_{2}F_{5}; y
en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-8}, furanil, benzofuranil, tienil, benzo[b]tienil y aralquilo, en donde la fracción alquilo del residuo aralquilo es un alquilo C_{1-4} lineal, y la fracción arilo se selecciona del grupo que consiste de naftil, furanil, benzofuranil, tienil y benzo[b]tienil,
siendo cada arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3} u OC_{2}F_{5} con la excepción de los compuestos en donde R^{1} representa el 3,4,5-triclorotien-2-il.
10. Un compuesto de formula
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales de adición de ácidos protónicos, en donde R^{4} representa un metil, etil, isobutil o ter-butil.
\newpage
11. Un compuesto de formula
19
y sus sales de adición de ácidos protónicos.
12. Un compuesto de fórmula
20
y sus sales de adición de ácidos protónicos.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
DE10302595A1 (de) * 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
CA2556891C (en) * 2004-02-19 2012-12-18 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
EP1566383A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Lonza AG Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
DE102004021434A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Basf Ag Schnelle schaumarme Netzer für hydrophobe Oberflächen
EA200701613A1 (ru) 2005-02-21 2008-02-28 Лонца Аг Способ получения энантиомерно чистых 1-замещенных 3-аминоспиртов
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
EP2044049A2 (en) 2006-07-03 2009-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine
CN101657438A (zh) 2006-12-22 2010-02-24 斯索恩有限公司 制备度洛西汀和相关化合物的方法
EP2329013B1 (en) 2008-08-27 2015-10-28 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
CN108707096B (zh) * 2018-05-07 2021-03-19 上海科技大学 一种制备氨基醇衍生物的方法
CN112961045A (zh) * 2018-05-30 2021-06-15 上海科技大学 一种降解聚合物的方法
CN109134427B (zh) * 2018-10-24 2020-06-30 浙江乐普药业股份有限公司 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
CN115677512A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 大连万福制药有限公司 一种合成乐卡地平中间体n-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的方法
CN116640115A (zh) * 2023-05-16 2023-08-25 浙江工业大学 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3031248A1 (de) * 1980-08-19 1982-04-01 Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen Verfahren zur herstellung von 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropanal
US5362866A (en) * 1983-09-02 1994-11-08 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide polymeric support system with an oxidation cleavable link
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
EP1510517A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-02 Lonza AG Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones

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Publication number Publication date
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