NO329267B1 - Fremgangsmate for fremstilling av N-monosubstituerte beta-aminoalkoholer samt forbindelser - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av N-monosubstituerte beta-aminoalkoholer samt forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO329267B1
NO329267B1 NO20050079A NO20050079A NO329267B1 NO 329267 B1 NO329267 B1 NO 329267B1 NO 20050079 A NO20050079 A NO 20050079A NO 20050079 A NO20050079 A NO 20050079A NO 329267 B1 NO329267 B1 NO 329267B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
thienyl
straight
chain
formula
Prior art date
Application number
NO20050079A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050079L (no
Inventor
Dominique Michel
Original Assignee
Lonza Ag Lonza Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30011063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329267(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lonza Ag Lonza Ltd filed Critical Lonza Ag Lonza Ltd
Publication of NO20050079L publication Critical patent/NO20050079L/no
Publication of NO329267B1 publication Critical patent/NO329267B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for syntetisering av N-monosubstituerte ß-aminoalkoholer med formel (I) og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, hvor R1 og R2 uavhengig representerer alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, som hver eventuelt er ytterligere substituert med alkyl, alkoksy og/eller halogen, via direkte fremstilling av N-monosubstituerte ß-aminoketoner med formel (II) og dens addisjonssalter av protonsyrer, hvor R1 og R2 er som definert ovenfor.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-monosubstituerte p-aminoalkoholer med formel
og/eller et addisjonssalt av en protonsyre via direkte syntese av N-monosubstituerte p-ketoaminer med formel
og/eller et addisjonssalt av en protonsyre.
N-Monosubstituerte p-aminoalkoholer med formel I, så som (S)-(-)-3-N-metylamino-1-(2-tienyl)-1-propanol (LY293628) er anvendelige nøkkel-mellomprodukter og byggestener for fremstilling av farmasøytisk aktive (S)-(+)-metyl-[3-(1-naftyloksy)-3-(2-tienyl)propyl]-amin ((S)-duloksetin) (H. Liu et al., Chirality 12
(2000) 26-29), en potensiell neuroaktiv forbindelse som sterkt inhiberer serotonin- og norefedrin-opptaket (J. Deeter et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990) 7101-7104).
I det følgende innbefatter betegnelsene "amin" eller "aminer" deres tilsvarende addisjonssalter av protonsyrer.
Direkte fremstilling av N-monosubstituerte p-ketoaminer med formel II tilveiebringer en alternativ og økonomisk fordelaktig kilde for industriell fremstilling av N-monosustituerte p-aminoalkoholer med formel I.
Forbindelser med formel II ble første gang syntetisert i 1922 ved omsetting av ketoner med formaldehyd og primære eller sekundære alkylaminer i nærvær av saltsyre (C. Mannich et al., Chem. Ber. 55 (1922) 356-365). I disse reaksjoner med primære alkylaminer er dannelsen av hydroklorider av tertiære p-ketoaminer med formel
dominerende i forhold til dannelsen av hydroklorider av sekundære p-ketoaminer med formel II. Disse funn ble understøttet av Blicke et al. ( J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 451-454) og Becker et al. ( Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna- Merseburg. 11
(1969) 38-41).
I henhold til Mannich et al. resulterer vanndampdestillasjon av tertiære p-ketoaminer med formel III i dannelse av sekundære p-ketoaminer med formel II i ganske tilfredsstillende utbytter, ledsaget av vinylforbindelser og andre biprodukter.
Til tross for tap av mer enn 50% av utgangsforbindelsene, og på grunn av mangel på alternative prosesser, anvendes denne metode fremdeles for fremstilling av sekundære p-ketoaminer.
En annen ulempe ved for tiden kjente fremstillingsmetoder for p-ketoaminer er behovet for isolering av de ønskede mellomproduktforbindelser med formel II fra uønskede biprodukter med formel III.
EP-A 457 559 og EP-A 650 965 beskriver fremstilling av N,N-dimetyl-p-aminoalkoholer via Mannich-omsettinger av metylketoner med paraformaldehyd og dimetylamin, fulgt av reduksjon av karbonylgruppen. Etter omsetting av hydroksylgruppen som gir alkyl- eller aryleterderivater, fjernes ett metylradikal under oppnåelse av N-monosubstituerte forbindelser som fordrer følsomme og kostbare reaksjoner.
Bare Becker et al. beskriver noen få eksempler som gir ca. 60% N-monometyl-p-ketoaminer ved anvendelse av N-metylammoniumoksalater som nitrogenkilde. Ikke desto mindre er prosessen beskrevet av Becker et al. ikke fordelaktig på grunn av at den er helt avhengig av anvendelse av amino-oksalater. I motsetning til de frie aminer eller tilsvarende hydroklorider, er oksalater av primære aminer ikke kommersielt tilgjengelige, og fremstillingen av dem fordrer ytterligere syntese- og rensetrinn. Anvendelse av oksalater er også ufordelaktig på grunn av at det fordrer ytterligere reduksjonsekvivalenter i neste trinn, med redusering av keton-mellomproduktene til tittelforbindelsene.
Ingen av de kjente prosesser for fremstilling av N-monosubstituerte p-aminoalkoholer ifølge formel I og eterderivater derav innbefatter, tilsikter eller angår mellomprodukter som kan sammenliknes med N-monosubstituerte p-ketoaminer med formel II ifølge foreliggende oppfinnelse. Skjønt det stadig er blitt gjort mange forsøk på å finne nye fremstillingsmetoder, er veien ifølge foreliggende oppfinnelse for direkte syntese av N-monosubstituerte p-ketoaminer og påfølgende reduksjon til N-monosubstituerte p-aminoalkoholer ennå ikke beskrevet.
Problemet som skulle løses, var å tilveiebringe en alternativ og effektiv fremgangsmåte for syntetisering av N-monosubstituerte p-aminoalkoholer og derivater derav i høye utbytter. Videre burde den foreslåtte fremgangsmåte gi høye utbytter uavhengig av steriske aspekter ved de anvendte amino- eller karbonylforbindelser.
Problemene nevnt ovenfor kunne løses i henhold til krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, hvor R<1> og R<2> uavhengig representerer alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er ytterligere substituert med alkyl, alkoksy og/eller halogen, hvilken fremgangsmåte omfatter følgende trinn:
a) omsetting av en blanding omfattende
(i) et metylketon med formelen
hvor R<1> er som definert ovenfor, (ii) en forbindelse med formelen
og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, hvor R<2> er som definert ovenfor, og
(iii) formaldehyd eller en kilde til formaldehyd valgt fra gruppen bestående av formaldehyd i vandig løsning, 1,3,5-trioksan, paraformaldehyd og blandinger av disse, i nærvær av
et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av vann, alifatiske alkoholer, cykloalifatiske alkoholer og blandinger av disse, og
eventuelt en protonsyre,
under dannelse av et p-aminoketon med formel
og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, og
b) redusering av karbonylgruppen i p-aminoketonet under dannelse av en forbindelse med formel I, og/eller et addisjonssalt av en protonsyre,
hvor det første trinn utføres ved et trykk på over 1,5 bar.
Det startes med kommersielt tilgjengelige metylketoner og primære aminer og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, som ble omsatt med formaldehyd i nærvær av et løsningsmiddel og eventuelt av en protonsyre ved et trykk på over 1,5 bar, ble det oppnådd N-monosubstituerte p-aminoketoner som kunne reduseres direkte til de ønskede N-monosubstituerte p-aminoalkoholer, i høye utbytter.
Som en ytterligere fordel ved foreliggende fremgangsmåte, kan det oppnås høye utbytter av N-monometyl-p-aminoketoner ved direkte anvendelse av metylaminhydroklorid som er lett tilgjengelig, billig, og siden det er en fast forbindelse, lett å håndtere.
Ved en foretrukket utførelsesform er R<1> og R<2>
rettkjedet eller forgrenet d-a-alkyl, C3^-cykloalkyl, fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzo[b]tienyl eller aralkyl, hvor alkyldelen i aralkylresten er rettkjedet C-m-alkyl, og aryldelen er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl og benzo[b]tienyl,
idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-M-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3-6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5.
Det er spesielt foretrukket at R<1> representerer furanyl eller tienyl.
Det er også spesielt foretrukket at R<2> representerer rettkjedet eller forgrenet Ci-8-alkyl. Mer spesielt foretrukket representerer R<2> metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl.
Forbindelsen med formel V anvendes fortrinnsvis som et fritt amin og/eller et addisjonssalt av en protonsyre. Spesielt foretrukket er frie aminer, formiater, acetater, oksalater, hydroklorider, hydrobromider eller blandinger av disse. Mer spesielt foretrukket er frie aminer og/eller hydroklorider.
Ved en foretrukket utførelsesform er forbindelsen med formel V til stede i en mengde som er minst ekvimolar med mengden av forbindelsen med formel IV. Ved en foretrukket utførelsesform omfatter løsningsmidlet vann, en alifatisk eller cykloalifatisk alkohol eller en blanding av disse.
Spesielt foretrukne alkoholer er rettkjedede eller forgrenede alifatiske C1-12-alkoholer, cykloalifatiske C5-8 -alkoholer, di- og/eller trimere etylenglykoler eller mono-Ci-4-alkyl- eller -acetylderivater av disse, idet hver av nevnte alkoholer inneholder fra
1 til 3 hydroksygrupper.
Eksempler på nevnte alkoholer er metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutanol, tert.-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-heksanol, 2-heksanol, cyklopentanol, cykloheksanol, 1,2-etandiol, 1,2-propandiol, 1,2-butandiol, 2,3-butandiol, 1,4-butandiol, 1,2,3-propantriol, 1,2,6-heksantriol, dietylenglykol, dietylenglykolmonometyleter, dietylenglykolmonoetyleter, dietylenglykolmonobutyleter, dietylenglykolmonoacetat, trietylenglykol, trietylenglykol-monometyleter, trietylenglykolmonoetyleter, trietylenglykolmonobutyleter og trietylenglykolmonoacetat.
Alifatiske og cykloalifatiske alkoholer er ifølge foreliggende oppfinnelse valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alifatiske Ci-12-alkoholer, cykloalifatiske Cs-a-alkoholer, di- og/eller trietylenglykoler og mono-Ci-4-alkyl- eller - acetylderivater derav, idet hver av nevnte alkoholer inneholder 1-3 hydroksygrupper.
Videre er alkoholen valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutanol, tert.-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-heksanol, 2-heksanol, cyklopentanol, cykloheksanol, 1,2-etandiol, 1,2-propandiol, 1,2-butandiol, 2,3-butandiol, 1,4-butandiol, 1,2,3-propantriol, 1,2,6-heksantriol, dietylenglykol, dietylenglykol-monometyleter, dietylenglykolmonoetyleter, dietylenglykolmonobutyleter, dietylenglykolmonoacetat, trietylenglykol, trietylenglykol-monometyleter, trietylenglykolmonoetyleter, trietylenglykol-monobutyleter og trietylenglykol-monoacetat.
Reaksjonstrinn a) utføres fortrinnsvis enten med tilsatte addisjonssalter av aminer eller protonsyrer, siden til og med destillerte frie p-aminoketoner med formel II har tendens til å dekomponeres og danne biprodukter under lagring, mens de tilsvarende addisjonssalter kan lagres over et lengre tidsrom uten dekomponering. I produktene svarer forholdet mellom fritt amin og dets salt til forholdet mellom tilsatte addisjonssalter av aminer og protonsyrer, og hele aminmengden, i løpet av reaksjonstrinn a).
Ved en foretrukket utførelsesform er trykket under reaksjonstrinn a) over 1,5 bar, mer foretrukket i området 1,5-10 bar, og spesielt foretrukket i området 1,5-5 bar.
I motsetning til Becker et al., muliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen direkte fremstilling av N-monosubstituerte p-ketoaminer og addisjonssalter av protonsyrer derav. Produktene oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan reduseres eller senere omsettes uten ytterligere omdannelse til andre salter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse med formelen
og dens addisjonssalter av protonsyrer,
hvor R<1> representerer furanyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, tienyl eller benzo[b]tienyl,
som hver eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-M-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3-6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5; og hvor R<2> er valgt fra gruppen bestående av
rettkjedet eller forgrenet Ci-a-alkyl, C3^-cykloalkyl, fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzo[b]tienyl og aralkyl, hvor alkyldelen i aralkylresten er rettkjedet Ci-4-alkyl, og aryldelen er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl og benzo[b]tienyl,
idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-M-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3-6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5,
med unntak av forbindelsen hvor R<1> representerer tienyl og R<2> representerer benzyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel
og dens addisjonssalter av protonsyrer, hvor R<4> representerer metyl, etyl, isobutyl og tert.-butyl. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel
og dens addisjonssalter av protonsyrer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel
og dens addisjonssalter av protonsyrer.
Ved en foretrukket utførelsesform omfatter løsningsmidlet vann, en alifatisk eller cykloalifatisk alkohol eller en blanding av disse.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved følgende eksempler.
Generell fremgangsmåte for eksemplene 1-8
En blanding av metylketon (1 ekvivalent (ekv)), primært alkylamin og/eller et addisjonssalt derav (1,1 til 1,5 ekv), formaldehyd (1,4 til 1,5 ekv) og et løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en protonsyre, oppvarmes i en autoklav ved et totaltrykk på over 1,5 bar i 5-24 timer. Deretter avkjøles reaksjonsoppløsningen til 20°C. Eventuelt kan reaksjons-løsningsmidlet deretter fjernes delvis eller helt, og et løsningsmiddel så som etylacetat eller isopropylalkohol kan tilsettes under kraftig omrøring, hvis nødvendig for å lette utfelling av produktet. Suspensjonen avkjøles (0-20°C) og filtreres etter utfelling (0,5 til 10 timer), vaskes eventuelt og tørkes under dannelse av et lysegult til hvitt pulver i et utbytte på mellom 50 og 75%. Produktet kan omkrystalliseres fra isopropylalkohol og/eller etylacetat hvis nødvendig. Hvis stabiliteten av den frie base er tilstrekkelig ved omgivelsesbetingelser, gir ekstrahering med et organisk løsningsmiddel og en vandig base den frie base.
Generell fremgangsmåte for sammenlikningseksempler 1-6
En blanding av metylketon (1 ekv), primært alkylamin og/eller et addisjonssalt derav (1 til 1,5 ekv), formaldehyd (1,0 til 1,5 ekv), eventuelt i nærvær av en protonsyre, oppvarmes i løsningsmiddel under tilbakeløp i 5-24 timer. Deretter avkjøles blandingen til 20°C. Eventuelt kan reaksjons-løsningsmidlet deretter fjernes delvis eller helt, og et løsningsmiddel så som etylacetat eller isopropylalkohol kan tilsettes under kraftig omrøring, hvis nødvendig for å lette utfelling av produktet. Suspensjonen avkjøles (0-20°C) og filtreres etter utfelling (0,5 til 10 timer), vaskes eventuelt og tørkes under dannelse av et lysegult til hvitt pulver i et utbytte på mellom 30 og 45%. Produktet kan omkrystalliseres fra isopropylalkohol og/eller etylacetat hvis nødvendig.
Eksempel 1: 3-(Metylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = metyl)
2-Acetyltiofen (25,5 g, 200 mmol); metylaminhydroklorid (14,9 g, 220 mmol, 1,1 ekv); paraformaldehyd (8,2 g, 280 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (1,0 g); etanol (100 ml); 110°C i 9 timer; ca. 200 til 250 kPa; fjerning av etanol (50 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (200 ml); ca. 71% utbytte.
<1>H -NMR 6 (DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 (2 H, s, br), 8,07 (1 H, dd, J= 5,0, 1,0), 8,01 (1 H, dd, J= 3,8,1,0), 7,29 (1 H, dd, J= 5,0, 3,8), 3,49 (2 H, t), 3,20 (2 H, t), 2,56 (3 H, s). <13>C-NMR 6 (DMSO-de, 100 MHz): 189,9, 142,7, 135,4, 133,8, 128,8, 43,1, 34,6, 32,4.
Eksempel 2: 3-(Metylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = metyl)
2-Acetyltiofen (24,9 g, 197 mmol); metylamin-hydroklorid (14,8 g, 219 mmol,
1,1 ekv); paraformaldehyd (8,3 g, 276 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (1,1 g); isopropylalkohol (100 ml); 110°C i 8 timer; ca. 200 til 250 kPa; tilsetting av isopropylalkohol (50 ml); ca. 65% utbytte.
Sammenlikningseksempel 1: 3-(Metylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid
(II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = metyl)
2-Acetyltiofen (7,9 g, 300 mmol); metylamin-hydroklorid (30,4 g, 450 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (12,6 g, 420 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (1,5 g); isopropylalkohol (200 ml); oppvarming under tilbakeløp (82°C) i 8 timer; tilsetting av etylacetat (200 ml); ca. 43% utbytte.
Eksempel 3: 3-(Etylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = etyl)
2-Acetyltiofen (6,3 g, 50 mmol); etylaminhydroklorid (6,1 g, 75 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 ekv); HCI kons. (0,3 g); etanol (35 ml); 110°C i 9 timer; ca. 200 til 250 kPa; fjerning av etanol (25 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (50 ml); ca. 73% utbytte.
<1>H-NMR 5 (DMSO-d6, 400 MHz): 9,3 (2 H, s, br), 8,08 (1 H, dd), 8,00 (1 H, dd), 7,28 (1 H, dd), 3,51 (2 H, t), 3,20 (2 H, t), 2,96 (2 H, q), 1,23 (3 H, t).
Sammenlikningseksempel 2: 3-(Etylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid
(II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = etyl)
2-Acetyltiofen (12,6 g, 100 mmol); etylaminhydroklorid (12,2 g, 150 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (0,5 g); etanol (70 ml); oppvarming under tilbakeløp (78°C) i 6 timer; fjerning av etanol (25 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (70 ml); ca. 31% utbytte.
Eksempel 4: 3-(lsobutylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = isobutyl)
2-Acetyltiofen (6,3 g, 50 mmol); isobutylaminhydroklorid (8,3 g, 75 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 ekv); HCI kons. (0,3 g); etanol (35 ml); 110°C i 9 timer; ca. 200 til 250 kPa; fjerning av etanol (35 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (50 ml); ca. 56% utbytte.
<1>H-NMR 5 (DMSO-de, 400 MHz): 9,0 (2 H, s, br), 8,08 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 7,29 (1 H, dd), 3,55 (2 H, t), 3,22 (2 H, t), 2,78 (2 H, d), 2,03 (1 H, m), 0,96 (6 H, d).
Sammenlikningseksempel 3: 3-(lsobutylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = isobutyl)
2-Acetyltiofen (12,6 g, 100 mmol); isobutylaminhydroklorid (16,5 g, 150 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (0,5 g); butanol (70 ml); oppvarming under tilbakeløp (108°C) i 7 timer; tilsetting av etylacetat (100 ml); ca. 40% utbytte.
Eksempel 5: 3-(tert-Butylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = tert-butyl)
2-Acetyltiofen (6,3 g, 50 mmol); tert-butylaminhydroklorid (8,3 g, 75 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 ekv); HCI kons. (0,3 g); butanol (35 ml); 117°C i 9 timer; ca. 200 til 250 kPa; tilsetting av etylacetat (50 ml); ca. 52% utbytte. <1>H-NMR 6 (DMSO-d6, 400 MHz): 9,2 (2 H, s, br), 8,08 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,30 (1 H, dd), 3,54 (2 H, t), 3,19 (2 H, t), 1,34 (9 H, s).
Sammenlikningseksempel 4: 3-(tert-Butylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = tert-butyl)
2-Acetyltiofen (12,6 g, 100 mmol); tert-butylaminhydroklorid (16,5 g, 150 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (0,5 g); butanol (70 ml); oppvarming under tilbakeløp (108°C) i 18 timer; tilsetting av etylacetat (100 ml); ca. 37% utbytte.
Eksempel 6: 3-(Metylamino)-1-(furan-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = furan-2-yl, R<2> = metyl)
2-Acetylfuran (7,5 g, 68 mmol); metylaminhydroklorid (6,9 g, 102 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (3,1 g, 102 mmol, 1,5 ekv); HCI kons. (1,15 g); etanol (35 ml); 110°C i 8 timer; ca. 200 til 250 kPa; fjerning av etanol (30 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (50 ml); ca. 64% utbytte.
<1>H-NMR 5 (DMSO-de, 400 MHz): 9,0 (2 H, s, br), 8,05 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 6,77 (1 H, m), 3,34 (2 H, t), 3,2 (2 H, m), 2,57 (3 H, s, br).
Sammenlikningseksempel 5: 3-(Metylamino)-1-(furan-2-yl)propan-1-on-hydroklorid
(II, R<1> = furan-2-yl, R<2> = metyl)
2-Acetylfuran (11,0 g, 100 mmol); metylaminhydroklorid (10,1 g, 150 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (0,5 g); butanol (70 ml); oppvarming under tilbakeløp (108°C) i 7 timer; tilsetting av etylacetat (100 ml); ca. 44% utbytte.
Eksempel 7: 3-(Metylamino)-1-fenylpropan-1-on-hydroklorid (II, R<1> = fenyl, R<2> = metyl)
2-Acetofenon (21,0 g, 175 mmol); metylaminhydroklorid (17,5 g, 263 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (7,9 g, 263 mmol, 1,5 ekv); HCI kons. (1,1 g); etanol (130 ml); 115°C i 24 timer; ca. 200 til 250 kPa; tilsetting av etylacetat (170 ml); ca. 52% utbytte. <1>H-NMR 6 (DMSO-d6, 400 MHz): 9,2 (2 H, s, br), 8,0 (2 H, m), 7,7 (1 H, m), 7,6 (2 H, m), 3,55 (2 H, t), 3,21 (2 H, t), 2,59 (3 H, s).
Eksempel 8: 3-(Metylamino)-1-(2-naftyl)propan-1-on-hydroklorid (II, R<1> =2-naftyl,
R<2> = metyl)
2-Acetonafton (8,5 g, 50 mmol); metylaminhydroklorid (5,1 g, 75 mmol, 1,5 ekv); paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 ekv); HCI kons. (0,3 g); etanol (35 ml); 117°C i 14 timer; ca. 200 til 250 kPa; fjerning av etanol (35 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (50 ml); ca. 60% utbytte.
<1>H-NMR 5 (DMSO-de, 400 MHz): 9,3 (2 H, s, br), 8,74 (1 H, s), 8,17 (1 H, d), 8,0 (3 H, m), 7,7 (2 H, m), 3,70 (2 H, t), 3,28 (2 H, m), 2,60 (3 H, s).
Sammenlikningseksempel 6: 3-(Metylamino)-1-(2-naftyl)propan-1-on-hydroklorid (II, R1 = 2-naftyl, R<2> = metyl)
2-Acetonafton (17,0 g, 100 mmol); metylaminhydroklorid (10,1 g, 150 mmol, I, 5 ekv); paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 ekv); HCI kons. (0,5 g); etanol (70 ml); oppvarming under tilbakeløp (78°C) i 5 timer; fjerning av etanol (30 ml) i vakuum; tilsetting av etylacetat (100 ml); ca. 42% utbytte.
Eksempel 9: 3-(Metylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-ol (I, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = metyl)
Til en blanding av 3-(metylamino)-1-(tiofen-2-yl)-propan-1-on-hydroklorid (10,3 g, 50 mmol) og etanol (35 ml) ved 4 °C ble natriumhydroksid (4,0 g av en 50% vandig oppløsning) tilsatt i løpet av ca. 5 minutter. Deretter ble rent natriumborhydrid (0,95 g, 25 mmol, 1,0 ekv) tilsatt i flere porsjoner i løpet av 30 minutter. Ved slutten av tilsettingen ble suspensjonen omrørt i 4 timer ved samme temperatur, og deretter ble aceton (10,0 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Vann (20 ml) ble så tilsatt. Deretter ble blandingen konsentrert ca. 5 ganger under vakuum, og residuet ble ekstrahert med tert.-butylmetyleter (2 x 20 ml). De oppsamlede organiske faser ble til slutt konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oransje olje, som spontant ble krystallisert etter få timer. Til slutt fikk man et oransje faststoff (7,2 g, 84% utbytte). Denne forbindelse kan så anvendes uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR 6 (DMSO-d6, 400 MHz): 7,35 (1 H, dd, J = 4,8, 1,0), 6,94 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6), 6,90 (1 H, dd, J = 3,6, 1,0), 4,90 (1 H, t), 3,7 (2 H, m), 2,56 (2 H, m), 2,25 (3 H, s), 1,79 (2H;q).
<13>C-NMR 5 (DMSO-de, 100 MHz): 150,9, 126,3, 123,7, 122,3, 67,8, 48,5, 38,7, 36,0.
Eksempel 10: 3-(lsobutylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-ol (I, R<1> = tiofen-2-yl, R<2> = metyl)
Til en blanding av 3-(isobutylamino)-1-(tiofen-2-yl)propan-1-on-hydroklorid (4,2 g, 19,4 mmol) og etanol (10 ml) ved 4°C ble det tilsatt natriumhydroksid (1,6 g av en 50% vandig oppløsning) i løpet av 20 minutter. Deretter ble rent natriumborhydrid (0,37 g, 9,7 mmol, 1,0 ekv) tilsatt i flere porsjoner i løpet av ca. 30 minutter. Ved slutten av tilsettingen ble suspensjonen omrørt i 4 timer ved samme temperatur, og deretter ble aceton (10,0 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Deretter ble det utfelte materiale fjernet ved filtrering, og blandingen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oransje olje. Det ubearbeidede produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av en 40 :10 :1 - blanding (på volumbasis) av metyleneklorid/metanol/- ammoniumhydroksid (25% vandig oppløsning), hvorved man fikk 3,1 g produkt (76% utbytte).
<1>H-NMR 5 (DMSO-de, 400 MHz): 7,20 (1 H, dd, J = 4,8, 1,0), 6,98 (1 H, dd), 6,94 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6), 5,20 (1 H, dd), 4,98 (2 H, br), 3,02 (1 H, m), 2,93 (1 H, m), 2,43 (2H, symm. m), 2,03 (1 H, m), 1,97 (1 H, m), 1,80 (1 H, sept), 0,95 (6 H, d). <13>C-NMR 6 (DMSO-de, 100 MHz): 150,9, 126,3, 123,8, 122,5, 72,1, 57,8, 48,5, 37,4, 28,2, 20,8.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, hvor R<1> og R<2> uavhengig representerer alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er ytterligere substituert med alkyl, alkoksy og/eller halogen, hvilken fremgangsmåte omfatter følgende trinn: a) omsetting av en blanding omfattende (i) et metylketon med formelen hvor R<1> er som definert ovenfor, (ii) en forbindelse med formelen og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, hvor R2 er som definert ovenfor, og (iii) formaldehyd eller en kilde til formaldehyd valgt fra gruppen bestående av formaldehyd i vandig løsning, 1,3,5-trioksan, paraformaldehyd og blandinger av disse, i nærvær av et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av vann, alifatiske alkoholer, cykloalifatiske alkoholer og blandinger av disse, og eventuelt en protonsyre, under dannelse av et p-aminoketon med formel og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, og b) redusering av karbonylgruppen i p-aminoketonet under dannelse av en forbindelse med formel I, og/eller et addisjonssalt av en protonsyre, hvor det første trinn utføres ved et trykk på over 1,5 bar.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av rettkjedet eller forgrenet Ci.8-alkyl, C3^-cykloalkyl, fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzo[b]tienyl og aralkyl, hvor alkyldelen i aralkylresten er rettkjedet C-M-alkyl, og aryldelen er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl og benzo[b]tienyl, idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-M-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3-6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor R<2> er valgt fra gruppen bestående av rettkjedet eller forgrenet d-a-alkyl, C3-8-cykloalkyl, fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzo[b]tienyl og aralkyl, hvor alkyldelen i aralkylresten er rettkjedet C-M-alkyl, og aryldelen er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl og benzo[b]tienyl, idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-M-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3-6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor forbindelsen med formel V er til stede i en mengde som er minst ekvimolar med mengden av forbindelsen med formel IV.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor protonsyren er en karboksylsyre eller en uorganisk syre, hvilken syre fortrinnsvis er valgt fra gruppen bestående av maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, benzosyre, HF, HCI, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4, monoalkalimalonat, alkalihydrogensulfater, alkalihydrogenfosfater og alkalihydrogenkarbonater.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor alifatiske og cykloalifatiske alkoholer er valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alifatiske Ci-12-alkoholer, cykloalifatiske Cs-s-alkoholer, di- og/eller trietylenglykoler og mono-CWalkyl- eller -acetylderivater derav, idet hver av nevnte alkoholer inneholder 1-3 hydroksygrupper.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor alkoholen er valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutanol, tert.-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-heksanol, 2-heksanol, cyklopentanol, cykloheksanol, 1,2-etandiol, 1,2-propandiol, 1,2-butandiol, 2,3-butandiol, 1,4-butandiol, 1,2,3-propantriol, 1,2,6-heksantriol, dietylenglykol, dietylenglykol-monometyleter, dietylenglykolmonoetyleter, dietylenglykolmonobutyleter, dietylenglykolmonoacetat, trietylenglykol, trietylenglykol-monometyleter, trietylenglykolmonoetyleter, trietylenglykol-monobutyleter og trietylenglykol-monoacetat.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, hvor trykket under reaksjonstrinnet a) er over 1,5 bar, mer foretrukket i området 1,5-10 bar, og mer spesielt foretrukket i området 1,5-5 bar.
9. Forbindelse med formelen og dens addisjonssalter av protonsyrer, hvor R<1> representerer furanyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, tienyl eller benzo[b]tienyl, som hver eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-u-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3-6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5; og hvor R<2> er valgt fra gruppen bestående av rettkjedet eller forgrenet Ci-a-alkyl, C3-8-cykloalkyl, fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzo[b]tienyl og aralkyl, hvor alkyldelen i aralkylresten er rettkjedet Ci-4-alkyl, og aryldelen er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl og benzo[b]tienyl, idet hvert aryl eller aralkyl eventuelt er substituert med halogen, rettkjedet eller forgrenet C-M-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy, C3.6-cykloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 eller OC2F5, med unntak av forbindelsen hvor R<1> representerer tienyl og R<2> representerer benzyl.
10. Forbindelse med formelen og dens addisjonssalter av protonsyrer, hvor R<4> representerer metyl, etyl, isobutyl eller tert.-butyl.
11. Forbindelse med formel og dens addisjonssalter av protonsyre.
12. Forbindelse med formel og dens addisjonssalter av protonsyre.
NO20050079A 2002-07-09 2005-01-06 Fremgangsmate for fremstilling av N-monosubstituerte beta-aminoalkoholer samt forbindelser NO329267B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02015229 2002-07-09
PCT/EP2003/007411 WO2004005239A1 (en) 2002-07-09 2003-07-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-MONOSUBSTITUTED β-AMINO ALCOHOLS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050079L NO20050079L (no) 2005-03-11
NO329267B1 true NO329267B1 (no) 2010-09-20

Family

ID=30011063

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050079A NO329267B1 (no) 2002-07-09 2005-01-06 Fremgangsmate for fremstilling av N-monosubstituerte beta-aminoalkoholer samt forbindelser
NO20100728A NO20100728L (no) 2002-07-09 2010-05-19 Fremgangsmate for fremstilling av N-monosubstituerte beta-aminoalkoholer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20100728A NO20100728L (no) 2002-07-09 2010-05-19 Fremgangsmate for fremstilling av N-monosubstituerte beta-aminoalkoholer

Country Status (19)

Country Link
US (7) US20080119661A1 (no)
JP (1) JP4546242B2 (no)
KR (2) KR101027358B1 (no)
CN (4) CN101851168B (no)
AT (2) ATE374744T1 (no)
AU (1) AU2010201850B2 (no)
BR (1) BR0312651B1 (no)
CA (1) CA2491472C (no)
CY (1) CY1109691T1 (no)
DE (2) DE60329640D1 (no)
DK (1) DK1539673T3 (no)
EA (1) EA009394B1 (no)
ES (2) ES2334397T3 (no)
IL (1) IL166107A (no)
NO (2) NO329267B1 (no)
NZ (1) NZ537567A (no)
PT (2) PT1852415E (no)
SI (1) SI1852415T1 (no)
WO (1) WO2004005239A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
DE10302595A1 (de) * 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
CA2556891C (en) * 2004-02-19 2012-12-18 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
EP1566383A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Lonza AG Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
DE102004021434A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Basf Ag Schnelle schaumarme Netzer für hydrophobe Oberflächen
EA200701613A1 (ru) 2005-02-21 2008-02-28 Лонца Аг Способ получения энантиомерно чистых 1-замещенных 3-аминоспиртов
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
EP2044049A2 (en) 2006-07-03 2009-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine
CN101657438A (zh) 2006-12-22 2010-02-24 斯索恩有限公司 制备度洛西汀和相关化合物的方法
EP2329013B1 (en) 2008-08-27 2015-10-28 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
CN108707096B (zh) * 2018-05-07 2021-03-19 上海科技大学 一种制备氨基醇衍生物的方法
CN112961045A (zh) * 2018-05-30 2021-06-15 上海科技大学 一种降解聚合物的方法
CN109134427B (zh) * 2018-10-24 2020-06-30 浙江乐普药业股份有限公司 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
CN115677512A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 大连万福制药有限公司 一种合成乐卡地平中间体n-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的方法
CN116640115A (zh) * 2023-05-16 2023-08-25 浙江工业大学 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3031248A1 (de) * 1980-08-19 1982-04-01 Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen Verfahren zur herstellung von 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropanal
US5362866A (en) * 1983-09-02 1994-11-08 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide polymeric support system with an oxidation cleavable link
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
EP1510517A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-02 Lonza AG Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004005239A1 (en) 2004-01-15
SI1852415T1 (sl) 2010-01-29
US20150361064A1 (en) 2015-12-17
DE60316698D1 (de) 2007-11-15
BR0312651A (pt) 2005-04-26
BR0312651B1 (pt) 2017-10-31
US20110004007A1 (en) 2011-01-06
AU2003250924A1 (en) 2004-01-23
EA200500137A1 (ru) 2005-08-25
US8962865B2 (en) 2015-02-24
PT1539673E (pt) 2007-11-14
CN1891683A (zh) 2007-01-10
ATE374744T1 (de) 2007-10-15
US20150112086A1 (en) 2015-04-23
US8558014B2 (en) 2013-10-15
DE60316698T2 (de) 2008-07-17
HK1145317A1 (en) 2011-04-15
IL166107A0 (en) 2006-01-15
CN101851168A (zh) 2010-10-06
NZ537567A (en) 2006-11-30
CY1109691T1 (el) 2014-08-13
CA2491472C (en) 2011-09-27
CN101851168B (zh) 2013-07-03
CN1665773A (zh) 2005-09-07
CA2491472A1 (en) 2004-01-15
EA009394B1 (ru) 2007-12-28
KR20050017092A (ko) 2005-02-21
PT1852415E (pt) 2009-12-18
ES2334397T3 (es) 2010-03-09
JP4546242B2 (ja) 2010-09-15
US20170369467A1 (en) 2017-12-28
US20130310574A1 (en) 2013-11-21
US20080119661A1 (en) 2008-05-22
AU2010201850B2 (en) 2011-08-25
IL166107A (en) 2012-06-28
NO20100728L (no) 2005-03-11
KR20100135331A (ko) 2010-12-24
KR101021460B1 (ko) 2011-03-16
ATE444949T1 (de) 2009-10-15
JP2005532383A (ja) 2005-10-27
HK1079765A1 (en) 2006-04-13
US20100240911A1 (en) 2010-09-23
KR101027358B1 (ko) 2011-04-11
DK1539673T3 (da) 2008-01-21
CN103058986A (zh) 2013-04-24
AU2010201850A1 (en) 2010-05-27
NO20050079L (no) 2005-03-11
DE60329640D1 (de) 2009-11-19
CN100497295C (zh) 2009-06-10
ES2293029T3 (es) 2008-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8558014B2 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted β-amino alcohols
CN109516998B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
EP1539673B1 (en) Process for the preparation of n -monosubstituted beta-amino alcohols
JP4451600B2 (ja) ビペリデンの製造方法
AU2003250924B2 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols
US20080287693A1 (en) Process for the Preparation of 1-Naphthol Mixed Ethers and Intermediates of Crystalline Forms of (+) and (-)-Duloxetine
HK1183017A (en) Process for preparation of n-monosubstituted beta-amino alcohols
HK1145317B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-MONOSUBSTITUTED β-AMINO ALCOHOLS
HK1079765B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-MONOSUBSTITUTED β-AMINO ALCOHOLS
HK1116157A (en) Process for the preparation of n-monosubstituted beta-amino alcohols
JP3804078B2 (ja) β−ニトロエナミンの製造方法
TW201639814A (zh) 製備哌啶－４－硫代甲醯胺鹽酸鹽之方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees