ES2293099T3 - Derivados de triazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada p es independientemente 0, 1, o 2; cada n es independientemente 0, 1, o 2.
Description
Derivados de triazol como inhibidores de
11-beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa-1.
La invención actual se refiere a derivados de
triazol como inhibidores de la enzima
11-beta-hidroxiesteroide
dehidrogenasa de tipo I
(11\beta-HSD-1 o
HSD-1) y procedimientos de tratamiento de ciertas
afecciones usando tales compuestos. Los compuestos de la invención
actual son útiles para el tratamiento de diabetes, tales como
diabetes mellitus de tipo 2 no insulinodependiente (NIDDM),
resistencia a insulina, obesidad, trastornos lipídicos,
hipertensión, y otras enfermedades y afecciones.
La diabetes está causada por múltiples factores
y se caracteriza de la forma más simple por niveles elevados de
glucosa en plasma (hiperglicemia) en el estado de ayuno. Hay dos
formas generalmente reconocidas de diabetes: diabetes de tipo 1, o
diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), en la cual los
pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona la cual
regula utilización de glucosa, y diabetes de tipo 2, o diabetes
mellitus no insulinodependiente (NIDDM), en la que pacientes que
producen insulina e incluso exhiben hiperinsulinemia (niveles de
insulina en plasma que son los mismos e incluso están elevados en
comparación con sujetos no diabéticos), mientras que al mismo
tiempo manifiestan hiperglicemia. La diabetes de tipo 1 se trata
típicamente con insulina exógena administrada por medio de
inyección. Sin embargo, los diabéticos de tipo 2 desarrollan a
menudo "resistencia a insulina", de tal forma que el efecto de
insulina en estimular metabolismo de glucosa y de lípidos en los
tejidos sensibles a insulina principales, a saber, tejidos muscular,
hepático y adiposo, está disminuida. Pacientes quienes son
insulinorresistentes pero no diabéticos tienen niveles elevados de
insulina que compensan su resistencia a insulina, de tal forma que
los niveles de glucosa en suero no se elevan. En pacientes con
NIDDM, los niveles de insulina en plasma, incluso cuando están
elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia
a insulina, dando como resultado hiperglicemia.
La resistencia a insulina se debe principalmente
a un defecto de unión a receptor que no se comprende completamente
todavía. La resistencia a insulina da como resultado insuficiente
activación de captación de glucosa, oxidación de glucosa
disminuida, y almacenamiento de glucógeno en músculo disminuido,
inadecuada represión de lipólisis mediante insulina en tejido
adiposo y producción y secreción de glucosa inadecuada por el
hígado.
La hiperglicemia persistente o incontrolada que
tiene lugar en diabéticos está asociada con morbilidad incrementada
y mortalidad prematura. La homeostasis de glucosa anormal está
asociada también tanto directa como indirectamente con obesidad,
hipertensión y alteraciones en metabolismo de lípidos, lipoproteínas
y apolipoproteínas. Los diabéticos de tipo 2 están en riesgo
incrementado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por
ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, apoplejía,
enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía,
neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, control terapéutico de
homeostasis de glucosa, metabolismo de lípidos, obesidad e
hipertensión son críticamente importantes en el manejo clínico y
tratamiento de diabetes mellitus.
Muchos pacientes quienes tienen resistencia a
insulina pero no han desarrollado diabetes de tipo 2 están también
en riesgo de desarrollar síntomas referidos como "síndrome X" o
"síndrome metabólico". El síndrome X o síndrome metabólico se
caracteriza por resistencia a insulina, junto con obesidad
abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea elevada, HDL bajo y
VLDL alto. Estos pacientes, desarrollen o no diabetes mellitus
patente, están en riesgo incrementado de desarrollar las
complicaciones cardiovasculares enumeradas más adelante.
El tratamiento de diabetes de tipo 2 incluye
típicamente ejercicio físico y dieta. Incrementar el nivel en
plasma de insulina mediante administración de sulfonilureas (por
ejemplo tolbutamida y glipizida) o meglitinida, lo cual estimula
las células \beta pancreáticas para segregar más insulina, y/o
mediante inyección de insulina cuando sulfonilureas o meglitinida
llegan a ser inefectivas, puede resultar en concentraciones de
insulina suficientemente altas para estimular tejidos
insulinorresistentes. Sin embargo, pueden resultar niveles
peligrosamente bajos de glucosa en plasma, y puede tener lugar
definitivamente un nivel incrementado de resistencia a insulina.
Las biguanidas incrementan sensibilidad de
insulina, que da como resultado alguna corrección de hiperglicemia.
Sin embargo, muchas biguanidas, por ejemplo, fenformina y
metformina, causan acidosis láctica, náuseas y diarrea.
Las glitazonas (es decir
5-benciltiazolidina-2,4-dionas)
forman una clase más nueva de compuestos con el potencial para
mejorar hiperglicemia y otros síntomas de diabetes de tipo 2. Estos
agentes incrementan sustancialmente sensibilidad a insulina en
músculo, hígado y tejido adiposo, dando como resultado corrección
parcial o completa de los niveles de plasma elevados de glucosa sin
causar sustancialmente hipoglicemia. Las glitazonas que se
comercializan actualmente son agonistas del receptor activado de
proliferador de peroxisomas (PPAR) subtipo gamma. El agonismo de
PPAR-gamma se cree generalmente que es responsable
de la sensibilización a insulina incrementada que se observa con
las glitazonas. Agonistas de PPAR más nuevos que se están
desarrollando para tratamiento de diabetes tipo 2 y/o dislipidemia
son agonistas de uno o más de los subtipos de PPAR alfa, gamma y
delta. Para una revisión de agentes sensibilizadores a insulina y
otos mecanismos para el tratamiento de diabetes de tipo 2, véase M.
Tadayyon y S.A. Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of
Type 2 diabetes", Expert. Opin. Investig. Drugs, 12:
307-324 (2003).
Hay una necesidad continua de nuevos
procedimientos de tratar diabetes y afecciones relacionadas, tales
como Síndrome Metabólico. La invención actual satisface estas y
otras necesidades.
El documento
WO-A-0190090 (Biovitrum AB) describe
moduladores de
11-beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1 que contienen un anillo de tiazol.
El documento
WO-A-03065983 (Merck & Co.,
Inc.) y el documento WO-A-03104207
(Merck & Co., Inc.) describen inhibidores de
11\beta-HDS1 también. Los compuestos contienen un
tiazol pero no un grupo biciclo[2.2.2]octano.
La invención actual se refiere a
biciclo[2.2.2]-oct-1-il-1,2,4-triazoles
de fórmula estructural I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos derivados de
biciclo[2.2.2]-octiltriazol son efectivos
como inhibidores de 11\beta-hidroxiesteroide
dehidrogenasa de tipo 1 (11\beta-HSD1). Son por lo
tanto útiles para el tratamiento, control o prevención de
trastornos en respuesta a la inhibición de
11\beta-HSD1, tales como diabetes de tipo 2,
trastornos lipídicos, obesidad, aterosclerosis, y Síndrome
Metabólico.
La invención actual se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
invención actual y un transportador farmacéuticamente
aceptable.
La invención actual se refiere también al uso de
los compuestos de fórmula estructural I para el tratamiento de
hiperglicemia, resistencia a insulina, diabetes de tipo 2,
trastornos lipídicos, obesidad, aterosclerosis, y Síndrome
Metabólico.
La invención actual estipula también el uso de
los compuestos de fórmula estructural I en la elaboración de un
medicamento para usar en el tratamiento de hiperglicemia,
resistencia a insulina, diabetes de tipo 2, trastornos lipídicos,
obesidad, aterosclerosis, y Síndrome Metabólico.
La invención actual se refiere a derivados de
biciclo[2.2.2]-oct-1-il-1,2,4-triazol
útiles como inhibidores de 11\beta-HSD1. Los
compuestos de invención actual se describen mediante fórmula
estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; en la
que
cada p es independientemente 0, 1, o 2;
cada n es independientemente 0, 1, o 2;
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
X se selecciona del grupo constituido por una
enlace simple, O, S(O)_{p}, NR^{6},
R^{1} se selecciona del grupo
constituido
por
arilcarbonilo,
(CH_{2})_{n}-arilo,
y
(CH_{2})_{n}-heteroarilo;
en el cual arilo y heteroarilo
están insustituidos o sustituidos con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de
R^{5};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, y
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6},
en la cual alquilo, alquenilo, y
cicloalquilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{8} y
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
oxo,
alquilo C_{1-3}, y
alcoxi C_{1-3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-10};
alquenilo C_{2-10},
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6},
(CH_{2})_{n}-arilo,
y
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo;
en los cuales arilheterociclilo y
heterociclilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5} y
alquilo, alquenilo, y cicloalquilo están sustituidos o insustituidos
con de uno a cinco grupos independientemente seleccionados de
R^{8} y
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{8} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
formilo,
alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-arilo,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-7},
halógeno,
OR^{7},
(CH_{2})_{n}N(R^{7})_{2},
ciano,
(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{7},
NO_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{7}SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{n}N(R^{7})_{2},
(CH_{2})_{n}
S(O)_{p}R^{6},
(CH_{2})_{n}SO_{2}OR^{7},
(CH_{2})_{n}NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2},
(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{7})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{6}C(O)R^{6},
(CH_{2})_{n}NR^{6}CO_{2}R^{7},
(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{7})_{2},
CF_{3},
CH_{2}CF_{3},
OCF_{3},
OCHCF_{2}, y
OCH_{2}CF_{3},
en los que ariloheteroarilo,
cicloalquilo, y heterociclilo están sustituidos o insustituidos con
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, y alcoxi
C_{1-4}; y en los que cualquier átomo de carbono
de metileno (CH_{2}) en R^{5} y R^{8} está insustituido o
sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de halógeno,
hidroxi, y alquilo C_{1-4}, o dos sustituyentes
cuando en el mismo átomo de carbono de metileno (CH_{2}) se toman
conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados para
formar un grupo
ciclopropilo
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
alquilo C_{1-8},
(CH_{2})_{n}-arilo,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
y
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-7},
en los que alquilo y cicloalquilo
están insustituidos o sustituidos, con uno a cinco sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
hidroxi, amino, y arilo y heteroarilo están insustituidos o
sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de ciano, halógeno, hidroxi, amino, carboxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo C_{1-4}, y
alcoxi
C_{1-4};
o dos grupos R^{6} conjuntamente
con el átomo de carbono al cual están anclados forman un sistema de
anillo mono o bicíclico de 5 a 8 miembros que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y
Nalquilo C_{1-4};
y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{7} es hidrógeno o
R^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de los compuestos de la
invención actual, R^{2} es ciclopropilo, alquilo
C_{1-3}, o alquenilo C_{2-3} y
R^{1} es fenilo o naftilo en el cual fenilo y naftilo están
insustituidos o sustituidos con de uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados de R^{5}. En una clase de esta
realización, R^{5} se selecciona del grupo constituido por
halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alquiltio C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}. En una subclase de esta clase, R^{2} es
metilo y R^{4} es hidrógeno.
En una segunda realización de los compuestos de
la invención actual,
X es un enlace simple;
R^{1} es fenilo o naftilo en el cual fenilo y
naftilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5};
R^{2} es ciclopropilo, alquilo
C_{1-3}, o alquenilo C_{2-3};
y
R^{3} es alquilo C_{1-6}
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados de R^{8} y oxo.
En una clase de esta segunda realización,
R^{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}. En una subclase de esta clase, R^{2}
es metilo y R^{4} es hidrógeno. En otra clase de esta realización,
R^{8} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi,
oxo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, y fenilo insustituido o sustituido con
uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno y
trifluorometilo. En una subclase de esta clase, R^{2} es metilo y
R^{4} es hidrógeno. En una tercera clase de esta realización,
R^{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alquiltio C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}; y R^{8} se selecciona del grupo
constituido por halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alquilsulfonilo C_{1-4}, y fenilo insustituido o
sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno y trifluorometilo. En una subclase de esta clase, R^{2}
es metilo y R^{4} es hidrógeno.
En una tercera realización de los compuestos de
la invención actual,
X es un enlace simple;
R^{1} es fenilo o naftilo en el cual fenilo y
naftilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{5};
R^{2} es ciclopropilo, alquilo
C_{1-3}, o alquenilo C_{2-3};
y
R^{3} es fenilo o heteroarilo en los que
fenilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5}.
En una clase de esta realización, R^{2} es
metilo y R^{4} es hidrógeno.
En otra clase de esta realización, R^{3} es
fenilo insustituido o sustituido con uno con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5}. En una
subclase de esta clase, R^{5} se selecciona del grupo constituido
por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alquiltio C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}. En una subclase de esta subclase, R^{2}
es metilo y R^{4} es hidrógeno.
En una tercera clase de esta realización,
R^{3} es oxadiazolilo, insustituido o sustituido con uno con de
uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de
R^{5}. En una subclase de esta clase, R^{5} es fenilo
insustituido o sustituido con de uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, y
alcoxi C_{1-4}. En una subclase de esta subclase,
R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitantes, de
compuestos de la invención actual que son útiles como inhibidores
de 11-beta-hidroxiesteroide
dehidrogenasa de tipo I son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
y
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las siguientes definiciones son aplicables como
se usan en el presente documento.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alq", tales como alcoxi y alcanoilo, quiere decir
cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas, y
combinaciones de las mismas, a menos que la cadena de carbono se
defina de otra manera. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y
similares. Donde el número especificado de átomos de carbono
permite, por ejemplo, a partir de C_{3-10}, el
término alquilo incluye también grupos cicloalquilo, y
combinaciones de cadenas de alquilo lineales o ramificadas
combinadas con estructuras de cicloalquilo. Cuando no se especifica
ningún número de átomos de carbono, se desea
C_{1-6}.
"Alquenilo" quiere decir cadenas de carbono
las cuales contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, y las cuales pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de las mismas, a menos que las cadenas
de carbono se definan de otra manera. Ejemplos de alquenilo
incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
y similares. Donde el número de átomos de carbono especificado
permite, por ejemplo, desde C_{5-10}, el término
alquenilo incluye también grupos cicloalquenilo, y combinaciones de
estructuras lineales, ramificadas y cíclicas. Cuando no se
especifica ningún número de átomos de carbono, se desea
C_{2-6}.
"Alquinilo" quiere decir cadenas de carbono
las cuales contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, y las cuales pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquinilo
incluyen etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo,
2-heptinilo, y similares.
"Cicloalquilo" es un subgrupo de alquilo y
quiere decir un anillo carbocíclico saturado que tiene un número
especificado de átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, y similares. Un grupo cicloalquilo generalmente es
monocíclico a menos que se establezca otra cosa. Los grupos
cicloalquilo están saturados a menos que se defina otra cosa.
El término "alcoxi" se refiere a alcóxidos
de cadenas lineales o ramificadas del número de átomos de carbono
especificado (por ejemplo, alcoxi C_{1-6}), o
cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metoxi (MeO-),
etoxi, isopropoxi, etc.].
El término "alquiltio" se refiere a
alquilsulfuros de cadenas lineales o ramificadas del número de
átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquiltio
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo [es decir, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio,
etc.].
El término "alquilamino" hace referencia a
alquilaminas lineales o ramificadas del número de átomos de carbono
especificado (por ejemplo, alquilamino C_{1-6}), o
cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metilamino,
etilamino, isopropilamino, t-butilamino, etc.].
El término "alquilsulfonilo" hace
referencia a alquilsulfonas de cadenas lineales o ramificadas del
número de átomos de carbono especificados (por ejemplo,
alquilsulfonilo C_{1-6}), o cualquier número
dentro de este intervalo [es decir, metilsulfonilo (MeSO_{2}-),
etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.].
El término "alquilsulfinilo" se refiere a
alquilsulfóxidos de cadenas lineales o ramificadas del número de
átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilsulfinilo
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo [es decir, metilsulfinilo (MeSO-), etilsulfinilo,
isopropilsulfinilo, etc.].
El término "alquiloxicarbonilo" se refiere
a ésteres de cadena lineal o ramificada de un derivado de ácido
carboxílico de la invención actual del número de átomos de carbono
especificado (por ejemplo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo [es decir, metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo, o
butiloxicarbonilo].
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico que contiene átomos de anillo de
carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillo aromáticos de
6-10 miembros monocíclicos o bicíclicos. Fenilo y
naftilo son arilos preferidos. El arilo más preferido es fenilo.
"Heterociclo" y "heterociclilo" se
refieren a anillos o sistemas de anillo no aromáticos saturados o
insaturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de
O, S y N, que incluyen adicionalmente las formas oxidadas de
azufre, a saber SO y SO_{2}. Ejemplos de heterociclos incluyen
tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano,
morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina,
1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina,
pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano,
oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano,
1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y
similares.
"Heteroarilo" quiere decir un heterociclo
aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. Los heteroarilos
incluyen así heteroarilos condensados a otras clases de anillos,
tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son
aromáticos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo,
benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo,
isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo,
benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo,
isobencilfuranilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, y similares.
Para grupos heterociclilo y heteroarilo, se incluyen los anillos y
sistemas de anillo que contienen de 3-15 átomos,
formando 1-3 anillos.
"Halógeno" hace referencia a flúor, cloro,
bromo y yodo. Se prefieren generalmente cloro y flúor. El más
preferido es flúor cuando los halógenos están sustituidos en un
grupo alquilo o alcoxi (por ejemplo CF_{3}O y
CF_{3}CH_{2}O).
El término "composición", como en
composición farmacéutica, se desea para abarcar un producto que
comprende el/los ingrediente(s) activo(s), y el/los
ingrediente(s) inerte(s) que componen el
transportador, así como cualquier producto el cual resulta, directa
o indirectamente, de combinación, complejación o agregación de dos
o más cualesquiera de los ingredientes, o de disociación de uno o
más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o
interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban
cualquier composición fabricada mezclando un compuesto de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los términos "administración de" y
"administrar un" compuesto se deberían entender que significan
proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco del
compuesto de la invención al individuo necesitado.
Compuestos de fórmula estructural I pueden
contener uno o más centros asimétricos y pueden así aparecer como
racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas
diastereómeras y diastereómeros individuales. La invención actual
está teniendo la intención de comprender todas las formas isómeras
tales de los compuestos de fórmula estructural L.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos
que se especifique otra cosa, están teniendo la intención de incluir
tanto isómeros geométricos E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento pueden existir como tautómeros tales como
tautómeros de cetoenol. Los tautómeros individuales, así como las
mezclas de los mismos, están comprendidos dentro de los compuestos
de fórmula estructural I.
Compuestos de fórmula estructural I se pueden
separar dentro de sus diastereómeros individuales mediante, por
ejemplo, cristalización fraccional a partir de un disolvente
adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de
los mismos, o mediante cromatografía quiral usando una fase
estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede
determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos
cristalinos o intermedios cristalinos los cuales se derivan, si es
necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de
configuración absoluta conocido.
Alternativamente, cualquier estereoisómero de un
compuesto de la fórmula estructural I general se puede obtener
mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o
reactivos ópticamente puros de configuración absoluta conocida.
En un aspecto diferente de la invención, una
composición farmacéutica está tratando de comprender un compuesto
de acuerdo con la fórmula estructural I, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un
transportador farmacéuticamente aceptable. Mediante el término
"solvato" se quiere decir un hidrato, un alcoholato, u otro
solvato de cristalización.
Se describe un procedimiento de tratar un
trastorno lipídico seleccionado del grupo constituido por
dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto en un paciente mamífero en
necesidad de tal tratamiento, comprende administrar a dicho paciente
un compuesto de acuerdo con fórmula estructural I en una cantidad
que es efectiva para tratar dicho trastorno lipídico.
Se describe un procedimiento de tratar
aterosclerosis en un paciente mamífero en necesidad de tal
tratamiento, comprende administrar a dicho paciente un compuesto de
acuerdo con fórmula estructural I en una cantidad efectiva para
tratar aterosclerosis.
Un procedimiento de tratar una afección
seleccionada del grupo constituido por: (1) hiperglicemia, (2) baja
tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5)
trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de
HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas,
(13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad
abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18)
nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome Metabólico, (21)
hipertensión y otras afecciones y trastornos donde resistencia a
insulina es un componente, se describe en un paciente mamífero en
necesidad de tal tratamiento, comprende administrar al paciente un
compuesto de acuerdo con fórmula estructural I en una cantidad que
es efectiva para tratar dicha afección.
Un procedimiento de retardar la aparición de una
afección seleccionada del grupo constituido por: (1) hiperglicemia,
(2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4)
obesidad, (5) trastorno lipídicos, (6) dislipidemia, (7)
hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia,
(10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos de LDL, (12)
aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14)
pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad
neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19)
neuropatía, (20) Síndrome Metabólico, (21) hipertensión y otras
afecciones y trastornos donde resistencia a insulina es un
componente, se describe en un paciente mamífero en necesidad de tal
tratamiento, comprende administrar al paciente un compuesto de
acuerdo con fórmula estructural I en una cantidad que es efectiva
para retardar la aparición de dicha afección.
Un procedimiento de reducir el riesgo de
desarrollar una afección seleccionada del grupo constituido por:
(1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a
insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia,
(7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)
hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos
de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis
vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16)
enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía,
(19) neuropatía, (20) Síndrome Metabólico, (21) hipertensión y otras
afecciones y trastornos donde resistencia a insulina es un
componente, se describe en un paciente mamífero en necesidad de tal
tratamiento, comprende administrar al paciente un compuesto de
acuerdo con fórmula estructural I en una cantidad que es efectiva
para reducir el riesgo de desarrollar dicha afección.
Un procedimiento de tratar una afección
seleccionada del grupo constituido por (1) hiperglicemia, (2) baja
tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5)
trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de
HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas,
(13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad
abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18)
nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome Metabólico, (21)
hipertensión y otras afecciones y trastornos donde resistencia a
insulina es un componente, en un paciente mamífero en necesidad de
tal tratamiento comprende administrar al paciente mamífero en
necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto
como se define en fórmula estructural I y un compuesto seleccionado
del grupo que constituido
por:
por:
(a) inhibidores de
dipeptidilpeptidasa-IV (DP-IV);
(b) agentes sensibilizantes a insulina
seleccionados del grupo constituido por (i) agonistas de
PPAR\gamma, (ii) agonistas de PPAR\alpha, (iii) agonistas
duales de PPAR\alpha/\gamma, y (iv) biguanidas;
(c) insulina y sustancias que reproducen el
efecto de insulina;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de
insulina;
(e) inhibidores de
\alpha-glucosidasa;
(f) antagonistas de de receptor de glucagón;
(g) GLP-1, análogos de
GLP-1, y agonistas de receptor de
GLP-1;
(h) GIP, sustancias que reproducen el efecto de
GIP, y agonistas del receptor de GIP;
(i) PACAP, sustancias que reproducen el efecto
de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;
(j) agentes que disminuyen el colesterol
seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de
HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii)
nicotinilalcohol, ácido nicotínico y sales de los mismos, (iv)
inhibidores de absorción de colesterol, (v) acilCoA: inhibidores de
colesterol aciltransferasa, y (vi) antioxidantes;
(k) agonistas de PPAR\delta;
(l) compuestos antiobesidad;
(m) inhibidores del transportador de ácidos
biliares;
(n) agentes antiinflamatorios, excluyendo
glucocorticoides;
(o) inhibidores de proteintirosina fosfatasa 1B
(PTP-1B); e
inhibidores de
dipeptidilpeptidasa-IV que se pueden combinar con
compuestos de fórmula estructural I incluyen aquellos descritos en
el documento WO 03/004498 (16 de enero de 2003); el documento WO
03/004496 (16 de enero de 2003); el documento EP 1258 476 (20 de
noviembre de 2002); el documento WO 02/083128 (24 de octubre de
2002); el documento WO 02/062764 (15 de agosto de 2002); el
documento WO 03/000250 (3 de enero de 2003); el documento WO
03/002530 (9 de enero 2003); el documento WO 03/002531 (9 de enero
2003); el documento WO 03/002553 (9 de enero 2003); el documento WO
03/002593 (9 de enero 2003); el documento WO 03/000180 (3 de enero
2003); y el documento WO 03/000181 (3 de enero 2003). Compuestos
inhibidores de DP-IV específicos incluyen isoleucina
tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; y LAF 237.
Compuestos antiobesidad que se pueden combinar
con compuestos de fórmula estructural I incluyen fenfluramina,
dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de
neuropéptido Y1 o Y5, antagonistas de receptor de cannabinoides CB1
o agonistas inversos, agonistas de receptor de melanocortina, en
particular, agonistas de receptor de
melanocortina-4, antagonistas de grelina, y
antagonistas de receptor de hormona de concentración de melanina
(MCH). Para una revisión de compuestos antiobesidad que se pueden
combinar con compuestos de fórmula estructural I, véase S. Chaki y
col., "Recent advances in feeding supressing agents: porential
therapeutic estrategy for the treatment of obesity", Expert.
Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001).
Antagonistas de neuropéptidos Y5 que se pueden
combinar con compuestos de fórmula estructural I incluyen aquellos
descritos en Patente de los Estados Unidos Nº.: 6.335.345 (1 de
enero de 2002) y en el documento WO 01/14376 (1 de amrzo de 2001);
y compuestos específicos identificados como GW 59884A; GW 569180A;
LY366377; y CGP-1683A.
Antagonistas de receptor CB1 de cannabinoides
que se pueden combinar con compuestos de fórmula I incluyen
aquellos descritos en Publicación PCT WO 03/007887; Patente de los
Estados Unidos Nº.: 5.624.941, tales como rimonabant; Publicación
PCT WO 02/076949, tales como SLV-319; Patente de los
Estados Unidos Nº.: 6.028.084; Publicación PCT WO 98/41519;
Publicación PCT WO 00/10968; Publicación PCT WO 99/02499; Patente de
los Estados Unidos Nº.: 5.532.237; y Patente de los Estados Unidos
Nº.: 5.292.736.
Agonistas de melanocortina que se pueden
combinar con compuestos de fórmula estructural I incluyen aquellos
descritos en documento WO 03/009847 (6 de febrero de 2003);
documento WO 02/068388 (6 de septiembre de 2002); documento WO
99/64002 (16 de diciembre de 1999); documento WO 00/74679 (14 de
diciembre de 1999); documento WO 01/70708 (27 de septiembre de
2001); y documento WO 01/70337 (27 de septiembre de 2001) así como
aquellos descritos en J.D. Speake y col., "Recent advances in the
development of nelanocortin-4 receptor agonist",
Expert. Opin. Ther. Patents 12: 1631-1638
(2002).
\newpage
En otros aspectos de la invención, se describe
una composición farmacéutica la cual comprende
(1) un compuesto de acuerdo con fórmula
estructural I,
(2) un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
- (a)
- inhibidores de DP-IV;
- (b)
- agentes sensibilizantes a insulina seleccionados del grupo constituido por (i) agonistas de PPAR\gamma; (ii) agonistas de PPAR\alpha, (iii) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, y (iv) biguanidas;
- (c)
- insulina y sustancias que reproducen el efecto de insulina;
- (d)
- sulfonilureas y otros secretagogos de insulina;
- (e)
- inhibidores de \alpha-glucosidasa;
- (f)
- antagonistas de receptor de glucagón;
- (g)
- GLP-1, análogos de GLP-1, y agonistas de receptor de GLP-1;
- (h)
- GIP, sustancias que reproducen el efecto de GIP, y agonistas del receptor de GIP;
- (i)
- PACAP, sustancias que reproducen el efecto de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;
- (j)
- agentes que disminuyen el colesterol seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) nicotinilalcohol, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) inhibidores de absorción de colesterol, (v) acilCoA: inhibidores de colesterol aciltransferasa, y (vi) antioxidantes;
- (k)
- agonistas de PPAR\delta;
- (l)
- compuestos antiobesidad;
- (m)
- inhibidores del transportador de ácidos biliares;
- (n)
- agentes antiinflamatorios distintos de glucocorticoides;
- (o)
- inhibidores de proteintirosina fosfatasa 1B (PTP-1B); y
- (p)
- antihipertensivos que incluyen aquellos que actúan en los sistemas de angiotensina o renina, tales como inhibidores de enzima conversora de angiotensina, inhibidores de antagonistas de receptor de angiotensina II o renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartán, cilexetilo, eprosartán, irbesartán, losartán, tasosartán, telmisartán, y valsartán; y
(3) un transportador farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención actual se pueden
administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales
preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos
inorgánicos u orgánicos. Sales de compuestos básicos comprendidas
dentro del término "sal farmacéuticamente aceptable" se
refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención los
cuales se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre
con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Sales representativas
de compuestos básicos de la invención actual incluyen, pero no se
limitan a, las siguientes: acetato, benzenosulfonato, benzoato,
bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, sal de amonio de
N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato
(embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato,
succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y
valerato. Además, donde los compuestos de la invención llevan un
resto ácido, sales farmacéuticamente aceptable adecuadas de los
mismos incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de bases
inorgánicas que incluyen de aluminio, de amonio, de calcio, de
cobre, férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, mangánica,
manganosa, de potasio, de sodio, de cinc, y similares. Son
particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio,
potasio, y sodio. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, aminas cíclicas, y resinas de intercambio
iónicos básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N-dibenciletilenodiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Además, se pueden emplear en el caso de un ácido
carboxílico (-COOH) o grupo de alcohol que está presente en los
compuestos de la invención actual, ésteres farmacéuticamente
aceptables de derivados de ácido carboxílico, tales como metilo,
etilo, o pivaloiloximetilo, o derivados acilo de alcoholes, tales
como acetato o maleato. Están incluidos aquellos ésteres y grupos
acilo conocidos en la técnica por modificar la solubilidad o
características de hidrólisis para usar como una liberación
sostenida de formulaciones de profármacos.
Se entenderá que, como se usa en el presente
documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural
I están destinadas a incluir también las sales farmacéuticamente
aceptables, y también sales que no son farmacéuticamente aceptables
cuando se usan como precursores para los compuestos libres o sus
sales farmacéuticamente aceptables o en otras manipulaciones de
síntesis.
Solvatos, y en particular, los hidratos de los
compuestos de fórmula estructural I están incluidos en la invención
actual también.
Los compuestos descritos en el presente
documento son inhibidores selectivos de la enzima
11\beta-HSD 1. Así, la invención actual se
refiere al uso de los inhibidores de 11\beta-HSD1
inhibidores para inhibir la actividad reductasa de
11\beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, la cual es
responsable de la conversión de cortisona a cortisol. El exceso de
cortisol está asociado con numerosos trastornos, incluyendo NIDDM,
obesidad, dislipidemia, resistencia a insulina e hipertensión. La
administración de los compuestos de la invención actual disminuye
el nivel de cortisol y otros
11\beta-hidroxiesteroides en tejidos diana,
reduciendo por lo tanto los efectos de las cantidades excesivas de
cortisol y otros 11\beta-hidroxiesteroides.
Inhibición de 11\beta-HSD1 se puede usar para
tratar y controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente
altos de cortisol y otros
11\beta-hidroxiesteroides, tales como NIDDM,
obesidad, hipertensión y dislipidemia. Inhibición de actividad
11\beta-HSD1 en el cerebro tal como a niveles de
cortisol menores puede ser útil para tratar o reducir ansiedad,
depresión, y discapacidad cognitiva.
La invención actual incluye el uso de un
inhibidor de 11\beta-HSD1 para el tratamiento,
control, mejora, prevención, retraso en la aparición de o reducción
del riesgo de desarrollar las enfermedades y afecciones que se
describen en el presente documento, según están mediadas por
cantidades en exceso o incontroladas de cortisol y/o otros
corticosteroides en un paciente mamífero, particularmente un ser
humano, mediante la administración de una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula estructural I o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo. Inhibición de la enzima
11\beta-HSD1 limita la conversión de cortisona, la
cual es normalmente inerte, a cortisol, el cual causar o contribuir
a los síntomas de estas enfermedades y condiciones si están
presentes en cantidades excesivas.
Los compuestos de esta invención son inhibidores
selectivos de 11\beta-HSD1 por encima de
11\beta-HSD2. Mientras la inhibición de
11\beta-HSD1 es útil para reducir niveles de
cortisol y tratar afecciones relacionadas a éste, la inhibición de
11\beta-HSD2 está asociada con efectos secundarios
graves, tales como hipertensión.
Cortisol es una hormona antiinflamatoria
importante y bien reconocida, la cual actúa como un antagonista a
la acción de insulina en el hígado, tal que la sensibilidad a
insulina se reduce, dando como resultado gluconeogénesis
incrementada y niveles elevados de glucosa en el hígado. Pacientes
quienes ya tienen tolerancia a glucosa dañada tienen una
probabilidad mayor de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de
niveles anormalmente altos de cortisol.
Altos niveles de cortisol en tejidos donde el
receptor de mineralocorticoides está presente conducen a menudo a
hipertensión. Inhibición de 11\beta-HSD1 cambia la
razón de cortisol y cortisona en tejidos específicos en favor de
cortisona.
La administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de
11R-HSD1 es efectiva en tratar, controlar y mejorar
los síntomas de NIDDM, y administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor
11\beta-HSD1 en una base regular retrasa o
previene la aparición de NIDDM, particularmente en seres
humanos.
El efecto de niveles elevados de cortisol se
observa también en pacientes quienes tienen Síndrome de Cushing, el
cual es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles altos de
cortisol en la corriente sanguínea. Pacientes con Síndrome de
Cushing desarrollan a menudo NIDDM.
Niveles excesivos de cortisol se han asociado
con obesidad, quizás debido a gluconeogénesis hepática incrementada.
La obesidad abdominal está asociada estrechamente con intolerancia
a glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y otros factores
de Síndrome Metabólico, tales como alta presión sanguínea, VLDL
elevado y HDL reducido. Montague y col., Diabetes, 2000, 49:
883-888. Así, la administración de una cantidad
efectiva de un inhibidor de 11\beta-HSD1 es útil
en el tratamiento o control de obesidad. Tratamiento a largo plazo
con un inhibidor de 11\beta-HSD1 es también útil
en retrasar o prevenir la aparición de obesidad, especialmente si el
paciente usa un inhibidor de 11\beta-HSD1 en
combinación con dieta controlada y ejercicio.
Reduciendo resistencia a insulina y manteniendo
la glucosa sérica a concentraciones normales, compuestos de la
invención actual también tienen utilidad en el tratamiento y
prevención de afecciones que acompañan diabetes de tipo II y
resistencia a insulina, incluyendo el Síndrome Metabólico o Síndrome
X, obesidad, hipoglicemia reactiva y dislipidemia diabética.
Niveles excesivos de cortisol en el cerebro
pueden resultar también en pérdida de neuronas o disfunción a
través de la potenciación de neurotoxinas. Discapacidad cognitiva se
ha asociado con envejecimiento, y los niveles excesivos de cortisol
en el cerebro. Véase J. R. Seckl y B. R. Walker, Endocrinology,
2001, 142: 1371-1376, y referencias citadas en
esto. Administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de
11\beta-HSD1 da como resultado la reducción,
mejora, control o prevención de discapacidad cognitiva asociada con
envejecimiento y de disfunción neuronal. Inhibidores de
11\beta-HSD1 puede ser también útil para tratar
ansiedad y depresión.
Como se describe anteriormente, inhibición de
actividad 11\beta-HSD1 y una reducción en la
cantidad de cortisol son beneficiosas en tratar o controlar
hipertensión. Dado que hipertensión y dislipidemia contribuyen al
desarrollo de aterosclerosis, administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor
11\beta-HSD1 de la invención actual puede ser
especialmente beneficiosa en tratar, controlar, retrasar la
aparición o prevenir la aparición de o prevenir aterosclerosis.
Inhibición de actividad
11\beta-HSD1 en células \beta pancreáticas
murinas aisladas mejora secreción de insulina estimulada por
glucosa (B. Davani y col., J. Biol. Chem., 2000, 275:
34841-34844). Los glucocorticoides se han mostrado
para reducir secreción de insulina in vivo. (B. Billaudel y
col., Horm. Metab. Res., 1979, 11: 555-560).
Los datos recientes sugieren una conexión entre
los niveles de receptores objetivo de glucocorticoides y las
enzimas 11\beta-HSD y la susceptibilidad a
glaucoma (J. Stokes y col., Invest. Ophthalmol, 2000, 41:
1629-1638). Por lo tanto, la inhibición actividad
11\beta-HSD1 es útil en reducir presión
intraocular en el tratamiento de glaucoma.
En ciertos estados morbosos, tales como
tuberculosis, soriasis, e incluso bajo condiciones de estrés
excesivo, alta actividad de glucocorticoides cambia la respuesta
inmune a una respuesta humoral, cuando de hecho una respuesta
basada en células puede ser más beneficiosa para el paciente.
Inhibición de actividad 11\beta-HSD1 y la
reducción auxiliar en niveles de glucocorticoides cambia la
respuesta inmune a una respuesta basada en células. Véase D. Mason,
Immunology Today, 1991, 12: 57-60, y G.A.W. Rook,
Baillièr's Clin., Endocrinol. Metab., 1999, 13:
576-581.
Glucocorticoides pueden inhibir formación de
hueso, lo cual puede resultar en una perdida ósea neta.
11\beta-HSD1 tiene un papel en resorción ósea.
Inhibición de 11\beta-HSD1 es beneficiosa en
prevenir pérdida ósea debida a osteoporosis. Véase C.H. Kim y col.,
J. Endocrinol., 1999, 162: 371-379; C.G. Bellows y
col., Bone, 1998, 23: 119-125; y M. S. Cooper y
col., Bone, 2000, 27: 375-381.
Las siguientes enfermedades, trastornos y
afecciones se pueden tratar, controlar, prevenir o retrasar,
mediante tratamiento con los compuestos de esta invención: (1)
hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a
insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia,
(7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)
hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos
de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis
vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16)
enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía,
(19) neuropatía, (20) Síndrome Metabólico, (21) hipertensión y otros
trastornos donde resistencia a insulina es un componente.
Las enfermedades y afecciones anteriores se
pueden tratar usando los compuestos de fórmula estructural I, o el
compuesto se puede administrar para prevenir o reducir el riesgo de
desarrollar las enfermedades y afecciones descritas en el presente
documento. Dado que la inhibición concurrente de
11\beta-HSD2 puede tener efectos secundarios
deletéreos o puede incrementar realmente la cantidad de cortisol en
el tejido diana donde se desea la reducción de cortisol, son
deseables los inhibidores selectivos de
11\beta-HSD1 con poca o ninguna inhibición de
11\beta-HSD2.
Los inhibidores 11\beta-HSD1
de fórmula estructural I generalmente tienen una constante de
inhibición CI50 de menos de aproximadamente 500 nM, y
preferiblemente menos de aproximadamente 100 nM. Generalmente, la
razón de CI50 para 11\beta-HSD2 frente a la de
11\beta-HSD1 de un compuesto es al menos
aproximadamente de dos o más, y preferiblemente aproximadamente de
diez o mayor. Incluso son más preferidos compuestos con una razón
de CI50 para 11\beta-HSD2 frente a la de
11\beta-HSD1 de aproximadamente 100 o mayor. Por
ejemplo, compuestos de la invención actual idealmente demuestran
una constante de inhibición de CI50 frente a
11\beta-HSD2 mayor de aproximadamente 1000 nM, y
preferiblemente mayor de 5000 nM.
Los compuestos de fórmula estructural I se
pueden usar en combinación con uno o más fármacos diferentes en el
tratamiento, prevención, supresión o mejora de enfermedades o
condiciones para las cuales tienen utilidad compuestos de fórmula
estructural I o los otros fármacos tienen utilidad. Típicamente la
combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que bien
el fármaco solo, o la combinación es más segura o más efectiva de
lo que se esperaría en base a las propiedades aditivas de los
fármacos individuales. Tal(es) otro(s)
fármaco(s) se pueden administrar, mediante una vía y en una
cantidad comúnmente usada contemporáneamente o secuencialmente con
un compuesto de fórmula estructural I. Cuando un compuesto de
fórmula estructural I se usa contemporáneamente con uno o más
fármacos, un producto de combinación que contiene tal(es)
otro(s) fármaco(s) y se prefiere el compuesto de
fórmula estructural I. Sin embargo, la terapia de combinación
incluye también terapias en las cuales el compuesto de fórmula
estructural I y uno o más fármacos diferentes se administran en
horarios solapantes diferentes. Se contempla que cuando se usa en
combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la
invención actual o el otro ingrediente activo o ambos se pueden usar
de forma efectiva en dosis menores que cuando cada una se usa sola.
De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la invención
actual incluyen aquellas que contienen uno o más ingredientes
activos, además de un compuesto de fórmula estructural I.
Ejemplos de otros ingredientes activos que se
pueden administrar en combinación con un compuesto de fórmula
estructural I, y bien se administran separadamente o en la misma
composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a:
(a) inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV
(DP-IV);
(b) agentes sensibilizadores a insulina que
incluyen (i) agonistas de PPAR\gamma tales como las glitazonas
(por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona,
MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros
ligandos de PPAR, que incluyen agonistas duales de
PPAR\alpha/\gamma, tales como KRP-297, y
agonistas de PPAR\alpha tales como gemfibrozilo, clofibrato,
fenofibrato y bezafibrato, y (ii) biguanidas, tales como metformina
y fenformina;
(c) insulina o sustancias que reproducen el
efecto de insulina;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de
insulina tales como tolbutamida, glipizida, meglitinida y materiales
relacionados;
(e) inhibidores de
\alpha-glucosidasa, tales como acarbosa;
(f) antagonistas de receptor de glucagón tales
como aquellos descritos en documento WO 98/04528, documento WO
99/01423, documento WO 00/39088 y documento WO 00/69810;
(g) GLP-1, análogos de
GLP-1, y agonistas de GLP-1 tales
como aquellos descritos en documento WO00/42026 y WO00/59887;
(h) GIP, sustancias que reproducen el efecto de
GIP tales como aquellas descritas en el documento WO00/58360, y
agonistas de receptores de GIP;
(i) PACAP, sustancias que reproducen el efecto
de PACAP, y agonistas de receptor 3 de PACAP tales como aquellos
descritos en el documento WO 01/23420;
(j) agentes que bajan el colesterol tales como
(i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina,
simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina,
atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, y otras estatinas),
(ii) secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, y
derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii)
nicotinilalcohol, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv)
inhibidores de absorción de colesterol, tales como ezetimiba y
beta-sitosterol, (v) acilCoA: inhibidores de
colesterol colesterol aciltransferasa, tales como, por ejemplo,
avasimiba, y (vi) antioxidantes, tales como probucol;
(k) agonistas de PPAR\delta, tales como
aquellos descritos en el documento WO97/28149;
(l) compuestos antiobesidad tales como
fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,
antagonistas de neuropéptidos Y1 o Y5, agonistas inversos y
antagonistas de receptor CB1, agonistas de receptor \beta3
adrenérgico, agonistas de receptores de melanocortina, en particular
agonistas de receptores de melanocortina-4,
antagonistas de grelina, y antagonistas de receptor de hormona
concentradora de melanina (MCH);
(m) inhibidores del transportador de ácidos
biliares;
(n) agentes deseados para usar en condiciones
inflamatorias distintos de glucocorticoides, tales como aspirina,
fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, azulfidina, e
inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos;
(o) inhibidores de proteintirosina fosfatasa 1B
(PTP-1B); y
(p) antihipertensivos que incluyen aquellos que
actúan en los sistemas de angiotensina o renina, tales como
inhibidores de enzima conversora de angiotensina, inhibidores de
antagonistas de receptor de angiotensina II o renina, tales como
captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo,
quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartán, cilexetilo,
eprosartán, irbesartán, losartán, tasosartán, telmisartán, y
valsartán.
Las combinaciones anteriores incluyen un
compuesto de fórmula estructural I, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más compuestos
activos diferentes. Ejemplos no limitantes incluyen combinaciones
de compuestos de fórmula estructural I con dos o más compuestos
activos seleccionados de biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de
HMG-CoA, agonistas de PPAR, inhibidores de
PTP-1B, inhibidores de DP-IV, y
compuestos antiobesidad.
Cualquier vía de administración adecuada se
puede emplear para suministrar a un mamífero, especialmente a un
ser humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la invención
actual. Por ejemplo, se pueden emplear oral, rectal, tópica,
parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de
dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones,
suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y
similares. Preferiblemente el compuesto de fórmula estructural I se
administra oralmente.
La dosificación efectiva del ingrediente activo
varía dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de
administración, la condición que se está tratando y la gravedad de
la afección. Tales dosificaciones se pueden establecer fácilmente
por una persona experta en la técnica.
Cuando se tratan o se previenen las enfermedades
y afecciones descritas en el presente documento, para compuestos de
fórmula estructural I los cuales estén indicados, se obtienen
resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se
administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 miligramos por kilogramos (mpk) de peso
corporal, preferiblemente dada como una dosis diaria individual o en
dosis divididas aproximadamente dos a seis veces al día. La
dosificación diaria total varía así de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 50 mg. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg
típico, la dosis diaria total variará de aproximadamente 7 mg a
aproximadamente 350 mg. Esta dosificación se puede ajustar para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a
una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de
fórmula estructural I, o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en combinación con un transportador
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular
(oftálmica), transdérmica, pulmonar (inhalación nasal o bucal), o
administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso
dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se
está tratando y el ingrediente activo. Éstas pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden
prepararse mediante cualesquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica de farmacia.
El compuesto de fórmula estructural I se puede
combinar con el transportador farmacéutico de acuerdo con técnicas
de elaboración de fórmulas magistrales farmacéuticas convencionales.
Los transportadores pueden tomar una amplia diversidad de formas.
Por ejemplo, los transportadores para composiciones líquidas orales
incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aceites
aromáticos, conservantes, agentes colorantes y otros componentes
usados en la fabricación de suspensiones, elixires y soluciones
líquidos orales. Los transportadores tales como almidones, azúcares
y celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación y
similares se usaron para preparar formas de dosificación sólidas,
por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos.
Preparaciones orales sólidas se prefieren sobre líquidos orales.
Las formas orales sólidas pueden contener
también un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga,
almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato
dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón
de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de
magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina. Las cápsulas pueden contener también un transportador
líquido tal como un ácido
graso.
graso.
Diversos otros materiales pueden estar presentes
para actuar como coberturas o para modificar la forma física de la
dosificación unitaria. Por ejemplo, se pueden recubrir comprimidos
con goma laca, azúcar o ambos.
Los comprimidos pueden estar recubiertos
mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. El porcentaje
típico de compuesto activos en estas composiciones puede, por
supuesto, variarse de aproximadamente el 2 por ciento a
aproximadamente el 60 por ciento en una base p/p. Así, los
comprimidos contienen un compuesto de fórmula estructural I o una
sal o hidrato del mismo en una cantidad que varía de tan baja como
0,1 mg hasta tal alta como aproximadamente 1,5 g, preferiblemente
desde tan baja como aproximadamente 1,0 mg hasta tal alta como
aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente desde tan baja como
aproximadamente 10 mg hasta tal alta como aproximadamente 100
mg.
Líquidos orales tales como jarabes o elixires
pueden contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un
agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, una
tinción y un aromatizante tal como aroma de cereza o de
naranja.
Los parenterales están típicamente en forma de
una solución o suspensión, típicamente preparados con agua, e
incluyendo opcionalmente un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en
aceites. Típicamente preparaciones que están en forma diluida
contienen también un conservante.
Las formas de dosificación farmacéutica
inyectables, incluyendo soluciones acuosas y dispersiones y polvos
para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones
inyectables, son también estériles y pueden ser fluidas en el grado
en que existe fácil inyectabilidad; deben ser estables bajo las
condiciones de fabricación y almacenamiento y se preservan
usualmente. El transportador incluye así el medio de disolvente o
dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por
ejemplo glicerol, propilenglicol y propilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos, y agentes vegetales.
La actividad enzimática in vitro se
valoró para compuestos de prueba por medio de un Ensayo de
Proximidad Neuronal (SPA). En sustrato de cortisona tritiada,
corto, el cofactor NADPH y el compuesto tritiado de fórmula
estructural I se incubó con enzima 11\beta-HSD1 a
37ºC para permitir conversión de cortisol para avanzar. Tras esta
incubación, se añadió a cada pocillo una preparación de perlas de
SPA recubiertas de proteína A, premezcladas con un anticuerpo
monoclonal anticortisol y un inhibidor de
11\beta-HSD específico, tal como ácido
18\beta-glicirretínico. La mezcla se agitó a 15ºC
y se leyó después en un contador de centelleo líquido adecuado para
placas de 96 pocillos. La inhibición porcentual se calculó en
relación a un pocillo de control no inhibido y se generaron las
curvas de CI50. Este ensayo se aplicó de forma similar a
11\beta-HSD2, por lo cual el cortisol tritiado y
el NAD se usan como el sustrato y el cofactor, respectivamente. Para
comenzar el ensayo, se añadieron 40 \mul de sustrato
(^{3}H-cortisona 25 nM + NADPH 1,25 mM en tampón
de HEPES 50 mM, pH 7,4) a pocillos diseñados en una placa de 96
pocillos. El compuesto se disolvió en DMSO a 10 mM seguido por una
dilución subsiguiente de 50 veces en DMSO. El material diluido se
valoró después a una cuarta parte, siete veces. 1 \mul de cada
compuesto valorado se añadió después por duplicado al sustrato. Para
comenzar la reacción, se añadieron 10 \mul de microsomas de
11\beta-HSD1 a cada pocillo a la concentración
apropiada a partir de transfectantes de CHO para proporcionar
aproximadamente el 10% de la conversión del material de partida.
Para cálculo definitivo de porcentaje de inhibición, se añadieron
una serie de pocillos que representan el ensayo mínimo y máximo: un
grupo que contenía sustrato sin compuesto o enzima (antecedente), y
otro grupo que contenía sustrato y enzima sin ningún compuesto
(señal máxima). Las placas se centrifugaron brevemente a una
velocidad baja en una centrífuga para almacenar los reactivos, se
sellaron con una cinta adhesiva, se mezclaron suavemente, y se
incubaron a 37ºC durante 2 horas. Después de la incubación, se
añadieron a cada pocillo 45 \mul de perlas de SPA, presuspendidas
con un anticuerpo monoclonal y un compuesto de fórmula I. Las placas
se resellaron y agitaron suavemente durante más de 1,5 horas a
15ºC. Se recogieron datos en un contador de centelleo líquido
basado en placa tal como un Topcount. Para controlar la inhibición
de unión de anticuerpo de anticortisol/cortisol, se añadió sustrato
fortalecido con cortisol [3]H 1,25 nM a pocillos individuales
designados. Se añadió 1 \mul de compuesto 200 \muM a cada uno
de estos pocillos, junto con 10 \mul de tampón en vez de enzima.
Cualquier inhibición calculada se debió a compuesto que interfiere
con la unión a cortisol en las perlas
de SPA.
de SPA.
En términos generales, el compuesto de prueba se
administró oralmente a un mamífero y se dejó transcurrir un
intervalo de tiempo prescrito, usualmente entre 1 y 24 horas. Se
inyectó cortisona tritiada intravenosamente, seguido varios minutos
después por recogida de sangre. Se extrajeron esteroides a partir
del suero separado y se analizaron mediante HPLC. Los niveles
relativos de ^{3}H-cortisona y su producto de
reducción, ^{3}H-cortisol, se determinaron para
el compuesto y grupos de control dosificados mediante vehículos. La
conversión absoluta, así como el porcentaje de inhibición, se
calculó a partir de estos valores.
Más específicamente, se prepararon compuestos
para dosificación oral disolviéndolos en vehículo
(hidroxipropil-beta-ciclodextrina
al 5% v/v en H_{2}O, o equivalente) en la concentración deseada
para permitir dosificación a típicamente 10 mg por kg. Después de
un ayuno durante toda una noche, las soluciones se administraron a
ratones ICR (obtenidos de Charles River) mediante sonda oral, 0,5
ml por dosis por animal, con tres animales por grupo de
prueba.
prueba.
Después de que hubo pasado el tiempo deseado, se
inyecto por la vena del rabo rutinariamente bien 4 o bien 16 h, 0,2
ml de ^{3}H-cortisona 3 \muM en dPBS. El animal
se enjauló durante dos minutos seguido por eutanasia en una cámara
de CO_{2}. Tras la expiración, el ratón se eliminó y la sangre se
recogió mediante punción cardíaca. La sangre se dejó aparte en un
tubo de separación de suero durante no menos de 30 minutos a
temperatura ambiente para permitir coagulación adecuada. Después
del periodo de incubación, la sangre se separó en suero mediante
centrifugación a 3000Xg, 4ºC, durante 10 minutos.
\newpage
Para analizar los esteroides en el suero, se
extrajeron primero con solvente orgánico. Un volumen de 0,2 ml de
suero se transfirió a un tubo de microcentrífuga transparente. A
esto se añadió un volumen de 1,0 ml de acetato de etilo, seguido
por remoción vigorosa durante 1 minuto. Un giro rápido en una
microcentrífuga sedimentó las proteínas de suero acuoso y aclaró el
sobrenadante orgánico. 0,85 ml de la fase orgánica superior se
transfirieron a un tubo de microcentrífuga recién preparado y se
secaron. La muestra seca se resuspendió en 0,250 ml de DMSO que
contiene una alta concentración de cortisona y cortisol para
análisis mediante HPLC.
Una muestra de 0,200 ml se inyectó sobre una
columna de cromatografía de C-18 Metachem Inertsil
equilibrada en metanol al 30%. Un gradiente lineal lento a metanol
al 50% separó los esteroides diana; el seguimiento simultáneo
mediante UV en 254 nm del estándar frío en la solución de
resuspensión actuó como un estándar interno. La señal de tritio se
recogió mediante un detector de radiocromatografía que transfiere
datos a software para análisis. La conversión en porcentaje de
^{3}H-cortisona a ^{3}H-cortisol
se calculó como la razón de AUC para cortisol sobre el AUC
combinado para cortisona y cortisol.
Los compuestos de fórmula estructural I de la
invención actual se pueden preparar de acuerdo con los
procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando
materiales apropiados y se ejemplificaron adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos ilustrados en
los ejemplos no son, sin embargo, para interpretarse como
formándose en el único género considerado en la invención. Los
ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de
los compuestos de la invención actual. Aquellos expertos en la
técnica comprenderán fácilmente que variaciones conocidas de las
condiciones y procedimientos de procedimientos preparativos
siguientes se pueden usar para preparar estos compuestos. Los
compuestos presentes se aíslan generalmente en su forma neutral,
pero el resto de triazol se puede convertir adicionalmente en una
sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un
disolvente orgánico seguida por adición del ácido apropiado y
subsiguiente evaporación, precipitación o cristalización. Todas las
temperaturas son grados Celsius a menos que se destaque los
contrario. Los espectros de masas (EM) se midieron mediante
espectroscopía de masa iónica de electropulverización (ESEM).
La frase "condiciones de reacción de
acoplamiento de péptidos estándar" significa acoplar un ácido
carboxílico con una amina que usa un agente de activación ácido con
una amina que usa un ácido carboxílico con una amina que usa un
agente de activación de ácidos tal como EDC, DCC, y BOP en un
disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un
catalizador tal como HOBT. El uso de grupos protectores para las
funcionalidades amina o ácido carboxílico para facilitar la acción
deseada y minimizar las reacciones indeseadas está bien documentado.
Las condiciones requeridas para eliminar los grupos protectores se
encuentran en libros de texto estándar tales como Greene, T., y
Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991. Cbz y BOC están usando
comúnmente grupos protectores en síntesis orgánica, y se conocen
sus condiciones de eliminación por aquellos expertos en la
técnica.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Esquemas de Reacción 1-5
ilustran los procedimientos empleados en la síntesis de los
compuestos de la invención actual de fórmula estructural I. Todos
los sustituyentes son como se definen anteriormente a menos que se
indique lo contrario.
El esquema de reacción 1 ilustra una etapa clave
en la síntesis de los compuestos novedosos de fórmula estructural I
de la invención actual. Como se muestra en el esquema de reacción 1,
una amida secundaria (1-1) (preferida
N-Me o N-Et) puede metilarse
calentando con triflato de metilo puro con el fin de proporcionar un
iminoéter (1-2). Alternativamente otros reactivos
de metilación tales como yoduro de metilo o metilsulfato pueden
usarse puros o en un disolvente orgánico no nucleofílico. Como se
muestra en el esquema 1, un ácido
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(1-3) se convierte en una acilhidrazida
(1-4) usando el reactivo de acoplamiento TFFH e
hidrazina en presencia de una base de amina terciaria tal como
trietilamina. Alternativamente, otros reactivos de acoplamiento
usados comúnmente para preparar amidas se pueden usar para esta
transformación junto con hidrazina. Alternativamente, un éster de
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
se puede calentar con hidrazina para preparar acilhidrazidas
(1-4). La azilhidrazida (1-4) e
iminoéter (1-2) así producidos pueden calentarse
conjuntamente en un disolvente orgánico de alto punto de ebullición
tal como tolueno en presencia de una base de amina terciaria tal
como tietilamina para proporcionar
biciclo[2.2.2]octiltriazoles (1-5) de
fórmula estructural I.
\newpage
Esquema
1
Alternativamente, la reacción puede dirigirse en
la manera inversa como se describe mediante el esquema de reacción
2. En este procedimiento una amina secundaria (2-1)
se preparó a partir de un ácido
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
usando una reacción de acoplamiento de péptidos estándar. Este
compuesto se metila para formar el iminoéter (2-2)
y se hace reaccionar con una acilhidrazida como se describe para el
esquema de reacción 1 para proporcionar
biciclo[2.2.2]octiltriazoles (2-3) de
fórmula estructural I.
Esquema
2
El esquema de reacción 3 describe una
aproximación alterna a compuestos de la invención actual de fórmula
estructural I, en la cual la etapa clave es la reacción de
acoplamiento de Suzuki catalizada por paladio entre un
biciclo[2.2.2]octilbromotriazol (3-1)
y un ácido arilbórico para producir triazoles (3-2)
de fórmula estructural I. Las condiciones preferidas usan
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) como el
catalizador en disolvente de DMF con carbonato de cesio, pero se
pueden emplear otros catalizadores y condiciones, como se reconocen
por aquellos expertos en la técnica.
Esquema
3
El esquema de reacción 4 describe aún otra
aproximación sintética a la formación de compuestos de fórmula
estructural I. Usando este procedimiento,
4-(biciclo[2.2.2]octil)oxadiazoles
(4-1) se condensan deshidratantemente con
metilamina, bien pura en una fusión con trifluoroacetato de
metilamonio o en solución de MeOH tamponada. Estas reacciones se
llevan a cabo de la mejor forma a temperaturas altas en un reactor
de alta presión para prevenir la pérdida de metilamina.
Esquema
4
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El esquema de reacción 5 describe aún otra
aproximación sintética a la formación de compuestos de fórmula
estructural I. Usando este procedimiento, las
biciclo[2.2.2]octilcarboxamidas (5-1)
se convierten en iminocloruros (5-2), usando un
reactivo tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro
de fósforo o pentacloruro de fósforo, opcionalmente en la presencia
de DMF. El iminocloruro (5-2) se condensa con una
ariltetrazol en un disolvente orgánico inerte de alto punto de
ebullición tal como tolueno para proporcionar el triazol
(5-3).
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Esquema
5
Los procedimientos usados en la preparación de
[2.2.2]biciclooctilo para usar en la preparación de
compuestos de la invención actual se proporcionan más adelante.
Esquemas intermedios 1-4
describen la preparación de oxadiazoles, los cuales son intermedios
importantes para la síntesis de compuestos de fórmula estructural
I. Esto se puede convertir en compuestos de fórmula estructural I
usando, por ejemplo, las reacciones descritas en el esquema de
reacción 4.
El esquema intermedio 1 muestra un procedimiento
preferido para la preparación de oxadiazoles por medio de la
deshidratación de diacilhidrazidas usando un reactivo deshidratante
tal como cloruro de tionilo. Alternativamente, se pueden emplear
otros reactivos deshidratantes tales como oxicloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo. Las diacilhidrazidas
se pueden preparar preferencialmente a partir de una hidracida y un
ácido activado, tal como un cloruro ácido, en presencia de una base
de amina terciaria. Alternativamente, las reacciones de
acoplamiento de péptidos estándar se pueden emplear para preparar la
diacilhidrazida a partir de una hidracida y un ácido
carboxílico.
El esquema intermedio 2 muestra un reactivo útil
para la deshidratación de diacilhidracidas a oxadiazoles, a saber,
cloruro de
2-cloro-1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-io.
Este reactivo en un disolvente no polar (se prefiere cloruro de
metileno) junto con una base de amina terciaria (se prefiere
trietilamina) dio los intermedios de oxadiazol deseados en una
manera eficiente.
El esquema intermedio 3 muestra un reactivo
preferido para la formación en un recipiente (a partir de una
hidracida y un ácido carboxílico) y deshidratación de
diacilhidrazidas a oxadiazoles: cloruro de
2-cloro-1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-io.
Este reactivo en un disolvente no polar (se prefiere cloruro de
metileno) junto con una base de amina terciaria (se prefiere
trietilamina) dio los intermedios de oxadiazol deseados en una
manera eficiente.
Esquema intermedio 4 muestra un procedimiento
eficiente para la formación de oxadiazoles a partir de amidas
secundarias e hidrazidas. La amida secundaria (preferida
N-Me o N-Et) se puede metilar
calentando con triflato de metilo puro con el fin de proporcionar
un iminoéter. Alternativamente otros reactivos de metilación tales
como yoduro de metilo o metilsulfato pueden usarse puros o en un
disolvente orgánico no nucleofílico. Calentar el iminoéter así
formado en un disolvente orgánico inerte de alto punto de ebullición
en la presencia de una hidracida proporciona oxadiazoles como se
muestra en el esquema.
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Esquema intermedio
1
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Esquema intermedio
2
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Esquema intermedio
3
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Esquema intermedio
4
Esquema intermedio 5 muestra un procedimiento
preferido para la síntesis de ácido
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico.
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Esquema intermedio
5
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Esquemas intermedios 6 y 7 muestran
procedimientos preferidos para la preparación de ácidos
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílicos
con un grupo heteroarilo en la posición de R^{3} como se da
mediante fórmula estructural I. Se pueden preparar oxadiazoles en
la posición R^{3} mediante la condensación de un ácido
biciclo[2.2.2]octil-1-carboxílico
con una amidoxima como se muestra en el esquema intermedio 6. Un
reactivo útil para este acoplamiento es CDI. Alternativamente, se
pueden emplear otros reactivos útiles para deshidratación de
reacciones de acoplamiento de péptidos. Esquema intermedio 7
ilustra un procedimiento preferido para la síntesis de un intermedio
de compuestos de fórmula estructural I que llevan un grupo tiazol
en la posición R^{3}.
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Esquema intermedio
6
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Esquema intermedio
7
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Esquemas intermedios 8-14
muestran procedimientos preferidos para la preparación de
intermedios de ácidos
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílicos
en la síntesis de compuestos de fórmula estructural I con diversos
grupos alquilo o alquenilo o alquilsustituidos en la posición
R^{3}. Una reacción clave es la reacción de Wittig llevada a cabo
en un
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxaldehído,
como se muestra en el esquema intermedio 8. El doble enlace en el
producto de esta reacción se puede hidrogenar para generar un grupo
alquilo de longitud y carácter variables (los cuales llegarán a ser
el sustituyente R^{3} en fórmula estructural I), dependiendo del
reactivo de Wittig, como se muestra en el esquema intermedio 9.
Alternativamente, el doble enlace se puede usar para introducir
otra funcionalidad, tal como el grupo hidroxi o fluoro, como se
muestra en el esquema intermedio 10. El aldehído por si mismo se
puede usar para proporcionar el grupo difluorometilo en posición
R^{3}, como se muestra en esquema intermedio 11. El producto
alqueno de la reacción de Wittig puede sufrir numerosas otras
transformaciones, por ejemplo, ciclopropanación, como se ilustra en
esquema intermediario 12. Alternativamente, el reactivo de Wittig
puede contener un grupo funcional remoto, por ejemplo, un cetal,
como se ilustra en esquema intermedio 13. Este grupo funcional
puede sufrir transformaciones de grupo funcional características
después de la secuencia de Wittig/reducción, por ejemplo, la
hidrólisis de un cetal a una cetona, como se ilustra en el esquema
intermedio 13, o la reducción de un cetal a un alcohol como se
ilustra en el esquema intermedio 14. De esta manera se pueden
obtener compuestos de fórmula estructural I con una diversidad de
sustituyentes R^{3} diferentes. Los ejemplos específicos dados se
desean para comunicar principios generales y no se desean para
limitar el alcance a los sustituyentes R^{3}.
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Esquema intermedio
8
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Esquema intermedio
9
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Esquema intermedio
10
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Esquema intermedio
11
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Esquema intermedio
12
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Esquema intermedio
13
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Esquema intermedio
14
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Las transformaciones químicas generales usadas
para preparar compuestos de la invención actual se ilustran más
adelante en la preparación de compuestos específicos de la invención
actual.
Estas transformaciones de grupos funcionales son
de una diversidad general bien entendida por aquellos expertos en
la técnica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención y no son para interpretarse como que limitan
el alcance de la invención en cualquier manera.
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Etapa
A
A una solución magnéticamente agitada de
4-benciloxi-2-hidroxibenzonitrilo
(1-A, docuemto WO 00/69841) (7,95 g, 35,3 mmol) y
yodometano (5,43 ml, 87,2 mmol) en DMF (90 ml) enfriada a -5º se
añadió todo de una vez hidruro de sodio (dispersión al 60%, 2,17 g,
54,2 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min., se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante unas 2 h adicionales. La
mayoría del DMF se retiró a vacío, y el residuo se fraccionó
entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua y salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). El residuo
después de la eliminación del disolvente a vacío se trituró
con hexano y se cromatografió en gel de sílice con
hexanos-CH_{2}Cl_{2} (2:3) dando
4-benciloxi-2-metoxibenzonitrilo
(1-B). EM: m/z 240 (M+1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,36-7,45 (m, 5H), 6,58 (dd, 1H,
J = 2,3, 8,4 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm.
J = 2,3, 8,4 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm.
Etapa
B
Una suspensión vigorosamente agitada de
4-benciloxi-2-metoxibenzonitrilo
(1-B) (1,20 g, 5,0 mmol), azida sódica (732 mg,
11,3 mmol), y clorhidrato de trietilamina (1,54 g, 11,3 mmol) en
tolueno (6 ml) se calentó a 110º durante 48 h. La suspensión marrón
se enfrió, se añadió agua (15 ml), y la mezcla se agitó durante 30
min. La fase orgánica se separó y se extrajo con agua (5 ml). Los
extractos acuosos combinados se acidificaron a aproximadamente pH 1
con HCl concentrado. La goma que precipitó inicialmente solidificó
tras agitar durante 30 min. El sólido se filtró, se lavó con agua,
y se secó dando
5-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-2H-tetrazol
(1-C). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
12,9 (vsa, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,34-7,48 (m, 5H), 6,78 (dd, 1H, J = 2,3,
8,7 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,05 (s, 3H)
ppm.
Etapa
C
Se añadió cloruro de oxalilo (3,49 ml, 40 mmol)
gota a gota a una solución de
N-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
(1-D) (952 mg, 4,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco a
temperatura ambiente. Después de remitida la evolución de gas
vigorosa, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
El CH_{2}Cl_{2} se eliminó cuidadosamente a vacío a
temperatura ambiente y después a 50º. El residuo jaraboso
transparente se disolvió en tolueno (8 ml) y se añadió
5-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-2H-tetrazol
(1-C) (1,13 g, 4,0 mmol). La mezcla se calentó a
120º durante 9 h. La mezcla se enfrió, y el sólido precipitado se
filtró, se lavó con tolueno y se secó proporcionando la sal
clorhidrato de triazol. La sal se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2}
y K_{2}CO_{3} acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos de CH_{2}Cl_{2}
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío.
El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} dando
3-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(1-E). EM: m/z 474 (M+1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,47 (m, 6H),
6,65 (dd, 1H, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 2,3
Hz), 5,10 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,08 (m, 6H), 1,51
(m, 6H), 1,00-1,35 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J =
7,2) ppm.
Etapa
D
Una solución de
3-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(1-E) (272 mg, 0,572 mmol) en MeOH (8 ml) se
hidrogenó durante 19 h con catalizador Pd/C al 10% (27 mg) a
temperatura ambiente y presión atmosférica. El catalizador se filtró
y lavó con MeOH. El MeOH se eliminó a vacío proporcionando
3-metoxi-4-[4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenol
(1-F). EM: m/z 384 (M+1); RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (s, 1H), 7,09
(d, 1H, J = 8,3), 6,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,46 (dd,
1H, J = 2,2, 8,2 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,95 (m,
6H), 1,44 (m, 6H), 1,07-1,33 (m, 8H), 0,86 (t, 3H,
J = 7,2).
Etapa
A
Se añadió lentamente
(trimetilsilil)diazometano (2M/hexano, 53 ml, 106 mmol) a una
solución de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(2-A) (20,3 g, 90,6 mmol) en cloruro de metileno
(100 ml) y metanol (40 ml) hasta que persistió el color amarillo.
Después de agitar durante 10 min. a temperatura ambiente, la
solución se concentró a vacío dando
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (2-B). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,89 (t, 3H); 1,20 (m, 8H); 1,39 (m, 6H); 1,77 (m, 6H);
3,65 (s, 3H) ppm.
Etapa
B
Se añadió hidrazina (anhidra, 103 ml, 88,7 mmol)
a una solución de
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (2-B) en etilenglicol (180 ml) y la
mezcla se agitó bajo reflujo durante 17 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (1500 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 600 ml). Los extractos
combinados se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron
(MgSO_{4} y se concentraron a vacío proporcionando
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbohidrazida
(2-C). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,90 (t, 3H); 1,21 (m, 8H); 1,43 (m, 6H); 1,74 (m, 6H); 3,85 (s
amplia, 2H); 6,81 (s amplia, 1H) ppm.
Etapa
C
Se añadió cloruro de
2-cloro-1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-io
(5,07 g, 30,0 mmol) a una solución de ácido
2-metil-4-metoxibenzoico
(2-D) (856 mg, 5,0 mmol) y
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbohidrazida
(2-C) (1,25 g, 5,25 mmol) en cloruro de metileno
(60 ml) seguido por trietilamina (8,36 ml, 60 mmol) y la mezcla se
agitó temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó con
cloruro de metileno y se lavó con agua, HCl 1N, NaHCO_{3} al 10%,
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano:acetato de etilo, 9:1) dando
2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3,4-oxadiazol
(2-E). Espectro de Masas: 369 (M+1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, 3H); 1,27 (m, 8H); 1,56 (m,
6H); 2,03 (m, 6H); 2,70 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,86 (m, 2H); 7,89
(d, 1H) ppm.
Etapa
D
Trifluoroacetato de
2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3,4-oxadiazol
(2-E) (988 mg, 2,68 mmol), trifluoroacetato de
metilamonio (9,72 g, 67 mmol, preparado combinando cantidades
equimoleculares de metilamina y ácido trifluoroacético en éter
seguido por concentración a vacío), y metilamina (2M/MeOH,
33 ml, 67 mmol) se agitaron conjuntamente en una bomba de vidrio a
150ºC durante 114 h. La mezcla se concentró a vacío y el
residuo se fraccionó entre cloruro de metileno y agua. La fase
acuosa se extrajo con cloruro de metileno y los extractos
combinados lavados con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexano, 7:3, después 9:1)
dando
3-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(2-F). Espectro de masas: 382 (M + 1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t,
3H); 1,27 (m, 8H); 1,56 (m, 6H); 2,12 (m, 6H); 2,18 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,85 (m, 2H); 7,24
3H); 1,27 (m, 8H); 1,56 (m, 6H); 2,12 (m, 6H); 2,18 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,85 (m, 2H); 7,24
\hbox{(d, 1H) ppm.}^
Etapa
E
Se añadió tribromuro de boro
(1M/CH_{2}Cl_{2}, 3,21 ml, 3,21 mmol) a una solución de
3-(4-metoxi-2-metilfenil)-
4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(2-F) (410 mg, 1,07 mmol) en cloruro de metileno (6
ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La
solución se lavó con agua, NaHCO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4})
y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC
preparativa (gel de sílice, MeOH:cloruro de metileno, 5:95)
proporcionando
3-metil-4-[4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenol
(2-G). Espectro de masas: 393 (M + 1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, 3H); 1,27 (m, 8H); 1,56
(m, 6H); 1,97 (s 3H); 2,12 (m, 6H); 3,50 (s, 3H); 6,65 (m, 2H); 6,98
(d, 1H) ppm.
Etapa
A
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (505
\mul, 5,79 mmol) a una mezcla de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(3-A) en cloruro de metileno (10 ml). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se
concentró a vacío dando cloruro de
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo
(3-B). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,90 (t, 3H), 1,21 (m, 8H); 1,45 (m, 6H); 1,88 (m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió N,N-diisopropiletilamina
(1,44 ml, 11,1 mmol) a una mezcla de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-
carboxílico (3-A) (1,09 g, 4,45 mmol) y se añadió
clorhidrato de metilamina (1,5 g, 22,3 mmol) en cloruro de metileno
(10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
Después de diluir con cloruro de metileno, la mezcla se lavó con
agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío
dando
N-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
(3-C). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,91 (t, 3H); 1,22 (m, 8H); 1,43 (m, 6H); 1,77 (m, 6H); 2,82 (d, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (846
\mul, 9,7 mmol) a una solución de
N-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
(3-C) (230 mg, 0,97 mmol) en cloruro de metileno
(2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h.
Se eliminaron el disolvente y el reactivo en exceso a vacío
proporcionando cloruro de
N-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboximidoílo
(3-D). Se añadió tolueno (1,5 ml) seguido por
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol
(3-E) (204 mg, 0,97 mmol) y la mezcla se sometió a
reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el precipitado se filtró, se lavó con tolueno frío,
hexano, se disolvió en cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío proporcionando
3-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(3-F). Espectro de masas: 402 (M + 1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, 3H); 1,27 (m, 8H); 1,56
(m, 6H); 2,13 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H);
7,07 (d, 1H); 7,43 (d, 1H).
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Etapa
D
Se añadió tribromuro de boro (135 \mul, 1,43
mmol) gota a gota a una solución de
3-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(3-F) (287 mg, 0,714 mmol) en cloruro de metileno
(5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
h. La solución se lavó con agua, NaHCO_{3} al 10%, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío y el residuo purificado
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5%/cloruro
de metileno) proporcionando
3-cloro-4-[4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenol
(3-G). Espectro de masas: 388 (M + 1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, 3H); 1,26 (m, 8H); 1,56 (m,
6H); 2,13 (m, 6H); 3,58 (s, 3H); 6,69 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,09
(d 1H) ppm.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
Se agitó bromuro de
[2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil](trifenil)fosfonio
(4-A, síntesis: 532 (1986)) (5,99 g, 12,7
mmol) en THF seco (200 ml). Se añadió
bis(trimetilsilil)amida de potasio (20,4 ml, solución
2M en tolueno, 10,2 mmol). La reacción se dejó agitar durante 30
minutos. La mezcla de reacción se enfrió después a -78ºC. Se añadió
4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo a -78ºC mediante cánula. La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente durante toda una noche. Se redujo el volumen
mediante evaporación de THF a vacío. Se añadieron 100 ml de
agua. La mezcla se estratificó después con 100 ml de éter dietílico.
El éter se extrajo y se secó (MgSO_{4}). El producto se purificó
(4-[(1E)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)prop-1-enil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (4-B)) mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con mezcla de acetato de
etilo-hexano 10/90.
Etapa
B
Se agitó
4-[(1E)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)proa-1-henil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (4-B)
(1,1 g) en etanol (75 ml). Se añadió una paletada de punta de espátula de Pd al 10% en carbono (150 mg). Se añadió un balón de hidrógeno y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtró el paladio-en-carbono y el etanol se retiró a vacío proporcionando 4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (4-C).
(1,1 g) en etanol (75 ml). Se añadió una paletada de punta de espátula de Pd al 10% en carbono (150 mg). Se añadió un balón de hidrógeno y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtró el paladio-en-carbono y el etanol se retiró a vacío proporcionando 4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (4-C).
Etapa
C
Se agitó
4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propia]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (4-C) (1,0 g, 3,38 mmol) en una solución
de metanol al 90% y agua al 10% (50 ml). Se añadió exceso de
hidróxido de potasio (2,0 g). La mezcla se sometió a reflujo
durante toda una noche. La mezcla enfriada se acidificó con ácido
clorhídrico 1N (100 ml) y después se lavó dos veces con acetato de
etilo (100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas
(MgSO_{4}). Se eliminó acetato de etilo a vacío produciendo
ácido
4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
puro (4-D).
Etapa
D
Se combinó ácido
4-[3-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(4-D) (0,200 g, 0,708 mmol) con hidracida
2-(trifluorometil)benzoica (4-E) (0,173 g,
0,847 mmol) y se azeotropó dos veces con tolueno. La mezcla se
agitó después en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(4-F) (0,718 g, 4,25 mmol) seguido por 1,184 ml de
trietilamina. La reacción se dejó agitar durante 2 horas. La
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. El
oxadiazol resultante,
2-{4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-
il)propia]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol
(4-G) se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con mezcla de acetato de
etilo-hexano 50/50.
Etapa
E
Se agitó
2-{4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol
(4-G) (0,158 g) en una mezcla de acetona al
90%/agua al 10% (20 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico
(10 mg) a la solución. La reacción se calentó a reflujo durante 1
hora. El volumen se redujo mediante evaporación de acetona a
vacío. La mezcla se estratificó después con acetato de etilo (25
ml) y se saturó con solución de bicarbonato de sodio (25 ml). La
fase de acetato de etilo se extrajo y se secó (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó a vacío proporcionando
5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ona
pura (4-H).
Etapa
F
Se agitó
5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ona
(4-H) (0,072 g) en metanol (2 ml) a 0ºC. Se añadió
borohidruro de sodio (20 mg). La reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente. La mezcla se estratificó después con acetato
de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La fase de acetato de etilo se
extrajo y secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío
proporcionando 5-(4-{5-[2-(trifluorometil)
fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ol
puro (4-I).
Etapa
G
Se situó
5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ol
(4-I) (50 mg) en un vial sellado en una solución de
metilamina 2M en metanol (2,5 ml). Se añadió una paletada pequeña
de espátula de sal TFA de metilamina y el vial se selló. El vial
sellado se calentó a 150ºC durante 3 días. La reacción se diluyó
con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (15 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Se eliminó acetato de etilo a vacío. El
producto,
5-(4-{1-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1-H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ol
(4-J), se purificó mediante HPLC de fase reversa
preparativa en una columna de gel de sílice C-18
usando un gradiente de acetonitrilo-agua tamponado
con ácido trifluoroacético al 0,1%. El efluente que contiene el
triazol puro se hizo básico con NaHCO_{3} al 10%, se evaporó a
vacío eliminando la mayoría del acetonitrilo, y se extrajo
con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y
evaporó, y el residuo se secó a vacío proporcionando el compuesto
deseado. EM (ESI^{+}) = 422,5 (M+1); RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,21 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,29
(2H, m), 1,57 (6H, m), 2,13 (6H, m), 3,47 (3H, s), 3,85 (1H, m),
7,51 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,85 (1H, m) ppm.
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Etapa
A
Se combinó ácido
4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(4-D) (300 g, 1,06 mmol) con
2-cloro-4-metoxibenzohidrazida
(4-E) (255 g, 1,275 mmol) y se azeotropó dos veces
con tolueno. La mezcla se agitó después en cloruro de metileno seco
(15 ml). Se añadió cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(5-F) (1,075 g, 6,36 mmol) seguido por 1,77 ml de
trietilamina. La reacción se dejó agitar durante 2 horas. La
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. El
oxadiazol resultante,
2-2(cloro-4-metoxifenil-(5-{4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol
(5-G) se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con mezcla de acetato de
etilo-hexano 50/50.
Etapa
B
Se agitó
2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-4-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-1,3,4-oxadiazol
(5-G) (0,200 g) en una mezcla de acetona al
90%/agua al 10% (20 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico
(15 mg) a la solución. La reacción se dejó agitar durante 1 hora. El
volumen se redujo mediante evaporación de acetona a vacío.
La mezcla se estratificó después con acetato de etilo (25 ml) y se
saturó con solución de bicarbonato de sodio (25 ml). La fase de
acetato de etilo se extrajo y secó (MgSO_{4}). Se eliminó
disolvente a vacío proporcionando
5-{4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[2.2.2]oct-1-il}pentan-2-ona
pura (5-H).
Etapa
C
Se agitó
5-{4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[2.2.2]
oct-1-il}pentan-2-ona
(5-H) (0,150 g, 0,373 mmol) en metanol (5 ml) a
0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (0,0169 g, 0,448 mmol). La
reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. La mezcla se
estratificó después con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La
fase de acetato de etilo se extrajo y secó (MgSO_{4}). Se eliminó
disolvente a vacío proporcionando
5-{4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[2.2.2]oct-1-il}pentan-2-ol
(5-I).
\newpage
Etapa
D
Se situó
5-(4-{5-[2-(cloro-4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[2.2.2]oct-1-il}pentan-2-ol
(5-I) (50 mg) en un vial sellado en una solución de
metilamina 2M en metanol (2,5 ml). Se añadió una paletada pequeña
de espátula de sal TFA de metilamina y el vial se selló. El vial
sellado se calentó a 150ºC durante 24 horas. La reacción se diluyó
con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (15 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Se eliminó acetato de etilo a vacío. El
producto,
5-{4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1-metil-1-H-1,2,4-triazol-3-il]biciclo[2.2.2]oct-1-il}pentan-2-ol
(5-J), se purificó mediante TLC preparativa con
metanol al 5%/acetato de etilo al 95%.
Etapa
E
Se situó
5-{4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1-metil-1-H-1,2,4-triazol-3-il]biciclo[2.2.2]oct-1-il}pentan-2-ol
(5-J)
(0,036 g, 0,086 mmol) en un vial pequeño con 0,5 ml de DMF. Se añadió etanotiolato de sodio (0,0218 g, 0,260 mmol) a la solución. El vial se selló y se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. La reacción incompleta requirió otros 1,5 equivalentes de etanotiolato de sodio (0,011 g). El vial se reselló y calentó a 100ºC durante h. El producto, 3-cloro-4-{5-[4-(4-hidroxipentil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1-metil-1-H-1,2,4-triazol-3-il}fenol (5-K) se purificó mediante HPLC en fase reversa en una columna de gel de sílice C-18 usando un gradiente de acetonitrilo-agua tamponado con ácido trifluoroacético al 0,1%. El efluente que contiene el triazol puro se hizo básico con NaHCO_{3} al 10%, se evaporó a vacío eliminando la mayoría del acetonitrilo, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y evaporó, y el residuo se secó a vacío proporcionando el compuesto deseado. EM (ESI^{+}) = 404,4 (M+1).
(0,036 g, 0,086 mmol) en un vial pequeño con 0,5 ml de DMF. Se añadió etanotiolato de sodio (0,0218 g, 0,260 mmol) a la solución. El vial se selló y se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. La reacción incompleta requirió otros 1,5 equivalentes de etanotiolato de sodio (0,011 g). El vial se reselló y calentó a 100ºC durante h. El producto, 3-cloro-4-{5-[4-(4-hidroxipentil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1-metil-1-H-1,2,4-triazol-3-il}fenol (5-K) se purificó mediante HPLC en fase reversa en una columna de gel de sílice C-18 usando un gradiente de acetonitrilo-agua tamponado con ácido trifluoroacético al 0,1%. El efluente que contiene el triazol puro se hizo básico con NaHCO_{3} al 10%, se evaporó a vacío eliminando la mayoría del acetonitrilo, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y evaporó, y el residuo se secó a vacío proporcionando el compuesto deseado. EM (ESI^{+}) = 404,4 (M+1).
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Se agitó
3-cloro-4-{5-[4-(4-hidroxipentil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenol
(5-K) (0,0035 g, 0,00869 mmol) en 0,5 ml de cloruro
de metileno sobre filtros de 4 \ring{A} activados. Se añadió
N-óxido de N-metilmorfolina (0,0015 g, 0,013 mmol).
La mezcla se dejó bajo N_{2} durante 15 min. Se añadió perrutenato
de tetrapropilamonio (0,00112 g, 0,00956 mmol) y la reacción se
dejó agitar durante 2 h. La mezcla se filtró a través de agente
filtrador de celite. El producto,
5-{4-[5-(2-cloro-4-hidroxifenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]biciclo[2.2.2]oct-1-il}pentan-2-ona
(6-L), se purificó mediante HPLC en fase reversa
preparativa en una columna en gel de sílice de C-18
usando un gradiente de acetonitrilo-agua tamponado
con ácido trifluoroacético al 0,1%. El efluente que contiene el
triazol puro se hizo básico con NaHCO_{3} al 10%, se evaporó a
vacío retirando la mayoría del acetonitrilo, y se extrajo
con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y
evaporó, y el residuo se secó a vacío proporcionando el compuesto
deseado. EM (ESI^{+}) = 402,3 (M+1).
Etapa
A
A una suspensión de ácido
4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(7-A) (0,906 g, 4,27 mmol) en diclorometano (20 ml)
se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,04 g, 6,41
mmol). La reacción se volvió una solución transparente
instantáneamente con desarrollo de gas. Después de que la mezcla se
agitara a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió
4-fluorobenzamidoxima (1,98 g, 12,8 mmol). La
agitación continuó durante toda una noche. La mezcla se concentró
después y el residuo se sometió a reflujo en tolueno durante 16 h.
La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo como
eluyente (7/1) dando ácido
4-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (7-B) como un sólido blanco. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,96-1,99 (m, 6H),
2,08-2,14 (m, 6H), 3,71 (s, 3H),
7,16-7,20 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 2H)
ppm. ESI-EM m/z (M + H) 349,2.
Etapa
B
El éster (7-B) (1,01 g, 3,06
mmol) se trató con KOH (0,52 g, 9,18 mmol) en metanol/agua (95/5, 20
ml). Después de ello se calentó a 60ºC durante 12 h, la mezcla de
reacción se concentró, se diluyó con agua, se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y un sólido
blanco precipitó fuera. Se recogió el ácido
4-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
sólido (7-C) y adicionalmente se secó mediante
coevaporación con tolueno. ESI-EM m/z
(M + H) 317,2.
Etapa
C
Una mezcla del ácido (7-C)
(138,9 mg, 0,439 mmol) e hidrazida 2-(trifluorometil)benzoica
(7-D) (89,7 mg, 0,439 mmol) se coevaporó primero
con tolueno tres veces. Se añadió diclorometano (7 ml) a la mezcla
como disolvente. A la suspensión resultante se añadió cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(743 mg, 4,39 mmol) seguido por trietilamina (1,2 ml, 8,78 mmol).
La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 48 h asegurando la completación de la reacción. La mezcla
de reacción se diluyó después con diclorometano, se lavó con agua,
HCl 1N, bicarbonato de sodio saturado, y finalmente salmuera. Los
productos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo (3/1) como
eluyente dando
3-(4-fluorofenil)-5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,2,4-oxadiazol
(7-E) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 12H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H),
7,74-7,76 (m, 2H), 7,91 (m, 1H),
8,11-8,15 (m, 3H) ppm. ESI-EM
m/z (M + H)
485,2.
485,2.
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Etapa
D
Se calentó una mezcla de
1,2,4-oxadiazol anterior (7-E)
(115,2 mg, 0,238 mmol) y la sal de ácido trifluoroacético de
metilamina (1,73 g, 11,9 mmol) en una solución 2M de metilamina en
metanol (4 ml) a 150ºC en un tubo sellado durante 48 horas. La
mezcla se concentró después, y el residuo se llevó en diclorometano,
se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. Los compuestos
orgánicos se concentraron y el residuo se purificó usando HPLC en
fase reversa con acetonitrilo/agua (40-80%)
tamponada con TFA como eluyente. Las fracciones que contienen el
producto se combinaron, se neutralizaron con solución acuosa de
bicarbonato de sodio saturada y se liofilizaron a partir de
acetonitrilo/agua proporcionando
3-(4-fluorofenil)-5-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,2,4-oxadiazol
(7-F). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,25-2,35 (m, 12H), 3,53 (s, 3H), 7,21 (t, J = 8,7
Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,13 (m, 2H).
ESI-EM m/z (M + H) 498,2.
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Referencia bibliográfica:
Champman, N. B. Sotheeswaran, S.,
y Toyne, K. J., J. Org. Chem., 35:
917-923 (1970).
\newpage
Etapa
A
A una solución agitada magnéticamente de ácido
4-fenilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(8-A) (70 mg, 0,30 mmol) en cloruro de metileno (1
ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de oxalilo 2 M en
cloruro de metileno (0,61 ml, 1,22 mmol). Se añadieron dos gotas de
DMF catalítico para catalizar la reacción. La reacción se agitó
durante 30 minutos y se retiraron el disolvente y el reactivo a
vacío. Se añadió cloruro de metileno (1 ml) al residuo, seguido
por hidrazida
4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)benzoica
(8-B) (141 mg, 0,46 mmol) y trietilamina (0,07 ml,
0,46 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda
una noche proporcionando intermedio 8-C,
N'-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)benzoil]-4.-
fenilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbohidrazida,
la cual no se aisló. Se añadieron después al producto en bruto
(8-C) cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
cloruro (257 mg, 1,52 mmol), más trietilamina (0,42 ml, 3,04 mmol),
y cloruro de metileno (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó después con
cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) dos veces y
con salmuera (30 ml) una vez. Las fases acuosas combinadas se
extrajeron con cloruro de metileno (25 ml) una vez. Las fases
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se cromatografió en sílice con
acetato de etilo al 10% en hexanos como eluyente dando
2-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3,4-oxadiazol
(8-D). EM: m/z 505 (M+1).
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Etapa
B
La sal trifluoroacetato de metilamina (380 mg,
2,61 mmol) y
2-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3,4-oxadiazol
(8-D) se suspendió en una solución 2 M de
metilamina en metanol (1,3 ml, 2,61 mmol) y se calentó a 150ºC
durante toda una noche. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se fraccionó entre acetato de etilo
(25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se disolvió después en metanol (8 ml) y se
purificó mediante cromatografía en fase reversa usando elución de
gradiente con acetonitrilo al 10% (TFA al 0,1%)/agua (TFA al 0,1%)
a acetonitrilo al 100% (TFA al 0,1%) durante 10 minutos (20
ml/minuto). Las fracciones que contienen producto se fraccionaron
entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) y cloruro de
metileno (15 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (15 ml) tres veces, se secó
(MgSO_{4}), y el disolvente se retiró a vacío
proporcionando
3-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(8-E). EM: m/z 518 (M+1).
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Etapa
C
Se disolvió el
3-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(8-E) (27 mg, 0,05 mmol) en acetato de
etilo/metanol (1:1,4 ml) al cual se añadió
paladio-en-carbono al 10% (4 mg).
La reacción se situó después bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó
durante 3 horas a temperatura y presión ambiente. Después de
evacuación apropiada de la atmósfera de hidrógeno, se filtró el
paladio a través de un filtro coadyuvante con metanol (40 ml). El
filtrado se recogió y el disolvente se eliminó a vacío
proporcionando
4-[4-metil-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-3-(trifluorometil)fenol
(8-F). EM: m/z 428 (M+1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (6H, m), 2,11 (6H, m), 3,41
(3H, s), 7,17 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,38 (3H, m)
ppm.
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Etapa
A
A una solución agitada de
4-etil-1-carboxilbiciclo[2.2.2]octano
(Champman, N. B. y col. J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (45 mg, 0,26
mmol) en 1 ml de DMF desgasificado se añadieron metilamina (2M en
THF, 1 ml, 2 mmol), trietilamina (0,075 ml, 0,53 mmol) y TFFH (70
mg, 0,26 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante
1 h, después se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con
HCl acuoso 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se evaporó. El residuo aceitoso marrón se cargó
sobre una columna de gel de sílice ultrarrápida y se eluyó con un
gradiente que varía del 10 al 40% de acetato de etilo en hexanos.
Se aisló
4-etil-N-metilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
(9-B) como un aceite incoloro, transparente. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,18
(2H, c, J=7,2 Hz), 1,42 (6H, m), 1,76 (6H, m), 2,81 (3H, d, J=6,1
Hz).
Etapa
B
A una solución agitada de 9-B
(45 mg, 0,23 mmol) en 0,25 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se añadió
cloruro de oxalilo (2M en CH_{2}Cl_{2}, 0,29 ml, 0,58 mmol) y 1
gota de DMF seco. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, después se evaporó. El residuo amarillo se redisolvió
en tolueno seco y se añadió
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-2H-tetrazol
(9-C). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
bajo atmósfera inerte y se agitó durante 1,5 horas adicionales
antes de enfriarse a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se
lavó con tolueno, después se redisolvió en cloruro de metileno y se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de
salmuera. La fase orgánica se secó, después se evaporó. El residuo
amarillento se purificó en un lecho corto de gel de sílice
ultrarrápido, eluyendo con un gradiente que varía del 0% al 3% de
metanol en cloruro de metileno. Se aisló
3-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-(4-etilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
(9-D) como un polvo blanco. EM (ESI^{+}) = 360,3
(M+1); RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,22 (2H, c, J=7,0 Hz), 1,52 (6H, m), 2,10 (6H, m), 3,55
(3H, s), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=2,8 Hz), 7,04 (1H,
d, J=2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,4 Hz).
Etapa
C
Se disolvió triazol 9-D (30 mg,
0,08 mmol) en 0,5 ml de cloruro de metileno seco, se situó bajo una
atmósfera inerte, y se enfrió a 0ºC. Se añadió a una solución
BBR^{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,25 ml, 0,25 mmol) y el baño
enfriador se retiró inmediatamente. La reacción se agitó durante 2
horas después se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y se lavó
con NaOH acuoso 1 N y salmuera. El residuo se cromatografió mediante
HPLC en fase reversa, eluyendo con un gradiente del 0 al 100% de
acetonitrilo en agua. El producto,
3-cloro-4-[5-(4-etilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4-metil-4
H-1,2,4-triazol-3-il]fenol
(9-E), se aisló como un polvo blanco. EM (ESI^{+})
= 346,2 (M+1); RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,85
(3H, t, J=7,5 Hz), 1,25 (2H, c, J=7,5 Hz), 1,55 (6H, m), 2,13 (6H,
m), 3,58 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=2,6 Hz), 6,91 (1H, d,
J=2,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz).
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Esquema
10
Etapa
A
Dietil(etilsulfonometano)fosfonato
(1,12 g, 4,6 mmol) (Popoff, I. C. y col. J. Org. Chem. 34:
1128-30 (1969)) y
4-carbometoxibiciclo[2.2.2]octano-1-carboxaldehído
(10-1) (0,82 g, 4,2 mmol) (Adcock, W., Kok, G. B. J.
Org. Chem. 50: 1079-1087 (1985)) se disolvieron en
8 ml de metanol absoluto. La mezcla se situó bajo atmósfera de
nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo, y se trató con solución
0,5 M de metóxido de sodio en metanol (8,8 ml, 4,4 mmol). La mezcla
de reacción se mantuvo bajo reflujo durante 4 horas, después se
enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión
disminuida, después se trató con 2 ml de agua y se dejó asentarse en
el refrigerador durante toda una noche. La mezcla se filtró y el
sólido se lavó con una pequeña cantidad de MeOH/agua 1:1 fría. El
sólido blanco resultante se recogió y se secó bajo vacío dando la
sulfona insaturada 10-2. EM (ESI^{+}) = 287
(M+1).
Etapa
B
Se disolvió sulfona 10-2 (880
mg, 3,08 mmol) en una mezcla 1:2 de acetato de etilo/metanol (30
ml), se situó bajo atmósfera de nitrógeno, después se trató con
Pd/C al 10% (800 mg). La reacción se situó bajo atmósfera de
nitrógeno y se agitó vigorosamente durante 90 min. La solución
resultante se filtró a través de celite, se lavó con metanol y
acetato de etilo y se evaporó dando
4-[2-(etilsulfonil)etil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (10-3) como un sólido blanco.
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Etapa
C
Se disolvió éster 10-3 (880 mg,
3 mmol) en solución de agua al 10%/metanol (100 ml) y se trató con 1
g de hidróxido de potasio. La reacción se calentó a 60ºC durante 1
h después a 45ºC durante toda una noche. La mezcla se concentró
a vacío después se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se extrajo
con tres partes de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporaron dando ácido
4-[2-(etilsulfonil)etil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(10-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se disolvió ácido carboxílico
10-4 (810 mg, 2,96 mmol) en 12 ml de cloruro de
metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro
de oxalilo (2M en cloruro de metileno, 4,4 ml, 8,8 mmol) y
subsiguientemente con 5 gotas de DMF. La reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos,
después se evaporó y situó bajo vacío durante 20 minutos. Se
disolvió el cloruro ácido en cloruro de metileno anhidro (12 ml),
se enfrió en un baño de hielo, y después se trató gota a gota con
una solución de metilamina (2M en THF, 8,9 ml, 17,8 mmol). Tras
adición de la amina, se retiró el baño enfriador y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó
con 200 ml de cloruro de metileno y se lavó con HCl acuoso 1N,
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente
del 0 al 3,5% de metanol en cloruro de metileno dando
4-[2-(etilsulfonil)etil]-N-metilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
10-5 como un sólido blanco. EM (ESI^{+}) = 288
(M+1).
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Etapa
E
Se disolvió metilamida 10-5 (220
mg, 0,77 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 ml) y se trató con
cloruro de oxalilo (2M en cloruro de metileno, 0,77 ml, 1,54 mmol)
y DMF (2 gotas). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h, después se eliminó el disolvente mediante evaporación
bajo presión disminuida. El residuo se redisolvió en tolueno
anhidro (2 ml) y se trató con
5[2-(trifluorometil)fenil]1H-tetrazol
(214 mg, 1 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y se lavó el
precipitado color crema dando 300 mg de producto en bruto como la
sal de HCl. La sal se llevó en cloruro de metileno/HCl 1N y la fase
acuosa se lavó con dos porciones adicionales de cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron y el residuo se
cromatografió mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida.
La elución se llevó a cabo con un gradiente que varía de metanol al
0% a metanol al 5%/cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas
se combinaron y se evaporaron dando
3-{4-[2-(etilsulfonil)etil]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol
(10-6) como un polvo blanco. EM (ESI^{+}) = 456,2
(M+1); RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,46 (3H, t,
J=7,3 Hz), 1,63 (6H, m), 1,78 (2H, m), 2,19 (6H, m), 2,96 (2H, m),
3,05 (2H, c, J=7,2 Hz), 3,50 (3H, s), 7,56 (1H, m), 7,72 (2H, m),
7,87 (1H, m) ppm.
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Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se azeotropó bromuro de
(benciloxicarbonilmetil)trifenilfosfonio (4,6 g, 9,4 mmol)
dos veces con tolueno, y después se suspendió en 30 ml de THF seco.
Se añadió hexametildisilazida de potasio (0,5 M en tolueno, 16,8
ml, 8,4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la solución
amarilla se dejó agitar durante 1 hora, tiempo después del cual
llegó a ser blanco lechoso. Una solución de
4-carbometoxibiciclo[2.2.2]octano-1-carboxaldehído
(11-1) (0,50 g, 2,55 mmol) (Adcock, W., Kok, G. B.
J. Org. Chem. 50: 1079-1087 (1985)) y se preparó y
añadió gota a gota ácido benzoico (0,015 g, 0,13 mmol) en 2 ml de
THF seco mediante jeringuilla a temperatura ambiente. La mezcla se
calentó a 90ºC y se dejó agitar a temperatura de reflujo, tiempo
después del cual se diluyó la mezcla con 200 ml de acetato de etilo
y se lavó consecutivamente con partes de 50 ml de HCl 1 N (dos
veces), bicarbonato de sodio saturado acuoso, y salmuera. La fase
orgánica se secó usando sulfato de magnesio, y el disolvente se
retiró bajo presión reducida. Se cromatografió en residuo en sílice,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5% al 10% en
hexano proporcionando
4-[(1E)-3-(benciloxi)-3-oxoprop-1-en-1-il]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (11-2) como un aceite incoloro. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4 (5H, m), 6,94 (1H, d, J
= 17 Hz), 5,77 (1H, d, J = 17 Hz), 5,21 (2H, s), 3,69 (3H, s), 1,86
(6H, m), 1,63 (6H, m) ppm.
Etapa
B
Se disolvió diéster 11-2 (0,625
g, 1,90 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo/metanol (30 ml),
situada bajo atmósfera de nitrógeno, después se trató con Pd/C al
10% (500 mg) y ácido acético 0,1 ml. La reacción se situó bajo
atmósfera de nitrógeno y se agitó vigorosamente durante 2 horas. La
solución resultante se filtró a través de celite y el disolvente se
eliminó bajo presión reducida. El residuo se fraccionó entre 200 ml
de acetato de etilo y 200 ml de solución de NaOH 1N. La fase acuosa
se separó y neutralizó, después se extrajo tres veces con 50 ml de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida
proporcionando ácido
3-[4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]propanoico
(11-3). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,62 (3H, s), 2,20 (2H, t ancho, J = 9 Hz), 1,75 (6H, m), 1,47 (2H,
t ancho, J = 9 Hz), 1,38 (6H, m) ppm.
Etapa
C
Se disolvió ácido carboxílico
11-3 (400 mg, 1,67 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml)
y se añadió gota a gota borano (solución 1 M en THF, 2,17 ml, 1,3
J.C.) a temperatura ambiente. Después de 2 h se añadió la reacción
a 50 ml de HCl 1 N y después se extrajo tres veces con 50 ml de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida proporcionando 4-(3-hidroxipropil)
biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (11-4) el cual se usó sin purificación en
la etapa siguiente. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta
3,66 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,78 (6H, m), 1,50 (2H, m),
1,41 (2H, m), 1,17 (2H, m) ppm.
Etapa
D
Se disolvió hidroxiéster 11-4
(430 mg, 1,9 mmol) en 2,5 ml de cloruro de metileno anhidro, tratado
con piridina (0,5 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,368 ml, 4,8
mmol) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso 1N,
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El
4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}biciclo-[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (11-5) en bruto así proporcionado se usó
sin purificación en la siguiente reacción. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,04
(3H, s), 1,82 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,44 (6H, m), 1,24 (2H, m)
ppm.
Etapa
E
Se disolvió mesilato 11-5 (3,30
g, 10,9 mmol) en DMF (20 ml) y se trató con etanotiolato de sodio
(1,82 g, 21,7 mmol). La solución se agitó a 45ºC durante 3 h,
después la mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se
lavó dos veces con HCl acuoso 1N después con bicarbonato de sodio
acuoso, y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó proporcionando
4-[3-(etiltio)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (11-6) como un aceite en bruto el cual se
usó sin purificación en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,68
ppm (3H, s), 2,56 (2H, c, J = 7 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80
(6H, m), 1,52 (2H, m), 1,42 (6H, m), 1,28 (2H, t, J = 7 Hz), 1,02
(2H, m).
Etapa
F
Se disolvió sulfuro 11-6 (3,0 g,
11 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se trató con ácido
m-cloroperbenzoico (75%, 6,2 g). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después la mezcla se
diluyó con 100 ml de cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado, después dos veces con bisulfito de sodio
acuoso saturado, después dos veces con bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio anhidro y se evaporó proporcionando
4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (11-6) como un aceite en bruto el cual se
usó sin purificación en la etapa siguiente. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 3,68 ppm (3H, s), 2,56 (2H, c, J = 7 Hz), 2,51
(2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,42 (6H, m), 1,28
(2H, t, J = 7 Hz), 1,02 (2H, m) ppm.
Etapa
G
Se disolvió sulfona 11-7 (3,1 g,
10 mmol) en MeOH/agua 9:1 (50 ml) y se trató con hidróxido de
potasio (3 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante
toda una noche, después la mezcla se acidificó con HCl 1 N y se
extrajo cuatro veces con 50 ml de cloruro de metileno. Se secó la
fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó
proporcionando
4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo (11-8) el cual se usó sin purificación en
la etapa siguiente. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 2,94 (2H, dd, J = 7,5 Hz), 1,84 (8H, m),
1,45 (8H,m), 1,30 (2H, m) ppm.
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Etapa
H
Se disolvió ácido carboxílico
11-8 (3,0 mg, 11 mmol) en 50 ml de cloruro de
metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro
de oxalilo (2M en cloruro de metileno, 16,2 ml, 32,4 mmol) y
subsiguientemente con 5 gotas de DMF. La reacción se trató a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos,
después se evaporó y situó bajo vacío durante 20 minutos. Se
disolvió el cloruro ácido en cloruro de metileno anhidro (12 ml),
se enfrió en un baño de hielo, y después se trató gota a gota con
una solución de metilamina (2M en THF, 27 ml, 54 mmol). Tras
adición de la metilamina, se retiró el baño enfriador y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó
con 200 ml de cloruro de metileno y se lavó con HCl acuoso 1N,
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente
del 0 al 3% de metanol en acetato de etilo dando
4-[3-(etilsulfonil)propil]-N-metilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
11-9 como un sólido blanco. EM (ESI^{+}) = 302
(M+1).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,56
(1H, s a), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 2,94 (2H, dd, J = 7,5 Hz), 2,82
(3H, d, J = 4 Hz), 1,80 (8H, m), 1,45 (9H, m), 1,28 (2H, m) ppm.
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Etapa
I
Se disolvió metilamida 11-9
(0,470 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) y se
trató con cloruro de oxalilo (2M en cloruro de metileno, 1,56 ml,
3,12 mmol) y DMF (2 gotas). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, después se eliminó el disolvente mediante
evaporación bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en
tolueno anhidro (7 ml) y se trató con
5[2-(trifluorometil)fenil]1H-tetrazol
(368 mg, 1,72 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y se lavó
el precipitado color crema dando 300 mg de producto en bruto como la
sal de HCl. La sal se llevó en cloruro de metileno /HCl 1N y la
fase acuosa se lavó con dos porciones adicionales de cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron y el
residuo se cromatografió mediante cromatografía en gel de sílice
ultrarrápida. La elución se llevó a cabo con un gradiente que varía
de metanol del 0 al 5%/cloruro de metileno. Las fracciones
apropiadas se combinaron y evaporaron dando
3-{4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H
-1,2,4-triazol (11-10) como un
sólido blanco. EM (ESI^{+}) = 470,4 (M+1). RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,87 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,56 (1H, m),
3,49 (3H, s), 3,05 (2H, c, J=7,2 Hz), 2,96 (2H, m), 2,18 (6H, m),
1,86 (2H, m), 1,62 (6H, m), 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (2H, m)
ppm.
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Etapa
A
A una solución agitada de
4-fenilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo 12-A (Chapman, N. B. y col. J. Org.
Chem., 1970, 35, 917) (4,80 g, 19,6 mmol) en
1,2-dicloroetano (2 ml, 1M) se añadió fluoruro de
metanosulfonilo (4,05 ml, 58,9 mmol) seguido por tricloruro de
aluminio (9,17 g, 68,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante toda una noche bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente seguido por adición de otra parte de fluoruro de
metanosulfonilo (4,05 ml, 58,9 mmol) y tricloruro de aluminio (9,17
g, 68,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 3 h,
después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 300 ml de
diclorometano y 200 ml de agua. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con dos partes de 100 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El producto en
bruto se cromatografió en columna de gel de sílice ultrarrápido de
fase normal, eluyendo con un gradiente de EtOAc al
10-50%/hexanos proporcionando 1,4 g de
12-B (>95% puro). El material se recristalizó a
partir de EtOAc proporcionando compuesto 12-B. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,93 (6H, m), 1,99 (6H, m),
3,08 (3H, s), 3,73 (3H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,90
(2H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
Etapa
B
Se preparó ácido carboxílico
12-C en rendimiento cuantitativo mediante hidrólisis
de éster 12-B (1,1 g, 3,4 mmol) usando los
procedimientos descritos en ejemplo 11, etapa G. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,98 (6H, m), 2,04 (6H, m), 3,11 (3H,
s), 7,58 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz)
ppm.
Etapa
C
Se convirtió ácido carboxílico
12-C (0,99 g, 3,2 mmol) a hidrazida
12-D usando hidrazina (0,124 ml, 4 mmol) y el
procedimiento de acoplamiento estándar análogo a 9, etapa A. El
producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con gradiente MeOH
0-2%/CH_{2}Cl_{2} proporcionando un polvo
blanco. EM (ESI^{+}) = 323,2 (M+1).
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Etapa
D
A una suspensión de 12-D (0,67
g, 2,1 mmol) en EtOH (11 ml) se añadió aldehído 12-E
(0,36 g, 2,1 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18
horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo sólido
se calentó en cloruro de tionilo (2,9 ml, 40 mmol) durante 2 horas
a 75ºC después se quitó a sequedad. Este residuo se trató con
metilamina (THF 2M, 2 ml) y metilamina (acuosa al 40%, 1 ml) durante
18 horas a 70ºC. Los volátiles se retiraron a vacío y el
sólido se cromatografió en una columna de gel de sílice ultrarrápida
que usa un gradiente de acetona 10-25%/hexanos
proporcionando compuesto 12-F. EM (ESI^{+}) =
492,3 (M+1).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) (razón 3:2 de
2 isómeros): isómero principal: \delta 2,00 (6H, m), 2,14 (6H, m),
3,10 (3H, s), 3,28 (3H, d, J = 5,1 Hz), 5,71 (1H, sa), 7,47
(1H, m), 7,59 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (2H, m), 8,26
(1H, d, J = 7,9 Hz), 8,70 (1H, sa) ppm; isómero secundario: \delta
2,00 (6H, m), 2,32 (6H, m), 2,98 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,10
(3H, s), 4,70 (1H, sa), 7,47 (1H, m), 7,59 (4H, m), 7,92 (2H, m),
8,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,56
(1H, sa) ppm.
(1H, sa) ppm.
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Etapa
E
Se calentó una solución de 12-F
(0,58 g, 1,2 mmol) en EtOH (5 ml) a 40ºC se trató después con una
solución de cloruro férrico (0,4 g, 2,4 mmol) en agua (1 ml). La
mezcla resultante se calentó a 90º durante 18 h. Se añadió otra
parte de cloruro férrico (0,4 g, 2,4 mmol) y se calentó la reacción
a 90ºC durante 24 h. Los volátiles se eliminaron a vacío y
el sólido se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una
solución saturada acuosa de EDTA y salmuera después se secó
(MgSO_{4}) y quitó. El producto en bruto se purificó y aisló
usando las condiciones descritas para purificación de
4-J (ejemplo 4, etapa G) proporcionando compuesto
12-G. EM (ESI^{+}) = 490,3 (M+1); RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,06 (6H, m), 2,31 (6H, m), 3,08
(3H, s), 3,52 (3H, s), 7,52 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,71 (2H, m), 7,86 (1H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz) ppm.
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Etapa
A
Ácido
4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
13-A (Chapman, N. B. y col. J. Org. Chem., 1970,
35, 917) (4,0 g, 18,9 mmol) se convirtió a
4-[(metilamino)carbonil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo 13-B usando los procedimientos descritos
en el ejemplo 10, etapas C y D. El producto en bruto se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con gradiente del
0-5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionando un
sólido blanco. EM (ESI^{+}) = 226,2 (M+1).
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Etapa
B
Se convirtió
4-[(metilamino)carbonil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo 13-B (2,76 g, 12,3 mmol) a 1, 2,
4-triazol 13-C usando los
procedimientos descritos en ejemplo 10, etapa E. El producto, el
cual precipitó aparte de la mezcla de reacción como la sal de HCl,
se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó dos veces con solución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó (MgSO_{4}) y se
quitó proporcionando un sólido blanco. EM (ESI^{+}) = 394,2
(M+1).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,00
(6H, m), 2,18 (6H, m), 3,48 (3H, s), 3,72 (3H, s), 7,51 (1H, m),
7,71 (2H, m), 7,85 (1H, m) ppm.
\newpage
Etapa
C
Una solución de éster metílico
13-C (1,19 g, 3,0 mmol) en H_{2}O al 5%/MeOH (30
ml) se trató con KOH (0,51 g, 9,0 mmol) a 60ºC bajo atmósfera de
nitrógeno durante 18 horas. La mezcla resultante se concentró abajo,
se diluyó con agua (150 ml), se lavó con EtOAc y se acidificó con
HCl acuoso (1 N) a pH = 3. El precipitado se filtró, se lavó con
una pequeña cantidad de agua y éter y se secó a vacío proporcionando
un sólido rosa (0,87 g, 76%). Una parte del sólido (0,67 g, 1,77
mmol) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se trató con
carbonildiimidazol (0,57 g, 3,54 mmol) a temperatura ambiente y
atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, se añadió hidróxido de
amonio concentrado (40 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas.
La mezcla en bruto se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con 3
partes de CH_{2}Cl_{2} (70 ml). Los lavados orgánicos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}),
y se quitaron proporcionando compuesto 13-D como un
polvo blanco. EM (ESI^{+}) = 379,3 (M+1).
Etapa
D
Una solución de carboxamida 13-D
(0,64 g, 1,7 mmol) y cloruro cianúrico (0,47 g, 2,53 mmol) en DMF
(15 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de 2 h, se eliminó DMF a vacío y el
sólido se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}),
y se quitó dando el nitrilo 13-E como un sólido
amarillo pálido. EM (ESI^{+}) = 361,3 (M+1); RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,15 (6H, m), 2,22 (6H, m), 3,47 (3H, s),
7,51 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,87 (1H, m) ppm.
Etapa
E
Una solución de nitrilo 13-E
(0,56 g, 1,6 mmol) e hidroxilamina (acuosa al 50%, 4 ml) en etanol
(40 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla resultante se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El
sólido se suspendió en tolueno, el disolvente se retiró a
vacío, y el sólido se secó bajo presión reducida. Una parte del
polvo blanco resultante (0,050 g, 0,13 mmol) se añadió a una
solución preagitada de ácido
4,4,4-trifluorobutírico (0,072 g, 0,51 mmol) y
carbonildiimidazol (0,082 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas, después se concentró abajo. El sólido se resuspendió en
tolueno y se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3
h. El producto en bruto se purificó y aisló usando las condiciones
descritas para purificación de 4-J (ejemplo 4, etapa
G) proporcionando compuesto 13-F como un polvo
blanco. EM (ESI^{+} = 500,2 (M+1); RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,12 (6H, m), 2,30 (6H, m), 2,73 (2H, m),
3,18 (2H, m), 3,54 (3H, s), 7,61 (1H, m), 7,74 (2H, m), 7,87 (1H,
m) ppm.
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Etapa
A
Se preparó triazol 14-B de
nitrilo 13-E (0,053 g, 0,14 mmol) y ácido
3,3,3-trifluorometilpropiónico (0,036 ml, 0,41
mmol) usando el procedimiento descrito en ejemplo 13, Etapa E. Se
aisló
3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-(3,3,3-trifluoroetil)-1,2,4-oxadiazol
(14-B) como un polvo blanco. EM (ESI^{+}) = 486,2
(M+1); RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,14 (6H, m),
2,31 (6H, m), 3,53 (3H, s), 3,81 (2H, c, J = 9,5 Hz), 7,57
(1H, m), 7,73 (2H, m), 7,87 (1H, m) ppm.
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Etapa
A
A una solución saturada de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (9,1 g, 12,8 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC se
añadió hexametildisilazida de potasio (0,5 M en tolueno, 48,6 ml),
gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 1 h, después se enfrió de nuevo a 0ºC y
se trató con
4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo 15-A (Chapman, N. B. y col. J. Org.
Chem., 1970, 35, 917) (2,5 g, 12,8 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después se diluyó con
EtOAc (350 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso (1 N),
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El sólido
resultante se purificó mediante gel de sílice de cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc del
0-4%/hexanos. Se aisló el
4-vinilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo 15-B como un aceite incoloro,
transparente.
Etapa
B
A una solución agitada de olefina
15-B (1,6 g, 8,3 mmol) en THF (20 ml) se añadió
9-BBN (0,5 M en THF, 49 ml), gota a gota. La
solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h, después
se trató secuencialmente con etanol (14,5 ml), NaOH acuoso (5N, 5
ml), y peróxido de hidrógeno (acuoso al 30%, 9,7 ml). La mezcla de
reacción se acidificó a pH = 2 con HCl acuoso (1N) y se extrajo tres
veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se quitaron.
El alcohol resultante 15-C se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc
del 30-50%/hexanos y se aisló como un sólido
incoloro, transparente.
Etapa
C
Una solución de alcohol 15-C
(1,5 g, 7,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml), piridina (1,5 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de metanosulfonilo (1,65 ml,
21,3 mmol), gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente, después se agitó durante 3 h.
Se añadió EtOAc (300 ml) y la fase orgánica se lavó tres veces con
HCl acuoso (1 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces, y
salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se quitó
proporcionando
4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo 15-D como un sólido blanco. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,52 (6H, m), 1,66 (2H, t, J
= 7,1 Hz), 1,84 (6H, m), 3,04 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,29 (2H, t,
J = 7,2 Hz) ppm.
Etapa
D
Se calentó una solución de 15-D
(0,25 g, 0,86 mmol), trifluorometanosulfinato de potasio (0,3 g,
1,72 mmol), y yoduro de tetrabutilamonio (0,15 g, 0,4 mmol) en DMF
(5 ml) a 140ºC durante 5 h. bajo atmósfera de nitrógeno. La
solución se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con
EtOAc (100 ml) y se lavó dos veces con HCl acuoso (1N) y salmuera.
La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se quitó, y se
cromatografió en gel de sílice ultrarrápido, eluyendo con un
gradiente de EtOAc del 5-20%/hexanos. La
trifluorometilsulfona 15-E resultante se aisló como
un sólido blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,50
(6H, m), 1,78 (2H, m), 1,82 (6H, m), 3,17 (2H, m), 3,67 (3H, s)
ppm.
Etapa
E
Se convirtió éster metílico 15-E
(0,035 g, 0,11 mmol) a la metilamida 15-F usando los
procedimientos descritos en ejemplo 10, etapas C y D. La
N-metil-4-{2-[(trifluorometil)sulfonil]etil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida
se aisló como un sólido blanco; EM (ESI^{+}) = 328,2 (M+1).
Etapa
F
Se convirtió metilamida 15-F
(0,030 g, 0,092 mmol) a triazol 15-G usando los
procedimientos destacados en ejemplo 10, etapa E. Se aisló
4-metil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-{2-[(trifluorometil)sulfonil]etil}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1,2,4-triazol
(15-G) como un polvo blanco; EM (EST+) = 496,4
(M+1).
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Ejemplos
16-150
Siguiendo procedimientos similares a aquellos
anteriormente descritos, se prepararon los siguientes compuestos de
fórmula II:
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Además siguiendo procedimiento similar a
aquellos anteriormente descritos, se prepararon también los
siguientes compuestos de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
Como una realización específica de una
composición oral de un compuesto de la invención actual, 50 mg de
cualesquiera de los ejemplos 1-15 se formularon con
suficiente lactosa dividida finamente proporcionando un total de
lactosa finamente dividida proporcionando una cantidad total de 580
a 590 mg para rellenar una cápsula de gelatina dura de tamaño
O.
Mientras que la invención se ha descrito e
ilustrado en referencia a realizaciones específicas de la misma,
aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer
diversos cambios, modificaciones, y sustituciones sin apartarse del
espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, dosificaciones
efectivas distintas de las dosis preferidas como se han expuesto
anteriormente en el presente documento pueden ser aplicables como
una consecuencia de variaciones en la responsividad de los seres
humanos que se están tratando para una afección particular.
Asimismo, la respuesta farmacológica observada puede variar de
acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular
seleccionado o si están presentes transportadores farmacéuticos,
así como el tipo de formulación y modo de administración empleado, y
tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se
contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la invención
actual. Se desea por lo tanto que la invención se limite sólo por
el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales
reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea
razonable.
Claims (39)
1. Un compuesto de fórmula estructural I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; en la
que
cada p es independientemente 0, 1, o 2;
cada n es independientemente 0, 1, o 2;
X se selecciona del grupo constituido por una
enlace simple, O, S(O)_{p}, NR^{6},
R^{1} se selecciona del grupo
constituido
por
arilcarbonilo,
(CH_{2})_{n}-arilo,
y
(CH_{2})_{n}-heteroarilo;
en el cual arilo y heteroarilo
están insustituidos o sustituidos con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de
R^{5};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, y
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6},
en la cual alquilo, alquenilo, y
cicloalquilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{8} y
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
\global\parskip0.950000\baselineskip
halógeno,
hidroxi,
oxo,
alquilo C_{1-3}, y
alcoxi C_{1-3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-10};
alquenilo C_{2-10},
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6},
(CH_{2})_{n}-arilo,
y
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo;
en los cuales arilheterociclilo y
heterociclilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5} y
alquilo, alquenilo, y cicloalquilo están sustituidos o insustituidos
con de uno a cinco grupos independientemente seleccionados de
R^{8} y
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{8} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
formilo,
alquilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-arilo,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-7},
halógeno,
OR^{7},
(CH_{2})_{n}N(R^{7})_{2},
ciano,
(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{7},
NO_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{7}SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{n}N(R^{7})_{2},
(CH_{2})_{n}
S(O)_{p}R^{6},
(CH_{2})_{n}SO_{2}OR^{7},
(CH_{2})_{n}NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2},
\global\parskip1.000000\baselineskip
(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{7})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{6}C(O)R^{6},
(CH_{2})_{n}NR^{6}CO_{2}R^{7},
(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{7})_{2},
CF_{3},
CH_{2}CF_{3},
OCF_{3},
OCHCF_{2}, y
OCH_{2}CF_{3},
en los que ariloheteroarilo,
cicloalquilo, y heterociclilo están sustituidos o insustituidos con
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, y alcoxi
C_{1-4}; y en los que cualquier átomo de carbono
de metileno (CH_{2}) en R^{5} y R^{8} está insustituido o
sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de halógeno,
hidroxi, y alquilo C_{1-4}, o dos sustituyentes
cuando en el mismo átomo de carbono de metileno (CH_{2}) se toman
conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados para
formar un grupo
ciclopropilo
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
alquilo C_{1-8},
(CH_{2})_{n}-arilo,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
y
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-7},
en los que alquilo y cicloalquilo
están insustituidos o sustituidos, con uno a cinco sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
hidroxi, amino, y arilo y heteroarilo están insustituidos o
sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de ciano, halógeno, hidroxi, amino, carboxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo C_{1-4}, y
alcoxi
C_{1-4};
o dos grupos R^{6} conjuntamente
con el átomo de carbono al cual están anclados forman un sistema de
anillo mono o bicíclico de 5 a 8 miembros que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y
Nalquilo C_{1-4};
y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{7} es hidrógeno o R^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} es ciclopropilo, alquilo C_{1-3} o
alquenilo C_{2-3} y R^{1} es fenilo o naftilo
en el cual fenilo y naftilo están sustituidos o insustituidos con de
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
R^{5}.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}.
4. El compuesto de la reivindicación en el que
R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
X es un enlace simple;
R^{1} es fenilo o naftilo en el cual fenilo y
naftilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{5};
R^{2} es ciclopropilo, alquilo
C_{1-3}, o alquenilo C_{2-3};
y
R^{3} es alquilo C_{1-6}
insustituido o sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{8} y oxo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
R^{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
R^{8} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi,
oxo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, y fenilo insustituido o sustituido con
de uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno y
trifluorometilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que
R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 5 en el
que R^{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alquiltio C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}, y R^{8} se selecciona del grupo
constituido por halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, y fenilo
insustituido o sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno y trifluorometilo.
insustituido o sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno y trifluorometilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el
que R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
X es un enlace simple;
R^{1} es fenilo o naftilo en el cual fenilo y
naftilo están insustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{5};
R^{2} es ciclopropilo, alquilo
C_{1-3}, o alquenilo C_{2-3};
y
R^{3} es fenilo o heteroarilo en el que fenilo
o heteroarilo están sustituidos o insustituidos con uno con hasta
tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{5}.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que R^{3} es fenilo insustituido o sustituido con uno con de uno
a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
R^{5}.
15. El compuesto de la reivindicación 14 en el
que R^{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alquiltio C_{1-3}, y alquilsulfonilo
C_{1-3}.
16. El compuesto de la reivindicación 15 en el
que R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
17. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que R^{3} es fenilo insustituido o sustituido con uno con de uno
a dos sustituyentes seleccionados independientemente de R^{5}.
18. El compuesto de la reivindicación 17 en el
que R^{5} es fenilo insustituido o sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1-4}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, y alcoxi C_{1-4}.
19. El compuesto de la reivindicación 18 en el
que R^{2} es metilo y R^{4} es hidrógeno.
20. Un compuesto de fórmula estructural II
seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de fórmula estructural III
seleccionado del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
22. El compuesto de la reivindicación 20
seleccionado del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
23. El compuesto de la reivindicación 21 el cual
es
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 22 el cual
es
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
25. El compuesto de la reivindicación 22 el cual
es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
26. El compuesto de la reivindicación 22 el cual
es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
27. El compuesto de la reivindicación 22 el cual
es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
28. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con
cualquier transportador farmacéuticamente aceptable.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-27, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en tratamiento del
cuerpo humano o animal mediante terapia.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
médicamento para tratar, retrasar la aparición o reducir el riesgo
de desarrollar una afección seleccionada del grupo constituido por:
(1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a
insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia,
(7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)
hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos
de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis
vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16)
enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía,
(19) neuropatía, (20) Síndrome X, (21) hipertensión, (22) diabetes
y otras afecciones y trastornos en los que resistencia a insulina es
un componente.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30
en el que la afección es diabetes no insulinodependiente.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 30
en el que el trastorno lipídico se selecciona del grupo constituido
por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, LDL bajo y HDL alto.
33. Una combinación de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto
seleccionado del grupo constituido por:
(a) inhibidores de DP-IV;
(b) agentes sensibilizantes a insulina
seleccionados del grupo constituido por (i) agonistas de PPAR, y
(ii) biguanidas;
(c) insulina y sustancias que reproducen el
efecto de insulina;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de
insulina;
(e) inhibidores de
\alpha-glucosidasa;
(f) antagonistas de receptor de glucagón;
(g) GLP-1, sustancias que
reproducen el efecto de GLP-1, y agonistas de
receptor de GLP-1;
(h) GIP, sustancias que reproducen el efecto de
GIP, y agonistas del receptor de GIP;
(i) PACAP, sustancias que reproducen el efecto
de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;
(j) agentes que disminuyen el colesterol
seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de
HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii)
nicotinilalcohol, ácido nicotínico y sales de los mismos, (iv)
agonistas de PPAR\alpha, (v) agonistas duales de
PPAR\alpha/\gamma, (vi) inhibidores de absorción de colesterol,
(vii) acilCoA: inhibidores de colesterol aciltransferasa, y (vi)
antioxidantes;
(k) agonistas de PPAR\delta;
(l) compuestos antiobesidad;
(m) inhibidores del transportador de ácidos
biliares;
(n) agentes antiinflamatorios, excluyendo
glucocorticoides;
(o) inhibidores de proteintirosina fosfatasa 1B
(PTP-1B); y
(p) antihipertensivos incluyendo aquellos que
actúan en sistemas de angiotensina y renina, tales como enzimas
conversoras de angiotensina, antagonistas de receptores de
angiotensina II o inhibidores de renina, tales como captoprilo,
cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo,
ramaprilo, zofenoprilo, candesartán, cilexetilo, eprosartán,
irbesartán, losartán, tasosartán, telmisartán, y valsartán;
para administración simultánea,
separada o
secuencial.
34. Una combinación de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de
HMG-CoA reductasa.
35. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 34 en la que HMG-CoA reductasa es una
estatina.
36. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 35 en la que la estatina se selecciona del grupo
constituido por lovastatina, simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 y
rivastatina.
37. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 36 en la que la estatina es simvastatina.
38. Una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 34-36 que
comprende adicionalmente un inhibidor de absorción de
colesterol.
39. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 38 en la que el inhibidor de absorción de colesterol
es ezetimibc.
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