ES2293206T3 - Tiofeno-carboxamidas utilizados como inhibidores de la enzima ikk-2. - Google Patents

Tiofeno-carboxamidas utilizados como inhibidores de la enzima ikk-2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la cual: R1 representa H o CH3; R2 representa H, halógeno, ciano, alquilo C1 a 2, trifluorometilo o alcoxi C1 a 2; n representa un número entero 1, 2 ó 3; m representa un número entero 0, 1, 2 ó 3; R3 representa H, alquenilo C2 a 4 o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con CN, alcoxi C1 a 4, alquil C1 a 4-SO2- o uno o más átomos de flúor; o R3 representa un grupo alquileno C1 a 4 que forma un anillo azacíclico de 4 a 7 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR4R5-(CR4R5)n-; R4 y R5 representan independientemente H o alquilo C1 a 2; o el grupo CR4R5 representa en conjunto un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O o S; y cada R4, cada R5 y cada grupo CR4R5 se selecciona independientemente; Ar representa un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando sustituido opcionalmente dicho anillo de fenilo o anillo heteroaromático con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1 a 2, trifluorometilo, alcoxi C1 a 2, NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)pR6, -SO2NR6R7 y -NR6SO2R7; R6 y R7 representan independientemente H, alquenilo C2 a 4 o alquilo C1 a 4; estando sustituidos opcionalmente además dichos grupos alquilo o alquenilo con uno o más átomos de halógeno; p representa un número entero de 0, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Tiofeno-carboxamidas utilizados como inhibidores de la enzima IKK-2.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de tiofeno-carboxamida, procesos y compuestos intermedios utilizados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La familia NF-\kappaB (factor nuclear \kappaB) se compone de homo- y heterodímeros de la familia Rel de factores de transcripción. Un papel fundamental de estos factores de transcripción es inducir y coordinar la expresión de un amplio espectro de genes proinflamatorios que incluyen citoquinas, quimioquinas, interferones, proteínas MHC, factores de crecimiento y moléculas de adición celular (para revisiones, véase Verma et al., Genes Dev. 9: 2723-35, 1995; Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell Biol. 10: 405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12: 141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336: 1066-1071, 1997).
El complejo dímero de la familia Rel encontrado más frecuentemente se compone de p50 NF\kappaB y p65 RelA (Bauerle and Baltimore, Cell 53: 211-217, 1988; Bauerle and Baltimore, Genes Dev. 3: 1689-1698, 1989). En condiciones de reposo, los dímeros NF-\kappaB son retenidos en el citoplasma por un miembro de la familia I\kappaB de proteínas inhibidoras (Beg et al., Genes Dev., 7: 2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9: 427-433, 1993: Haskil et al., Cell 65: 1281-1289, 1991). Sin embargo, después de activación de las células por una diversidad de citoquinas u otros estímulos externos, las proteínas I\kappaB llegan a fosforilarse en dos residuos serina críticos (Traenckner et al., EMBO J., 14: 2876, 1995) y se direccionan luego para ubiquitinación y degradación mediada por proteosomas (Chen, Z.J. et al., Genes and Dev. 9: 1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA 92: 10599-10603, 1995). La NF-\kappaB liberada es luego capaz de sufrir translocación al núcleo y activar la transcripción de genes (Beg et al., Genes Dev., 6: 1899-1913, 1992).
Se ha demostrado que una extensa gama de estímulos externos son capaces de activar NF-\kappaB (Bauerle, P.A. and Baichwal, V.R., Adv. Immunol., 65: 111-136, 1997). Aunque la mayoría de los activadores de NF-\kappaB dan como resultado fosforilación de I\kappaB, está claro que una multitud de caminos conducen a este suceso fundamental. La activación de NF-\kappaB mediada por receptores está basada en interacciones específicas entre el receptor y moléculas adaptadoras/señalizadoras (por ejemplo, TRADD, RIP, TRAF, MyD88) y quinasas asociadas (IRAK, NIK) (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 9792-9796, 1997; Natoli et al., JBC 272: 26079-26082, 1997). Los estados de estrés ambiental tales como luz UV y radiación \gamma parecen estimular NF-\kappaB por mecanismos alternativos, menos
definidos.
Publicaciones recientes han esclarecido parcialmente la activación de NF-\kappaB. Este trabajo ha identificado tres enzimas fundamentales que regulan interacciones específicas I\kappaB/NF-\kappaB: la quinasa inductora de NF-\kappaB (NIK) (Boldin et al., Cell 85:803-815, 1996), la quinasa I\kappaB-1 (IKK-1) (Didonato et al., Nature 388:548, 1997; Regnier et al., Cell 90:373, 1997) y la quinasa I\kappaB-2 (IKK-2) (Woronicz et al., Science 278:866, 1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997).
NIK parece representar un mediador común de las cascadas de señalización de NF-\kappaB desencadenadas por el factor de necrosis tumoral y la interleuquina-1, y es un inductor potente de la fosforilación de I\kappaB. Sin embargo, NIK es incapaz de fosforilar directamente I\kappaB.
Se cree que IKK-1 e IKK-2 están situadas inmediatamente aguas abajo de NIK y son capaces de fosforilar directamente los tres subtipos de I\kappaB. IKK-1 e IKK-2 son idénticas en un 52% al nivel de aminoácidos pero parecen tener especificidades de sustrato similares; sin embargo las actividades enzimáticas parecen ser diferentes: IKK-2 es varias veces más potente que IKK-1. Los datos de expresión, acoplados con estudios de mutagénesis, sugieren que IKK-1 e IKK-2 son capaces de formar homo- y heterodímeros a través de sus motivos cremallera de leucina C-terminales, siendo preferida la forma heterodímera (Mercurio et al., Mol. Cell Biol., 19: 1526, 1999; Zandi et al., Science: 281-1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 9319, 1998).
NIK, IKK-1 e IKK-2 son todas ellas serina-treonina-quinasas. Datos recientes han demostrado que las tirosina-quinasas juegan también un papel en la regulación de la activación de NF-\kappaB. Varios grupos han demostrado que la activación de NF-\kappaB inducida por TNF-\alpha puede ser regulada por las proteínas tirosina-fosfatasas (PTPs) y tirosina-quinasas (Amer et al., JBC 273: 29417-29423, 1998; Hu et al., JBC 273: 33561-33565, 1998; Kaekawa et al., Biochem. J. 337: 179-184, 1999; Singh et al., JBC 271: 31049-31054, 1996). El mecanismo de acción de estas enzimas parece encontrarse en la regulación del estado de fosforilación de I\kappaB. Por ejemplo, PTP1B y una tirosina-quinasa no identificada parecen controlar directamente la fosforilación de un residuo lisina (K42) en I\kappa B-\alpha, lo cual tiene a su vez una influencia crítica en la accesibilidad de los residuos serina adyacentes como dianas para fosforilación
por IKK.
Varios grupos han demostrado que IKK-1 e IKK-2 forman parte de una estructura de "signalosoma" en asociación con proteínas adicionales que incluyen IKAP (Cohen et al., Nature 395: 292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature 395: 297-300, 1998), MEKK-1, la quinasa-fosfatasa MAP supuesta (Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 9319-9324, 1998); así como NIK e I\kappaB. Se están dando a conocer actualmente datos que sugieren que aunque tanto IKK-1 como IKK-2 se asocian con NIK, las mismas están activadas de modo diferente, y por consiguiente podrían representar un punto de integración importante para el espectro de señales que activan NF-\kappaB. Es importante indicar que se ha encontrado que MEKK-1 (uno de los componentes del signalosoma supuesto y una diana para luz UV, moléculas de señalización inducidas por LPS y pequeñas GTPasas) activa IKK-2 pero no IKK-1. Análogamente, la fosforilación por NIK de IKK-1 da como resultado un aumento espectacular en la actividad de IKK-1, pero solamente un pequeño efecto sobre IKK-2 (para revisión, véase Mercurio F., y Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11: 226-232, 1999).
La inhibición de la activación de NF-\kappaB tendrá probablemente gran utilidad en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
Existen pruebas acumuladas de que la señalización de NF-\kappaB juega un papel importante en el desarrollo del cáncer y las metástasis. La expresión anormal de c-Rel, NF-\kappaB2 o I\kappaB\alpha se ha descrito en cierto número de tipos de tumor y líneas de células tumorales, y existen actualmente datos que demuestran que la señalización de NF-\kappaB constitutiva por IKK-2 tiene lugar en una extensa gama de líneas de células tumorales. Esta actividad ha sido asociada a diversos defectos aguas arriba en la señalización de factores de crecimiento tales como el establecimiento de bucles autocrinos, o la presencia de productos oncogénicos, v.g. Ras, AKT, Her2, que están involucrados en la activación del complejo IKK. Se cree que la actividad constitutiva de NF-\kappaB contribuye a la oncogénesis por activación de una gama de genes anti-apoptóticos, v.g. A1/Bfi-1, IEX-1, XIAP, que conducen a la supresión de caminos de muerte celular, y la regulación creciente de la transcripción de la ciclina D1 que promueve el crecimiento celular. Otros datos indican que este camino está implicado también probablemente en la regulación de la adhesión celular y las proteasas de la superficie celular. Esto sugiere un posible papel adicional para la actividad de NF-\kappaB en el desarrollo de las metástasis. La evidencia que confirma la implicación de la actividad de NF-\kappaB en la oncogénesis incluye la inhibición del crecimiento de las células tumorales in vitro e in vivo sobre la expresión de una forma modificada de I\kappaB\alpha
(super-represor I\kappaB\alpha).
Además de la señalización de NF-\kappaB constitutiva observada en muchos tipos de tumores, se ha consignado que NF-\kappaB se activa también en respuesta a ciertos tipos de quimioterapia. Se ha demostrado que la inhibición de la activación de NF-\kappaB por expresión de la forma super-represora de I\kappaB\alpha en paralelo con el tratamiento por quimioterapia mejora el efecto antitumoral de la quimioterapia en modelos de aloinjerto. La actividad de NF-\kappaB está implicada también por tanto en la quimiorresistencia inducible.
La solicitud de patente WO 01/58890 describe ciertos derivados de tiofeno-carboxamida que son útiles como inhibidores de IKK-2. Se describen aquí ahora un nuevo grupo de derivados de tiofeno-carboxamida que poseen perfiles de actividad farmacológica deseables con propiedades farmacocinéticas beneficiosas.
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
R^{1} representa H o CH_{3};
R^{2} representa H, halógeno, ciano, alquilo C1 a 2, trifluorometilo o alcoxi C1 a 2;
n representa un número entero 1, 2 ó 3;
m representa un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3} representa H, alquenilo C2 a 4 o alquilo C1 a 4;
estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con CN, alcoxi C1 a 4, alquil C1 a 4-SO_{2}- o uno o más átomos de flúor;
\quad
o R^{3} representa un grupo alquileno C1 a 4 que forma un anillo azacíclico de 4 a 7 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})_{n}-;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente H o alquilo C1 a 2; o el grupo CR^{4}R^{5} representa en conjunto un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O o S; y cada R^{4}, cada R^{5} y cada grupo CR^{4}R^{5} se selecciona independientemente;
\quad
Ar representa un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando sustituido opcionalmente dicho anillo de fenilo o anillo heteroaromático con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1 a 2, trifluorometilo, alcoxi C1 a 2, NR^{6}R^{7}, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -NR^{6}COR^{7}, -S(O)_{p}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y -NR^{6}SO_{2}R^{7};
\quad
R^{6} y R^{7} representan independientemente H, alquenilo C2 a 4 o alquilo C1 a 4; estando sustituidos opcionalmente además dichos grupos alquilo o alquenilo con uno o más átomos de halógeno;
p representa un número entero de 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se comprenderá que la invención abarca todas las formas geométricas y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos, con inclusión de los racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención.
En una realización, n en la fórmula (I) representa el número entero 1.
En otra realización, R^{1} en la fórmula (I) representa H.
En otra realización, R^{2} en la fórmula (I) representa H.
En otra realización, m en la fórmula (I) representa el número entero 1.
En otra realización, cada R^{4} y cada R^{5} en la fórmula (I) representa H.
En otra realización adicional, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})n- está enlazado a R^{3} para formar un anillo azacíclico de 5 miembros juntos con R^{3} y el átomo de nitrógeno al cual está unido R^{3}.
En otra realización, R^{3} es hidrógeno o alquilo C1 a 4, o R^{3} representa un grupo alquileno C1-4 que forma un anillo azacíclico de 4 a 7 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})n-.
En otra realización adicional, R^{3} es hidrógeno o metilo o R^{3} representa un grupo alquileno C1 a 2 que forma un anillo azacíclico de 5 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})n-.
En otra realización adicional, R^{3} es hidrógeno o metilo o R^{3} representa un grupo metileno que forma un anillo de pirrolidina con el nitrógeno al cual está unido, -(CR^{4}R^{5})_{m}- y Ar en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, cuando -(CR^{4}R^{5})_{m}- es metileno o R^{3} representa un grupo etileno que forma un anillo de pirrolidina en virtud de estar unido adicionalmente al grupo -CR^{4}R^{5}- en -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})_{n}-, en donde n es 1.
En una realización, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 4.
En otra realización, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o metilo o etilo.
En una realización Ar está insustituido o sustituido con halógeno.
En una realización, Ar está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes.
En otra realización, Ar está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes.
En otra realización adicional, Ar está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente.
En otra realización Ar está insustituido.
En otra realización, Ar en la fórmula (I) representa fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, Ar en la fórmula (I) representa piridilo opcionalmente sustituido.
En una realización, el grupo carboxamido en la fórmula (I) está unido a la posición 3 del anillo de tiofeno.
En otra realización, el grupo carboxamido en la fórmula (I) está unido a la posición 2 del anillo de tiofeno.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la cual n y m representan cada uno el número entero 1; R^{1} y R^{2} representan cada uno H; cada R^{4} y cada R^{5} representa H; Ar representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; y R^{3}, R^{6}, R^{7} y p son como se ha definido arriba.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la cual n y m representan cada uno el número entero 1; R^{1} y R^{2} representan cada uno H; cada R^{4} y cada R^{5} representa H; Ar representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; R^{3} es hidrógeno o metilo o R^{3} representa un grupo alquileno C1 a 2 que forma un anillo azocíclico de 5 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})_{n}-; R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 4 y p es como se ha definido arriba.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la cual n y m representan cada uno el número entero 1; R^{1} y R^{2} representan cada uno H; cada R^{4} y cada R^{5} representa H; Ar representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; R^{3} es hidrógeno o metilo o R^{3} representa un grupo alquileno C1 a 2 que forma un anillo azacíclico de 5 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})_{n}-; y existen 1 ó 2 sustituyentes opcionales en Ar cuando el mismo es fenilo y aquéllos se seleccionan independientemente de halógeno y, cuando Ar es un grupo piridilo, el mismo está insustituido.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la cual n y m representan cada uno el número entero 1; R^{1} y R^{2} representan cada uno H; cada R^{4} y cada R^{5} representa H; Ar representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; R^{3} es hidrógeno o metilo o R^{3} representa un grupo alquileno C1 a 2 que forma un anillo azacíclico de 5 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})_{n}-; y R^{6}, R^{7} y p son como se define arriba.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son inhibidores de la enzima IKK-2.
La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato de los mismos farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es por tanto útil en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones en las cuales es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK-2.
Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
Así pues, un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o afecciones en las cuales es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK-2 puede efectuarse por administración a una persona que padece o se encuentra en riesgo de padecer dicha enfermedad o afección, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Más particularmente, un método de tratamiento o reducción del riesgo de una enfermedad inflamatoria en una persona que padece o se encuentra en riesgo de padecer dicha enfermedad, puede efectuarse por administración a la persona de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Compuestos particulares de la invención incluyen los ilustrados a continuación:
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[{N-(2-clorobencil)-N-metil}amino]etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[{N-{4-clorobencil)-N-metil}amino]etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(bencilamino)etoxi}-fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino)-5-[2-{2-[N-bencil-N-metilamíno)-etoxi}fenil)tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-{1,3-dihidro-2H-iso-indol-2-il)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino)-5-[2-{[1-{4-fluorobencil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{[1-bencilpirrolidin-3-il]oxi}fenil}tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[(4-fluorobencil)amino]-etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(piridin-3-ilmetilamino)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(piridin-2-ilmetilamino)etoxi}fenil)tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(piridin-4-ilmetilamino)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[N-(piridin-3-ilmetil}-N-metilamino]etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(1,3-dihidro-2H-iso-indol-2-il)etoxi}fenil]tiofeno-2-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A no ser que se indique otra cosa, la expresión "alquilo C1 a 4" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. El término "alquilo C1 a 2" debe interpretarse análogamente.
A no ser que se indique otra cosa, la expresión "alquenilo C2 a 4" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono que incorporan al menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo y propenilo.
A no ser que se indique otra cosa, la expresión "alquileno C1 a 4" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono y que ofrece dos valencias libres. Ejemplos de tales grupos incluyen metileno y etileno.
A no ser que se indique otra cosa, la expresión "alcoxi C1 a 4" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. La expresión "alcoxi C1 a 2" debe interpretarse análogamente.
A no ser que indique otra cosa, el término "halógeno" a que se hace referencia en esta memoria denota fluoro, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de un anillo azacíclico de 4 a 7 miembros incluyen pirrolidina y piperidina.
Ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S incluyen piridilo, pirimidina, furano, tiofeno, isoxazol, triazol y pirazol.
Ejemplos de un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y S incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
De acuerdo con la invención, se proporciona también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
\newpage
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
2
\quad
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar, m y n son como se define en la fórmula (I), con un isocianato; o
(b) reacción de un compuesto de fórmula (III):
3
\quad
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I) y LG representa un grupo lábil, con una amina (R^{3}NH(CR^{4}R^{5})_{m}-Ar) en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar y m son como se define en la fórmula (I); o
(c) reacción de un compuesto de fórmula (IV):
4
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n y Ar son como se define en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
5
\quad
en donde R^{1} es como se define en la fórmula (I) y LG representa un grupo lábil; o
(d) reacción de un compuesto de fórmula (VI):
6
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n y Ar son como se define en la fórmula (I) y LG representa un grupo lábil,
con un compuesto de fórmula (VII):
7
en donde R^{1} es como se define en la fórmula (I);
y en caso necesario conversión del compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y en caso deseado, conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
En el proceso (a), reactivos isocianato adecuados incluyen isocianato de trimetilsililo, isocianato de tricloroacetilo e isocianato de sodio. La reacción con isocianato de trimetilsililo puede llevarse a cabo en un disolvente tal como diclorometano/dimetilformamida a una temperatura elevada adecuada, por ejemplo a la temperatura de flujo de la mezcla de reacción. La reacción con isocianato de sodio puede llevarse a cabo en un sistema disolvente adecuado tal como ácido acético acuoso a la temperatura ambiente. La reacción con isocianato de tricloroacetilo puede llevarse a cabo en un sistema disolvente adecuado tal como acetonitrilo a la temperatura ambiente, y tratamiento subsiguiente de la mezcla con amoniaco para dar compuestos de la fórmula general (I). En una realización preferida, el isocianato es isocianato de tricloroacetilo.
En el proceso (b), los compuestos de fórmula (III) se hacen reaccionar junto con aminas en condiciones de reacción apropiadas. Esto puede hacerse en presencia o ausencia de una base. Bases de este tipo pueden ser inorgánicas u orgánicas. Grupos lábiles adecuados incluyen yodo, bromo, cloro, sulfonato y triflato.
En los procesos (c) y (d), los compuestos de fórmulas (IV) y (V) o de fórmulas (VI) y (VII) se hacen reaccionar juntos en condiciones catalíticas proporcionadas por un complejo de un metal de transición tal como paladio o níquel. En los compuestos de las fórmulas (IV) y (VII), en condiciones apropiadas, "metal" puede ser un metal o semi-metal tal como magnesio, cinc, cobre, estaño, silicio, circonio, aluminio o boro. Grupos lábiles adecuados incluyen yodo, bromo, cloro, triflato o fosfonato.
Será apreciado por los expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos iniciales o compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Así pues, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán por lo general farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles sales de ácidos no aceptables farmacéuticamente en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Sales de compuestos de fórmula (I) pueden formarse por reacción de la base libre, o una sal, enantiómero o racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un disolvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o una mezcla de disolventes, que puede(n) eliminarse a vacío o por liofilización.
La reacción puede ser también un proceso de metátesis o puede llevarse a cabo en una resina cambiadora de iones.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por química estándar descrita en la bibliografía [por ejemplo, J, Heterocyclic Chem., 36, 333 (1999)], o por reacción de compuestos de fórmula (VIII):
8
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar, m y n son como se define en la fórmula (I), y LG representa un grupo lábil, con amoniaco. Grupos LG adecuados incluyen halógeno, en particular cloro.
Los compuestos de fórmula (VIII) donde LG es halo pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (IX):
9
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar, m y n son como se define en la fórmula (I), por tratamiento con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (V), (VI), (VII) y (IX), o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando química estándar como se ilustra en esta memoria.
Ciertos compuestos intermedios nuevos constituyen un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la enzima IKK-2, y pueden utilizarse para el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en animales humanos y no humanos en los cuales es beneficiosa la inhibición de IKK-2. Ejemplos de tales afecciones/enfermedades, incluyen enfermedades inflamatorias o enfermedades con un componente inflamatorio. Enfermedades particulares incluyen artritis inflamatorias con inclusión de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, síndrome de Reiters, artritis psoriásica, lupus y enfermedad de resorción ósea; esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria con inclusión de enfermedad de Crohn; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, rinitis, miastenia grave, enfermedad de Graves, rechazo de aloinjertos, psoriasis, dermatitis, trastornos alérgicos, enfermedades inmunitarias complejas, caquexia, ARDS, choque tóxico, insuficiencia cardiaca, infartos de miocardio, ateroesclerosis, lesión de reperfusión, SIDA, cáncer y trastornos caracterizados por resistencia a la insulina tales como diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, hipertensión, enfermedad cardiovascular y Síndrome X.
Las funciones consignadas de NF-\kappaB tanto en la oncogénesis como en la quimiorresistencia sugieren que la inhibición de este camino por el uso de un inhibidor de IKK-2, tal como un inhibidor de IKK-2 de molécula pequeña, podría proporcionar una nueva monoterapia para el cáncer y/o una terapia adyuvante importante para el tratamiento de tumores quimiorresistentes y en la inducción sinérgica de la apoptosis como resultado de la terapia de combinación con un inhibidor de IKK-2 con terapias estándar u otros agentes nuevos.
Se tiene un interés particular en enfermedades seleccionadas de asma, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria con inclusión de enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, diabetes/control de glucemia y cáncer.
Así pues, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, así como para las enfermedades y afecciones arriba enumeradas.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis" a no ser que se hagan indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos "terapéutica" y "terapéuticamente" deben interpretarse de acuerdo con ello.
Se espera que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo de, o se considera por cualquier otra razón que se encuentran en un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquéllas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquéllas que han sido identificadas por ensayos genéticos o exploración como particularmente propensas a desarrollar la enfermedad o afección.
La invención proporciona adicionalmente un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IKK-2, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria.
La invención proporciona también un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, artritis reumatoide o esclerosis múltiple, en un paciente que sufre o se encuentra en riesgo de sufrir dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de que se trate.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en sí mismos, pero generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal de fórmula (I) (ingrediente activo), se encuentra en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99%p (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0,05 a 80%p, todavía más preferiblemente desde 0,10 a 70%p, y aún más preferiblemente desde 0,10 a 50%p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (v.g. al pulmón y/o las vías aéreas o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles con heptafluoroalcanos y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, v.g. por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, o gránulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
En un aspecto de la invención, la composición puede estar adaptada para administración por inhalación o insuflación. Por ejemplo, la composición puede administrarse en una forma adecuada para inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido tal como un aerosol formado a partir de una solución o suspensión predominantemente acuosa, o para administración por insuflación, por ejemplo como un polvo finamente dividido.
Se apreciará que el suministro por inhalación o insuflación permite mayores concentraciones del fármaco al sitio requerido, a saber el revestimiento epitelial del pulmón, que las que pueden alcanzarse fácilmente después de absorción sistémica del fármaco. Por tanto, pueden utilizarse dosis menores para suministrar el fármaco localmente a las células específicas que deben controlarse. De este modo, se reducen cualesquiera efectos secundarios sistémicos adversos del fármaco y los efectos beneficiosos del tratamiento pueden obtenerse más rápidamente.
Dicha administración puede utilizar un gas comprimido para expulsar el fármaco de un envase; por ejemplo, puede utilizarse una formulación de aerosol que comprende el líquido fino o partículas sólidas transportadas por un gas propelente a presión. El aerosol contiene el fármaco que se encuentra disuelto, suspendido o emulsionado en una mezcla de un vehículo fluido y un propelente. Pueden utilizarse propelentes convencionales, por ejemplo hidrocarburos u otros gases adecuados o mezclas de los mismos. Pueden emplearse aerosoles convencionales de dosis medidas y dispositivos de suministro activados por la respiración (MDIs). Alternativamente, el fármaco se puede administrar utilizando un nebulizador convencional, que genera partículas líquidas finas de tamaño sustancialmente uniforme que contienen el fármaco dispersado como pequeñas gotitas que pueden penetrar en el tracto respiratorio del paciente. Alternativamente, se puede utilizar una composición de polvo que contiene el fármaco, con o sin un lubricante, vehículo o propelente. Por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón puede presentarse en una forma de dosificación unitaria que se puede administrar con ayuda de un inhalador.
Sin embargo, ciertos pacientes pueden producir cantidades copiosas de moco en los pulmones y tales pacientes pueden no ser tratables inicialmente por inhalación. En tal supuesto, puede ser preferible suministrar la composición farmacéutica de la presente invención por inyección o por vía oral.
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica. Así las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La invención se ilustra por los ejemplos siguientes:
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
DCM
Diclorometano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
THF
Tetrahidrofurano.
A no ser que se indique otra cosa, las soluciones orgánicas se secaron utilizando sulfato de magnesio anhidro. A no ser que se indique otra cosa, las columnas de intercambio de catión se eluyeron utilizando mezclas amoniaco/metanol.
Ejemplo 1 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[{N-(2-clorobencil)-N-metil}amino]etoxi}fenil]-tiofeno-3-carboxamida
a) Se agitó N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-(2-cloro-bencil)metilamina (1,75 g) en THF (15 ml) bajo argón. La solución de enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota n-butil-litio (3,4 ml, solución 1,6 M en hexano). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min, y se añadió borato de tri-isopropilo (1,88 g). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetoxietano (25 ml) y se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (12 ml), seguido por 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofeno-3-carboxamida (0,35 g). Se borboteó argón a través de la mezcla agitada a reflujo durante 5 min y se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 g). La mezcla se agitó durante 2 horas más a reflujo bajo argón, se enfrió y se evaporó el dimetoxietano a presión reducida. El residuo se agitó con agua (10 ml) y DCM (30 ml) durante 30 min, y se filtró. El sólido se lavó con agua, DCM y metanol, proporcionando el compuesto del título como un sólido de color beige (0,204 g).
MS (ES) 459 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,25 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,8 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,1 (d, 1H); 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
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b) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-(2-clorobencil)-metil-amina
Se calentaron N-2-clorobencilmetilamina (3,0 g), 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno (4,0 g), yoduro de potasio (0,165 g) y carbonato de potasio (7,0 g) en DMF (45 ml) con agitación a 115ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró el sólido y la solución de DMF se evaporó, se re-disolvió en acetato de etilo, se adsorbió sobre gel de sílice, se evaporó y se cromatografió en mezclas acetato de etilo-isohexano proporcionando el producto como un aceite (1,7 g).
MS (ES) 354 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 2,4 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[{N-(4-clorobencil)-N-metil}amino]etoxi}fenil]-tiofeno-3-carboxamida
a) Se preparó el compuesto del título a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-(4-clorobencil)metilamina de una manera similar al Ejemplo 1 (a). Después de enfriar, se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con DCM y agua. La capa de DCM se cromatografió sobre sílice en mezclas metanol-DCM, y las fracciones relevantes se evaporaron para dar una goma que se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido.
MS (ES) 459 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,8 (bs, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (s, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H).
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b) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-(2-clorobencil)metil-amina
Se preparó ésta a partir de cloruro de 2-(2-bromofenoxi)etilo y N-metil-4-clorobencilamina de una manera similar al Ejemplo 1(b) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM, proporcionando el compuesto del título como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,5 (d, 2H).
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Ejemplo 3 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(bencilamino)etoxi}-fenil]-tiofeno-3-carboxamida
a) Se disolvió N-[2-(2-{3-(aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-bencilcarbamato de terc-butilo (0,16 g) en DCM (3 ml); se añadieron tioanisol (0,5 g) y ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, se añadió luego agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. Se añadió el DCM a una columna de intercambio de catión SCX y se eluyó con metanol al 30% en DCM para eliminar el tioanisol, y luego con mezclas amoniaco metanólico-DCM. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en metanol proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0,04 g).
MS (ES) 411 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,9 (t, 2H), 3,8 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
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b) N-[2-(2-{3-(Aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)-amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-bencilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se preparó a partir de N-bencil-N-[2-(2-bromofenoxi)etil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 1(a), excepto que la capa de DCM se cromatografió dos veces sobre sílice en mezclas DCM-metanol proporcionando el compuesto del título como un sólido resinoso.
MS (ES) 511 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,35 (s, 9H), 3,6 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,5 (bs, 2H), 6,9-7,4 (m, 10H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-Bencil-N-[2-(2-bromofenoxi)etil]carbamato de terc-butilo
Una solución de dicarbonato de di-t-butilo (0,96 g) en DCM (4 ml) se añadió durante 5 min a una solución agitada de N-bencil-N-[2-(2-bromofenoxi)etil]amina (1,3 g) en DCM (16 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 h, se concentró luego a 6 ml, y se diluyó con isohexano (12 ml). La solución se cromatografió sobre sílice en mezclas isohexano-DCM proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (0, 9 g).
MS (ES) 350 (M+H-56)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6, 100ºC) 1,4 (s, 9H), 3,5 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 6H), 7,55 (d, 1H).
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d) N-Bencil-N-[2-(2-bromofenoxi)etil]amina
Este compuesto se preparó a partir de bencilamina y 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno por el método del Ejemplo 1(b). El material obtenido después de cromatografía sobre sílice en mezclas DCM-amoniaco metanólico se agitó en DCM y se separó un sólido por filtración. La evaporación de las aguas madres proporcionó el compuesto del título como un aceite.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,9 (t, 2H), 3,2-3,3 (bs, 1H), 3,8 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 6H), 7,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[N-bencil-N-metilamino]-etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) Se preparó el compuesto del título a partir de N-bencil-N-[2-(2-bromofenoxi)etil]metil-amina de una manera similar al Ejemplo 1(a) excepto que después de la evaporación del dimetoxietano, el residuo acuoso se extrajo con DCM (100 ml). El último se extrajo luego con ácido acético acuoso al 5%, se ajustaron los extractos de ácido acético a pH 8 con solución 10 N de hidróxido de potasio y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se digirió en metanol (5 ml), proporcionando el compuesto del título como un sólido.
MS 425 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) N-Bencil-N-[2-(2-bromofenoxi)etil]metilamina
Este compuesto se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y N-metil-bencilamina de una manera similar al Ejemplo 1(b) excepto que la mezcla se agitó a 65ºC durante 16 h.
MS (ES) 320 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,7 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(1,3-dihidro-2H-iso-indol-2-il)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-[2-(2-bromofenoxi)etil]isoindolina de una manera similar al Ejemplo 1(a), excepto que el sólido bruto obtenido se disolvió en DCM y se extrajo éste con ácido acético acuoso al 5%; los extractos en ácido acético se ajustaron a pH 9 con solución de hidrogenocarbonato de sodio y el precipitado resultante se recogió por filtración.
MS (ES) 423,2 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 3,9 (s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,8 (bs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-[2-(2-Bromofenoxi)etil]isoindolina
Este compuesto se preparó de una manera similar al Ejemplo 1(b) excepto que la mezcla se agitó a 100ºC durante 16 h y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice en mezclas acetato de etilo-isohexano.
MS (ES) 318 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 3,2 (t, 2H), 4,1 (s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (s, 4H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{[1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-(4-fluorobencil)pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 1(a) excepto que la mezcla de reacción concentrada se repartió entre DCM y carbonato de sodio saturado. La capa de disolvente se lavó (salmuera), se secó y se evaporó para dejar un aceite que se purificó por cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 455 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (br, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (br, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-(4-fluorobencil)pirrolidina
Se añadió hidruro de sodio (0,144 g, dispersión al 60% en aceite) poco a poco a una solución agitada de 2-bromofenol (0,52 g) en dimetilacetamida (10 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió poco a poco una solución de metanosulfonato de 1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-ilo (3,7 mmol) en dimetil-acetamida (10 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 18 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua. La fase de disolvente se lavó dos veces (salmuera), se secó y se evaporó para dejar un aceite que se purificó por cromatografía de intercambio de catión dando el compuesto del título (0,6 g).
MS (ES) 350 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Metanosulfonato de 1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-ilo
Una solución de 1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-ol (0,72 g) y trietilamina (0,62 ml) en tolueno (50 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,34 ml) con agitación. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó para dejar un aceite que se utilizó inmediatamente.
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d) 1-(4-Fluorobencil)pirrolidin-3-ol
Una solución de 3-pirrolidinol (1,74 g) y bromuro de 4-fluorobencilo (4,9 g) en acetona se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Después de evaporación del disolvente, el residuo se trató con solución de hidróxido de potasio al 30% p/v y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase de disolvente combinada se lavó con salmuera y se secó. La evaporación del disolvente proporcionó un aceite que se purificó utilizando cromatografía de intercambio de catión para dar el compuesto del título (0,72 g).
MS (ES) 196 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,75 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{[1-bencilpirrolidin-3-il]-oxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-bencil-3-(2-bromofenoxi)pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 6(a).
MS (ES) 437 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (br, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 5H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 10,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 1-Bencil-3-(2-bromofenoxi)pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de metanosulfonato de 1-bencilpirrolidin-3-ilo y 2-bromofenol de una manera similar al Ejemplo 6(b) y se purificó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 334 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,7 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,5 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Metanosulfonato de 1-bencil-pirrolidin-3-ilo
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bencilpirrolidin-3-ol de una manera similar al Ejemplo 6(c).
MS (ES) 256 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[(4-fluorobencil)amino]-etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó por tratamiento de N-[2-(2-{3-(aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[4-fluorobencil]carbamato de terc-butilo con ácido trifluoroacético acuoso al 10% durante 2 h a la temperatura ambiente, seguido por purificación utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 429 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,85 (br, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) N-[2-(2-{3-(Aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)-amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[4-fluorobencil]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[4-fluorobencil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 1(a) excepto que la mezcla de reacción concentrada se repartió entre DCM y carbonato de sodio saturado. La capa de disolvente se lavó (salmuera), se secó y se evaporó para dejar un aceite. El producto puro se obtuvo por cromatografía sobre sílice eluyendo con mezclas DCM/metanol.
MS (ES) 529 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,35 (s, 9H), 3,6 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,6 (m, 6H), 10,98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[4-fluorobencil]-carbamato de terc-butilo
Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,86 g, en DCM (5 ml) se añadió durante 5 min a una solución agitada de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[4-fluorobencil]amina (2,5 g) en DCM (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó luego con agua. Después de secar, el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite (2,9 g).
MS (ES) 424 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[4-fluorobencil]-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y 4-fluorobencilamina de una manera similar al Ejemplo 1(b).
MS (ES) 324 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(piridin-3-ilmetilamino)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-{3-(aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)amino]-tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[piridin-3-ilmetil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 8(a). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 412 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,3 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,9 (br, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) N-[2-(2-{3-(Aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)-amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[piridin-3-ilmetil]-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[piridin-3-ilmetil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 1(a). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 512 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[piridin-3-il-metil]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[piridin-3-ilmetil]amina de una manera similar al Ejemplo 8(C). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 407 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,5 (s, 9H), 3,6 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[piridin-3-il-metil]amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y (piridin-3-ilmetil)-amina de una manera similar al Ejemplo 8(d).
MS (ES) 307 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,1 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
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Ejemplo 10 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(piridin-2-ilmetilamino)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-{3-(aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)amino]-tien-5-il}fenoxi)etil]-N-piridin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 8(a). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 412 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,4 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 6,9 (br, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 10,95 (s, 1H).
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b) N-[2-(2-{3-(Aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)-amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[piridin-2-ilmetil]-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[piridin-2-ilmetil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 1(a). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 512 (M+H)^{+}.
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c) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[piridin-2-il-metil]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[piridin-2-ilmetil]amina de una manera similar al Ejemplo 8(c). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 407 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,5 (s, 9H), 3,8 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,5 (m, 1H).
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d) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[piridin-2-ilmetil]amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y (piridin-2-ilmetil)-amina de una manera similar al Ejemplo 8(d).
MS (ES) 307 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,1 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(piridin-4-ilmetilamino)etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-{3-(aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)amino]-tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[piridin-4-ilmetil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 8(a). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 412 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,45 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9 (br, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 9,4 (m, 1H), 11,0 (s, 1H).
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b) N-[2-(2-{3-(Aminocarbonil)-2-[(aminocarbonil)-amino]tien-5-il}fenoxi)etil]-N-[piridin-4-ilmetil]-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[piridin-4-ilmetil]carbamato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 1(a). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 512 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[piridin-4-ilmetil]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-[piridin-4-ilmetil]amina de una manera similar al Ejemplo 8(c). La purificación se realizó utilizando cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 407 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,5 (s, 9H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,55 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-[piridin-4-ilmetil]amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y (piridin-4-ilmetil)-amina de una manera similar al ejemplo 8(d).
MS (ES) 307 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-[N-(piridin-3-ilmetil)-N-metilamino]etoxi}fenil]tiofeno-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de N-[2-(2-bromofenoxi)etil]-N-metil-N-(piridin-3-il-metil)amina de una manera similar al Ejemplo 1(a) excepto que la mezcla de reacción concentrada se repartió entre DCM y carbonato de sodio saturado. La capa disolvente se lavó (salmuera), se secó y se evaporó para dar un aceite. El producto puro se obtuvo por cromatografía de intercambio de catión.
MS (ES) 426 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,8 (br, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) N-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y 3-(metilaminometil)-piridina de una manera similar al Ejemplo 1(b).
MS (ES) 321 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 2,4 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(1,3-dihidro-2H-iso-indol-2-il)etoxi}fenil]tiofeno-2-carboxamida a) Ácido 2-bromotiofeno-4-carboxílico
Preparado de acuerdo con el método que se describe en J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2445.
MS (ES) 205 (M-H)^{-}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 7,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 12,94 (bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-Bromo-4-(N-terc-butiloxicarbonil)aminotiofeno
Se disolvió ácido 2-bromotiofeno-4-carboxílico (3 g) en t-butanol seco caliente (24 ml). Se añadió trietilamina (2,02 ml) seguida por difenilfosforil-azida (3,12 ml). La solución se calentó lentamente a reflujo y se continuó el calentamiento a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego, se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron, filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano, para dar un sólido blanco (1,69 g).
MS (ES) 276 (M-H)^{-}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,44 (s, 9H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 5-bromo-3-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-tiofeno-2-carboxílico
Se agitó 2-bromo-4-(N-terc-butiloxicarbonil)amino-tiofeno (1,68 g) en THF seco (45 ml) bajo argón y la solución de enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (7,55 ml, solución 2 M) y se continuó la agitación durante 3,5 h. Se añadió CO_{2} en polvo (exceso) y la mezcla se agitó durante 10 minutos más antes de dejar calentar a la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), se eliminó el THF a vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos reunidos se lavaron con solución 1 M de HCl (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con DCM y el producto se recogió por filtración como un sólido amarillo pálido (1,57 g).
MS (ES) 320 (M-H)^{-}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 9,38 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) 5-Bromo-3-(terc-butiloxicarbonil)aminotiofeno-2-carboxamida
Se agitó ácido 5-bromo-3-[(terc-butiloxicarbonil)-amino]tiofeno-2-carboxílico (0,80 g) en acetonitrilo (80 ml). Se añadieron hidroxibenzotriazol (1,41 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,62 g) y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió solución concentrada de amoniaco acuoso (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se eliminó el acetonitrilo por evaporación. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se trató por ultrasonidos y se trituró. El sólido blanquecino resultante se recogió luego por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío (0,763 g).
MS (ES) 319 (M-H)^{-}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 1,45 (s, 9H), 7,63 (brs, 2H), 7,78 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
e) 3-Amino-5-bromotiofeno-2-carboxamida
Se agitó 5-Bromo-3-(terc-butiloxicarbonil)amino-tiofeno-2-carboxamida (0,76 g) en DCM (30 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), se agitó la solución a la temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido amarillo (0,511 g).
MS (ES) 221 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 6,50 (bs, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,87 (bs, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
f) 3-[(Aminocarbonil)amino-5-bromotiofeno-2-carboxamida
Se agitó 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxamida (0,25 g) en THF anhidro (10 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota isocianato de tricloroacetilo (0,148 ml). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 h y se añadió amoniaco 2 M en metanol (16 ml). Después de 1,5 h, se evaporaron los disolventes y el residuo se trituró con dietil-éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,26 g).
MS (ES) 264 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 6,63 (bs, 2H), 7,41 (bs, 2H), 7,97 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
g) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etoxi}fenil]tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[2-(2-bromofenoxi)etil]isoindolina y 3-[(aminocarbonil)-amino]-5-bromotiofeno-2-carboxamida de una manera similar al Ejemplo 1(a). El producto puro se obtuvo por cromatografía sobre sílice eluyendo con mezclas DCM/metanol.
MS (ES) 423 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (DMSO-D6) 3,2 (m, 2H), 3,95 (s, 4H), 4,3 (m, 2H), 6,5 (br, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Evaluación Farmacológica y Farmacocinética de los Compuestos Ensayo en Filtro de la Quinasa IKK-2
Los compuestos se ensayaron respecto a inhibición de IKK-2 utilizando un ensayo en filtro de la quinasa. Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta concentración 10 mM. Los compuestos se diluyeron luego en relación 1:40 en tampón de quinasa (Tris 50 mM, pH 7,4 que contenía EGTA 0,1 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,1% de \beta-mercaptoetanol). Se realizaron diluciones seriadas de 1 en 3 a partir de esta solución con 2,5% de DMSO en tampón de quinasa. Se añadieron 20 \mul de dilución de los compuestos a los pocillos de una placa de 96 pocillos por duplicado. Se añadieron 20 \mul de DMSO al 2,5% en tampón de quinasa en lugar del compuesto a pocillos de control (inhibición 0%). Se añadieron 20 \mul de EDTA 0,5 M en lugar del compuesto a los pocillos de fondo (100% inhibición).
Se añadieron 10 \mul de una mezcla de acetato de magnesio, ATP sin marcar, y ATP marcado con ^{33}P a cada pocillo realizado de tal manera que la concentración final era acetato de magnesio 10 mM, ATP 1 \muM y ATP marcado con ^{33}P 0,1 \muCi. Se añadieron a cada pocillo 20 \mul de una mezcla de IKK-2 (0,15 \mug/pocillo), 1-53 (GST-I\kappaB) (0,5 \mug/pocillo) y seroalbúmina bovina (BSA) (8,5 \mug/pocillo) para iniciar la reacción. El volumen final de reacción era
50 \mul.
Las reacciones de quinasa se incubaron a 21ºC durante 80 minutos y la reacción se paró por precipitación de la proteína por adición de un volumen igual (50 \mul) de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. El precipitado se dejó formar durante 10 minutos y se filtró luego sobre una placa de 96 pocillos Unifilter GF/C. Cada filtro se lavó dos veces con aproximadamente 1 ml de TCA al 2%. La placa de filtro se secó a 30-40ºC durante 60 minutos, se añadieron 20 \mul de fluido de centelleo a cada pocillo y la placa se selló y se contó la radiactividad en un contador de centelleo de microplacas Packard TopCount.
Cuando se sometieron al ensayo anterior, los compuestos de los Ejemplos 1 a 13 dieron valores CI_{50} inferiores a 10 \muM, lo que indica que es de esperar que exhiban actividad terapéutica útil.
Ensayo en Filtro de la Quinasa IKK-1
La selectividad de los compuestos se evaluó ensayándolos respecto a la inhibición de IKK-1 utilizando un ensayo en filtro de la quinasa. Las condiciones de ensayo eran idénticas a las del ensayo en filtro de la quinasa IKK-2 excepto que se añadieron a cada pocillo una mezcla de IKK-1 (0,25 \mug/pocillo) y 1-53 GST-I\kappaB (9 \mug/pocillo) para iniciar la reacción.
Inhibición de la Producción por PBMCs de TNF\alpha Inducida por LPS
El efecto de los compuestos de ensayo sobre la activación del factor nuclear kappa B (NF\kappaB) en las células se evaluó por medida de la inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) por las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs) estimuladas por lipopolisacárido bacteriano (LPS).
Se recogió sangre humana (250 ml), anticoagulada con heparina, de individuos voluntarios sanos. Se estratificaron partes alícuotas de sangre (25 ml) sobre 20 ml de Lymphoprep (Nycomed) en tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Los tubos se centrifugaron (Sorval RT600B) a 2500 rpm durante 30 minutos. La capa turbia que contenía PBMCs se recogió con una pipeta Pasteur de punta fina, se transfirió a 8 tubos de centrífuga de polipropileno limpios (aproximadamente 10 ml por tubo) y se diluyó hasta 50 ml con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Estos tubos se centrifugaron a 2000 rpm durante 8 minutos. Se añadió PBS (10 ml) a cada pelet de células y las células se re-suspendieron suavemente. Se agruparon las células en 4 tubos de centrífuga, se añadió PBS a cada tubo para llevar el volumen hasta 50 ml y se centrifugaron los tubos a 1400 rpm durante 8 minutos. Los pelets de células se re-suspendieron nuevamente en 10 ml de PBS, se agruparon en dos tubos de centrífuga, se llevó el volumen a 50 ml con PBS y se centrifugaron los tubos a 900 rpm durante 10 minutos.
Los pelets de células finales se re-suspendieron nuevamente en 10 ml de medio de cultivo de tejidos (RPMI que contenía 1% de suero humano desactivado por calentamiento, L-glutamina y penicilina y estreptomicina), se combinaron en un tubo y el volumen se llevó a 30 ml con medio RPMI. Se contaron las células y la suspensión de células se diluyó hasta 2,6 x 10^{6} células/ml.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO hasta 10 mM y se diluyeron en relación 1 a 250 (40 \muM) con medio RPMI. Los compuestos se diluyeron luego en serie en relación 1:3 con DMSO al 0,4% en medio RPMI. Partes alícuotas de las diluciones de los compuestos de ensayo (50 \mul) se transfirieron a los pocillos de una placa de 96 pocillos. Los pocillos de control contenían DMSO al 0,4% en RPMI en lugar del compuesto.
Partes alícuotas de la suspensión de células (100 \mul) se añadieron a cada pocillo y las placas se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. Se añadieron a los pocillos 50 \mul de LPS de 40 \mug/ml (Sigma, N-4130) para estimular la producción de TNF\alpha por las células y las placas se incubaron durante una noche a 37ºC. Se añadió medio RPMI (50 \mul) a los pocillos de control negativos en lugar de LPS. El volumen final de incubación era 200 \mul.
Se centrifugaron las placas durante 4 minutos a 1200 rpm y se retiraron los sobrenadantes para medida de la concentración de TNF\alpha. La viabilidad del pelet de células remanente se midió utilizando el reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim, 1044807). Se añadieron a cada pocillo 100 \mul de medio RPMI que contenía 10 \mul del reactivo WST-1, y las placas se incubaron durante 0,5 a 3 h. Se midió luego la absorbancia a 450 nm utilizando un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.
Se midieron las concentraciones de TNF\alpha en los sobrenadantes (recogidos recientemente o guardados congelados a -20ºC) utilizando un ensayo de inmunosorbente unido a enzima (ELISA). La placa ELISA se preparó recubriendo los pocillos de una placa de 96 pocillos con un anticuerpo monoclonal de TNF\alpha de oveja anti-humano (100 \mul de anticuerpo 1 \mug/ml diluido en tampón de recubrimiento; tampón carbonato/bicarbonato 0,5 M, pH 9,6 que contenía 0,2 g/l de azida de sodio) seguido por incubación durante una noche a 4ºC. Los pocillos en blanco no se recubrieron. Los pocillos se lavaron una sola vez con BSA al 0,1% en PBS que contenía 0,05% de Tween (PBS/Tween) y se incubaron luego durante 1 h a la temperatura ambiente con BSA al 1% en tampón de recubrimiento (200 \mul). Los pocillos se lavaron luego 3 veces con BSA al 0,1% en PBS/Tween.
Las muestras de sobrenadante de la incubación con PBMC se diluyeron en relación 1 a 3 con BSA al 1% en PBS/Tween. Se añadieron 100 \mul de partes alícuotas de estas diluciones a la placa ELISA. Otros pocillos contenían 100 \mul de TNF\alpha estándar (10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014 y 0 ng/ml). La placa ELISA se incubó a la temperatura ambiente durante 2 horas antes de lavar los pocillos 3 veces con BSA al 0,1% en PBS/Tween. Se añadió a cada pocillo un anticuerpo de TNF\alpha anti-humano, de conejo, (100 \mul de una solución de concentración 2,5 \mug/ml) y la placa se incubó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos se lavaron luego 3 veces con BSA al 0,1% en PBS/Tween. Se añadió a cada pocillo conjugado de IgG-peroxidasa de rábano picante anti-conejo, de cabra (ICN, 674.371; 100 \mul de una dilución 1 en 10.000) y la placa se incubó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos se lavaron 3 veces con BSA al 0,1% en PBS/Tween.
Se preparó sustrato de peroxidasa por disolución de una tableta TMB de 1 mg (Sigma, T-5525) en 100 \mul de DMSO (100 \mul) y añadiendo esta solución y 36 \mul de UHPO (BDH, 30.559; 1g tableta disuelta en 25 ml de agua destilada) a 10 ml de tampón 0,1 M citrato/acetato, pH 6. Se añadieron 100 \mul de sustrato a cada pocillo y la placa se incubó en la oscuridad a la temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se paró por adición de 25 \mul de
ácido sulfúrico 2 M a cada pocillo. Se midió la absorbancia a 450 nm en un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.
Evaluación de la Permeabilidad de los Compuestos y el Potencial de Eflujo Utilizando Monocapas de Células CACO-2
Las células Caco-2 son una línea de células derivada de células de cáncer de colon humano. Las células Caco-2 retienen muchas de las propiedades del intestino humano, con inclusión de uniones estancas y proteínas transportadoras (v.g. el transportador pgp), y se utilizan fundamentalmente para graduar el potencial de compuestos para ser absorbidos después de la administración oral. En este protocolo de ensayo, los transportes en la dirección apical a basolateral (dirección A-B) así como en la dirección opuesta (dirección B-A) se determinan para evaluar tanto la permeabilidad como los potenciales de eflujo de los compuestos de ensayo.
Las células se siembran a una densidad de 100.000 células/pocillo en filtros de 1 \mum dentro de cada pocillo de placas de 24 pocillos (Beckton-Dickinson, Reino Unido) y se cultivan hasta que se forma una monocapa intacta de células en cada pocillo (14 días).
Cuando están listas para ser utilizadas, se evalúa la integridad de las monocapas utilizando la medida de la Resistencia Trans-Epitelial (TEER) en cada pocillo. Si los valores TEERs son aceptables, se añade cada compuesto a tampón de pH 7,4 hasta una concentración de 10 \muM en cualquiera de las capas superior (Apical; A) o inferior (Basolateral; B) de los pocillos individuales de las placas de 24 pocillos por duplicado, dando como resultado medidas replicadas de la permeabilidad de cada compuesto a través de las monocapas en ambas direcciones A-B y B-A. Se incuban 4 compuestos de referencia junto con los compuestos de ensayo para propósitos de control de calidad (permeabilidad baja, media y alta más un sustrato de eflujo conocido).
Después de la mezcladura, se toma inmediatamente una parte alícuota de la cámara donante para análisis (T0). Las placas se incuban luego durante 120 min a 37ºC, después de lo cual se retira una parte alícuota adicional de la cámara donante (utilizada para evaluar la recuperación a lo largo de la duración del experimento), mientras que se toma una parte alícuota similar de la cámara receptora en este momento (muestra T120).
Todas las manipulaciones de las muestras se realizan con un robot Tecan Genesis RS200.
Todas las muestras se analizan utilizando MS con electropulverización LC (ambos modos, + -), y se utilizan las áreas de pico para cuantificar cada agente de ensayo.
A partir de los datos obtenidos, se calcula la tasa de transferencia (Papp) de cada compuesto a través de la monocapa en las direcciones A-B o B-A. A partir de los datos Papp (A-B) se clasifica la absorción potencial humana como BAJA (Papp \leq 0,5 x 10^{6}.cm^{2}.s^{-1}), PARCIAL (Papp > 0,5 \leq 2,9 x 10^{6}.cm^{2}.s^{-1}) o ALTA (Papp > 2,9 x 10^{6}.cm^{2}.s^{-1}), mientras que a partir de la relación Papp (B-A)/Papp (A-B), se evalúa el potencial para el eflujo del compuesto de ensayo, donde una relación \geq 5 se clasifica como ALTA, y < 5 se clasifica como BAJA.
Resultados
10

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
\quad
R^{1} representa H o CH_{3};
\quad
R^{2} representa H, halógeno, ciano, alquilo C1 a 2, trifluorometilo o alcoxi C1 a 2;
\quad
n representa un número entero 1, 2 ó 3;
\quad
m representa un número entero 0, 1, 2 ó 3;
\quad
R^{3} representa H, alquenilo C2 a 4 o alquilo C1 a 4;
\quad
estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con CN, alcoxi C1 a 4, alquil C1 a 4-SO_{2}- o uno o más átomos de flúor;
\quad
o R^{3} representa un grupo alquileno C1 a 4 que forma un anillo azacíclico de 4 a 7 miembros en virtud de estar unido adicionalmente al anillo aromático, Ar, o al grupo enlazador, -CR^{4}R^{5}-(CR^{4}R^{5})_{n}-;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente H o alquilo C1 a 2; o el grupo CR^{4}R^{5} representa en conjunto un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O o S; y cada R^{4}, cada R^{5} y cada grupo CR^{4}R^{5} se selecciona independientemente;
\quad
Ar representa un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando sustituido opcionalmente dicho anillo de fenilo o anillo heteroaromático con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1 a 2, trifluorometilo, alcoxi C1 a 2, NR^{6}R^{7}, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -NR^{6}COR^{7}, -S(O)_{p}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y -NR^{6}SO_{2}R^{7};
\quad
R^{6} y R^{7} representan independientemente H, alquenilo C2 a 4 o alquilo C1 a 4; estando sustituidos opcionalmente además dichos grupos alquilo o alquenilo con uno o más átomos de halógeno;
\quad
p representa un número entero de 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual n representa el número entero 1.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R^{1} representa H.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual Ar representa fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual cada R^{4} y cada R^{5} representa H.
6. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual m representa el número entro 1.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar, m y n son como se define en la reivindicación 1, con un isocianato; o
(b) reacción de un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y n son como se define en la reivindicación 1 y LG representa un grupo lábil, con una amina (R^{3}NH(CR^{4}R^{5})_{m}-Ar) en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar y m son como se define en la reivindicación 1; o
\newpage
(c) reacción de un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
14
\quad
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n y Ar son como se define en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula (V):
15
\quad
en donde R^{1} es como se define en la reivindicación 1 y LG representa un grupo lábil; o
(d) reacción de un compuesto de fórmula (VI):
16
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n y Ar son como se define en la reivindicación 1 y LG representa un grupo lábil,
con un compuesto de fórmula (VII):
17
en donde R^{1} es como se define en la reivindicación 1;
y en caso necesario conversión del compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y en caso deseado, conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de artritis inflamatorias, osteoartritis, espondilitis, síndrome de Reiters, artritis psoriásica, lupus y enfermedad de resorción ósea; esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, rinitis, miastenia grave, enfermedad de Graves, rechazo de aloinjertos, psoriasis, dermatitis, trastornos alérgicos, enfermedades inmunitarias complejas, caquexia, ARDS, choque tóxico, insuficiencia cardiaca, infartos de miocardio, ateroesclerosis, lesión de reperfusión, SIDA, cáncer, diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, hipertensión, enfermedad cardiovascular o Síndrome X.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual la enfermedad es artritis reumatoide.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual la enfermedad es cáncer.
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