ES2293687T3 - Derivados de 5-sustituto-1,2,4-tiadiazolil que inhiben la angiogenesis. - Google Patents

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Marcel Jozef Maria Van Der Aa
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) las formas N-óxido, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: X es CH o N; R 1 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, amino, mono o di(alquil C1 - 6)amino, Ar 1 , Ar 1 NH-, cicloalquilo C3 - 6, hidroximetilo o benciloximetilo; R 2 es hidrógeno; R 3 , R 4 y R 5 se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, azido, alquiloxi C1 - 6 alquilo C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6 o Het 1 ; (Ver fórmula) es Ar 2 , Ar 2 CH2- o Het 2 ; Ar 1 es...

Description

Derivados de 5-sustituido-1,2,4-tiadiazolil que inhiben la angiogénesis.
Esta invención se refiere a derivados de 5-sustituido-1,2,4-tiadiazolil que actúan como inhibidores de la angiogénesis, así como a su preparación; también está relacionada con composiciones que los comprenden, así como a su uso como un medicamento.
La angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos por células endoteliales, desempeña un papel importante en diversos procesos fisiológicos y patofisiológicos. El desarrollo de un aporte vascular es esencial para el crecimiento, maduración y conservación de los tejidos normales. También es necesario para la cicatrización de las heridas. La angiogénesis es crucial para el crecimiento de tumores sólidos y la metástasis, y está implicada en diversas dolencias patológicas, tales como, el glaucoma neovascular, la retinopatía diabética, la psoriasis y la artritis reumatoide. Estos estados patológicos se caracterizan por una mayor angiogénesis, durante la cual las células endoteliales normalmente en reposo se activan, degradan las barreras de la matriz extracelular, proliferan y migran para formar nuevos vasos. Para controlar estas alteraciones dependientes de la angiogénesis resultarían muy útiles compuestos con propiedades inhibidoras de la angiogénesis.
En la técnica se divulgan varios compuestos que inhiben la angiogénesis, también denominados angiostáticos, angioinhibidores o antagonistas angiogénicos. La hidrocortisona, por ejemplo es un inhibidor de la angiogénesis bien conocido (Folkman y otros, Science 230:1375, 1985 "A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment"; Folkman y otros, Science 221:719, 1983 "Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone").
El documento EP-0398427, publicado el 22 de Noviembre de 1990, divulga piridazinaminas antirrinovirales, y en el documento EP-0435381, publicado el 3 de Julio de 1991, se describen piridazinaminas que tienen actividad antipicornaviral. El documento EP-0429344, publicado el 29 de Mayo de 1991, divulga derivados de aminopiridazina como agonistas colinérgicos.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos de la técnica anterior por el hecho de que están invariablemente sustituidos con un grupo tiadiazolilo y, en particular, por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos poseen propiedades de inhibición de la angiogénesis.
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula
1
las formas N-óxido, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde
X
es CH o N;
R^{1}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, Ar^{1}, Ar^{1}NH-, cicloalquilo C_{3-6}, hidroximetilo o benciloximetilo;
R^{2}
es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, azido, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o Het^{1};
2 
\;
es Ar^{2}, Ar^{2}CH_{2}- o Het^{2};
Ar^{1}
es fenilo, fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos, cada uno de forma independiente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, amino o nitro;
Ar^{2}
es fenilo;
Het^{1}
es un heterociclo monocíclico escogido entre oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo u oxazolinilo, y cada heterociclo monocíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con alquilo C_{1-4}; y
Het^{2}
es un heterociclo monocíclico escogido entre tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
Tal como se utiliza en las definiciones precedentes y de aquí en adelante, halo representa genéricamente fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; debe entenderse que alquilo C_{1-6} incluye los alquilos C_{1-4} y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares. Ejemplos de grupos
3
son
4
Siempre que
5
sea un radical de fórmula Ar^{2}CH_{2}, el grupo CH_{2} de dicho radical está conectado preferiblemente al átomo de nitrógeno del grupo piperidinilo cuando X es CH, o del grupo piperazinilo cuando X es nitrógeno.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tal como se han mencionado más arriba en la presente solicitud, comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden constituir. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades alcalinas se pueden transformar en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico, y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico, y similares.
El término sales de adición de ácido también comprende los hidratos y las formas de adición de los solventes que los compuestos de fórmula (I) pueden constituir. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares.
La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tal como se ha utilizado anteriormente en la presente solicitud, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, aunque con estructuras tridimensionales diferentes no intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Debe entenderse que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como mezcladas entre sí, están incluidas en el campo de aplicación de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Aunque no se ha indicado explícitamente en la fórmula que aparece más arriba, debe entenderse que están incluidas en el campo de aplicación de la presente invención.
Debe entenderse que las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de hidrógeno están oxidados en la forma denominada N-óxido.
Siempre que se utilice de aquí en adelante en la presente solicitud, debe entenderse que la expresión "compuestos de fórmula (I)" también incluye las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) X es N;
b) R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, amino o di(alquil C_{1-6})amino;
c) R^{2} es hidrógeno;
d) R^{3}, R^{4} y R^{5} se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, nitro o alquiloxicarbonilo C_{1-6}.
Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que X es N; R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino; R^{2} es hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o trifluorometilo; y el radical bivalente
6
es Ar^{2}, Ar^{2}CH_{2}- o Het^{2}, donde Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, escogido cada uno de forma independiente, entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, amino o nitro; y Het^{2} es tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que X es N, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es trifluorometilo.
Un grupo más preferido de compuestos son aquellos compuestos preferidos en los que R^{5} es trifluorometilo situado en la posición 3.
Los más preferidos son:
1-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina, y
1-[5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-piridinil]-4-[3-(trifluorometil)-fenil]piperazina, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, las formas estereoisoméricas o los N-óxidos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar generalmente haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III).
7
En los esquemas de reacción anteriores y siguientes, W representa un grupo saliente reactivo apropiado, como, por ejemplo, halo, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, o, en algunos casos, W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi y los grupos salientes reactivos similares. Dicha reacción se lleva a cabo siguiendo procedimientos conocidos en la técnica como, por ejemplo, agitando ambos reactantes conjuntamente en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, metil isobutil cetona, y similares, preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio o trietilamina. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura del reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es CH_{3}, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a), también se pueden preparar tratando un producto intermedio de fórmula (IV) con ácido hidroxilamino-O-sulfónico en un disolvente inerte a la reacción como, por ejemplo, metanol o etanol, en presencia de una base, como, por ejemplo, piridina.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, además, transformando unos compuestos de fórmula (I) en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden transformar en las formas N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material inicial de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio o peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
Los materiales iniciales y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente, o se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, algunos productos intermedios de fórmula (II), tales como, 5-(4-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol, han sido descritos por Yang-i Lin y otros en J. Org. Chem., 45(19), págs. 3750-3753 (1980), y algunos productos intermedios de fórmula (III), tales como, 1-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina se encuentran disponibles comercialmente.
Los productos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (V), en donde W es un grupo saliente apropiado tal como se ha definido más arriba, con un producto intermedio de fórmula (VI), añadido opcionalmente como su sal de adición de ácido.
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Los productos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar como se esboza en el esquema I.
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Esquema I
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En el esquema I se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII), donde W^{1} es un grupo saliente apropiado tales como, halo o sulfoniloxi y Z es ciano o aminocarbonilo, con un producto intermedio de fórmula (III) según procedimientos de reacción conocidos en la técnica como se describe más arriba en la presente solicitud para la síntesis de compuestos de fórmula (I). Los productos intermedios resultantes de fórmula (VIII) se tratan con reactivo de Lawesson en un disolvente apropiado como, por ejemplo, tolueno o piridina, o se tratan con H_{2}S en un disolvente apropiado como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de trietilamina. A continuación, se tratan productos intermedios de fórmula (IX) con N,N-dimetilacetamida dimetil acetal en un disolvente inerte a la reacción como, por ejemplo, tolueno o diclorometano, obteniéndose de este modo productos intermedios de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S. Por ejemplo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} pueden ser un alquilo C_{1-6} que tenga un centro estereogénico.
Los compuestos de fórmula (I) como los preparados en los procesos descritos más arriba en la presente solicitud se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden transformar en las correspondientes formas de sales diastereoméricas mediante reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y, a partir de ahí, los enantiómeros son liberados mediante un álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantióméricas de los compuestos de fórmula (I) requiere cromatografía en fase líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Las fases estacionarias quirales apropiadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular los derivados de celulosa o amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en polisacáridos disponibles comercialmente son ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ y OK, y Chiralpak AD, AS, OP(+) y OT(+). Los eluyentes apropiados o fases móviles para ser utilizados en combinación con dichas fases estacionarias quirales de polisacáridos son el hexano y similares, modificados con un alcohol como, por ejemplo, etanol, isopropanol y similares. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras se pueden obtener también a partir de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales iniciales apropiados, a condición de que la reacción se lleve a cabo estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos aprovecharán ventajosamente materiales iniciales enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I) poseen propiedades farmacológicas valiosas debido a que inhiben la angiogénesis, tanto in vivo como in vitro.
Teniendo en cuenta su actividad farmacológica, los compuestos de fórmula (I), sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, las formas estereoquímicamente isoméricas, o las formas N-óxido de los mismos, son inhibidores de la angiogénesis. Por lo tanto, los inhibidores de la angiogénesis son útiles para controlar o tratar los trastornos dependientes de la angiogénesis como, por ejemplo, las enfermedades oculares neovasculares, el glaucoma neovascular, la retinopatía diabética, la fibroplasia retrolental, los hemangiomas, los angiofibromas, la psoriasis, la osteoartritis y la artritis reumatoide. Asimismo, los inhibidores de la angiogénesis son útiles para controlar el crecimiento de los tumores sólidos, como, por ejemplo, de mama, de próstata, el melanoma, tumor renal, de colon, el cáncer cervical y similares, así como la metástasis.
Así pues, la presente invención divulga los compuestos de fórmula (I) para uso como medicina, así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos dependientes de la angiogénesis.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos objeto en el tratamiento o prevención de los trastornos dependientes de la angiogénesis, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de los animales de sangre caliente que sufran tales trastornos, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad efectiva terapéutica de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los compuestos objeto se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a efectos de su administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezcla íntimamente una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como ingrediente activo, con un excipiente farmacéuticamente aceptable, excipiente que puede adoptar una amplia variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas se encuentren en forma de dosis unitaria apropiada, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma para dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos tales como, almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, excipientes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el excipiente comprenderá usualmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque también se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para contribuir a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes antideposición y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende, opcionalmente, un agente favorecedor de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no tengan un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo como parche transdérmico, como spot-on (administración mediante pipeta) o como una crema. Las sales de adición de ácido de (I), debido a su mayor solubilidad en agua respecto a las formas correspondientes de base, resultan obviamente más apropiadas en la preparación de composiciones acuosas.
Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para la facilidad de administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en la presente solicitud, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (incluidas pastillas ranuradas y recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, sellos, soluciones inyectables o suspensiones, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos diferenciados de los mismos.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de dosis sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto sólo tragables como masticables), cápsulas o perlas, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); complementos de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para ser mezclado con agua u otro vehículo apropiado antes de su utilización. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como, agentes antideposición (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol de etilo); y conservantes (por ejemplo, p-hidrobenzoatos de metilo o de propilo, o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como, sacarina, sacarina sódica o de calcio, aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitame, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviosida o su-cralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalactosucrosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o de calcio, y, opcionalmente, un edulcorante de carga como, por ejemplo, sorbitol, manitol, fructosa, sucrosa, maltosa, isomalt, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede variar desde el 0,04% hasta el 0,1% (p/v) respecto al volumen total de la formulación final, y, preferiblemente, es de aproximadamente el 0,06% en las formulaciones de baja dosificación y aproximadamente el 0,08% en las de alta dosificación. El edulcorante de carga se puede utilizar efectivamente en cantidades mayores que varían desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 35%, preferiblemente desde aproximadamente el 10% hasta el 15% (p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar a los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación son, preferiblemente, sabores de frutas tales como, sabor a cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede proporcionar muy buenos resultados. En las formulaciones de alta dosificación pueden ser necesarios sabores más intensos tales como, sabor a Caramel Chocolate, sabor a Mint Cool, sabor a Fantasy y sabores intensos farmacéuticamente aceptables similares. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varía desde el 0,05% hasta el 1% (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos sabores intensos. Preferiblemente, se utiliza un sabor que no experimente ningún cambio o pérdida de gusto y color bajo las condiciones de acidez de la formulación.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones depot. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, como una sal soluble en pequeñas cantidades.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración por vía parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea, por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como, agentes isotonizantes, antideposición, estabilizantes y/o disgregantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para ser mezclado con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada libre de pirógenos, antes de su utilización.
Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones para administración por vía rectal tales como, supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases de supositorios convencionales como, por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, como un aerosol líquido, como polvo o en forma de gotas.
Los expertos en la técnica podrán determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de los ensayos que se presentan de aquí en adelante en la presente solicitud. En general se considera que una cantidad efectiva sería desde 0,001 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal y, en particular, desde 0,01 mg/kg hasta 1 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida en dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo desde 0,01 hasta 500 mg, y, en particular, desde 0,1 mg hasta 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines de ilustración.
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Parte experimental
De aquí en adelante, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa diisopropil éter y "THF" significa tetrahidrofurano.
A. Preparación de los productos intermedios
Ejemplo A.1
a) Se agitó una mezcla de 2-cloro-4-metilpirimidinilo (0,07 mol) en cloruro de tionilo (100 ml) y se sometió a reflujo durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 2-cloro-4-[dicloro(clorotio)metil]pirimidina (producto intermedio 1).
b) Se añadió hidrocloruro de 1-imino-etanamina (1:1) (0,08 mol) a 0ºC a una mezcla en agitación del producto intermedio 1 (0,07 mol) en DCM (300 ml). Se añadió gota a gota hidróxido de sodio (50%, 20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadieron agua (300 ml) y DCM (300 ml). La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se lavó dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de cristal (eluyente: DCM). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 3,5 g de 2-cloro-4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il) pirimidina (producto intermedio 2).
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Ejemplo A.2
a) Se agitó una mezcla de 6-cloro-3-piridin carboxamida (0,11 mol), 1-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina (0,11 mol) y carbonato de sodio (0,22 mol) en DMF (300 ml) a 120ºC a lo largo de la noche. La mezcla se vertió sobre agua helada (600 ml) y se agitó durante una hora. El precipitado se filtró y se secó. Una parte de esta fracción (4 g) se recogió en DCM y una solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente hasta un volumen pequeño. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 3,2 g de 6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]-3-piridin carboxamida (producto intermedio 3).
b) Se agitó una mezcla del producto intermedio 3 (0,013 mol) y reactivo de Lawesson (0,007 mol) en tolueno (130 ml), y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió. Se añadió agua (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se separó en sus capas.
La capa acuosa se extrajo tres veces con tolueno y una vez con DCM. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose: 7,3g de 6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]-3-piridin carbotioamida (producto intermedio 4).
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Ejemplo A.3
Se dejó reposar a lo lago de la noche una mezcla del producto intermedio 4 (0,013 mol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina (0,021 mol) y, a continuación, se utilizó sin más purificación, obteniéndose N-[1-(dimetilamino)etiliden]-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]-3-piridin carbotioamida (producto intermedio 5).
La Tabla I.1 enumera los productos intermedios que fueron preparados según el Ejemplo A.3.
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TABLA I.1 
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Se agitó una mezcla de 5-(4-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol (0,012 mol), 1-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina (0,414 mol) y carbonato de sodio (0,024 mol) en DMF (10 ml) a 140ºC durante 24 horas, a continuación, a 150ºC durante 24 horas, se enfrió, se vertió sobre agua helada (200 ml) y se agitó. El precipitado se filtró, se recogió en DCM, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 2,5 g (52%) de 1-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina (compuesto 2).
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Ejemplo B.2
Se añadió de una vez una mezcla de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (0,011 mol) en metanol (15 ml) a una mezcla del producto intermedio 5 (0,01 mol) y piridina (0,02 mol) en etanol (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y una solución acuosa de NaOH 0,1N, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en metanol, se filtró y se secó. El residuo se recogió en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó y se llevó a ebullición hasta que se disolvió completamente y, a continuación, se dejó cristalizar. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 1,4 g (35%) de 1-[5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-piridinil]-4-[3-(trifluorometil)-fenil]piperazina (compuesto 8).
La Tabla F.1 enumera los compuestos que fueron preparados según uno de los ejemplos anteriores, y la Tabla F.2 enumera los valores del análisis elemental tanto experimental (encabezamiento de columna "Exp.") como teórico (encabezamiento de columna "Teor.") para el carbono, hidrógeno y nitrógeno de los compuestos como se prepararon en la parte experimental anterior de la presente solicitud.
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TABLA F.1 
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TABLA F.2
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C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1
La actividad inhibidora de la angiogénesis se midió in vitro utilizando el modelo de angiogénesis del anillo aórtico de rata como ha sido descrito por Nicosia, R.F. y Ottinetti en "Laboratory Investigation", vol. 63, pág. 115, 1990. Se comparó la capacidad de los compuestos para inhibir la formación de microvasos con anillos de control tratados con el vehículo. Se llevó a cabo una cuantitación (área de los microvasos) tras ocho días en cultivo utilizando un sistema de análisis de imágenes consistente en un microscopio óptico, una cámara CCD y un programa de análisis de imágenes automatizado y diseñado a medida como el descrito por Nissanov, J., Tuman, R.W., Gruver, L.M. y Fortunato, J.M. en "Laboratory Investigation", vol. 73 (#5), pág. 734, 1995. Se realizaron pruebas con los compuestos a diversas concentraciones para determinar su potencial de inhibición (sus IC_{50}). Los compuestos 1, 2 y 6 tienen un valor de IC_{50} inferior a 10 nM.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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las formas N-óxido, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde:
X es CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, Ar^{1}, Ar^{1}NH-, cicloalquilo C_{3-6}, hidroximetilo o benciloximetilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, azido, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o Het^{1};
17es Ar^{2}, Ar^{2}CH_{2}- o Het^{2};
Ar^{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes, escogido cada uno de forma independiente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, amino o nitro;
Ar^{2} es fenilo;
Het^{1} es un heterociclo monocíclico escogido entre oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo u oxazolinilo; y cada heterociclo monocíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con alquilo C_{1-4}; y
Het^{2} es un heterociclo monocíclico escogido entre tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es N; R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, amino o di(alquil C_{1-6})amino; R^{2} es hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, nitro o alquiloxicarbonilo C_{1-6}.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde X es N; R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino; R^{2} es hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} se escogen, cada uno de forma independiente, entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o trifluorometilo; y el radical bivalente
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es Ar^{2}, Ar^{2}CH_{2}- o Het^{2}, donde Ar^{2} es fenilo y Het^{2} es tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es N; R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno; R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina, ó 1-[5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-piridinil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina; una forma estereoisomérica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables y un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 se mezclan íntimamente.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicina.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos dependientes de la angiogénesis.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, en donde:
a) se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte a la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base apropiada;
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19 
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b) se trata un producto intermedio de fórmula (IV) con ácido hidroxilamin-O-sulfónico en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base apropiada, obteniéndose como resultado compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es metilo;
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en donde, en los esquemas de reacción que se muestran más arriba, los radicales X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y
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son como se ha definido en la reivindicación 1, y W es un grupo saliente apropiado.
11. Un compuesto de fórmula (IV)
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una sal de adición de ácido, una forma N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y el radical bivalente
23
son como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 10, en donde:
a) se trata un producto intermedio de fórmula (IX) con N,N-dimetilacetamida dimetil acetal en un disolvente inerte a la reacción, obteniéndose como resultado un compuesto de fórmula (IV).
24
ES98937560T 1997-06-24 1998-06-22 Derivados de 5-sustituto-1,2,4-tiadiazolil que inhiben la angiogenesis. Expired - Lifetime ES2293687T3 (es)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04004458A (es) * 2001-11-08 2005-06-08 Johnson & Johnson Novedosos derivados de 1,2,4-tiadiazol como moduladores del receptor de melanocortina.
US7319107B2 (en) * 2001-11-08 2008-01-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators
RU2358717C2 (ru) * 2002-05-16 2009-06-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
PE20061093A1 (es) * 2005-02-16 2006-11-10 Schering Corp Piperazinas sustituidas con heterociclos con actividad antagonista de cxcr3
JP5216341B2 (ja) * 2007-01-29 2013-06-19 参天製薬株式会社 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
KR20220129553A (ko) 2019-12-18 2022-09-23 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. Gem-이치환된 피페리딘 멜라노코르틴 아형-2 수용체(mc2r) 길항제 및 이의 용도
US12466829B2 (en) 2019-12-23 2025-11-11 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic piperidine melanocortin subtype-2 receptor (MC2R) antagonists and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US504889A (en) * 1893-09-12 Knife
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
NO912475L (no) * 1990-06-27 1991-12-30 Sankyo Co Tiazolidinkarboksylsyreamidderivater med antiallergisk aktivitet, og fremgangsmaate til fremstilling derav.
DK60493D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
SI0876366T1 (en) * 1996-01-15 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines

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