ES2294342T3 - Benzoilsulfamidas antitumorales. - Google Patents

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ES2294342T3 ES03783127T ES03783127T ES2294342T3 ES 2294342 T3 ES2294342 T3 ES 2294342T3 ES 03783127 T ES03783127 T ES 03783127T ES 03783127 T ES03783127 T ES 03783127T ES 2294342 T3 ES2294342 T3 ES 2294342T3
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Mary Margaret Mader
Luisa Maria Lilly S. A. MARTIN-CABREJAS
Michael Enrico Richett
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que: Ar es (Ver fórmula) o un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-5- ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1-(alquil C1-C6)indolin-6-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo, 5-(alquil C1-C6)benzotien-2-ilo, 6-(alquil C1-C6)benzotien-2-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzofur-2-ilo, benzofur-6-ilo, tieno[3,3-b] piridin-2-ilo, y 1-(alquil C1-C6)indol-2-ilo; A es fenilo, benzofurilo, ciclopentadienilo, ciclobutilo, o un ciclopentilo que se sustituye de manera opcional en uno de los dos carbonos adyacentes a la fusión del anillo de ciclopentilo con un resto oxo; R 1 y R 2 son ambos halo, ambos trifluorometilo, o uno es halo y el otro es alquilo C1-C6; o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzoilsulfamidas antitumorales.
En los últimos años se han hecho avances fundamentales en el desarrollo de agentes químicos y regímenes de terapia para combatir las enfermedades neoplásicas. A pesar de estos avances continuados, los cánceres continúan a niveles exactamente igual de intolerables de dolor y sufrimiento humanos. La necesidad de nuevos y mejores procedimientos de tratamiento de los neoplasmas y leucemias malignos continúa impulsando los esfuerzos para crear nuevas clases de compuestos, especialmente en el área de tumores sólidos inoperables o metastáticos. La reciente avalancha de información acerca de los procesos biológicos básicos implicados en los neoplasmas ha conducido a un conocimiento más profundo de la heterogeneidad de los tumores. Debido a esta extrema heterogeneidad entre las poblaciones de células neoplásicas, los nuevos agentes quimioterapéuticos deberán tener un amplio espectro de actividad y un aceptable índice terapéutico. De manera adicional, dichos agentes deberán ser químicamente estables y compatibles con el resto de los agentes. Es también importante que cualquier régimen quimioterapéutico sea tan conveniente e indoloro para el paciente como sea posible.
Se usan frecuentemente la quimioterapia y la radiación en el tratamiento del cáncer y, aunque producen a menudo alguna respuesta en la enfermedad maligna, son raramente curativas. La mayor parte de los tumores sólidos aumentan de masa mediante la proliferación de células malignas y células estromales, que incluyen las células endoteliales. Para que un tumor crezca más de 2-3 milímetros de diámetro debe formar una vasculatura, un proceso conocido como angiogénesis. Se ha informado que la supresión de la angiogénesis inducida por el tumor mediante la angioestatina y la endostatina da como resultado la actividad antitumoral (O'Reilly, y col., Cell, 88, 277-285 (1997). Debido a que la angiogénesis es un componente crítico de la expansión de la masa de la mayor parte de los tumores sólidos, el desarrollo de nuevos agentes para la inhibición de este curso representa una hipótesis prometedora para la terapia antitumoral. Esta hipótesis de terapia antitumoral puede carecer de los efectos secundarios tóxicos o propiedades que inducen la resistencia al fármaco de la quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous inhibitors of Angiogénesis, The Harvey Lectures, Serie 92, páginas 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)).
La presente invención proporciona nuevos compuestos de N-[benzoil]-biciclisulfonamida útiles en el tratamiento de los neoplasmas susceptibles.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
1
en la que:
Ar es
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2
o un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1-(alquil C_{1}-C_{6})indolin-6-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-5-ilo, 5-(alquil C_{1}-C_{6})-2-ilo, 6-(alquil C_{1}-C_{6})benzotien-2-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzofur-2-ilo, benzofur-6-ilo, tieno[3,3-b]piridin-2-ilo, y 1-(alquil C_{1}-C_{6})indol-2-ilo;
A es fenilo, benzofurilo, ciclopentadienilo, ciclobutilo, o un ciclopentilo que se sustituye de manera opcional en uno de los dos carbonos adyacentes a la fusión del anillo de ciclopentilo con un resto oxo;
R^{1} y R^{2} son ambos halo, ambos trifluorometilo, o uno es halo y el otro es alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
La presente invención proporciona de manera adicional un procedimiento para tratar los neoplasmas susceptibles en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad oncolíticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también un procedimiento de supresión de la angiogénesis tumoral en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de Fórmula I supresor de la angiogénesis o una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los neoplasmas susceptibles. De manera adicional, esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de los neoplasmas susceptibles que contiene un compuesto de Fórmula I. Además, esta invención incluye un procedimiento para el tratamiento de los neoplasmas susceptibles que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I.
Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, y hexilo. El término "halo" se entiende que significa cloro, bromo, fluoro, y yodo.
El término "mamífero" se entiende que significa cualquiera de los diversos animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mamíferos, de manera más preferible los seres humanos, caracterizados por una cubierta de pelo sobre la piel y, en las hembras, glándulas mamarias productoras de leche para alimentar al jóven.
Aunque todos los compuestos de Fórmula I son útiles agentes antitumorales, se prefieren algunas clases de compuestos. Los siguientes párrafos describen dichas clases preferidas.
a) Ar es 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il;
b) Ar es benzo[1,3]dioxol-5-il;
c) Ar 2-alquil C_{1}-C_{6})indol-2-il;
d) A es ciclopentadienilo;
e) A es ciclopentilo;
f) El compuesto es una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable;
g) El compuesto es una sal de sodio;
Se entenderá que se pueden combinar las clases anteriores para formar clases preferidas adicionales.
Los compuestos de Fórmula I son agentes antineoplásicos. De esta manera, la presente invención proporciona también un procedimiento de tratar un neoplasma susceptible en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad oncolíticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. Se cree que los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de neoplasmas susceptibles, que incluyen tumores y carcinomas, tales como los del sistema nervioso central: glioblastoma multiforme, astrociloma, tumores oligodendrogliales, tumores del plexo ependimal y coroide, tumores pineales, tumores neuronales, meduloblastoma, schwannoma, meningioma, sarcoma meníngeo; neoplasmas del ojo: carcinoma de las células basales, carcinoma de las células escamosas, melanoma, rabdomiosarcoma, retinoblastoma; neoplasmas de las glándulas endocrinas: neoplasmas de la pituitaria, neoplasmas del tiroides, neoplasmas del córtex adrenal, neoplasmas del sistema neuroendocrino, neoplasmas del sistema gastroenteropancreático endocrino; neoplasmas de las gónadas; neoplasmas de la cabeza y el cuello: cáncer de cabeza y cuello, tumores de la cavidad oral, faringe, laringe, odontogénicos; neoplasmas del tórax: carcinoma de pulmón de células grandes, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, neoplasmas del tórax, mesotelioma maligno, timomas, células tumorales germinales primarias del tórax; neoplasmas del canal alimentario, neoplasmas del esófago, neoplasmas del estómago, neoplasmas del hígado, neoplasmas de la vesícula biliar, neoplasmas del páncreas exocrino, neoplasmas del intestino delgado, apéndice vermiforme y peritoneo, adenocarcinoma del cólon y recto, neoplasmas del ano; neoplasmas del tracto genitourinario: carcinoma de las células renales, neoplasmas de la pelvis renal y el uréter, neoplasmas de la vejiga urinaria, neoplasmas de la uretra, neoplasmas de la próstata, neoplasmas del pene, neoplasmas del testículo; neoplasmas de los órganos reproductivos de la mujer: neoplasmas de vulva y vagina, neoplasmas de la cérviz, adenocarcinoma del cuerpo uterino, cancer de ovarios, sarcomas ginecológicos, neoplasmas de las mamas; neoplasmas de la piel: carcinoma de las células basales, carcinoma de las células escamosas, dermatofibrosarcoma, tumor de las células de Merkel, melanoma maligno; neoplasmas del hueso y del tejido blando: sarcoma osteogénico, histocistioma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor neuroectodérmico primitivo, angiosarcoma; neoplasmas del sistema hematopoiético: síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, HTLV-1 y leucemia/linfoma de las células-T, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células peludas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, leucemia de los mastocitos; y neoplasmas de los niños: leucemia linfoblástica aguda, leucemias mielocíticas agudas, neuroblastoma, tumores óseos, rabdomiosarcoma, linfomas, tumores renales. En concreto, se cree que los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de los tumores sólidos, de manera especial, los tumores del cólon y el recto: Se prefiere que el mamífero que ser va a tratar mediante la administración de los compuestos de Fórmula I sea un ser humano.
Los compuestos de la presente invención son de naturaleza ácida, y de acuerdo con esto pueden reaccionar con cualquiera de las numerosas bases inorgánicas y orgánicas para formar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Es preferible convertir los compuestos de Fórmula I en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables para facilitar la administración cuando se requieren las soluciones acuosas del compuesto sujeto. Los compuestos de Fórmula I pueden reaccionar con los materiales básicos tales como los hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos que incluyen, sin limitación, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, e hidróxido de litio para formar las sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal correspondiente de sodio, potasio, litio, o calcio. Se prefieren de manera especial las sales de sodio y potasio.
Los ejemplos de las aminas adecuadas para formar sales son: aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas, tales como metilamina, etilamina, propilamina, i-propilamina, las cuatro butilaminas isoméricas, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, de manera especial etil-, propil-, dietil-, o trietilamina, pero de manera concreta isopropilamina y dietanolamina.
Los ejemplos de bases de amonio cuaternario son en general los cationes de las sales de hidroxiamonio, por ejemplo el catión tetrametilamonio, el catión trimetilbencilamonio, el catión trietilbencilamonio, el catión tetraetilamonio o el catión trimetiletilamonio, pero también el catión amonio.
La persona experta en la técnica apreciará que la introducción de algunos sustituyentes creará asimetría en los compuestos de Fórmula I. la presente invención contempla todos los enantiómeros y las mezclas de los enantiómeros, que incluyen los racematos. Se prefiere que los compuestos de la invención que contienen centros quirales sean enantiómeros únicos. La presente invención contempla de manera adicional todos los diasterómeros.
Se pueden preparar los compuestos de la presente invención mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas a continuación. Una persona experta en la técnica reconocerá que se pueden variar las etapas individuales en los siguientes esquemas para proporcionar los compuestos de Fórmula I. Se describen algunas de estas variaciones.
El orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I es dependiente del compuesto concreto que se está sintetizando, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos.
Se pueden preparar los compuestos de la presente invención mediante procedimientos bien conocidos por una persona normalmente experta en la técnica. Generalmente, los compuestos de Fórmula I se preparan acoplando una biciclisulfonamida apropiadamente sustituida con un ácido benzoico apropiadamente sustituido tal como se ilustra en los siguientes esquemas. Las variables R^{1}, R^{2}, y Ar son tal como se han definido anteriormente.
Esquema Sintético I
3
El ácido benzoico sustituido de manera opcional se acopla con una biciclilsulfonamida apropiada bajo condiciones estándar de acoplamiento de péptidos bien conocidas por el técnico experto. De manera específica, la biciclilsulfonamida y el ácido benzoico se acoplan en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, de manera opcional en presencia de un catalizador. Los reactivos de acoplamiento de péptidos adecuados incluyen N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), y 1-(3-(1-pirrolidinil) propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC). Se han descrito formas soportadas sobre polímero de EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) y PEPC (Patente de los Estados Unidos Nº 5.792.763), y son muy útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los catalizadores adecuados para la reacción de acoplamiento incluyen N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP). Todos los reactivos se combinan en un solvente adecuado, normalmente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, o éter de dietilo y se agitan durante entre 1 y 72 horas a una temperatura de entre la ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Se puede aislar el producto deseado mediante las técnicas estándar de extracción y de cristalización, y purificarse mediante cromatografía o cristalización según sea necesario o deseado. Cuando se emplean reactivos que enlazan el polímero, se pueden eliminar de manera conveniente de la mezcla de reacción mediante filtración.
Los ácidos benzoicos y sulfonamidas requeridos están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por el técnico experto. Véase, por ejemplo, el Documento EP 583960.
Las variables R^{1} y R^{2} son tal como se han definido anteriormente y Z es un grupo haluro o ciano.
Esquema Sintético II
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4
Puede llevarse a cabo la preparación de los ácidos benzoicos requeridos mediante transformaciones funcionales bien conocidas por los técnicos expertos tal como se ilustra en el Esquema Sintético II. Por ejemplo, cuando Z es un grupo ciano, se puede conseguir la conversión al ácido carboxílico bajo condiciones ácidas (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1986-1987). Cuando Z es un haluro se puede llevar a cabo una carbonización promovida por metal con acetato de paladio y monóxido de carbono en metanol para dar el benzoato de metilo (Id. en 1685-1687), seguida a continuación por una hidrólisis para dar como resultado el ácido benzoico requerido (Id en 1959-1968).
El técnico experto apreciará también que no todos los sustituyentes de los compuestos de Fórmula I tolerarán algunas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Se pueden introducir estos restos en un punto conveniente de la síntesis, o se pueden proteger y a continuación desproteger según sea necesario o deseado. Además, el técnico experto apreciará que en muchas circunstancias, el orden en el que se introducen los restos no es crítico.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran de manera adicional la preparación de los compuestos de la presente invención y no se deberán interpretar de ninguna manera como límitadoras del alcance. Aquellas personas expertas en la técnica reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones sin separarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones en esta memoria son indicativas del nivel de aquellas personas expertas en la técnica a las cuales pertenece esta invención.
Los términos y abreviaturas usados en las presentes Preparaciones y Ejemplos tienen sus significados normales a no ser que se designe otra cosa. Por ejemplo "C", "N", "mmol", "g", "mL", "M", "HPLC", "ES(-o+)MS", APC(+)MS y "^{1}H RMN", se refieren a grados Celsius, normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, mililitro o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría de masas por electrospray, espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica, y espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón, de manera respectiva.
Preparación 1
Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamida
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (0,18 mol; 24,3 g) a DMF enfriado (0,18 mol; 13,14 g) a una velocidad para mantener < 10ºC. Se agitó el complejo de reacción a < 10ºC durante 30 min. Se añadió 1,3-benzodioxol gota a gota durante un período de 10 min. A continuación se calentó la reacción a 80ºC y se mantuvo durante 10 min, y finalmente se calentó a 110ºC y se mantuvo durante 10 min. Durante el calentamiento, la reacción se volvió de color marrón y se observó evolución del HCl. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche bajo nitrógeno. A continuación, se vertió la reacción sobre hielo (-150 g), cloroformo (70 mL) y agua (70 mL). Se recogió la capa orgánica y se añadió gota a gota sobre hidróxido de amonio concentrado (70 mL), dando como resultado un precipitado, que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC para producir 10,28 g de benzo(1,3)dioxol-5-sulfonamida.
ES(-)MS m/z 200, (M-H)^{-}.
\newpage
Preparación 2
Ácido 2,4-dibromobenzoico
Se calentó a reflujo durante 3 días una suspensión agitada de 2,4-dibromobenzonitrilo (1,57 g, 6,0 mmol) en ácido sulfúrico (6 M, 150 mL). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente antes de extraerse con acetato de etilo (2 x 75 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se concentraron, y a continuación se cromatografiaron sobre gel de sílice (ácido acético/alcohol metílico/cloroformo, 0,1:0,5:99,4) para dar el compuesto del título (0,81 g, rendimiento del 48%). pf 171-172ºC.
ES(-)MS m/z 277m (M-H)^{-} consistente con 2 Br.
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Preparación 3
Benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Una solución agitada de benzo[b]tiofeno (2,2 mmol) en THF seco (1,5 mL) se enfrió a 0ºC y se le añadió lentamente n-BuLi 1,6 M en hexano (1,6 mL, 2,5 mmol). Se mantuvo la temperatura a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. A continuación se diluyó la mezcla heterogénea con 2 mL de THF y se transfirió mediante cánula a una solución bien agitada de cloruro de sulfurilo (368 \muL, 4,6 mmol) en hexano (1,5 mL) a 0ºC. Tras 1 h, se diluyó la suspensión con acetona y la solución resultante del correspondiente cloruro de sulfonilo se añadió lentamente a una solución de 2 mL de NH_{4}OH en acetona (5 mL). Se diluyó la mezcla con agua y se acidificó con HCl concentrado. La sulfonamida precipitada blanca se filtró y se disolvió en NaOH (0,5 N) y se extrajo con etil éter. Se acidificó la fase acuosa y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavó la fase acuosa con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar como resultado el compuesto del título (200 mg, 42%).
ES(-)MS m/z 212, (M-H)^{-}.
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Preparación 4
Benzo[b]tiofeno-6-sulfonamida
A una solución de 6-bromotiofeno (1,7 g, 8,1 mmol) en Et_{2}O (38 mL) a -78ºC se le añadió una solución de t-BuLi (10,9 ml de 1,7 M en pentano, 18,6 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y a continuación se calentó a 0ºC durante 5 min y a continuación se volvió a enfriar a -78ºC. Se burbujeó dióxido de azufre en la solución durante 5 min y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió N-clorosuccinimida (3,2 g, 24,3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se filtró la capa orgánica bajo vacío y se lavó el precipitado con Et_{2}O. Se concentró el filtrado bajo vació para dar el cloruro de sulfonilo bruto. Se disolvió el cloruro de sulfonilo bruto en acetona (25 mL) y se añadió a una solución concentrada de NH_{4}OH (10 mL) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 1 h y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (2 x). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. Se trituró el producto bruto con hexanos/CH_{2}Cl_{2} (2 x) e i-PrOH/hexanos y a continuación se secó bajo vacío para dar como resultado el compuesto del título (721 mg, 42%).
ES(-)MS m/z 212, (M-H)^{-}.
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Preparación 5
Tieno[3,2-b]piridina-2-sulfonamida
Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (11 mL de 1,06 M en hexanos, 17,4 mmol) a una solución de tieno[3,2-b]piridina (1,17 g, 8,7 mmol) en THF anhidro (10 mL) bajo nitrógeno a -70ºC. Se calentó la mezcla a 0ºC y se agitó durante 10 min. Se diluyó la mezcla de reacción con THF (10 mL). Se transfirió la suspensión mediante cánula a una solución bien agitada de cloruro de sulfurilo (2,8 mL, 34,8 mmol) en hexanos (10 mL) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h. Tras 1 h, se concentró bajo vacío la suspensión amarilla. Se disolvió el residuo en acetona (20 mL), y se añadió lentamente a una solución de NH_{4}OH al 29% (10 mL) en acetona (30 mL). Se agitó la mezcla durante 2 h. Se eliminaron los solventes orgánicos bajo vacío y se extrajo el residuo con EtOAc (400 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera y a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (30:1) para dar como resultado el compuesto del título (450 mg, 24%).
APC(+)MS m/z 215, (M+H)^{+}.
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Preparación 6
Benzofuran-6-sulfonamida
A una solución agitada de 6-bromobenzofurano (1,73 g, 8,78 mmol) en Et_{2}O (41 mL) a -78ºC se le añadió t-BuLi (12 ml de 1,7 M en pentano, 20,18 mm) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y a continuación se calentó a 0ºC durante 5 min y a continuación se volvió a enfriar a -78ºC. Se burbujeó dióxido de azufre en la solución durante 5 min y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió N-clorosuccinimida (3,5 g, 26,34 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h, a continuación se filtró y se lavó el precipitado con Et_{2}O. Se concentró el filtrado bajo vacío para dar el cloruro de sulfonilo, que se disolvió en acetona (25 mL), y se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió una solución de NH4OH concentrado (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y a continuación se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (2 x). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron bajo vacío para dar el producto bruto. Se trituró el producto bruto con hexanos/CH_{2}Cl_{2} (9:1) y se secaron los sólidos bajo vacío para dar como resultado el compuesto del título (540 mg, 31%) como un sólido de color
marrón.
ES(-) m/z 196, (M-H)^{-}.
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Preparación 7
Benzo[b]tiofeno-5-sulfonamida
A una suspensión de 5-bromobenzo[b]tiofeno (2,13 g, 10 mmol) en Et_{2}O (50 ml) a -70ºC se le añadió lentamente una solución de t-BuLi (12 ml de 1,7 M en pentano, 20 mmol). Se agitó la mezcla de reacción por debajo de -70ºC durante 1 h y a continuación se calentó a 0ºC. Se burbujeó dióxido de azufre en la solución durante 5 min. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Se añadió N-clorosuccinimida (1,34 g, 10 mmol) a la suspensión resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción y se lavaron los sólidos con Et_{2}O, Se concentró el filtrado a vacío: Se disolvió el residuo en acetona (30 mL) y se añadió a una solución de NH_{4}OH al 29% (20 mL) en acetona (50 mL) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y se extrajo el residuo con EtOAc (2 x 250 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y a continuación se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar como resultado el compuesto del título (910 mg, 43%).
ES(+)MS m/z 214, (M+H)^{+}.
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Preparación 8
Benzofuran-2-sulfonamida
A una solución agitada de benzo[b]furano (2,5 mmol) en THF seco (1,5 mL) y enfriada a 0ºC se añadió lentamente n-BuLi 1,6 M en hexano (1,7 mL, 2,5 mmol). Se mantuvo la temperatura a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. A continuación se diluyó la mezcla heterogénea con 2 mL de THF y se transfirió mediante cánula a una solución bien agitada de cloruro de sulfurilo (410 \muL, 5,1 mmol) en hexano (2,0 mL) a 0ºC. Tras 1 h, se diluyó la suspensión con acetona y la solución resultante del cloruro de sulfonilo correspondiente se añadió lentamente a una solución de 2 mL de NH_{4}OH en acetona (5 mL). Se diluyó la mezcla con agua y se acidificó con HCl concentrado y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente hexano 4/acetato de etilo 1) para dar como resultado el compuesto del título (211 mg, 43%).
ES(-)MS m/z 196 (M-H)^{-}.
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Preparación 9
Benzotiazol-6-sulfonamida
Se preparó la 2-amino-benzotiazol-6-sulfonamida de acuerdo con la bibliografía en dos etapas a partir de sulfanilamida (Getman, D. P.; De Crescenzo, G. A.; Freskos, J. N; Vazquez, M. L.; Sikorski, J. A.; Deyadas, B.; Nagarajan, S.; Brown, D. L.; McDonald, J. J. Patente de los Estados Unidos 6172101 (B), 2001). Se disolvió el 2-amino-6-sulfonamidobenzotiazol (2,00 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 mL) y DMF (1 mL) y se trató con nitrito de isoamilo (335 \muL, 2,5 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC durante 2 h, a continuación se enfrió y se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar el dioxano. Se usó la benzotiazol-6-sulfonamida desaminada bruta sin purificación.
Preparación 10
Se disolvió el 5-metil-benzo[b]tiofeno (220 mg, 1,5 mmol) en THF seco (1,5 mL) y se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadió lentamente n-BuLi 1,6 M en hexano (1,0 mL, 1,6 mmol) y se mantuvo la temperatura a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. A continuación se diluyó la mezcla heterogénea con 2 mL de THF y se transfirió mediante cánula a una solución bien agitada de cloruro de sulfurilo (245 \muL, 4,6 mmol) en hexano (1,5 mL) a 0ºC. Tras 1 h, se diluyó la suspensión con acetona y se añadió lentamente la solución resultante del cloruro de ácido a una solución de 2 mL de NH_{4}OH en acetona (5 mL). Se diluyó la mezcla con agua y se acidificó con HCl conc. Se acidificó la solución acuosa y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano 3/acetato de etilo 1) para dar como resultado el compuesto del título (53 mg, 16%).
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Preparación 11
6-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Preparado de manera similar a la Preparación 10.
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Preparación 12
Indano-5-sulfonamida
A una solución de indano (50 mmol, 6,11 mL) en diclorometano (50 mL) a 0ºC, se le añadió gota a gota ácido clorosulfónico (200 mmol, 13,3 mL). La solución resultante se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación se vertió lentamente la solución sobre una mezcla de hielo (200 g) y diclorometano (50 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir el cloruro del ácido indan-5-sulfónico. Al cloruro de sulfonilo bruto se le añadió hidróxido de amonio concentrado (60 mL). Se calentó la mezcla a 60ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (60 mL). Se recogió la amida del ácido indan-5-sulfónico mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60
grados.
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Preparaciones 13 y 14
1-oxo-indan-5-sulfonamida y 3-oxo-indan-5-sulfonamida
A una solución de indano (50 mmol, 6,11 mL) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota ácido clorosulfónico (200 mmol, 13,3 ml). La solución resultante se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación se vertió lentamente la solución sobre una mezcla de hielo (200 g) y diclorometano (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir el cloruro del ácido indan-5-sulfónico. Al cloruro de sulfonilo bruto se le añadió hidróxido de amonio concentrado (60 mL). Se calentó la mezcla a 60ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (60 mL). Se recogió la indan-5-sulfonamida mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a
60ºC.
Una solución de la sulfonamida bruta (25 mmol) en acetona (60 mL) se enfrió a 5-10ºC durante la adición gota a gota de reactivo de Jones 2,86 M (200 mmol, 70 mL), Se agitó la mezcla resultante a 5-10ºC durante 4 h. Se destruyó el exceso de reactivo de Jones con I-propanol, y se filtró la masa gomosa verde resultante a través de celite, a continuación se lavó secuencialmente con THF y acetona. Se evaporó el filtrado y se disolvió el residuo en THF, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el producto bruto (2,0 g) mediante separación en una columna de fluorisilo, eluyendo con un gradiente de hexano al 10%: acetato de etilo al 50% hexano: acetato de etilo. Se recogieron dos productos: 1-oxo-indan-5-sulfonamida y 3-oxo-indan-5-sulfonamida.
1-oxo-indan-5-sulfonamida: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,02-8,09 (m, 2H, J = 8,05 Hz, 1,83 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,05), 7,48 (s, 2H, NH2), 3,18 (t, 2H, J = 5,86), 2,72 (t, 2H, J = 5,86).
3-oxo-indan-5-sulfonamida: ^{1}H RMN (3000 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,01 (s, 1H), 7,77-7,86 (m, 2H, J=), 7,56 (s, 2H, NH2), 3,18 (t, 2H, J = 5,86), 2,71 (t, 2H, J = 5,86).
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Preparación 15
1-metil-1H-indol-2-sulfonamida
Se disolvió el 1-metil-1H-indol (3,07 mL; 24,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro estabilizado (100 mL). Se enfrió la solución a 0ºC, se mezcló con n-Buli 1,7 M en hexanos (42 mL; 72 mmol; 3 equiv), y se agitó durante 1,2 h. Tras enfriar la suspensión resultante a -40ºC, se burbujeó dióxido de azufre gas en la mezcla de reacción durante 0,25 h. Se agitó la solución turbia de color naranja a -40ºC durante 1 h y 0º durante la siguiente hora. Una precipitación con hexanos (125 mL), seguida por filtración, resuspensión del filtrado en diclorometano (200 mL), y enfriamiento de la solución a -20ºC, precede a la adición de N-clorosuccinimida (3,52 g; 26,4 mmol; 1,1 equiv). Tras agitar la mezcla de reacción durante la noche, se burbujeó amoniaco anhidro gas en la reacción durante 0,25 h. Tras la concentración a vacío, se repartieron los sólidos resultantes entre HCL 1N (ac) y diclorometano. Se lavó la capa acuosa dos veces con diclorometano y dos veces con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4}(s), se filtraron, y se concentraron a vacío. El aislamiento del producto mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente en pendiente de metanol en diclorometano produce un aceite de color marrón (1,4 g; rendimiento del 28%) que se usó sin purificación adicional.
ES(-)MS m/z 209, (M-H)^{-}.
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Procedimiento General de Acoplamiento
A una solución en agitación de ácido benzoico (1,25 eq) en diclorometano seco (10 ml/mmol) se le añadió fenilsulfonamida (1,0 eq) en una porción seguida por EDC (1,2-1,5 eq) y finalmente, N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (1,2 equiv). Se agitó vigorosamente la mezcla bajo nitrógeno durante 16 h, se concentró bajo presión reducida, y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N (4 x 20 mL/mmol). Finalmente, se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Puede someterse el residuo a cromatografía sobre gel de sílice o a cristalización si es necesario o deseado.
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 1-31 esencialmente tal como se ha descrito en el procedimiento general de acoplamiento.
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Ejemplo 32 N-[2,4-diclorobenzoil]-naftaleno-2-sulfonamida
Se cargó un vial de reacción de 8 mL con 0,39 mmol (1,5 eq) del ácido 2,4 diclorobenzoico. A continuación se añadieron al ácido 2,0 mL de CH_{2}Cl_{2}.
Se fabricó una solución de almacenamiento de naftaleno-2-sulfonamida y DMAP en CH_{2}Cl_{2} de tal manera que se pudieron administrar 0,26 mmol (1 eq) de la sulfonamida y 48 mg (0,39 mmol, 1,5 eq) de DMAP a cada vial de reacción en 4,0 mL de solución de almacenamiento.
A continuación se añadieron los 4,0 mL de solución de almacenamiento a los viales de reacción que contenían el ácido benzoico. Se taparon y agitaron los viales. Se añadieron al menos 0,261 g (carga = 2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 eq) de resina de poliestireno carbodiimida a los viales de reacción. Se hicieron rotar los viales durante el fin de semana. A continuación se llevó a cabo la cromatografía en capa fina con MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} como eluyente para acceder a las mezclas de reacción.
Se añadieron a cada vial de reacción al menos 0,77 g (4,5 eq, carga = 1,53 mmol/g, 1,17 mmol) de MP-TsOH (resina de poliestireno sulfonado que es el equivalente de la resina enlazada al ácido p-toluensulfónico). Se hicieron rotar los viales durante la noche. A continuación se eliminaron las resinas por filtración y se recogieron las mezclas de reacción. Se purificaron las mezclas de reacción usando HPLC en fase inversa.
ES(-)MS m/z 378, (M-H)^{-} consistente con 2 Cl.
Ejemplo 33 N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-6-sulfonamida
A una solución de benzofuran-6-sulfonamida (120 mg, 0,608 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,6 mL) y piridina (2,3 mL) se añadió DMAP (75 mg, 0,611 mmol) y cloruro de 2,4-diclorobenzoil (153 mg, 0,730 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, a continuación se lavó con HCl 2 M (2 x) y se secó (MgSO_{4}). Se filtró la solución orgánica y se evaporó bajo vacío para dar el producto bruto. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente (CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:(CHCl_{3}:MeOH)[4:1(9:1)]) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color canela.
ES(-)MS m/z 368, (M-H)^{-} consistente con 2 Cl.
Todos los compuestos referidos están oralmente disponibles y se administran normalmente por vía oral, y de esta manera se prefiere la administración oral. Sin embargo, la administración oral no es la única ruta ni siquiera la única ruta preferida. Por ejemplo, puede ser muy deseable la administración transdérmica para los pacientes que son olvidadizos o irritables acerca de la ingesta de medicina oral, y se puede preferir la ruta intravenosa como una materia de conveniencia o para evitar complicaciones potenciales relacionadas con la administración oral. Se pueden administrar también los compuestos de Fórmula I mediante la ruta percutánea, intramuscular, intranasal o intrarectal en circunstancias concretas. Se puede variar la ruta de administración de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los fármacos, la conveniencia del paciente y el cuidador, y otras circunstancias relevantes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)):
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Las composiciones farmacéuticas se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Son bien conocidos en la técnica los vehículos o excipientes adecuados. Se puede adaptar la composición farmacéutica para el uso oral, por inhalación, parenteral o tópico, y se puede administrar al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Se pueden administrar los compuestos de la presente invención por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte para las cápsulas o comprimidos en comprimidos. Para el objetivo de la administración terapéutica oral, se pueden incorporar los compuestos con los excipientes y usarse en forma de comprimidos, comprimidos gruesos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones contendrán al menos un 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero se puede variar dependiendo de la forma concreta y puede estar de manera conveniente entre un 4% y aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Se pueden determinar las composiciones y preparaciones preferidas de la presente invención mediante procedimientos bien conocidos por la persona experta.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos gruesos, y similares pueden contener también uno o más de los siguientes adyuvantes: ligantes tales como povidona, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, o gelatina; excipientes o diluyentes tales como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato dicálcico; agentes desintegrantes tales como: croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como: estearato de magnesio, ácido estérico, talco o aceite vegetal hidrogenado; agentes deslizantes tales como dióxido de sílice coloidal; agentes humectantes tales como: lauril sulfato de sodio o polisorbato 80 (CAS Nº 9005-65-6); y agentes endulzantes tales como: sacarosa, aspartame o se puede añadir sacarina o un agente aromatizante tal como; menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación sea una cápsula, ésta puede contener, de manera adicional a los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales, que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. De esta manera, se pueden recubrir los comprimidos o píldoras con azúcar, hidroxipropil metilcelulosa, polimetacrilatos u otros agentes de recubrimiento. Los jarabes pueden contener, de manera adicional a los presentes compuestos, sacarosa como agente endulzante y algunos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados para preparar estas diversas composiciones deberán ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. Las soluciones y suspensiones no acuosas pueden incluir propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcohol tal como etanol o polisorbato 80. Las inyecciones pueden comprender ingredientes adicionales diferentes de los diluyentes inertes: por ejemplo, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes (tales como lactosa), agentes asistentes tales como los agentes para asistir la disolución (por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico). Se pueden esterilizar por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o mediante irradiación. Se pueden fabricar también en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril o algún(os) otro(s) diluyente(s) estéril(es) para la inyección inmediatamente antes del uso.
Los compuestos de de Fórmula I son generalmente efectivos sobre un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente están normalmente comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. En algunos casos pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía más grandes sin producir ningún efecto secundario perjudicial, y por tanto, no se pretende de ninguna manera que el intervalo de dosificación anterior limite el alcance de la invención. Se entenderá que la cantidad de compuesto realmente administrado se determinará por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la dolencia que se va a tratar, la ruta escogida de administración, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Inhibición de la proliferación de HUVEC
Se mantuvieron células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC, BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD) en medio de crecimiento de células endoteliales (EGM) que contenía medio basal (EGM) con extracto de cerebro bovino, factor de crecimiento epidérmico humano, hidrocortisona, gentamicina, anfotericina B y suero bovino fetal al 2%. Para el ensayo, se añadieron HUVEC (5 x 10^{3}) en EBM (200 \mul) con suero bovino fetal al 0,5% a los pocillos de una placa de cultivo de 96 pocillos y se incubaron a 37ºC durante 24 h en dióxido de carbono al 5%/aire humidificado. Se diluyeron en serie los compuestos de ensayo en dimetil sulfóxido (DMSO) en concentraciones entre 0,0013 y 40 \muM y se añadieron a los pocillos en 20 \mul. A continuación se preparó factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF) (20 ng/mL en pocillos; R & D Systems, Mineapolis, MN) a partir de solución de almacenamiento de 100 \mug/mL en solución salina normal tamponada con fosfato que contenía un 0,1% de albúmina de suero bovino, y se añadió a los pocillos. Las HUVEC se incubaron a 37ºC durante 72 h en dióxido de carbono al 5%/aire humidificado, se añadió a los pocillos reactivo de proliferación de células WST-1 (20 \mul; Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) y se devolvieron las placas a la incubadora durante 1 h. Se midió la absorbancia de cada pocillo a 440 nm. Se determinó la fracción de crecimiento a partir de la absorbancia de los pocillos tratados con y sin VEGF dividido por la absorbancia obtenida del conjunto de los pocillos control ajustada a cero y 1,0: Se ensayaron los compuestos ejemplificados en este ensayo y todos presentaron una CI_{50} \leq 1,2 \muM.
Inhibición del crecimiento de las células del carcinoma de cólon HCT116
Se hicieron crecer células humanas de carcinoma de cólon HCT116 de un cultivo monocapa en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10% y penicilina-estreptomicina al 1% (GibcoBRL, Grand Island, NY). Se expusieron las células HCT116 en la fase de crecimiento exponencial a diversas concentraciones de los compuestos de ensayo a 37ºC durante 72 h en dióxido de carbono al 5%/aire. Tras la exposición al agente, se lavaron las células con solución salina tamponada con fosfato al 0,9%. Se determinó la inhibición del crecimiento usando el reactivo de proliferación de células WST-1 tal como se ha descrito anteriormente. Se expresaron los resultados como la fracción de crecimiento de las células tratadas en comparación con los cultivos control. Se ensayaron los compuestos representativos de la presente invención respecto de la eficacia contra las células del tumor HCT116 de cólon humano. En la Tabla I se resumen los datos de estos experimentos.
TABLA I
8

Claims (8)

1. Un compuesto de Fórmula I:
9
en la que:
Ar es
10
o un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1-(alquil C_{1}-C_{6})indolin-6-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo, 5-(alquil C_{1}-C_{6})benzotien-2-ilo, 6-(alquil C_{1}-C_{6})benzotien-2-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzofur-2-ilo, benzofur-6-ilo, tieno[3,3-b]piridin-2-ilo, y 1-(alquil C_{1}-C_{6})indol-2-ilo;
A es fenilo, benzofurilo, ciclopentadienilo, ciclobutilo, o un ciclopentilo que se sustituye de manera opcional en uno de los dos carbonos adyacentes a la fusión del anillo de ciclopentilo con un resto oxo;
R^{1} y R^{2} son ambos halo, ambos trifluorometilo, o uno es halo y el otro es alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-bromobenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-metil-2-bromobenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-dibromobenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-clorobenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-dibenzofuran-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzociclobutano-1-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzo[b]tiofeno-6-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-tieno[3,2-b] piridina-2-sulfonamida,
N-[2,4-dicloro-benzoil]-tieno[3,2-b] piridina-2-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzofuran-6-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzo[b] tiofeno-5-sulfonamida,
N-[2-4-diclorobenzoil]-benzo[b]tiofeno-5-sulfonamida,
N-[2-4-diclorobenzoil]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzotiazol-6-sulfonamida,
N-[2-metil-4-clorobenzoil]-benzotiazol-6-sulfonamida,
N-[2-metil-4-bromobenzoil]-benzotiazol-6-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-5-metilbenzo[b] tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-6-metilbenzo[b] tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxano-6-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-tetrahidrobenzofuran-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-3H-indeno-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-indano-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-1-oxo-indano-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-3-oxo-indano-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-1-metil-indol-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-naftaleno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-6-sulfonamida,
o una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-bromobenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-benzo[1,3] dioxol-S-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-metil-2-bromobenzoil]-benzo[1,3] dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzo[b]-tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-2-sulfonamida,
o una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasmas susceptibles.
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