JPH06321881A - 胃腸病変に有効なベンズアミド構造をもつ化合物 - Google Patents
胃腸病変に有効なベンズアミド構造をもつ化合物Info
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- JPH06321881A JPH06321881A JP6073637A JP7363794A JPH06321881A JP H06321881 A JPH06321881 A JP H06321881A JP 6073637 A JP6073637 A JP 6073637A JP 7363794 A JP7363794 A JP 7363794A JP H06321881 A JPH06321881 A JP H06321881A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 前運動活性および制吐活性をもち、中枢神経
系に対する作用を含む副作用のない、新規な化合物を提
供すること。 【構成】 前運動活性および制吐活性をもつ、一般式
（Ｉ）： 具体的には、例えば５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル］−２−メチルアミノベンズアミドで示
されるベンズアミド構造をもつ化合物およびそれらの薬
理学的に許容しうる塩。前記化合物（Ｉ）は、イサト酸
無水物の誘導体をアミンの誘導体とを反応させることに
よって合成され、その薬理学的に許容しうる塩は、一般
式（Ｉ）で示される化合物を炭素数１〜６を有するアル
コール中で等モル量の適当な酸と反応させることにより
えられる。
系に対する作用を含む副作用のない、新規な化合物を提
供すること。 【構成】 前運動活性および制吐活性をもつ、一般式
（Ｉ）： 具体的には、例えば５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル］−２−メチルアミノベンズアミドで示
されるベンズアミド構造をもつ化合物およびそれらの薬
理学的に許容しうる塩。前記化合物（Ｉ）は、イサト酸
無水物の誘導体をアミンの誘導体とを反応させることに
よって合成され、その薬理学的に許容しうる塩は、一般
式（Ｉ）で示される化合物を炭素数１〜６を有するアル
コール中で等モル量の適当な酸と反応させることにより
えられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、中枢神経系に対する作
用を含む副作用がなく、前運動(prokinetic)特性および
制吐特性をもつ、胃腸の運動性に対する好ましい作用を
もつベンズアミド構造を有する誘導体およびそれらの薬
理学的に許容しうる塩に関する。
用を含む副作用がなく、前運動(prokinetic)特性および
制吐特性をもつ、胃腸の運動性に対する好ましい作用を
もつベンズアミド構造を有する誘導体およびそれらの薬
理学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】治療
に用いられる前運動特性をもつ主要な誘導体は、ベンズ
アミドの化学分類に属し、それらの親化合物は、米国特
許第 3,177,252号明細書に記載された、式：
に用いられる前運動特性をもつ主要な誘導体は、ベンズ
アミドの化学分類に属し、それらの親化合物は、米国特
許第 3,177,252号明細書に記載された、式：
【０００３】
【化２】
【０００４】で示されるメトクロプラミド(metoclopram
ide)であり、この化合物は、ブルネングレバー アール
(Brunnengraeber R.) ら（ファーマツォイティシェ ツ
ァイトゥング(Pharma.Zeitung)、35、９〜18頁、1991年
参照）およびツルコニ エム(Turconi M.)ら（ドラッグ
ズ オブ ザ フューチァー(Drugs of the Future) 、
16、1011頁、1991年参照）によって報告されたように、
レセプター５ＨＴ4 との相互作用を含むと思われる機構
で上部胃腸管の運動性を刺激し、また、キングエフディ
(King F.D.) およびセンガー ジージェイ(Senger G.
J.) （アニュアルレポーツ オブ メディカル ケミス
トリー(Ann.Rep.Med.Chem.) 、23、201頁、1990年参
照）によって報告されたように、ドーパミン作動性レセ
プターＤ2に対する中枢および末梢の両方の拮抗作用を
もつ。
ide)であり、この化合物は、ブルネングレバー アール
(Brunnengraeber R.) ら（ファーマツォイティシェ ツ
ァイトゥング(Pharma.Zeitung)、35、９〜18頁、1991年
参照）およびツルコニ エム(Turconi M.)ら（ドラッグ
ズ オブ ザ フューチァー(Drugs of the Future) 、
16、1011頁、1991年参照）によって報告されたように、
レセプター５ＨＴ4 との相互作用を含むと思われる機構
で上部胃腸管の運動性を刺激し、また、キングエフディ
(King F.D.) およびセンガー ジージェイ(Senger G.
J.) （アニュアルレポーツ オブ メディカル ケミス
トリー(Ann.Rep.Med.Chem.) 、23、201頁、1990年参
照）によって報告されたように、ドーパミン作動性レセ
プターＤ2に対する中枢および末梢の両方の拮抗作用を
もつ。
【０００５】ここ数年にわたって、ドーパミン作動性レ
セプターに対する拮抗作用を消失するが前運動活性は変
えずに維持することを目的として、側鎖に構造修飾をも
つ、数多くのメトクロプラミドの誘導体が研究されてき
た。これらのレセプターに対する拮抗作用は、胃腸の運
動性の不調における二次的なものと考えられ、錐体外路
の運動症状および血中プロラクチンの高レベル化などの
使用薬物に起因する一連の望ましくない副作用のために
とくに重要であると思われる。
セプターに対する拮抗作用を消失するが前運動活性は変
えずに維持することを目的として、側鎖に構造修飾をも
つ、数多くのメトクロプラミドの誘導体が研究されてき
た。これらのレセプターに対する拮抗作用は、胃腸の運
動性の不調における二次的なものと考えられ、錐体外路
の運動症状および血中プロラクチンの高レベル化などの
使用薬物に起因する一連の望ましくない副作用のために
とくに重要であると思われる。
【０００６】これらの薬理学的要求をもっともよく満た
す、現在治療に使用されている製品は、一般式：
す、現在治療に使用されている製品は、一般式：
【０００７】
【化３】
【０００８】で示されるシスアプリド(cisapride) であ
り、その合成および薬理学的特性は、欧州特許第007653
0 号明細書およびドラッグス オブ ザ フューチァ
ー、13、676 頁、1988年に記載されている。
り、その合成および薬理学的特性は、欧州特許第007653
0 号明細書およびドラッグス オブ ザ フューチァ
ー、13、676 頁、1988年に記載されている。
【０００９】クライグ(Craig) およびクラーク(Clarke)
（ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジ
ィ(Brit. J. Pharm.) 、102 、563 〜564 頁、1991年参
照）は、シスアプリドがセロトニン作動性レセプター５
ＨＴ4 との相互作用により腸の運動性を刺激し、コリン
エステラーゼ抑制または直接的な副交感神経興奮活性
の、ドーパミンレセプターの拮抗特性を実質的にもたな
いことを報告している。
（ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジ
ィ(Brit. J. Pharm.) 、102 、563 〜564 頁、1991年参
照）は、シスアプリドがセロトニン作動性レセプター５
ＨＴ4 との相互作用により腸の運動性を刺激し、コリン
エステラーゼ抑制または直接的な副交感神経興奮活性
の、ドーパミンレセプターの拮抗特性を実質的にもたな
いことを報告している。
【００１０】キング エフディー(King F.D.) およびセ
ンガー ジージェイ(Senger G.J.)、（アニュアル レ
ポーツ オブ メディカル ケミストリー、23、202
頁、1990年参照）は、シスアプリドとは異なりドーパミ
ン作動性レセプターＤ2 に対して相当量の活性を示す、
ＢＲＬ 20627、ダゾプリド(dazopride) 、クレボプリド
(clebopride)などの、前運動活性をもちメトクロプラミ
ドに関して側鎖において構造修飾された、いくつかの他
の誘導体の構造を報告している。
ンガー ジージェイ(Senger G.J.)、（アニュアル レ
ポーツ オブ メディカル ケミストリー、23、202
頁、1990年参照）は、シスアプリドとは異なりドーパミ
ン作動性レセプターＤ2 に対して相当量の活性を示す、
ＢＲＬ 20627、ダゾプリド(dazopride) 、クレボプリド
(clebopride)などの、前運動活性をもちメトクロプラミ
ドに関して側鎖において構造修飾された、いくつかの他
の誘導体の構造を報告している。
【００１１】また、この分野の技術水準から、前記の化
合物に類似するいくつかの誘導体が、中枢神経レベルで
の障害の治療にも使用されうる程度の中枢神経系に対す
る作用とともに、レセプター５ＨＴ3 に対するレセプタ
ー選択性をもつことも知られている。
合物に類似するいくつかの誘導体が、中枢神経レベルで
の障害の治療にも使用されうる程度の中枢神経系に対す
る作用とともに、レセプター５ＨＴ3 に対するレセプタ
ー選択性をもつことも知られている。
【００１２】本発明は、この分野の技術水準においてす
でに記載された製品における構造活性の評価にしたがっ
てデザインされる、アミドのチッ素原子に塩基性残基を
もたらす側鎖または基を導入することによってえられ
る、置換されたまたは置換されていないアミノ基で芳香
環の２位が置換されている、ベンズアミド構造をもつ新
規の誘導体に関するものである。導入された構造変化は
その誘導体の薬理学的特性に影響を与え、胃腸の運動性
に対する作用を増加させ、ドーパミン作動性レセプター
の拮抗作用を消失させ、ついで中枢神経系および内分泌
群(endocrine constellation) に対する望ましくない作
用を消失させる。
でに記載された製品における構造活性の評価にしたがっ
てデザインされる、アミドのチッ素原子に塩基性残基を
もたらす側鎖または基を導入することによってえられ
る、置換されたまたは置換されていないアミノ基で芳香
環の２位が置換されている、ベンズアミド構造をもつ新
規の誘導体に関するものである。導入された構造変化は
その誘導体の薬理学的特性に影響を与え、胃腸の運動性
に対する作用を増加させ、ドーパミン作動性レセプター
の拮抗作用を消失させ、ついで中枢神経系および内分泌
群(endocrine constellation) に対する望ましくない作
用を消失させる。
【００１３】本発明に記載される誘導体は、胃腸管の多
種の病変の治療に有利に用いることができる。たとえ
ば、吐気および嘔吐、抗腫瘍治療のあとに起こる吐気お
よび嘔吐；胃食道間逆流疾患(gastro-esophageal regur
gitation disease) ；緩徐な胃内ダンピング(slowed ga
stric dumping)による機能性消化不良；神経性食欲不振
に関連する胃運動性減退；オピエート鎮痛剤(opiate an
algesics) による処置中の（またはアヘンにもとづく薬
剤依存症のばあいの）緩徐な胃内ダンピングおよび緩徐
な腸内移行；異なる原因（糖尿病性ニューロパシー）に
よる軽症胃アトニー；遅延された胃内ダンピング；胃十
二指腸運動協調の障害および一般に上部消化管の機能障
害などの治療に有利に用いることができる。さらに小児
科レベルの適用は胃食道間の逆流または幽門痙攣、緩徐
な胃内ダンピング、噴門の失調およびのう胞性線維症に
よる逆流などの疾患の、治療の一部としうる。
種の病変の治療に有利に用いることができる。たとえ
ば、吐気および嘔吐、抗腫瘍治療のあとに起こる吐気お
よび嘔吐；胃食道間逆流疾患(gastro-esophageal regur
gitation disease) ；緩徐な胃内ダンピング(slowed ga
stric dumping)による機能性消化不良；神経性食欲不振
に関連する胃運動性減退；オピエート鎮痛剤(opiate an
algesics) による処置中の（またはアヘンにもとづく薬
剤依存症のばあいの）緩徐な胃内ダンピングおよび緩徐
な腸内移行；異なる原因（糖尿病性ニューロパシー）に
よる軽症胃アトニー；遅延された胃内ダンピング；胃十
二指腸運動協調の障害および一般に上部消化管の機能障
害などの治療に有利に用いることができる。さらに小児
科レベルの適用は胃食道間の逆流または幽門痙攣、緩徐
な胃内ダンピング、噴門の失調およびのう胞性線維症に
よる逆流などの疾患の、治療の一部としうる。
【００１４】本発明者らはこのような状況に鑑み、従来
の製品における副作用を除くべく鋭意研究を重ねた結
果、新規なベンズアミド構造をもつ化合物を見出し、本
発明を完成するにいたった。
の製品における副作用を除くべく鋭意研究を重ねた結
果、新規なベンズアミド構造をもつ化合物を見出し、本
発明を完成するにいたった。
【００１５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明により
前運動活性および制吐活性をもつ、一般式（Ｉ）：
前運動活性および制吐活性をもつ、一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化４】
【００１７】（式中、ｍは１〜４の中の整数を表し、Ｒ
1 およびＲ2 は、独立して水素原子または直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を表すか、Ｒ1
およびＲ2 はチッ素原子とともに複素環を形成し、Ｒ3
およびＲ4 は、独立して水素原子または炭素数１〜10の
直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基、またはベ
ンジル基を表し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は独立し
て、水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
〜６のアルキル基、またはハロゲン原子を表す）で示さ
れるベンズアミド構造をもつ化合物およびそれらの薬理
学的に許容しうる塩を提供する。
1 およびＲ2 は、独立して水素原子または直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を表すか、Ｒ1
およびＲ2 はチッ素原子とともに複素環を形成し、Ｒ3
およびＲ4 は、独立して水素原子または炭素数１〜10の
直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基、またはベ
ンジル基を表し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は独立し
て、水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
〜６のアルキル基、またはハロゲン原子を表す）で示さ
れるベンズアミド構造をもつ化合物およびそれらの薬理
学的に許容しうる塩を提供する。
【００１８】
【実施例】本発明は、胃腸の運動性の刺激剤として、換
言すれば前運動活性剤としておよび制吐剤としてのそれ
らの胃腸病変における治療に用いられる、ベンズアミド
構造をもつ新規な誘導体、およびそれらの薬理学的に許
容しうる塩に関する。
言すれば前運動活性剤としておよび制吐剤としてのそれ
らの胃腸病変における治療に用いられる、ベンズアミド
構造をもつ新規な誘導体、およびそれらの薬理学的に許
容しうる塩に関する。
【００１９】本発明を遂行するための好ましい化合物
は、一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2が、独立して炭素
数１〜３のアルキル基もしくは水素原子を表すか、チッ
素原子とともに複素環を形成し、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ8
が水素原子を表し、Ｒ7 がハロゲン原子、好ましくは塩
素原子を表し、ｍが２および３の中から選択される整数
であるものである。
は、一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2が、独立して炭素
数１〜３のアルキル基もしくは水素原子を表すか、チッ
素原子とともに複素環を形成し、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ8
が水素原子を表し、Ｒ7 がハロゲン原子、好ましくは塩
素原子を表し、ｍが２および３の中から選択される整数
であるものである。
【００２０】一般式（Ｉ）の誘導体は、一般式(II)：
【００２１】
【化５】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 、Ｒ8 およびｍは前記と同じ）のベンズアミドの合
成で始まる製法によってえられる。
Ｒ7 、Ｒ8 およびｍは前記と同じ）のベンズアミドの合
成で始まる製法によってえられる。
【００２３】一般式(III) ：
【００２４】
【化６】
【００２５】で示されるイサト酸無水物を一般式(IV)：
【００２６】
【化７】
【００２７】で示されるアミン１〜３モル当量と15〜70
℃の温度で15分〜24時間の期間、直鎖状また環状エーテ
ルおよび炭素数１〜４のアルコールから選択される有機
溶媒中で、反応させる。
℃の温度で15分〜24時間の期間、直鎖状また環状エーテ
ルおよび炭素数１〜４のアルコールから選択される有機
溶媒中で、反応させる。
【００２８】一般式(II)のアミドを溶媒の蒸発により単
離し、要すればシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにより精製する。一般式(II)のアミドにおいて、芳香
環の２位のアミノ基の水素原子は、直鎖状、分枝鎖状も
しくは環状の炭素数１〜10のアルキル基またはベンジル
基で、当量の対応するハロゲン化物を用いて、極性溶媒
中で、１〜４モル当量の塩基、好ましくは水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下
で、室温から反応混合物の還流温度までのあいだの温度
で４〜48時間の期間、処理することによって置換するこ
とができる。
離し、要すればシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにより精製する。一般式(II)のアミドにおいて、芳香
環の２位のアミノ基の水素原子は、直鎖状、分枝鎖状も
しくは環状の炭素数１〜10のアルキル基またはベンジル
基で、当量の対応するハロゲン化物を用いて、極性溶媒
中で、１〜４モル当量の塩基、好ましくは水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下
で、室温から反応混合物の還流温度までのあいだの温度
で４〜48時間の期間、処理することによって置換するこ
とができる。
【００２９】生成物は有機溶媒を用いて抽出し、ついで
溶媒を蒸発させ、さらにシリカゲルのクロマトグラフィ
ーによって精製することができる。
溶媒を蒸発させ、さらにシリカゲルのクロマトグラフィ
ーによって精製することができる。
【００３０】一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容し
うる塩は、炭素数１〜６のアルコール、環状もしくは非
環状エーテルまたはそれらのクロロホルムもしくは塩化
メチレンとの混合物から選択された溶媒に溶解した等モ
ル量または少し過剰な量（1.1 〜1.2 当量）の適当な酸
を、同じ溶媒の混合物に溶解した一般式（Ｉ）の化合物
と、０℃から室温までの温度で低温混合し(cold mixin
g) 、沈殿した塩を濾過することによりえられる。これ
らの塩はまた等モル量または少し過剰の量（1.1〜1.2
当量）の酸および一般式（Ｉ）の化合物を水に溶解する
ことによってもえられ、溶媒を蒸発したのち炭素数１〜
６のアルコールまたはそれらの混合物によって生成物を
結晶化する。
うる塩は、炭素数１〜６のアルコール、環状もしくは非
環状エーテルまたはそれらのクロロホルムもしくは塩化
メチレンとの混合物から選択された溶媒に溶解した等モ
ル量または少し過剰な量（1.1 〜1.2 当量）の適当な酸
を、同じ溶媒の混合物に溶解した一般式（Ｉ）の化合物
と、０℃から室温までの温度で低温混合し(cold mixin
g) 、沈殿した塩を濾過することによりえられる。これ
らの塩はまた等モル量または少し過剰の量（1.1〜1.2
当量）の酸および一般式（Ｉ）の化合物を水に溶解する
ことによってもえられ、溶媒を蒸発したのち炭素数１〜
６のアルコールまたはそれらの混合物によって生成物を
結晶化する。
【００３１】塩酸および硫酸などの無機酸との塩および
シュウ酸、クエン酸、洒石酸、コハク酸および酢酸など
の有機酸との塩が本発明を遂行するに際して好ましい。
クエン酸塩およびシュウ酸塩が本発明を実行する際にと
くに好ましい。
シュウ酸、クエン酸、洒石酸、コハク酸および酢酸など
の有機酸との塩が本発明を遂行するに際して好ましい。
クエン酸塩およびシュウ酸塩が本発明を実行する際にと
くに好ましい。
【００３２】融点は、補正(corrections) を行なわずに
ブチ融点測定器(Buechi melting point instrument) ス
イス連邦のフラウィル、ブチ グラサパラテファブリク
社製、(Buechi Glasapparatefabrik-Flawil-Switzerlan
d)を用いて測定した。
ブチ融点測定器(Buechi melting point instrument) ス
イス連邦のフラウィル、ブチ グラサパラテファブリク
社製、(Buechi Glasapparatefabrik-Flawil-Switzerlan
d)を用いて測定した。
【００３３】ＩＲスペクトルはとくに説明がないかぎり
通常、試料をヌジョール中で調製し、4000〜600 ｎｍの
スペクトルを較正して、アメリカ合衆国、コネチカット
州、ノーウォークのパーキン−エルマー社製(The Perki
n Elmer Corporation-Norwalk-Connecticut-U.S.A)の分
光光度計モデル281 ／Ｂ(Perkin-Elmer spectrophotome
ter mod. 281/B) を使用して測定した。
通常、試料をヌジョール中で調製し、4000〜600 ｎｍの
スペクトルを較正して、アメリカ合衆国、コネチカット
州、ノーウォークのパーキン−エルマー社製(The Perki
n Elmer Corporation-Norwalk-Connecticut-U.S.A)の分
光光度計モデル281 ／Ｂ(Perkin-Elmer spectrophotome
ter mod. 281/B) を使用して測定した。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは室温でアメリカ
合衆国、カリフォルニア州、ウォルナット クリークの
バリアン（器械部門）社製(VARIAN-Instrument Divisio
n-Walnut Creek-Carifornia-U.S.) のバリアン ジェミ
ニ分光計(Varian Gemini spectrometer)を用いて、記載
した溶媒中で200 ＭＨｚでテトラメチルシランを内部標
準として用いて較正した。シグナル共鳴はppm で表示し
た。
合衆国、カリフォルニア州、ウォルナット クリークの
バリアン（器械部門）社製(VARIAN-Instrument Divisio
n-Walnut Creek-Carifornia-U.S.) のバリアン ジェミ
ニ分光計(Varian Gemini spectrometer)を用いて、記載
した溶媒中で200 ＭＨｚでテトラメチルシランを内部標
準として用いて較正した。シグナル共鳴はppm で表示し
た。
【００３５】13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、アメリカ合衆
国、カリフォルニア州、ウォルナット クリークのバリ
アン（器械部門）社製のバリアン ジェミニ200 分光計
(Varian Gemini 200 spectrometer)により内部標準とし
てテトラメチルシランおよび溶媒として実施例に記載し
た溶媒を用いて50.3ＭＨｚで測定した。
国、カリフォルニア州、ウォルナット クリークのバリ
アン（器械部門）社製のバリアン ジェミニ200 分光計
(Varian Gemini 200 spectrometer)により内部標準とし
てテトラメチルシランおよび溶媒として実施例に記載し
た溶媒を用いて50.3ＭＨｚで測定した。
【００３６】マススペクトルは、英国、マンチェスター
のブイジー アナリティカルリミテッド社製(VG Analyt
ical Limited-Manchester-U.K.) のマス分析計(mass sp
ectrometer)VG 7070E を用いて70ｅＶのイオン化電圧で
６ＫＶの加速電圧を用いて較正した。
のブイジー アナリティカルリミテッド社製(VG Analyt
ical Limited-Manchester-U.K.) のマス分析計(mass sp
ectrometer)VG 7070E を用いて70ｅＶのイオン化電圧で
６ＫＶの加速電圧を用いて較正した。
【００３７】シリカゲルクロマトグラフィーは、クラー
ク スティル ダブリュー(Clark Still W.)ら（ジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリィ(J.Org.Che
m.) 、43、2923頁、1978年参照）によって記載された方
法にしたがって、ドイツ連邦共和国、ディ−6100 ダル
ムシュトラートのイー メルク社製(E.Merck-D-6100 Da
rmstradt-Germany) のシリカゲル60 F254 (230〜 400メ
ッシュ）を、実施例に記載した溶離剤とともに用いて行
なった。
ク スティル ダブリュー(Clark Still W.)ら（ジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリィ(J.Org.Che
m.) 、43、2923頁、1978年参照）によって記載された方
法にしたがって、ドイツ連邦共和国、ディ−6100 ダル
ムシュトラートのイー メルク社製(E.Merck-D-6100 Da
rmstradt-Germany) のシリカゲル60 F254 (230〜 400メ
ッシュ）を、実施例に記載した溶離剤とともに用いて行
なった。
【００３８】本発明の化合物は有効成分として５〜20mg
含有するシロップ剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および
沸騰顆粒剤(effervescent granulates) として経口的に
１日２〜４回投与されうる。
含有するシロップ剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および
沸騰顆粒剤(effervescent granulates) として経口的に
１日２〜４回投与されうる。
【００３９】本発明に記載した新規な誘導体の生物学的
活性は、記載した制吐活性および前運動活性を特徴とし
て備える化合物について通常用いられる、インビトロお
よびインビボの両方のいくつかの典型的なテストを用い
て測定した。
活性は、記載した制吐活性および前運動活性を特徴とし
て備える化合物について通常用いられる、インビトロお
よびインビボの両方のいくつかの典型的なテストを用い
て測定した。
【００４０】表５、６、７および８においては、コント
ロールに対する絶対値に関するスチューデント(Studen
t) テストによって有意性を決定した。試験例５、６お
よび７においては１グループ当り10匹の動物を用いる相
対的コントロールに対する絶対値に関して検定した。試
験例８については表８に示すとおりである。標準誤差
は、平均の10％より少ないことがわかった。有意性 p＜
0.05の有意値は星印（＊）で示した。
ロールに対する絶対値に関するスチューデント(Studen
t) テストによって有意性を決定した。試験例５、６お
よび７においては１グループ当り10匹の動物を用いる相
対的コントロールに対する絶対値に関して検定した。試
験例８については表８に示すとおりである。標準誤差
は、平均の10％より少ないことがわかった。有意性 p＜
0.05の有意値は星印（＊）で示した。
【００４１】インビトロテストは、一般式（Ｉ）の化合
物およびいくつかのそれらの薬理学的に許容しうる塩の
生理学的蠕動運動に対する作用、ヒスタミン、セロトニ
ンおよびアセチルコリンのアクションに対する作用を評
価するために行なった。
物およびいくつかのそれらの薬理学的に許容しうる塩の
生理学的蠕動運動に対する作用、ヒスタミン、セロトニ
ンおよびアセチルコリンのアクションに対する作用を評
価するために行なった。
【００４２】生理学的蠕動運動に対する作用は、マグナ
ス ジェイ(Magnus J.) （プフリューゲルス アルヒー
フ フュア ディー ゲザムテ フィジオロギー(Pflue
gersArch.Gen.Physiol.) 、102 、123 頁、1904年参
照）によって報告され、ベレッタ シー(Beretta C.)
（メトジク スペリメンタリ ディ フィシオロジア
エファルマコロジア(Metodiche sperimentali di fisio
logia e farmacologia)、タンブリニ編(Tamburini Ed.)
、ミラノ、1972年参照）によって記載された方法にし
たがい、単離されたウサギ空腸標品について評価した。
ス ジェイ(Magnus J.) （プフリューゲルス アルヒー
フ フュア ディー ゲザムテ フィジオロギー(Pflue
gersArch.Gen.Physiol.) 、102 、123 頁、1904年参
照）によって報告され、ベレッタ シー(Beretta C.)
（メトジク スペリメンタリ ディ フィシオロジア
エファルマコロジア(Metodiche sperimentali di fisio
logia e farmacologia)、タンブリニ編(Tamburini Ed.)
、ミラノ、1972年参照）によって記載された方法にし
たがい、単離されたウサギ空腸標品について評価した。
【００４３】ヒスタミンに対する作用は、前述の著者た
ちによって記載された方法にしたがって、モルモット回
腸標品について評価した。
ちによって記載された方法にしたがって、モルモット回
腸標品について評価した。
【００４４】セロトニンに対する作用は、バン ジェイ
アール(Vane J.R.)(ブリティッシュジャーナル オブ
ファーマコロジカル ケモテラピィ(Br.J.Pharmacol.Ch
emother.) 12、344 頁、1957年参照）の方法にしたがっ
て、ラットの胃の円蓋(fornix)について評価した。
アール(Vane J.R.)(ブリティッシュジャーナル オブ
ファーマコロジカル ケモテラピィ(Br.J.Pharmacol.Ch
emother.) 12、344 頁、1957年参照）の方法にしたがっ
て、ラットの胃の円蓋(fornix)について評価した。
【００４５】最後にアセチルコリンに対する作用は、ブ
リティッシュ ジャーナル オブファーマコロジカル
ケモテラピィ、14、117 頁、1959年において報告された
ガッダム ジェイエィチ(Gaddum J.H.) およびホールト
ン イーダブリュー(Horton E.W.) の方法にしたがっ
て、ラットの上行結腸について評価した。
リティッシュ ジャーナル オブファーマコロジカル
ケモテラピィ、14、117 頁、1959年において報告された
ガッダム ジェイエィチ(Gaddum J.H.) およびホールト
ン イーダブリュー(Horton E.W.) の方法にしたがっ
て、ラットの上行結腸について評価した。
【００４６】試験例１ 生理的蠕動運動に対する作用の評価のために、24時間の
絶食後に屠殺したウサギから空腸を取出し、37℃でタイ
ロード液を用いて洗浄し、酸素付加した同じ液（酸素95
％および二酸化炭素５％）を用いて37℃の温度で灌流し
た。ウサギ空腸は、被検化合物の存在下および非存在下
での自発性蠕動収縮の程度を評価するために使用した。
表１はウサギ空腸についての自発性蠕動運動活性に対す
る被検化合物の効果を示す。表中の被検化合物の欄に示
された数字は後述の実施例の番号に対応し、それぞれの
実施例でえられた生成物を意味する。
絶食後に屠殺したウサギから空腸を取出し、37℃でタイ
ロード液を用いて洗浄し、酸素付加した同じ液（酸素95
％および二酸化炭素５％）を用いて37℃の温度で灌流し
た。ウサギ空腸は、被検化合物の存在下および非存在下
での自発性蠕動収縮の程度を評価するために使用した。
表１はウサギ空腸についての自発性蠕動運動活性に対す
る被検化合物の効果を示す。表中の被検化合物の欄に示
された数字は後述の実施例の番号に対応し、それぞれの
実施例でえられた生成物を意味する。
【００４７】以下の表１に示されるように参考化合物シ
スアプリドよりも濃い濃度で用いたが、本発明の化合物
の自発性蠕動運動に対する効果はシスアプリドの作用と
類似であることがわかる。これらの結果からおのずと本
発明の化合物のインビボの前運動活性が示唆される。
スアプリドよりも濃い濃度で用いたが、本発明の化合物
の自発性蠕動運動に対する効果はシスアプリドの作用と
類似であることがわかる。これらの結果からおのずと本
発明の化合物のインビボの前運動活性が示唆される。
【００４８】
【表１】
【００４９】試験例２ ヒスタミンに対する作用の評価のために、24時間の絶食
後に屠殺したモルモットから回腸を取出した。試験例１
におけるウサギ空腸と同様に洗浄、ついで灌流したモル
モット回腸について、ヒスタミンに対する累加用量−反
応曲線(cumulative dose-response curve)を被検化合物
を濃度を増加させながら存在させて記録した。表２はモ
ルモット回腸についてヒスタミンの活性に対する被検化
合物の影響を示す。表中の被検化合物の欄に示された数
字は後述の実施例の番号に対応し、それぞれの実施例で
えられた生成物を意味する。
後に屠殺したモルモットから回腸を取出した。試験例１
におけるウサギ空腸と同様に洗浄、ついで灌流したモル
モット回腸について、ヒスタミンに対する累加用量−反
応曲線(cumulative dose-response curve)を被検化合物
を濃度を増加させながら存在させて記録した。表２はモ
ルモット回腸についてヒスタミンの活性に対する被検化
合物の影響を示す。表中の被検化合物の欄に示された数
字は後述の実施例の番号に対応し、それぞれの実施例で
えられた生成物を意味する。
【００５０】表２に示す実験結果は、本発明の化合物
が、ヒスタミンに対する反応性(the reactive)のいかな
る増感作用性をも惹き起こすことなく、非常に高い濃度
においてのみいかに拮抗活性を示すかを顕著に表してい
る。
が、ヒスタミンに対する反応性(the reactive)のいかな
る増感作用性をも惹き起こすことなく、非常に高い濃度
においてのみいかに拮抗活性を示すかを顕著に表してい
る。
【００５１】
【表２】
【００５２】これらの結果はなんら前運動活性を証明す
るものではなく、予測させうるものでもないが、表中の
数値は記載した本発明の化合物が、生理的蠕動運動にお
ける薬理活性濃度について、（Ｈ1 レセプターによって
媒介される）中枢神経系に対する作用を含む鎮静作用を
もたないと推定することを妥当とするものである。
るものではなく、予測させうるものでもないが、表中の
数値は記載した本発明の化合物が、生理的蠕動運動にお
ける薬理活性濃度について、（Ｈ1 レセプターによって
媒介される）中枢神経系に対する作用を含む鎮静作用を
もたないと推定することを妥当とするものである。
【００５３】試験例３ アセチルコリンの収縮作用に対する被検化合物の効果
は、24時間絶食させたのちに屠殺したウィスター系ラッ
トから取出され、デジャロン液(De Jalon fluid)で27℃
にて洗浄され、酸素付加された同じ液（酸素95％および
二酸化炭素５％）で27℃の温度で灌流された、単離され
たラット上行結腸について検討した。このばあいにも累
加用量−反応曲線を被検化合物を濃度を増加させながら
存在させて記録した。表３はラット上行結腸についての
アセチルコリン活性に対する被検化合物の影響を示す。
表中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の
番号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意
味する。
は、24時間絶食させたのちに屠殺したウィスター系ラッ
トから取出され、デジャロン液(De Jalon fluid)で27℃
にて洗浄され、酸素付加された同じ液（酸素95％および
二酸化炭素５％）で27℃の温度で灌流された、単離され
たラット上行結腸について検討した。このばあいにも累
加用量−反応曲線を被検化合物を濃度を増加させながら
存在させて記録した。表３はラット上行結腸についての
アセチルコリン活性に対する被検化合物の影響を示す。
表中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の
番号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意
味する。
【００５４】以下の表３は、本発明の化合物が参考化合
物シスアプリドよりも一般的に高い濃度でどのようにア
セチルコリンを拮抗するかを示す。
物シスアプリドよりも一般的に高い濃度でどのようにア
セチルコリンを拮抗するかを示す。
【００５５】
【表３】
【００５６】自発的な運動性に対しては活性である濃度
で（表１参照）、生理的蠕動運動にかかわるメディエイ
タに対して拮抗特性がないことにより、本発明の化合物
の前運動作用がさらに支持される。表中の数値は記載さ
れた化合物がアトロピン様の作用をもたないことも示
し、したがってこれは蠕動運動に対して活性な濃度にお
いて、中枢神経系に対する作用を含むインビボのアトロ
ピン様作用がないことを示唆しうる。
で（表１参照）、生理的蠕動運動にかかわるメディエイ
タに対して拮抗特性がないことにより、本発明の化合物
の前運動作用がさらに支持される。表中の数値は記載さ
れた化合物がアトロピン様の作用をもたないことも示
し、したがってこれは蠕動運動に対して活性な濃度にお
いて、中枢神経系に対する作用を含むインビボのアトロ
ピン様作用がないことを示唆しうる。
【００５７】試験例４ セロトニンに対する作用は、前記のバン ジェイアール
(Vane J.R.) （ブリティッシュ ジャーナル オブ フ
ァーマコロジカル ケモテラピィ、12、344 頁、1957年
参照）により報告された技術にしたがって、同じく24時
間の絶食後に屠殺したウィスター系ラットから取った、
胃の円蓋について評価した。表４はラット胃の円蓋につ
いてセロトニン活性に対する被検化合物の影響を示す。
表中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の
番号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意
味する。
(Vane J.R.) （ブリティッシュ ジャーナル オブ フ
ァーマコロジカル ケモテラピィ、12、344 頁、1957年
参照）により報告された技術にしたがって、同じく24時
間の絶食後に屠殺したウィスター系ラットから取った、
胃の円蓋について評価した。表４はラット胃の円蓋につ
いてセロトニン活性に対する被検化合物の影響を示す。
表中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の
番号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意
味する。
【００５８】以下の表４の結果は、本発明の被検化合物
は参考化合物であるシスアプリドよりも高い濃度で用い
たが、セロトニンの作用に対してどの程度競合的拮抗剤
として作用するかまたは何ら作用を有しないかを示す。
は参考化合物であるシスアプリドよりも高い濃度で用い
たが、セロトニンの作用に対してどの程度競合的拮抗剤
として作用するかまたは何ら作用を有しないかを示す。
【００５９】
【表４】
【００６０】記載した本発明の化合物は生理的蠕動運動
に対して活性な濃度よりもより高い濃度でのみセロトニ
ンと干渉するので、これらの濃度では記載した化合物は
消極的な意味でセロトニン作動性伝達に対して干渉しな
い。参考化合物であるシスアプリドは、0.75％の洒石酸
に0.15％(w/v) の濃度で溶解したのち前記のテストにお
けるコントロールとして用いた。
に対して活性な濃度よりもより高い濃度でのみセロトニ
ンと干渉するので、これらの濃度では記載した化合物は
消極的な意味でセロトニン作動性伝達に対して干渉しな
い。参考化合物であるシスアプリドは、0.75％の洒石酸
に0.15％(w/v) の濃度で溶解したのち前記のテストにお
けるコントロールとして用いた。
【００６１】試験例５および６ 前運動作用は、マックト ディアイ(Macht D.I.)および
バーバー−ゴース ジェイ(Barba-Gose J.) （ジャーナ
ル オブ ジ アメリカン ファーマシューティカル
アソシエイション(J.Amer.Pharm.Ass.) 、20、558 頁、
1931年参照）によって、およびのちに、経口造影剤が通
過する管の測定を幽門よりもむしろ噴門から出発すると
して計算する点で修正されている、ウィトキン エルビ
ー(Witkin L.B.) ら（ジャーナル オブ ファーマコロ
ジィ アンド エクスペリメンタル テラピュウティッ
クス(J.Pharmacol.Exp.Ther.) 133 、400 頁、1961年参
照）によって記載された方法にしたがって、スイス ア
ルビノ マウスについてインビボで評価し、経口造影剤
の腸内の移行に対する本発明の化合物の影響を測定し
た。
バーバー−ゴース ジェイ(Barba-Gose J.) （ジャーナ
ル オブ ジ アメリカン ファーマシューティカル
アソシエイション(J.Amer.Pharm.Ass.) 、20、558 頁、
1931年参照）によって、およびのちに、経口造影剤が通
過する管の測定を幽門よりもむしろ噴門から出発すると
して計算する点で修正されている、ウィトキン エルビ
ー(Witkin L.B.) ら（ジャーナル オブ ファーマコロ
ジィ アンド エクスペリメンタル テラピュウティッ
クス(J.Pharmacol.Exp.Ther.) 133 、400 頁、1961年参
照）によって記載された方法にしたがって、スイス ア
ルビノ マウスについてインビボで評価し、経口造影剤
の腸内の移行に対する本発明の化合物の影響を測定し
た。
【００６２】その方法には、24時間絶食後のマウスに被
検化合物を投与して15分後に、胃プローブ(gastric pro
be) を通して経口造影剤を投与することが含まれた。経
口造影剤を投与して20分後にマウスを屠殺したのち、経
口造影剤が移動した腸の長さの百分率を計算した。表５
は、マウスにおける経口造影剤の進行の試験における結
果を示し、表６はＥＤ50よりも５倍多い用量で評価した
マウスにおける経口造影剤の進行の試験における結果を
示す。表中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実
施例の番号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成
物を意味する。
検化合物を投与して15分後に、胃プローブ(gastric pro
be) を通して経口造影剤を投与することが含まれた。経
口造影剤を投与して20分後にマウスを屠殺したのち、経
口造影剤が移動した腸の長さの百分率を計算した。表５
は、マウスにおける経口造影剤の進行の試験における結
果を示し、表６はＥＤ50よりも５倍多い用量で評価した
マウスにおける経口造影剤の進行の試験における結果を
示す。表中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実
施例の番号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成
物を意味する。
【００６３】表５および６に示す実験データは、参考薬
物としたシスアプリドの前運動活性よりもしばしば高
い、コントロールを基準とする百分率の良好な変化を顕
著に示す。
物としたシスアプリドの前運動活性よりもしばしば高
い、コントロールを基準とする百分率の良好な変化を顕
著に示す。
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】とくに、表６に示されるＥＤ50の５倍投与
量で評価した前運動活性で、本発明の化合物８が、参考
薬物シスアプリドよりもかなり活性が大であることが証
明される。
量で評価した前運動活性で、本発明の化合物８が、参考
薬物シスアプリドよりもかなり活性が大であることが証
明される。
【００６７】試験例７ 胃−十二指腸管内における前運動活性は、スカルピグナ
ト シー(ScarpignatoC.)（ジャーナル オブ ファー
マコロジー (J.Pharmacol.) 、14、261 頁、1983年参
照）により報告された方法にしたがって、ラットにおけ
る胃内ダンピングのテストによって評価した。表７はラ
ットにおける胃内ダンピングのテストの結果を示す。表
中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の番
号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意味
する。
ト シー(ScarpignatoC.)（ジャーナル オブ ファー
マコロジー (J.Pharmacol.) 、14、261 頁、1983年参
照）により報告された方法にしたがって、ラットにおけ
る胃内ダンピングのテストによって評価した。表７はラ
ットにおける胃内ダンピングのテストの結果を示す。表
中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の番
号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意味
する。
【００６８】以下の表７に示される実施例４、６および
８の化合物に関する数値は、シスアプリドと比較して高
レベルの胃内ダンピングに対する活性を示す。
８の化合物に関する数値は、シスアプリドと比較して高
レベルの胃内ダンピングに対する活性を示す。
【００６９】
【表７】
【００７０】試験例８ 制吐活性は、プレジオシ ピー(Preziosi P.) ら（ヨー
ロピアン ジャーナルオブ ファーマコロジー(Eur.J.P
harmacol.) 221、343 頁、1992年参照）の方法にしたが
って、ハトにシスプラチンを用いて嘔吐を誘導して評価
した。ハトに実施例４、６および８の化合物でおよびシ
スアプリドでの処置をして１時間後シスプラチン7.5mg/
kgでの処置を行ない嘔吐を誘導して、シスプラチン処置
後３時間観察を継続した。表８にハトにおけるシスプラ
チンに起因する嘔吐についてのテストの結果を示す。表
中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の番
号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意味
する。
ロピアン ジャーナルオブ ファーマコロジー(Eur.J.P
harmacol.) 221、343 頁、1992年参照）の方法にしたが
って、ハトにシスプラチンを用いて嘔吐を誘導して評価
した。ハトに実施例４、６および８の化合物でおよびシ
スアプリドでの処置をして１時間後シスプラチン7.5mg/
kgでの処置を行ない嘔吐を誘導して、シスプラチン処置
後３時間観察を継続した。表８にハトにおけるシスプラ
チンに起因する嘔吐についてのテストの結果を示す。表
中の被検化合物の欄に示された数字は後述の実施例の番
号に対応し、それぞれの実施例でえられた生成物を意味
する。
【００７１】以下の表８に示す数値は、評価した化合物
の良好な制吐活性を顕著に示す。
の良好な制吐活性を顕著に示す。
【００７２】
【表８】
【００７３】試験例９ 本発明に記載される化合物の急性毒性（ＬＤ50）は、リ
ーチフィールド ジェイティ(Lietchfield J.T.)および
ウィルコクソン エフ(Wilcoxon F.) （ジャーナル オ
ブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメンタル
テラピュウティックス、96、99頁、1949年参照）によっ
て報告された方法にしたがって、雌雄のスプラグ−ダウ
リィ(Sprague-Dewley)ラットについて処置の日から14日
にわたって観察して評価した。表９は急性毒性を検討し
た結果を示す。表中の被検化合物の欄に示された数字は
後述の実施例の番号に対応し、それぞれの実施例でえら
れた生成物を意味する。
ーチフィールド ジェイティ(Lietchfield J.T.)および
ウィルコクソン エフ(Wilcoxon F.) （ジャーナル オ
ブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメンタル
テラピュウティックス、96、99頁、1949年参照）によっ
て報告された方法にしたがって、雌雄のスプラグ−ダウ
リィ(Sprague-Dewley)ラットについて処置の日から14日
にわたって観察して評価した。表９は急性毒性を検討し
た結果を示す。表中の被検化合物の欄に示された数字は
後述の実施例の番号に対応し、それぞれの実施例でえら
れた生成物を意味する。
【００７４】以下の表９に示す結果は、考慮された本発
明の化合物がシスアプリドよりも低い毒性をもつことを
示す。
明の化合物がシスアプリドよりも低い毒性をもつことを
示す。
【００７５】
【表９】
【００７６】インビトロおよびインビボで行なった実験
でえた生物学的結果は、メディエイタであるアセチルコ
リン、セロトニンおよびヒスタミンのアクションに対す
るポジティブな作用と同様に、シスアプリドと比較して
本発明に記載された化合物の高い前運動活性および制吐
活性を証明する。
でえた生物学的結果は、メディエイタであるアセチルコ
リン、セロトニンおよびヒスタミンのアクションに対す
るポジティブな作用と同様に、シスアプリドと比較して
本発明に記載された化合物の高い前運動活性および制吐
活性を証明する。
【００７７】試験例１０ 挙動に関する効果についての初歩の検討は、マウスの代
わりにラットを用いる点で修正される、イルビン エス
（Ｉｒｗｉｎ Ｓ．）（ゴードン リサーチ カンファ
レンス オン メディシナル ケミストリー(Gordon Re
s.Conf.on Medicinal Chem.)、1959、133 頁、1959年参
照）によって報告された方法にしたがい、イルビンテス
ト(Irwin's test)によって行なった。実施例４、６およ
び８の化合物10mg/kg の腹腔内投与後コントロールに対
する顕著な変化は、意識、気分、運動活性、中枢神経系
の興奮、体位、運動協調の欠如、筋肉の緊張、反射およ
び自律神経系に関するパラメーターにおいて観察されな
かった。
わりにラットを用いる点で修正される、イルビン エス
（Ｉｒｗｉｎ Ｓ．）（ゴードン リサーチ カンファ
レンス オン メディシナル ケミストリー(Gordon Re
s.Conf.on Medicinal Chem.)、1959、133 頁、1959年参
照）によって報告された方法にしたがい、イルビンテス
ト(Irwin's test)によって行なった。実施例４、６およ
び８の化合物10mg/kg の腹腔内投与後コントロールに対
する顕著な変化は、意識、気分、運動活性、中枢神経系
の興奮、体位、運動協調の欠如、筋肉の緊張、反射およ
び自律神経系に関するパラメーターにおいて観察されな
かった。
【００７８】以下に示す実施例は、本発明の説明として
考慮されねばならないものであり、本発明を限定するも
のではない。
考慮されねばならないものであり、本発明を限定するも
のではない。
【００７９】実施例１５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物の合成 無水ジメチルアセトアミド50ml中に５−クロロイサト酸
無水物６ｇ（30.4mmol）を含有する溶液に60％水素化ナ
トリウム1.40ｇ（56.0mmol）を加えた。
２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物の合成 無水ジメチルアセトアミド50ml中に５−クロロイサト酸
無水物６ｇ（30.4mmol）を含有する溶液に60％水素化ナ
トリウム1.40ｇ（56.0mmol）を加えた。
【００８０】反応を不活性ガス雰囲気下、室温で30分間
維持し、そののち反応を室温でさらに20時間維持しなが
らヨウ化メチル2.1ml （35.0mmol）を加えた。
維持し、そののち反応を室温でさらに20時間維持しなが
らヨウ化メチル2.1ml （35.0mmol）を加えた。
【００８１】えられた溶液を氷−水混合物50ml中に注加
して生成物を沈殿させて濾過し、エチルエーテルで洗浄
した。
して生成物を沈殿させて濾過し、エチルエーテルで洗浄
した。
【００８２】以下の化学−物理学的特性をもつ生成物が
90％の収率でえられた。
90％の収率でえられた。
【００８３】融点＝195 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：3.59(3H,s)、7.16(1
H,d)、7.72(1H,dd) 、8.12（1H,d) （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−メチルアミノベンズアミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物5.28ｇ（25.0mm
ol）を１，４−ジオキサン90mlに懸濁し、滴下により
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン4.3ml （30.0mmo
l）を徐々に加え、反応を15分間60℃で維持した。
H,d)、7.72(1H,dd) 、8.12（1H,d) （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−メチルアミノベンズアミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物5.28ｇ（25.0mm
ol）を１，４−ジオキサン90mlに懸濁し、滴下により
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン4.3ml （30.0mmo
l）を徐々に加え、反応を15分間60℃で維持した。
【００８４】有機溶媒の蒸発によってえられた粗生成物
を、石油エーテル−エタノール−アンモニア（85：15：
２）の溶離剤を用いてシリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製した。溶離溶媒を蒸発したのち、以下の化
学−物理学的特性をもつ生成物を85％の収率でえた。
を、石油エーテル−エタノール−アンモニア（85：15：
２）の溶離剤を用いてシリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製した。溶離溶媒を蒸発したのち、以下の化
学−物理学的特性をもつ生成物を85％の収率でえた。
【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：1.04(6
H,t)、2.56(4H,q)、2.62(2H,t)、2.82(3H,d)、3.40(2H,
m)、6.56(1H,d)、6.82（1H, ブロード）、7.23(1H,dd)
、7.29(1H,d)、7.44（1H, ブロード） ＩＲ（フィルム）cm-1：3340、2960、2800、1640、157
0、1510、1400、1270、1250、1170、1070、880 、810
、750 （ｃ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩の合
成 エチルアルコール５ml中に溶解した５−クロロ−Ｎ−
［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチルアミノ
ベンズアミド3.50ｇ（12.0mmol）に、４℃の温度で、エ
チルエーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中
にクエン酸１水和物2.85ｇ（13.5mmol）を含有する溶液
15mlを加えた。
H,t)、2.56(4H,q)、2.62(2H,t)、2.82(3H,d)、3.40(2H,
m)、6.56(1H,d)、6.82（1H, ブロード）、7.23(1H,dd)
、7.29(1H,d)、7.44（1H, ブロード） ＩＲ（フィルム）cm-1：3340、2960、2800、1640、157
0、1510、1400、1270、1250、1170、1070、880 、810
、750 （ｃ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩の合
成 エチルアルコール５ml中に溶解した５−クロロ−Ｎ−
［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチルアミノ
ベンズアミド3.50ｇ（12.0mmol）に、４℃の温度で、エ
チルエーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中
にクエン酸１水和物2.85ｇ（13.5mmol）を含有する溶液
15mlを加えた。
【００８６】生成物は直ちに結晶化し、濾過により93％
の収率で回収した。
の収率で回収した。
【００８７】以下にえられた生成物の化学−物理学的特
性を示す。
性を示す。
【００８８】融点＝160 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.15(6H,t)、2.55(4H,
m)、2.75(3H,d)、3.07(6H,m)、3.50(2H,m)、6.65(1H,
d)、7.32(1H,dd) 、7.58(1H,d)、7.68（1H,ブロー
ド）、8.63（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.9 （ＣＨ3 ）、29.4
（Ｎ−ＣＨ3 ）、34.6（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、44.1
（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ3 ）、45.7（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）、49.9（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、71.6（Ｃ−Ｏ
Ｈ）、112.7 （ＣＨ芳香環）、115.5 （Ｃ芳香環）、11
7.7 （Ｃ芳香環）、127.8 （ＣＨ芳香環）、132.5 （Ｃ
Ｈ芳香環）、149.3 （Ｃ芳香環）、168.8 （Ｎ−Ｃ＝
Ｏ）、171.9 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、177.2 （Ｏ−Ｃ−Ｃ
（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3350、1730、1640、1580、15
10、1460、1380、1220、1170、800 、720 元素分析： 理論値：Ｃ 50.51 Ｈ 6.36 Ｎ 8.84 Ｏ 26.93 Ｃ
l 7.36 測定値：Ｃ 50.54 Ｈ 6.32 Ｎ 8.92 Ｏ 26.89 Ｃ
l 7.29 実施例２５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］
−２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル］−２−メチルアミノベンズアミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物1.50ｇ（7.1mmo
l ）を１，４−ジオキサン20ml中に懸濁し、３−ジエチ
ルアミノ−１−プロピルアミン1.34ml（8.4mmol ）を加
えた。
m)、2.75(3H,d)、3.07(6H,m)、3.50(2H,m)、6.65(1H,
d)、7.32(1H,dd) 、7.58(1H,d)、7.68（1H,ブロー
ド）、8.63（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.9 （ＣＨ3 ）、29.4
（Ｎ−ＣＨ3 ）、34.6（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、44.1
（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ3 ）、45.7（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）、49.9（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、71.6（Ｃ−Ｏ
Ｈ）、112.7 （ＣＨ芳香環）、115.5 （Ｃ芳香環）、11
7.7 （Ｃ芳香環）、127.8 （ＣＨ芳香環）、132.5 （Ｃ
Ｈ芳香環）、149.3 （Ｃ芳香環）、168.8 （Ｎ−Ｃ＝
Ｏ）、171.9 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、177.2 （Ｏ−Ｃ−Ｃ
（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3350、1730、1640、1580、15
10、1460、1380、1220、1170、800 、720 元素分析： 理論値：Ｃ 50.51 Ｈ 6.36 Ｎ 8.84 Ｏ 26.93 Ｃ
l 7.36 測定値：Ｃ 50.54 Ｈ 6.32 Ｎ 8.92 Ｏ 26.89 Ｃ
l 7.29 実施例２５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］
−２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル］−２−メチルアミノベンズアミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物1.50ｇ（7.1mmo
l ）を１，４−ジオキサン20ml中に懸濁し、３−ジエチ
ルアミノ−１−プロピルアミン1.34ml（8.4mmol ）を加
えた。
【００８９】反応を５時間60℃で維持し、溶媒を蒸発す
ることにより粗生成物を回収した。
ることにより粗生成物を回収した。
【００９０】えられた固形物を酢酸エチルに溶解し、ｐ
Ｈ11の水溶液で洗浄し、有機溶媒の蒸発により回収し
て、石油エーテル−イソプロパノール−アンモニア（8
5：15：１）の溶離剤でシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。溶離溶媒を蒸発したのち以下の化学−
物理学的特性をもつ生成物を81％の収率でえた。
Ｈ11の水溶液で洗浄し、有機溶媒の蒸発により回収し
て、石油エーテル−イソプロパノール−アンモニア（8
5：15：１）の溶離剤でシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。溶離溶媒を蒸発したのち以下の化学−
物理学的特性をもつ生成物を81％の収率でえた。
【００９１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＣＯＣＤ3 ）ppm ：
1.03(6H,t)、1.72(2H,m)、2.53(4H,q)、2.58(2H,t)、2.
82(3H,d)、3.40(2H,m)、6.65(1H,d)、7.23(1H,dd) 、7.
48(1H,d)、7.90（1H, ブロード）、8.40（1H, ブロー
ド） （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル］−２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩の
合成 エチルアルコール５mlに溶解した５−クロロ−Ｎ−［３
−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチルアミノベ
ンズアミド1.46ｇ（4.9mmol ）に、４℃の温度でエチル
エーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中にク
エン酸１水和物1.24ｇ（5.9mmol ）を含有する溶液10ml
を加えた。
1.03(6H,t)、1.72(2H,m)、2.53(4H,q)、2.58(2H,t)、2.
82(3H,d)、3.40(2H,m)、6.65(1H,d)、7.23(1H,dd) 、7.
48(1H,d)、7.90（1H, ブロード）、8.40（1H, ブロー
ド） （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル］−２−メチルアミノベンズアミドのクエン酸塩の
合成 エチルアルコール５mlに溶解した５−クロロ−Ｎ−［３
−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチルアミノベ
ンズアミド1.46ｇ（4.9mmol ）に、４℃の温度でエチル
エーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中にク
エン酸１水和物1.24ｇ（5.9mmol ）を含有する溶液10ml
を加えた。
【００９２】生成物は直ちに結晶化し、濾過により89％
の収率で回収した。
の収率で回収した。
【００９３】以下にえられた生成物の化学−物理学的特
性を示す。
性を示す。
【００９４】融点＝125 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.18(6H,t)、1.87(2H,
m)、2.56(4H,s)、2.75(3H,s)、3.07(6H,m)、3.30(2H,
q)、5.50（3H, ブロード）、6.62(1H,d)、7.31(1H,dd)
、7.60(1H,d)、8.52（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.9 （ＣＨ3 ）、23.8
（ＣＨ2 ）、29.6（Ｎ−ＣＨ3 ）、36.6（Ｎ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）、44.5（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ）、46.5（Ｎ−ＣＨ
2 −ＣＨ3 ）、49.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、71.8（Ｃ
−ＯＨ）、112.6 （ＣＨ芳香環）、116.2 （Ｃ芳香
環）、117.7 （Ｃ芳香環）、127.8 （ＣＨ芳香環）、13
2.2 （ＣＨ芳香環）、149.1 （Ｃ芳香環）、168.4 （Ｎ
−Ｃ＝Ｏ）、171.8 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、177.2 （Ｏ−Ｃ−
Ｃ（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：2980、1730、1640、1580、15
20、1410、1330、1270、1100、1030、870 、800 実施例３５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（１−ピロ
リジニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（１
−ピロリジニル）エチル］ベンズアミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物2.00ｇ（9.5mmo
l ）をジオキサン25mlに懸濁し、室温で滴下によりＮ−
（２−アミノエチル）ピロリジン1.43ml（11.3mmol）を
加え、そののち反応を室温で６時間維持した。
m)、2.56(4H,s)、2.75(3H,s)、3.07(6H,m)、3.30(2H,
q)、5.50（3H, ブロード）、6.62(1H,d)、7.31(1H,dd)
、7.60(1H,d)、8.52（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.9 （ＣＨ3 ）、23.8
（ＣＨ2 ）、29.6（Ｎ−ＣＨ3 ）、36.6（Ｎ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）、44.5（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ）、46.5（Ｎ−ＣＨ
2 −ＣＨ3 ）、49.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、71.8（Ｃ
−ＯＨ）、112.6 （ＣＨ芳香環）、116.2 （Ｃ芳香
環）、117.7 （Ｃ芳香環）、127.8 （ＣＨ芳香環）、13
2.2 （ＣＨ芳香環）、149.1 （Ｃ芳香環）、168.4 （Ｎ
−Ｃ＝Ｏ）、171.8 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、177.2 （Ｏ−Ｃ−
Ｃ（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：2980、1730、1640、1580、15
20、1410、1330、1270、1100、1030、870 、800 実施例３５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（１−ピロ
リジニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（１
−ピロリジニル）エチル］ベンズアミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物2.00ｇ（9.5mmo
l ）をジオキサン25mlに懸濁し、室温で滴下によりＮ−
（２−アミノエチル）ピロリジン1.43ml（11.3mmol）を
加え、そののち反応を室温で６時間維持した。
【００９５】粗製固形物は溶媒を蒸発することによって
回収し、塩化メチレンに再度溶解し、ｐＨ９の水酸化ナ
トリウムの水溶液で洗浄した。
回収し、塩化メチレンに再度溶解し、ｐＨ９の水酸化ナ
トリウムの水溶液で洗浄した。
【００９６】溶媒を蒸発することによってえられた固形
物を、石油エーテル−イソプロパノール−アンモニア
（170 ：30：１）を溶離剤として用いたシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィーにより精製した。
物を、石油エーテル−イソプロパノール−アンモニア
（170 ：30：１）を溶離剤として用いたシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィーにより精製した。
【００９７】溶離溶媒を蒸発したのち、以下の化学−物
理学的特性をもつ物質を80％の収率でえた。
理学的特性をもつ物質を80％の収率でえた。
【００９８】融点＝111 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＣＯＣＤ3 ）ppm ：1.70(4H,m)、
2.55(6H,m)、2.82(3H,d)、3.45(2H,m)、6.64(1H,d)、7.
25(1H,dd) 、7.50(1H,d)、7.70（1H, ブロード） （ｂ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（１
−ピロリジニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩の
合成 エチルアルコール15ml中に溶解した５−クロロ−２−メ
チルアミノ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］
ベンズアミド1.97ｇ（7.0mmol ）に４℃の温度で、エチ
ルエーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中に
クエン酸１水和物1.62ｇ（7.7mmol ）を含有する溶液15
mlを加えた。
2.55(6H,m)、2.82(3H,d)、3.45(2H,m)、6.64(1H,d)、7.
25(1H,dd) 、7.50(1H,d)、7.70（1H, ブロード） （ｂ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（１
−ピロリジニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩の
合成 エチルアルコール15ml中に溶解した５−クロロ−２−メ
チルアミノ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］
ベンズアミド1.97ｇ（7.0mmol ）に４℃の温度で、エチ
ルエーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中に
クエン酸１水和物1.62ｇ（7.7mmol ）を含有する溶液15
mlを加えた。
【００９９】生成物は直ちに結晶化し、濾過により87％
の収率で回収した。
の収率で回収した。
【０１００】以下にえられた生成物の化学−物理学的特
性を示す。
性を示す。
【０１０１】融点＝160 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.95(4H,m)、2.55(4H,
m)、2.80(3H,s)、3.26(6H,t)、3.50(2H,m)、6.65(1H,
d)、7.30(1H,dd) 、7.62(1H,d)、8.70（1H,ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：22.9（ＣＨ2 ）、29.6
（Ｎ−ＣＨ3 ）、36.0（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、44.4
（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ−）、53.7（Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）、72.0（Ｃ−ＯＨ）、112.7 （ＣＨ芳香環）、11
6.0 （Ｃ芳香環）、117.7 （Ｃ芳香環）、128.0 （ＣＨ
芳香環）、132.5 （ＣＨ芳香環）、149.2 （Ｃ芳香
環）、168.7 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、172.0 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、
177.3（Ｏ−Ｃ−Ｃ（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3400、1725、1630、1580、15
30、1400、1225、1090、1060、1000、790 実施例４５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミノ］ベンズアミド
のクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミノ］ベンズ
アミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−メチルアミノベンズアミド2.00ｇ（7.2mmol ）を、
水酸化ナトリウム480mg （12.0mmol）および炭酸カリウ
ム1.20ｇ（8.8mmol ）を含有する水−エタノール（１：
１）の混合物20mlに懸濁した。
m)、2.80(3H,s)、3.26(6H,t)、3.50(2H,m)、6.65(1H,
d)、7.30(1H,dd) 、7.62(1H,d)、8.70（1H,ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：22.9（ＣＨ2 ）、29.6
（Ｎ−ＣＨ3 ）、36.0（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、44.4
（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ−）、53.7（Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）、72.0（Ｃ−ＯＨ）、112.7 （ＣＨ芳香環）、11
6.0 （Ｃ芳香環）、117.7 （Ｃ芳香環）、128.0 （ＣＨ
芳香環）、132.5 （ＣＨ芳香環）、149.2 （Ｃ芳香
環）、168.7 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、172.0 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、
177.3（Ｏ−Ｃ−Ｃ（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3400、1725、1630、1580、15
30、1400、1225、1090、1060、1000、790 実施例４５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミノ］ベンズアミド
のクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミノ］ベンズ
アミドの合成 ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−メチルアミノベンズアミド2.00ｇ（7.2mmol ）を、
水酸化ナトリウム480mg （12.0mmol）および炭酸カリウ
ム1.20ｇ（8.8mmol ）を含有する水−エタノール（１：
１）の混合物20mlに懸濁した。
【０１０２】還流30分後、液体に臭化ベンジル1.04ml
（8.8mmol ）を徐々に滴下した。
（8.8mmol ）を徐々に滴下した。
【０１０３】さらに還流20時間後、生成物は溶媒の蒸発
により回収し、石油エーテル−イソプロパノール−アン
モニア（85：15：１）の溶離剤を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発したの
ち、以下の化学−物理学的特性をもつ油状物質を27％の
収率でえた。
により回収し、石油エーテル−イソプロパノール−アン
モニア（85：15：１）の溶離剤を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発したの
ち、以下の化学−物理学的特性をもつ油状物質を27％の
収率でえた。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＣＯＣＤ3 ）ppm ：
1.02(6H,t)、2.55(4H,q)、2.63(2H,t)、2.70(3H,s)、3.
52(2H,m)、4.22(2H,s)、6.70(1H,s)、7.15-7.40(7H,m)
、7.95(1H,d)、9.60（1H, ブロード） （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミノ］ベンズ
アミドのクエン酸塩の合成 エチルアルコール５ml中の５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベン
ジルアミノ］ベンズアミド480mg （1.28mmol）に、エチ
ルエーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中に
クエン酸１水和物300mg （1.44mmol）を含有する溶液10
mlを４℃の温度で加えた。
1.02(6H,t)、2.55(4H,q)、2.63(2H,t)、2.70(3H,s)、3.
52(2H,m)、4.22(2H,s)、6.70(1H,s)、7.15-7.40(7H,m)
、7.95(1H,d)、9.60（1H, ブロード） （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミノ］ベンズ
アミドのクエン酸塩の合成 エチルアルコール５ml中の５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベン
ジルアミノ］ベンズアミド480mg （1.28mmol）に、エチ
ルエーテル−エチルアルコール（５：１）の混合物中に
クエン酸１水和物300mg （1.44mmol）を含有する溶液10
mlを４℃の温度で加えた。
【０１０５】生成物は直ちに結晶化し、濾過により79％
の収率で回収した。
の収率で回収した。
【０１０６】以下にえられた生成物の化学−物理学的特
性を示す。
性を示す。
【０１０７】融点＝155 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.30(6H,t)、2.78(3H,
s)、3.15-3.45(6H,t+q)、3.82(2H,t)、4.45(2H,s)、6.7
0(1H,d)、7.32(1H,dd) 、7.53(1H,d)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：9.3 （ＣＨ3 ）、37.8
（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、41.4（Ｎ−ＣＨ3 ）、44.3
（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ−）、46.9（Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ3 ）、50.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、59.7（Ｎ−ＣＨ
2 −Ｐｈ）、72.0（Ｃ−ＯＨ）、122.2 （ＣＨ芳香
環）、125.7 （Ｃ芳香環）、127.4 （ＣＨ芳香環）、12
8.5 （ＣＨ芳香環）、129.3 （ＣＨ芳香環）、130.0
（Ｃ芳香環）、130.7 （ＣＨ芳香環）、137.6 （Ｃ芳香
環）、149.2 （Ｃ芳香環）、167.1 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、17
1.8 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、177.2 （Ｏ−Ｃ−Ｃ（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：1730、1650、1590、1410、12
70、1030、820 、800 、700 実施例５５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチルアミノ］
ベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチルア
ミノ］ベンズアミドの合成 無水ジメチルアセトアミド20ml中に溶解した５−クロロ
−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチル
アミノベンズアミド2.00ｇ（7.0mmol ）に水素化ナトリ
ウム374mg （15.5mmol）を加え、30分後、えられた溶液
中にブロモメチルシクロヘキサン1.40ml（15.2mmol）を
滴下した。
s)、3.15-3.45(6H,t+q)、3.82(2H,t)、4.45(2H,s)、6.7
0(1H,d)、7.32(1H,dd) 、7.53(1H,d)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：9.3 （ＣＨ3 ）、37.8
（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、41.4（Ｎ−ＣＨ3 ）、44.3
（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ−）、46.9（Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ3 ）、50.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、59.7（Ｎ−ＣＨ
2 −Ｐｈ）、72.0（Ｃ−ＯＨ）、122.2 （ＣＨ芳香
環）、125.7 （Ｃ芳香環）、127.4 （ＣＨ芳香環）、12
8.5 （ＣＨ芳香環）、129.3 （ＣＨ芳香環）、130.0
（Ｃ芳香環）、130.7 （ＣＨ芳香環）、137.6 （Ｃ芳香
環）、149.2 （Ｃ芳香環）、167.1 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、17
1.8 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、177.2 （Ｏ−Ｃ−Ｃ（Ｏ）＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：1730、1650、1590、1410、12
70、1030、820 、800 、700 実施例５５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチルアミノ］
ベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチルア
ミノ］ベンズアミドの合成 無水ジメチルアセトアミド20ml中に溶解した５−クロロ
−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチル
アミノベンズアミド2.00ｇ（7.0mmol ）に水素化ナトリ
ウム374mg （15.5mmol）を加え、30分後、えられた溶液
中にブロモメチルシクロヘキサン1.40ml（15.2mmol）を
滴下した。
【０１０８】室温で48時間後、水および氷を加え粗生成
物を塩化メチレンで抽出した。
物を塩化メチレンで抽出した。
【０１０９】溶媒を蒸発することにより回収した生成物
を石油エーテル−イソプロパノール−アンモニア（95：
５：１）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発したのち、以下
の化学−物理学的特性をもつ油状物質を30％の収率でえ
た。
を石油エーテル−イソプロパノール−アンモニア（95：
５：１）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発したのち、以下
の化学−物理学的特性をもつ油状物質を30％の収率でえ
た。
【０１１０】Ｍ+ ＝377 （ｂ）５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチルア
ミノ］ベンズアミドのクエン酸塩の合成 エタノール−クロロホルム（１：１）の混合物４ml中に
溶解した５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチル
アミノ］ベンズアミド300mg （0.8mmol ）に、クエン酸
１水和物189mg（0.9mmol ）を含有するエチルエーテル
−エタノール（５：１）の混合物10mlを４℃の温度で加
えた。
ル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチルア
ミノ］ベンズアミドのクエン酸塩の合成 エタノール−クロロホルム（１：１）の混合物４ml中に
溶解した５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシルメチル
アミノ］ベンズアミド300mg （0.8mmol ）に、クエン酸
１水和物189mg（0.9mmol ）を含有するエチルエーテル
−エタノール（５：１）の混合物10mlを４℃の温度で加
えた。
【０１１１】直ちに結晶化した生成物を濾過により85％
の収率で回収した。えられた生成物の化学−物理学的特
性は以下のとおりである。
の収率で回収した。えられた生成物の化学−物理学的特
性は以下のとおりである。
【０１１２】融点＝180 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.12(11H,t+m) 、1.65
(5H,m)、2.75-3.28(10H,m)、2.78(3H,s)、3.68(3H,m)、
4.37(2H,s)、6.85(1H,d)、7.34(1H,dd) 、7.75(1H,d)、
8.92（1H, ブロード） 実施例６５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（４
−モルホリニル）エチル］ベンズアミドの合成 ジオキサン15ml中に懸濁した５−クロロメチルイサト酸
無水物2.00ｇ（9.5mmol ）に、滴下によりＮ−２（アミ
ノエチル）モルホリン1.4ml （15.8mmol）を加えた。室
温で２時間後、ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−アン
モニア（85：15：１〜60：40：１）のグラディエントで
溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより固
形物を回収した。
(5H,m)、2.75-3.28(10H,m)、2.78(3H,s)、3.68(3H,m)、
4.37(2H,s)、6.85(1H,d)、7.34(1H,dd) 、7.75(1H,d)、
8.92（1H, ブロード） 実施例６５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩 （ａ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（４
−モルホリニル）エチル］ベンズアミドの合成 ジオキサン15ml中に懸濁した５−クロロメチルイサト酸
無水物2.00ｇ（9.5mmol ）に、滴下によりＮ−２（アミ
ノエチル）モルホリン1.4ml （15.8mmol）を加えた。室
温で２時間後、ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−アン
モニア（85：15：１〜60：40：１）のグラディエントで
溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより固
形物を回収した。
【０１１３】溶離溶媒を蒸発したのち生成物を76％の収
率でえた。えられた生成物は以下の化学−物理学的特性
を示す。
率でえた。えられた生成物は以下の化学−物理学的特性
を示す。
【０１１４】融点＝135 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＣＯＣＤ3 ）ppm ：2.32-2.68(6H,
m) 、2.82(3H,d)、3.11（1H, ブロード）、3.27-3.70(6
H,m) 、6.64(1H,d)、7.26(1H,dd) 、7.49(1H,d)、7.63
（1H, ブロード） （ｂ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（４
−モルホリニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩の
合成 エタノール−クロロホルム（１：１）の混合物５ml中に
溶解した５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−
（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド1.00ｇ（3.
4mmol ）に、クエン酸１水和物776mg （3.7mmol ）を含
有するエチルエーテル−エタノール（５：１）の混合物
５mlを４℃の温度で加えた。
m) 、2.82(3H,d)、3.11（1H, ブロード）、3.27-3.70(6
H,m) 、6.64(1H,d)、7.26(1H,dd) 、7.49(1H,d)、7.63
（1H, ブロード） （ｂ）５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（４
−モルホリニル）エチル］ベンズアミドのクエン酸塩の
合成 エタノール−クロロホルム（１：１）の混合物５ml中に
溶解した５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−
（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド1.00ｇ（3.
4mmol ）に、クエン酸１水和物776mg （3.7mmol ）を含
有するエチルエーテル−エタノール（５：１）の混合物
５mlを４℃の温度で加えた。
【０１１５】直ちに結晶化した生成物は濾過により89％
の収率で回収した。えられた生成物は以下の化学−物理
学的特性を示す。
の収率で回収した。えられた生成物は以下の化学−物理
学的特性を示す。
【０１１６】融点＝192 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：2.40-2.98(10H,m)、2.7
9(3H,s)、3.44(2H,s)、3.69(4H,s)、6.63(1H,d)、7.31
(1H,d)、7.60(1H,s)、8.15（1H, ブロード）、8.50（1
H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：29.6（ＣＨ3 ）、35.5
（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、43.6（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ
−）、52.7（Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、56.7（Ｎ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）、65.3（Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、72.4（Ｃ−
ＯＨ）、112.6 （ＣＨ芳香環）、116.2 （Ｃ芳香環）、
117.7 （Ｃ芳香環）、127.8 （ＣＨ芳香環）、132.2
（ＣＨ芳香環）、149.1 （Ｃ芳香環）、168.3 （Ｎ−Ｃ
＝Ｏ）、171.7 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、175.8 （Ｏ−Ｃ−Ｃ
（Ｏ）＝Ｏ） 実施例７５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−メチルアミノベンズアミドのシュウ酸塩 エチルアルコール５ml中の５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−メチルアミノベンズアミ
ド3.40ｇ（12.0mmol）に、エチルエーテル−エチルアル
コール（５：１）の混合物15ml中にシュウ酸２水和物1.
67ｇ（13.2mmol）を含有する溶液を４℃の温度で加え
た。
9(3H,s)、3.44(2H,s)、3.69(4H,s)、6.63(1H,d)、7.31
(1H,d)、7.60(1H,s)、8.15（1H, ブロード）、8.50（1
H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：29.6（ＣＨ3 ）、35.5
（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、43.6（ＣＯ−ＣＨ2 −Ｃ
−）、52.7（Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、56.7（Ｎ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）、65.3（Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、72.4（Ｃ−
ＯＨ）、112.6 （ＣＨ芳香環）、116.2 （Ｃ芳香環）、
117.7 （Ｃ芳香環）、127.8 （ＣＨ芳香環）、132.2
（ＣＨ芳香環）、149.1 （Ｃ芳香環）、168.3 （Ｎ−Ｃ
＝Ｏ）、171.7 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、175.8 （Ｏ−Ｃ−Ｃ
（Ｏ）＝Ｏ） 実施例７５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２−メチルアミノベンズアミドのシュウ酸塩 エチルアルコール５ml中の５−クロロ−Ｎ−［２−（ジ
エチルアミノ）エチル］−２−メチルアミノベンズアミ
ド3.40ｇ（12.0mmol）に、エチルエーテル−エチルアル
コール（５：１）の混合物15ml中にシュウ酸２水和物1.
67ｇ（13.2mmol）を含有する溶液を４℃の温度で加え
た。
【０１１７】直ちに結晶化した生成物は濾過により回収
した。以下の化学−物理学的特性を示す生成物を70％の
収率でえた。
した。以下の化学−物理学的特性を示す生成物を70％の
収率でえた。
【０１１８】Ｍ+ ＝284 （シュウ酸イオンがとれたも
の） 融点＝140 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.20(6H,t)、2.75(3H,
s)、3.00-3.30(6H,t+q)、3.55(2H,m)、6.65(1H,d)、7.3
2(1H,dd) 、7.62(1H,d)、7.50-8.30(3H, ブロード) 、
8.82（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.4 （ＣＨ3 ）、29.4
（ＣＨ3 ）、34.0（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、46.6（Ｎ−
ＣＨ2 −ＣＨ3 ）、49.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ 2 ）、112.
7 （ＣＨ芳香環）、115.4 （Ｃ芳香環）、117.8 （Ｃ芳
香環）、128.0 （ＣＨ芳香環）、132.5 （ＣＨ芳香
環）、149.3 （Ｃ芳香環）、165.4 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、16
8.7 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3320、1640、1580、1520、14
70、1380、1270、1250、880 、810 、710 元素分析： 理論値：Ｃ 51.46 Ｈ 6.48 Ｎ 11.26 Ｏ 21.43 Ｃ
l 9.37 測定値：Ｃ 50.52 Ｈ 6.43 Ｎ 11.68 Ｏ 21.36 Ｃ
l 9.30 実施例８５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］
−２−メチルアミノベンズアミドのシュウ酸塩 エチルアルコール７ml中の５−クロロ−Ｎ−［３−（ジ
エチルアミノ）プロピル］−２−メチルアミノベンズア
ミド2.00ｇ（6.7mmol ）に、エチルエーテル−エチルア
ルコール（５：１）の混合物15ml中にシュウ酸２水和物
1.02ｇ（8.0mmol ）を含有する溶液を４℃の温度で加え
た。
の） 融点＝140 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.20(6H,t)、2.75(3H,
s)、3.00-3.30(6H,t+q)、3.55(2H,m)、6.65(1H,d)、7.3
2(1H,dd) 、7.62(1H,d)、7.50-8.30(3H, ブロード) 、
8.82（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.4 （ＣＨ3 ）、29.4
（ＣＨ3 ）、34.0（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、46.6（Ｎ−
ＣＨ2 −ＣＨ3 ）、49.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ 2 ）、112.
7 （ＣＨ芳香環）、115.4 （Ｃ芳香環）、117.8 （Ｃ芳
香環）、128.0 （ＣＨ芳香環）、132.5 （ＣＨ芳香
環）、149.3 （Ｃ芳香環）、165.4 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、16
8.7 （Ｏ−Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3320、1640、1580、1520、14
70、1380、1270、1250、880 、810 、710 元素分析： 理論値：Ｃ 51.46 Ｈ 6.48 Ｎ 11.26 Ｏ 21.43 Ｃ
l 9.37 測定値：Ｃ 50.52 Ｈ 6.43 Ｎ 11.68 Ｏ 21.36 Ｃ
l 9.30 実施例８５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］
−２−メチルアミノベンズアミドのシュウ酸塩 エチルアルコール７ml中の５−クロロ−Ｎ−［３−（ジ
エチルアミノ）プロピル］−２−メチルアミノベンズア
ミド2.00ｇ（6.7mmol ）に、エチルエーテル−エチルア
ルコール（５：１）の混合物15ml中にシュウ酸２水和物
1.02ｇ（8.0mmol ）を含有する溶液を４℃の温度で加え
た。
【０１１９】直ちに結晶化した生成物を濾過により回収
した。以下の化学−物理学的特性をもつ生成物を90％の
収率でえた。
した。以下の化学−物理学的特性をもつ生成物を90％の
収率でえた。
【０１２０】 Ｍ+ ＝297 （シュウ酸イオンがとれたもの） 融点＝151 ℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：1.15(6H,t)、1.86(2H,
m)、2.75(3H,s)、3.03(6H,m)、3.25(2H,m)、6.62(1H,
d)、7.30(1H,dd) 、7.60(1H,d)、8.60（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.4 （ＣＨ3 ）、23.3
（ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、29.3（ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）、36.5（Ｎ−ＣＨ3 ）、46.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ
3 ）、48.6（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、112.6 （ＣＨ芳香
環）、116.2 （Ｃ芳香環）、117.8 （Ｃ芳香環）、127.
9 （ＣＨ芳香環）、132.2 （ＣＨ芳香環）、149.2 （Ｃ
芳香環）、165.4 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、168.5 （Ｏ−Ｃ＝
Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3400、3310、1710、1630、15
10、1450、1370、1240、700 元素分析： 理論値：Ｃ 52.69 Ｈ 6.77 Ｎ 10.85 Ｏ 20.66 Ｃ
l 9.03 測定値：Ｃ 52.02 Ｈ 6.67 Ｎ 10.53 Ｏ 20.40 Ｃ
l 8.95
m)、2.75(3H,s)、3.03(6H,m)、3.25(2H,m)、6.62(1H,
d)、7.30(1H,dd) 、7.60(1H,d)、8.60（1H, ブロード）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ppm ：8.4 （ＣＨ3 ）、23.3
（ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、29.3（ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）、36.5（Ｎ−ＣＨ3 ）、46.1（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ
3 ）、48.6（Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、112.6 （ＣＨ芳香
環）、116.2 （Ｃ芳香環）、117.8 （Ｃ芳香環）、127.
9 （ＣＨ芳香環）、132.2 （ＣＨ芳香環）、149.2 （Ｃ
芳香環）、165.4 （Ｎ−Ｃ＝Ｏ）、168.5 （Ｏ−Ｃ＝
Ｏ） ＩＲ（ヌジョール）cm-1：3400、3310、1710、1630、15
10、1450、1370、1240、700 元素分析： 理論値：Ｃ 52.69 Ｈ 6.77 Ｎ 10.85 Ｏ 20.66 Ｃ
l 9.03 測定値：Ｃ 52.02 Ｈ 6.67 Ｎ 10.53 Ｏ 20.40 Ｃ
l 8.95
【０１２１】
【発明の効果】本発明によれば、前運動活性および制吐
活性をもち、中枢神経系に対する作用を含む副作用のな
い、新規な化合物を提供することを可能にするという効
果を奏する。
活性をもち、中枢神経系に対する作用を含む副作用のな
い、新規な化合物を提供することを可能にするという効
果を奏する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＰ 9454−4Ｃ (72)発明者 シルバーノ ピアーニ イタリア共和国、40131 ボローニャ、ビ ア ピエトロ インビティ ヌメロ ４ (72)発明者 マリア バルバンチ イタリア共和国、40136 ボローニャ、ム ラ ジ ポルタ デアツェグリオ ヌメロ ４ (72)発明者 エジジオ マルキ イタリア共和国、40033 カセレッチオ ジ レーノ（ボローニャ）、ビア ドン エルコラーニ ヌメロ ３
Claims (9)
- 【請求項１】 前運動活性および制吐活性をもつ、一般
式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｍは１〜４の中の整数を表し、Ｒ1 およびＲ2
は、独立して水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数１〜６のアルキル基を表すか、Ｒ1 およびＲ2 は
チッ素原子とともに複素環を形成し、Ｒ3 およびＲ
4 は、独立して水素原子または炭素数１〜10の直鎖状、
分枝鎖状もしくは環状のアルキル基、またはベンジル基
を表し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は独立して、水素
原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のア
ルキル基、またはハロゲン原子を表す）で示されるベン
ズアミド構造をもつ化合物およびそれらの薬理学的に許
容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 およびＲ2 は、独立して炭素数１〜
３のアルキル基もしくは水素原子、またはチッ素原子と
ともに複素環を形成し、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ8 は水素原
子を表し、Ｒ7 はハロゲン原子を表し、ｍは２および３
の中から選択される整数を表す請求項１記載の化合物お
よびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 ハロゲン原子が塩素原子である請求項２
記載の化合物およびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］−２−メチルアミノベンズアミドならび
に、そのシュウ酸塩およびクエン酸塩である請求項３記
載の化合物およびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項５】 ５−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミ
ノ）プロピル］−２−メチルアミノベンズアミドならび
に、そのシュウ酸塩およびクエン酸塩である請求項３記
載の化合物およびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項６】 ５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミドおよ
びそのクエン酸塩である請求項３記載の化合物およびそ
れらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項７】 ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］−２−［（Ｎ´−メチル）ベンジルアミ
ノ］ベンズアミドおよびそのクエン酸塩である請求項３
記載の化合物およびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項８】 ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］−２−［（Ｎ´−メチル）シクロヘキシル
メチルアミノ］ベンズアミドおよびそのクエン酸塩であ
る請求項３記載の化合物およびそれらの薬理学的に許容
しうる塩。 - 【請求項９】 ５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−
［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミドおよ
びそのクエン酸塩である請求項３記載の化合物およびそ
れらの薬理学的に許容しうる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93BO000154A IT1264124B1 (it) | 1993-04-16 | 1993-04-16 | Composti a struttura benzammidica attivi nelle patologie gastro-intestinali. |
| IT93A000154 | 1993-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321881A true JPH06321881A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=11338916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6073637A Pending JPH06321881A (ja) | 1993-04-16 | 1994-04-12 | 胃腸病変に有効なベンズアミド構造をもつ化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH06321881A (ja) |
| CA (1) | CA2120214A1 (ja) |
| IT (1) | IT1264124B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB460250A (en) * | 1935-07-25 | 1937-01-25 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of n-aminoalkylamides |
| US3170955A (en) * | 1958-04-25 | 1965-02-23 | Abbott Lab | Amino and halogen substituted-n-diloweralkylamino-alkyl-benzamides |
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| FR1458953A (fr) * | 1964-11-07 | 1966-04-29 | Acraf | Anthranilamides substituées et procédé pour leur préparation |
| FR1431815A (fr) * | 1965-02-02 | 1966-03-18 | Centre Nat Rech Scient | Dérivés d'acide o-amino benzoïque et leur préparation |
| NL7611713A (nl) * | 1975-11-03 | 1977-05-05 | Thomae Gmbh Dr K | Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen. |
| US4470977A (en) * | 1981-06-04 | 1984-09-11 | Adria Laboratories, Inc. | Antiemetic and antipsychotic agents |
| JPH01168655A (ja) * | 1987-12-24 | 1989-07-04 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ベンズアミド誘導体 |
-
1993
- 1993-04-16 IT IT93BO000154A patent/IT1264124B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-03-29 CA CA002120214A patent/CA2120214A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-08 EP EP94105463A patent/EP0620210A1/en not_active Withdrawn
- 1994-04-12 JP JP6073637A patent/JPH06321881A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITBO930154A1 (it) | 1994-10-16 |
| IT1264124B1 (it) | 1996-09-10 |
| CA2120214A1 (en) | 1994-10-17 |
| ITBO930154A0 (it) | 1993-04-16 |
| EP0620210A1 (en) | 1994-10-19 |
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