JPH11130778A - 三環性イミダゾール誘導体、その製造法及び剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】接着蛋白発現抑制作用を有し、糖尿病性腎症又
は移植免疫抑制剤として有用な新規三環性縮合イミダゾ
ール誘導体、その製造法及び剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔Qは置換可；R¹、R²はH、ハロゲン、炭化水素、OH、アシ
ル；XはCON(R³)、COO、CO、Alk-O(R³はH、炭化水素、Alkは二
価の炭化水素)；Aは二価の炭化水素；Bは 【化２】 (R⁴、R⁵はH、炭化水素、カルボキシ、アミノ、OH、チオール、
複素環、R⁴とR⁵で環形成可、Z¹はO、S、Z²はO、S、NR^3a、R^3a
はH、炭化水素)で 【化３】 (R⁶、R⁷は炭化水素、複素環、R⁶とR⁷で環形成可、R⁸はH、ハ
ロゲン、炭化水素、アシル、複素環、アミノ、mは0〜2)〕で
表される化合物又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、接着蛋白発現抑制
作用を有し、糖尿病性腎症治療剤及び移植免疫抑制剤等
の医薬として有用な新規三環性縮合イミダゾール誘導
体、その製造法及び剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、炎症細胞の浸潤抑制あるいは抗原
認識に関与する免疫細胞の結合阻止を目的とする接着蛋
白阻害剤が注目されている（実験医学、第９巻、289頁
(1991年)及びイムノロジー・トゥデイ〔Immunology Tod
ay〕、第10巻、375頁(1989年)）。また、インスリン依
存性糖尿病では、その発症から１０〜２０年後にはイン
スリン治療にもかかわらず重症の合併症、すなわち網膜
症、腎症、神経症を引き起こし、生活の質ばかりでなく
生命をも脅かす。なかでも特に、糖尿病性腎症は糖尿病
患者の約２０〜３０％にみられる重篤な合併症である
が、その治療法は確立されていない。さらに、移植で
は、拒絶反応の出現を制御するため、数種の免疫抑制剤
による免疫抑制療法を必要とする。しかも、移植片の機
能的生着は免疫抑制剤の種類と患者の免疫応答能との微
妙な平衡状態の上に成り立っている。そのため、より多
種類の免疫抑制剤から薬剤の選択を行えることが望まし
い。一方、特開平５−１２５０４８には、式

【化１６】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子、ハ
ロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カ
ルバモイル基、アシルアミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルケニルアミノ基又はアラルキルアミノ基
を、Ｘは酸素原子又は−Ｓ(Ｏ)n−（ｎは０、１又は２
を示す）を、Ａは二価のＣ_1-15炭化水素残基（該炭化水
素残基の分枝部分に置換基を有していてもよい）を、Ｙ
は酸素又は硫黄原子を、Ｒ³は水素原子又は置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｒ⁴は（１）Ｃ_2-30ア
ルキル基、（２）Ｃ_2-30アルケニル基、（３）ハロゲ
ン、アリール又は複素環で置換された低級アルキル基、
（４）ハロゲン又は複素環で置換された低級アルケニル
基、（５）置換基を有していてもよいアラルキル基、
（６）置換基を有していてもよいアリール基又は（７）
置換基を有していてもよい単環もしくは二環式複素環を
示す。〕で表されるピリジン誘導体又はその塩又はその
溶媒和物が接着蛋白発現抑制作用等を有し、免疫療法
剤、移植免疫反応の治療薬等として有用であると開示さ
れている。

【０００３】一方、特開平８−３１９２８８には、式

【化１７】 〔式中、Ｘは結合手、−Ｓ(Ｏ)m−、−Ｏ−、−ＮＲ^3a
−、−Alk−、−Alk−Ｗ−又は−Ｓ−Alk−Ｗ−（Alkは
置換基を有していてもよい二価の炭化水素基を、Ｗは−
Ｏ−、−ＮＲ^3a−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ
^3a−を、Ｒ^3aは水素又は置換基を有していてもよい炭化
水素基を、ｍは０ないし２の整数を示す）を、ＹはＣＨ
又はＮを、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なり、水素、置換
基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン、ニトロ
基、ニトロソ基、保護されていてもよいアミノ基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基又はアシル基
を、Ａは置換基を有していてもよい二価の炭化水素基
を、Ｂは

【化１８】 （Ｂ¹は−(ＣＨ₂)_f−又は−ＣＺ¹−Ｚ²−（fは１ないし
６の整数を、Ｚ¹はＯ又はＳを、Ｚ²はＯ、Ｓ、−Alk
¹−、−Alk¹−Ｓ−又はＮＲ^3bを、Alk¹は置換基を有し
ていてもよい二価の炭化水素基を、Ｒ^3bは水素又は置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵は同一又は相異なり、水素、エステル化されていて
もよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアミ
ノ基、置換基を有していてもよい複素環基、−Ｗ¹、−
Ｓ−Ｗ¹又は−Ｏ−Ｗ¹（Ｗ¹は置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す）を、あるいはＲ⁴及びＲ⁵は一緒に
結合して環を形成してもよい）あるいは

【０００４】

【化１９】 （Ｒ⁶及びＲ⁷は同一又は相異なり、置換基を有していて
もよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環
基を、あるいはＲ⁶及びＲ⁷は一緒に結合して環を形成し
てもよく、Ｒ⁸は水素、置換基を有していてもよい炭化
水素基、置換基を有していてもよい複素環基、ニトロ
基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲ
ン又はアシル基を、ｍは０ないし２の整数を示す）を示
す。〕で表される化合物又はその塩が接着蛋白発現抑制
作用等を有し、免疫療法剤、移植免疫反応の治療薬等と
して有用であると開示されている。特開平３−８６８８
７には、式

【化２０】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されて
いてもよいアリール基を、Ｒ²は水素、１もしくは２以
上の置換基を有する脂肪族炭化水素基、置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアルカノイル基、ホルミル基、ニト
ロ基又はハロゲノ基を、Ａは置換されていてもよい炭素
数２ないし４の二価の炭化水素鎖を、ｍは０〜２の整数
を示す。〕で表わされる化合物又はその塩がエンドセリ
ン拮抗作用、インターロイキン−１抑制作用及び神経成
長因子刺激作用を有し、炎症性、免疫性疾患の治療剤と
して有用であるとして開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】いまだ十分に確立され
ていない糖尿病性腎症の治療剤及び従来のものとは異な
った種類の移植免疫抑制剤の開発が待たれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上の状
況を鑑みて、種々検討した結果、三環性縮合環を構成す
るチアジン環の置換基の末端に

【化２１】 （記号は下記と同意義）を有することに、化学構造上の
特異性を有する、式（Ｉ）

【化２２】 〔式中、Ｑ環は置換基を有していてもよく；Ｒ¹及びＲ²
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基
又はアシル基；Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ³）−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯ−又は−Alk−Ｏ−（Ｒ³は水素原子又は置換基を
有していてもよい炭化水素基；Alkは置換基を有してい
てもよい二価の炭化水素基を示す）；

【化２３】 Ａは置換基を有していてもよい二価の炭化水素基；Ｂは
（ｉ）

【化２４】 （Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよい
チオール基又は置換基を有していてもよい複素環基、あ
るいはＲ⁴とＲ⁵とがともに一緒になって、置換基を有し
ていてもよい環を形成してもよく；Ｚ¹はＯ又はＳ；Ｚ²
はＯ、Ｓ又はＮＲ^3a：Ｒ^3aは水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、又は

【０００７】（ｉｉ）

【化２５】 （Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化
水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、あるい
はＲ⁶及びＲ⁷はともに一緒になって、置換基を有してい
てもよい環を形成してもよく；Ｒ⁸は水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
基、置換基を有していてもよい複素環基又は保護されて
いてもよいアミノ基；ｍは０ないし２の整数を示す）で
表される基を示す。〕で表される化合物又はその塩（以
下、化合物(Ｉ)と略称する）を初めて合成し、かつこの
化合物（Ｉ）が予想外にもその特異な化学構造上に基づ
いて優れた接着蛋白発現抑制作用等を有し、糖尿病性腎
症治療剤及び移植免疫抑制剤等の医薬として有用なこと
を見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、（１）化合物(Ｉ)、
（２）Ｘが−ＣＯＮ(Ｒ³)−又は−Alk−Ｏ−（Ｒ³及びA
lkは前記と同意義を示す）である前記（１）記載の化合
物、（３）Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−である
前記（１）記載の化合物、（４）Ｒ¹及びＲ²が水素原子
である前記（１）記載の化合物、（５）Ａが置換基を有
していてもよい二価のＣ_1-15鎖状炭化水素基である前記
（１）記載の化合物、（６）ＡがＣ_1-6アルキレン基で
ある前記（１）記載の化合物、（７）式

【化２６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩である前記（１）記載の化合物、（８）Ｒ
⁴及びＲ⁵の一方が水素原子、他方が置換基を有していて
もよい炭化水素基である前記（７）記載の化合物、
（９）Ｑ環が無置換であり、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であ
る前記（８）記載の化合物、（１０）Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ
−又は−ＣＯＮＨ−である前記（９）記載の化合物、
（１１）ＡがＣ_1-6アルキレン基である前記（９）記載
の化合物、

【０００９】（１２）Ｚ¹がＯ、Ｚ²がＳ、及び

【化２７】 （１３）式

【化２８】 〔式中、Ｑ¹環は置換基を有していてもよく、ｎは０な
いし３の整数を、その他の記号は前記（１）記載と同意
義を示す。〕で表される化合物又はその塩である前記
（１）記載の化合物、（１４）Ｒ⁸が水素原子又は置換
基を有していてもよい炭化水素基である前記（１３）記
載の化合物、（１５）Ｑ環及びＱ¹環は無置換であり、
Ｒ¹が水素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ²が水素原子、
ｎが１である前記（１４）記載の化合物、（１６）Ｘが
−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−である前記（１５）記
載の化合物、（１７）ＡがＣ_1-6アルキレン基である前
記（１５）記載の化合物、（１８）ｍが１又は２である
前記（１５）記載の化合物、（１９）Ｒ¹及びＲ²が水素
原子、Ｘが−ＣＯＮＨ−、ｍが２、Ｒ⁸が水素原子又は
置換基を有していてもよいフェニル基、及び

【化２９】

【００１０】（２０）Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ置換基を有
していてもよい炭化水素基である前記（１）記載の化合
物、（２１）Ｒ⁸が水素原子又は置換基を有していても
よい炭化水素基である前記（２０）記載の化合物、（２
２）Ｑ環は無置換であり、Ｒ¹及びＲ²が水素原子である
前記（２１）記載の化合物、（２３）Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ
−又は−ＣＯＮＨ−である前記（２２）記載の化合物。
の化合物、（２４）ＡがＣ_1-6アルキレン基である前記
（２２）記載の化合物、（２５）ｍが１又は２である前
記（２２）記載の化合物、（２６）Ｘが−ＣＯＮＨ−、
ｍが２、Ｒ⁸が水素原子又は置換基を有していてもよい
フェニル基、及び

【化３０】 （２７）式

【化３１】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と、式

【化３２】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
る式

【化３３】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩の製造方法、

【００１１】（２８）式

【化３４】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と、式

【化３５】 〔式中、Ｅは脱離基を、その他の記号は前記（１）記載
と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反
応させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製
造方法、（２９）式

【化３６】 〔式中、Ｅは脱離基を、その他の記号は前記（１）記載
と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式

【化３７】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
る前記（１）記載の化合物の製造方法、

【００１２】（３０）式

【化３８】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と、式

【化３９】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
る前記（７）記載の化合物の製造方法、（３１）式

【化４０】 〔式中の記号は前記（７）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩、（３２）前記（１）記載の化
合物を含有することを特徴とする医薬組成物、（３３）
接着蛋白発現抑制剤である前記（３２）記載の医薬組成
物、（３４）糖尿病性腎症治療剤である前記（３２）記
載の医薬組成物、（３５）移植免疫抑制剤である前記
（３２）記載の医薬組成物、及び（３６）自己免疫疾患
治療剤である前記（３２）記載の医薬組成物等に関す
る。上記式中、Ａは置換基を有していてもよい二価の炭
化水素基を示す。

【００１３】Ａで示される二価の炭化水素基としては、
例えば二価のＣ_1-15鎖状炭化水素基、二価のＣ_5-8環状
炭化水素基又はこれらの組み合わせからなる二価の炭化
水素基等が用いられる。二価のＣ_1-15鎖状炭化水素基と
しては、例えばＣ_1-6アルキレン（例えばメチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等）、Ｃ_2-6アルケニレン（例えばビニレン
等）、Ｃ_2-6アルキニレン（例えばエチレン等）等が、
二価のＣ_5-8環状炭化水素基としては、例えばフェニレ
ン等が用いられる。Ａで示されるこれらの二価の炭化水
素基は、置換可能な位置に、例えばハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ペントキシ等のＣ_1-6アルコキシ基
等）、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基、ヒドロキシル基、ピリジルチオ基、ニトロ基、
シアノ基及びオキソ基等から選ばれた１又は２個の置換
基を有していてもよい。

【００１４】ここで、Ａで示される二価の炭化水素基の
置換基としてのアシル基としては、低級アルカノイル基
（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等のＣ_1-8アルカノイル基等）、低級
アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル、エチ
ルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル基等）、低
級アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニ
ル基等）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基（例えばベン
ゾイル基等）、カルバモイル基、低級アルキル−カルバ
モイル基（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチル
カルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチル
カルバモイル等のＮ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル
基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル等のＮ,Ｎ−ジＣ_1-6アルキル−カルバモ
イル基等）、低級アルケニル−カルバモイル基（例えば
Ｎ−ビニルカルバモイル、Ｎ−アリルカルバモイル等の
Ｎ−Ｃ_2-6アルケニル−カルバモイル基、例えばＮ,Ｎ−
ジビニルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジアリルカルバモイル
等のＮ,Ｎ−ジＣ_2-6アルケニル−カルバモイル基等）、
ジアルキル部が一緒になってカルバモイル基の窒素と一
緒になって５もしくは６員環構造を形成した環状アミノ
カルボニル基(例えば１−アゼチジニルカルボニル、モ
ルホリノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１
−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル
及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル等のＣ_1-6アルキル基等）、シクロアルキル基
（例えばシクロプロピル、シクロブチル等のＣ_3-8シク
ロアルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フ
ェネチル等のフェニル−Ｃ_1-6アルキル基等）、アリー
ル基（例えばフェニル、ナフチル等のＣ_6-14アリール基
等）、アシル基（例えばホルミル、アセチル等のＣ_1-8
アルカノイル基等）等を有する１−ピペラジニルカルボ
ニル基等）等が用いられる。ここで、低級アルカノイル
基は１ないし３個の例えばハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）等で置換されていてもよ
い。Ａで示される二価の炭化水素基の置換基としてのエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例
えばカルボキシル基、低級アルコキシ−カルボニル基
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオ
ペンチルオキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカル
ボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等）等が用
いられる。

【００１５】Ａとしては、例えば式

【化４１】 〔式中、ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ０ないし５の整数を、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、各々水素原
子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有
してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリー
ル基を示し、またＲ⁹とＲ¹⁰あるいはＲ¹¹とＲ¹²あるい
はＲ¹³とＲ¹⁴は一緒に結合して環を形成してもよく、ま
たＲ⁹あるいはＲ¹¹は各々Ｒ¹³あるいはＲ¹⁴と一緒に結
合して環を形成してもよい。〕、又は式

【化４２】 〔式中、ｒ及びｓはそれぞれ０ないし５の整数を示
す。〕で表される基等が好ましい。ここで、Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴で示される置換基を有
してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラ
ルキル基、置換基を有してもよいアリール基としては、
例えば下記にＲ^3bで示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基と同様の基等
が用いられる。

【００１６】Ｒ⁹とＲ¹⁰あるいはＲ¹¹とＲ¹²あるいはＲ
¹³とＲ¹⁴が一緒に結合して形成する環としては、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル等のＣ_3-8シクロアルキル等が用いられる。
Ｒ⁹あるいはＲ¹¹が各々Ｒ¹³あるいはＲ¹⁴と結合して形
成する環としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-8シクロ
アルキル等が用いられる。Ａとしては例えばＣ_1-6アル
キレン基等がさらに好ましく、中でもプロピレン、ブチ
レン等が特に好ましい。上記式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基又はアシ
ル基を示す。Ｒ¹及びＲ²で示される炭化水素基として
は、例えばＣ_1-30鎖状炭化水素基、Ｃ_3-14環状炭化水素
基又はこれらの組み合わせからなる炭化水素基等が用い
られる。Ｒ¹及びＲ²で示されるＣ_1-30鎖状炭化水素基と
しては、例えばＣ_1-30アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、
ヘネイコサニル、ドコサニル、トリコサニル、テトラコ
サニル、ペンタコサニル、ヘキサコサニル、ヘプタコサ
ニル、オクタコサニル、ノナコサニル、トリアコンタニ
ル、ファルネシール、ジヒドロフィチル等、好ましくは
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等のＣ
_1-10アルキル基等）、Ｃ_2-30アルケニル基（例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、９−オクタ
デセニル等）等が、Ｃ_3-14環状炭化水素基としては、例
えばＣ_3-8シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等）、Ｃ_5-8シクロアルケ
ニル基（例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル
等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、フェナントリル、アントリル（anthryl）
等のＣ_6-14アリール基等）等が、Ｃ_1-30鎖状炭化水素基
とＣ_3-14環状炭化水素基の組み合わせからなる炭化水素
基としては、例えばアラルキル基（例えばベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
等のフェニルＣ_1-6アルキル基、例えば（１−ナフチ
ル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−
ナフチル）エチル等のナフチル−Ｃ_1-6アルキル等）等
が用いられる。

【００１７】Ｒ¹及びＲ²で示されるこのような炭化水素
基は、置換可能な位置に、例えばニトロ基、ヒドロキシ
基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、スルホン基、ハ
ロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等のＣ
_1-6アルコキシ基等）、フェノキシ基、ハロゲノフェノ
キシ基（例えばｏ−、ｍ−、又はｐ−クロロフェノキシ
又はｏ−、ｍ−、又はｐ−ブロモフェノキシ等）、低級
アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等の
Ｃ_1-6アルキルチオ基等）、フェニルチオ基、置換基を
有していてもよいアミノ基、エステル化されていてもよ
いカルボキシル基、アシル基及び複素環基等から選ばれ
た１ないし５個の置換基を有していてもよい。Ｒ¹及び
Ｒ²で示される炭化水素基の置換基におけるアミノ基の
置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、アシル基等が用いられる。置換されたアミノ基と
しては、具体的に低級アルカノイルアミノ基（例えばア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ_1-6アルカノ
イルアミノ基等）、モノ-又はジ置換アミノ基（例えば
メチルアミノ、 エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、 ｎ−ブチルアミノ、 ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ等）等が用いられる。

【００１８】Ｒ¹及びＲ²で示される炭化水素基の置換基
及びその炭化水素基の置換基におけるアミノ基の置換基
としてのアシル基としては、例えば上記したＡで示され
る二価の炭化水素基の置換基としてのアシル基と同様の
基等が用いられる。Ｒ¹及びＲ²で示される炭化水素基の
置換基におけるエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基としては、例えば上記したＡで示される二価の炭化
水素基の置換基としてのエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基と同様の基等が用いられる。Ｒ¹及びＲ²で
示される炭化水素基の置換基における複素環基として
は、例えば下記のＲ⁴及びＲ⁵で示される置換基を有して
いてもよい複素環基と同様の基等が用いられる。Ｒ¹及
びＲ²で示される置換されていてもよい水酸基の置換基
としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等）、フ
ェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えばベンジル等）、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えばホルミル、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル等）、フェニルオキシ
カルボニル基（例えばベンズオキシカルボニル等）、Ｃ
_7-10アラルキル−オキシカルボニル基（例えばベンジル
オキシカルボニル等）、ピラニル基、フラニル基、シリ
ル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲ
ン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ
_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル等）、フェニル
基、Ｃ_7-10アラルキルニトロ基（例えばベンジルニトロ
等）等が用いられ、置換基の数は１ないし４程度であ
る。Ｒ¹及びＲ²で示されるハロゲン原子としては、例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。Ｒ¹及
びＲ²で示されるアシル基としては、例えば上記したＡ
で示される二価の炭化水素基の置換基としてのアシル基
と同様の基等が用いられる。

【００１９】Ｒ¹及びＲ²としては、例えば水素原子、置
換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよいアリール基、低級アルコキシ−カルボニル
基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等）、１ないし３個
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル−
カルボニル基等が好ましく、例えば水素原子、低級アル
キル基、フェニル基、低級アルコキシ−カルボニル基、
ハロゲノ低級アルキル−カルボニル基（例えばトリフル
オロメチルカルボニル等のハロゲノＣ_1-6アルキル−カ
ルボニル基等）等がさらに好ましく、中でも、水素原子
が最も好ましい。ここで、Ｒ¹及びＲ²の好ましい例とし
て示される置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基は、例えば下記に
Ｒ^3bで示される置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基と同様の基等
が用いられる。上記式中、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ³）−、−
ＣＯＯ−、−ＣＯ−又は−Alk−Ｏ−（Ｒ³は水素原子又
は置換基を有していてもよい炭化水素基；Alkは置換基
を有していてもよい二価の炭化水素基）を示す。Alkで
示される置換基を有していてもよい二価の炭化水素基と
しては、例えば上記したＡで示される置換基を有してい
てもよい二価の炭化水素基と同様の基等が用いられる。
Ｒ³で示される置換基を有していてもよい炭化水素基と
しては、例えば上記したＲ¹及びＲ²で示される置換基を
有していてもよい炭化水素基と同様の基等が用いられ
る。

【００２０】Ｘとしては、例えば−ＣＯＮ(Ｒ³)−又は
−Alk−Ｏ−等が好ましく、中でも例えば−(ＣＨ₂)_k−
Ｏ−又は−ＣＯＮ(Ｒ^3b)−（Ｒ^3bは水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいア
ラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を、ｋは１ないし５の整数を示す）等が好ましく、例え
ば−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−がさらに好ましい。
ここで、Ｒ^3bで示される低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基が用いられる。このよう
な低級アルキル基は、例えばハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルコキシ基（例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ等のＣ_1-6アルコキシ基等）、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ−カルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオ
キシカルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル等の
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カルボキシル
基、カルバモイル基、低級アルキル−カルバモイル基
（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモ
イル等のＮ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル等のＮ,Ｎ−ジＣ_1-6アルキル−カルバモイル基等）及
びピリジルチオ基等から選ばれた置換基を１又は２個有
していてもよい。

【００２１】Ｒ^3bで示される低級アルケニル基として
は、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル等のＣ_2-6アルケニル基が用いられる。このような低
級アルケニル基は、例えば上記したＲ^3bで示される低級
アルキル基の置換基と同様の基等で置換されていてもよ
い。Ｒ^3bで示されるアラルキル基としては、例えばフェ
ニル−低級アルキル基（例えばベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニ
ル−Ｃ_1-6アルキル基等）、ナフチル−低級アルキル基
（例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル等のナフチル
−Ｃ_1-6アルキル基等）等が用いられる。フェニル−低
級アルキル基のフェニル部及びナフチル−低級アルキル
基のナフチル部は、例えばハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等のＣ_1-6アルキル基等）、低級アルケニル基（例
えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル等の
Ｃ_2-6アルケニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ等のＣ_1-6アルコキシ基等）、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペ
ンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニ
ル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert-ペンチルオ
キシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基
等）、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基
（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモ
イル等のＮ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル等のＮ,Ｎ−ジＣ_1-6アルキル−カルバモイル基等）、
低級アルケニルカルバモイル基（例えばＮ−ビニルカル
バモイル、Ｎ−アリルカルバモイル等のＮ−Ｃ_2-6アル
キル−カルバモイル基、例えばＮ,Ｎ−ジビニルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジアリルカルバモイル等のＮ,Ｎ−ジＣ
_2-6アルキル−カルバモイル基等）等から選ばれた置換
基を１ないし４個有していてもよい。

【００２２】Ｒ^3bで示される置換基を有してもよいアリ
ール基としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、フェナントリル、アントリル（anthryl）等
のＣ_6-14アリール基等が用いられる。このようなアリー
ル基は、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6
アルキル基等）、低級アルケニル基（例えばビニル、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル等のＣ_2-6アルケニ
ル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ等のＣ_1-6アルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、
オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ
基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ
_1-6アシルアミノ基等）、低級アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオ
ペンチルオキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカル
ボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カル
バモイル基、低級アルキル−カルバモイル基（例えばＮ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−
プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等のＮ
−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基、例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバ
モイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ,
Ｎ−ジＣ_1-6アルキル−カルバモイル基等）、低級アル
ケニル−カルバモイル基（例えばＮ−ビニルカルバモイ
ル、Ｎ−アリルカルバモイル等のＮ−Ｃ_2-6アルケニル
−カルバモイル基、例えばＮ,Ｎ−ジビニルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジアリルカルバモイル等のＮ,Ｎ−ジＣ_2-6
アルケニル−カルバモイル基等）等から選ばれた置換基
を１ないし４個、好ましくは１又は２個有していてもよ
い。ここで、オキソ基を有するアリール基としては、例
えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、アンスラキノニ
ル等が用いられる。上記式中、Ｑ環は置換基を有してい
てもよい。

【００２３】Ｑ環が有していてもよい置換基としては、
例えば（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシル基、（ｉ
ｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ
−又はジ−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル等）、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル等）、（ｖｉｉｉ）スルホン
基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、（ｘ）Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
等）、（ｘｉ）フェノキシ基、ナフトキシ基、ベンジル
オキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲノフェノキシ基（例えば、
ｏ−，ｍ−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−又は
ｐ−ブロモフェノキシ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ_1-4アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等）、
（ｘｉｖ）メルカプト基、（ｘｖ）フェニルチオ基、
（ｘｖｉ）ピリジルチオ基、（ｘｖｉｉ）Ｃ_1-4アルキ
ルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル基、（ｘｖ
ｉｉｉ）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基（例えば、メチル
スルホニル、エチルスルホニル等）、フェニルスルホニ
ル基、（ｘｉｘ）アミノ基、（ｘｘ）Ｃ_1-3アシルアミ
ノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ
等）、（ｘｘｉ）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ等）、等が用いられる。Ｑ環はこ
れらの置換基で置換可能な位置に１ないし３個置換され
ていてもよい。

【００２４】上記式中、Ｂは

【化４３】 （Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよい
チオール基又は置換基を有していてもよい複素環基、あ
るいはＲ⁴とＲ⁵とがともに一緒になって、置換基を有し
ていてもよい環を形成してもよく；Ｚ¹はＯ又はＳ；Ｚ²
はＯ、Ｓ又はＮＲ^3a；Ｒ^3aは水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す。Ｒ^3aで示される置換基
を有していてもよい炭化水素基としては、上記したＲ³
で示される置換基を有していてもよい炭化水素基と同様
の基等が用いられる。Ｚ¹としては、Ｏが好ましく、Ｚ²
としては、Ｓが好ましい。Ｒ⁴及びＲ⁵で示される置換基
を有していてもよい炭化水素基としては、例えば上記し
たＲ¹及びＲ²で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基と同様の基等が用いられる。Ｒ⁴及びＲ⁵で示され
るエステル化されていてもよいカルボキシル基として
は、例えば上記したＡで示される二価の炭化水素基の置
換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル
基と同様の基等が用いられる。Ｒ⁴及びＲ⁵で示される置
換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、例え
ば上記したＲ¹及びＲ²で示される置換基を有していても
よい水酸基の置換基と同様の基等が用いられる。

【００２５】Ｒ⁴及びＲ⁵で示される置換基を有していて
もよいチオール基の置換基としては、例えば上記したＲ
¹及びＲ²で示される置換基を有していてもよい水酸基の
置換基と同様の基等が用いられる。Ｒ⁴及びＲ⁵で示され
るアミノ基の置換基としては、例えば低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）、アシル基等が
用いられる。ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵で示されるアミノ基の
置換基としてのアシル基としては、例えば上記したＡで
示される二価の炭化水素基の置換基としてのアシル基と
同様の基等が用いられる。Ｒ⁴及びＲ⁵で示される置換さ
れたアミノ基としては、具体的に低級アルカノイルアミ
ノ基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等の
Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基等）、モノ-又はジ置換アミ
ノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、 ｎ−プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、 ｎ−ブチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ等）等が用いられる。Ｒ
⁴及びＲ⁵で示される複素環基としては、例えば酸素、硫
黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含
む５又は６員単環式複素環基あるいは酸素、硫黄及び窒
素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし６個含む２環式
複素環基等が用いられる。

【００２６】Ｒ⁴及びＲ⁵で示される複素環基のうち、単
環式複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）
として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし６員単環式芳香族複素環基、
又は飽和あるいは不飽和の単環式非芳香族複素環基を意
味し、例えばチエニル（例えば２−チエニル、３−チエ
ニル等）、フリル（例えば２−フリル、３−フリル
等）、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル（例えば２
−ピロリル、３−ピロリル等）、イミダゾリル（例えば
２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等）、ピラゾリル
（例えば３−ピラゾリル、４−ピラゾリル等）、イソチ
アゾリル（例えば３−イソチアゾリル、４−イソチアゾ
リル等）、イソオキサゾリル（例えば３−イソオキサゾ
リル、４−イソオキサゾリル等）、ピリジル（例えば２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等）、ピラジ
ニル、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル、４−ピ
リミジニル等）、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニ
ル、４−ピリダジニル等）等が用いられる。このような
単環式複素環基は部分的に飽和されていてもよく、該部
分飽和単環式複素環基として、例えばピロリジニル（例
えば２−ピロリジニル、３−ピロリジニル等）、ピロリ
ニル（例えば２−ピロリン−３−イル等）、イミダゾニ
ル（例えば２−イミダゾリン−４−イル等）、ピペリジ
ル（例えば２−ピペリジル、３−ピペリジル等）、ピペ
ラジニル（例えば２−ピペラジニル等）、チオモルホリ
ニル、モルホリニル（例えば３−モルホリニル等）等が
用いられる。

【００２７】Ｒ⁴及びＲ⁵で示される複素環基のうち、２
環式複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）
として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる
ヘテロ原子を１ないし６個含む２環式芳香族複素環基、
又は飽和あるいは不飽和の２環式非芳香族複素環基の縮
合環基を意味し、例えばイソベンゾフラニル（例えば１
−ベンゾフラニル等）、クロメニル（例えば２Ｈ−クロ
メン−３−イル等）、ベンゾチエニル（例えば２−ベン
ゾチエニル等）、インドリジニル（例えば２−インドリ
ジニル、３−インドリジニル等）、イソインドリル（例
えば１−イソインドリル等）、３Ｈ−インドリル（例え
ば３Ｈ−インドールー２−イル等）、インドリル（例え
ば２−インドリル等）、１Ｈ−インダゾリル（例えば１
Ｈ−インダゾールー３−イル等）、プリニル（例えば８
−プリニル等）、イソキノリル（例えば１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル等）、キノリル（例えば２−キノ
リル、３−キノリル等）、フタラジル（例えば１−フタ
ラジル等）、ナフチリジニル（例えば１，８−ナフチリ
ジン−２−イル等）、キノキサリニル（例えば２−キノ
キサリニル等）、キナゾリニル（例えば２−キナゾリニ
ル等）、シンノリニル（例えば３−シンノリニル等）等
が用いられる。このような２環式複素環基は部分的に飽
和されていてもよく、該部分飽和２環式複素環として
は、例えばイソクロマニル（例えば３−イソクロマニル
等）、インドリニル（例えば２−インドリニル等）、イ
ソインドリニル（例えば１−イソインドリニル等）、
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−キノリル、１,２,３,
４−テトラヒドロ−３−イソキノリル等が用いられる。

【００２８】Ｒ⁴及びＲ⁵で示される複素環基は、例えば
ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基
等）、低級アルケニル基（例えばビニル、アリル、２−
ブテニル、３−ブテニル等のＣ_2-6アルケニル基等）、
低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等のＣ
_1-6アルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、低級アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカ
ルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基等）、カルボキシ基、カルバモ
イル基、低級アルキル−カルバモイル基（例えばＮ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等のＮ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル基、例えばＮ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−
ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ,Ｎ−
ジＣ_1-6アルキル−カルバモイル基等）、低級アルケニ
ル−カルバモイル基（例えばＮ−ビニルカルバモイル、
Ｎ−アリルカルバモイル等のＮ−Ｃ_2-6アルケニル−カ
ルバモイル基、例えばＮ,Ｎ−ジビニルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジアリルカルバモイル等のＮ,Ｎ−ジＣ_2-6アル
ケニル−カルバモイル基等）等から選ばれる置換基を１
個ないし４個有してもよい。

【００２９】Ｒ⁴とＲ⁵が結合して形成する環としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等のＣ_1-6シクロアルキル基等が用
いられる。Ｒ⁴及びＲ⁵としては、例えば水素原子、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミ
ノ基、置換基を有していてもよい複素環基等が好まし
く、例えば水素原子又は置換基を有していてもよい低級
アルキル基等がさらに好ましい。ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵の
好ましい例として示される置換基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基
は、例えば上記したＲ^3bで示される置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基と同様の基等が用いられる。また、上記式中、Ｂ
は

【化４４】 （Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化
水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、あるい
はＲ⁶及びＲ⁷はともに一緒になって、置換基を有してい
てもよい環を形成してもよく；Ｒ⁸は水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
基、置換基を有していてもよい複素環基又は保護されて
いてもよいアミノ基；ｍは０ないし２の整数を示す）を
示す。Ｒ⁶及びＲ⁷で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、例えば上記したＲ¹及びＲ²で示さ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基と同様の基等
が用いられる。Ｒ⁶及びＲ⁷で示される置換基を有してい
てもよい複素環基としては、例えば上記したＲ⁴及びＲ⁵
で示される置換基を有していてもよい複素環基と同様の
基等が用いられる。

【００３０】Ｒ⁶とＲ⁷が一緒に結合して形成する環とし
ては、例えば式

【化４５】 〔式中、Ｑ¹環は置換基を有していてもよく；ｎは０な
いし３の整数を、他の記号は前記と同意義を示す。〕等
が好ましい。Ｑ¹環が有していてもよい置換基として
は、Ｑ環が有していてもよい置換基と同様の基が用いら
れる。Ｑ¹環はこれらの置換基を置換可能な位置に１な
いし３個有していてもよい。Ｒ⁸で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基、アシル基としては、Ｒ¹及
びＲ²で示される置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基と同様の基が用いられる。Ｒ⁸で示される
保護されていてもよいアミノ基の保護基としては、例え
ばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ア
セトアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル等のアミド
を形成するタイプの保護基；例えば tert-ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エ
トキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル、９−アントリルメトキシカルボニル、イソニコチニ
ルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニ
ル等のカルバメートを形成するタイプの保護基；ならび
にトリチル基、フタロイル基等が用いられる。

【００３１】Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよい
複素環基としては、Ｒ⁴及びＲ⁵で示される置換基を有し
ていてもよい複素環基と同様の基が用いられる。Ｒ⁸と
しては、例えば水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基等
が好ましく、例えば水素原子、低級アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等のＣ_1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル等のフェニル−Ｃ_1-6アルキル基、例えば
（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチ
ル、２−（２−ナフチル）エチル等のナフチル−Ｃ_1-6
アルキル基等）、フェニル基等がさらに好ましい。ここ
で、Ｒ⁸の好ましい例として示される置換基を有してい
てもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいア
リール基は、例えば上記したＲ^3bで示される置換基を有
していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
よいアリール基と同様の基等が用いられる。ｍとして
は、１又は２が好ましい。

【化４６】

【００３２】化合物(Ｉ)は式(Ｉ)で表される化合物の塩
であってもよく、化合物(Ｉ)の塩としては例えば酸付加
塩等があげられ、酸付加塩を形成するのに用いられる酸
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、及び例えば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸、乳酸
等の有機酸等が用いられる。化合物(Ｉ)は式(Ｉ)で表さ
れる化合物の溶媒和物であってもよく、これらの溶媒和
物としての溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等が用いられる。化合物
(Ｉ)は分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ−配
位、Ｓ−配位の２種の立体異性体が存在する場合、その
異性体各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に
包含される。

【００３３】化合物（I）は、分子内に二重結合を有す
ることもあるが、Ｚ又はＥの２種類の立体異性体が存在
する場合、それら各々又はそれらの混合物のいずれも本
発明に含まれる。化合物（Ｉ）は水和物であっても非水
和物であってもよい。化合物(Ｉ)としては、例えば式(I
I)

【化４７】 〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩、又は式(III)

【化４８】 〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩等が好ましい。化合物(Ｉ)としては、とり
わけＸが−ＣＯＮＨ−，−ＣＨ₂−Ｏ−で、Ａが（Ｃ
Ｈ₂）_3-4、Ｒ¹及びＲ²がともに水素原子、かつＢ部分が

【化４９】 〔式中、Ｒ⁸'はフェニル基又は水素原子を示す。その他
の記号は前記と同意義を示す。〕又は

【化５０】 〔式中、Ｒ⁵'はメチル基又はフェニル基を示す。その他
の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物が好
ましい。

【００３４】本発明の化合物(Ｉ)の好ましい具体例とし
ては、化合物(II)に含まれる、Ｎ−［３−（５−ブチリ
デンチアゾリジン−２,４−ジオン−３−イル）プロピ
ル−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−
カルボキサミド、あるいはこれらの塩（特に塩酸塩等）
のほか、化合物(III)に含まれる、Ｎ−［３−（１,１−
ジオキソ−９−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ，６
Ｈ−ピリミド［６,１−ｂ］［１,３］チアジン−６,８
（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−
１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ド、Ｎ−［３−（１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６,１−ｂ］［１,３］チアジン
−６,８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５
−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボ
キサミド、Ｎ−［４−（１−ベンジル−６−エチルスル
ホニル−５−フェニルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン−３−イル）ブチル］−５−チア−１,８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド、ある
いはこれらの塩（特に塩酸塩等）等が用いられる。中で
も、例えばＮ−［３−（１,１−ジオキソ−９−フェニ
ル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６,１−
ｂ］［１,３］チアジン−６,８（７Ｈ）−ジオン−７−
イル）プロピル］−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナ
フチレン−４−カルボキサミド又はその塩等が好まし
い。以下、本文中において、化合物(Ｉ)〜(XXXV)又はそ
の塩、又はその原料化合物あるいは合成中間体又はその
塩を、“又はその塩を”省略して、化合物(Ｉ)〜(XXXV)
又はその原料化合物あるいは合成中間体と略記する場合
がある。

【００３５】本発明の化合物(Ｉ)は、例えば以下に示す
方法、それらに準じた方法等により合成することができ
る。 （Ａ ）法：化合物(Ｉ)においてＸ＝−ＣＯＮ(Ｒ³)−で
ある場合、

【化５１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｂ）法：化合物(Ｉ)においてＸ＝−(ＣＨ₂)_k−Ｏ−で
ある場合、

【化５２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｃ）法

【化５３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｄ）法：化合物(II)においてＸ＝−ＣＯＮ(Ｒ³)−で
ある場合、

【化５４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

【００３６】(Ｅ)法：化合物(II)においてＸ＝−(Ｃ
Ｈ₂)_k−Ｏ−である場合、

【化５５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｆ）法

【化５６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｇ）法

【化５７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｈ）法：

【化５８】 〔式中、Ｄはイミダゾイル、クロロ、フェノキシを、そ
の他の記号は前記と同意義を示す。〕

【００３７】（Ｉ）法

【化５９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｊ）法

【化６０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｋ）法

【化６１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｌ）法：化合物(III)においてＸ＝−ＣＯＮ(Ｒ³)であ
る場合、

【化６２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

【００３８】（Ｍ）法：化合物(III)においてＸ＝−(Ｃ
Ｈ₂)_k−Ｏ−である場合、

【化６３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｎ）法

【化６４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｏ）法

【化６５】 〔式中、Ｑ²はＱ¹環が有していてもよい置換基と同様の
基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｐ）法

【化６６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

【００３９】（Ｑ）法

【化６７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｒ）法：化合物（XXIX）においてＸ＝−ＣＯＮ(Ｒ³)
−である場合、

【化６８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｓ）法：化合物（XXIX）においてＸ＝−(ＣＨ₂)_k−Ｏ
−である場合、

【化６９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 （Ｔ）法

【化７０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

【００４０】Ａ法における化合物(IV)と化合物(V)の脱
水縮合反応は、 通常のアミド結合形成反応によって行う
のが有利である。本アミド結合形成反応は、アミド形成
試薬を単独で用いて反応を有利に進めることができる。
このようなアミド形成試薬としては、例えば１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキ
シル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メソ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｎ,Ｎ'−カルボニル
ジイミダゾール、ジフェニルリン酸アミド、シアノリン
酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド ハイドロクロライド等が用い
られる。アミド形成試薬の使用量は、化合物(IV)１当量
に対し通常１当量ないし３当量である。また本アミド結
合形成反応は、例えば２,４,５−トリクロロフェノー
ル、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノー
ル、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール等の
フェノール類、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、
１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピ
ペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３
−ジカルボジイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物と例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド等を添加して、化合物
(IV)を縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物
(V)と反応させても有利に進めることができる。フェノ
ール類又はＮ−ヒドロキシ化合物の使用量は化合物(IV)
１当量に対し通常１当量ないし３当量である。ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの使用量は化合物(IV)１当量に
対し通常１当量ないし３当量である。また本アミド結合
形成反応は、化合物(IV)を例えばクロロ炭酸エチル、 ク
ロロ炭酸イソブチル、 クロロ炭酸ベンジル等の酸塩化物
と反応させ混合酸無水物に変換した後、 化合物(V)と反
応させることによっても有利に進めることができる。酸
塩化物の使用量は化合物(IV)１当量に対し通常１当量な
いし３当量である。本アミド結合形成反応は、化合物(I
V)１当量に対し化合物(V)を通常１当量ないし３当量反
応させるのがよい。また本反応は、必要に応じて有機塩
基、例えば三級アミン類（例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等）
等を添加して、反応を促進させることができる。このよ
うな反応促進剤の使用量は化合物(IV)１当量に対し通常
１当量ないし大過剰（好ましくは１当量ないし１０当
量）である。反応は通常−３０℃ないし５０℃の温度範
囲で行われる。本反応は、無溶媒下でも溶媒の存在下で
も行うことができる。使用される溶媒は、反応に支障の
ない限り特に限定されず、例えばエーテル、トルエン、
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等が用いられる。反応時間は通常１
０分間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時
間である。

【００４１】Ｂ法における化合物(VI)と化合物(VII)の
反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用され
る溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、通常
水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の
アルコール類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル
類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等
の非プロトン性の極性溶媒等が用いられる。反応系に塩
基性化合物を添加して、反応を有利に進めることができ
る。このような塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化
物、例えば水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、
例えば炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ金属塩、例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のア
ミン類の他、例えば１,８−ジアザビシクロ〔５.４.
０〕−７−ウンデセン等が用いられる。塩基性化合物の
使用量は、化合物（VI）１当量に対し通常１当量ないし
大過剰（通常１当量ないし１０当量）である。化合物(V
II)は化合物(VI)１当量に対して通常１当量ないし大過
剰（好ましくは１ないし１０当量）反応させるのがよ
い。反応は、通常−２０℃ないし２００℃の温度範囲で
行われる。反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、
好ましくは０.５時間ないし６時間である。また本反応
は、必要に応じて反応促進剤を添加してもよい。このよ
うな反応促進剤としては例えばヨウ化ナトリウム等が用
いられる。反応促進剤は、化合物（VI）１当量に対して
１当量ないし大過剰（好ましくは１ないし１０当量）用
いられる。

【００４２】Ｃ法における化合物(VIII)と化合物(IX)と
の反応は、例えばＢ法における化合物(VI)と化合物(VI
I)の反応条件と同様な条件下に行うことができる。Ｄ法
における化合物(IV)と化合物(X)との反応は、例えばＡ
法における化合物(IV)と化合物(V)の反応条件と同様な
条件下に行うことができる。Ｅ法における化合物(VI)と
化合物(XI)との反応は、例えばＢ法における化合物(VI)
と化合物(VII)の反応条件と同様な条件下に行うことが
できる。Ｆ法における化合物(VIII)と化合物(XII)との
反応は、例えばＢ法における化合物(VI)と化合物(VII)
の反応条件と同様な条件下に行うことができる。Ｇ法に
おける化合物(XIII)と化合物(XIV)の反応は、 一般に溶
媒中で行うのが有利である。使用される溶媒は、反応に
支障のない限り特に限定されず、通常、水、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例
えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、例え
ばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロ
トン性の極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等が用いられ
る。反応系に例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基、例えばピペリジン、ピロリジン等の有機
塩基、例えば酢酸ナトリウム等を添加して、反応を有利
に進めることができる。このような添加剤の使用量は化
合物(XIII)１当量に対し通常０.１当量ないし１０当量
である。化合物(XIV)は化合物(XIII)１当量に対し通常
１当量又は大過剰（好ましくは１当量ないし１０当量）
反応させるのがよい。反応は、通常−３０℃ないし２０
０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間
ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間であ
る。

【００４３】Ｈ法における化合物(XV)と化合物(XVI)と
の反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用さ
れる溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類等が用いられる。化合物(X
VI)は化合物(XV)１当量に対して通常１当量ないし３当
量反応させるのがよい。反応は通常−３０℃ないし１０
０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間
ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間であ
る。Ｉ法における化合物(XVII)とＲ⁷−ＳＨとの反応
は、例えばＢ法における化合物(VI)と化合物(VII)の反
応条件と同様な条件下に行うことができる。Ｊ法におけ
る化合物(XVIII)の酸化反応は、一般に溶媒中で行うの
が有利である。使用される溶媒は、反応に支障のない限
り特に限定されず、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、塩化メチレン、クロロホルム等が用いられる。
酸化剤は化合物(XVIII)１当量に対して通常１当量ない
し大過剰（好ましくは１当量ないし１０当量）用いられ
る。酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等が用いられる。
反応は、通常−３０℃ないし１００℃の温度範囲で行わ
れる。反応時間は、通常１０分間ないし４８時間、好ま
しくは１時間ないし２４時間である。Ｋ法における化合
物(XIX)の酸化反応は、 例えばＪ法における化合物(XVII
I)の酸化反応の反応条件と同様な条件下に行うことがで
きる。Ｌ法における化合物(IV)と化合物(XXI)との反応
は、例えばＡ法における化合物(IV)と化合物(V)の反応
条件と同様な条件下に行うことができる。

【００４４】Ｍ法における化合物(VI)と化合物(XXII)と
の反応は、例えばＢ法における化合物(VI)と化合物(VI
I)の反応条件と同様な条件下に行うことができる。Ｎ法
における化合物(VIII)と化合物(XXIII)との反応は、例
えばＢ法における化合物(VI)と化合物(VII)の反応条件
と同様な条件下に行うことができる。Ｏ法における化合
物(XXIV)の環化反応は、 一般に溶媒中で行うのが有利で
ある。使用される溶媒は、反応に支障のない限り特に限
定されず、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカ
ルボン酸アミド類、例えばジメチルスルホキシド等のス
ルホキシド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン等のケトン類の他、例えばアセ
トニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の通常用いられる非プ
ロトン性溶媒等が用いられる。反応系に硫黄試薬を添加
して、反応を有利に進めることができる。このような硫
黄試薬としては、例えば水硫化ナトリウム(NaSH)、硫化
ナトリウム(Na₂S)、及び硫化アンモニウム((NH₄)₂S)等
が用いられ、 なかでも例えば水硫化ナトリウム等が好ま
しい。硫黄試薬の使用量は化合物(XXIV)１当量に対して
通常１当量ないし５当量である。反応は、通常−３０℃
ないし１００℃の温度範囲で行われる。反応時間は通常
１０分間ないし２４時間、好ましくは１時間ないし８時
間である。

【００４５】Ｐ法における化合物(XXV)の酸化反応は、
例えばＪ法における化合物(XVIII)の酸化反応の反応条
件と同様な条件下に行うことができる。Ｑ法における化
合物(XXVI)の酸化反応は、 例えばＪ法における化合物(X
VIII)の酸化反応の反応条件と同様な条件下に行うこと
ができる。Ｒ法における化合物(IV)と化合物(XXVIII)と
の反応は、例えばＡ法における化合物(IV)と化合物(V)
の反応条件と同様な条件下に行うことができる。Ｓ法に
おける化合物(VI)と化合物(XXX)との反応は、例えばＢ
法における化合物(VI)と化合物(VII)の反応条件と同様
な条件下に行うことができる。Ｔ法における化合物(VII
I)と化合物(XXXI)との反応は、例えばＢ法における化合
物(VI)と化合物(VII)の反応条件と同様な条件下に行う
ことができる。化合物(IV)は、 例えば以下に示す方法に
より得ることができる。

【化７１】 〔式中、Ｒ¹⁵は、置換基を有していてもよいＣ_1-6アル
キル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル
基、トリチル基、シリル基を示す。置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えばホルミル、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数はｌないし３
個程度である。その他の記号は前記と同意義を示す。〕

【００４６】化合物(XXXII)の加水分解は、化合物(XXXI
I)を酸又は塩基で処理することにより行うことができ
る。即ち、(XXXII)を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム等）の水又は低級アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等）溶液中、０℃ないし
１００℃、好ましくは１０℃ないし５０℃で、０.５時
間ないし５０時間好ましくは１時間ないし５時間反応さ
せることによって、行うことができる。酸又は塩基の強
さとしては、１ないし１０規定がよく、好ましくは２な
いし５規定である。化合物(VI)（Ｘ＝−ＣＨ₂−Ｏ−の
とき）は、 例えば以下に示す方法により得ることができ
る。

【化７２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（XXXII）の還元反応では、化合物（XXXII）に対
して還元剤を１当量ないし大過剰、好ましくは２当量な
いし１０当量使用する。還元剤としては、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム
等の金属水素錯化合物やジボラン等が挙げられる。この
際用いる溶媒は、還元剤の種類により適宜選択すること
ができ、例えばアルコール類（例えば、メタノールやエ
タノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭
化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、非
プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反
応時間は０.５時間ないし７２時間、好ましくは１時間
ないし２４時間である。反応温度は−８０℃から１００
℃好ましくは−８０℃から３０℃で行うことができる。

【００４７】化合物(VIII)は、例えば以下に示す方法等
により合成することができる。 ｉ） Ｘ＝−ＣＯＮ(Ｒ³)−のとき

【化７３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(IV)と化合物Ｒ³−ＮＨ−Ａ−Ｅとの反応は、例
えばＡ法における化合物(IV)と化合物(V)の反応条件と
同様な条件下に行われる。 ｉｉ） Ｘ＝−(ＣＨ₂)_k−Ｏ−のとき

【化７４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(VI)と化合物Ｅ−Ａ−Ｏ−Ｔ（式中、Ｔは、置換
基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチル等）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル
基（例えばベンジル基）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基（例えばホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル等）、フェニルオキシカルボニル基（例えばベンズ
オキシカルボニル等）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル
基（例えばベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル
基、フラニル基、シリル基を示す。置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基、
ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度
である。）との反応は、例えばＢ法における化合物(VI)
と化合物(VII)の反応条件と同様な条件下に行われる。
続く、保護基Ｔの除去は、自体すべて公知の反応であ
り、それらの条件に準じて行うことができる。

【００４８】これに続く、水酸基のＥへの変換はＥがハ
ロゲン原子の場合は、アルコール体に例えば三塩化リ
ン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のリン
ハロゲン化物、赤リンと例えばハロゲン、塩化チオニル
等のハロゲン化剤を反応させることにより有利に行なわ
れる。リンハロゲン化物の使用量はアルコールに１当量
に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１当量ない
し１０当量）である。ハロゲン化剤の使用量はアルコー
ルに１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは
１当量ないし１０当量）である。Ｅがトルエンスルホニ
ルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基である場合
は、アルコールにトルエンスルホニルクロリド又はメタ
ンスルホニルクロリドを反応させるのが有利である。ト
ルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリ
ドの使用量はアルコールに１当量に対し通常１当量ない
し３当量である。これらの反応は、自体すべて公知の反
応であり、それらの条件に準じて行うことができる。

【００４９】化合物(XIII)は、例えば以下に示す方法等
により合成することができる。

【化７５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(VIII)と化合物(XXXIII)との反応は、例えばＣ法
における化合物(VIII)と化合物(IX)の反応条件と同様な
条件下に行われる。化合物(XXXII)は、例えば以下に示
す方法等により合成することができる。 ｉ） Ｒ²が水素原子の場合

【化７６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

【００５０】化合物（XXXIV）の化合物（XXXII）への変
換は、化合物（XXXIV）１当量に対してホルミル化剤を
１当量ないし５０当量、好ましくは１当量ないし１０当
量使用する。かかるホルミル化剤としてはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−オキシ塩化リン（Vilsmier 試薬）
等が挙げられる。この場合、閉環反応はホルミル化の条
件下進行させることができる。この際用いる溶媒として
は、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水
素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、炭化水
素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエ
ン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げ
られる。反応時間は０.５時間ないし４８時間、好まし
くは１時間ないし２４時間である。反応温度は−２０℃
から１５０℃好ましくは８０℃から１２０℃で行うこと
ができる。また、化合物（XXXIV）のホルミル化反応
は、例えば化合物（XXXIV）１当量に対して水素化ナト
リウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等の塩基を１当量ないし３当量反応させた後、ホルム
アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メ
チルホルムアニリド等）あるいはギ酸エステル類（ギ酸
メチル、ギ酸エチル等）を１当量ないし１０当量好まし
くは２当量ないし５当量反応させて行うこともできる。
該ホルミル化の溶媒としては、例えばエーテル類（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベ
ンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例え
ば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等）等が挙げられる。反応時間は０.５時間ないし
４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反
応温度は−１００℃から５０℃好ましくは−８０℃ない
し３０℃で行うことができる。この場合、得られるホル
ミル体をさらに１当量ないし大過剰、好ましくは１当量
ないし５０当量の酢酸等の酸で、０℃ないし１５０℃好
ましくは８０℃ないし１３０℃で１時間ないし２４時間
好ましくは１０時間ないし２０時間処理することにより
閉環反応を進行させ、化合物（XXXII）を得ることがで
きる。この際用いる溶媒としては、例えばカルボン酸類
（例えば、酢酸、ギ酸等）、エーテル類（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、
炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、
トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等
が挙げられる。

【００５１】ｉｉ）Ｒ²が置換基を有してもよい炭化水
素基の場合

【化７７】 （式中の記号は前記と同意義を示す） 化合物（XXXIV）と化合物Ｒ²−ＣＯ−Ｅとの反応は、化
合物（XXXIV）１当量に対して化合物Ｒ²−ＣＯ−Ｅを１
当量ないし大過剰好ましくは１当量ないし１０当量使用
する。この際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を１当量ないし１０当量用
いてもよい。反応温度は−３０℃から１００℃好ましく
は２５℃ないし８０℃で行うことができる。この際使用
される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、
酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等）等が挙げられる。反応時間は、通常１
０分間ないし２４時間、好ましくは１時間ないし６時間
である。閉環反応は、アシル体を無溶媒で１００℃ない
し１５０℃に加熱することにより進行する。あるいは無
機塩類（例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）
あるいは有機塩基（例えば、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン
等）を１当量ないし１０当量用いて行うこともできる。
反応温度は０℃ないし１５０℃で行うことができる。こ
の際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化水素類
（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等）、エステル類（例えば、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等）等が挙げられる。反応時間は、
通常１０分間ないし２４時間、好ましくは１時間ないし
６時間である。

【００５２】化合物(XXXIV)は、 例えば以下に示す方法
により得ることができる。

【化７８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（XXXV）とＥ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁵との反応は、
例えばＢ法における化合物（VI）と化合物（VII）の反
応条件と同様な条件下に行うことができる。これらの反
応は、自体すべて公知の反応であり、それらの条件に準
じて行うことができる。また、前記各反応において、原
料化合物は、置換基としてアミノ基，カルボキシル基，
ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化
学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたも
のであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去
することにより目的化合物を得ることができる。アミノ
基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、ホルミル、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル等）、フェニルカル
ボニル基、Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フ
ェニルオキシカルボニル基（例えば、ベンズオキシカル
ボニル等）、Ｃ_7-10アラルキル−オキシカルボニル基
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル
基、フタロイル基等が用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３
個程度である。

【００５３】カルボキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基本（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチル等）、フェニル基、トリチル
基、シリル基等が用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、ホル
ミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１
ないし３個程度である。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等）、フェニル基、Ｃ
_7-10アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル基（例えば、ホルミル、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニ
ル基、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル基、フラ
ニル基、シリル基等が用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、Ｃ_7-10アラ
ルキル基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ない
し４個程度である。

【００５４】また、保護基の除去方法としては、それ自
体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で
処理する方法が用いられる。以上の方法によって得られ
る化合物（I）は、例えば再結晶、蒸留，クロマトグラ
フィー等の通常の分離手段により単離、精製することが
できる。かくして得られる化合物（I）が遊離体で得ら
れた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方
法（例えば、中和等）によって塩に変換することがで
き、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいは
それに準じる方法により、遊離体又は他の塩に変換する
ことができる。さらに、化合物（I）が光学活性体であ
る場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分
離することができる。

【００５５】本発明の化合物(Ｉ)又はその医薬品として
許容される塩は、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、
サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ウサギ、モル
モット、ラット、マウス等）に対して、接着蛋白発現抑
制作用、糖尿病性腎症改善作用又は移植免疫抑制作用を
有しており、例えば接着蛋白発現抑制剤、糖尿病性腎症
治療剤又は移植免疫抑制剤として安全に用いることがで
きる。ここにおける接着蛋白としては、炎症細胞の浸潤
あるいは免疫細胞の抗原認識にかかわるＩＣＡＭ−１
（intercellular adhesion molecule-1）、ＩＣＡＭ−
２（intercellularadhesion molecule-2）、ＩＣＡＭ−
３（intercellular adhesion molecule-3）、ＥＬＡＭ
−１（endothelial leukocyte adhesion molecule-
1）、ＶＣＡＭ−１（vascular cell adhesion molecule
-1）さらにはＬＦＡ−１（lymphocytefunction-associa
ted antigen-1）、Ｍａｃ−１（macrophage antigen-
1）等が挙げられる。

【００５６】本発明の化合物(Ｉ)又はその塩は毒性が低
く、経口投与でも吸収がよく、安定性にもすぐれている
ので、上記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される担体、例えば賦形剤（例え
ば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、
乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー
糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、
ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例え
ば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、
リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料
等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存
剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適
宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与され
る。前記製剤を含む本発明の製剤は、化合物（I）を疾
病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。化
合物（I）の本発明製剤中の含有量は、通常製剤全体の
０.１ないし１００重量％である。また本発明で用いら
れる製剤は、活性成分として化合物（I）以外の他の医
薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の
目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合
割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例え
ば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられ
る。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法
等）に従って調製される。

【００５７】具体的には、錠剤の製造法は、化合物
（Ｉ）をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそ
のほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、
適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型
するか又は、化合物（Ｉ）をそのまま、又は賦形剤、結
合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて
均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又
はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添
加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造す
ることもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、
矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当
なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の
製造法は、化合物（Ｉ）の一定量を、水性溶剤の場合は
注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場
合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量
とするか、又は化合物（Ｉ）の一定量をとり注射用の容
器に密封して製することができる。経口用製剤担体とし
ては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分
野において常用されている物質が用いられる。注射用担
体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶
液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いら
れる添加剤を適宜添加することもできる。投与量は投与
ルート、症状、患者の年令あるいは体重等によっても異
なるが、例えば糖尿病性腎症の治療あるいは移植免疫抑
制の目的で成人患者に経口的に投与する場合、０.２な
いし１００mg／kg／日、好ましくは０.５ないし５０mg
／kg／日、さらに好ましくは１ないし３０mg／kg／日を
１日１ないし数回（好ましくは１ないし３回）に分けて
投与するのが望ましい。

【００５８】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の実施例及
び参考例で詳しく説明されるが、本発明はこれらに限定
するものではない。以下の参考例、実施例中の「室温」
は０℃ないし＋３０℃を示し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製する際の溶媒の比率は体積比（vo
l./vol.)であり、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット（singlet) d : ダブレット (doublet) t : トリプレット (triplet) q ：カルテット（quartet） quint : クインテット (quintet) sept ：セプテット（septet） m : マルチプレット (multiplet) br : ブロード (broad) Hz : ヘルツ (Herz) CDCl₃ : 重クロロホルム CD₃OD : 重メタノール DMSO-d₆ : 重ジメチルスルホキシド D₂O ：重水 WSC ：Ｎ−エチル−Ｎ'−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩

【００５９】製造例１ Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ
−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリ
ミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７
Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，
８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩
酸塩の合成 ｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−
ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７
−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセ
ナフチレン−４−カルボキサミドの合成 ５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸６５５ｍｇ（３ミリモル）と１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ）４５９
ｍｇ（３ミリモル）のジクロロメタン溶液に、ＷＳＣ５
７５ｍｇ（３ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍｌ
（３．６ミリモル）を加えた。 ０℃で ３０分間撹拌し
た後 、３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フ
ェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，
１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ア
ミン・塩酸塩 １．３９ｇ （３．６ミリモル）とトリエ
チルアミン１．０ｍｌ（７．２ミリモル）を加え ２１
時間室温で撹拌した。混合物に水を加えジクロロメタン
で抽出、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー （溶出液：クロロホルム→クロロホル
ム：メタノール＝２５：１）で精製して目的物 ３２９
ｍｇ（２０．０％，赤色固体）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.80-2.00(2H, m), 2.45-
2.60(2H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.40(2H, t, J=6.8H
z), 4.08(2H, t, J=6.0Hz), 4.31(2H, t, J=6.3Hz), 5.
74(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.50-6.75(3H, m), 6.95(1
H, s), 7.25-7.50(6H, m).; IR (KBr) 2370, 1660, 1330, 1280, 1140, 730.cm^-1

【００６０】ｉｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−
９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミ
ド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）
−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ
−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
の合成 Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］
［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イ
ル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミド３２０ｍｇ（０．６０ミリ
モル）のメタノール溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル
０．２ｍｌを加え撹拌して、溶媒を留去した後、残留物
をメタノールに溶かしエーテルで再結晶して、目的物
０．２９ｇ（８３．０％，オレンジ色結晶）を得た。 m.p. 173.0-174.0℃;¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ 1.65-1.85(2H, m), 2.30
-2.45(2H, m), 3.10-3.25(2H, m), 3.75-3.90(2H, m),
4.06(2H, t, J=6.2Hz), 6.59(1H, d, J=6.8Hz),6.95(1
H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, s), 7.02-7.40(6H, m), 7.6
3(1H, s), 8.60-8.75(1H, m).; Anal. Calcd for C₂₆H₂₄ClN₅O₅S₂・2.0H₂O:C, 50.20; H,
4.54; N, 11.26. Found: C, 50.19; H, 4.53; N, 11.00.

【００６１】製造例２ ５−ブチリデン−［３−（５
−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−イルメ
チルオキシ）プロピル］−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン・塩酸塩の合成 ｉ） ４−ヒドロキシメチル−５−チア−１，８ｂ−ジ
アザアセナフチレンの合成 アルゴン雰囲気下、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナ
フチレン−４−カルボン酸エチル５．５２ｇ（２２．４
ミリモル）のトルエン１５０ｍｌ溶液に、ジイソブチル
アルミニウムヒドリド１．５Ｍトルエン溶液４４．８ｍ
ｌ（６７．２ミリモル）を０℃で加え、３０分間撹拌し
た。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水２２．４ｍｌ
を加え、室温で１時間撹拌した。生じた沈殿をセライト
濾過で除いた後、母液を濃縮した。残査を、カラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム
／メタノール＝３０／１→２５／１）で精製して、目的
物２．５３ｇ（５５．３％，燈黄色固体）を得た。 m.p. 131.0-134.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 3.93(2H, d, J=1.2Hz), 5.
73(1H, dd, J=1.4, 6.6Hz), 5.91(1H, s), 6.53-6.68(2
H, m), 6.85(1H, s).; IR (KBr) 1616, 1485, 1138, 768, 727.cm^-1

【００６２】ｉｉ） ３−（５−チア−１，８ｂ−ジア
ザアセナフチレン−４−イルメチルオキシ）−１−プロ
パノール・塩酸塩の合成 ４−ヒドロキシメチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザア
セナフチレン１．４３ｇ（７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム，６
０％油状物３０８ｍｇ（７．７ミリモル）を０℃で加
え、１５分撹拌した。この混合物に、３−ブロモ−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロパン２．６６ｇ
（１０．５ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去した。残査をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製して、目的物
１．８６ｇ（７０．６％，燈色油状物）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ: 0.06(6H, s), 0.89(9H, s),
1.79(2H, quint., J=6.2Hz), 3.53(2H, t, J=6.4Hz),
3.71(2H, t, J=6.2Hz), 3.79(2H, d, J=1.0Hz),5.70(1
H, dd, J=1.2, 6.6Hz), 6.51-6.66(2H, m), 6.84(1H,
s).; IR (neat) 2927, 2854, 1614, 1483, 1093, 837, 773,
731, 652.cm^-1 このシリルエ−テル体のメタノール２０ｍｌ溶液に、濃
塩酸１．２５ｍｌ（１５ミリモル）を室温で加え、１時
間撹拌した。溶媒を留去した後、残査を、再結晶（溶
媒：エタノール／アセトン／ジエチルエーテル）により
精製して、目的物を１．３６３ｇ（９２．３％，黄色粉
末）得た。¹ H-NMR (D₂O, 200MHz) δ 1.85(2H, quint., J=6.2Hz),
3.61-3.72(4H, m), 4.03(2H, s), 6.28(1H, s), 6.53
(1H, d, J=7.2Hz), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(1H,
s), 7.28-7.36(1H, m).; Anal. Calcd for C₁₃H₁₅ClN₂O₂S・0.8H₂O: C, 49.85; H,
5.34; N, 8.94. Found: C, 49.76; H, 5.03; N, 8.91.

【００６３】ｉｉｉ） ３−［３−（５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−イルメチルオキシ）プ
ロピル］−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成 ３−（５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４
−イルメチルオキシ）−１−プロパノール・塩酸塩５９
８ｍｇ（２．０ミリモル）とトリエチルアミン０．６１
ｍｌ（４．４ミリモル）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液
にメタンスルホニルクロリド０．１７ｍｌ（２．２ミリ
モル）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した後、飽和炭
酸水素ナトリウム水を加えた。ジクロロメタンで抽出、
乾燥後、溶媒を留去して、３−（５−チア−１，８ｂ−
ジアザアセナフチレン−４−イルメチルオキシ）−１−
メタンスルホンニルオキシプロパンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ: 2.04(2H, quint., J=6.0H
z), 3.03(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 3.82(2H, d,
J=1.2Hz), 4.36(2H, t, J=6.4Hz), 5.72(1H, dd,J=1.
4, 6.6Hz), 5.96(1H, s), 6.52-6.67(2H, m), 6.86(1H,
s).; IR (neat) 3076, 1360, 1483, 1346, 1172, 773, 528.c
m^-1 上記生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶
液にチアゾリジン−２，４−ジオン０．５６ｇ（４．０
ミリモル）を室温で加え、１００℃で３時間加熱撹拌し
た。冷却後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／４→酢酸エチル）で精製して、目
的物２００ｍｇ（２７．７％，淡黄色油状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.91(2H, quint., J=6.6H
z), 3.48(2H, t, J=5.8Hz), 3.73-3.80(4H, m), 3.96(2
H, s), 5.72(1H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 5.95(1H, s), 6.
52-6.66(2H, m), 6.85(1H, s).; IR (neat) 2926, 1747, 1674, 1614, 1483, 1365, 134
2, 1107, 771, 733, 652.cm^-1

【００６４】ｉｖ） ５−ブチリデン−［３−（５−チ
ア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−イルメチル
オキシ）プロピル］−チアゾリジン−２，４−ジオンの
合成 ３−［３−（５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレ
ン−４−イルメチルオキシ）プロピル］−チアゾリジン
−２，４−ジオン２００ｍｇ（０．５５ミリモル）とｎ
−ブチルアルデヒド５４μｌ（０．６ミリモル）のエタ
ノ−ル５ｍｌ溶液に、ピペリジン６μｌ（０．０６ミリ
モル）を加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、溶媒
を留去した。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／４→酢酸エチル）で精製して、目
的物１９０ｍｇ（８３．１％，黄色油状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.
48-1.98(6H, m), 2.21(2H, q, J=7.4Hz), 3.02(2H, t,
J=6.8Hz), 3.70(2H, t, J=7.0Hz), 6.92(1H, dd,J=1.0,
7.0Hz), 7.07(2H, t, J=7.6Hz), 7.17(1H, dd, J=7.2,
9.0Hz), 7.60(1H, d, J=8.8Hz), 7.71(1H, s), 7.84(1
H, s).; IR (neat) 2958, 1741, 1682, 1633, 1350, 1143, 957,
781, 734.cm^-1 ｖ） ５−ブチリデン−［３−（５−チア−１，８ｂ−
ジアザアセナフチレン−４−イルメチルオキシ）プロピ
ル］−チアゾリジン−２，４−ジオン・塩酸塩の合成 ５−ブチリデン−［３−（５−チア−１，８ｂ−ジアザ
アセナフチレン−４−イルメチルオキシ）プロピル］−
チアゾリジン−２，４−ジオン１９０ｍｇ（０．４６ミ
リモル）のメタノ−ル１０ｍｌ溶液に、濃塩酸０．５ｍ
ｌを加えた。溶媒を留去した後、ジエチルエ−テルで洗
浄して目的物２０５ｍｇ（９８％，淡黄色固体）を得
た。 m.p. 120.0-122.0℃;¹ H-NMR (CD₃OD, 200MHz) δ 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.
58(2H, q, J=7.4Hz), 1.91(2H, quint., J=6.2Hz), 2.2
3(2H, q, J=7.4Hz), 3.53(2H, t, J=5.8Hz), 3.81(2H,
d, J=6.8Hz), 3.95(2H, s), 6.31(1H, s), 6.62(1H, d,
J=7.6Hz), 7.01-7.11(2H, m), 7.31-7.44(2H, m).; Anal. Calcd for C₂₀H₂₂ClN₃O₃S₂・0.5H₂O: C, 52.11;
H, 5.03; N, 9.11. Found: C, 51.99; H, 5.18; N, 8.85.

【００６５】製造例３ Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ
−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリ
ミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７
Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５
−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボ
キサミド・塩酸塩の合成 ｉ） ２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５
−イルチオ酢酸エチルの合成 ５−メルカプト−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン３１．２ｇ（１９０ミリモル）とトリエチルアミ
ン２９．１ｍｌ（２０９ミリモル）のエタノ−ル２３０
ｍｌ溶液に、ブロモ酢酸エチル２３．２ｍｌ（２０９ミ
リモル）を室温で加え、１時間撹拌した。溶媒を留去し
た後、残査をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し
た。残査をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エ
チル→酢酸エチル／エタノ−ル＝１０／１）で精製し
て、目的物３８．９２ｇ（８１．８％，淡褐色油状物）
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 2.
49(3H, d, J=0.8Hz), 3.66(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.2
Hz), 7.00(1H, dd, J=1.4, 7.0Hz), 7.10(1H, dd, J=7.
0, 8.8Hz), 7.52(1H, dd,J=1.4, 8.8HZ), 7.65(1H, d,
J=0.8Hz).; IR (neat) 2981, 1736, 1489, 1321, 1153, 1028, 781,
735.cm^-1

【００６６】ｉｉ） ２−メチル−５−チア−１，８ｂ
−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸の合成 オキシ塩化リン４６．６ｍｌ（５００ミリモル）を、氷
冷下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００
ｍｌ溶液に滴下した後、室温で３０分撹拌した。次い
で、氷冷下、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−５−イルチオ酢酸エチル４７．２６ｇ（２００ミリ
モル）をこの溶液に加え、８０℃で１２時間撹拌した。
冷却後、反応混合物を氷水中にあけ、５０％水酸化ナト
リウム水（約９０ｍｌ）で中和した（ｐＨ８−９）後、
酢酸エチルで抽出（４回）した。有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を留去して、粗結晶１５．５３ｇ（約５９．６
ミリモル，紫色固体）を得た。得られた粗結晶はそのま
ま次の反応に用いた。¹ H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ: 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.1
2(3H, s), 4.22(2H, q,J=7.0Hz), 5.62(1H, dd, J=4.8,
6.0Hz), 6.44-6.57(2H, m), 6.77(1H, s).; IR(KBr) 1689, 1605, 1483, 1246, 789, 744.cm^-1

【００６７】２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザ
アセナフチレン−４−カルボン酸エチル１５．１８ｇ
（５８．３ミリモル）のエタノ−ル１００ｍｌ溶液に２
規定水酸化ナトリウム水６０ｍｌ（１２０ミリモル）を
加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で
中和した。生成した沈澱を濾取し、水、次いでアセトン
で洗浄して目的物を１０．４９ｇ（７７．４％，燈色粉
末）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ 2.04(3H, s), 5.89(1H,
dd, J=1.0, 6.8Hz), 6.49(1H, dd, J=1.0, 9.2Hz), 6.6
5(1H, dd, J=7.2, 9.2Hz), 6.82(1H, s).; IR (KBr) 1635, 1500, 1327, 783, 746, 615.cm^-1

【００６８】ｉｖ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−
９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミ
ド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）
−ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５−チ
ア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサ
ミドの合成 ２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレ
ン−４−カルボン酸１．１６ｇ（５ミリモル）、Ｎ−ヒ
ドロキシこはく酸イミド１．１５ｇ（１０ミリモル）と
ＷＳＣ１．９２ｇ（１０ミリモル）のアセトニトリル５
０ｍｌ懸濁液に、トリエチルアミン１．３９ｍｌ（１０
ミリモル）を０℃で加えた。 室温で１時間撹拌した後
、溶媒を留去した。残留物をクロロホルムに溶解した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を乾
燥後、溶媒を留去して、青紫油状物（活性エステル体）
を得た。上記の活性エステル体と３−（１，１，６，８
−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テト
ラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−
７−イル）プロピル］アミン・塩酸塩 １．９３ｇ （５
ミリモル）のアセトニトリル５０ｍｌ懸濁液に、トリエ
チルアミン１．３９ｍｌ（１０ミリモル）を０℃で加
え、 室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留
物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残留物
をカラムクロマトグラフィー （溶出液：クロロホルム
→クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して目
的物 １．４６ｇ（５１．８％，赤紫色泡状物）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.86-2.00(2H, m), 2.05(3
H, s), 2.55(2H, quint., J=6.8Hz), 3.26-3.34(2H,
m), 3.40(2H, t, J=7.0Hz), 4.09(2H, t, J=6.6Hz), 4.
32(2H, t, J=6.2Hz), 5.71(1H, dd, J=2.6, 5.0Hz), 6.
55-6.58(2H, m), 6.66(1H, s), 7.29-7.46(5H, m).

【００６９】ｖ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド
［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−
ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５−チア
−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ド・塩酸塩の合成 Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］
［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イ
ル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミド１．４６ｇ（２．５９ミリ
モル）のメタノール溶液に、濃塩酸 ０．２５ｍｌを加
え撹拌して、溶媒を留去した。残留物を再結晶（溶媒：
メタノール−エタノール−ジエチルエーテル）により精
製して、目的物１．２７６ｇ（８２．１％，燈色粉末）
を得た。 m.p. 181.0-183.0℃;¹ H-NMR (CD₃OD, 200MHz) δ 1.88-1.96(2H, m), 2.18(3
H, s), 2.47-2.54(2H, m), 3.26-3.31(2H, m), 3.47-3.
54(2H, m), 4.04(2H, t, J=7.8Hz), 4.19(2H, t,J=6.0H
z), 6.54(1H, d, J=7.6Hz), 6.86-6.92(2H, m), 7.28-
7.37(6H, m).;

【００７０】製造例４ Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−
ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７
−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセ
ナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩の合成 ｉ） １，３−ビス（３−クロロプロパン−１−イル）
−６−クロロウラシルの合成 ６−クロロウラシル１４．６５ｇ（１００ミリモル）、
１−ブロモ−３−クロロプロパン４７．２３ｇ（３００
ミリモル）と炭酸カリウム５５．２８ｇ（４００ミリモ
ル）とをＤＭＦ１５０ｍｌに加えた混合物を撹拌しなが
ら８０℃で２時間加温した。反応後反応液を氷水中にあ
け、この混合物に酢酸エチル２５０ｍｌを加え抽出し
た。有機層を精製水２００ｍｌで３回水洗し、さらに飽
和食塩水２００ｍｌで水洗した後、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；ヘキサン／酢
酸エチル＝２／１）で精製し、目的物１９．４７ｇ（収
率６５．０％）を無色液体として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 2.20(4H, m), 3.40-3.66(4
H, m), 4.11(2H, m), 4.24(2H, m), 5.94(1H, s).; IR (neat) 1712, 1652, 1606, 1437, 1419.cm^-1

【００７１】ｉｉ） ７−（３−クロロプロパン−１−
イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド
［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジ
オンの合成 １，３−ビス（３−クロロプロパン−１−イル）−６−
クロロウラシル９．６８ｇ（３２．３１ミリモル）をＤ
ＭＦ４０ｍｌに溶解させた溶液に０℃で７０％水硫化ナ
トリウム５．２３ｇ（６４．６２ミリモル）を加え、０
℃で３０分間撹拌した。反応後反応液を氷水中にあけ、
混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を
２００ｍｌの精製水で３回洗浄し、さらに飽和食塩水２
００ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）で精製し、目的物５．７４ｇ（収率６８．１％）を
白色固体として得た。 m.p. 87.0-88.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 2.13(2H, m), 2.29(2H,
m), 3.08(2H, t, J=6.8Hz), 3.58(2H, t, J=6.6Hz), 3.
98-4.03(4H, m), 5.71(1H, s).; IR (KBr) 1707, 1651, 1441, 1239.cm^-1

【００７２】ｉｉｉ） ７−（３−フタルイミドプロパ
ン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリ
ミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７
Ｈ）ジオンの合成 ７−（３−クロロプロパン−１−イル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］
チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１４．１３ｇ（５４．
１９ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌに溶かした溶液にフ
タルイミドカリウム１５．０５ｇ（８１．２９ミリモ
ル）とよう化ナトリウム８．１２ｇ（５４．１９ミリモ
ル）とを加え、１００℃で９０分加温した。反応後、反
応液を１００ｍｌの氷水中に注ぎ、さらに酢酸エチル２
５０ｍｌを加えて抽出した。有機層を１００ｍｌの精製
水で３回洗浄し、１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢
酸エチル）で精製し、目的物１２．５８ｇ（収率６５．
０％）を白色固体として得た。 m.p. 185.0-188.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.97-2.13(2H, m), 2.18-
2.33(2H, m), 3.07(2H, t, J=6.2Hz), 3.76(2H, t, J=
7.0Hz), 3.95-4.05(4H, m), 7.68-7.86(4H, m).; IR (KBr) 3075, 1719, 1647, 1437, 1397, 897, 720.cm
^-1

【００７３】ｉｖ） ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノプロパン−１−イル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チ
アジン−６，８（７Ｈ）ジオンの合成 ７−（３−フタルイミドプロパン−１−イル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］
［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン３．３５ｇ
（９．３７ミリモル）とヒドラジン・１水和物０．７０
ｇ（１４．０６ミリモル）とをエタノ−ル５０ｍｌに加
え、反応液を１時間加熱還流した。反応後、反応液を室
温まで冷却し、析出した沈澱（フタライド）を濾別し
た。沈澱を少量のエタノ−ルで洗浄し、濾液と洗液とを
合わせ減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を再びエタ
ノ−ル２０ｍｌに溶かした溶液に、二炭酸−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル６．１４ｇ（２８．１１ミリモル）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去し、
残渣を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和
食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−で精製し、目的物２．０２ｇ（収率６
３．１％）を無色液体として得た。 m.p. 137.0-139.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ １．７３−１．８８（２
Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２３（２Ｈ， ｍ），
３．０３−３．１６（４Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．
０３（４Ｈ， ｍ）， ５．３４（１Ｈ， ｂｒｓ，
ＮＨ）．； ＩＲ （ＫＢｒ） ３２９５， ２９８０， １６９
４， １６７１， １６４７， １５３７， １３７
０， １２９１， １１８１， ８４１， ７６２．ｃ
ｍ^−１

【００７４】ｖ） ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−
ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオンの合成 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ
ン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリ
ミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７
Ｈ）ジオン２．０２ｇ（５．９２ミリモル）をジクロロ
メタン２５ｍｌに溶かした溶液にｍ−クロロ過安息香酸
５．１１ｇ（２９．６ミリモル）を加え、室温で３時間
撹拌した。反応後、析出したｍ−クロロ安息香酸を濾別
し、濾液にジクロロメタン５０ｍｌを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、次いで飽和食塩水５０ｍ
ｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出液；酢酸エチル）で精製し、目的物
１．２９ｇ（収率５８．２％）を白色固体として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.44(9H, s), 1.72-1.88(2
H, m), 2.44-2.61(2H, m), 3.03-3.18(2H, m), 3.48(2
H, t, J=6.8Hz), 4.02(2H, t, J=6.6Hz), 4.15-4.21(2
H, m), 5.09(1H, brs, NH).

【００７５】ｖｉ） ７−（３−アミノプロパンー１ー
イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，
４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−
６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩の合成 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ
ンー１ーイル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チア
ジン−６，８（７Ｈ）ジオン１．３０ｇ（３．４８ミリ
モル）をエタノ−ル１０ｍｌに溶かした溶液に濃塩酸
１．４３ｍ（１７．４１ミリモル）を加え、室温で一時
間撹拌した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ 1.77-1.97(2H, m), 2.36
-2.52(2H, m), 2.69-2.91(2H, m), 3.70-3.77(2H, m),
3.84-3.99(4H, m), 7.96(3H, brs, NH). ｖｉｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，
３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プ
ロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン
−４−カルボキサミドの合成 ５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸７００ｍ（３．２１ミリモル）とＮ−ヒドロキシ
こはく酸イミド７４０ｍｇ（６．４２ミリモル）とをア
セトニトリル１０ｍｌに懸濁させ、これにＷＳＣ１．２
３ｇ（６．４２ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌し
た。得られた活性エステル体のアセトニトリル溶液に、
トリエチルアミン０．６７ｍｌ（４．８３ミリモル）と
７−（３−アミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，
１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
・塩酸塩とを加え室温で３０分間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム５０ｍｌで抽出
した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；クロロホ
ルム／メタノ−ル＝１０／１）で精製し、目的物７７４
ｍｇ（収率８６．０％）を赤色固体として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.81-1.96(2H, m), 2.50-
2.65(2H, m), 3.19-3.32(2H, m), 3.50(2H, m, J=6.8H
z), 4.03(2H, t, J=6.0Hz), 4.17-4.24(2H, m), 5.78(1
H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.51(1H, s), 6.60-6.67(3H,
m), 6.78(1H, t, NH), 7.04(1H, s).

【００７６】ｖｉｉｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１
−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−
７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザア
セナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩の合成 Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン
−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５
−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボ
キサミド４３７．５ｍｇ（１．０ミリモル）をエタノ−
ル２０ｍｌに溶かした溶液に濃塩酸０．５ｍｌ（６．０
ミリモル）を加え、減圧下濃縮し析出した結晶を濾取し
た。結晶を少量のエタノ−ルとエ−テルで洗浄し目的物
４５０ｍｇ（収率８８．２％）を橙色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ 1.63-1.84(2H, m), 2.35
-2.54(2H, m), 3.10-3.25(2H, m), 3.68-3.99(6H, m),
6.23(1H, s), 6.60(1H, d, J=7.2Hz), 6.94(1H,d, J=9.
2Hz), 7.03(1H, s), 7.27(1H, dd, J=7.4, 9.2Hz), 7.6
4(1H, s), 8.67(1H, t, J=5.6Hz).; IR (KBr) 1712, 1668, 1650, 1327.cm^-1

【００７７】製造例５ Ｎ−［３−（５−ブチリデンチ
アゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）プロピル］−
５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボキサミド・塩酸塩の合成 ｉ） Ｎ−（３−ブロモプロピル）−５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミドの合成 ５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸１．０９ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ
こはく酸イミド１．１５ｇ（１０．０ミリモル）とＷＳ
Ｃ１．９２ｇ（１０．０ミリモル）のアセトニトリル５
０ｍｌ懸濁液に、トリエチルアミン１．３９ｍｌ（１
０．０ミリモル）を０℃で加えた。 室温で１時間撹拌
した後 、溶媒を留去した。残留物をクロロホルムに溶
解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機
層を乾燥後、溶媒を留去して、青紫油状物（活性エステ
ル体）を得た。上記の活性エステル体と３−ブロモプロ
ピルアミン・臭化水素酸塩２．１９ｇ（１０．０ミリモ
ル）のアセトニトリル５０ｍｌ懸濁液に、トリエチルア
ミン１．３９ｍｌ（１０．０ミリモル）を０℃で加え、
室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を
クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗
浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー （溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝５０／１→２０／１）で精製して、目的物
８００ｍｇ（４７．４％，赤紫色油状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ ２．１２（２Ｈ， ｓｅ
ｐｔ．， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．４２−３．５３
（４Ｈ， ｍ）， ５．８０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝
２．０， ５．８Ｈｚ）， ６．３１（１Ｈ， ｍ），
６．６４−６．７１（３Ｈ， ｍ）， ７．０６（１
Ｈ， ｓ）．

【００７８】ｉｉ） Ｎ−［３−（チアゾリジン−２，
４−ジオン−３−イル）プロピル］−５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミドの合成 Ｎ−（３−ブロモプロピル）−５−チア−１，８ｂ−ジ
アザアセナフチレン−４−カルボキサミド８００ｍｇ
（２．３７ミリモル）とチアゾリジン−２，４−ジオン
ナトリウム塩５５６ｍｇ（４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を、８０℃で１６時
間加熱撹拌した。冷却後、反応液を水に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／
１）で精製して、目的物０．３８ｇ（４２．８％，赤紫
色泡状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.84(2H, sept., J=6.2H
z), 3.26(2H, q, J=5.8Hz), 3.72(2H, t, J=6.2Hz), 4.
02(2H, s), 5.79(1H, dd, J=2.2, 5.8Hz), 6.51(1H, t,
J=6.2Hz), 6.61-6.69(3H, m), 7.05(1H, s).; IR (neat) 3344, 1743, 1680, 1618, 1541, 1481, 135
2, 1282, 1159, 773, 733, 650.cm^-1

【００７９】ｉｉｉ） Ｎ−［３−（５−ブチリデンチ
アゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）プロピル］−
５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボキサミドの合成 Ｎ−［３−（チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イ
ル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミド０．１９ｇ（０．５１ミリ
モル）とｎ−ブチルアルデヒド５４μｌ（０．６ミリモ
ル）のエタノ−ル５ｍｌ溶液に、ピペリジン１０μｌ
（０．０６ミリモル）を加え、１時間加熱還流した。冷
却後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム／メタノー
ル＝５０／１）で精製して、目的物０．１９ｇ（８６．
９％，赤紫色泡状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.
60(2H, quint., J=7.4Hz), 1.82-1.88(2H, m), 2.24(2
H, q, J=7.4Hz), 3.26(2H, q, J=6.0Hz), 3.78(2H, t,
J=6.0Hz), 5.78(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.61-6.71(4
H, m), 7.04(1H, s), 7.15(1H, t, J=7.6Hz).; IR (neat) 2960, 1741, 1682, 1632, 1481, 1251, 115
9, 773, 733.cm^-1

【００８０】ｉｖ） Ｎ−［３−（５−ブチリデンチア
ゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）プロピル］−５
−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボ
キサミド・塩酸塩の合成 Ｎ−［３−（５−ブチリデンチアゾリジン−２，４−ジ
オン−３−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジ
アザアセナフチレン−４−カルボキサミド１９０ｍｇ
（０．４４ミリモル）のメタノール５ｍｌ溶液に、濃塩
酸０．０８ｍｌ（１．０ミリモル）を室温で加えた。溶
媒を留去した後、残査を再結晶（溶媒：メタノール／ジ
エチルエーテル）により精製して、目的物１７０ｍｇ
（８２．４％，燈色粉末）を得た。 m.p. 165.0-168.0℃;¹ H-NMR (CD₃OD, 200MHz) δ 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.
56(2H, quint., J=7.2Hz), 1.87(2H, sept., J=7.0Hz),
2.24(2H, q, J=7.8Hz), 3.26(2H, t, J=7.0Hz),3.72(2
H, t, J=7.0Hz), 6.61(1H, dd, J=0.8, 8.4Hz), 6.88(1
H, s), 6.99(1H,d, J=9.2Hz), 7.08(1H, t, J=7.8Hz),
7.38(1H, dd, J=7.4, 8.8Hz), 7.51(1H,s).;

【００８１】製造例６ Ｎ−［３−［５−（３−フェニ
ル）プロピリデンチアゾリジン−２，４−ジオン−３−
イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナ
フチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩の合成 ｉ） Ｎ−［３−［５−（３−フェニル）プロピリデン
チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）プロピル］
−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カ
ルボキサミドの合成 Ｎ−［３−（チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イ
ル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミド０．１９ｇ（０．５１ミリ
モル）と３−フェニルプロピオンアルデヒド７９μｌ
（０．６ミリモル）のエタノ−ル５ｍｌ溶液に、ピペリ
ジン１０μｌ（０．０６ミリモル）を加え、１時間加熱
還流した。冷却後、溶媒を留去した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホル
ム／メタノール＝５０／１）で精製して、目的物０．１
８５ｇ（７３．９％，赤紫色油状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.80-1.87(2H, m), 2.57(2
H, q, J=7.8Hz), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.24(2H, q,
J=5.8Hz), 3.76(2H, t, J=6.2Hz), 5.78(1H, dd,J=2.2,
5.8Hz), 6.61-6.67(4H, m), 7.04(1H, s), 7.10-7.36
(6H, m).; IR (neat) 3344, 2935, 1740, 1678, 1616, 1481, 128
1, 1157, 752, 700.cm^-1

【００８２】ｉｉ） Ｎ−［３−［５−（３−フェニ
ル）プロピリデンチアゾリジン−２，４−ジオン−３−
イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナ
フチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩の合成 Ｎ−［３−［５−（３−フェニル）プロピリデンチアゾ
リジン−２，４−ジオン−３−イル）プロピル］−５−
チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキ
サミド１８５ｍｇ（０．３７７ミリモル）のメタノール
５ｍｌ溶液に、濃塩酸０．０８ｍｌ（１．０ミリモル）
を室温で加えた。溶媒を留去した後、残査を再結晶（溶
媒：メタノール／ジエチルエーテル）により精製して、
目的物１５０ｍｇ（７５．５％，燈色粉末）を得た。 m.p. 162.0-165.0℃;¹ H-NMR (CD₃OD, 200MHz) δ 1.85(2H, sept., J=7.0H
z), 2.56(2H, q, J=7.0Hz), 2.86(2H, t, J=7.6Hz), 3.
24(2H, t, J=7.0Hz), 3.69(2H, t, J=7.4Hz), 6.60(1H,
dd, J=0.8, 7.6Hz), 6.85(1H, s), 6.97(1H, dd, J=0.
6, 9.0Hz), 7.07(1H, t, J=7.8Hz), 7.18-7.42(6H, m),
7.49(1H, s).;

【００８３】製造例７ Ｎ−［４−（１−ベンジル−６
−エチルスルホニル−５−フェニルピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）ジオン−３−イル）ブチル］−５−チア
−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ド・塩酸塩の合成 ｉ） １−ベンジル−６−クロロ−３−（４−クロロブ
チル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンの合成 ６−クロロ−３−（４−クロロブチル）−１−メチル−
５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン３．１３ｇ（１０ミリモル）と炭酸カリウム１．６６
ｇ（１２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０ｍｌ溶液に臭化ベンジル１．４３ｍｌ（１２ミリモ
ル）を加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応
液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗
浄、乾燥後、溶媒を留去した。残査をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１→５／１）で精製して、目的物２．７２ｇ（６７．４
％，淡黄色油状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.83-1.87(4H, m), 3.40-
3.61(2H, m), 4.02-4.09(2H, m), 5.39(2H, s), 7.25-
7.42(10H, m).; IR (neat) 3032, 2960, 1705, 1655, 1597, 1439, 116
1, 779, 735, 696.cm^-1

【００８４】ｉｉ） １−ベンジル−３−（４−クロロ
ブチル）−６−エチルチオ−５−フェニルピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成 １−ベンジル−６−クロロ−３−（４−クロロブチル）
−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン２．６２ｇ（６．５ミリモル）のアセトニトリル５
０ｍｌ溶液に、エチルメルカプタン・ナトリウム塩０．
５５ｇ（６．５ミリモル）を室温で加え、室温で１時間
撹拌し、さらに２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留
去した。残査を酢酸エチル−水に溶解し、酢酸エチルで
抽出した。乾燥後、溶媒を留去した。残査をカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
５／１→２／１）で精製して、目的物２．３７ｇ（８
５．０％，淡黄色油状物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.
82-1.86(4H, m), 2.15(2H, q, J=7.4Hz), 3.40-3.61(2
H, m), 4.06(2H, t, J=7.0Hz), 5.52(2H, s), 7.27-7.3
7(10H, m).; IR (neat) 3032, 2962, 1697, 1647, 1439, 1255, 962,
785, 733, 698, 598, 534.cm^-1

【００８５】ｉｉｉ） １−ベンジル−６−エチルチオ
−３−（４−フタルイミドブチル）−５−フェニルピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成 １−ベンジル−６−クロロ−３−（４−クロロブチル）
−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン２．３６ｇ（５．５ミリモル）とヨウ化ナトリウム
０．９０ｇ（６．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｍｌ懸濁液に、フタルイミドカリウム塩
１．１１ｇ（６．０ミリモル）を室温で加え、１００℃
で２時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去した。残留
物をジクロロメタンー水に溶解し、有機層を分離した。
有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残査をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝５／１→２／１）で洗浄して、目的物２．２６
ｇ（７６．２％，白色固体）を得た。 m.p. 160.0-162.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.
73-1.77(4H, m), 2.16(2H, q, J=7.2Hz), 3.68-3.76(2
H, m), 4.02-4.08(2H, m), 5.50(2H, s), 7.28-7.38(10
H, m), 7.68-7.72(2H, m), 7.81-7.85(2H, m).; IR (KBr) 2951, 1709, 1651, 1435, 1371, 725, 696.cm
^-1

【００８６】ｉｖ） １−ベンジル−３−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−６−エチルチ
オ−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオンの合成 １−ベンジル−６−エチルチオ−３−（４−フタルイミ
ドブチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン２．１６ｇ（４．０ミリモル）のエタノ
ール４０ｍｌ懸濁液に、ヒドラジン一水和物０．５８２
ｍｌ（１２ミリモル）を室温で加え、２時間加熱還流し
た。冷却後、溶媒を留去し、残査を酢酸エチルーエタノ
ールに溶解した。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し
て、アミン体を得た。上記のアミン体のアセトニトリル
４０ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．３１
ｇ（６．０ミリモル）を室温で加え、１２時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、残査をジクロロメタンに溶解し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を
留去した。残査をカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製し
て、目的物２．０６ｇ（ｑｕａｎｔ．％，無色油状物）
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.
43(9H, s), 1.48-1.75(4H, m), 2.15(2H, q, J=7.4Hz),
3.15(2H, q, J=7.4Hz), 4.02(2H, t, J=7.6Hz),4.56(1
H, s), 5.51(2H, s), 7.27-7.40(10H, m).; IR (neat) 3371, 2972, 1697, 1645, 1439, 1246, 117
1, 785, 696, 598, 536.cm^-1

【００８７】ｖ） １−ベンジル−６−エチルスルホニ
ル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブ
チル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンの合成 １−ベンジル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノブチル）−６−エチルチオ−５−フェニルピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２．０３ｇ
（４．０ミリモル）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液に７
０％ｍ−クロロ過安息香酸２．９６ｇ（１２リモル）を
室温で加え、１６時間撹拌した。生じた沈殿を濾去し
た。濾液を１規定水酸化ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
溶媒を留去した。残査をカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で
精製して、目的物１．８０ｇ（７７．４％，白色泡状
物）得た。 m.p. 50.0-52.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.12(3H, t, J=7.4Hz), 1.
38-1.46(2H, m), 1.43(9H, s), 1.57-1.72(2H, m), 2.4
9(2H, q, J=7.4Hz), 3.10(2H, q, J=6.2Hz), 3.98(2H,
t, J=7.8Hz), 4.52(1H, s), 5.67(2H, s), 7.33-7.40(8
H, m), 7.44-7.48(2H, m).; IR (KBr) 2976, 1713, 1657, 1444, 1338, 1169, 1136,
729, 698.cm^-1

【００８８】ｖｉ） ３−（４−アミノブチル）−１−
ベンジル−６−エチルスルホニル−５−フェニルピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン・塩酸塩の合成 １−ベンジル−６−エチルスルホニル−３−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−５−フェニ
ルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１．８０
ｇ（３．３２ミリモル）のメタノール７０ｍｌ溶液に濃
塩酸０．３３ｍｌ（４．０ミリモル）を室温で加えた。
冷却後、溶媒を留去した。残査を再結晶（溶媒：エタノ
ール／ジエチルエーテル）により精製して、目的物１．
２３ｇ（７７．４％，白色粉末）を得た。 m.p. 171.0-173.0℃;¹ H-NMR (D₂O, 200MHz) δ 1.18(2H, t, J=7.4Hz), 1.62
-1.70(4H, m), 2.94-3.02(2H, m), 3.14(2H, q, J=7.4H
z), 3.92-3.98(2H, m), 5.55(2H, s), 7.30-7.53(10H,
m).

【００８９】ｖｉｉ） Ｎ−［４−（１−ベンジル−６
−エチルスルホニル−５−フェニルピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）ジオン−３−イル）ブチル］−５−チア
−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ドの合成 ５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸０．３１ｇ（１．４ミリモル）、３−（４−アミ
ノブチル）−１−ベンジル−６−エチルスルホニル−５
−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
・塩酸塩０．６７ｇ（１．４ミリモル）とシアノリン酸
ジエチル０．２４ｍｌ（１．６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン
０．４５ｍｌ（３．２ミリモル）を０℃で加えた。この
温度で２時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留
去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精
製して、目的物０．１１ｇ（１１．６％，赤紫色泡状
物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ １．１２（３Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．４７−１．７２（４Ｈ，
ｍ）， ２．４８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．３３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．
９９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ５．６７−
５．７３（１Ｈ， ｍ）， ５．６８（２Ｈ， ｓ），
６．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．
５９−６．６１（３Ｈ， ｍ）， ６．８１（１Ｈ，
ｓ），７．３０−７．４９（１０Ｈ， ｍ）．； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３３５２， ３０６１， ２９３
５， １７１１， １６５５， １４４４， １３３
８， １２７９， １２４４， １１４２， １０４
５， ７７３， ７３１， ６９８， ６０６．ｃｍ
^−１

【００９０】ｖｉｉｉ） Ｎ−［４−（１−ベンジル−
６−エチルスルホニル−５−フェニルピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン−３−イル）ブチル］−５−チ
ア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサ
ミド・塩酸塩の合成 Ｎ−［４−（１−ベンジル−６−エチルスルホニル−５
−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン−
３−イル）ブチル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセ
ナフチレン−４−カルボキサミド０．１１ｇ（０．１６
２ミリモル）のメタノール５ｍｌ溶液に濃塩酸５滴を室
温で加えた。溶媒を留去した後、残査を再結晶（溶媒：
メタノール−エタノール−ジエチルエーテル）によりで
精製して、目的物９０ｍｇ（８１．９％，淡燈色固体）
を得た。 m.p. 141.0-143.0℃;¹ H-NMR (CD₃OD, 200MHz) δ 1.10(3H, t, J=7.4Hz), 1.
48-1.68(4H, m), 2.75(2H, q, J=7.4Hz), 3.24(2H, t,
J=6.4Hz), 3.98(2H, t, J=7.0Hz), 5.64(2H, s),6.59(1
H, dd, J=0.8, 7.4Hz), 6.83(1H, s), 6.98(1H, dd, J=
0.8, 8.4Hz), 7.27-7.44(12H, m).; Anal. Calcd for C₃₃H₃₂ClN₅O₅S₂・H₂O: C, 56.93; H,
4.92; N, 10.06. Found: C, 57.05; H, 4.91; N, 10.05.

【００９１】製造例８ Ｎ−［４−（６−エチルスルホ
ニル−１−メチル−５−フェニルピリミジン−２，４−
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−３−イル）ブチル］−５−チ
ア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサ
ミド・塩酸塩の合成 ｉ） ３−（４−クロロブチル）−６−エチルチオ−１
−メチル−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンの合成 ６−クロロ−３−（４−クロロブチル）−１−メチル−
５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン６．５４ｇ（２０ミリモル）のアセトニトリル４０ｍ
ｌ溶液に、９０％エタンチオールナトリウム塩１．８７
ｇ（２０ミリモル）を室温で加え、２時間撹拌した後、
１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残査を
ジクロロメタンに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残査をカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２
／１→１／１）で精製して、目的物３．５５ｇ（淡黄色
油状物，５０．５％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.10(3H, t, J=7.4Hz), 1.
81-1.87(4H, m), 2.41(2H, q, J=7.2Hz), 3.54-3.59(2
H, m), 3.71(3H, s), 4.00-4.06(2H, m), 7.28-7.41(5
H, m).

【００９２】ｉｉ） ６−エチルチオ−１−メチル−３
−（４−フタルイミドブチル）−５−フェニルピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成 ３−（４−クロロブチル）−６−エチルチオ−１−メチ
ル−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン３．５５ｇ（１０．１ミリモル）とヨウ化ナトリ
ウム１．６５ｇ（１１．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に、フタルイミドカリウ
ム塩２．０４ｇ（１１．０ミリモル）を室温で加え、１
００℃で２時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去し
た。残留物をジクロロメタンー水に溶解し、有機層を分
離した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。
残査をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄して、目
的物２．９０ｇ（６１．９％，淡燈色粉末）を得た。 m.p. 151.1-153.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.10(3H, t, J=7.4Hz), 1.
72-1.76(4H, m), 2.41(2H, q, J=7.6Hz), 3.69-3.72(5
H, m), 4.00-4.05(2H, m), 7.27-7.39(5H, m), 7.68-7.
72(2H, m), 7.81-7.85(2H, m).; IR (KBr) 1770, 1716, 1697, 1643, 1435, 1396, 1367,
1045, 725.cm^-1

【００９３】ｉｉｉ） ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノブチル）−６−エチルチオ−１−メチ
ル−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオンの合成 ６−エチルチオ−１−メチル−３−（４−フタルイミド
ブチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン４．６３ｇ（９．９８ミリモル）のエタノ
ール４０ｍｌ懸濁液に、ヒドラジン一水和物０．７３ｍ
ｌ（１５ミリモル）を室温で加え、２時間加熱還流し
た。冷却後、溶媒を留去し、残査を酢酸エチル／エタノ
ールに溶解した。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し
て、アミン体を得た。上記のアミン体のアセトニトリル
７０ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３．２７
ｇ（１５ミリモル）を室温で加え、１２時間撹拌した。
溶媒を留去した後、残査をジクロロメタンに溶解した。
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去
した。残査をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／１→１／２）で精
製して、目的物３．６５ｇ（８４．３％，淡黄色油状
物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.10(3H, t, J=7.4Hz), 1.
43(9H, s), 1.59-1.75(4H, m), 2.41(2H, q, J=7.4Hz),
3.15(2H, q, J=6.2Hz), 3.71(3H, s), 4.00(2H,t, J=
7.4Hz), 4.61(1H, s), 7.27-7.41(5H, m).; IR (neat) 3365, 2972, 1697, 1645, 1443, 1248, 117
1, 1020, 785, 712, 596.cm^-1

【００９４】ｉｖ） ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノブチル）−６−エチルスルホニル−１−
メチル−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンの合成 ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチ
ル）−６−エチルチオ−１−メチル−５−フェニルピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３．６５ｇ
（８．４２ミリモル）のジクロロメタン１５０ｍｌ溶液
に７０％ｍ−クロロ過安息香酸６．２４ｇ（２５．３ミ
リモル）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物
にさらに７０％ｍ−クロロ過安息香酸４．１４ｇ（１
６．８ミリモル）を室温で加え、２０時間撹拌した。生
じた沈殿を濾去した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水で
洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残査をカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１→１／１）で精製して、目的物３．４６ｇ（８８．３
％，白色固体）得た。 m.p. 127.5-129.0℃;¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 1.
43(9H, s), 1.50-1.75(4H, m), 2.51(2H, q, J=7.4Hz),
3.15(2H, q, J=6.2Hz), 3.78(3H, s), 4.00(2H,t, J=
7.0Hz), 4.60(1H, s), 7.38-7.49(5H, m).; IR (neat) 3383, 2976, 1707, 1653, 752, 515.cm^-1

【００９５】ｖ） ３−（４−アミノブチル）−６−エ
チルスルホニル−１−メチル−５−フェニルピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン・塩酸塩の合成 ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチ
ル）−６−エチルスルホニル−１−メチル−５−フェニ
ルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３．４６
ｇ（７．４３ミリモル）のメタノール５０ｍｌ溶液に濃
塩酸１．８８ｍｌ（２２．５ミリモル）を室温で加え、
１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残査を
再結晶（溶媒：メタノール−エタノール−ジエチルエー
テル）により精製して、目的物２．８３ｇ（９４．８
％，白色粉末）を得た。 m.p. 124.0-126.0℃;¹ H-NMR (CD₃OD, 200MHz) δ 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 1.
69-1.75(4H, m), 2.86(2H, q, J=7.6Hz), 2.97(2H, t,
J=7.4Hz), 3.74(3H, s), 4.02(2H, t, J=6.6Hz),7.33-
7.45(5H, m).

【００９６】ｖｉ） Ｎ−［４−（６−エチルスルホニ
ル−１−メチル−５−フェニルピリミジン−２，４−
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−３−イル）ブチル］−５−チ
ア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサ
ミドの合成 ５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸１３１ｍｇ（０．６０ミリモル）とＮ−ヒドロキ
シこはく酸イミド１３８ｍｇ（１．２０ミリモル）とを
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁させ、これにＷＳＣ２３
０ｍｇ（１．２０ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌
した。得られた活性エステル体のアセトニトリル溶液
に、トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５０ミリモ
ル）と３−（４−アミノブチル）−６−エチルスルホニ
ル−１−メチル−５−フェニルピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン・塩酸塩とを加え室温で３０分間撹
拌した。反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホ
ルム５０ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌ
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出液；クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）で精
製し、目的物１７０ｍｇ（収率６０．２％）を赤色固体
として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.17(3H, t, J=7.8Hz), 1.
45-1.78(4H, m), 2.51(2H, q, J=7.4Hz), 3.23-3.40(2
H, m), 3.78(3H, s), 4.01(2H, t, J=7.8Hz), 5.78(1H,
t, J=3.6Hz), 6.24(1H, t, NH, J=5.4Hz), 6.61-6.65
(3H, m), 6.99(1H,s), 7.34-7.53(5H, m).

【００９７】ｖｉｉ） Ｎ−［４−（６−エチルスルホ
ニル−１−メチル−５−フェニルピリミジン−２，４−
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−３−イル）ブチル］−５−チ
ア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサ
ミド・塩酸塩の合成 Ｎ−［４−（６−エチルスルホニル−１−メチル−５−
フェニルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−３−イル）ブチル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザア
セナフチレン−４−カルボキサミド１７０ｍｇ（０．３
０ミリモル）をエタノ−ル２０ｍｌに溶かした溶液に濃
塩酸０．０５ｍｌ（０．６０ミリモル）を加え混合し、
減圧下濃縮し析出した結晶を濾取した。結晶を少量のエ
タノ−ルとエ−テルで洗浄し目的物１９８ｍｇ（収率９
６．０％）を橙色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ 1.13(3H, t, J=7.4Hz),
1.26-1.67(4H, m), 2.42-2.57(2H, m), 3.02-3.19(2H,
m), 3.63(3H, s), 3.74-3.91(2H, m), 6.63(1H,d, J=7.
4Hz), 6.99(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, s), 7.20-7.46
(6H, m), 7.67(1H, d, J=3.2Hz), 8.76(1H, t, NH, J=
5.4Hz); IR (KBr) 1699,1645,1441,1325.cm^-1;

【００９８】試験例１ 接着蛋白発現抑制作用 ゼラチンコート・プレートに播種したヒトさい帯由来血
管内皮細胞（クラボウより購入）に種々の濃度の薬剤
（被験化合物）を添加し、３７℃で１５分間インキュベ
ートした。次いでヒト腫瘍壊死因子（TNF-α，Genzyme
より購入）を最終濃度１ｎｇ／ｍｌになるように添加
し、３７℃で ELAM-1 発現については３時間、ICAM-1
発現については５時間インキュベートした。反応後、グ
ルタルアルデヒドで細胞を固定し、ELAM-1 及び ICAM-1
の発現量を Cell-Elisa 法により測定した。即ち、そ
れぞれ１次抗体として抗 ELAM-1 抗体 BBA-1 及び抗 IC
AM-1抗体 BBA-4 を、２次抗体として西洋ワサビ・パー
オキシダーゼ標識ウサギ抗マウス IgG 抗体を用いる系
で、細胞上の接着タンパクの発現量を定量した。薬物添
加しない場合の発現量を１００とし、TNF-α 非添加の
場合の発現量を０とした時、５０％の発現量を示す薬物
濃度を示す薬物濃度を５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）として
表した。 結果：［表１］に被験化合物のＩＣ₅₀値を示す。これよ
り、本発明化合物が接着蛋白発現抑制作用を示すことは
明らかである。

【表１】

【００９９】試験例２ マウス同種皮膚移植における移植免疫抑制作用 ドナーに６週齡の雄Ｂ１０．ＢＲ、レシピエントに雄Ｃ
５７ＢＬ／１０を使用した。移植片は、ドナーを頸椎脱
臼により屠殺した後、尾部の全層皮膚を剃刀及びピンセ
ットを用いて剥ぎ、約５ｍｍ四方に切断して作製した。
これを生理食塩水を浸したガーゼの上に静置し、レシピ
エントの準備ができ次第直ちに使用した。移植床は以下
のようにして準備した。レシピエントの背部をバリカン
で剥毛し、イソジンで消毒した。エーテル麻酔下で背部
の皮膚をピンセットで摘みハサミを用いて全層皮膚のみ
を約５ｍｍ四方切り取った。このように準備した移植床
に移植片を植え込みバンドエイドを用いてしっかり固定
した。手術後、７日目に包帯をはずし、以後観察を行
い、移植片が完全に壊死した日を拒絶日とした。薬物は
５％アラビアゴムに懸濁し、手術日より１６日間腹腔内
投与した。 結果：［表２］に被験化合物の拒絶日を示す。これよ
り、本発明化合物が移植免疫抑制作用を有することは明
らかである。

【表２】

【０１００】試験例３ KKA^y マウスにおける糖尿病性腎症改善作用 被験化合物は０.５％メチルセルロース（和光純薬）と
共に懸濁し、５０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇの割合で調整し
た。この懸濁液２ｍｌ／ｋｇを１０週齡の雄 KKAy マウ
スに毎日１回、３週間にわたって連日強制経口投与し
た。対照群のラットには０.５％メチルセルロース溶液
のみを同様に投与した。マウスは３週毎に代謝ゲージに
移し、３日間採尿した。血漿グルコースを酵素法、尿中
総タンパクを Lowry法 、及び尿中アルブミンを Mohame
d らの方法で各々測定した。 結果：［表３］に被験化合物の血漿グルコース値、尿中
総蛋白及びアルブミン排泄量に対する影響を示す。これ
より、本発明化合物が糖尿病性腎症改善作用を有するこ
とは明らかである。

【表３】 数値は平均値±標準偏差 ＊ｐ＜０.０５ （student のｔ検定による対照群との
有意差）

【０１０１】

【発明の効果】本発明は、優れた接着蛋白発現抑制作
用、糖尿病性腎症改善作用又は移植免疫抑制作用を有
し、接着蛋白発現抑制剤、糖尿病性腎症改善治療剤又は
移植免疫抑制剤として有用な新規誘導体を提供すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｑ環は置換基を有していてもよく；Ｒ¹及びＲ²
   はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してい
   てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基
   又はアシル基；Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ³）−、−ＣＯＯ−、
   −ＣＯ−又は−Alk−Ｏ−（Ｒ³は水素原子又は置換基を
   有していてもよい炭化水素基；Alkは置換基を有してい
   てもよい二価の炭化水素基を示す）； 【化２】 Ａは置換基を有していてもよい二価の炭化水素基；Ｂは
   （ｉ）式 【化３】 （Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、置換基を有していて
   もよい炭化水素基、エステル化されていてもよいカルボ
   キシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
   を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよい
   チオール基又は置換基を有していてもよい複素環基、あ
   るいはＲ⁴とＲ⁵とがともに一緒になって、置換基を有し
   ていてもよい環を形成してもよく、Ｚ¹はＯ又はＳ、Ｚ²
   はＯ、Ｓ又はＮＲ^3a（Ｒ^3aは水素原子又は置換基を有し
   ていてもよい炭化水素基を示す））で表される基、又は
   （ｉｉ）式 【化４】 （Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化
   水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、あるい
   はＲ⁶及びＲ⁷はともに一緒になって、置換基を有してい
   てもよい環を形成してもよく、Ｒ⁸は水素原子、ハロゲ
   ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
   基、置換基を有していてもよい複素環基又は保護されて
   いてもよいアミノ基、ｍは０ないし２の整数を示す）で
   表される基を示す。〕で表される化合物又はその塩。
2. 【請求項２】Ｘが−ＣＯＮ(Ｒ³)−又は−Alk−Ｏ−（Ｒ
   ³及びAlkは請求項１記載と同意義を示す）である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−であ
   る請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹及びＲ²が水素原子である請求項１記載
   の化合物。
5. 【請求項５】Ａが置換基を有していてもよい二価のＣ
   _1-15鎖状炭化水素基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】ＡがＣ_1-6アルキレン基である請求項１記
   載の化合物。
7. 【請求項７】式 【化５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物又はその塩である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ⁴及びＲ⁵の一方が水素原子、他方が置換
   基を有していてもよい炭化水素基である請求項７記載の
   化合物。
9. 【請求項９】Ｑ環が無置換であり、Ｒ¹及びＲ²が水素原
   子である請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−で
    ある請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】ＡがＣ_1-6アルキレン基である請求項９
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｚ¹がＯ、Ｚ²がＳ、及び 【化６】
13. 【請求項１３】式 【化７】 〔式中、Ｑ¹環は置換基を有していてもよく、ｎは０な
    いし３の整数を、その他の記号は請求項１記載と同意義
    を示す。〕で表される化合物又はその塩である請求項１
    記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ⁸が水素原子又は置換基を有していて
    もよい炭化水素基である請求項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｑ環及びＱ¹環が無置換であり、Ｒ¹が水
    素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ²が水素原子、ｎが１で
    ある請求項１４記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−で
    ある請求項１５記載の化合物。
17. 【請求項１７】ＡがＣ_1-6アルキレン基である請求項１
    ５記載の化合物。
18. 【請求項１８】ｍが１又は２である請求項１５記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】Ｒ¹及びＲ²が水素原子、Ｘが−ＣＯＮＨ
    −、ｍが２、Ｒ⁸が水素原子又は置換基を有していても
    よいフェニル基、及び 【化８】
20. 【請求項２０】Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ置換基を有してい
    てもよい炭化水素基である請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ｒ⁸が水素原子又は置換基を有していて
    もよい炭化水素基である請求項２０記載の化合物。
22. 【請求項２２】Ｑ環が無置換であり、Ｒ¹及びＲ²が水素
    原子である請求項２１記載の化合物。
23. 【請求項２３】Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−で
    ある請求項２２記載の化合物。
24. 【請求項２４】ＡがＣ_1-6アルキレン基である請求項２
    ２記載の化合物。
25. 【請求項２５】ｍが１又は２である請求項２２記載の化
    合物。
26. 【請求項２６】Ｘが−ＣＯＮＨ−、ｍが２、Ｒ⁸が水素
    原子又は置換基を有していてもよいフェニル基、及び 【化９】
27. 【請求項２７】式 【化１０】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩と、式 【化１１】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする
    式 【化１２】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩の製造方法。
28. 【請求項２８】式 【化１３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩と、式 【化１４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする
    式 【化１５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩の製造方法。
29. 【請求項２９】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする医薬組成物。
30. 【請求項３０】接着蛋白発現抑制剤である請求項２９記
    載の医薬組成物。
31. 【請求項３１】糖尿病性腎症治療剤である請求項２９記
    載の医薬組成物。
32. 【請求項３２】移植免疫抑制剤である請求項２９記載の
    医薬組成物。
33. 【請求項３３】自己免疫疾患治療剤である請求項２９記
    載の医薬組成物。