ES2294400T3

ES2294400T3 - Nuevos analogos de notrobenciltioinosina.

Info

Publication number: ES2294400T3
Application number: ES04015195T
Authority: ES
Inventors: Andriaan Pieter Prof.Dr. Ijzermann; Reynier Dr. Tromp
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH; Universiteit Leiden
Current assignee: Gruenenthal GmbH; Universiteit Leiden
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2004-06-29
Publication date: 2008-04-01
Anticipated expiration: 2024-06-29
Also published as: EP1761534A2; ATE374202T1; US7781432B2; PL1612210T3; WO2006002846A2; DE602004009166D1; EP1612210B1; WO2006002846A3; DE602004009166T2; US20070197528A1; EP1612210A1

Abstract

Derivado de nitrobenciltioinosina según la fórmula donde Y es H R se selecciona de entre fenilo o fenilo condensado con heteroarilo, no sustituido o mono- o disustituido con OH, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCH3, -OC2H5, -CH3, -C2H5; R'' se selecciona de entre alquilo(C1-6) saturado o insaturado, mono- o multisustituido con F, Cl u OH, o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) o cicloalquilo(C3-8) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre S, O o N en el anillo, mono- o multisustituido con F, Cl u OH, o respectivamente no sustituido; o bencilo, mono- o multisustituido con R23, OR23, halógeno, CF3, CN, NO2, cicloalcoxi(C3-8), cicloalquilo(C3-8), donde R23 indica alquilo(C1-6), arilo o heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo enlazado a través de un grupo alquileno(C1-3), o respectivamente no sustituido; R" se selecciona de entre NH-alquilo(C1-6), NH-cicloalquilo(C3-6), piperidina, morfolina o pirrolidina.

Description

Nuevos análogos de nitrobenciltioinosina.

Esta invención se refiere a nuevos análogos o derivados de nitrobenciltioinosina, a la utilización de estos nuevos análogos de nitrobenciltioinosina para el tratamiento del dolor y de otras enfermedades. así como a productos farmacéuticos que comprenden al menos un nuevo análogo de la nitrobenciltioinosina.

El tratamiento de los estados de dolor es de gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias adicionales contra el dolor. El requisito apremiante de un tratamiento orientado a este objetivo de los estados de dolor que sea apropiado para el paciente, lo cual se debe entender como un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para los pacientes, se pone de manifiesto en el gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente y con los años en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación básica sobre la nocicepción.

El transporte facilitado, mediado por un vehículo, de nucleósidos a través de las membranas celulares de los mamíferos puede ser inhibido por cierto número de ligandos, incluyendo derivados de nucleósidos tales como la nitrobenciltioinosina (NBTI) y compuestos sin nucleósidos que incluyen sustancias comerciales, tales como dipiridamol y dilazep.

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Estos compuestos contribuyen a la actividad fisiológica de la adenosina. Mediante su bloqueo de la proteína de transporte, aumentan la concentración extracelular de adenosina. Este aumento de los niveles de adenosina provoca una ocupación más profunda de los receptores de adenosina mediante los cuales la adenosina ejerce muchos de sus efectos fisiológicos. La alta hidrofilicidad de la NBTI y de otros inhibidores del transporte, sin embargo, puede entorpecer su penetración en el SNC donde esté implicada la adenosina, por ejemplo en contrarrestar el dolor neuropático.

Un estudio anterior indicaba que un grupo nitro, preferentemente en la posición-4 de la parte bencilo, en la NBTI es un factor esencial para determinar la fuerza de inhibición del transporte de nucleósidos en eritrocitos humanos (Paul, B.; Chen, M.F.; Paterson, A.R.P. J. Med. Chem. 1975, 18, 968-973; Baldwin, S.A.; Mackey, J.R.; Cass, C.E.; Young, J.D. Molecular Medicine Today 1999, 5, 216-224). Para obtener más información sobre la interacción de la NBTI con el lugar de unión asociado al transportador de nucleósidos sustituimos sistemáticamente diversos sustituyentes en C6, C8 y N9. El objetivo principal era proporcionar sustancias con una menor polaridad al mismo tiempo que se mantenía una afinidad sustancial para la proteína de transporte.

Aún, el principal objeto subyacente de la presente invención consistía en descubrir una sustancia útil en el tratamiento del dolor, pero también en otras indicaciones, así como composiciones farmacéuticas para este tratamiento.

Ahora se ha descubierto que los nuevos derivados de nitrobenciltioinosina son sorprendentemente útiles en el tratamiento del dolor, pero también en otras indicaciones.

Por tanto, el objeto principal de la invención es un derivado de nitrobenciltioinosina de acuerdo con la fórmula I

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donde

Y: es H

R: se selecciona de entre fenilo o fenilo condensado con heteroarilo, no sustituido o mono- o disustituido con OH, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -CH_{3}, -C_{2}H_{5};

R': se selecciona de entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, mono- o multisustituido con F, Cl u OH, o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre S, O o N en el anillo, mono- o multisustituido con F, Cl u OH, o respectivamente no sustituido; o bencilo, mono- o multisustituido con R^{23}, OR^{23}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), donde R^{23} indica alquilo(C_{1-6}), arilo o heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo enlazado a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), o respectivamente no sustituido;

R'': se selecciona de entre NH-alquilo(C_{1-6}), NH-cicloalquilo(C_{3-6}), piperidina, morfolina o pirrolidina.

Sorprendentemente, estos derivados de nitrobenciltioinosina son eficaces en el tratamiento del dolor y en otras indicaciones. Los inhibidores del transporte de nucleósidos tienen un potencial como medicamentos mejorando los efectos de la adenosina en el SNC. Como tales, se utilizan en el tratamiento del dolor crónico y/o neuropático, la epilepsia y demás trastornos asociados al SNC. Los ligandos actualmente disponibles a menudo son muy hidrofílicos, impidiendo el paso de sustancias por la barrera sangre-cerebro. En esta invención, los derivados según la invención presentan una hidrofilicidad reducida. Muchos compuestos demostraron tener afinidades en el rango nanomolar, con una reducción sustancial en la polaridad lograda, lo cual es prometedor en la obtención de características más favorables en los aspectos de absorción y distribución.

En el sentido de esta invención, alquil o cicloalquil indica carbohidratos saturados o insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos que están no sustituidos, monosustituidos o multisustituidos. Alquilo(C_{1-2}) designa alquilo C1 ó C2-; alquilo(C_{1-3}), alquilo C1-, C2- ó C3-; alquilo(C_{1-4},), alquilo C1-, C2-, C3- ó C4-; alquilo(C_{1-5}), alquilo C1-, C2-, C3-, C4- ó C5-; alquilo(C_{1-6}), alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5- ó C6-; alquilo(C_{1-7}), alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- ó C7-; alquilo(C_{1-8}), alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- ó C8-; alquilo(C_{1-10}), alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- ó C10-; y alquilo(C_{1-18}), alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- ó C18. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) designa cicloalquilo C3- ó C4-; cicloalquilo(C_{3-5}) cicloalquilo C3- C4- ó C5-; cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquilo C3-, C4-, C5- ó C6-; cicloalquilo(C_{3-7}), cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6- o C7-; cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- ó C8-; cicloalquilo(C_{4-5}), cicloalquilo C4- ó C5-; cicloalquilo(C_{4-6}), cicloalquilo C4-, C5- ó C6-; cicloalquilo(C_{4-7}), cicloalquilo C4-, C5-, C6 ó C7-; cicloalquilo(C_{5-6}), cicloalquilo C5- ó C6-; cicloalquilo(C_{5-7}), cicloalquilo C5-, C6- ó C7-. Con respecto a cicloalquilo, el cicloalquilo incluye también cicloalquilos saturados, en los que 1 ó 2 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo, S, N u O. El cicloalquilo incluye también grupos mono o poli saturados, siempre que el cicloalquilo no represente un sistema aromático. Preferentemente, metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}OH, pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]dioxano o dioxolano.

En relación con alquilo y cicloalquilo, si no se define de otra manera, se entiende que el término "sustituido" dentro del contexto de la presente invención significa la sustitución de un átomo de hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, y se entiende que la expresión grupo "múltiplemente sustituidos" significa que la sustitución tiene lugar de forma múltiple con los mismos o con distintos sustituyentes, sobre distintos así como sobre los mismos átomos, por ejemplo la sustitución triple sobre el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en distintas posiciones, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes particularmente preferentes a este respecto son F, Cl y OH.

Se entiende que el término (CH_{2})_{3-6} designa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, y se entiende que el término (CH_{2})_{1-4} designa -CH_{2}-, CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Se entiende que el término grupo arilo indica un sistema de anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en también sólo uno de los anillos. Ejemplos son grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar no sustituidos o mono o múltiplemente sustituidos.

Se entiende que el término grupo heteroarilo significa un sistema de anillo heterocíclicos con al menos un anillo insaturado, el cual contiene uno o más heteroátomos procedentes del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y que puede estar también mono o múltiplemente sustituidos. Ejemplos de grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.

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En una realización preferente de un derivado de acuerdo con la invención, R se selecciona de entre 4-nitrofenilo, benzo[1,2,5]oxadiazol o fenilo no sustituido.

En una realización preferente de un derivado de acuerdo con la invención, R' se selecciona de entre n-butilo o butan-4-ol; ciclopentilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, respectivamente no sustituidos; bencilo, no sustituido o mono- o disustituido con NO_{2}, F, fenilo, I, Cl, trifluorometoxi, trifluorometilo o metoxi; o -butil-O-tetrahidropiranilo; preferentemente bencilo.

En una realización preferente, el derivado se selecciona de entre el grupo siguiente:

\bullet 9-bencil-8-(ciclopentilamina)-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

\bullet 9-bencil-8-(ciclohexilamina)-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

\bullet 9-bencil-6-(4-nitrobencil)-8-pirrolidin-6-mercaptopurina

\bullet 9-bencil-8-morfolin-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

\bullet 6-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-9-bencil-8-pirrolidin-1-il-9H-purina

\bullet 6-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-9-bencil-8-morfolin-4-il-9H-purina

\bullet 9-bencil-6-bencilsulfanil-8-morfolin-4-il-9H-purina

\bullet 9-bencil-6-bencilsulfanil-8-pirrolidin-1-il-9H-purina.

Sorprendentemente, los derivados de nitrobenciltioinosina de acuerdo con la invención son eficaces en el tratamiento del dolor y en otras indicaciones.

Por tanto, otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de nitrobenciltioinosina de acuerdo con la invención, como ingrediente activo, así como, opcionalmente, al menos un material auxiliar y/o aditivo.

El material auxiliar y/o aditivo puede seleccionarse de entre vehículos, excipientes, materiales de soporte, fluidificantes (glidantes), cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor como azúcares, antioxidantes y/o ligantes. En caso de supositorios, este podría incluir ceras o ésteres de ácidos grasos o agentes conservantes, emulsionantes y/o vehículos para la aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y de la cantidad que ha de emplearse depende de cómo se debe administrar la composición farmacéutica.

Como ejemplos se incluyen aquí las administraciones oral o parenteral tal como pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa. Por tanto la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede adaptar para su administración tópica o sistémica, especialmente dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular y/o intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral, pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa.

Para el tratamiento, preferentemente la composición farmacéutica según la invención se encuentra en forma de una tirita y/o gasa, proporcionando una oclusión de la piel quemada o herida.

Para la administración oral son adecuadas las preparaciones en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, zumos y jarabes. Las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y pulverizaciones son adecuadas, por ejemplo, para la aplicación parenteral. Los compuestos según la invención como depósito en una forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes que favorecen la penetración dérmica, son ejemplos de formas de administración percutánea adecuadas. Las aplicaciones dérmicas incluyen, por ejemplo, ungüentos, geles, cremas, lociones, suspensiones, emulsiones, mientras que la forma preferente para la aplicación rectal es como supositorios. Por tanto, en un objeto preferente de la invención, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se presenta en forma de ungüento, gel, crema, loción, suspensión, emulsión, supositorio, solución, pastilla, pastilla masticable, gragea, cápsula, gránulos, gotas, zumo y/o jarabe.

Los compuestos según la invención pueden liberarse de forma retardada a partir de formas de preparación que se pueden administrar tal como se ha mencionado anteriormente, en especial vía oral, rectal o percutánea. Las formulaciones retardadas son objetos preferentes de la invención.

La cantidad de ingrediente activo a administrar al paciente varía según su peso, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 1 a 500 mg de ingrediente activo por kilogramo.

Otro objeto preferente de la invención lo constituyen las composiciones farmacéuticas que contienen al menos del 0,05 al 90,0% de ingrediente activo.

Sorprendentemente, los derivados de nitrobenciltioinosina según la invención son eficaces en el tratamiento del dolor y en otras indicaciones. Por tanto, otra realización de la invención comprende la utilización de un derivado de nitrobenciltioinosina según la invención para el tratamiento del dolor, especialmente del dolor agudo, crónico y/o neuropático.

Otra realización de la invención comprende la utilización de un derivado de nitrobenciltioinosina según la invención en el tratamiento de la epilepsia y de otros trastornos asociados al SNC, así como para la neuroprotección o la cardioprotección.

Además, la invención se refiere a un método de tratamiento utilizando los derivados de nitrobenciltioinosina según la invención, en especial para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, crónico y/o neuropático; para el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos asociados al SNC, así como para la neuroprotección o cardioprotección.

Los ejemplos siguientes ilustran además la invención, sin limitar el objeto de la misma.

Ejemplos y Dibujos

Se realizó una cromatografía en columna sobre gel de sílice Baker (0,063-0,200 mm). Para el análisis TLC, se utilizaron placas de sílice Schleicher y Schuell F1500/LS 254. Las manchas se observaron con luz ultravioleta. Se llevaron a cabo reacciones con microondas en un Emrys^{TM} Optimizer. Se registraron los ^{1}H-NMR y ^{13}C-NMR con un espectrómetro Bruker AC 200 a temperatura ambiente, salvo indicado de otro modo. Se utilizó tetrametilsilano como estándar interno; \delta en ppm, J en Hz. Se determinaron los puntos de fusión con un aparato de punto de fusión Büchi y están sin corregir. Se realizó una espectroscopia de masas de alta resolución con un instrumento PE-Sciex API
Qstar.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Procedimiento general A

A una solución de 2',3',5'-tri-O-acetil-8-bromoinosina en dioxano (10 ml por mmol) se añadió la alquilamina apropiada (14 eq). Después de agitar durante 3 días a 80ºC, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el residuo en piridina seca y se evaporó hasta sequedad (dos veces). A una solución en piridina del residuo resultante (3,5 ml por mmol) se añadió anhídrido acético (0,85 ml por mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. Se agitó la mezcla durante 4 horas antes de añadir metanol (1,5 ml por mmol). Después de evaporación de los disolventes, se disolvió el residuo en diclorometano (20 ml por mmol) y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} al 10% (10 ml por mmol) y agua (10 ml por mmol). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se eliminó la piridina restante mediante coevaporación con tolueno y diclorometano. El producto se purificó por cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 100/0 \rightarrow 95/5, v/v).

Procedimiento general B

Por cada mmol de purina (3 x coevaporada con piridina seca) en 25 ml de piridina seca se añadieron 1,75 g de pentasulfuro fosforoso y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 7 horas. Después de evaporación del disolvente, se eliminó el disolvente residual mediante coevaporación con MeOH (2 x). Se añadió agua y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a 50ºC. Después de extracción con EtOAc (3 x 15 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc/MeOH, 97/3 \rightarrow 95/5, v/v).

Procedimiento general C

Por cada mmol de purina sustituida en 7,5 ml de DMF seca se añadió 1 eq de K_{2}CO_{3} y 1,2 eq de RCH_{2}Br. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de agua, se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: EtOAc/PE 40-60, 1/1 \rightarrow 6/4, v/v)

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Procedimiento general D

Por cada mmol de purina, se añadieron, a 0ºC, 25 ml de MeOH saturado con NH_{3}. Después de agitar durante toda la noche, el disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc/MeOH, 95/5 \rightarrow 90/10, v/v). Las fracciones adecuadas se recogieron y evaporaron hasta sequedad. Se eliminó el EtOAc residual disolviendo el producto en CH_{2}Cl_{2}, seguido de evaporación (dos veces).

Procedimiento general E

Por cada mmol de purina, se añadieron 6 ml de dioxano y 2,4 ml de agua, seguidamente 7,5 eq de la amina necesaria. La mezcla se calentó en un microondas Emrys^{TM} Optimizer durante 5 horas a 175ºC ó durante 2,5 horas a 150ºC. Después de eliminar los disolventes por evaporación, se añadió dioxano y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 99/1 \rightarrow 90/10, v/v).

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6-benciltioinosina

Este compuesto se preparó según un procedimiento documentado (Flemming, S.A.; Rawlins, D.B.; Samano, V.; Robins, M.J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5968-5976).

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2',3',5'-tri-O-acetilinosina

Este compuesto se preparó según un procedimiento documentado (Roelen, H.; Veldman, N.; Spek, A.L.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.; Mathôt, R.A.A.; IJzerman, A.P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463-1471).

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-bromoinosina

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(metilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A aplicando metilamina (40% en H_{2}O, 15 ml por cada mmol). Rendimiento: 65%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 2,04; 2,15; 2,16 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,11 (d, 3H, J = 4,9 CH_{3}N); 4,26-4,41 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,54-4,68 (m, 1H, 1 x H-5'); 5,09 (q, 1H, J = 4,9, CH_{3}NH); 5,46 (dd, 1H, J = 3,8, J = 6,2, H-3'); 5,71 (t, 1H, J = 6,6, H-2'); 6,18 (d, 1H, J = 6,8, H-1'); 7,97 (s, 1H, H-2); 11,55 (ancho s, 1H, N H).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 19,9; 20,1; 20,3; 29,5; 62,6; 69,6; 70,4; 79,9; 84,4; 121,9; 142,5; 148,0; 151,8; 157,6; 169,1; 169,3; 169,8.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(etilamino)inosina

Este compuesto se preparó según un procedimiento documentado (Roelen, H.; Veldman; N.; Spek, A.L.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.; Mathôt, R.A.A.; IJzerman, A.P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463-1471).

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-propilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando n-propilamina (11,5 ml por mmol) y H_{2}O (5 ml por mmol). Rendimiento: 58%. Espuma amarillenta.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,96; (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}); 1,70 (sexteto, 2H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}); 2,05, 2,13; 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,35-3,67 (m, 2H, CH_{2}N); 4,27-4,42 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,51-4,63 (m, 1H, 1 x H-5'); 5,06 (t, 1H, J = 5,9, CH_{2}NH); 5,48 (dd, 1H, J = 4,0, J = 5,8, H-3'); 5,79 (t, 1H, J = 6,2, H-2'); 6,12 (d, 1H, J = 6,6, H-1'); 7,92 (s, 1H, H-2); 11,55 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 10,9; 19,8; 20,1; 20,2; 22,2; 44,5; 62,6; 69,5; 70,5; 79,8; 84,5; 121,9; 142,1; 147,9; 151,1; 157,6; 169,1; 169,2; 169,8.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-butilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando n-butilamina. Rendimiento: 47%. Espuma amarillenta.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,96; (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}); 1,29-1,69 (m 2H, CH_{3}CH_{2}); 1,57-1,75 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 2,05, 2,12; 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,37-3,68 (m, 2H, CH_{2}N); 4,27-4,41 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,48-4,63 (m, 1H, 1 x H-5'); 5,00 (t, 1H, J = 5,9, CH_{2}NH); 5,49 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'); 5,79 (t, 1H, J = 6,2, H-2'); 6,11 (d, 1H, J = 6,6, H-1'); 7,91 (s, 1H, H-2); 11,40 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,4; 19,7; 19,9; 20,1; 20,3; 31,2; 42,6; 62,7; 69,6; 70,5; 79,9; 84,6; 122,0; 142,2; 148,0; 151,2; 157,7; 169,1; 169,3; 169,8.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-pentilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando n-pentilamina. Rendimiento: 81%. Espuma amarillenta.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,90; (t, 3H, J = 6,6, CH_{3}CH_{2}); 1,21-1,47 (m, 4H, 2 x CH_{2}); 1,56-1,79 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 2,05, 2,12; 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,35-3,68 (m, 2H, CH_{2}N); 4,87-4,41 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,49-4,63 (m, 1H, 1 x H-5'); 5,03 (t, 1H, J = 5,9, CH_{2}NH); 5,49 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,2, H-3'); 5,80 (t, 1H, J = 6,2, H-2'); 6,12 (d, 1H, J = 6,2, H-1'); 7,97 (s, 1H, H-2); 11,24 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,5; 19,8; 20,0; 20,1; 21,9; 28,5; 28,7; 42,7; 62,6; 69,5; 70,5; 79,7; 84,5; 121,9; 142,0; 147,8; 151,1; 157,5; 169,0; 169,1; 169,7.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-hexilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando n-hexilamina. Rendimiento: 43%. Aceite amarillento.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,89; (t, 3H, J = 6,6, CH_{3}CH_{2}); 1,21-1,48 (m, 6H, 3 x CH_{2}); 1,60-1,74 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 2,05, 2,12; 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,37-3,67 (m, 2H, CH_{2}N); 4,27-4,43 (m, 2H, HH-4', 1 x H-5'), 4,49-4,63 (m, 1H, 1 x H-5'); 5,03 (t, 1H, J = 5,8, CH_{2}NH); 5,51 (dd, 1H, J = 4,2, J = 6,0, H-3'); 5,80 (t, 1H, J = 6,2, H-2'); 6,13 (d, 1H, J = 6,2, H-1'); 7,98 (s, 1H, H-2); 11,12 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,4; 19,7; 19,9; 20,0; 26,0; 28,8; 30,9; 42,7; 62,5; 69,4; 70,5; 79,6; 84,5; 121,9; 142,0; 147,7; 151,0; 157,4; 168,9; 169,1; 169,6.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-[(2-metilbutil)amino]inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando 2-metilbutilamina. Rendimiento: 27%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,87-0,99 (m, 6H, 2 x CH_{3}); 1,05-1,28 (m, 1H, CH_{3}CHH); 1,39-1,62 (m 1H, CH_{3}CHH); 1,69-1,90 (m, 1H, CH_{3}CH); 2,06, 2,11; 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,17-3,34 (m, 0,5H, CHHNH); 3,36-3,46 (m, 1H, CHHNH), 3,47-3,66 (m, 0,5H, CHHNH) 4,28-4,61 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,07 (t, 1H, J = 5,9, NH); 5,46-5,55 (m, 1H, H-3'); 5,79-5,88 (m, 1H, H-2'); 6,07-6,15 (m, 1H, H-1'); 7,99 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 10,9; 16,7; 20,1; 20,2; 20,4; 26,6; 26,8; 34,1; 48,7; 62,8; 69,9; 70,7; 80,0; 84,7; 122,1; 142,1; 148,0; 151,4; 157,9; 169,2; 169,4; 169,9.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(ciclopropilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando ciclopropilamina (1,7 ml por mmol) y H_{2}O (3,5 ml por mmol). Rendimiento: 57%. Sólido amarillento.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,51-0,68 (m, 2H, CH_{2}CHN); 0,80-0,98 (m, 2H, CH_{2}CHN) 2,05, 2,14, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 2,88-3,05 (m, 1H, CHN); 4,29-4,40 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'); 4,50 (ABX, 1H, J = 4,8, J = 12,8, 1 x H-5'), 5,41 (ancho s, 1H, CH_{2}CHNH); 5,50 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,9, H-3'), 5,75 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,10 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 8,05 (s, 1H, H-2), 11,21 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 7,1; 20,0; 20,2; 20,4; 24,8; 62,6; 69,5; 70,9; 79,7; 84,9; 122,0; 143,1; 148,1; 154,5; 157,7; 169,2; 169,3; 170,0.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(ciclopentilamino)inosina

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(ciclohexilamino)inosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando ciclohexilamina. Rendimiento: 28%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,07-1,84 (m, 8H, 2 x NHCHCHH, 3 x CH_{2}); 2,06, 2,09, 2,14 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 2,07-2,25 (m, 2H, 2 x NHCHCHH); 3,87-4,08 (m, 1H, CH_{2}CHNH); 4,29-4,41 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,50 (ABX, 1H, J = 4,7, J = 12,8, 1 x H-5'), 4,73 (d, 1H, J = 7,5, CH_{2}CHNH), 5,53 (dd, 1H, J = 4,6, J = 5,9, H-3'), 5,88 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,03 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,91 (s, 1H, H-2), 11,31 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,1; 20,2; 20,5; 24,7; 25,4; 33,0; 33,2; 51,3; 62,7; 69,7; 71,0; 79,8; 84,9; 122,2; 141,9; 147,9; 150,6; 157,9; 169,3; 170,0.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-pirrolidininosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando pirrolidina. Rendimiento: 65%. Espuma blanca.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,72-2,09 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N); 2,06, 2,08, 2,12 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,52-3,75 (m, 4H, 2 x CH_{2}N); 4,29-4,37 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,48 (ABX, 1H, J = 6,0, J = 13,7, 1 x H-5'), 5,86 (dd, 1H, J = 5,1, J = 5,9, H-3'), 5,98 (d, 1H, J = 4,9, H-1'), 6,40 (dd, 1H, J = 4,9, J = 5,9, H-2'), 7,97 (s, 1H, H-2), 11,44 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 19,8; 19,9; 20,0; 25,0; 50,7; 62,4; 69,9; 71,1; 79,0; 86,2; 122,5; 142,4; 147,8; 153,8; 157,4; 168,6; 168,8; 169,8.

\vskip1.000000\baselineskip

2',3',5'-tri-O-acetil-8-piperidininosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando piperidina. Rendimiento: 60%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,51-1,82 (m, 6H, (CH_{2})_{3}CH_{2}N); 2,07, 2,09, 2,13 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,14-3,38 (m, 4H, 2 x CH_{2}N); 4,28-4,38 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,51 (ABX, 1H, J = 6,2, J = 13,9, 1 x H-5'), 5,84-5,96 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,25 (dd, 1H, J = 4,8, J = 6,2, H-2'), 8,07 (s, 1H, H-2), 11,50 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 19,9; 20,1; 23,4; 24,9; 51,9; 62,5; 69,9; 71,5; 79,0; 86,2; 122,2; 143,8; 147,9; 155,2; 157,7; 168,6; 168,9; 169,9.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-N-morfolininosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A empleando morfolina. Rendimiento: 40%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 2,06, 2,10, 2,14 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,21-3,49 (m, 4H, 2 x CH_{2}N); 3,77-3,95 (m, 4H, 2 x CH_{2}O), 4,26-4,55 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,85-5,94 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,29 (dd, 1H, J = 4,6, J = 6,0, H-2'), 8,10 (s, 1H, H-2), 11,52 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 19,9; 20,0; 51,0; 62,4; 65,7; 69,9; 71,4; 79,1; 86,1; 122,1; 144,1; 147,9; 153,9; 157,5; 168,7; 168,9, 169,9.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-metilamino-tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 63%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 2,03, 2,14, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,15-3,78 (d, 3H, J = 4,8, CH_{3}N); 4,28-4,44 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,53-4,66 (m, 1H, 1 x H-5'), 5,45 (dd, 1H, J = 4,0, J = 6,2, H-3'), 5,59 (q, 1H, J = 4,8, NH), 5,66-5,76 (m, 1H, H-2'), 6,17 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,11 (s, 1H, H-2).

\global\parskip0.930000\baselineskip

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,1; 20,2; 20,4; 29,6; 62,7; 69,6; 70,7; 79,9; 84,9; 134,3; 142,6; 143,9; 153,7; 168,5; 169,4; 169,5; 170,1.

MS (ESI) m/z: Encontrado: 440,1 [M + H]^{+}, Calc.: 440,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-etilamino-tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 67%. Sólido amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,34 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}), 2,03, 2,13, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,56-3,78 (m, 2H, CH_{2}N); 4,28-4,42 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,59 (dd, 1H, J = 4,0, J = 12,1, 1 x H-5'), 5,29 (t, 1H, J = 4,4, NH), 5,45 (dd, 1H, J = 4,0, J = 6,6, H-3'), 5,72 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,12 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,01 (s, 1H, H-2). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}/CD_{3}OD 1/1, v/v): \delta: 13,7; 19,3; 19,4; 19,6; 37,1; 62,4; 69,9; 70,8; 79,2; 84,8; 134,7; 141,3; 143,4; 152,8; 168,8; 169,3; 169,5; 170,4.

MS (ESI) m/z: Encontrado: 454,0 [M + H]^{+}, Calc.: 454,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-propilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 60%. Aceite marrón.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,97 (t, 3H, J = 7,3; CH_{3}CH_{2}), 1,59-1,81 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}), 2,03, 2,12, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,42-3,75 (m, 2H, CH_{2}N), 4,26-4,45 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,0, J = 12,1, 1 x H-5'), 5,36 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,46 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,6, H-3'), 5,76 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,05 (s, 1H, H-2), 11,67 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 10,8, 19,8, 20,1; 20,5; 22,1, 44,5, 62,5, 69,5, 70,5, 79,9; 84,6; 134,4; 142,0; 143,8; 152,8; 168,8; 169,0; 169,2; 169,8.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-butilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 61%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,94 (t, 3H, J = 7,3; CHH_{3}CH_{2}), 1,30-1,50 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}), 1,57-1,75 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}NH), 2,04, 2,12, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,46-3,77 (m, 2H, CH_{2}N), 4,26-4,44 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,0, J = 12,1, 1 x H-5'), 5,30 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,45 (dd, 1H, J = 4,0, J = 6,2, H-3'), 5,76 (dd, 1H, J = 6,2, J = 6,6, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,04 (s, 1H, H-2), 11,63 (anchor s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,5, 19,7, 20,0; 20,2; 20,4, 31,2, 42,8, 62,7, 69,6, 70,6; 80,2; 84,6, 134,5; 142,1; 144,0; 152,9; 168,8; 169,2; 169,4; 169,9.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-pentilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 45%. Espuma amarilla-marrón.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,89 (t, 3H, J = 6,6; CH_{3}CH_{2}), 1,23-1,43 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,56-1,75 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 2,03, 2,12, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,42-3,76 (m, 2H, CH_{2}N), 4,22-4,44 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,57 (ABX, 1H, J = 4,4, J = 11,7, 1 x H-5'), 5,34 (t, 1H, J = 5,1, CH_{2}NH), 5,46 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,74 (dd, 1H, J = 5,9, J = 6,6, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,07 (s, 1H, H-2), 11,47 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,4, 19,8, 20,1; 20,2; 21,8, 28,6; 28,8; 42,8; 62,5, 69,4, 70,5, 79,9; 84,5; 134,4; 142,0; 143,8; 152,7; 168,5; 169,1; 169,2; 169,8.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(n-hexilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 58%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,89 (t, 3H, J = 6,6; 1 x CH_{3}CH_{2}), 1,25-1,44 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 1,55-1,77 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}
NH), 2,04, 2,12, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,44-3,77 (m, 2H, CH_{2}N), 4,26-4,44 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,4, J = 11,7, 1 x H-5'), 5,29 (t, 1H, J = 5,1, NH), 5,45 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,6, H-3'), 5,73 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,02 (s, 1H, H-2), 11,68 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,7, 20,1; 20,3; 20,4; 22,2, 26,2; 29,2; 31,2; 43,1, 62,7, 69,6, 70,6, 80,3; 84,7; 134,5; 142,0; 144,1; 152,9; 168,8; 169,2; 169,4; 169,9.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-[(2-metilbutil)amino]tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 44%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,87-1,00 (m, 6H, 2 x CH_{3}); 1,07-1,31 (m, 1H, CH_{3}CHH), 1,37-1,60 (m, 1H, CH_{3}CHH), 1,64-1,92 (m, 1H, CH_{3}CH), 2,04, 2,10, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,27-3,70 (m, 2H, CH_{2}N), 4,26-4,45 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,55 (dd, 1H, J = 3,7, J = 12,1, 1 x H-5'), 5,30 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,46 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,2, H-3'), 5,77 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,11 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 8,01 (s, 1H, H-2), 11,76 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 10,9, 16,8, 20,1; 20,3; 20,5; 26,6; 26,8; 34,2; 48,8; 62,8, 69,7, 70,7, 80,3; 84,8; 134,6; 142,0; 144,2; 153,1; 168,8; 169,3; 169,5; 170,0.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(ciclopropilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 49%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,58-0,70 (m, 2H, 2 x CHH), 0,81-0,94 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}NH), 2,05, 2,14, 2,16 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 2,98-3,13 (m, 1H, CHN), 4,26-4,41 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,46-4,60 (m, 1H, 1 x H-5'), 5,46 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,65-5,77 (m, 2H, H-2', CHNH), 6,13 (d, 1H, J = 5,8, H-1'), 8,17 (s, 1H, H-2), 11,75 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 7,3; 20,1; 20,3; 20,5; 24,8; 62,6, 69,6, 70,8, 80,0; 84,9; 134,2; 143,1; 143,9; 153,4; 169,3; 169,5; 169,6; 170,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(ciclopentilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 22%. Aceite parduzco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,41-1,70 (m, 8H, 4 x CH_{2}), 2,05, 2,06, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 4,29-4,63 (m, 4H, H-4', H-5', CHNH), 5,15 (d, 1H, J = 5,6; CHNH); 5,49 (t, 1H, J = 5,9, H-3'), 5,81 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,04 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 8,01 (s, 1H, H-2), 11,77 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,1; 20,3; 20,4; 23,3; 32,8; 32,9; 54,5; 62,7, 69,6, 71,0, 80,1; 85,0; 134,6; 142,0; 144,0; 152,7; 168,9; 169,4; 170,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-(ciclohexilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 41%. Sólido amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,05-1,85 (m, 8H, 2 x NHCHCHH, 3 x CH_{2}), 2,05, 2,11, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 1,98-2,24 (m, 2H, 2 x NHCHCHH), 4,02-4,23 (m, 1H, CH_{2}CHNH), 4,28-4,58 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,07 (d, 1H, J = 8,0, CH_{2}CHNH), 5,48 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,81 (dd, 1H, J = 5,98, J = 6,6, H-2'), 6,05 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 7,99 (s, 1H, H-2), 11,79 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,1; 20,3; 20,6; 24,6; 25,3; 33,0; 33,3; 51,3; 62,7, 69,6, 70,9, 80,2; 84,9; 134,7; 141,9; 144,0; 152,3; 168,7; 169,3; 169,4; 170,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-pirrolidintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 55%. Aceite parduzco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,78-2,09 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 2,03, 2,05, 2,11 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,60-3,82 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,21-4,53 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,80 (t, 1H, J = 5,1, H-3'), 5,98 (d, 1H, J = 5,1, H-1'), 6,40 (t, 1H, J = 5,1, H-2'), 8,05 (s, 1H, H-2), 11,74 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,0; 20,1; 20,2; 25,3; 50,7; 62,5; 70,0; 70,9; 79,3; 86,3; 134,8; 141,9; 143,6; 155,3; 168,8; 169,0; 170,1; 170,7.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-piperidintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 82%. Aceite marrón.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,56-1,83 (m, 6H, (CH_{2})_{3}CH_{2}N), 2,05, 2,08, 2,14 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,22-3,49 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,26-4,55 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,79-5,88 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,25 (t, 1H, J = 5,5, H-2'), 8,10 (s, 1H, H-2), 12,05 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 19,9; 20,0; 20,2; 23,3; 24,9; 51,5; 62,4; 69,9; 71,1, 79,2, 86,4, 134,0; 143,3; 143,5; 157,0; 168,7; 169,0; 170,1; 170,6.

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2',3',5'-tri-O-acetil-8-N-morfolintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 84%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 2,07, 2,09, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,27-3,42 (m, 2H, 2 x CHHN), 3,44-3,59 (m, 2H, 2 x CHHN), 3,78-3,99 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,25-4,51 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,81-5,90 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,30 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,9, H-2'), 8,10 (s, 1H, H-2), 12,15 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,1; 20,2; 20,5; 50,7; 62,5; 65,8; 69,9; 71,1; 79,3; 86,3; 133,9; 143,4; 144,5; 155,9; 168,8; 169,1; 170,1; 170,7.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-metilamino-tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 61%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 2,01, 2,13, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,13 (d, 2H, J = 5,1, CH_{3}N), 4,61 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,61 (m, 2H, H-4', 1 x H-5');4,61 (ABX, 1H, J = 3,7, J = 11,7, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,36 (t, 1H, J = 5,1, NH), 5,47 (dd, 1H, J = 3,4, J = 6,2, H-3'), 5,73 (dd, 1H, J = 6,2, J = 6,9, H-2'), 6,24 (d, 1H, J = 6,9, H-1'), 7,21-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,43-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 18,8; 18,9; 19,0; 31,1; 34,8; 61,6; 68,9; 69,9; 78,3; 83,9; 125,7; 127,0; 127,7; 130,1; 137,0; 146,9; 148,3; 149,9; 153,1; 167,9; 168,1; 168,8.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-etilamino-tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 52%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,30 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}); 2,03, 2,09, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,46-3,69 (m, 2H, CH_{2}N), 4,24-4,58 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,24 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,51 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,84 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,17 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 7,22-7,36 (m, 3H, CH arom.), 7,38-7,47 (m, 2H, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 14,8; 20,2; 20,4; 20,5; 32,7; 37,9; 62,9; 70,0; 70,6; 80,5; 84,5; 126,9; 128,3; 129,0; 130,6; 137,7; 148,6; 149,2; 152,5; 152,9; 169,4; 169,5; 170,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-propilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 59%. Sólido amarillento.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,97 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}), 2,03, 2,07, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,36-3,66 (m, 2H, CH_{2}N), 4,25-4,42 (m, 1H, H-4', 1 x H-5'), 4,56 (ABX, 1H, J = 3,7, J = 11,7, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,30 (t, 1H, J = 5,9, NH), 5,52 (dd, 1H, J = 4,0, J = 5,9, H-3'), 5,87 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,16 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,38-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 11,0; 19,9; 20,1; 20,2; 22,2; 32,5; 44,5; 62,7; 69,8; 70,6; 80,0; 84,4; 126,7; 128,0; 129,1; 130,5; 137,5; 148,3; 149,0; 152,0; 152,9; 169,1; 169,2; 169,8.

\vskip1.000000\baselineskip

2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-butilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 66%. Sólido blancuzco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,95 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}), 1,30-150 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 1,55-1,75 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N) 2,03, 2,07, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,39-3,69 (m, 2H, CH_{2}N), 4,27-4,43 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,56 (ABX, 1H, J = 3,7, J = 11,7, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,25 (t, 1H, J = 5,4, NH), 5,53 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,87 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2).

\global\parskip1.000000\baselineskip

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,6; 19,8; 20,1; 20,4; 31,4; 32,7; 42,8; 62,9; 69,9; 70,8; 80,3; 84,6; 126,9; 128,2; 128,9; 130,6; 137,7; 148,5; 149,2; 152,3; 153,0; 169,4; 169,5; 170,0.

\vskip1.000000\baselineskip

2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-pentilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 95%. Aceite amarillento.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,85-0,94 (m, 3H, CH_{3}CH_{2}), 1,23-1,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 160-1,73 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N) 2,05, 2,07, 2,14 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,38-3,67 (m, 2H, CH_{2}N), 4,27-4,41 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,4, J = 11,7, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,03 (t, 1H, J = 5,1, CH_{2}NH), 5,53 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,87 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,16 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,18-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,5; 19,8; 20,0; 20,1; 21,9; 28,5; 28,6; 32,4; 42,7; 62,6; 69,7; 70,6; 79,9; 84,4; 126,6; 127,9; 128,6; 130,5; 137,5; 148,1; 149,0; 151,8; 152,8; 169,0; 169,1; 169,7.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-hexilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 86%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,88 (t, 3H, J = 6.6, CH_{3}CH_{2}), 1,25-145 (m, 4H, CH_{2}CH_{3}), 1,53-1,77 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}N) 2,03, 2,07, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,37-3,69 (m, 2H, CH_{2}N), 4,27-4,42 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,56 (ABX, 2H, J = 3,7, J = 11,7, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,25 (t, 1H, J = 5,4, NH), 5,53 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,85 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,17-7,37 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0 CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 13,9; 20,1; 20,3; 20,8; 22,3; 26,3; 29,2; 31,2; 32,7; 43,0; 62,9; 69,9; 70,8; 80,3; 84,6; 126,9; 128,2; 128,9; 130,6; 137,7; 148,5; 149,2; 152,3; 153,0; 169,3; 169,4; 170,0.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-[(2-metilbutil)amino]tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 64%. Aceite amarillo.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,87-0,99 (m, 6H, 2 x CH_{3}), 1,07-1,31 (m, 1H, CH_{3}CHH), 1,36-1,58 (m, 1H, CH_{3}CHH), 1,64-1,86 (m, 1H, CH_{3}CH), 2,04, 2,05, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,18-3,33 (m, 0,5H, CHHNH), 3,36-3,46 (m, 1H, CHHNH), 3,49-3,65 (m, 0,5H, CHHNH), 4,25-4,43 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,48-4,59 (m, 1H, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,28 (m, 1H, NH), 5,49-5,58 (m, 1H, H-3'), 5,86-5,95 (m, 1H, H-2'), 6,12-6,18 (m, 1H, H-1'), 7,16-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,49 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 11,1; 17,0; 20,2; 20,5; 26,8; 26,9; 32,8; 34,5; 48,8; 63,0; 70,0; 71,0; 80,4; 84,7; 127,0; 128,3; 129,0; 130,7; 137,8; 148,6; 149,2; 152,5; 153,2; 169,4; 169,5; 170,0.

\vskip1.000000\baselineskip

2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(ciclopropilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 64%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,59-0,69 (m, 2H, CH_{2}), 0,82-0,93 (m, 2H, CH_{2}), 2,02, 2,12, 2,14 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 2,88-3,01 (m, 2H, CH_{2}N), 4,27-4,39 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,46-4,58 (m, 1H, 1 x H-5'), 4,64 (s, 2H, CH_{2}S), 5,47-5,56 (m, 1H, H-3'), 5,57 (d, 1H, J = 1,5, NH), 5,78 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 7,17-7,35 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,50 (m, 2H, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 7,0; 7,2; 20,1; 20,3; 20,4; 24,8; 32,7; 62,7; 69,8; 70,9; 80,1; 84,6; 126,9; 128,2; 128,9; 130,5; 137,6; 148,7; 149,0; 153,0; 153,3; 169,3; 169,4; 170,0.

\vskip1.000000\baselineskip

2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(ciclopentilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 63%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,41-1,80 (m, 6H, NHCHCHH, 2 x CH_{2}), 2,03, 2,05, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 2,08-2,12 (m, 2H, NHCHCHH), 4,27-4,56 (m, 4H, H-4', H-5', CHNH), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,08 (d, J = 6,8, 1H, NH), 5,57 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,7, H-3'), 5,97 (t, 1H, J = 5,7, H-2'), 6,05 (d, 1H, J = 5,7, H-1'), 7,21-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,1, CH arom.), 8,49 (s, 1H, H-2).

\global\parskip0.900000\baselineskip

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,3; 20,4; 20,5; 23,5; 32,8; 33,0; 33,1; 54,6; 62,8; 70,0; 71,3; 80,2; 85,0; 126,9; 128,3; 129,0; 130,8; 137,7; 148,5; 149,0; 152,5; 152,7; 169,5; 169,6; 170,2.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(ciclohexilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 59%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,12-1,84 (m, 8H, 2 x NHCHCHH, 3 x CH_{2}), 2,04, 2,05, 2,15 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 2,01-2,12 (m, 2H, 2 x NHCHCHH), 3,81-4,03 (m, 1H, CH_{2}CHNH), 4,29-4,57 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,01 (d, J = 7,7, 1H, NH), 5,57 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,5, H-3'), 5,97 (t, 1H, J = 5,5, H-2'), 6,07 (d, 1H, J = 5,5, H-1'), 7,18-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,48 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,3; 20,4; 20,6; 24,7; 25,5; 32,7; 32,9; 33,2; 51,5; 62,9; 70,0; 71,3; 80,2; 85,0; 126,9; 128,3; 129,0; 130,8; 137,7; 148,4; 149,0; 152,3; 169,5; 170,1.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-pirrolidintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 42%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,90-2,09 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 2,05, 2,06, 2,13 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,62-3,78 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,26-4,37 (m, 1H, H-4', 1 x H-5'), 4,45-4,57 (m, 1H, 1 x H-5'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 5,95-6,03 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,59 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,8, H-2'), 7,20-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,40-7,48 (m, 2H, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,3; 20,4; 20,5; 25,6; 32,6; 50,8; 62,8; 70,5; 71,3; 79,6; 86,8; 126,9; 128,2; 129,0; 131,0; 137,7; 148,7; 149,4; 152,9; 155,7; 169,1; 169,3; 170,4.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-piperidintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 48%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,57-1,84 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 2,06, 2,07, 2,13 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,19-3,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,29-4,41 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,52 (ABX, 1H, J = 6,2, J = 13,9, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,84 (d, 1H, J = 4,8, H-1'), 6,00 (t, 1H, J = 5,9, H-3'), 6,38 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,9, H-2'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,44 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,58 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,3; 20,4; 20,5; 23,8; 25,2; 32,5; 51,8; 62,8; 70,4; 71,4; 79,5; 86,9; 126,9; 128,2; 128,9; 131,1; 137,5; 149,0; 149,9; 155,5; 157,4; 168,9; 169,2; 170,3.

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2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-morfolintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C. Rendimiento: 66%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 2,06, 2,07, 2,14 (3 x s, 3 x 3H, 3 x CH_{3}CO), 3,24-3,29 (m, 2H, CHHN), 3,42-3,57 (m, 2H, 2 x CHHN), 3,77-3,97 (m, 4H, 2 x CH_{2}O), 4,27-4,39 (m, 2H, H-4', 1 x H-5'), 4,43-5,56 (m, 1H, 1 x H-5'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,86 (d, 1H, J = 4,6, H-1'), 6,01 (t, 1H, J = 5,7, H-3'), 6,44 (dd, 1H, J = 4,6, J = 5,7, H-2'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,61 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 20,1; 20,3; 20,4; 32,5; 50,9; 62,6; 65,8; 70,3; 71,3; 79,6; 86,6; 126,9; 128,2; 128,8; 129,7; 137,3; 148,8; 150,1; 156,3; 168,9; 169,2; 170,2.

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Ejemplo 1 6-bencil-8-metilamino-tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-metilamino-tioinosina. Rendimiento: 83%. Sólido blanco. Pto. Fus.: 193ºC (dec.).

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 3,02 (s, 3H, CH_{3}); 3,76-3,89 (m, 2H, H-5'); 4,15 (dd, 1H, J = 1,8, J = 4,0, H-4'), 4,27 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 4,70 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,61 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,17-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 2,2, J = 8,0, CH arom.), 8,39 (s, 1H, H-2).

\global\parskip1.000000\baselineskip

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/2): \delta: 29,2; 33,6; 62,6; 72,3; 72,6; 87,1; 88,3; 127,8; 129,1; 129,7; 131,7; 138,7; 148,7; 150,5; 152,1; 155,4.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 404,1408 [M+H]^{+}, Calc.: 404,1392; (C_{18}H_{21}N_{5}O_{4}S\cdot 0,15CH_{2}Cl_{2}) C,H,N,S.

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Ejemplo 2 6-bencil-8-etilamino-tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-etilamino-tioinosina. Rendimiento: 96%. Sólido blanco. Pto. fus.: 102-104ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/1, v/v): \delta: 1,21 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}), 3,34-3,56 (m, 2H, CH_{2}N), 3,77 (ABX, 1H, J = 1,1, J = 12,4, 1 x H-5'), 3,92 (ABX, 1H, J = 2,0, J = 12,4, 1 x H-5'), 4,18-4,24 (m, 1H, H-4'), 4,30 (dd, 1H, J = 1,6, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 4,70 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,1, H-2'), 5,90 (d, 1H, J = 7,1, H-1'), 7,18-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,40-7,48 (m, 2H, CH arom.), 8,39 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/1, v/v): \delta: 14,6; 33,5; 38,1; 62,4; 72,0; 72,3; 86,8; 87,9; 127,6; 128,9; 129,5; 131,7; 138,4; 148,3; 150,1; 151,9; 154,3.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 418,1510 [M+H]^{+}, Calc.: 418,1549; (C_{19}H_{23}N_{5}O_{4}S\cdot0,05CH_{2}Cl_{2}) C,H,N,S.

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Ejemplo 3 6-bencil-8-(n-propilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-propilamino)tioinosina. Rendimiento: 78%. Sólido blanco. Pto. fus.: 108ºC (dec.).

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 0,97 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}), 1,56-1,77 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}), 3,34-3,50 (m, 2H, CH_{2}N), 3,74-3,86 (m, 2H, H-5'); 4,10-4,17 (m, 1H, H-4'), 4,21-4,29 (m, 1H, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 4,69 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,13-7,31 (m, 3H, CH arom.), 7,36-7,45 (m, 2H, CH arom.), 8,37 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (MeOD): \delta: 11,8; 23,4; 33,8; 45,4; 62,9; 72,6; 72,8; 87,5; 88,4; 128,1; 129,4; 130,0; 132,0; 139,4; 149,1; 151,1; 152,1; 155,1.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 432,1746 [M+H]^{+}, Calc.: 432,1705. (C_{20}H_{25}N_{5}O_{4}S) C,H,N,S.

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Ejemplo 4 6-bencil-8-(n-butilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-butilamino)tioinosina. Rendimiento: 87%. Sólido blanco. Pto. Fus.: 86ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 0,95 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}CH_{2}), 1,31-1,51 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}), 1,55-1,73 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 3,34-3,58 (m, 2H, CH_{2}N), 3,77-3,83 (m, 2H, H-5'); 4,11-4,16 (m, 1H, H-4'), 4,26 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 4,68 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,15-7,31 (m, 3H, CH arom.), 7,37-7,46 (m, 2H, CH arom.), 8,37 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (MeOD): \delta: 14,2; 21,1; 32,2; 33,8; 43,4; 62,9; 72,6; 72,7; 87,5; 88,3; 128,0; 129,4; 130,0; 132,0; 139,3; 149,0; 151,0; 152,0; 155,0.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 446,1818 [M+H]^{+}, Calc.: 446,1862. (C_{21}H_{27}N_{5}O_{4}S) C,H,N,S.

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Ejemplo 5 6-bencil-8-(n-pentilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-pentilamino)tioinosina. Rendimiento: 83%. Espuma blanca. Pto. fus.: 80-82ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 0,89 (t, 3H, J = 6,9, CH_{3}CH_{2}), 1,28-1,43 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,61-1,76 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 3,32-3,60 (m, 2H, CH_{2}N), 3,74-3,87 (m, 2H, H-5'); 4,12-4,18 (m, 1H, H-4'), 5,51 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,60 (s, 2H, CH_{2}S), 4,69 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,3, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,12-7,31 (m, 3H, CH arom.), 7,40 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (MeOD): \delta: 14,4; 23,3; 29,7; 30,1; 33,8; 43,7; 62,8; 72,7; 87,4; 91,1; 128,0; 129,3; 129,9; 131,9; 139,1; 148,9; 150,8; 152,0; 154,9.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 460,2022 [M+H]^{+}, Calc.: 460,2018. Anál. elem. (C_{22}H_{29}N_{5}O_{4}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 6 6-bencil-8-(n-hexilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(n-hexilamino)tioinosina. Rendimiento: 61%. Vidrio incoloro. Pto. fus.: 78ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 0,88 (m, 3H, CH_{3}CH_{2}), 1,21-1,48 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 1,57-1,74 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 3,33-3,56 (m, 2H, CH_{2}N), 3,74-3,87 (m, 2H, H-5'); 4,14 (d, 1H, J = 1,8, J = 3,7, H-4'), 4,27 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,60 (s, 2H, CH_{2}S), 4,68 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,13-7,30 (m, 3H, CH arom.), 7,36-7,44 (m, 2H, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (MeOD): \delta: 14,4; 23,6; 27,7; 30,1; 32,6; 33,8; 43,7; 62,9; 72,6; 72,7; 87,5; 88,4; 128,0; 129,4; 130,0; 132,0; 139,4; 149,0; 151,0; 152,1; 155,0.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 474,2135 [M+H]^{+}, Calc.: 474,2175. Anál. elem. (C_{23}H_{31}N_{5}O_{4}S\cdot0,25CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 7 6-bencil-8-[(2-metilbutil)amino]tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-[(2-metilbutil)amino]tioinosina. Rendimiento: 87%. Sólido blanco. Pto. fus.: 129ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 0,86-0,97 (m, 6H, 2 x CH_{3}), 1,03-1,29 (m, 1H, CH_{3}CHH), 1,39-1,63 (m, 1H, CH_{3}CHH), 1,69-1,89 (m, 1H, CH_{3}CH), 3,13-3,50 (m, 2H, CH_{2}N), 3,73-3,82 (m, 2H, H-5'); 4,11-4,17 (m, 1H, H-4'), 4,25 (dd, 1H, J = 1,5, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 4,67 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,13-7,30 (m, 3H, CH arom.), 7,40 (dd, 2H, J = 1,8, J = 7,7, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (MeOD): \delta: 11,5; 17,4; 27,9; 28,0; 33,9; 35,4; 62,9; 72,7; 72,8; 87,6; 88,3; 128,1; 129,4; 130,0; 132,1; 139,4; 149,0; 151,2; 152,0; 155,2.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 460,2013 [M+H]^{+}, Calc.: 460,2018. Anál. elem. (C_{22}H_{29}N_{5}O_{4}S\cdot0,05CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 8 6-bencil-8-(ciclopropilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(ciclopro-
pilamino)tioinosina. Rendimiento: 58%. Sólido blanco. Pto. fus.: 102ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 0,56-0,66 (m, 2H, 2 x CHH), 0,76-0,85 (m, 2H, 2 x CHH), 2,78-2,90 (m, 2H, CH_{2}N), 3,72-3,88 (m, 2H, H-5'); 4,11 (dd, 1H, J = 1,8, J = 3,7, H-4'), 4,23 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,15-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,47 (m, 2H, CH arom.), 8,41 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (MeOD): \delta: 7,0; 7,6; 25,5; 33,8; 62,9; 72,5; 72,7; 87,5; 88,4; 128,1; 129,4; 130,0; 131,7; 139,4; 149,3; 150,9; 152,8; 155,6.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 430,1497 [M+H]^{+}, Calc.: 430,1549. Anál. elem. (C_{20}H_{23}N_{5}O_{4}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 9 6-bencil-8-(ciclopentilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(ciclopen-
tilamino)tioinosina. Rendimiento: 80%. Sólido blanco. Pto. fus.: 175-176ºC (dec.).

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 1,50-1,84 (m, 6H, 2 x CH_{2}, 2 x CHHCH), 1,94-2,13 (m, 2H, 2 x CHHCH), 3,76-3,85 (m, 2H, H-5'); 4,12 (dd, 1H, J = 1,8, J = 3,7, H-4'), 4,25 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,29-4,44 (m, 1H, CHNH), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 4,65 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,15-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,37 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/1): \delta: 24,6; 33,0; 33,1; 33,6; 55,1; 62,4; 72,0; 72,3; 86,9; 87,7; 127,7; 128,9; 130,0; 131,8; 138,4; 148,2; 150,2; 151,8; 154,1.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 458,1851 [M+H]^{+}, Calc.: 458,1862. Anál. elem. (C_{22}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdot0,05CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 10 6-bencil-8-(ciclohexilamino)tioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-(ciclohexil-
amino)tioinosina. Rendimiento: 93%. Sólido blanco. Pto. fus.: 108-109ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 1,08-1,87 (m, 8H, 2 x NHCHCHH, 3 x CH_{2}), 1,93-2,09 (m, 2H, 2 x NHCHCHH), 3,73-3,97 (m, 3H, H-5', CH_{2}CHNH), 4,11-4,17 (m, 1H, H-4'), 4,26 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,8, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 4,67 (dd, 1H, J = 5,8, J = 7,7, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,14-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,38-7,44 (m, 2H, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/5, v/v): \delta: 26,3; 26,4; 26,5; 33,8; 33,9; 34,2; 53,2; 62,8; 72,5; 72,6; 87,4; 88,3; 128,0; 129,4; 130,0; 132,1; 139,3; 148,9; 151,0; 151,9; 154,4.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 472,1994 [M+H]^{+}, Calc.: 472,2018. Anál. elem. (C_{22}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdot0,25CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 11 6-bencil-8-pirrolidintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-pirrolidintioinosina. Rendimiento: 90%. Sólido blanco. Pto. fus.: 158ºC (dec.).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD): \delta: 1,95-2,09 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 3,66-3,80 (m, 5H, 2 x CH_{2}N, 1 x H-5'), 3,88 (ABX, 1H, J = 2,6, J = 12,4, 1 x H-5'), 4,14 (dd, 1H, J = 2,6, J = 4,4, H-4'), 4,38 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 5,19 (dd, 1H, J = 5,1, J = 7,3, H-2'), 6,05 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,21-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,40 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 2/1, v/v): \delta: 26,1; 33,3; 51,6; 63,6; 72,1; 72,2; 87,2; 89,5; 127,5; 128,8; 129,4; 132,0; 138,0; 147,9; 149,3; 153,8; 156,3.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 444,1678 [M+H]^{+}, Calc.: 444,1705. Anál. elem. (C_{21}H_{25}N_{5}O_{4}S) C,H,N,S.

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Ejemplo 12 6-bencil-8-piperidintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-piperidintioinosina. Rendimiento: 86%. Vidrio incoloro. Pto. fus.: 90-92ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/9, v/v): \delta: 1,57-1,84 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 3,24-3,50 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 3,80 (ABX, 1H, J = 2,9, J = 12,4, H-5'), 4,08-4,15 (m, 1H, H-4'), 4,40 (dd, 1H, J = 2,2, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 5,19 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,3, H-2'), 5,81 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,14-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,37-7,46 (m, 2H, CH arom.), 8,48 (s, 1H, H-2).

^{13}C*NMR (CDCl_{3}): \delta: 23,8; 25,1; 32,9; 52,1; 63,3; 72,1; 86,5; 89,0; 127,1; 128,3; 129,0; 130,2; 137,0; 147,9; 148,4; 156,4; 158,3.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 458,1834 [M+H]^{+}, Calc.: 458,1862. Anál. elem. (C_{22}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 13 6-bencil-8-morfolintioinosina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general D a partir de 2',3',5'-tri-O-acetil-6-bencil-8-morfolintioinosina. Rendimiento: 94%. Vidrio incoloro. Pto. fus.: 98-99ºC.

^{1}H-NMR (MeOD): \delta: 3,27-3,40 (m, 2H, CH_{2}N), 3,45-3,58 (m, 2H, CH_{2}N), 3,73 (ABX, 1H, J = 2,9, J = 12,4, H-5'), 3,81-3,94 (m, 5H, 2 x CH_{2}O, 1 x H-5'), 4,13 (dd, 1H, J = 2,9, J = 4,5, H-4'), 4,38 (dd, 1H, J = 2,2, J = 5,1, H-3'), 4,62 (s, 2H, CH_{2}S), 5,17 (dd, 1H, J = 5,1, J = 7,3, H-2'), 5,87 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,14-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 33,0; 51,3; 63,3; 66,0; 72,2; 72,5; 86,6; 88,7; 127,2; 128,4; 129,0; 130,2; 136,9; 147,9; 148,6; 157,2; 157,6.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 460,1625 [M+H]^{+}, Calc.: 460,1654. Anál. elem. (C_{21}H_{25}N_{5}O_{4}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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9-bencil-6-(4-nitrobencilsulfanil)purina

Este compuesto se preparó según un procedimiento documentado (Tromp, R.A.; van Ameijde, S.; Pütz, C.; Sundermann, C.; Sundermann, B.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.K.; IJzerman, A.P. Sometido a publicación).

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9-bencil-6-cloropurina

Este compuesto se preparó según un procedimiento documentado (Kanie, K.; Mizuno, K.; Kuroboshi, M.; Hiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 1973-1991).

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9-bencilhipoxantina

Este compuesto se preparo según un procedimiento documentado (Maruyama, T.; Kozai, S.; Uchida, M. Nucleosides & Nucleotides 1999, 18, 661-671).

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9-bencil-8-bromohipoxantina

Este compuesto se preparó según un procedimiento documentado^{11}. Después de su desarrollo, se lavó el producto con CH_{2}Cl_{2} y se secó al vacío para proporcionar 62 como sólido blancuzco. Rendimiento: 83%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta: 5,37 (s, 2H, CH_{2}N), 7,20-7,42 (m, 5H, CH arom.), 8,11 (s, 1H, H-2), 12,53 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}): \delta: 42,7; 124,3; 125,5; 127,2; 128,9; 135,6; 146,7; 150,0; 155,4.

\vskip1.000000\baselineskip

9-bencil-8-(ciclopentilamina)hipoxantina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general E. Rendimiento: 67%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta: 1,43-1,96 (m, 8H, 4 x CH_{2}), 4,06-4,19 (m, 1H, CHN), 5,22 (s, 2H, PhCH_{2}N), 6,46 (d, 1H, J = 6,6, CHNH), 7,12-7,22 (m, 2H, CH arom.), 7,24-7,38 (m, 3H, CH arom.), 8,71 (s, 1H, H-2), 12,01 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 23,1; 33,0; 44,6; 54,3; 121,6; 126,8; 128,1; 128,9; 134,8; 142,3; 149,0; 151,3; 158,0.

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9-bencil-8-(ciclohexilamina)hipoxantina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general E. Rendimiento: 67%. Sólido blancuzco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,96-2,03 (m, 10H, 5 x CH_{2}), 3,79-4,02 (m, 2H, CHNH, NHCH), 5,18 (s, 2H, CH_{2}N), 7,18-7,43 (m, 5H, CH arom.), 8,02 (s, 1H, H-2), 11,54 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 24,1; 24,8; 32,1; 43,4; 50,7; 120,8; 126,2; 127,1; 128,0; 134,8; 141,4; 148,0; 150,9; 155,8.

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9-bencil-8-pirrolidinhipoxantina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A omitiendo la etapa de acetilación (Rendimiento: 74%) o según el Procedimiento general E (Rendimiento: 56%). Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,84-1,95 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 3,50-3,62 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 5,41 (s, 2H, CH_{2}N), 7,07-7,15 (m, 2H, CH arom.), 7,25-7,39 (m, 3H, CH arom.), 7,92 (s, 1H, H-2), 11,79 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/1, v/v): \delta: 24,7; 45,7; 49,0; 121,1; 125,1; 127,0; 128,2; 136,0; 141,9; 149,1; 152,8; 156,1.

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9-bencil-8-morfolinhipoxantina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general A omitiendo la etapa de acetilación (Rendimiento: 55%) o según el Procedimiento general E (Rendimiento: 88%). Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 3,20 (t, 4H, J = 4,7, 2 x CH_{2}N), 3,76 (t, 4H, J = 4,7, 2 x CH_{2}O), 5,29 (s, 2H, CH_{2}N), 7,15-7,41 (m, 5H, CH arom.), 8,01 (s, 1H, H-2), 11,72 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 4/1, v/v): \delta: 46,3; 50,3; 66,1; 121,4; 126,3; 127,8; 128,7; 135,4; 143,9; 149,4; 154,2; 157,4.

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9-bencil-8-(ciclopentilamina)-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 8%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD 3/1, v/v): \delta: 1,29-1,69 (m, 6H, 2 x CHHCHNH, 2 x CH_{2}), 4,32-4,52 (m, 1H, CHNH), 5,24 (s, 2H, CH_{2}N), 7,13-7,42 (m, 5H, CH arom.), 7,98 (ancho s, 1H, H-2).

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9-bencil-8-(ciclohexilamina)-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 44%. Sólido color rosa.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/1, v/v): \delta: 1,03-2,04 (m, 10H, 5 x CH_{2}), 3,83-4,05 (m, 1H, NHCH), 5,27 (s, 2H, CH_{2}N), 7,12-7,39 (m, 5H, CH arom.), 8,02 (s, 1H, H-2), 11,54 (ancho s, 1H, NH).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 1/1, v/v): \delta: 24,1; 24,7; 32,2; 43,5; 50,6; 126,2; 127,3; 128,1; 134,0; 134,3; 141,5; 144,4; 152,6; 167,0.

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9-bencil-8-pirrolidin-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 53%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD 5/1, v/v): \delta: 1,81-2,02 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 3,55-3,72 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 5,46 (s, 2H, CH_{2}N), 7,02-7,14 (m, 2H, CH arom.), 7,27-7,40 (m, 3H, CH arom.); 8,00 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 5/1, v/v): \delta: 25,1; 46,2; 49,6; 125,2; 127,5; 128,6; 134,2; 135,7; 141,7; 145,5; 154,3; 168,4.

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9-bencil-8-morfolin-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general B. Rendimiento: 54%. Sólido amarillento.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD 3/2, v/v): \delta: 3,23-3,31 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 3,71-3,79 (m, 4H, 2 x CH_{2}O), 5,32 (s, 2H, CH_{2}N), 7,14-7,22 (m, 2H, CH arom.), 7,29-7,39 (m, 3H, CH arom.); 8,02 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}): \delta: 46,0; 49,7; 65,5; 126,6; 127,6; 128,7; 133,0; 136,0; 144,2; 145,4; 155,3; 172,1.

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Ejemplo 14 9-bencil-8-(ciclopentilamina)-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir de 9-bencil-8-(ciclopentilamina)-6-mercaptopurina. Rendimiento: 21%. Sólido amarillo. Pto. fus.: 150-151ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,18-1,64 (m, 6H, 2 x CH_{2}, 2 x CHHCHNH), 1,89-2,08 (m, 2H, 2 x CHHCHNH), 4,12 (d, 1H, J = 7,3, CHNH), 4,25-4,42 (m, 1H, CHNH), 4,70 (s, 2H, CH_{2}S), 5,19 (s, 2H, CH_{2}N), 7,17 (dd, 2H, J = 1,8, J = 7,3, CH arom.), 7,29-7,40 (m, 3H, CH arom.), 7,64 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,12 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 23,2; 31,9; 33,2; 44,5; 54,4; 123,5; 127,0; 128,6; 129,3; 129,9; 131,0; 134,3; 146,6; 148,7; 149,9; 150,3; 153,3.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 461,1736 [M+H]^{+}, Calc.: 461,1754.

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Ejemplo 15 9-bencil-8-(ciclohexilamina)-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir de 9-bencil-8-(ciclohexilamina)-6-mercaptopurina. Rendimiento: 19%. Sólido amarillo. Pto. fus.: 66-68ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 0,96-1,64 (m, 8H, 3 x CH_{2}, 2 x CHHCHNH), 1,83-1,97 (m, 2H, 2 x CHHCHNH), 3,82-4,01 (m, 1H, NHCH), 4,08 (d, 1H, J = 8,0, CHNH), 4,70 (s, 2H, CH_{2}S), 5,20 (s, 2H, CH_{2}N), 7,12-7,24 (m, 2H, CH arom.), 7,28-7,42 (m, 3H, CH arom.), 7,64 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,13 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 24,2; 25,3; 31,8; 32,9; 44,5; 50,9; 123,5; 126,9; 128,5; 129,2; 129,9; 134,3; 146,6; 146,8; 148,6; 149,7; 150,2; 153,0.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 475,1955 [M+H]^{+}, Calc.: 475,1911. Anál. elem. (C_{25}H_{26}N_{6}O_{2}S\cdot0,3CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 16 9-bencil-6-(4-nitrobencil)-8-pirrolidin-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir de 9-bencil-8-pirrolidin-6-mercaptopurina. Rendimiento: 83%. Sólido amarillo. Pto. fus.: 154ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,85-1,93 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 3,56-3,63 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 4,71 (s, 2H, CH_{2}S), 5,46 (s, 2H, CH_{2}N), 7,02-7,09 (m, 2H, CH arom.), 7,24-7,37 (m, 3H, CH arom.), 7,65 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,13 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 25,1; 31,6; 46,1; 49,2; 123,2; 125,2; 127,5; 128,6; 129,7; 130,5; 135,9; 146,3; 146,5; 148,2; 149,6; 151,1; 154,6.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 447,1594 [M+H]^{+}, Calc.: 447,1598. Anál. elem. (C_{23}H_{22}N_{6}O_{2}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 17 9-bencil-8-morfolin-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir de 9-bencil-8-morfolin-6-mercaptopurina. Rendimiento: 78%. Sólido blanco. Pto. fus.: 201ºC.

^{1}H-NMR (Bruker DMX 600 MHz, DMSO-d_{6}, 60ºC): \delta: 3,28 (t, 4H, J = 4,8, 2 x CH_{2}N), 3,63 (t, 4H, J = 4,8, 2 x CH_{2}O), 4,77 (s, 2H, CH_{2}S), 5,38 (s, 2H, CH_{2}N), 7,17-7,19 (m, 2H, CH arom.), 7,26-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,74 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,15 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,57 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (Bruker DMX 600 MHz, DMSO-d_{6}, 60ºC): \delta: 30,7; 46,1; 49,0; 65,2; 123,1; 126,4; 127,3; 128,4; 129,2; 129,8; 135,7; 146,3; 146,5; 149,5; 150,8; 152,0; 156,2.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 463,1583 [M+H]^{+}, Calc.: 463,1547. Anál. elem. (C_{23}H_{22}N_{6}O_{3}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 18 6-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-9-bencil-8-pirrolidin-1-il-9H-purina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir del tiol respectivo. Rendimiento: 72%. Sólido amarillento.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,84-1,97 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 3,54-3,67 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,61 (s, 2H, CH_{2}S), 5,47 (s, 2H, CH_{2}N), 7,01-7,10 (m, 2H, CH arom.), 7,23-7,37 (m, 3H, CH arom.), 7,55 (dd, 1H, J = 1,5, J = 9,1, CH arom.), 7,75 (d, 1H, J = 9,1, CH arom.), 7,89 (s, 1H, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 25,5; 32,4; 46,3; 49,6; 114,7; 116,2; 125,6; 127,7; 128,9; 134,1; 136,4, 142,7; 148,7; 149,2, 151,7; 154,9; 158,8.

Anál. Elem. (C_{23}H_{21}N_{7}OS\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}) C,H,N,S.

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Ejemplo 19 6-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-9-bencil-8-morfolin-4-il-9H-purina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir del tiol respectivo. Rendimiento: 48%. Sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}MeOD 9/1, v/v): \delta: 3,29 (t, 4H, J = 4,8, 2 x CH_{2}), 3,73 (t, 4H, J = 4,8, 2 x CH_{2}), 4,72 (s, 2H, CH_{2}S), 5,32 (s, 2H, PhCH_{2}N), 7,11-7,36 (m, 5H, CH Ph), 7,54 (dd, 1H, J = 1,1, J = 9,1, CH Ph), 7,77 (d, 1H, J = 9,1, CH Ph), 7,91 (d, 1H, J = 1,1, CH Ph), 8,62 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/MeOD 2/1, v/v): \delta: 32,0; 46,5; 49,4; 65,7; 114,3; 115,8; 126,0; 127,6; 128,6; 133,8; 134,8; 142,2; 148,1; 149,8.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 460,1536 [M+H]^{+}, Calc.: 460,1550. Anál. elem. (C_{23}H_{21}N_{7}O_{2}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2})
C,H,N,S.

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Ejemplo 20 9-bencil-6-bencilsulfanil-8-morfolin-4-il-9H-purina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir de 9-bencil-8-morfolin-6-mercaptopurina. Rendimiento: 78%. Aceite incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 3,27 (t, 4H, J = 4,8, 2 x CH_{2}N), 3,72 (t, 4H, J = 4,8, 2 x CH_{2}O), 4,66 (s, 2H, CH_{2}S), 5,31 (s, 2H, PhCH_{2}N), 7,14-7,38 (m, 8H, CH Ph), 7,46 (m, 2H, CH Ph), 8,63 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 32,8; 46,7; 49,9; 66,1; 126,4; 127,1; 127,9; 128,4; 128,9; 129,1; 129,6; 135,5; 137,6; 150,4; 150,7; 155,2; 156,4.

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Ejemplo 21 9-bencil-6-bencilsulfanil-8-pirrolidin-1-il-9H-purina

Este compuesto se preparó según el Procedimiento general C a partir de 9-bencil-8-pirrolidin-6-mercaptopurina. Rendimiento: 48%. Vidrio incoloro.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta: 1,83-1,95 (m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{2}N), 3,52-3,68 (m, 4H, 2 x CH_{2}N), 4,67 (s, 2H, CH_{2}S), 5,45 (s, 2H, CH_{2}N), 7,02-7,10 (m, 2H, CH arom.), 7,21-7,39 (m, 6H, CH arom.), 7,43-7,52 (m, 2H, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta: 25,5; 32,9; 46,3; 49,5; 125,7; 127,0; 127,6; 128,3; 128,8; 129,1; 136,5; 137,9; 148,8; 151,3; 151,5; 154,8; 158,5.

HRMS (ESI) m/z: Encontrado: 402,1726 [M+H]^{+}, Calc.: 402,1746. Anál. elem. (C_{23}H_{23}N_{5}S\cdot0,15CH_{2}Cl_{2}) C,H,N,S.

Ensayo

Todos los productos finales según los Ejemplos 1-17 fueron sometidos a prueba en el siguiente ensayo de unión al radioligando: se utilizaron membranas de eritrocitos humanos como fuente rica en proteína de transporte de nucleósidos con ^{[3H]}NBTI, como radioligando (Valor K_{D}: 0,59 \pm 0,07 nM).

\bullet: 100 ml de compuesto o tampón

\bullet: 100 ml de ^{[3H]}NBTI 1,5 nM

\bullet: 100 ml de tampón (50 mM Tris\cdotHCl, pH 7,4)

\bullet: 100 ml de membranas de eritrocitos

Después de 30' de incubación a 25ºC:

\bullet: filtración sobre filtros Whatman GF/C (50 mM Tris\cdotHCl utilizado para lavado)

\bullet: filtros en viales

\bullet: 3,5 ml de líquido de escintilación

\bullet: conteo en contador beta después de 2 horas

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Datos

5

Claims

1. Derivado de nitrobenciltioinosina según la fórmula

6

donde

Y: es H

2. Derivado según la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona de entre 4-nitrofenilo, benzo[1,2,5]oxadiazol o fenilo no sustituido.

3. Derivado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R' se selecciona de entre n-butilo o butan-4-ol; ciclopentilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, respectivamente no sustituidos; bencilo no sustituido o mono- o di-sustituido con NO_{2}, F, fenilo, I, CI, trifluorometoxi, trifluorometilo o metoxi; o -butil-O-tetrahidropiranilo.

4. Derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R' indica bencilo.

5. Derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo siguiente:

9-bencil-8-(ciclopentilamina)-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

9-bencil-8-(ciclohexilamina)-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

9-bencil-6-(4-nitrobencil)-8-pirrolidin-6-mercaptopurina

9-bencil-8-morfolin-6-(4-nitrobencil)-6-mercaptopurina

6-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-9-bencil-8-pirrolidin-1-il-9H-purina

6-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-9-bencil-8-morfolin-4-il-9H-purina

9-bencil-6-bencilsulfanil-8-morfolin-4-il-9H-purina

9-bencil-6-bencilsulfanil-8-pirrolidin-1-il-9H-purina.

6. Composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de nitrobenciltioinosina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo así como, opcionalmente, al menos un material auxiliar y/o aditivo.

7. Utilización de un derivado de nitrobenciltioinosina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en especial del dolor agudo, crónico y/o neuropático.

8. Utilización de un derivado de nitrobenciltioinosina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos asociados al SNC, así como para la neuroprotección o la cardioprotección.