ES2294712T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,4-difenilazetidinona. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,4-difenilazetidinona. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados de 1, 4-difenilazetidinona a partir de aminoamidas beta-sustituidas protegidas de manera adecuada, en presencia de agentes de sililación y al menos un catalizador de ciclación, en donde este catalizador de ciclación se representa por una de las siguientes fórmulas generales como catión, en donde R16, R17, R18, R19 significan, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(C1-C15), bencilo.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
de 1,4-difenilazetidinona.
La invención se refiere a la preparación de
derivados de 1,4-difenilazetidinona por ciclación de
aminoamidas \beta-sustituidas en presencia de
agentes de sililación y catalizadores de ciclación.
Ezetimiba, en calidad de un conocido
representante de estos compuestos, bloquea la resorción de
colesterol procedente del intestino, de manera que en los pacientes
se observan tanto bajos niveles de LDL como menos triglicéridos.
En este caso, se trata de la
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona
de la siguiente fórmula (véase la reivindicación 8 en el documento
EP 0 720 599 B1).
A este compuesto propiamente dicho, a algunas
variaciones químicas, a su preparación según diferentes variantes
de procedimiento y a su empleo terapéutico para el tratamiento de la
hiperlipidemia, así como arterioesclerosis e hipercolesterolemia
han aparecido, entre otros, las siguientes memorias impresas,
intentándose, por ejemplo, encontrar variaciones químicas de efecto
terapéutico equiparable, pero con una menor resorción
intestinal.
En el documento EP 0 524 595 A1 se describen
variaciones químicas a Ezetimiba de la fórmula general
que, entre otros, en la posición 3
del anillo de azetidinona pueden portar además un segundo
sustituyente (R_{2}), entre el anillo de fenilo en posición 4 del
anillo de azetidinona y el anillo, además partes de molécula (A) de
unión y, en lugar de los grupos flúor en los anillos de fenilo
(R_{3}, R_{4}) ningún u otros sustituyentes. La síntesis de los
compuestos discurre (p. ej. en el caso de R_{2} =
H)
por ciclación de hidroxiamidas de las fórmulas
generales
p. ej. con
trialquilfosfina/dialquilazodicarboxilato,
dialquilclorofosfato/catalizador de transferencia de fases, cloruro
de di- o
tri-clorobenzoílo/hidrógeno-sulfato
de tetra-n-butilamonio, o cloruro de
diclorobenzoílo/NaH.
Estas vías de síntesis no son adecuadas, sin
embargo, para un procedimiento a gran escala, ya que, p. ej., los
dialquilazodicarboxilatos son explosivos y los dialquilclorofosfatos
son extremadamente venenosos. En el caso de las síntesis mediante
cloruros de di- o tri-clorobenzoílo debe emplearse
hidrógeno-sulfato de
tetra-n-butilamonio en cantidades
estequiométricas o el NaH malamente manipulable en grandes
cantidades, ambos inadecuados para un procedimiento a gran
escala.
Otra síntesis, descrita en el documento EP 0 524
595 A1, discurre a través de la reacción de ácidos carboxílicos de
la siguiente fórmula general
o a través de una reacción
equiparable, pero con un derivado de ácido carboxílico, p. ej. un
cloruro de ácido o un anhídrido de ácido mixto, con oxazolidinonas
quirales, para dar compuestos de la fórmula
general
en donde R_{y}, R_{z}, p. ej.
independientemente uno de otro, son H,
alquilo-C_{1}-C_{6}, fenilo,
bencilo.
En una variación de la preparación de las
hidroxiamidas anteriores, compuestos de la fórmula general
precedente se condensan con iminas en presencia de TiCl_{4} y
TMEDA (tetrametiletilendiamina)
para dar compuestos de la fórmula
general
siguiente
y, en la reacción ulterior, se
ciclan con bistrimetilsililamiduro de Na o Li para
dar
Sin embargo, TMEDA puede provocar, en el caso de
contacto repetido, una dermatitis y es muy peligroso para el agua.
Además de ello, la ciclación con bistrimetilsililamiduro de Na o Li
debe llevarse a cabo a bajas temperaturas (-78ºC), ya que, de lo
contrario, se forman cantidades considerables de producto
secundario. Por lo tanto, esta vía de síntesis no es adecuada para
un procedimiento a gran escala.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por el documento EP 0 707 567 B1 se conoce un
procedimiento especial para la preparación de derivados de
azetidinona de este tipo, en el que (Q = H o, p. ej., alquilo)
aminoamidas
\beta-sustituidas, protegidas de manera adecuada,
de la fórmula precedente, en donde G- significa, entre otros, uno
de los siguientes
radicales,
se hacen reaccionar con un agente
de sililación y un catalizador de iones fluoruro como agente de
ciclación o una sal del compuesto quiral (sal de G^{+}), en
especial con bis(trimetilsilil)acetamida y fluoruro de
tetra-n-butilamonio.
Una desventaja particular de esta vía de
procedimiento estriba en la utilización de TBAF venenoso y muy
peligroso para el agua. Además, la naturaleza higroscópica de TBAF
es problemática, ya que un contenido en agua demasiado elevado en
la solución de reacción conduce a la formación de cantidades
considerables del producto de hidrolización.
Otras variaciones de compuestos de derivados de
difenilazetidinona están descritas, por ejemplo, en el documento WO
02/50027, en donde al menos uno de los sustituyentes en los 3
radicales fenilo presentes en la molécula es un radical alquileno-
(C_{1}-C_{30})-(LAG), en el que uno o varios
átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados, p.
ej., por -O-, -CH=CH- o -NR- (R=H,
alquilo-C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6}-fenilo)
y LAG significa, p. ej., un radical sacárido, disacárido,
trisacárido, aminoácido u oligopéptido.
En el documento WO 02/066464 se describen otras
variaciones de compuestos del tipo
1,4-difenil-azetidinona, que se
preparan por ciclación de compuestos de la siguiente fórmula
general
(A_{1}, A_{3} y A_{4} son, p.
ej., H, halógeno,
alquilo-C_{1}-C_{5}; A_{2} es,
p. ej., una cadena de
alquileno-C_{1}-C_{5} o una
cadena de
alquenileno-C_{1}-C_{5};
R_{3} es, p. ej., OH, OC(O)-R_{1}, con
R_{1}, p. ej., H o alquilo-(C_{1}-C_{5}); n,
p, q, r son cero o un múltiplo de 1 ó 2; Y es un derivado de
sultama ópticamente activo) con TBAF y un agente de
sililación.
En virtud de la toxicidad y gran peligro del
agua de TBAF, este procedimiento tampoco es ventajoso.
Es misión de la invención indicar otra variante
de síntesis para los compuestos precedentemente mencionados, que
pueda llevarse a cabo también de forma estereoespecífica y con un
gran rendimiento, y que requiera de reactivos auxiliares que sean
lo menos tóxicos posibles. Con relación a la utilización en un
procedimiento a gran escala, también debe ser posible una
realización con cantidades catalíticas de reactivo de ciclación.
Una solución es entonces un procedimiento para
la preparación de derivados de
1,4-difenilazetidinona a partir de aminoamidas
\beta-sustituidas protegidas de manera adecuada,
en presencia de agentes de sililación y al menos un catalizador de
ciclación, en donde este catalizador de ciclación se representa por
una de las siguientes fórmulas generales
como catión, en
donde
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}
significan, independientemente uno de otro, arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
R^{41} significa arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
R^{42} significa
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), arilo, en donde
arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH,
-Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -NH_{2},
-NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-C(O)OH,
-C(O)Oalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH_{2},
-C(O)NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-CN, alquilo-(C_{1}-C_{12}) y
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), y
como
anión,
y los símbolos, sustituyentes e índices tienen
el siguiente significado,
- Z
- = C=O, C=S, S=O, SO_{2} o C=NR^{20}
- K
- = O, S, NR^{21} o CR^{22}R^{23}
- L
- = NR^{24} o CR^{25}R^{26}
- n
- = 0 ó 1
- M
- = O, C=O, NR^{27} o CR^{28}R^{29}
- Q
- = O, S, NR^{30}, CR^{31}R^{32}, C=O, C=S, S=O, SO_{2} o C=NR^{34}
- R
- = CR^{35} o N
- T
- = CR^{36} o N
- U
- = CR^{37} o N
- V
- = CR^{38} o N
en donde R^{20} a R^{32} y R^{34} a
R^{38}, independientemente uno de otro, significan H,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo, y
en cada caso dos radicales alquilo juntos pueden formar también un
radical cicloalquileno de como máximo 6 eslabones de C en el
anillo, el cual, de nuevo, puede estar sustituido con F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2},
COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2,}
cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}),
alquenilo-(C_{2}-C_{6}),
O-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
O-CO-alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo,
SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2},
S-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO-alquilo-(C_{1}-C_{6})
SO-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO_{2}-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))(CH_{2}-)_{n}arilo,
o SO_{2}-N((CH_{2}-)_{n}arilo)_{2},
en donde n puede ser 0 a 6 y el radical arilo puede estar sustituido
hasta dos veces con F, Cl, Br, CF_{3}, SF_{5}, NO_{2},
OCF_{3},
O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o
alquilo-(C_{1}-C_{6}); o con
N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2},
NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-NH-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2},
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(arilo)_{2},
N(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N(aril)-CO-arilo,
N(aril)-COO-arilo,
N(aril)-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2},
N(aril)-CO-N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-arilo,
N(aril)-CO-N(arilo)_{2},
arilo, O-(CH_{2}-)_{n}arilo, en donde n puede ser 0 a 6, en
donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F,
Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3},
O-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SF_{5},
SO_{2}-CH_{3} o
COO-alquilo-(C_{1}-C_{6})
y en donde R^{39} y R^{40},
independientemente uno de otro, significan
alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde uno o más
átomos de C contiguos pueden estar reemplazados por NH o C=O,
perfluoroalquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo o
heteroarilo, o R^{39} y R^{40} forman juntos un
1,8-naftilo ó
1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo,
R^{40} puede ser también H,
o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{41}O^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde a la fórmula general (XII), y el anión es
R^{42}COO^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde a la fórmula general (XII), y el anión es
Cl^{-}, Br^{-} o I^{-} y éste se puede combinar con
Ag_{2}O.
En este caso, por arilo se ha de entender un
radical hidrocarbonado aromático, que presenta 6 a 14 átomos de C,
p. ej. fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o
beta-tetralona, indanilo o
indan-1-on-ilo, y
preferiblemente está sin sustituir, pero también puede estar
sustituido.
Sustituyentes típicos son en este caso, p. ej.,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2,}
cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}),
alquenilo-(C_{2}-C_{6}),
O-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
O-CO-alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo,
SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2},
S-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO_{2}-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))(CH_{2}-)_{n}arilo
o SO_{2}-N((CH_{2}-)_{n}arilo)_{2},
en donde n puede ser 0 a 6 y el radical arilo puede estar
sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CF_{3}, SF_{5},
NO_{2}, OCF_{3},
O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o
alquilo-(C_{1}-C_{6}); o también
N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2},
NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-NH-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2},
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo,
N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-
CO-N(arilo)_{2}, N(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N(aril)-CO-N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2}-)_{n}arilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SF_{5}, SO_{2}-CH_{3} o COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}).
CO-N(arilo)_{2}, N(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N(aril)-CO-N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2}-)_{n}arilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SF_{5}, SO_{2}-CH_{3} o COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}).
Por heteroarilo se entienden en este caso
anillos y sistemas de anillos aromáticos que, aparte de carbono,
contienen, además, heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o
azufre. Además, a esta definición pertenecen también sistemas de
anillos, en donde el radical heterocíclico está condensado con
núcleos de benceno. Los anillos son preferiblemente de 3 a 7
miembros.
Por un radical alquilo se entiende una cadena
hidrocarbonada, lineal o ramificada, con uno o varios carbonos,
preferiblemente 1 a 8 carbonos, p. ej. metilo, etilo, propilo,
butilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, terc.-butilo,
hexilo.
Por un radical cicloalquilo se entiende un
radical que se compone de un sistema de anillos que contiene uno o
varios anillos, que está presente de forma saturada o parcialmente
insaturada (con uno o dos dobles enlaces), que está exclusivamente
constituido por átomos de carbono, p. ej. ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo. Los anillos
son preferiblemente de 3 a 7 miembros. Como posibles sustituyentes
son típicos los precedentemente mencionados.
Una forma de realización preferida del
procedimiento conforme a la invención parte del procedimiento
conocido para la preparación de derivados de
1,4-difenilazetidinona de la fórmula general (I)
en la que los símbolos,
sustituyentes e índices tienen el siguiente
significado,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- X
- = CH_{2}, CHOH, CO o CHOCOR^{11}
- R^{1}, R^{2}
- = independientemente uno de otro, H, OH, OCF_{3} u O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), {}\hskip0.2cm O-COR^{11}, CN, CH_{2}NHR^{7}, CH_{2}NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8}, COR^{14}, F o Cl
- R^{3}, R^{4}
- = independientemente uno de otro, H, F, Cl, OH, OCF_{3} o O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), {}\hskip0.2cm O-COR^{11}, CN, CH_{2}NHR^{7}, CH_{2}NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8}, COR^{14} o alquilo-(C_{1}-C_{6})
- R^{5}, R^{6}
- = independientemente uno de otro, H, F, Cl, alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3} u OCF_{3} R^{7} = H, C(=O)-Y(-CH_{2})_{k}- {}\hskip0.2cm Y-C(=O)R^{9} o C(=O)-Y(-CH_{2})_{k}-NHR^{10}
- k
- = 2 a 16
- Y
- = enlace sencillo o NR^{13}
- R^{8}
- = H, alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
- R^{9}
- = OH o NHCH_{2}[-CH(OH)]_{m}-CH_{2}OH o una forma del mismo protegida de manera adecuada
- R^{10}
- = H, C(=O)[-CH(OH)]_{m}-CH_{2}OH o una forma del mismo protegida de manera adecuada
- m
- = 0 a 5
- R^{11}
- = H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), fenilo (sustituido) u OR^{12}
- R^{12}
- = alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
- R^{13}
- = alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), arilo o heteroarilo
- R^{14}
- = OH, OR^{12}, NR^{13}(-CH_{2})_{n}-Y-C(=O)R^{9} o NR^{13}(-CH_{2})_{n}-NHR^{10}
en presencia de un agente de
sililación y de un catalizador de
ciclación.
El procedimiento conforme a la invención se
caracteriza entonces porque compuestos de la fórmula general
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
\newpage
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
se ciclan para formar
(pre-)productos de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse
para formar el compuesto
(I),
en donde el catalizador de
ciclación se representa por una de las fórmulas generales
siguientes
como catión, en
donde
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19},
independientemente uno de otro, significan arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}) - en especial
alquilo-(C_{1}-C_{10}), bencilo, en particular
butilo,
R^{41} significa arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), en particular
alquilo-(C_{1}-C_{10}), bencilo,
R^{42} significa
alquilo-(C_{1}-C_{15}) - en particular
alquilo-(C_{1}-C_{10}) -, bencilo,
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), arilo, en donde
arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH,
-Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -NH_{2},
-NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-C(O)OH,
-C(O)Oalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH_{2},
-C(O)NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-CN, alquilo-(C_{1}-C_{12}) y
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), y
\vskip1.000000\baselineskip
como
anión,
o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{41}O^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde a la fórmula general (XII), y el anión
R^{42}COO^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde a la fórmula general (XII), y el anión es
Cl^{-}, Br^{-} o I^{-} y éste se puede combinar con
Ag_{2}O.
En una forma de realización particularmente
preferida, el procedimiento conforme a la invención se caracteriza
porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (II)
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con iminas de la fórmula general
(III)
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para dar etapas intermedias de la
fórmula general
(IV'),
\newpage
que luego se ciclan para formar
(pre-)productos de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse
para formar el compuesto
(I),
en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- \quad
- R^{22}, R^{33}, R^{44}, R^{55} = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10})
- Z_{1}, Z_{2}
- = independientemente uno de otro, O, NH, NR^{15} o S
- R^{15}
- = arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10}),
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-.Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
en donde el catalizador de ciclación se
representa por una de las fórmulas generales (VIa) a (VII)
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en este caso R^{16'}, R^{17'},
R^{18'}, R^{19'}, independientemente uno de otro, son arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}).
En otra forma de realización particularmente
preferida, el procedimiento conforme a la invención se caracteriza
porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (II)
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con iminas de la fórmula general
(III)
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para dar etapas intermedias de la
fórmula general
(IV')
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que luego se ciclan para formar
productos (previos) de la fórmula general (V), que se pueden
desproteger para dar el compuesto
(I),
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en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- \quad
- R^{22}, R^{33}, R^{44}, R^{55} = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10})
- Z_{1}, Z_{2}
- = independientemente uno de otro, O, NH, NR^{15} o S
- R^{15}
- = arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10}),
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
en donde en el catalizador de
ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el
anión es
R^{41}O^{-}.
En otra forma de realización particularmente
preferida, el procedimiento conforme a la invención se caracteriza
porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (II)
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con iminas de la fórmula general
(III)
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para dar etapas intermedias de la
fórmula general
(IV')
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que luego se ciclan para formar
productos (previos) de la fórmula general (V), que se pueden
desproteger para dar el compuesto
(I),
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en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- \quad
- R^{22}, R^{33}, R^{44}, R^{55} = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10})
- Z_{1}, Z_{2}
- = independientemente uno de otro, O, NH, NR^{15} o S
- R^{15}
- = arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10}),
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
en donde en el catalizador de
ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el
anión es
R^{42}COO^{-}.
Se prefieren particularmente catalizadores de
ciclación con un anión, el cual se deriva de
oxazolidin-2-ona
4-bencil-oxazolidin-2-ona
4-fenil-oxazolidin-2-ona
4-isopropil-oxazolidin-2-ona
4-terc.-butil-oxazolidin-2-ona
4-isopropil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
4-bencil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
4-fenil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
4-isopropil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
4-terc.-butil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
cis-4,5-difenil-oxazolodin-2-ona
4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona
1-metil-4-metilen-imidazolidin-2-ona
imidazol
ftalimida
2,10-canfosultama
1-fenil-3-pirazolidinona,
o que es un alcóxido
o que es un carboxilato
en combinación con tetraetilfosfonio,
tetrabutilfosfonio o tetraoctilfosfonio en calidad de catión.
Los compuestos de difenilazetidinona,
preparables conforme a la invención, se emplean en la práctica a
menudo en forma de sal farmacéuticamente compatible, ya que ésta
es, en virtud de su elevada solubilidad en agua con respecto a los
compuestos de partida o de base, particularmente adecuada para
aplicaciones médicas. Estas sales deben presentar un anión o catión
farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos
farmacéuticamente compatibles de los compuestos preparables
conforme a la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como
ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico,
nitríco, sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tales
como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico,
cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico,
isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico,
succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y
trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza, de manera
particularmente preferida, la sal de cloro. Sales de carácter
básico, farmacéuticamente compatibles y adecuadas son sales de
amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y
potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de
magnesio y calcio).
Los compuestos de la fórmula general (I) y sus
sales farmacéuticamente compatibles y derivados fisiológicamente
funcionales representan medicamentos ideales para el tratamiento de
alteraciones del metabolismo de los lípidos, en particular de la
hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula general (I) se adecuan
asimismo para influir sobre el nivel de colesterol en el suero, así
como para la prevención y el tratamiento de fenómenos
arterioescleróticos.
A otras particularidades referentes a los
propios compuestos y a su elaboración, combinación con otros
principios activos, etc., se remite expresamente al documento WO
02/50027.
En la siguiente Tabla se recogen ejemplos
típicos del radical -B de la fórmula general (IV) o bien en forma
aniónica para las fórmulas generales (VIII) a (XI), siendo entonces
en cada caso superfluo el "H" en el "HN" en el anillo o
bien en la molécula, con el fin de proporcionar el radical -B o bien
el anión B^{\Theta} correspondiente.
\newpage
Ejemplos de H-B o bien de
H^{\oplus}B^{\Theta} en las fórmulas generales (II), (IV) y
(VIII) a (XI) son
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Las azetidinonas de la fórmula general (V)
descritas al comienzo se obtienen, en particular, suspendiendo los
compuestos de la fórmula general (IV) en un disolvente orgánico, tal
como, p. ej., hexano, heptano, tolueno, clorobenceno,
diisopropiléter, acetato de etilo, dimetoxietano, diclorometano o
terc.-butilmetiléter, pero preferiblemente tolueno, diisopropiléter
o terc.-butilmetiléter y, a continuación, mezclándolos con un agente
de sililación suave, tal como, p. ej., 2-6
equivalentes de N,O-bistrimetilsililacetamida, pero
preferiblemente 4-6 equivalentes, de manera
particularmente preferida 5-7 equivalentes y una
cantidad catalítica de 1-25% en moles,
preferiblemente 5-15% en moles, de manera
particularmente preferida 5% en moles de uno de los catalizadores
precedentemente descritos. La secuencia de la adición de los
reactivos no tiene ninguna importancia. La mezcla se calienta hasta
20ºC a 100ºC, preferiblemente a 40ºC hasta 60ºC y se agita durante
aproximadamente 1 a 20 horas, preferiblemente 6 horas, o hasta que
haya concluido por completo la reacción. A continuación, los
compuestos de la fórmula general (V) se aíslan mediante métodos de
extracción habituales.
En la medida en que los compuestos de la fórmula
general (V) se hagan reaccionar, además, para formar compuestos de
la fórmula general (I), en los que R^{1}, R^{3} significan H y
R^{2}, R^{4} significan CH_{2}NHR_{7} (R \neq H),
entonces se hacen reaccionar (bajo acoplamiento de péptidos) aminas
de la fórmula general (V), es decir compuestos, en los que
R^{2'}, R^{4'} después de la desprotección R^{2}, R^{4}
significa, a saber, CH_{2}NHR_{7} con R = H, con compuestos de
las siguientes fórmulas generales (XIII) o (XIV)
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\vskip1.000000\baselineskip
para dar los compuestos deseados,
tras una previa separación del grupo protector. Otros compuestos de
la fórmula general (I) resultan mediante simple desprotección de
los correspondientes compuestos de la fórmula general (V), sin
reacciones
ulteriores.
Para la caracterización detallada de las
condiciones del procedimiento se remite a los siguientes Ejemplos y
al estado conocido de la técnica citado en la introducción, esto es
válido también para los agentes de sililación habitualmente
empleados.
La invención se explica más detalladamente en
los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(nBu)_{4}P^{+ \
-}O-CH_{3}
A la temperatura ambiente se suspende metoxilato
de potasio (475,5 mg) bajo una atmósfera de argón en metanol (7
ml). A ello se añade una solución metanólica (3 ml) de cloruro de
tetrabutilfosfonio (2 g). Se agita durante 2 horas a la temperatura
ambiente, se filtra bajo argón a través de un filtro de inyección y
el disolvente se separa. El residuo se pesa y se recoge en
tetrahidrofurano (THF) (5 ml). Se obtiene una solución 1,35 molar
de metóxido de tetrabutilfosfonio.
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Ejemplo
2
3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetilsilaniloxifenil)-metil]-5-trimetil-silaniloxipentanoil}-4-
feniloxazolidin-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en metil-t-butil-éter (MTB-éter) (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacteamida (20,75 \mul), seguido de metóxido de tetrabutilfosfonio (20,65 \mul; 1,35 M en THF). Se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS (Liquid-Chromatography/Mass-Spectrometry - cromatografía líquida/espectrometría de masas) se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilanil-oxipropil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
feniloxazolidin-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en metil-t-butil-éter (MTB-éter) (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacteamida (20,75 \mul), seguido de metóxido de tetrabutilfosfonio (20,65 \mul; 1,35 M en THF). Se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS (Liquid-Chromatography/Mass-Spectrometry - cromatografía líquida/espectrometría de masas) se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilanil-oxipropil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
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Ejemplo
3
Bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera
de argón se suspende éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentil-amino]-
bencil}-carbamílico (10 mg) en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacteamida (17,5 \mul), seguido de metóxido de tetrabutilfosfonio (23,6 \mul; 1 M en THF). Se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico. ^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) - 0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).
bencil}-carbamílico (10 mg) en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacteamida (17,5 \mul), seguido de metóxido de tetrabutilfosfonio (23,6 \mul; 1 M en THF). Se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico. ^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) - 0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetilsilaniloxifenil)-metil]-5-trimetil-silaniloxipentanoil}-4-
feniloxazolidin-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (20,75 \mul), seguido de cloruro de tetrabutilfosfonio (4,2 mg) y óxido de plata (I) (3,2 mg). Se agita a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxipropil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
feniloxazolidin-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (20,75 \mul), seguido de cloruro de tetrabutilfosfonio (4,2 mg) y óxido de plata (I) (3,2 mg). Se agita a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxipropil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
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Ejemplo
5
Cloruro de tetrabutilfosfonio (300 mg) se
disuelve en metanol (3 ml) y se añade óxido de plata (I) (203,85
mg). Se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente bajo argón.
La solución de reacción se filtra a través de un filtro de
inyección. Al filtrado se añade
oxazolidin-2-ona (104,4 mg) y se
agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se
separa en el evaporador rotatorio. Se obtiene
tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona
(200 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (m,
12 H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 3,4 (t, 2H), 3,85 (t, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de succinimida.
^{1}H-RMN (d^{8}-THF) 0,95 (m,
12 H), 1,4-1,6 (m, 16 H), 2,3 (s, 4 H), 2,55 (m, 8
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de
4-feniloxazolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (m,
12 H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 3,6 (t, 1H), 4,35 (t, 1 H), 4,75
(m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de
1-metil-imidazolidin-2,4-diona.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (m,
12 H), 1,44 (m, 16 H), 2,15 (m, 8 H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (s, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de
1-fenilpirazolidin-3-ona.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (t,
12 H), 1,4 (m, 17 H), 1,55 (m, 1 H), 2,2 (m, 8 H), 5,5 (bs, 1 H),
6,95 (t, 1 H), 7,28 (t, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 7,9 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de
2,10-canfosultama. ^{1}H-RMN
(d^{6}-DMSO) 0,75 (s, 3 H), 0,9 (t, 12H), 1,0 (s,
3H), 1,1 -1,25 (m, 2 H), 1,4 (m, 16 H), 1,5 -1,8 (m, 4 H), 2,2 (m,
8 H), 2,5 (m, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,15 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de imidazol.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (t,
12 H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 6,7 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de ftalimida.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (t,
12H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 7,38 (m, 2 H), 7,42 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara, análogamente a la
prescripción en el Ejemplo 5, a partir de
3-(4-clorofenil-2H-isoxazol-5-ona.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0.9 (t,
12 H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 4,3 (bs, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55
(m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
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3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetilsilaniloxifenil)-metil]-5-trimetil-silaniloxipentanoil}-4-
feniloxazolidin-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (20,75 \mul), seguido de una cantidad catalítica de tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona (3 mg), disuelto en MTB-éter (100 \mul). Se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxipropil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
feniloxazolidin-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (20,75 \mul), seguido de una cantidad catalítica de tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona (3 mg), disuelto en MTB-éter (100 \mul). Se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxipropil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
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Ejemplo
15
La ciclación de
3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetilsilanil-oxifenil)-metil]-5-trimetilsilaniloxi-
pentanoil}-4-feniloxazolidin-2-ona en 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxi-propil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 14, pero con tetrabutilfosfoniosuccinimida del Ejemplo 6 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 10 (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
pentanoil}-4-feniloxazolidin-2-ona en 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxi-propil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 14, pero con tetrabutilfosfoniosuccinimida del Ejemplo 6 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 10 (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
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Ejemplo
16
La ciclación de
3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetilsilanil-oxifenil)-metil]-5-trimetilsilaniloxi-
pentanoil}-4-feniloxazolidin-2-ona en 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxi-propil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 14, pero con tetrabutilfosfonio-4-feniloxazolidin-2-ona a partir del Ejemplo 7 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 10 (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
pentanoil}-4-feniloxazolidin-2-ona en 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloxi-propil]-4-(4-trimetilsilaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 14, pero con tetrabutilfosfonio-4-feniloxazolidin-2-ona a partir del Ejemplo 7 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 10 (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
\newpage
Ejemplo
17
Bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera
de argón se suspende éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentil-amino]-
bencil}-carbamílico (500 mg) en MTB-éter (6 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (1,0 ml), seguido de una cantidad catalítica de tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona (40,8 mg), disuelto en MTB-éter (1 ml). Se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Luego se añade una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N (HCl_{(ac)}) (1 ml), bajo enfriamiento con hielo metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl_{(ac)} 2N, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de sal común. Luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Después de la purificación por cromatografía (acetato de etilo/n-heptano 1:6) sobre un cartucho de SiO_{2} (5 g), se obtiene éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico (240 mg). ^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).
bencil}-carbamílico (500 mg) en MTB-éter (6 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (1,0 ml), seguido de una cantidad catalítica de tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona (40,8 mg), disuelto en MTB-éter (1 ml). Se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Luego se añade una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N (HCl_{(ac)}) (1 ml), bajo enfriamiento con hielo metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl_{(ac)} 2N, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de sal común. Luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Después de la purificación por cromatografía (acetato de etilo/n-heptano 1:6) sobre un cartucho de SiO_{2} (5 g), se obtiene éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico (240 mg). ^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).
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Ejemplo
18
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
en éster bencílico de ácido
{4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico
se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo
17, pero con
tetrabutilfosfonio-1-metil-imidazolidin-2,4-diona
del Ejemplo 8 como catalizador de ciclación. Los datos
espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17:
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s,
3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H),
3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s,
2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1
H).
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Ejemplo
19
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
en éster bencílico de ácido
{4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico
se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo
17, pero con
tetrabutilfosfonio-1-fenilpirazolidin-3-ona
del Ejemplo 9 como catalizador de ciclación. Los datos
espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo
17:^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18
(s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1
H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0
(s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
en éster bencílico de ácido
{4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico
se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo
17, pero con
tetrabutilfosfonio-10,10-dimetil-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.01,5]decan-3,3-dióxido
del Ejemplo 10 como catalizador de ciclación. Los datos
espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo
17:^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18
(s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1
H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0
(s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1
H).
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Ejemplo
21
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
en éster bencílico de ácido
{4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico
se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo
17, pero con tetrabutilfosfonio-imidazolida del
Ejemplo 11 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos
coinciden con los del producto del Ejemplo 17:
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s,
3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H),
3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s,
2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
en éster bencílico de ácido
{4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico
se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo
17, pero con tetrabutilfosfonio-ftalimida del
Ejemplo 12 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos
coinciden con los del producto del Ejemplo 17:
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s,
3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H),
3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s,
2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1
H).
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Ejemplo
23
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
en éster bencílico de ácido
{4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico
se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo
17, pero con
tetrabutilfosfonio-3-(4-clorofenil)-2H-isoxazol-5-ona
del Ejemplo 13 como catalizador de ciclación. Los datos
espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17:
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s,
3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H),
3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s,
2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Tetrabutilfosfonioftalimida se prepara también
por la vía siguiente. Se dispone una solución de hidróxido de
tetrabutilfosfonio (12,5 g; 40% en agua). Luego se añade ftalimida
(2,7 g) y la solución de reacción se agita durante una noche a la
temperatura ambiente. Después se separa el agua en el evaporador
rotatorio y el residuo se recoge en tolueno. Después se separa el
tolueno en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge de nuevo
en tolueno. Este proceso se repitió 4-5 veces.
Después se separó el disolvente hasta sequedad.
^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) 0,9 (t,
2 H), 1,42 (m, 16 H), 2,18 (m, 8 H), 7,05 (b, 1 H), 7,18 (m, 1 H),
7,29 (d, 2 H), 7,74 (d, 1 H), 10,35 (b, 1 H).
Ejemplo
25
Bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera
de argón se suspende éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentil-amino]-
bencil}-carbamílico (100 mg) en MTB-éter (5 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (0,17 ml), seguido de tetrabutilfosfonio-ftalimida (12 mg), disuelto en MTB-éter (1 ml). Se agita durante 2-3 horas a 50ºC. La solución de reacción se concentra y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl_{(ac)} 2N, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de sal común. Luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Después de la purificación por cromatografía (Jones Chromatographie Flashmaster), se obtiene éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico (41 mg). ^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, H).
bencil}-carbamílico (100 mg) en MTB-éter (5 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (0,17 ml), seguido de tetrabutilfosfonio-ftalimida (12 mg), disuelto en MTB-éter (1 ml). Se agita durante 2-3 horas a 50ºC. La solución de reacción se concentra y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl_{(ac)} 2N, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de sal común. Luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Después de la purificación por cromatografía (Jones Chromatographie Flashmaster), se obtiene éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico (41 mg). ^{1}H-RMN (d^{6}-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, H).
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Ejemplo
26
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
con tetrabutilfosfonioftalimida del Ejemplo 24 se lleva a cabo de
manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 25, pero con
diisopropiléter y a 50ºC en el espacio de 6 horas. Mediante
comparación de LC/MS
(Liquid-Chromatographyy/Mass-Spectrometry
- cromatografía líquida/espestrometría de masas) se comprueba un
reacción para dar el producto análogo del Ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
con tetrabutilfosfonioftalimida del Ejemplo 24 se lleva a cabo de
manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 25, pero en tolueno
y a 60ºC en el espacio de 13 horas. Mediante comparación de LC/MS
(Liquid-Chromatographyy/Mass-Spectrometry
- cromatografía líquida/espestrometría de masas) se comprueba un
reacción para dar el producto análogo del Ejemplo 25.
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Ejemplo
28
Benzoato de tetrabutilfosfonio se prepara de la
siguiente manera. Se dispone una solución de hidróxido de
tetrabutilfosfonio (4,7 g; al 40% en agua). Luego se añade ácido
benzoico (0,8 g) y la solución de reacción se agita durante 5 horas
a la temperatura ambiente. Después se retira el agua en el
evaporador rotatorio y el residuo se recoge en tolueno. El tolueno
se retira en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge de
nuevo en tolueno. Este proceso se repite 4-5 veces.
Después, el disolvente se retira hasta sequedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
con benzoato de tetrabutilfosfonio del Ejemplo 28 se lleva a cabo
de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 25, pero en
diisopropiléter y a 60ºC en el espacio de 3 horas. Por medio de
comparación LC/MS (cromatografía de líquidos/espectrometría de
masas) se comprueba una reacción para dar el producto análogo del
Ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
La ciclación de éster bencílico de ácido
{4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamílico
con acetato de tetrabutilfosfonio (artículo comercial secado en
vacío) se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el
Ejemplo 25, pero en diisopropiléter y a 60ºC en el espacio de 0,5
horas. Por medio de comparación LC/MS (cromatografía de
líquidos/espectrometría de masas) se comprueba una reacción para dar
el producto análogo del Ejemplo 25.
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
derivados de 1,4-difenilazetidinona a partir de
aminoamidas \beta-sustituidas protegidas de
manera adecuada, en presencia de agentes de sililación y al menos un
catalizador de ciclación, en donde este catalizador de ciclación se
representa por una de las siguientes fórmulas generales
como catión, en
donde
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}
significan, independientemente uno de otro, arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
R^{41} significa arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
R^{42} significa
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), arilo, en donde
arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH,
-Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -NH_{2},
-NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-C(O)OH,
-C(O)Oalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH_{2},
-C(O)NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-CN, alquilo-(C_{1}-C_{12}) y
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), y
como
anión,
y los símbolos, sustituyentes e índices tienen
el siguiente significado,
- Z
- = C=O, C=S, S=O, SO_{2} o C=NR^{20}
- K
- = O, S, NR^{21} o CR^{22}R^{23}
- L
- = NR^{24} o CR^{25}R^{26}
- n
- = 0 ó 1
- M
- = O, C=O, NR^{27} o CR^{28}R^{29}
- Q
- = O, S, NR^{30}, CR^{31}R^{32}, C=O, C=S, S=O, SO_{2} o C=NR^{34}
- R
- = CR^{35} o N
- T
- = CR^{36} o N
- U
- = CR^{37} o N
- V
- = CR^{38} o N
en donde R^{20} a R^{32} y R^{34} a
R^{38}, independientemente uno de otro, significan H,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo, y
en cada caso dos radicales alquilo juntos pueden formar también un
radical cicloalquileno de como máximo 6 eslabones de C en el
anillo, el cual, de nuevo, puede estar sustituido con F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2},
COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2,}
cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}),
alquenilo-(C_{2}-C_{6}),
O-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
O-CO-alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo,
SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2},
S-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO-alquilo-(C_{1}-C_{6})
SO-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2}-)_{n}arilo,
SO_{2}-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2}-)_{n}arilo,
o SO_{2}-N((CH_{2}-)_{n}
arilo)_{2}, en donde n puede ser 0 a 6 y el radical arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CF_{3}, SF_{5}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o alquilo-(C_{1}-C_{6}); o con N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(arilo)_{2}, N(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N(aril)-CO-N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2}-)_{n}arilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SF_{5}, SO_{2}-CH_{3} o COO-alquilo-(C_{1}-C_{6})
arilo)_{2}, en donde n puede ser 0 a 6 y el radical arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CF_{3}, SF_{5}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o alquilo-(C_{1}-C_{6}); o con N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-COO-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-CO-N(arilo)_{2}, N(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(aril)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N(aril)-CO-N[alquil-(C_{1}-C_{6})]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2}-)_{n}arilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), N(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SF_{5}, SO_{2}-CH_{3} o COO-alquilo-(C_{1}-C_{6})
y en donde R^{39} y R^{40},
independientemente uno de otro, significan
alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde uno o más
átomos de C contiguos pueden estar reemplazados por NH o C=O,
perfluoroalquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo o
heteroarilo, o R^{39} y R^{40} forman juntos un
1,8-naftilo ó
1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo,
R^{40} puede ser también H,
o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{41}O^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es
R^{42}COO^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es
Cl^{-}, Br^{-} o I^{-} y éste se puede combinar con
Ag_{2}O.
2. Procedimiento para la preparación de
derivados de 1,4-difenilazetidinona según la
reivindicación 1, en donde éstos están representados por la fórmula
general (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos,
sustituyentes e índices tienen el siguiente
significado,
- X
- = CH_{2}, CHOH, CO o CHOCOR^{11}
- R^{1}, R^{2}
- = independientemente uno de otro, H, OH, OCF_{3} u O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), {}\hskip0.2cm O-COR^{11}, CN, CH_{2}NHR^{7}, CH_{2}NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8}, COR^{14}, F o Cl
- R^{3}, R^{4}
- = independientemente uno de otro, H, F, Cl, OH, OCF_{3} u O-alquilo- (C_{1}-C_{6}), O-cicloalquilo-(C_{3}- {}\hskip0.2cm C_{7}), O-COR^{11}, CN, CH_{2}NHR^{7}, CH_{2}NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8}, COR^{14} o alquilo-(C_{1}-C_{6})
- R^{5}, R^{6}
- = independientemente uno de otro, H, F, Cl, alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3} u OCF_{3}
- R^{7}
- = H, C(=O)-Y(-CH_{2})_{k}-Y-C(=O)R^{9} o C(=O)-Y(-CH_{2})_{k}-NHR^{10}
- k
- = 2 a 16
- Y
- = enlace sencillo o NR^{13}
- R^{8}
- = H, alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
- R^{9}
- = OH o NHCH_{2}[-CH(OH)]_{m}-CH_{2}OH o una forma del mismo protegida de manera adecuada
- R^{10}
- = H, C(=O)[-CH(OH)]_{m}-CH_{2}OH o una forma del mismo protegida de manera adecuada
- m
- = 0 a 5
- R^{11}
- = H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), fenilo (sustituido) u OR^{12}
- R^{12}
- = alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
- R^{13}
- = alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), arilo o heteroarilo
- R^{14}
- = OH, OR^{12}, NR^{13}(-CH_{2})_{n}-Y-C(=O)R^{9} o NR^{13}(-CH_{2})_{n}-NHR^{10}
en presencia de un agente de sililación y de un
catalizador de ciclación, caracterizado porque compuestos de
la fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-.Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se ciclan para formar
(pre-)productos de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse
para formar el compuesto
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el catalizador de
ciclación se representa por una de las fórmulas generales
siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como catión, en
donde
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}
significan, independientemente uno de otro, arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
R^{41} significa arilo,
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
R^{42} significa
alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), arilo, en donde
arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH,
-Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -NH_{2},
-NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-C(O)OH,
-C(O)Oalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH_{2},
-C(O)NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-C(O)N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHalquilo-(C_{1}-C_{3}),
-SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2},
-CN, alquilo-(C_{1}-C_{12}) y
cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), y
\vskip1.000000\baselineskip
como
anión,
o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{41}O^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde a la fórmula general (XII) y el anión es
R^{42}COO^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es
Cl^{-}, Br^{-} o I^{-} y éste se puede combinar con
Ag_{2}O.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque compuestos de la fórmula general
(II)
se hacen reaccionar con iminas de
la fórmula general
(III)
para dar etapas intermedias de la
fórmula general
(IV'),
que luego se ciclan para formar
(pre-)productos de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse
para formar el compuesto
(I),
en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- \quad
- R^{22}, R^{33}, R^{44}, R^{55} = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10})
- Z_{1}, Z_{2}
- = independientemente uno de otro, O, NH, NR^{15} o S
- R^{15}
- = arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10}),
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-.Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
en donde el catalizador de ciclación se
representa por una de las fórmulas generales (VIa) a (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{16'}, R^{17'},
R^{18'}, R^{19'}, independientemente uno de otro, significan
arilo, alquilo-(C_{1}-C_{15}) o
bencilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la
fórmula general (II)
con iminas de la fórmula general
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
para dar etapas intermedias de la
fórmula general
(IV')
\vskip1.000000\baselineskip
que luego se ciclan para formar
(pre-)productos de la fórmula general (V), que se pueden desproteger
para dar el compuesto
(I),
en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- \quad
- R^{22}, R^{33}, R^{44}, R^{55} = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10})
- Z_{1}, Z_{2}
- = independientemente uno de otro, O, NH, NR^{15} o S
- R^{15}
- = arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10}),
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
en donde en el catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{41}O^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{42}COO^{-}, o en donde en este catalizador de ciclación el
catión corresponde a la fórmula general (XII) y el anión es
Cl^{-}, Br^{-} o I^{-} y éste se puede combinar con Ag_{2}O,
como catión, en donde
- \quad
- R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} significan, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
- \quad
- R^{41} significa arilo, alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
- \quad
- R^{42} significa alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo, cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NHalquilo-(C_{1}-C_{3}), -N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2}, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -C(O)NH_{2}, -C(O)NHalquilo-(C_{1}-C_{3}), -C(O)N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHalquilo-(C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2}, -CN, alquilo-(C_{1}-C_{12}) y cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}).
5. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la
fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
con iminas de la fórmula general
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
para dar etapas intermedias de la
fórmula general
(IV')
\newpage
que luego se ciclan para formar
(pre-)productos de la fórmula general (V), que se pueden desproteger
para dar el compuesto
(I),
en la que los símbolos,
sustituyente e índices - en la medida en que no estén definidos
precedentemente - tienen los siguientes
significados,
- X'
- = X, CHOSi(alquil)_{o}(arilo)_{p} con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)_{2} o cetal cíclico, tal como {}\hskip0.2cm C[O(-CH_{2})_{q}-O] con q = 2, 3
- \quad
- R^{22}, R^{33}, R^{44}, R^{55} = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10})
- Z_{1}, Z_{2}
- = independientemente uno de otro, O, NH, NR^{15} o S
- R^{15}
- = arilo o alquilo-(C_{1}-C_{10}),
- R^{1'}, R^{2'}
- = R^{1}, R^{2} y grupo protector-O
- R^{3'}, R^{4'}
- = R^{3}, R^{4}, CH_{2}NHCO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(aril)_{p}]CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5}), CH_{2}NHCO_{2}-terc.-Bu, {}\hskip0.2cm CH_{2}N[Si(alquil)_{o}(fenil)_{p}]CO_{2}-terc.-Bu, CH_{2}NHC(C_{6}H_{5})_{3}, CH_{2}N=C(C_{6}H_{5})_{2} o CH_{2}N=CH[C_{6}H_{4} {}\hskip0.2cm (R^{6})]
en donde en el catalizador de ciclación el
catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es
R^{42}COO^{-}, en donde
- \quad
- R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} significan, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo,
- \quad
- R^{41} significa arilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}), bencilo,
- \quad
- R^{42} significa alquilo-(C_{1}-C_{15}), bencilo, cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NHalquilo-(C_{1}-C_{3}), -N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2}, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(C_{1}-C_{3}), -C(O)NH_{2}, -C(O)NHalquilo-(C_{1}-C_{3}), -C(O)N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHalquilo-(C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{3})]_{2}, -CN, alquilo-(C_{1}-C_{12}) y cicloalquilo-(C_{5}-C_{8}).
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el catión del
catalizador de ciclación es un catión de fosfonio de la fórmula
general (XII), en el que los radicales R^{16} a R^{19} o bien
R^{16'} a R^{19'} significan alquilo-(C_{1} a C_{10}) y, en
particular, son radicales alquilo iguales.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el catión del catalizador de ciclación
de la fórmula general (XII) es igual a
tetra-(n)-butilfosfonio.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el anión del
catalizador de ciclación es el anión de una imida cíclica de la
fórmula general (VIII) o (IX).
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el anión del
catalizador de ciclación es el anión de una oxazolidinona de la
fórmula general (VIII).
10. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque H-B en la fórmula
general (IV) y el anión protonizado del catalizador de las fórmulas
generales (VIII) a (XI) representan el mismo heterociclo.
11. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el heterociclo es un heterociclo de
cinco anillos que contiene al menos un N en el anillo y,
eventualmente, contiene además un O en el anillo.
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