RS50539B

RS50539B - Postupak proizvodnje derivata 1,4-difenil-azetidinona

Info

Publication number: RS50539B
Application number: RSP-2007/0483A
Authority: RS
Inventors: Andreas Lindenschmidt; David William Will; Gerhard Jaehne; Theodor Andreas Wollmann; Wendelin Frick; Bernd Junker; David Rigal; Guenter Billen; Heiner Jendralla
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-20
Publication date: 2010-05-07
Also published as: ES2294712T3; UY28912A1; WO2005113496A1; RU2380361C2; DE502005001841D1; TW200611896A; RU2006145444A; EP1756049B1; AR049184A1; KR20070027554A; EP1756049A1; ATE376997T1; JP2007538042A; US20070149776A1; CY1107425T1; BRPI0510150A; CA2567149A1; DK1756049T3; PL1756049T3; IL178991A0

Description

POSTUPAK PROIZVODNJE

DERIVATA 1,4-DIFENILAZETIDINONA

[0001]Pronalazak se odnosi na proizvodnju derivata 1,4-difenilazetidinona polazeći od (3-supstituisanih aminoamida u prisustvu sredstva za sililiranje i katalizatora za ciklizaciju.

[0002]Ezetimib kao poznati predstavnik ovih jedinjenja blokira resorpciju holosterina iz debelog creva, tako da su kod pacijenata uočene kako niže vrednosti LDL tako i manje triglicerida. Pri tome se radi o l-(4-fluorfenil)-3(R)-[3-(4-fluorfenil)-3(S)-hidroksipropil]-4(S)-(4-hidroksipenil)-2-azetidinon sledeće formule (vidi patentni zahtev 8 u EP 0 720 599 BI).

[0003]Za ovo jedinjenje, različite varijante postupka proizvodnje i njegova terapeutska primenu za lečenje hiperlipidemije kao i arteriosklerose i hiperholosterinemije usaglašeni su izmenom njegove strukture, između ostalog pojavili su se sledeć i štampani spisi u kojima je primera radi pokušano da se pronađu hemijske izmene sa upoređivim terapeutskim dejstvom, ali sa smanjenom intenstinalnom resorpcijom.

[0004]U EP 0 524 595 Al opisane su hemijske izmene ezetimiba opšte formule

koji između ostalog u položaju 3 prstena azetidinona ima još jedan drugi supstituent (R2), između fenolnog prstena u položaju 4 prstena azetidinona i na prstenu još povezujući deo molekula (A) i umesto fluorne grupe na feniinom prstenu (R3, R4)

može ali i nemora da nosi druge supstituente. Sinteza jedinjenja (npr. pri R2= H) se odigrava preko ciklizacije hidroksiamida opšte formule

sa npr. trialkilfosfin/dialkilazodikarboksilat, Dialkilhlorfosfat/katalizator transfera faza, di- ili trihlorbenzoilhlorid/ tetra-n-butilamonijumhidrogensulfatom, ili dihlorbenzoilhlorid/NaH.

[0005] Ovi putevi sinteze ipak nisu pogodni za industrijski postupak, postoje npr.

dialkilazodikarboksilat eksplozivan i dialkilhlorfosfat ekstremno otrovan. Kod sinteze sa Di- ili trihlorbenzoilhloridima mora ili da se tetra-n-butilamonijumhidrogensulfatorn dodaje u stehiometrijskom odnosu ili da se u velikooj količini dodaje NaH, sa kojim se teško rukuje, zbog čega su obe supstance nepogodne za industrijski postupak.

[0006] Jedan dalji način sinteze koji je opisan u EP 0 524 595 Al se odigrava preko reakcije karboksilne kiseline sledeće opšte formule

ili odgovarajućom reakcijom, ali sa jednim derivatom karboksilne kiseline npr. jednim hloridom kiseline ili mešanim anhidridom, sa hiralnim oksazolidinonom, ujedinjenja opšte formule,

A pri tome su Ry, Rznpr. nezavisno jedan od drugog H, Ci-Cg-alkil, fenil ili benzil.

[0007] U izmeni proizvodnje gorepomenutog hidroksiamida sejedinjenja prethodne opšte formule sa iminima u prisustvu TiCL*i TMEDA (tetrametiletilendiamin)

kondenzuju u jedinjenje sledeće opšte fprmule i dalje u prisustvu Na- ili Li-bistrimetilsililamida ciklizuje u jedinjenje

[0008]TMEDA ipak može pri ponovljenom kontaktu da izazove dermatitis i jako je ugrožen sadejstvom vodom. Nadalje mora ciklizacija sa Na- ili Li-bistrimetilsililamidom da se izvodi pri niskim temperaturama (-78 °C), inače dolazi do nastajanja velike količine sporednih produkata. Stoga i ovaj postupak sinteze nije pogodan za korišćenje u industrijskom postupaku.

[0009] Iz evropskog patenta EP 0 707 567 BI poznat je jedan specijalan postupak za proizvodnju derivata azetidinona pri kome (Q = H ili npr. alkil) se na pogodan način zaštićeni p-supstituisani-aminoamidi prethodne formule, pri čemu G- između ostalog označava jedan od siedećih ostataka, sa jednim sredstvom za sililiranje i jednim katalizatorom sa fluoridnim jonima kao sredstvom za ciklizaciju ili jednom solju hiralnog jedinjenja (G<+->so) izreaguje, a naročito sa bis(trimetilsilil)acetamidom i tetra-n-butilamonijumfluoridom.

[0010]Naročito loša strana ovoga postupka leži uprimeni otrovnog i vodom jako ugroženog TBAF. Nadalje je takođe problematična higroskopna priroda TBAF, pošto veliki sadržaj vode u reakcionom rastvoru vodi ka nastajanju velike količine jednog produkata hidrolize.

[0011]Dalje izmene jedinjenja derivata difenilazetidinona su primera radi opisane u patentu WO 02/50027, pri Čemu je najmanje jedan supstituent u položaju 3 u molekulu prisutnog fenil ostatka (Cio-C30)-alkilen-(LAG)-ostatak, u kome jedan ili više C- atoma alkilnog ostatka mogu da budu zamenjeni sa npr. -O-, -CH=CH- ili - NR- (R=H, Cr C6-alkiI, C]-C6-alkilfenil) i LAG označava npr. šećer, dišećer, trišećer, aminokiselinu-ili oligopeptidni ostatak.

[0012]U patentu WO 02/066464 opisane su dalje izmene jedinjenja tipa 1,4-difenilazetidinona, koja se mogu proizvesti ciklizacijom jedinjenja sledeće opšte formule

(Ai, A3i A4su npr. H, halogen, CrC5-aikil; A2 je npr. jedan CrC5 -alkilen lanac ili Cr C5-alkenil lanac; R3 je npr. OH, OC(0)-Risa Rjnpr. H ili (CrC5)alkil; n, p, q, r su nula ili jedan umnožak od 1 ili 2; Y je jedan optički aktivan derivat suitama) sa TBAF i jednim sredstvom za sililiranje.

[0013]Na osnovu otrovnosti i jake osetljivost na dejstvo vode TBAF ovaj postupak takođe nema nikakvih prednosti.

[0014]Zadatak ovoga pronalaska je da stavi na raspolaganje jednu novu varijantu sinteze prethodno naznačenog jedinjenja, koje je stereospecifično i može se proizvesti uz velike prinose, pri kojoj se koriste pomoćni reagensi koji su što je moguće manje otrovni. U pogledu primene u jednom industrijskom postupku treba takođe daje moguće njegovo izvođenje sa katalitičkim količinama reagensa za ciklizaciju.

[0015]Jedno rešenje tada predstavlja postupak za proizvodnju derivata 1,4-difenilazetidinona iz pogodnom metodom zaštićenog P-supstituisanog aminoamida u prisustvu sredstva za sililiranje i najmanje jednog katalizatora za ciklizaciju, pri čemu katalizator za ciklizaciju predstavlja katjon sledeće opšte formule

u kojoj R<16>, R<17>, R<18>i R<19>nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (CrC15)alkil, ili benzil,

R<41>označava aril, (C]-CI5)alkil ili benzil,

R<42>označava (C1-Ci5)alkil, benzil, (C5-C8)cikIoalkil, aril, pri čemu aril može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, J, -OH, -0(C,-C3)alkil, -NH2, -NH(C,-C3)alkil, -N[(Ci-C3)alkil]2, - C(0)OH, -C(0)0(CrC3)aikil, -C(0)NH2jC(0)NH(C,-C3)alkil, -C(0)N[(CrC3)alkilJ2, -S02NH2, -S02NH(CrC3)alkil, -S02N[(CrC3)alkil]2} -CN, (CrCi2)alkil i (C5-C8)cilkoalkil.

i

prikazan kao anjon, a simboli, supstituenti i indeksi imaju sledeće značenje,

Z = C=OsC=S, S=0, S02ili C=NR<20>

K = O, S, NR<21>ili CR<2>2R23

L = NR2<4>ili CR<25>R<26>

n = nula ili 1

M= O, C=0, NR27 ili CR28R29

Q = O, S, NR<30>, CR<31>R<32>, C=0, C=S, S=0, S02ili C=NR<34>

R = CR<35>ili N

T = CR<3ć>iliN

U = CR<37>ili N

V= CR<38>iliN

pri čemu R<20>i R<34>do R<38>označavaju nezavisno jedan od drugog, H, (CrC6)alkil, aril ili heteroaril i ponekad dva alkilna ostatka zajedno sa jednim cikloalkilenskim ostatakom od maksimalno 6 C-atoma grade jedan prsten, koji iznova mogu da budu supstituisani sa F, Cl, Br, I, CF3, N02, COO(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, cikloalkil, (CrCio)-alkil, (C,-C6)alkenil, 0-(CrC6)alkil, 0-CO-(CrC6)alkil, O-CO-(C,-C6)akenil-aril, S02N[(CrC6)aIkil]2, S-(CrC6)alkil, S-(CH2-)nariI, SO-(CrC6)alkil, SO-(CH2-)naril, S02-(C,-C6)alkil, S02-(CH2-)aril, S02-N((C,-C6)alkil)(CH2-)„ariI, ili S02-N((CHr) aril)2, pri čemu može da bude n = 0 do 6 i aril ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, SF5, N02, OCF3,0-(CrC6)alkil ili (CrC6)alkil;

ili sa N((C,-C6)alkil)2, NH-CO-NH-(CrC6)aIkil, NH-CO-NH-aril, N[(C,-C6)alkil]-CO-(C,-Cć)alkil, N[(CrC6)alkil]-COO-(C,-C6)alkil, N[(CrC6)alkil]CO-aril, N[(Cr Cć)alkil]-COO-aril,N[(C1-C6)alkil]-CO-N((C1-C6)alkil)2)N[(C1-C6)alkil]-CO-N((C1-C6)alkil)-aril, N[(C,-C6)alkil]-CO-N(aril)2, N(aril)-CO-(CrC6)alkil, N(aril)-COO-(Cr C6)aikil, N(aril)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(aril)CO-N((C,-C6)alkil)2, N(aril)-CO-N[(C,-C6)alkil]-aril, N(aril)-CO-N(aril)2, aril, 0-(CH2-)naril, pri čemu može da bude n = 0 do 6 i pri tome arilni ostatak može da bude 1 do 3 puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, CF3,0-(C,-C6)alkil, (CrC6)alkil,N((Ci-C6)aikil)2, SF5, SOrCH3, ili COO-(CrC6)alkil i pri tomeR39i R<40>označavaju nezavisno jedan od drugog (Cj-C6)alkil, a pri tome jedan ili više C-atoma koji nisu susedni mogu da budu zamenjeni sa NH ili C=0, (Q-C6)-perfluoroalkil, aril ili heteroaril, ili R<39>i R<40>, zajedno grade jedan 1,8-naftil ili l,7,7,-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanil, R<40>može takođe da bude H,

ili da pri tome katalizator za ciklizaciju sadrži katjon koji odgovara opštoj formuli (XII) i daje anjon R<41>0", ili da pri tome katalizator za ciklizaciju sadrži katjon koji odgovara opštoj formuli (XII) i daje anjon R<42>COO", ili da pri tome katalizator za ciklizaciju sadrži katjon koji odgovara formuli (XII), a daje anjon Cl", Br ili J" i da može da bude kombinovan sa Ag20.

[0016] Pod pojmom aril se podrazumeva jedan aromatski ugljovodonični ostatak, koji ima 6 dol4 C-atoma, kao npr. fenil, naftil-, bifenil-, tetrahidronaftil-, alfa- ili beta-tetralon-, indanil- ili indan-1 -on-il ostatak i prioritetno je nesupstituisan, ali takođe može da bude i supstituisan.

[0017] Tipični supstiruenti pri tome su npr. F, Cl, Br, I, CF3, N02, COO(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, cikloalkil, (Ci-C10)-alkil, (CrC6)alkenil, 0-(CrC6)alkil, O-CO-(CrC6)alkil, O-CCHCrOOakilen-aril, S02N[(C,-C6)alkil]2, S-(CrC6)alkil, S-(CH2-)naril, SO-(C,-C6)alkil, SO-(CH2-)naril, SOrO^-C^alkil, S02-(CH2-)aril, S02-N((CrC6)alkil)(CH2-)naril ili S02-N((CH2-) aril)2, pri čemu može da bude n = 0 do 6 i aril ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, SF5, N02, OCF3, 0-(C,-C6)alkil ili (CrC6)alkil; ili takođe saN((CrC6)alkil)2, NH-CO-NH-(CrC6)alkil, NH-CO-NH-aril, N[(CrC6)alkil]-CO-(C,-C6)alkil, N[(C,-C6)alkil]-COO-(C,-C6)aIkil, N[(C!-C6)alkiI]CO-aril, N[(Ci-C6)alkin-COO-airl, N[(CrC6)alkil]-CO-N((Cr C6)alkil)2, N[(CrC6)alkil]-CO-N((CrC6)alkil)-aril, N[(CrC6)alkil]-CO-N(aril)2,

N(ariI)-CO-(CrC6)alkil, N(aril)-COO-(CrC6)alkil, N(aril)-CO-aril, N(arii)-COO-aril,

N(aril)CO-N((CrC6)alkil)2, N(aril)-CO-N[(C,-C6)aikil]-aril, N(aril)-CO-N(aril)2, aril,

0-(CH2-)naril, pri čemu može da bude n = 0 do 6 i pri tome arilni ostatak može da bude 1 do 3 puta supstituisan saF, Cl, Br, J, CF3, N02,0-CF30-(CrC6)alkil, (CrC6)alkil,

N((Cl-C6)alkiI)2, SF5, S02-CH3ili COO-(C,-C6)alkil

[0018]Pod heteroaril pri tome se podrazumevaju aromatski prstenovi ili sistemi prstenova, koji pored ugljenika sadrže i heteroatome kao što su azot, kiseonik ili sumpor. Nadalje pod ovu definiciju spadaju i sistemi prstenova kod kojih je jedan heterociklični ostatak kondenzovan sa benzolovim jezgrom. Prstenovi su prioritetno 3-do 7-člani.

[0019]Pod pojmom alkilni ostatak podrazumeva se linearni ili razgranati ugljovodonični lanac sa jednim ili više ugljenikovih atoma, prioritetno 1 do 8

ugljenikovih atoma kao što je npr. metil, etil, propil, butil, heksil, izopropil, izobutil,

neopentil, ter.-butil, heksil.

[0020]Pod cikloalkilnim ostatkom podrazumeva se jedan ostatak, koji predstavlja sistem prstenova koji se sastoje od jdnog ili više prstenova, koji mogu da budu zasićeni ali parcijalno nezasićeni (sa jednom ili dve duple veze), koji su izgrađeni isključivo od atoma ugljenika, kao nar. ciklopropil, ciklopentil, cikJopentenil, cikloheksil ili ademantil. Prstenovi su prioritetno 3- ili 7-člani. Kao mogući supstituenti su tipični gore pomenuti.

[0021]Jedan prioritetni oblik izvođenja postupka iz ovoga otkrića polazi od poznatog postupka za proizvodnju derivata 1,4-difenilazetidinona opšte formule (I)

u kojoj simboli, supstituenti i indeksi imaju sedeća značenja,

X = CH2, CHOH, CO ili CHOCOR11

R<1>, R<2>= nezavisno jedan od drugog H, OH, OCF3, ili 0-(Ci-C6)alkiL 0-(C3-C7)cikloalkil, O-COR<11>, CN, CH2NHR<7>, CH2NR<7>R<8>,NR<7>R<8>,COR<14>, F ili Cl R<3>, R<4>- nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, OH, OCF3,0-(CrC6)alkil,

0-(C3-C7)cikloalkil, O-COR<11>, CN, CH2NHR<7>, CH2NR<7>R<8>, COR14ili

(CrC6)alkil

R<5>, R<6>= nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, (CrC6)alkil, CF3ili OCF3

R<7>- H, C(0)-Y(CH2)kY-C(0)R<9>ili C(=0)-Y(CH2)k-NHR<10>

K = 2 do 6

Y = jednostavna veza ili NR<13>

R<8>- H, -(CrC6)alkil, ili -(C3-C7)cikloaIkil

R9 = OH ili NHCH2[-CH(0H)3m-CH20H ili jedan od ovih oblika zaštićen na

pogodan način

R10 = H, C(0)[-CH(OH)]m-CH2OH ili jedan od ovih obiikaa zaštićen na

pogodan način

m = 0 do 5

R<11>= H, (C rC6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (supstituisani)fenil ili OR<12>

R<12>= (CrC6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil

R<13>= (CrC6)aJkil ili (C3-C7)cikloalkil;aril ili heteroaril

R<14><=>OH, OR<12>, NR<13>(-CH2)n-Y-C(<=>0)R<9>ili NR<l3>(-CH2)n-NHR<10>

u prisustvu jednog sredstva za sililiiranje i jednog katalizatora za ciklizaciju.

[0022] Postupak prema ovome pronalasku koji je naznačen time da jedinjenje opšte formule (IV)

u kojoj simboli, supstituenti i indeksi, ukoliko to nije predhodno definisano, imaju sledeća značenja,

X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p = 3, C(Oalkil)2ili ciklični

ketal kao što je C[0(CH2)q-0] sa q = 2, 3

Rr,R2'=R1,R<2>i O-zaštitna grupa

R3,R4'=R<3>, R<4>, CH2NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(alkil)0(aril)p]C02CH2(C6H5),

CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(6H5)2ili CH2N<=>CH[C6H4(R<6>)]

ciklizuju se u predprodukte opšte formule (V), koji se zatim uklanjanjem zaštitnih grupa mogu prevesti ujedinjenje formule (I), pri čemu je kataliator za ciklizaciju prikazan kao katjon siedećom formulom

pri čemu R<16>,R17,R<18>R<19>nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (Ci-C]5)alkil- i naročito (CrCio)alkil-, benzil- i naročito butil,

R<41>o<z>načava aril, (Cj-C15)alkil- i naročito (CrCio)alkil-, benzil,

R<42>označava (Ci-Ci5)alkil - i naročito (Ci-C]0)alkil-, benzil, (C5-C8)cikloalkil, aril, pri tome aril može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, J, -OH, -0(C]-C3)alkil, - NH2) -NH(CrC3)alkil, N[(CrC3)alkil]2, -C(0)OH, -C(0)0(CrC3)alkil, - C(0)NH2, C(0)NH(CrC3)alkil, -C(0)N[(C,-C3)alkil)2, -S02NH2,

-S02NH(CrC3)alkil, -S02N[(CrC3)alkil]2, -CN, (CrC12)alkil i (C5-C8)cikloalkil, i

ili je prikazan kao anjon.

ili pri tome u ovome katalizatoru za ciklizaciju katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R<4>,0", ili pri tome u ovome katalizatoru za ciklizaciju katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R<42>COO' ili pri tome u ovome katalizatoru za cikliziranje katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je Cl", Br' iliTi oni mogu da budu kombinovani sa Ag20.

[0023] U jednom naročito pogodnom obliku izvođenja, postupak shodno ovome otkriću naznačen je time da jedinjenja opšte formule (II) reaguje sa iminom opšte formule (III) Pri čemu nastaju međuprodukti opšte formule (IV<5>) koji se zatim ciklizacijom prevode u predprodukte opšte formule (V), koji se uklanjanjem zaštitinih grupa prevodi u jedinjenje (I), u kojem simboli, supstituenti i indeksi - ukoliko nisu prethodno definisani - imaju sledeća značenja,

X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p = 3, C(Oalkii)2ili

ciklični ketal kao što je C[0(CH2)q-0] sa q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = nezavisno jedan od drugog H, aril ili (C]-C]fl)alkil

Zi, Z2 = nezavisno jedan d drugog O, NH, NR15 ili S

Yi, Y2 = nezavisno jedan od drugog O, NH, NR<15>, ili S

R<15>= aril ili (C,-CI0)alkil

R<1>', R<2>' = R<1>, R<2>i O-zaštitna grupa

R<3>',R4'=R<3>, R<4>, CH2NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(aIkil)0(aril)p]C02CH2-

(CsHj), CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkiI)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(C6H5)3) CHjN^CCCeHjJz ili CH2N=CH[C6H4(R<6>)]

pri tome je katalizator za ciklizaciju prikazan opštim formulama (Via) do (VII)

pri tome su R<16>', R<17>', R<18>, R<19>nezavisno jedan od drugog aril, (Ci-C]5)alkil.

[0024] U jednom daljem naročito pogodnom obliku izvođenja postupak, koji je predmet ovoga pronalaska, naznačen je time što jedinjenje opšte formule (II)

reaguje sa jedinjenjem opšte fomiule (III) pri Čemu nastaje međustupanj opšte formule (IV) koji se zatim reakcijom ciklizacije prevodi u predprodukt opšte formule (V), koji se može odstranjivanjem zaštitnih grupa prevesti ujedinjenje (I),

u kojem simboli, supstituenti i indeksi - ukoliko nisu već definisani - imaju sledeće značenje,

X' = X, CHOSi(alkil)o(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p = 3, C(Oalkil)2ili

ciklični ketal kao što je C[0(CH2)q-0] sa q = 2, 3R22,R33,R44,R<55>= nezavisno jedan od drugog H, aril ili (CrCi0)alkil

Zt, Z2= nezavisno jedan od drugog 0, NH, NR<15>, ili S

R15=aril ili (CrC,0)alkil

R1R2> = R<1>, R<2>ili O-zaštitna grupa

R<3>', R<4>' - R<3>, R<4>, CH2NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(alkil)0(aril)p]C02CH2 -

(C6H5), CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(C6H5)3?CH2N=C(C6H5)2ili CH2N=CH[C6H4(R<6>)]

Pri čemu je u katalizatoru za ciklizaciju je katjon koji odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R410".

[0025] U jednom daljem naročito pogodnom obliku izvođenja postupak, koji je predmet ovoga pronalaska, naznačen je time što jedinjenje opšte formule (II)

reaguje sa iminima opšte formule (III) pri čemu nastaje međustuprodukt opšte formule (IV) koji se zatim reakcijom ciklizacije prevodi u predprodukt opšte formule (V), koji se može odstranjivanjem zaštitnih grupa prevesti ujedinjenje (I),

u kojem simboli, supstituenti i indeksi - ukoliko nisu već defmisani - imaju sledeće značenje,

X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p = 3, C(Oalkil)2ili

ciklični ketal kao što je C[0(CH2)q-0] sa q = 2, 3R22,R33,R44, R<55>- nezavisno jedan od drugog H, aril ili (CrC10)alkilZh 7ji= nezavisno jedan od drugog 0, NH, NR<15>, ili SR15=aril ili (CrCi0)alkil

Rr,R2' = R\R2 ili O-zaštitna grupa

R<3>', R4' = R<3>, R<4>, CH2NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(alkil)0(aril)p]CO2CH2 -

(C6Hj), CH3NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2ili CH2N=CH[C6H4(R<6>)]

pri čemu katjon u katalizatoru za ciklizaciju odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R<42>COO\

[0026]Naročitu prednost imaju katalizatori za reakciju ciklizacije sa jednim anjonom, koji se može izvesti iz sledećih jedinjenja

Oksazolidin-2-on

4-benzil-oksazoliđin-2-on

4-fenil-oksazolidin-2-on

4-izopropil- oksazolidin-2-on

4-ter.-butil- oksazolidin-2-on

4-izopropil-5,5-dimetil- oksazolidin-2-on

4-benzil-5,5-dimetil- oksazoiidin-2-on

4-fenil-5,5-dimetil- oksazolidin-2-on

4-izopropil-5,5-dimetil- oksazolidin-2-on

4-ter-butil-5,5-dimetiI- oksazolidin-2-on

4-metil-5-fenil- oksazolidin-2-on

cis-4,5-difenil- oksazoIidin-2-on

4-izopropii-5,5-difenil- oksazolidin-2-on

l-metil-4-metilen-imiđazolidin-2-on

Imidazol

Ftalimid

2,10-kamforsultam

1 -fenil-3 -pirazolidinon,

Ilije alkoksid

Ili je karboksilat

u kombinaciji sa tetraetilfosfonijumom, tetrabutilfosfonijumom ili tetraoktilfosfonijumom kao katjonom.

[0027]Jedinjenja difenilazetiđinona, koja su proizvedena prema ovome pronalasku u praksi se često koriste u obliku farmaceutski podnošljive soli, koje su usled njihove bolje rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna, odnosno bazna jedinjenja posebno pogodna za medicinsku upotrebu. Ove soli moraju da sadrže farmaceutski podnošljive anjone ili katjone. Pogone farmaceutski podnošljive kisele adicione soli jedinjenja proizvedene prema ovome pronalasku su soli neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, azotna kiselina, sulfonska kiselina i sumporna kiselina, kao i organske kiseline, kao što su na primer sirćetna kiselina, benzolsulfonska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glikolna kiselina, izotionska kiselina, mlečna kiselina, melaminska kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, ćilibama kiselina, p-toluolsulfonska kiselina, vinska kiselina i trifluorsirćetna kiselina. Za medicinsku namenu posebno su pogodni hioriđi.Pogodnefarmaceutski podnošljive azne soli su amonijumove soli, soli alkalnih metala (kao natrijumove i kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).

[0028]Jedinjenja opšte formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealne lekove za lećenje smetnji u metabolizmu lipida, naročito hiperlipidemije. Jedinjenja opšte formule (I) su pogodna takođe za uticaj na nivo holesterina u serumu, kao i za prevenciju i lečenje arteriosklerotičnih pojava.

[0029] Za dalje odgovarajuće pojedinosti o ovim jedinjenjima i njihovoj preradi, kombinovanju sa drugim iekovima itd. ukazuje se izričito na patent WO 02/50027.

[0030] U tabeli koja sledi prikazani su tipični primeri za ostatak -B opšte formule (IV), odnosno anjonski oblik za opšte formule (VIII) do (XI), pri čemu je tada u tabelama "H" na "HN" u prstenu, odnosno na molekulu suvišan, da bi nastao ostatak

-B, odnosno pripadajući anjon B<e.>

[0031] Primeri za H-B, odnosno P<T>B" u opštim formulama (II), (IV) i (VIII) do (XI) su

[0032] Na pošetku opisani azetidinoni opšte formule (V) dobijaju se naročito tako što se jedinjenja opšte formule (IV) suspenduju u jednom organskom rastvaraču kao što je npr. heksan, heptan, toluen, hlorbenzen, diizopropiletar, etilacetat, dimetoksietan, dihlormetan ili ter.-butiletiletar, a naročito u toluen, diizopropiletr ili ter.-butilmetiletr i zatim puste da reaguju sa jednim blagim sredstvom za sililiranje kao stoje npr. 2-6 ekvivalent N,0-bistrimetilsililacetamid, a naročito sa 4-6 ekvivalenta, a naročito pogodno je 5,7 ekvivaienata uz prisustvo katalitičke količine od 1-25 mol. %, prioritetno sa 5-15 mol. %, a posebno prioritetno sa 5 mol- % prethodno već opisanog katalizatora. Redosled dodavanja reagenasa nema uticaja na odigravanje reakcije. Smeša se zatim na temperaturu od 20 °C do 100 °C, prednost ima interval od 40 °C do 60 °C zagreva od 1 do 20 časova, prednost ima 6 časova meša ili dok se reakcija potpuno ne završi, Nastala jedinjenja opšte formule (V) se zatim izoluju uobičajenim ekstrakcionim metodama.

[0033] Ukoliko se želi da se jedinjenja opšte formule (V) prevedu u jedinjenja opšte formule (I) u kojima označava R<1>, R3 - H i R2 i R<4>= CH2NHR7(R ^ H), tada će amini opšte formule (V), što znači takva jedinjenja u kojima je R , R posle uklanjanja zaštitnih grupa označava R<2>, R<4>i doduše CH2NHR7sa R = H, sa jedinjenjima sledeće opšte formule (XIII) ili (XIV) prevode u željeno jedinjenje prethodnim otkidanjem zaštitnih grupa (uzpeptidno kuplovanje). Druga jedinjenja opšte formule (I) nastaju jednostavnim uklanjanjem zaštite odgovarajućih jedinjenja opšte formule (V) bez daljeg reagovanja.

[0034]Detaljno karakterisanje uslova postupka biće opisano u primerima koji slede i navođenjem stanja tehnike, što se odnosi i na korišćena uobičajena sredstva za sililiranje.

[0035]Pronalazak će biti bliže razjašnjen u sledećim primerima.

Primeri

Primer 1

[0036]

Tetrabutilfosfonijummetoksid

[0037]Kalijum-metoksid (475,5 mg) se pri sobnoj temperaturi suspenduje u metanolu (7 mL) u atmosferi argona. Zatim se dodaje rastvor tetrabutilfosfonijumhlorida (2 g) u metanolu (3 mL). Smeša se zatim meša 2 Časa pri sobnoj temperaturi i pod argonom se filtrira pomoću šprica sa filtrom i odstrani rastvarač. Ostatak se izmeri i doda u tetrahidrofuran (THP) (5 mL). Pri tome se dobija 1,35 molarni rastvor tetrabutilfosfonijumetoksiđa.

Primer 2

[0038] Ciklizacija 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetisilanil-oksifeniI)-metiI]-S-trimetiIsilaniloksipentaDoil}-4-feniloksazolidin-2-on sa jedinjenjem iz primera 1

[0039) Zikliziranje 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fIuorofenilamino)-(4-trirnetisilanil-oksifenil)-metil]-5-trimetilsiianiloksipentanoil}-4-feniloksazolidin-2-on (10 mg) se u atmosferi argona i hlađenja sa ledom suspenduje u metal-t-butiletru (MTB-etar) (1 mL). U smešu se dodaje N,0-bistrimetilsililacetamid (20.75 uL), a zatim i tetrabutilfosfonijurnmetoksid (20,65 uL; 1,35 M u THF). Smeša se mesa jedan čas pri sobnoj temperature. Poređenjem rezultata tankoslojne hromatografije i LC/MS (tečna hromatografija / masena spektrometrija) konstatuje se nastajanje 1 -(4-fluorofeniI)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilanil-oksopropil]-4-(4-Mmetilsilaniloksi-fenil)-azetidm on. (M + H, -TMS, -HOTMS: 392)

Primer 3

[0040]

Ziklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-lfuorofenil)-l-(4-metoksi-feniI)-2-(2-okso-4-feniloksazoIidin-3-karboniI)-pentilamino]-benzil}-benzil estar

karbamilne kiseline sa jedinjenjem iz primera 1

[0041]U atmosferi argona i hlađenje ledom {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-l-(4'metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniioksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]-benzil}benzil estar karbamilne kiseline (10 mg) se suspenduje u MTB-etru (1 mL). U smešu se dodaje N,0-bistrimetilsililacetamid (17,5 uL), a zatim i tetrabutilfosfonijurnmetoksid (23,6 uL; 1 M u THF). Smeša se meša dva časa pri sobnoj temperaturi. Reakcija se prekida sa vodom i vodena faza ekstrahuje sa etilacetatom, Poređenjem rezultata tankoslojne hromatografije i LC/MS (tečna hromatografij / masena spektrometrija) konstatuje se nastajanje {4-[3-[3-(ter.-butidimetilsilaniloksi)-3-(4-fiuorofenil)-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-1 -il]benzil}-benzil estra karbamilne kiseline. 'H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1 H).

Primer 4

[0042]

Ziklizacija 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetisiIanil-oksifenil>-

metiI]-5-trimetilsilaniloksipentanoil}-4-feniloksazolidin-2-onsa

tetrabutifosfonijumbloridom i srebro(I)oksidom

[0043]3- {5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetisilanil-oksifenil)-metil]-5-trimetilsilaniloksipentanoil}-4-feniloksazolidin-2-on (10 mg) se uz hlađenje i u atmosferi argona suspenđuje uMTB-ctru (1 mL). U smešu se dodaje N,0-bistrirnetil-sililacetamid (20,75 uL), a zatim i tetrabutilfosfonijumhlorid (4,2 mg) i srebro(I)oksid (3,2 mg). Smeša se mesa pri sobnoj temperaturi. Poređenjem rezultata tankoslojne hromatografije i LC/MS konstatuje se nastajanje l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloksipropil]-4-(4-trimetiIsilaniloksi-fenil)-azetidin-2-on (M+H, -TMS, - HOTMS: 392).

Primer 5

[0044]

TetrabutiIfosfonijumoksazolidin-2-on

[0045]Tetrabutilfosfonijumhlorid (300 mg) se rastvori u metanolu (3 ml.) i ovom rastvoru se doda srebro(I)oksid (203,85 mg). Smeša se zatim meša 16 čas u atmosferi argona. Posle toga filtratu se dodaje oksazoliđin-2-on (104,4 mg) i meša 2 časa pri sobnoj temperaturi. Rastvarač se zatim udalji sa rotacionim uparivačem. Tetrabutil-fosfonijumoksazolidin-2-on (200 mg) se dobija u obliku bezbojnog ulja. 'H-NMR (d<6->DMSO) 0.9 (m, 12 H), 1.4 (m, 16 H), 2.2 (m, 8 H), 3.4 (t, 2 H), 3.85 (t, 2 H).

Primer 6

[0046]

Tetrabutilfosfonijumsukcinimid

[0047]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz sukcinimida. 'H-NMR (d<8->THF) 0.95 (m, 12 H), 1.4 - 1.6 (m, 16 H), 2.3 (s, 4 H), 2.55 (m, 8 H),

Primer 7

[0048]

Tetrabutilfosfonijum-4-feniloksazolidin-2-on

[0049]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz 4-feniloksazolidina-2-on. 'H-NMR (đ<6->DMSO) 0.95 (m, 12 H), 1.4 (m, 16 H), 2.2 (m, 8 H), 3.6 (t, 1 H), 4.35 (t, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 5 H).

Primer 8

[0050]

Tetraburilfosfonijum-l-metil-imidazolidin-2,4-dion

(0051]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz 1-metil-imidazolidin-2,4-dion-a. 'H-NMR (d6- DMSO) 0.95 (m, 12 H), 1.44 (m, 16 H), 2.15 (m, 8H), 2.65 (s, 3 H), 3.13 (s, 2 H).

Primer 9

[0052]

Tetrabutilfosfonijum-l-fenilpirazolidin-3-on

[0053]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz 1-fenilpirazolidin-3-on-a.1 H-NMR (d<6->DMSO) 0.9 (t, 12 H), 1.4 (m, 17 H), 1.55 (m, 1 H), 2.2 (m, 8 H), 5.5 (s, 8 H), 6.95 (t, 1 H), 7.28 (t, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.9 (s, 1 H).

Primer 10

[0054]

Tetrabutilfosfonijum-10,10-dimetiI-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.01,5]dekan-3,3-

dioksid

[0055]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz 2,10-kamforsultam-a. 'H-NMR (d<6->DMSO) 0.75 (s, 3 H), 0.9 (t, 12 H), 1.0 (s, 3 H), 1.1-1.25 (m, 2 H), 1.4 (m, 16 H), 1.5-1.8 (m, 4 H), 2.2 (m, 8 H), 2.5 (m, 2 H), 3.05 (m, 1 H), 3.15 (d, IH).

Primer 11

[0056]

Tetrabutilfosfonijumimidazolid

[0057]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz imidazola.<J>H-NMR (d<6->DMSO) 0.9 (t, 12 H), 1.4 (m, 16 H), 2.2 (m, 8 H), 6.7 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H).

Primer 12

[0058]

Tetrabutilfosfonijumftalimid

[0059]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz ftalimida. ^-NMR (d<6->DMSO) 0.9 (t, 12 H), 1.4 (m, 16 H), 2.2 (m, 8 H), 7.38 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H).

Primer 13

[0060]

TetrabutiIfosfonijum-3-(4-hlorfenil)-2H-izoksazol-5-on

[0061]Ovo jedinjenje se proizvodi analogno sa propisom datim u primeru 5 iz 3-(4-hlorfenil)-2H-izoksazol-5-on-a. ^-NMR (d6-DMSO) 0.9 (t, 12 H), 1.4 (m, 16 H), 2.2 (m, 8 H), 4.3 (bs, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.55 (m, 2 H).

Primer 14

[0062] Ziklizacija 3-{5-(4-fhiorofenil)-2-[(4 -fluorofenilamino)-(4- trimetisilanil-oksifeniI)-metiI]-5-trimetilsilaniloksipentanoil}- 4-feni<oksazolidin-2-on sa jedinjenjem iz primera 5

[0063] 345-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetisilanil-oksifenil)-rnetil]-5-trimetilsilaniloksipentanoil}-4-feniIoksazoIidin-2-on (10 mg) se uz hlađenje ledom i u atmosferi argona suspenduje u MTB-etru (1 mL). U smešu se dodaje N,0-bistrimetil-sililacetamid (20,75 uL), a zatim i katalitička količina tetrabutilfosfonijumoksazolidin-2-on (3 mg) rastvorenog u MBT-etru (100 uL). Smeša se meša 1 čas pri sobnoj temperaturi. Poređenjem rezultata tankoslojne hromatografije i LC/MS konstatuje se nastajanje 1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilaniloksi -propil]-4-(4-trimetilsilaniloksi-fenil)-azetidin-2-on (M+H, -TMS, -HOTMS: 392).

Primer 15

[0064] Ziklizacija 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetisilanil-oksifenil)-metil]-5-trimetiIsilaniloksipentanoil}-4-feniIoksazoIiđin-2-onu l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-lfuorofenil)-3-trimetilsilaniloksi- propil]-4-(4-trimeti!silaniloksi-fenil)-azetidin-2-on se izvodi na analogan način opisn u primeru 14, ali sa tetrabutilfosfonijum sukcinimidom iz primera 6 kao katalizatorom za ciklizaciju. Spektroskopski rezultati se poklapaju sa onim dobijenim za product iz primera 6.

(M+H, -TMS, -HOTMS: 392).

Primer 16

[0065]Zikliziranje 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetisiianil-oksifenil)-metil]-5-trimetilsilaniloksipentanoil}-4-feniloksazolid^ u l-(4-f]uorofenil)-3-[3-(4-fiuorofenil)-3-trimetilsilaniloksi -propiI]-4-(4-trimetilsilaniloksi-feniI)-azetidin-2-on izvedeno je analogno propisu korišćenom u primeru 14, ali korišćenjem tetrabutilfosfonijum-4-feniloksazolidin-2-on kao katalizatora za ciklizaciju koji je prikazan u primeru 7. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onim za produkt iz primera 10. (M+H, -TMS, -HOTMS: 392).

Primer 17

[0066]

Zikliziranje {4-[5-(ter.-butildimetilsiIaniloksi)-5-(4-lfuorofeniI)-l-(4-metoksi-

fenil)-2-(2-okso-4-feniioksazoIidrn-3-karboniI)-pentilamino]-benzil]-benzil estara

karbamilne kiseline sa jedinjenjem iz primera 5

[0067]U atmosferi argona i hlađenje ledom {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin- 3-karbonil)pentil-amino]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline (500 mg) se suspenduje u MTB-etru (6 mL). U smešu se dodaje N,0-bistrimettlsi!ilacetamid (1,0 mL), a zatim i tetrabutilfosfonijum-oksazolidin-2-on (40,8 mg) rastvorenog uMBT - etru (1 mL). Smeša se meša dva časa pri sobnoj temperaturi. Zatim se dodaje hlorovodonična kiselina (HCl(aq)) (1 mL) i uz hlađenje ledom methanol (1 mL) i tetrahidrofuran (2 mL).Smeša se meša preko noći pri sobnoj temperature. Reakciona smeša se zatim ugusti i obradi sa etilacetatom. Organska faza se tada ispira sa 2N HCl(aq), zasićenim rastvorom kalcijum-bikarbonata i zasićenim rastvorom kuhinjske soli, redom. Zatim se suši iznad natrijum-sulfata, filtrira i rastvarać se zatim udalji u rotacionom uparivaču. Posle prečišćavanja hromatografijom (1:6 etilacetat/n-heptan) preko jedne Si02kartuše (5 g) dobij a se {4- [3 - [3 - [3 -(ter.butildimetil-silaniloksi)-3 -(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline (240 mg).

'H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1 H).

Primer 18

[0068]Ciklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)- l-(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]-benzil}-benzil estara karbamilne kiseline u {4-[3-[3-[3-(ter.butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorofenit)-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline izvedeno je analogno proceduri opisanoj u primeru 17, ali uz korišćenje tetrabutilfosfonijum-I-metil-imidazolidin-2,4-diona iz primera 8 kao katalizatora ciklizacije.. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onim za produkt iz primera 17: 'H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1 H).

Primer 19

[0069] Ciklizacija {4-[5-(ter.-butildimetiIsiIaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksi-

fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil) -pentilamino]-benzil}-benzil estara karbamilne kiseline u {4-[3-[3-[3-(ter.butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fiuorofenil)-propil]-

2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline izvedeno je analogno proceduri opisanoj u primeru 17, ali uz korišćenje tetrabutilfosfonijum-l-fenilpirazolidin-3-on iz primera 9 kao katalizatora ciklizacije.. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onima za produkt iz primera 17: 'H-NMR (d<ć->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, l H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1 H).

Primer 20

[0070]Ciklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fiuorofenil)-l-(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]-benzil}-benzil estara karbamilne kiseline u {4-[3-[3-(ter.butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline izvedena je analogno proceduri opisanoj u primeru 17, ali uz korišćenje tetrabutilf osfonijum-10,10-dimetil-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.01.5]dekan-3,3-dioksida iz primera 10 kao katalizatora ciklizacije. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onima za produkt iz primera 17: 'H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, i H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (đ, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t,

IH).

Primer 21

[0071]Ciklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]-benzil} -benzil estara karbamilne kiseline u {4-[3-[3-(ter.butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-l-ilj-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline izvedena je analogno proceduri opisanoj u primeru 17, ali uz korišćenje tetrabutilfosfonijum-imidazolida iz primera 11 kao katalizatora ciklizacije. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onima za produkt iz primera 17:<l>H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 II), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1 H).

Primer 22

[0072] Ciklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsiIaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]-benzil}-benzil estara karbamilne kiseline u {4-[3-[3-[3-(ter.butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-az.etidin-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline izvedena je analogno proceduri opisanoj u primeru 17, ali uz korišćenje tetrabutilfosfonijumftalimida iz primera 12 kao katalizatora ciklizacije. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onima za produkt iz primera 17: 'H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1II).

Primer 23

[0073] Ciklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil) -pentiIamino]-benzil} -benzil estara karbamilne kiseline u {4-[3-[3-(ter.-butildimetil-silaniloksi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoksifeniI)-4-okso-azetidin-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline izvedena je analogno proceduri opisanoj u primeru 17, ali uz korišćenje tetrabuti!fosfonijum-3-(4-hlorfenil)-2H-izoksazol-5-on iz primera 13 kao katalizatora ciklizacije. Rezultati spektroskopske analize se poklapaju sa onima za produkt iz primera 17: 'H-NMR (d<6->DMSO) -0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (đ, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10 H), 7.73 (t, 1 H).

Primer 24

[0074]

Tetrabutilfosfonijumftalamat

[0075]Tetrabutilfosfonijumftalamat je proizveden na sledeći način. Pripremi se rastvor tetrabutilfosfonijumhidroksida (125 g; 40 % u vodi). Zatim se doda ftalimid (2,7 g) i nastala reakciona smeša meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom se pomoću rotacionog uparivača odstrani voda i ostatak pomeša sa u toluenom. Toluen se zatim odstrani u rotacionom uparivaču, a ostatak se opet pomeša sa toluenom. Ovaj proces se ponavlja 4 do 5 puta. Posle toga rastvarač se potpuno ukloni sušenjem.<!>H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (t, 12 H), 1.42 (m, 16 H), 2.18 (m, 8 H), 7.05 (b, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 10.35 (b, 1 H),

Primer 25

[0076]

Ziklizacija {4-[5Hter.-bntiJdimetilsilanUo

2-(2-okso^fenUotaaz«lidin-3-karbon^

karbamUne kiseline sa tetrabutilfosfonijumftalimidom iz primera 24

10077] U atmosferi argona i hlađenje ledom {4-[5-(ter.-butildimeitIsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil) -pentil-amino]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline (100 mg) se suspenduje u MTB-etru (5 mL). U smešu se dodaje N,0-bis1rimetilsilUacetamid (0,17 mL), a zatim i tetrabutilfosfonijumftalamat (12 mg) rastvoren u MTB-etru (1 mL). Smeša se meša dva do tri časa pri temperature od 50 °C. Reakciona smeša se zatim ugusti i obradi sa etilacetatom. Organska faza se tada ispira sa 2N HCI(aci), zasićenim rastvorom kalcijum-bikarbonata i zasićenim rastvorom kuhinjske soli, redom. Zatim se suši iznad natrijuni-sulfata, filtrira i rastvarać se zatim udalji u rotacionom uparivaču, Posle prečišćavanja hromatografijom (Jones Chromatographie Flashmaster) dobija se {4-[3-[3-(ter.butildimetil-silaruloksi)-3-(4-fluorofenil)-propiI]-2-(4-metoksifen^

azetidm-l-il]-benzil}-benzil estar karbamilne kiseline (41 mg). ^-NMR (đ6-DMSO) - 0.18 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.75 (bs, 4 H), 3.05 (bs, I H), 3.7 (s, 3 H), 4.1 (d, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5 H), 7.35 (m, 10H),7.73(t,lH).

Primer 26

[00781ZMizacija {4-[5-(ter.-butUdm^ fenil)-2^2-okso^feailolcsa2<)lidm-3-karboiu estar karbamilne kiseline sa tetrabutilfosfonijumftalamatom iz primera 24 izvedena je na analogan način kao Stoje opisano u primeru 25, ali u diizopropiletru i pri temperaturi od 50 °C u trajanju od 6 časova. Pomoću poređenja rezultata LC/MS (Liquid - Chromatography Mass - Spectrometrv) konstatovan je isti produkt koji je dobije u primeru 25.

Primer 27

[0079]Ziklizacija {4-[5-(ter.-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-lfuorofenil)-1 -(4-metoksi-fenil)-2-(2-oeto-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-pe estar karbamilne kiseline sa tetrabutilfosfonijumftalamatom iz primera 24 izvedena je na analogan način kao što je opisano u primeru 25, ali u toluenu i pri temperaturi od 60 °C u trajanju od 13 časova. Pomoću poređenja rezultata LC/MS (Liquid - Chromatography/Mass - Spectrometrv) konstatovan je isti produkt koji je dobije u primeru 25.

Primer 28

[0081]

Tetrabutilfosfonijumbenzoat

[0081]Tetrabutilfosfonijumbenzoat je proizveden na sledeći način. Pripremljen je rastvor tetrabutilfosfonijumhidroksida (4,7 g; 40 % rastvor u vodi). U njega se dodaje benzoeva kiselina (0,8 g) i dobijena reakciona smeša se meša 5 časova pri sobnoj temperaturi. Zatim se voda ukloni u rotacionom uparivaču i ostatak pomeša sa toluenom. Toluen se zatim ukloni u rotacionom uparivaču, a ostatak ponovo pomeša sa toluenom. Ova procedura se ponavlja 4 do 5 puta. Zatim se rastvarač potpuno ukloni iz proizvoda.

Primer 29

[0082]Ziklizacija {4-[5-(ter.-butildimetiIsilaniloksi)-5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]-benzil}-benzil estra karbamilne kiseline sa tetrabutilfosfonijumbenzoatom iz primera 28 izvedena je na analogan način kao što je opisano u primeru 25, ali u diizopropiletru i pri temperaturi od 60 °C u trajanju od 3 Časa. Pomoću poređenja LC7MS (Liquid -

Chromatography/Mass - Spectrometry) konstatovan je isti produkt koji je dobije u primeru 25.

Primer 30

[0083] Ziklizacija {4-[5-(ter.-butildimetiIsilaniloksi)-5-(4-lfuorofenil)-1 -(4-metoksi-fenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]-benzil}-benzil estra karbamilne kiseline sa tetrabutilfosfonijumacetatom (komercijalni proizvod koji je osušen u vakuum sušnici) izvedena je na analogan način kao što je opisano u primeru 25, ali u diizopropiletru i pri temperaturi od 60 °C u trajanju od 0,5 časova. Pomoću poređenja LC/MS (Liquid - Chromatography/Mass - Spectrometry) konstatovan je isti produkt koji je dobijen u primeru 25.

Claims

1. Postupak za proizvodnju derivata 1,4-difeniiazetidinona iz u pogodnom obliku zaštićenih p-supstituisanih aminoamida u prisustvu sredstava za sililiranje i najmanje jednog katalizatora za ciklizaciju, pri čemu katalizator za ciklizaciju je prikazan kroz jednu od sledećih opštih formula kao katjon, pri čemu R<16>,R17,R1* i R<19>nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (C!-Ci5)alkil ili benzil. R<41>označava aril, (CrCi5)alkil ili benzil. R<42>označava (CrCi5)alkil, benzil, (CrC^cikloalkil, aril, pri čemu aril može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, J, -OH, -0(Ci-C3)alkil, -NH2 - NH(CrC3)alkil, N[(CrC3)alkil]2, C(0)OH, -C(0)0(CrC3)alkil, -C(0)NH2, C(0)NH(C1-C3)alkil5-C(0)N[(CrC3)alkil]2j-S02NH2, -S02NH(CrC3)alkiI, -S02N[(C,-C3)alkil]2, -CN, (CrCi2)alkil, CN, (CrC]2)alkil i (C5-C8) cilkoalkil, i ili predstavljen kao anjon, a simboli, supstituenti i indeksi imaju sledeće značenje, Z = C=0, CHS, S=0, S02ili C=NR<20>K= O, S, NR21 ili CR^R23 L = NR24 ili CR25R26 n = nula ili 1 M = O, CO, NR<27>ili CR<28>R<29> Q = O, S, NR<30>, CR<31>R<32>, C=0, C=S, SK), S02ili C=NR<34>R= CR<35>iliN T = CR<36>ili N U= CR<37>ili<N>V= CR<38>iliN pri čemu R<20>do R<32>i R<34>do R<38>označavaju nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil, aril ili heteroaril i istovremeno dva alkilna ostatka zajedno sa jednim cikloalkilen ostatkom od maksimalno 6 C atoma grade jedan prsten, koji iznova mogu da budu supstituisani sa F, Cl, Br, I, CF3, N02, COO(CrC6)alkil, CON[(C(-C6)alkil]2, cikloalkil, (CrC,0)-alkiL (CrC6)alkenil, 0-(C,-C6)alkil, 0-CO-(C,-C6)alkil, 0-CO-(C1-C6)akenil-aril, S02N[(C,-C6)alkil]2, S-(C,-C6)alkii, S-(CH2-)n-aril, SO-(CrC6)alkil, SO-(CH2-)naril, S02-(CrC6)alkil, S02-(CH2-)aril, S02-N((C1-C6)alkil)(CII2-)naril, ili S02-N((CH2-) aril)2, pri čemu može da bude n = 0 do 6 i aril ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, SF5, N02, OCF3, 0-(CrC6)alkil ili (CrC6)alkil; ili sa N((CrC6)alkil)2, NH-CO-NH-(CrC6)alkil, NH-CO-NH-aril, N[(CrC6)alkil]-CO-(CrC6)alkil, N[(CrC6)alkilJ-COO-(C,-C6)alkil, N[(C,-C6)aIkil]CO-aril, N[(CrC6)alkil]-COO-ariI, N[(Cr Q)alkil]-CO-N((CrQ)alkil)a> N[(CrC6)aIkil]-CO-N((CrC6)alkil)-airI,N[(Cr C6)aBđl]-CO-N(aril)2, N(ariO-CO-(Ci-Cfi)alkil, N(arii)-COO-(CrC6)alkil, N(aril)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(aril)CO-N((CrC6)alkil)2, N(aril)-CO-N[(C,-C6)-aikilj-aril, N(aril)-CO-N(arii)2, aril, 0-(CH2-)naril, pri čemu može da bude n = 0 do 6 i pri tome arilni ostatak može da bude 1 do 3 puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, CF3, 0-(CrQ)allđl, (C,-C6)alkil, N((C,-C6)alkil)2, SF5, S02, ili COO-(CrC6)aikil i pri tome R39 i R<40>označavaju nezavisno jedan od drugog (C^C^alkil, a pri tome jedan ili više C-atoma koji nisu susedni mogu da budu zamenjeni sa NH ili C=0, (Ci-C6)perlfuoroalkil, aril ili heteroaril, ili R39 i R<40>, zaje<d>no grade jedan 1,8-naftil ili l,7,7,-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanil, R<40>može takođe da bude H, ili da pri tome katalizator za ciklizaciju sadrži katjon koji odgovara opštoj formuli (XII) i daje anjon R410\ ili da pri tome katalizator za ciklizaciju sadrži katjon koji odgovara opštoj formuli (XII), a daje anjon R<42>COO", ili da pri tome u katalizatoru za ciklizaciju katjon odgovara opštoj formuli (XII), a daje anjon Cl", Br ili J" i da se ovi mogu kombinovati sa Ag20.

2. Postupak za proizvodnju derivata 1,4-difenilazetidinona prema patentnom zahtevu I, pri čemu su oni prikazani opštom formulom (I) u kojoj simboli, supstituenti i indeksi imaju sedeća značenja, X = CH2, CHOH, CO ili CHOCOR<11>R<1>, R<2>= nezavisno jedan od drugog H, OH, OCF3, ili 0-(CrC6)alkil, 0-(C3-C7)cikloaM, 0-COR11, CN, CH2NHR<7>, CH2NR<7>R<8>, COR<14>, F ili ClR3,R<4>= nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, OH, OCF3,0-(CrC6)alkil, 0-(C3-C7)cikloalkil, 0-COR11, CN, CH2NHR<7>, CH2<N>R<7>R<8>, COR<14>ili (CrC6)alkil R<5>, R<6>=nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, (CrC6)alkil, CF3ili OCF3R7 = H, C(=O)-Y-C(CH2)kY-C(=0)R9 ili C(=0>Y(CH2)k-NHR<10>K- 2do6 Y<=>jednostavna veza ili NR13 R<8>= H, -(Ci"C6)alkil, ili -(C3-C7)cikloalkil R<9>= OH ili NHCH2[-CH(OH)]m-CH2OH ili jedan od ovih oblika zaštićen na pogodan način R10 = H, C(0)[-CH(OH)]m-CH2OH ili jedan od ovih oblikaa zaštićen na pogodan način m= Odo 5 R11 = H, (CrC6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (supstituisani)fenil ili OR<12>R<12>= (CrC6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil R<13>= (CrC6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil5aril ili heteroarii R<14><=>OH, OR<12>, NR<13>(-CH2)a-Y-C(=0)R<9>ili NR<l3>(-CH2)„-NHR<10> u prisustvu jednog sredstva za sililiranje i jednog katalizatora za ciklizaciju, naznačenog time, da jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj simboli, supstituenti i indeksi, ukoliko to nije predhodno đefmisano, imaju sledeća značenja, X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p = 3, C(Oalkii)2ili ciklični ketal kao što je C[0(CH2)q-O] sa q = 2,3 R<1>', R<2>' = R<1>, R<2>i O-zaŠtitna grupa R3, R4=R3,R<4>, CH2NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(alkil)0(aril)pjC02 - CH2(C6H5), CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2ili CH^HfCeH^6)] ciklizuju se u predprodukte opšte formule (V), koji se zatim uklanjanjem zaštitnih grupa mogu prevesti u jedinjenje formule (I), pri čemu je kataliator za cMiziranje prikazan kao katjon sleđećom opštom formulom pri čemuR16,R17,R18R<19>nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (CrC)5)alkil- ili benzil, R<41>o<z>načava aril, (Ci-Ci5)alkil, benzil, R<42>o<z>načava (Ci-Cj5)alkil, benzil, (C5-Cg)cikloalkil, aril, pri tome aril može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, J, -OH, -0(Ci-C3)alkil, -NH2, -NH(CrC3)alkil,N[(C1-C3)alkil]2,-C(0)OH!-C(0)0(C,-C3)alkiI, -C(0)NH2, C(0)NH(C1-C3)alkil, -C(0)N[(CrC3)alkil]2, -S02NH2, S02NH(C1-C3)alkil, -S02N[(CrC3)alkil]2, -CN, (CrCI2)alkil i (C5-C8)-cikloalkil, i ili je prikazan kao anjon ili pri tome u ovome katalizatoru za eMaaroje katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R<41>0', ili pri tome u ovome katalizatoru za ciklizaciju katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R42COO', ili pri tome u ovome katalizatoru za cikliziranje katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je Cl", Br' ili J<*>i oni mogu da budu kombinovani sa A& O,

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačeri time, da jedinjenja opšte formule (II) reaguje sa irniniifta opšteformule (IH) u međuprodukte Opšte formule (IV) koji se zatim cikiizacijom prevode u predprodukte opšte formule (V), koji uklanjanjem zaštitinih grupa mogu da se prevedu u jedinjenje (I), u kojem simboli, supstituenti i indeksi - ukoliko nisu prethodno definisani - imaju sledeća značenja, X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = I do 3 i o + p = 3, C(Oalkil)2ili ciklični ketal kao što je C[0(CH2)q-0] sa q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = nezavisno jedan od drugog H, aril ili (C1-C10)alkilZhZ2= nezavisno jedan od drugog O, NH, NR<15>, ili SR1<5>= aril ili (CrC10)alkil R1, R2=R<1>, R<2>i O-zaštitna grupa R<3>',R4'=R3,R<4>, C<H2>NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(alkil)0(ariI)p]-C02CH2-(C6H5), CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(QH5)3, CHjN^CjH,^ ili CH^CHfC^R6)] pri tome je katalizator za ciklizaciju prikazan opštim formulama (Via) do (VII) pri tome su R16 ,R17,R18, R19 nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (CrC15)alkil, benzil.

4.Postupak prema patentnom zahtevu2,naznačen time,đa jedinjenja opšte formule (II) reaguje sa iminima opšte formule (III) pri čemu nastaje međuprodukt opšte formule (IV) koji se zatim reakcijom ciklizacije prevodi u predprodukt opšte formule (V), koji se može odstranjivanjem zaštitnih grupa prevesti ujedinjenje (I), u kojem simboli, supstituenti i indeksi - ukoliko nisu već definisani - imaju sledeće značenja, X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p - 3, C(Oalkil)2ili ciklični ketal kao što je C[0(CH2)q-O] sa q = 2, 3 R<22>, R<33>, R<44>, R<55>= nezavisno jedan od drugog H, aril ili (C]-Ci0)alkil Zi, Z2= nezavisno jedan od drugog O, NH, NR<15>, ili SR15 = aril ili (CrC10)alkil R1, R<2>>= R<1>, R<2>ili O-zaštitna grupa R<3>',R4'=R3,R<4>, CHzNHCOzCH^CeHs), CH2N[Si(alkil)0(aril)p]CO2CH2-(C6H5), CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]C02-ter.Bu, CH2NHC(C«H5)3, CH2N=C(C6H5)2ili CH2N<=>CH[C6H4(R<6>)] pri čemu u katalizatoru za ciklizaciju je katjon koji odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je R<4l>O", ili pri tome u katalizatoru za ciklizaciju katjon odgovara opštoj formuli (X3I), a anjon je R<42>COO" ili pri tome u ovome katalizatoru za cikliziranje katjon odgovara opštoj formuli (XII), a anjon je Cl", Br" ili T i oni mogu da budu kombinovani sa Ag20, kao katjon, pri čemu R<16>, R<17>, R<18>i R<19>nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (C,-Ci5)alkil, ili benzil, R<41>označava aril, (CrCi5)alkil ili benzil. R<42>označava (C|-C15)alkil, benzil, (Cs-Cg)cikloalkil, aril, pri čemu aril može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, J, -OH, -0(Ci-C3)alkil, -NH2 - NH(C,-C3)alkil, N[(CrC3)alkil]2, -C(0)OH, -C(0)0(CrC3)alkil, -C(0)NH2, C(0)NH(CrC3)alkil, -C(0)N[(CrC3)alkil]2, -S02NH2, S02NH(CrC3)alkil, -S02N[(CrC3)alkil]2, -CN, (CrC12)alkil, i (C5-C8)cilkoalkil.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, da jedinj enj a opšte formule (II) reaguje sa jedinjenjem opšte formule (III) pri čemu nastaje međuprodukt opšte formule (IV) koji se zatim reakcijom ciklizacije prevodi u predprodukt opšte formule (V), koji se može odstranjivanjem zaštitnih grupa prevesti ujedinjenje (I), u kojem simboli, supstituenti i indeksi - ukoliko nisu već defmisani - imaju sledeće značenje, X' = X, CHOSi(alkil)0(aril)p sa o, p = 1 do 3 i o + p = 3, C(Oalkil)2ili ciklični ketal kao Stoje C[0(CH2)q-0] sa q = 2,3 R22, R33, R44, R55 = nezavisno jedan od drugog H, aril ili (CrC10)alkil Zi, Z2= nezavisno jedan od drugog 0, NH, NR<15>, ili SR15=aril ili (CrCI0)alkil R1, R2 = R'.R2 ili O-zaštitna grupa R<3>',R<4>' = R<3>,R<4>,CH2NHC02CH2(C6H5),CH2N[Si(alkil)0(aril)p]CO2CH2-(CsHj), CH2NHC02-ter.Bu, CH2N[Si(alkil)0(fenil)p]CO2-ter.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2ili CH2N=CH[C6H4(R<6>)] pri čemu katjon u katalizatoru za ciklizaciju odgovara opštoj formuli (XU), a anjon je R^COO", a pri tome R<16>, R<17>, R1* i R<19>nezavisno jedan od drugog označavaju aril, (CrCi0)alkil5 ilibenziL, R<41>označava aril, (Ci-Cio)aIktt ili benzil, R<42>označava (CrCi5)alkil, benzil, (C5-C&)cikloalkil, aril, pri Čemu aril može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, I, -OH, -OCCrC^alkil, -NH2*-f^(Ci-C3)aM, -N[(CrC3)alkil]2, -C(0)OH, -C(OX)(CrC3)alkil, -C(0)NH2, C(0)NH(CrC3)alkU, -CCOMC^^aM]* -S02NH2, -S02NH(C,-C3)alkil> -S02N[(C1-C3)aikil]2, -CN, (CrCI2)alkil i (C5-Q)cilkoalkil.

6.Postupak prema jednom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time, daje katjon katalizatora za ciklizaciju jedan fosfonijum katjon opšte formule (XII) u kojem ostatci R<16>doR<w>, odnosno R<16>' do R<19*>označavaju (Cido Cio)alkil, a naročito iste alkilne ostatke.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time da je katjon katalizatora za Ciklizaciju, opšte formule (XII), terta-(n)-butilfosfonijum.

8. Postupak r^ema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time daje anjon katalizatora za ciklizaciju, opšte formule (Xfl), anjon cikličnog imida opšte formule (VHI) ili (XI).

9. Postupak prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time daje anjon katalizatora za ciklizaciju anjon jednog oksazolidinona opSte formule (VIII).

10*Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da H-B u opštoj formuli (IV) i protomzovani anjon katalizatora opšte formule (VIII) do (XI) predstavljaju isti heteroprsten.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time daje heterocikl jedan petočlani heterocikl, koji ima najmanje jedan N u prstenu i isto tako još jedan O u prstenu.