ES2295166T3 - Procedimiento para la formulacion de compuestos antibioticos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables en la que R1 es: (a) 1-hidroxietilo, (b) 1-fluoroetilo, o (c) hidroximetilo; R2 y R3 son independientemente: (a) hidrógeno, o (b) alquilo (C1-C6); R4, R5 y R6 son independientemente: (a) hidrógeno, (b) alquilo (C1-C6), o (c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio, litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio; y R7 y R8 son independientemente: (a) hidrógeno, (b) halo, (c) ciano, (d) alquilo (C1-C6), (e) nitro, (f) hidroxi, (g) carboxi, (h) alcoxi (C1-C6), (i) alcoxicarbonilo (C1-C6), (j) aminosulfonilo, (k) alquilaminosulfonilo (C1-C6), (l) dialquilaminosulfonilo (C1-C6), (m) carbamoílo, (n) alquilcarbamoílo (C1-C6), (o) dialquilcarbamoílo (C1-C6), (p) trifluorometilo, (q) ácido sulfónico, (r) amino, (s) alquilamino (C1-C6), (t) dialquilamino (C1-C6), (u) alcanoilamino (C1-C6), (v) alcanoil-(C1-C6)(N-alquil-(C1-C6))amino, (w) alcanosulfonamido (C1-C6), o (x) alquil-(C1-C6)-S(O)n en la que n es 0-2; que comprende las etapas de: (1) cargar una disolución de una fuente de dióxido de carbono con un intervalo de pH de 6, 0 a 12, 0 en un recipiente de reacción; (2) añadir una base y un principio activo con la fórmula (a) en la que R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son como se ha definido anteriormente; en el recipiente de reacción que contiene la disolución de la fuente de dióxido de carbono, siendo la relación molar de la base al principio activo de 0, 7 a 1, 0, para mantener un intervalo de pH de 6, 0 a 9, 0 y un intervalo de temperaturas de -3°C a 15°C; (3) liofilizar la disolución de la Etapa (2) para dar el producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I con menos del 10% de contenido en humedad.
Description
Procedimiento para la formulación de compuestos
antibióticos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una forma estabilizada de
compuestos antibióticos, en particular una composición antibiótica
de carbapenemes.
Las betalactamas, una clase más amplia de
antibióticos que además se define como carbapenemes son útiles para
el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen bacterias
gram positivas y gram negativas, y bacterias aeróbicas y
anaeróbicas. Los carbapenemes se aislaron por primera vez a partir
de un medio de fermentación en 1974 y se encontró que tenían una
actividad antibacteriana de amplio espectro. Desde este
descubrimiento se han realizado investigaciones sustanciales sobre
nuevos derivados de carbapenemes y se han publicado muchos cientos
de patentes y documentos científicos. El carbapenem puesto a la
venta comercialmente es el imipenem (N-formimidoil
tienamicina), que tiene una actividad antibacteriana de amplio
espectro. Este compuesto se puede usar en el tratamiento de
cualquier enfermedad que se trate convencionalmente con
antibióticos, por ejemplo, en el tratamiento de una infección
bacteriana en mamíferos incluyendo humanos.
Se ha informado de que la dimerización de los
carbapenemes está inhibida a través de la formación de un aducto en
equilibrio reversible entre el dióxido de carbono y la sal
monosódica del compuesto carbapenem como se muestra a continuación,
en donde K_{a} y K_{eq} son las constantes de equilibrio de las
reacciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante la fabricación de los productos
antibióticos en bruto tales como el antibiótico de carbapenem, el
compuesto farmacéutico se prepara en grandes cantidades por síntesis
química a partir de materias primas. Los compuestos antibióticos de
carbapenem se preparan en lotes grandes en forma de sales, la sal
monosódica como se ha mostrado anteriormente, que son sólidos
cristalinos débiles, higroscópicos en condiciones ambientales, e
inestables a temperatura ambiente y refrigerada. Debido a que el
compuesto es inestable a una temperatura por encima de -20ºC
aproximadamente, los compuestos en bruto se deben almacenar a una
temperatura baja (-20ºC aproximadamente) para prevenir la
degradación en dímeros o en los subproductos por apertura del
anillo. Aunque el compuesto inestable de carbapenem, después de la
fabricación en bruto, se puede almacenar durante periodos de
tiempos prolongados a una baja temperatura, se debe convertir en una
formulación estable antes de su uso como agente antimicrobiano para
la administración una vez al día por vía intravenosa (IV) o
intramuscular (IM).
Varios casos presentados para la preparación de
compuestos antibióticos de carbapenem adolecen de defectos en la
enseñanza de cómo conseguir una forma estable de antibióticos de
carbapenem en su formulación y procedimiento de fabricación
finales. En particular, no consiguen enseñar cómo conseguir la
conversión del compuesto carbapenem que contiene la sal en una
formulación que presente niveles aceptables de los degradados
necesarios para el estado sólido y la estabilidad de reconstitución
para su dosificación a pacientes.
Por ejemplo, Almarsson y col. (documento WO
98/18800) describen un procedimiento para la estabilización de
antibióticos de carbapenem por carboxilación del aminoácido
pirrolidinilo con una fuente de dióxido de carbono, pero no
consiguen enseñar las etapas necesarias para obtener la forma
estable del carbapenem durante su procedimiento de formulación.
Zimmerman y col. (patente de EE.UU. Nº
5.952.323) se refieren a un procedimiento de estabilización de un
compuesto carbapenem incorporando una fuente de dióxido de carbono,
pero tampoco facilita cómo conseguir la forma estabilizada del
aducto de dióxido de carbono en su composición final.
En vista de lo anterior, un objetivo de la
presente invención es proporcionar un procedimiento para la
formulación de un producto final de un compuesto antibiótico
estable, en particular un antibiótico de carbapenem para el
tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen bacterias gram
positivas y gram negativas, y bacterias aeróbicas y anaeróbicas.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo
procedimiento de fabricación para preparar el producto de
formulación final del antibiótico de carbapenem con niveles
aceptables de degradados, estabilidad en estado sólido y
estabilidad de disolución para su dosificación.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un producto de formulación
final de un compuesto con la Fórmula I,
o sus sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente
aceptables
en la que
R^{1} es:
(a) 1-hidroxietilo,
(b) 1-fluoroetilo, o
(c) hidroximetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} son independientemente:
(a) hidrógeno, o
(b) alquilo
(C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
(c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio,
litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} son independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) halo,
(c) ciano,
(d) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(e) nitro,
(f) hidroxi,
(g) carboxi,
(h) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(i) alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}),
(j) aminosulfonilo,
(k) alquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(l) dialquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(m) carbamoílo,
(n) alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(o) dialquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(p) trifluorometilo,
(q) ácido sulfónico,
(r) amino,
(s) alquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(t) dialquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(u) alcanoilamino
(C_{1}-C_{6}),
(v)
alcanoil-(C_{1}-C_{6})(N-alquil-(C_{1}-C_{6}))amino,
(w) alcanosulfonamido
(C_{1}-C_{6}), o
(x)
alquil-(C_{1}-C_{6})-S(O)_{n}
en la que n es 0-2;
que comprende las etapas de:
- (1)
- cargar una disolución de una fuente de dióxido de carbono con un intervalo de pH de 6,0 a 12,0 en un recipiente de reacción;
- (2)
- añadir una base y un principio activo con la fórmula (a) en el recipiente de reacción que contiene la disolución de la fuente de dióxido de carbono, siendo la relación molar de la base al principio activo de 0,7 a 1,0, para mantener un intervalo de pH de 6,0 a 9,0 y un intervalo de temperaturas de -3ºC a 15ºC;
- (3)
- liofilizar la disolución de la Etapa (2) para dar el producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I con menos del 10% de contenido en humedad.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una forma estable de un
compuesto carbapenem en sus procedimientos de formulación y
fabricación. Más específicamente, la presente invención supone un
procedimiento para la preparación de un aducto de dióxido de carbono
estabilizado de un antibiótico de carbapenem incorporando una
fuente de dióxido de carbono adecuada a la forma salina inestable
del antibiótico de carbapenem, en particular la sal monosódica de
carbapenem, en unas condiciones de reacción adecuadas. El aducto de
dióxido de carbono estable de la formulación antibiótica de
carbapenem es útil para el tratamiento de infecciones bacterianas
en pacientes mamíferos, que se puede administrar intravenosa o
intramuscularmente.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un producto de formulación
final de un compuesto con la Fórmula I,
o una de sus sales, hidratos o
solvatos farmacéuticamente
aceptables
en la que
R^{1} es:
(a) 1-hidroxietilo,
(b) 1-fluoroetilo, o
(c) hidroximetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} son independientemente:
(a) hidrógeno, o
(b) alquilo
(C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
(c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio,
litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} son independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) halo,
(c) ciano,
(d) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(e) nitro,
(f) hidroxi,
(g) carboxi,
(h) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(i) alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}),
(j) aminosulfonilo,
(k) alquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(l) dialquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(m) carbamoílo,
(n) alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(o) dialquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(p) trifluorometilo,
(q) ácido sulfónico,
(r) amino,
(s) alquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(t) dialquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(u) alcanoilamino
(C_{1}-C_{6}),
(v)
alcanoil-(C_{1}-C_{6})(N-alquil-(C_{1}-C_{6}))amino,
(w) alcanosulfonamido
(C_{1}-C_{6}), o
(x)
alquil-(C_{1}-C_{6})-S(O)_{n}
en la que n es 0-2;
que comprende las etapas de:
- (1)
- cargar una disolución de una fuente de dióxido de carbono con un intervalo de pH de 6,0 a 12,0 en un recipiente de reacción;
- (2)
- añadir una base y un principio activo con la fórmula (a) en el recipiente de reacción que contiene la disolución de la fuente de dióxido de carbono, siendo la relación molar de la base al principio activo es de 0,7 a 1,0, para mantener un intervalo de pH de 6,0 a 9,0 y un intervalo de temperaturas de -3ºC a 15ºC;
- (3)
- liofilizar la disolución de la Etapa (2) para dar el producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I con menos del 10% de contenido en humedad.
Una forma de realización preferida de la
presente invención es un procedimiento para la preparación de una
formulación de un compuesto con la Fórmula Ia,
o una de sus sales, hidratos o
solvatos farmacéuticamente aceptables en la
que,
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
(c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio,
litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio;
que comprende las etapas de:
- (1)
- cargar una disolución de una fuente de dióxido de carbono con un intervalo de pH de 6,0 a 12,0 en un recipiente de reacción;
- (2)
- añadir una base y un principio activo con la Fórmula (a)' en el recipiente de reacción que contiene la disolución de la fuente de dióxido de carbono en la que la relación molar de la base al principio activo es de 0,7 a 1,0, para mantener un intervalo de pH de 6,0 a 9,0 y un intervalo de temperaturas de -3ºC a 15ºC;
- (3)
- liofilizar la disolución de la Etapa (2) para dar el producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I con menos del 10% de contenido en humedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto del procedimiento como se ha
mencionado anteriormente es en el que la fuente de dióxido de
carbono se selecciona del grupo constituido por dióxido de carbono,
bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico,
carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio,
carbonato de magnesio, carbonato de litio, y una de sus mezclas. La
fuente de dióxido de carbono preferida es bicarbonato sódico.
Otro aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente es en el que la fuente de dióxido de carbono de la
Etapa (1) está presente en una cantidad relativa a la cantidad de
principio activo en la que la relación molar de la fuente de
dióxido de carbono al principio activo es de 0,5 aproximadamente a
1,5 aproximadamente, preferentemente de 0,8 aproximadamente a 1,2
aproximadamente.
Otro aspecto adicional del procedimiento según
se ha mencionado anteriormente es en el que el intervalo de pH en
la Etapa (1) es de 7,0 a 9,0.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el intervalo de temperaturas
en la Etapa (1) es de -3ºC a 15ºC.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el principio activo es un
compuesto con la fórmula (a),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido
anteriormente.
\newpage
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el principio activo es un
compuesto con la fórmula (a)'
Otro aspecto del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que la base se selecciona del
grupo constituido por hidróxido sódico, hidróxido de litio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario,
hidróxido de magnesio, metóxido de litio, metóxido sódico, metóxido
de potasio, metóxido de calcio, etóxido de litio, etóxido sódico,
etóxido de potasio, terc-butóxido de litio,
terc-butóxido sódico y terc-butóxido de potasio.
Otro aspecto adicional del procedimiento según
se ha mencionado anteriormente es en el que la base es hidróxido
sódico a un intervalo de concentraciones de 1 N aproximadamente a 3
N aproximadamente.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que la relación molar de una base
a un principio activo en la Etapa (2) es de 0,8 aproximadamente a
0,9 aproximadamente.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el intervalo de pH en la
Etapa (2) es de 7,0 aproximadamente a 8,0 aproximadamente.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el intervalo de temperaturas
en la Etapa (2) es de -1ºC aproximadamente a 5ºC
aproximadamente.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que se añade la base seguida de
la adición del principio activo en la Etapa (2).
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el intervalo de temperaturas
en la Etapa (2) es de -1ºC aproximadamente a 5ºC
aproximadamente.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que la Etapa (2) comprende
adicionalmente la titulación de la disolución usando un agente de
titulación para mantener el pH de la disolución en un intervalo de
6,5 aproximadamente a 8,5 aproximadamente.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el agente de titulación se
selecciona del grupo constituido por hidróxido sódico, hidróxido de
litio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
bario, hidróxido de magnesio, metóxido de litio, metóxido sódico,
metóxido de potasio, metóxido de calcio, etóxido de litio, etóxido
sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de litio,
terc-butóxido sódico y terc-butóxido de potasio.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que el contenido en humedad del
producto de formulación final es inferior al 5%.
Otro aspecto más del procedimiento según se ha
mencionado anteriormente es en el que la Etapa (3) inicialmente
además comprende las siguientes etapas de:
(a) filtrar el producto de formulación final en
un recipiente de admisión usando un filtro de esterilización;
(b) rellenar asépticamente el producto de
formulación final filtrado en un vial estéril; y
(c) colocar un tapón de liofilización sobre el
vial estéril rellenado que contiene el producto de formulación
final.
Además se entiende que los sustituyente
mencionados anteriormente incluirán las definiciones mencionadas a
continuación, y a menos que se afirme o indique lo contrario, las
definiciones se aplicarán a toda la memoria descriptiva y
reivindicaciones.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquilo" incluye aquellos alquilos de un número determinado
de átomos de carbonos de cualquiera de las configuraciones lineal,
ramificada o cíclica. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero
no están limitados a: metilo (Me), etilo (Et), propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decilo, undecilo,
dodecilo, y sus isómeros tales como isopropilo (i-Pr),
isobutilo (i-Bu), sec-butilo (s-Bu),
terc-butilo (t-Bu), isopentano, isohexano, y
similares.
El término "alcoxi" representa un grupo
alquilo del número indicado de átomos de carbonos unido a través de
un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, terc-butoxi, pentoxi, y similares.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, el término
"1 equivalente molar" se define como 1 mol de la fuente de
dióxido de carbono por 1 mol de principio activo (o fármaco activo),
en el que la fuente de dióxido de carbono incluye dióxido de
carbono, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato
sódico, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de
cesio, carbonato de magnesio, carbonato de litio, y una de sus
mezclas.
El término "principio activo", también
denominado "fármaco en bruto", "fármaco activo en bruto",
"betalactama activa en bruto" o "carbapenem activo en
bruto", se refiere a la cantidad real de betalactama, carbapenem
y/o carbapenem que contiene la sal de un metal alcalino o de un
metal alcalinotérreo inestable sacada del almacenamiento en frío.
El principio activo preferido es un compuesto con la fórmula
(a),
en la
que
R^{1} es:
(a) 1-hidroxietilo,
(b) 1-fluoroetilo, o
(c) hidroximetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} son independientemente:
(a) hidrógeno, o
(b) alquilo
(C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
(c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio,
litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} son independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) halo,
(c) ciano,
(d) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(e) nitro,
(f) hidroxi,
(g) carboxi,
(h) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(i) alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}),
(j) aminosulfonilo,
(k) alquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(l) dialquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(m) carbamoílo,
(n) alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(o) dialquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(p) trifluorometilo,
(q) ácido sulfónico,
(r) amino,
(s) alquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(t) dialquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(u) alcanoilamino
(C_{1}-C_{6}),
(v)
alcanoil-(C_{1}-C_{6})(N-alquil-(C_{1}-C_{6}))amino,
(w) alcanosulfonamido
(C_{1}-C_{6}), o
(x)
alquil-(C_{1}-C_{6})-S(O)_{n}
en la que n es 0-2;
El principio activo más preferido es un
compuesto con la Fórmula (a)',
El término "fármaco activo", como se usa en
el presente documento, se define como la cantidad real de
betalactama, carbapenem estabilizado y no estabilizado, y
carbapenem que contiene la sal de un metal alcalino y carbapenem
que contiene dióxido de carbono.
El término "quantum sufficit"
("q.s."), como se usa en el presente documento, se define como
la cantidad de un reactivo necesaria para incrementar el peso o el
volumen de un lote hasta un total especificado. Como ejemplo, una
q.s. del 95% en % en peso significa la cantidad de reactivo
necesaria para llevar el porcentaje en peso hasta el 95% en peso en
base a un peso total del 100%.
El término "estabilidad en estado sólido"
se define como la capacidad del sólido final y de la formulación
liofilizada (una masa blanquecina porosa) después de 2 años
aproximadamente para administrar la dosificación prescrita y
marcada del fármaco activo.
El término "estabilidad de reconstitución"
se define como la capacidad de una disolución preparada mediante el
sólido final y la formulación liofilizada en un diluyente apropiado
(es decir, disolución salina al 0,9% para inyección, lidocaína al
1%, etc.) para administrar la dosificación prescrita y marcada del
fármaco activo.
El procedimiento discontinuo de la presente
invención se lleva a cabo en condiciones asépticas y requiere
varios reactivos y unidades de procesamiento para preparar
formulaciones de una calidad farmacéutica elevada. El presente
procedimiento proporciona una velocidad de conversión elevada a
partir de la sal de un metal alcalino, tal como la sal monosódica
de carbapenem al aducto de dióxido de carbono y la baja formación de
subproductos, tales como dímeros y compuestos por apertura del
anillo. Los parámetros y las condiciones de reacción tales como la
relación molar de la fuente de dióxido de carbono y el principio
activo, la relación molar de la base y el principio activo
(carbapenem en bruto activo), las temperaturas de reacción, el pH de
la disolución, la mezcla adecuada, y los parámetros de
liofilización apropiados son críticos para obtener un producto de
formulación final de una calidad farmacéutica elevada.
El procedimiento para la preparación de una
formulación intravenosa estable de un aducto de dióxido de carbono
de un carbapenem requiere una temperatura de procesamiento de -3ºC
aproximadamente a 15ºC aproximadamente, preferentemente de -1ºC
aproximadamente a 5ºC aproximadamente, y el pH de la disolución
activa preliofilizada debe ser de 6,0 aproximadamente a 12,0
aproximadamente, preferentemente de 7,0 aproximadamente a 9,0
aproximadamente. El procedimiento se lleva a cabo en condiciones
asépticas. Todos los reactivos usados durante los presentes
procedimientos cumplen los niveles de calidad del United States
Pharmacopeia and National Formulary a menos que se indique lo
contrario.
Los procedimientos de preparación del compuesto
de la presente invención se ilustran en los siguientes procedimiento
y ejemplos. Se proporcionan con fines ilustrativos y no se deben
interpretar como una limitación de la invención descrita en el
presente documento.
Se preparó una disolución de hidróxido sódico de
1 N aproximadamente a 3 N aproximadamente disolviendo una cantidad
suficiente de lentejas NF de hidróxido sódico en una cantidad
suficiente de agua para inyección (API). Mientras se añadía el
hidróxido sódico, la disolución se mezcló continuamente para
asegurar su disolución completa. El mezclador/reactor (recipiente
con camisa de acero inoxidable de 200 l) tenía camisa y se enfrió
para mantener una temperatura baja para prevenir la degradación del
fármaco en bruto durante el procedimiento. Se acopló un sistema de
agitación variable al mezclador/reactor para asegurar la disolución
completa del fármaco en bruto en disolución. Generalmente, se carga
el 40% en peso o el 60% en volumen aproximadamente de API en el
mezclador/reactor para comenzar el procedimiento, y el agua se
enfría a un intervalo de temperaturas de -3ºC aproximadamente a
15ºC aproximadamente, preferentemente de -1ºC aproximadamente a 5ºC
aproximadamente. Para medir el pH de la disolución en el
mezclador/reactor, se usan dispositivos de pH y temperatura
apropiados. El pHmetro normalmente se calibra con una disolución
tampón de pH 7,0 y 10,0. Para mantener el pH de la disolución
dentro del intervalo requerido durante el procedimiento discontinuo,
se utiliza un sistema controlador del pH apropiado equipado con una
bomba para medir la disolución de hidróxido sódico en el
mezclador/reactor.
Después de que se enfríe el API en el
mezclador/reactor, se inicia la mezcla para prevenir la localización
del pH, la temperatura y la concentración de los reactivos y del
fármaco antibiótico en bruto. Se añade una cantidad suficiente de
la fuente de dióxido de carbono tal como bicarbonato sódico y/o
carbonato sódico al mezclador/reactor con la mezcla continua del
API para proporcionar una concentración final de la formulación de
un equivalente molar aproximadamente (una relación molar de la
fuente de dióxido de carbono al principio activo está entre 0,5
aproximadamente y 1,5 aproximadamente, preferentemente entre 0,8
aproximadamente y 1,2 aproximadamente). La disolución se mezcla
hasta que la fuente de dióxido de carbono, tal como los carbonatos,
esté completamente disuelta. El pH de la disolución se mide para
asegurarse de que es de 6,0 aproximadamente a 12,0 aproximadamente,
preferentemente de 7,0 aproximadamente a 9,0 aproximadamente a un
intervalo de temperaturas de -3ºC aproximadamente a 15ºC
aproximadamente. Se prefiere que la temperatura y el pH de la
disolución sean confirmados antes de comenzar la adición del
fármaco en bruto. El fármaco carbapenem en bruto inestable se
extrae de la unidad refrigerada mantenida a -20ºC aproximadamente o
inferior y se puede descongelar a una temperatura entre 5ºC
aproximadamente y 25ºC aproximadamente durante 1 hora
aproximadamente. Se pesa una cantidad suficiente del fármaco en
bruto para proporcionar una concentración de carbapenem en la
formulación final de 200 g aproximadamente de fármaco activo (en
forma de ácido libre)/litro de formulación.
Durante la adición del carbapenem activo en
bruto al mezclador/reactor, la disolución de carbonato se mezcla
continuamente. Generalmente, la mezcla comienza a una velocidad de
agitación baja durante la adición inicial del fármaco en bruto a la
disolución y a medida que se incrementa la cantidad de fármaco en
bruto en la disolución, la mezcla se puede incrementar
proporcionalmente a ella. El propósito principal de la mezcla es
asegurar la disolución completa del fármaco en bruto en la
disolución. Según sea necesario, se añade una disolución de
hidróxido sódico al mezclador/reactor durante la adición del fármaco
en bruto para mantener el pH de la disolución de 6,0
aproximadamente a 9,0 aproximadamente, preferentemente de 7,0
aproximadamente a 8,0 aproximadamente. Generalmente el fármaco en
bruto se añade lentamente al mezclador/reactor a una velocidad
constante durante 30 minutos aproximadamente a 90 minutos
aproximadamente para potenciar la disolución. Al final de la adición
del fármaco en bruto, la disolución se mezcla durante unos minutos
más para asegurar su disolución completa. La q.s. del peso del lote
se ajusta al 95% en peso aproximadamente del peso final de la
formulación con API, si fuera necesario, mientras se mantiene la
temperatura de -1ºC aproximadamente a 5ºC aproximadamente. Se puede
llevar a cabo una titulación adicional usando hidróxido sódico
durante un periodo de 10 a 20 minutos para asegurarse de que la
relación molar de la base (NaOH) y el fármaco activo en bruto esté
en el intervalo de 0,7 aproximadamente a 1,0 aproximadamente,
preferentemente de 0,8 aproximadamente a 0,9 aproximadamente.
Finalmente, el lote se ajusta al 100% en peso de su peso final con
API con agitación moderada.
Después de eso, la disolución se filtra a través
de un filtro de esterilización tal como uno de 0,2 \mum
aproximadamente a 0,25 \mum aproximadamente. Cuando se preparan
lotes más grandes, generalmente de 10 l aproximadamente a 200 l
aproximadamente en un mezclador/reactor, el recipiente de
composición se sella y se presuriza para iniciar la filtración. La
filtración se puede realizar mediante el bombeo de la disolución a
través de filtros de esterilización con una bomba adecuada en
ausencia del recipiente de composición que puede estar presurizado
o con un gas apropiado para llevar a cabo la filtración por presión.
El recipiente de admisión debe estar esterilizado y enfriado a un
intervalo de temperaturas de -3ºC aproximadamente a 15ºC
aproximadamente. La densidad de la disolución de la formulación
filtrada generalmente es de 1,0 g/ml aproximadamente a 1,2 g/ml
aproximadamente de 0ºC aproximadamente a 5ºC aproximadamente,
normalmente de 1,1 g/ml aproximadamente. Se prefiere la
liofilización de la formulación completa para simplificar la
fabricación. No obstante, la disolución se podría liofilizar en
bruto y el polvo resultante se podría introducir en paquetes para su
uso. Si se lleva cabo el procesado por liofilización en viales, la
formulación filtrada se puede introducir en viales y se puede
sellar parcialmente con tapones de liofilización de silicona
estériles. En los siguientes ejemplos se usan viales convencionales
de 20 ml y viales ADD-Vantage^{TM} de 15 ml. Los
viales se rellenan con el relleno objetivo especificado y a
continuación se colocan sobre las baldas del liofilizador, que se
enfrían previamente a una temperatura de -40ºC aproximadamente a
-45ºC aproximadamente, normalmente a -40ºC aproximadamente. A
continuación se lleva a cabo el ciclo de liofilización adecuado con
los viales.
Los ciclos de liofilización usados en el
presente documento para los diferentes viales se describen en los
ejemplos a continuación. Generalmente, el ciclo requiere que los
viales se empapen a -40ºC aproximadamente durante dos horas
aproximadamente y a continuación se calienten a un intervalo de
temperaturas de las baldas de -25ºC aproximadamente a -15ºC a una
velocidad de 0,5ºC/minuto aproximadamente. Normalmente la
temperatura se mantiene de -25ºC aproximadamente a -15ºC
aproximadamente, y la presión de la cámara del liofilizador se
mantiene a 80 mTorr (11 Pa) aproximadamente durante 48 horas
aproximadamente a 60 horas aproximadamente. Los viales se calientan
a una temperatura de la balda de 10ºC aproximadamente a una
velocidad de 0,1ºC/minuto aproximadamente y a continuación a una
temperatura de la balda de 40ºC aproximadamente a una velocidad de
0,5ºC/minuto aproximadamente, y se mantienen a 40ºC durante hasta
tres horas aproximadamente a una presión de 80 mTorr (11 Pa)
aproximadamente o inferior. A continuación los viales se calientan a
una temperatura de la balda de 60ºC a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente y se mantienen ahí a 80 mTorr (11 Pa)
aproximadamente o inferior durante 3 horas aproximadamente a 10
horas aproximadamente. A continuación las baldas se enfrían a
temperatura ambiente (20ºC-30ºC aproximadamente).
Los viales se sellan completamente sobre vacío parcial de 0,9
bar/700 Torr (90 kPa) aproximadamente o inferior antes de retirarlos
del liofilizador. Los viales se almacenan a una temperatura no
superior a 25ºC aproximadamente hasta que se necesiten.
A temperatura y presión ambiente, se preparó una
disolución de hidróxido sódico 2 N disolviendo 20 g de lentejas NF
de hidróxido sódico en 250 ml de agua para inyección (API) mientras
se agitaba. Se calibró una sonda de pH Beckman usando tampones a pH
7 y pH 10. En un recipiente mezclador/reactor de vidrio de un (1)
litro Kontes 317000-1000 con una camisa
refrigeradora y un agitador se cargaron 400 ml de API (50%
aproximadamente del volumen del lote total), que se enfrió a 5ºC
aproximadamente. Después de eso, se disolvieron 28,0 g de
bicarbonato sódico en el mezclador/reactor, y el mezclador/reactor
se mantuvo a una temperatura entre 1ºC aproximadamente y 5ºC
aproximadamente, y a un pH entre 8,1 aproximadamente y 8,5
aproximadamente.
160 g aproximadamente del ácido libre, que se
calcula a partir de la sal monosódica de carbapenem, que presentan
un contenido en humedad del 17,0% en peso aproximadamente se
descongelaron a temperatura ambiente desde -20ºC durante 30 minutos
aproximadamente. El fármaco en bruto se dividió en 10 porciones
iguales y se añadió gradualmente a la disolución de bicarbonato
sódico junto con una disolución de NaOH 2 N durante 60 minutos
aproximadamente para asegurar su disolución completa. Para reducir
la localización del pH, la disolución de hidróxido sódico 2 N se
introdujo por debajo de la superficie en el mezclador/reactor
mediante una bomba peristáltica Masterflex a través de tuberías del
calibre 16 y un tubo de inmersión de acero inoxidable de un pie de
longitud (30,5 cm) x 1/16 pulgadas de diámetro (1,6 mm). Durante la
adición del fármaco en bruto y el NaOH, la disolución de la
formulación se agitó continuamente. La temperatura de la disolución
se mantuvo entre 1ºC aproximadamente y 6ºC aproximadamente y el pH
en un punto de ajuste de 7,8 aproximadamente añadiendo una
disolución de hidróxido sódico. Después de la adición del fármaco
en bruto, el peso del lote se ajustó al 95% del peso final con API
mantenida a una temperatura de -1ºC a 5ºC aproximadamente para
producir una disolución de bicarbonato
sódico-fármaco en bruto. Mientras se agitaba la
disolución de bicarbonato sódico-fármaco en bruto
durante 20 minutos más, se llevó a cabo la titulación con hidróxido
sódico 2 N que dio como resultado una relación molar de hidróxido
sódico al fármaco en bruto de 0,93 aproximadamente. El peso final
del lote se ajustó al 100% del total con API enfriada de -1ºC
aproximadamente a 5ºC aproximadamente con agitación adicional
durante 5 minutos aproximadamente. El tiempo total de adición del
fármaco y de composición fue de 102 minutos aproximadamente, y el
peso final del lote fue de 888,0 g
aproximadamente.
aproximadamente.
Mientras se mantenía la disolución a un
intervalo de temperaturas de -1ºC aproximadamente a 5ºC
aproximadamente, la disolución de bicarbonato
sódico-fármaco en bruto se filtró utilizando una
unidad de filtro Sterivex GV que contiene un filtro de 0,22 \mum
en un contenedor de plástico estéril usando una bomba peristáltica.
Inmediatamente después de eso, se pusieron 6,33 g aproximadamente de
la disolución en viales de 20 ml convencionales utilizando un
dispositivo de relleno manual, y los viales se congelaron a -70ºC
aproximadamente. Los viales se taponaron parcialmente y se pusieron
en las baldas de un liofilizador Virtis enfriado previamente a -40ºC
aproximadamente. A continuación el liofilizador se puso en
funcionamiento según el siguiente ciclo:
a) empapar a una temperatura de las baldas de
-40ºC aproximadamente durante dos horas aproximadamente;
b) calentar a una temperatura de las baldas de
-20ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente;
c) mantener la temperatura de la balda a -20ºC
aproximadamente y a una presión de 80 mTorr (11 Pa) aproximadamente
durante 48 horas aproximadamente;
d) calentar a una temperatura de las baldas de
10ºC aproximadamente a una velocidad de 0,1ºC/minuto
aproximadamente
e) calentar a una temperatura de las baldas de
40ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente
f) mantener a 40ºC aproximadamente y a 80 mTorr
(11 Pa) aproximadamente durante tres horas aproximadamente;
g) calentar a una temperatura de las baldas de
60ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente
h) mantener a 60ºC aproximadamente y a 80 mTorr
(11 Pa) aproximadamente durante tres horas aproximadamente;
i) enfriar las baldas a temperatura ambiente
(20ºC-30ºC aproximadamente); y
j) taponar sobre vacío parcial de 0,9 bar/700
Torr (90 kPa) aproximadamente.
Finalmente, los viales se extrajeron de
liofilizador en forma de formulación final. La Tabla 1 proporciona
los resultados del análisis del producto de formulación final.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto final presentaba un contenido en
humedad del 1,91% en p/p aproximadamente.
\newpage
La Tabla 2 ilustra los resultados de la
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en % del área de
muestras en procesamiento recogidas durante la producción del
antibiótico de carbapenem estabilizado para este ejemplo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el procedimiento general descrito en
el Ejemplo 1 para preparar la formulación de este ejemplo. Excepto
para los valores paramétricos proporcionados en la Tabla 3, se
aplicaron condiciones idénticas en ambos ejemplos. El producto
final presentó un contenido en humedad del 1,9% en p/p
aproximadamente. La Tabla 4 ilustra los resultados de la HPLC en %
del área de las muestras en procesamiento recogidas durante la
producción del antibiótico de carbapenem estabilizado para este
ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 y
4
Los Ejemplos 3 y 4 se llevaron a cabo según los
mismos procedimientos básicos descritos a continuación con la
excepción de los parámetros dados en la Tabla 5. Los viales
utilizados en el Ejemplo 3 eran viales convencionales de 20 ml,
mientras que aquellos utilizados en el Ejemplo 4 eran viales
ADD-Vantage^{TM} de 15 ml.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Para preparar un lote de la formulación en una
planta piloto, se preparó una disolución de hidróxido sódico 2 N
disolviendo 250 g aproximadamente de lentejas NF de hidróxido sódico
en 2000 g aproximadamente de API. Mientras se mezclaba, la
disolución se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió API para
producir la disolución final de 3406 g aproximadamente. A
continuación la disolución de hidróxido sódico se enfrió usando un
Isotemp 1028S Chiller hasta una temperatura de 4ºC aproximadamente.
En un mezclador/reactor de 20 l de acero inoxidable con camisa, se
cargaron 6,42 kg aproximadamente de API, y la disolución se enfrió
hasta una temperatura objetivo de -1ºC aproximadamente a 5ºC
aproximadamente. La sonda de pH acoplada a un controlador de pH
HD-PH-P se calibró usando
disoluciones tampón a pH 7,0 y pH 10,0.
Se disolvieron completamente 448 g
aproximadamente de bicarbonato sódico en el mezclador/reactor, y el
pH de la disolución se midió en 8,3 aproximadamente. Se
descongelaron 2560 g aproximadamente del fármaco en bruto sin
estabilizar (como ácido libre) desde -20ºC a temperatura ambiente
durante una hora aproximadamente y a continuación se dividieron en
10 porciones iguales. Las 10 porciones del fármaco en bruto se
añadieron al mezclador/reactor durante 60 minutos aproximadamente
mientras se añadía la disolución de hidróxido sódico a través del
controlador de pH para mantener el pH de la disolución del fármaco
en bruto a 7,6 aproximadamente. Al final de la adición del fármaco
en bruto, la disolución se mezcló durante 15 minutos más, y se llevó
a cabo la titulación con NaOH 2 N para confirmar la disolución
completa del fármaco en bruto. Después de mezclar de nuevo durante
15 minutos más, se añadió agua para inyección a una temperatura de
0ºC aproximadamente a 8ºC aproximadamente para llevar la disolución
al 97% aproximadamente del peso total en base al 100% del peso
total. Mientras aún se mezclaba la disolución, el pH se ajustó a 7,7
aproximadamente con una disolución de NaOH 2 N para asegurarse de
que la relación molar de la base (NaOH) al fármaco en bruto está
dentro del intervalo de 0,8 aproximadamente a 0,9 aproximadamente.
El peso de la disolución se ajustó al 100% en peso del peso final
del lote añadiendo API de 0ºC aproximadamente a 8ºC aproximadamente
mientras se mezclaba durante otros cinco minutos. A continuación el
mezclador/reactor se selló y se presurizó a 15 psig (103,4 kPag)
aproximadamente para iniciar la filtración. A continuación la
disolución se filtró a través de un filtro de esterilización
Millipak de 0,22 \mum en un recipiente de admisión estéril, que se
enfría continuamente a una temperatura de -1ºC aproximadamente a
5ºC aproximadamente. La disolución de la formulación filtrada
presentaba una densidad de 1,11 g/ml aproximadamente a 5ºC
aproximadamente.
La formulación estéril se puso en viales de
vidrio estériles (6,33 g en viales convencionales de 20 ml, y 5,77
g en viales ADD-Vantage^{TM} de 15 ml. Los viales
rellenos se taponaron parcialmente con tapones de liofilización de
silicona estériles secos y se pusieron en las baldas del
liofilizador, que estaban enfriadas previamente a una temperatura
de -45ºC aproximadamente a -40ºC aproximadamente. El procedimiento
de liofilización se llevó a cabo como
sigue:
sigue:
a) empapar a una temperatura de las baldas del
liofilizador de -40ºC aproximadamente (de -45ºC aproximadamente a
-40ºC aproximadamente) durante al menos dos horas
aproximadamente;
b) calentar a una temperatura de las baldas de
-20ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente;
c) mantener la temperatura de la balda a -20ºC
aproximadamente y a una presión de 80 mTorr (11 Pa) aproximadamente
durante 48 horas aproximadamente;
d) calentar a una temperatura de las baldas de
10ºC aproximadamente a una velocidad de 0,1ºC/minuto
aproximadamente
e) calentar a una temperatura de las baldas de
40ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente, y mantener a 40ºC aproximadamente y a 80 mTorr (11
Pa) aproximadamente durante 3 horas aproximadamente;
f) calentar a una temperatura de las baldas de
60ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente, y mantener a 60ºC aproximadamente y a 80 mTorr (11
Pa) aproximadamente durante 3 horas aproximada-
mente;
mente;
g) enfriar las baldas a temperatura ambiente
(20ºC-30ºC aproximadamente) antes de la descarga;
y
h) taponar sobre vacío parcial (objetivo de 0,9
bar/700 Torr (90 kPa) aproximadamente).
\vskip1.000000\baselineskip
a) empapar a una temperatura de las baldas del
liofilizador de -40ºC aproximadamente (de -45ºC aproximadamente a
-40ºC aproximadamente) durante al menos 2 horas aproximadamente;
b) calentar a una temperatura de las baldas de
-20ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente;
c) mantener la temperatura de la balda a -20ºC
aproximadamente y a una presión de 80 mTorr (11 Pa) aproximadamente
durante 54 horas aproximadamente;
d) calentar a una temperatura de las baldas de
10ºC aproximadamente a una velocidad de 0,1ºC/minuto
aproximadamente, y mantener a -10ºC aproximadamente y a 80 mTorr
(11 Pa) aproximadamente durante 4 horas aproximadamente;
e) calentar a una temperatura de las baldas de
10ºC aproximadamente a una velocidad de 0,1ºC/minuto
aproximadamente;
f) calentar a una temperatura de las baldas de
40ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente, y mantener a 40ºC aproximadamente y a 80 mTorr (11
Pa) aproximadamente durante 3 horas aproximadamente;
g) calentar a una temperatura de las baldas de
60ºC aproximadamente a una velocidad de 0,5ºC/minuto
aproximadamente, y mantener a 60ºC aproximadamente y a 80 mTorr (11
Pa) aproximadamente durante 3 horas aproximadamente;
h) enfriar las baldas a temperatura ambiente
(20ºC-30ºC aproximadamente) antes de la descarga;
y
i) taponar sobre vacío parcial (objetivo de 0,9
bar/700 Torr (90 kPa) aproximadamente).
Después de completar la etapa de liofilización,
los viales que contienen la formulación se extrajeron del
liofilizador y se taparon (tapones de goma para viales
convencionales y tapones ADD-Vantage^{TM} para
viales ADD-Vantage^{TM}). A continuación los
viales se almacenaron a una temperatura de 25ºC o inferior. La Tabla
6 proporciona los resultados del análisis de la formulación del
antibiótico de carbapenem estabilizada final.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 7 resume los resultados de la HPLC del
% del área de las muestras en procesamiento durante la producción
del lote del Ejemplo 3.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La humedad del producto final, determinada por
NIR para los Ejemplos 3 y 4 fue del 1,8% aproximadamente y del 2,1%
aproximadamente, respectivamente.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de un
producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, hidratos o
solvatos farmacéuticamente
aceptables
en la que
R^{1} es:
(a) 1-hidroxietilo,
(b) 1-fluoroetilo, o
(c) hidroximetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} son independientemente:
(a) hidrógeno, o
(b) alquilo
(C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
(c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio,
litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} son independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) halo,
(c) ciano,
(d) alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(e) nitro,
(f) hidroxi,
(g) carboxi,
(h) alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
(i) alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}),
(j) aminosulfonilo,
(k) alquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(l) dialquilaminosulfonilo
(C_{1}-C_{6}),
(m) carbamoílo,
(n) alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(o) dialquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{6}),
(p) trifluorometilo,
(q) ácido sulfónico,
(r) amino,
(s) alquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(t) dialquilamino
(C_{1}-C_{6}),
(u) alcanoilamino
(C_{1}-C_{6}),
(v)
alcanoil-(C_{1}-C_{6})(N-alquil-(C_{1}-C_{6}))amino,
(w) alcanosulfonamido
(C_{1}-C_{6}), o
(x)
alquil-(C_{1}-C_{6})-S(O)_{n}
en la que n es 0-2;
que comprende las etapas de:
- (1)
- cargar una disolución de una fuente de dióxido de carbono con un intervalo de pH de 6,0 a 12,0 en un recipiente de reacción;
- (2)
- añadir una base y un principio activo con la fórmula (a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido anteriormente;
- en el recipiente de reacción que contiene la disolución de la fuente de dióxido de carbono, siendo la relación molar de la base al principio activo de 0,7 a 1,0, para mantener un intervalo de pH de 6,0 a 9,0 y un intervalo de temperaturas de -3ºC a 15ºC;
- (3)
- liofilizar la disolución de la Etapa (2) para dar el producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I con menos del 10% de contenido en humedad.
\newpage
2. Un procedimiento para la preparación de un
producto de formulación final de un compuesto con la fórmula
Ia,
o una de sus sales, hidratos o
solvatos farmacéuticamente
aceptables
en la que
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
(c) un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
siendo el metal alcalino o el metal alcalinotérreo sodio, potasio,
litio, cesio, rubidio, bario, calcio o magnesio;
que comprende las etapas de:
- (1)
- cargar una disolución de una fuente de dióxido de carbono con un intervalo de pH de 6,0 a 12,0 en un recipiente de reacción;
- (2)
- añadir una base y un principio activo con la fórmula (a)'
- en el recipiente de reacción que contiene la disolución de la fuente de dióxido de carbono, siendo la relación molar de la base al principio activo de 0,7 a 1,0, para mantener un intervalo de pH de 6,0 a 9,0 y un intervalo de temperaturas de -3ºC a 15ºC;
- (3)
- liofilizar la disolución de la Etapa (2) para dar el producto de formulación final de un compuesto con la fórmula I con menos del 10% de contenido en humedad.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que la fuente de dióxido de carbono se
selecciona del grupo constituido por dióxido de carbono, bicarbonato
sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, carbonato de
magnesio, carbonato de litio, y una de sus mezclas.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que la fuente de dióxido de carbono es bicarbonato sódico.
5. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que la relación molar de la fuente de dióxido de carbono al
principio activo es de 0,5 a 1,5.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que la relación molar de la fuente de dióxido de carbono al
principio activo es de 0,8 a 1,2.
7. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el intervalo de pH en la
Etapa (1) es de 7,0 a 9,0.
8. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que la base se selecciona del
grupo constituido por hidróxido sódico, hidróxido de litio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario,
hidróxido de magnesio, metóxido de litio, metóxido sódico, metóxido
de potasio, metóxido de calcio, etóxido de litio, etóxido sódico,
etóxido de potasio, terc-butóxido de litio,
terc-butóxido sódico y terc-butóxido de potasio.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que la base es hidróxido sódico a un intervalo de concentraciones
de 1 N a 3 N.
10. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que la relación molar de la base
al principio activo en la Etapa (2) es de 0,8 a 0,9.
11. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el intervalo de pH en la
Etapa (2) es de 7,0 a 8,0.
12. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que se añade la base seguida de
la adición del principio activo en la Etapa (2).
13. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el intervalo de temperaturas
en la Etapa (2) es de -1ºC a 5ºC.
14. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la Etapa (2) comprende
adicionalmente la titulación de la disolución usando un agente de
titulación para mantener el pH de la disolución en un intervalo de
6,5 a 8,5.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el agente de titulación se selecciona del grupo constituido
por hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de bario, hidróxido de magnesio,
metóxido de litio, metóxido sódico, metóxido de potasio, metóxido de
calcio, etóxido de litio, etóxido sódico, etóxido de potasio,
terc-butóxido de litio, terc-butóxido sódico y
terc-butóxido de potasio.
16. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el contenido en humedad del
producto de formulación final es inferior al 5%.
17. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que la Etapa (3) inicialmente
además comprende las siguientes etapas de:
(a) filtrar el producto de formulación final en
un recipiente de admisión usando un filtro de esterilización;
(b) rellenar asépticamente el producto de
formulación final filtrado en un vial estéril; y
(c) colocar un tapón de liofilización sobre el
vial estéril rellenado que contiene el producto de formulación
final.
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