ES2296236T3 - Procedimiento de preparacion de adapaleno. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo en la que R es H, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (II) en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8, o R1 y R2, tomados juntos, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH2)n-, en el que V es NR3 o C(R3)2, en los que R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; y m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 1 ó 2; con un compuesto de fórmula (III) en la que R4 y R5 son independientemente alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; en presencia de una sal de Ni (II), un ligando orgánico y un agente básico, obteniéndose un compuesto de fórmula (I) en la que R es alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8 y, si se desea, su conversión en un compuesto de fórmula (I) en la que R es hidrógeno, o en una sal del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de adapaleno.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de adapaleno y productos
intermedios útiles en la síntesis del mismo.
El adapaleno, es decir ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico,
que tienen la siguiente fórmula química:
\vskip1.000000\baselineskip
se da a conocer en el documento US
4.717.720 y se usa en dermatología, en particular para el
tratamiento de acné común y
psoriasis.
Según el documento US 4.717.720, la síntesis se
lleva a cabo mediante una reacción de acoplamiento entre un
derivado de magnesio, litio o cinc de un compuesto de fórmula (A) y
un compuesto de fórmula (B),
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X e Y son Cl, Br, F o I;
R es hidrógeno o alquilo; y Ad es 1-adamantilo en un
disolvente anhidro, en presencia de un metal de transición o un
complejo del mismo como
catalizador.
Se han sugerido varios enfoques sintéticos
alternativos con el fin de reducir los costes de preparación.
Sorprendentemente, la síntesis alternativa de la invención se
demostró particularmente ventajosa, que hace uso de ésteres
alquílicos del ácido
6-hidroxi-2-naftoico
de bajo coste, fácilmente disponibles, como productos intermedios, y
proporciona buenos rendimientos.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del
mismo
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es H, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo
C_{1}-C_{8};
\newpage
que comprende la reacción entre un compuesto de
fórmula (II)
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{8}, o
R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman un grupo
-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n}-,
en el que V es NR_{3} o C(R_{3})_{2}, en los
que R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
arilo o aril-alquilo
C_{1}-C_{8};
y m y n, que pueden ser iguales o diferentes,
son 1 ó 2;
con un compuesto de fórmula (III)
en la
que
R_{4} y R_{5} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8};
en presencia de una sal de Ni (II), un ligando
orgánico y un agente básico,
obteniéndose un compuesto de fórmula (I) en la
que R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8} y, si
se desea, su conversión en un compuesto de fórmula (I) en la que R
es hidrógeno, o en una sal del mismo.
Una sal de un compuesto de fórmula (I) es
normalmente una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una
sal de metal alcalino, preferiblemente la sal sódica.
Un grupo o resto alquilo puede ser lineal o
ramificado. Un resto o grupo alquilo C_{1}-C_{8}
es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o
terc-butilo, más preferiblemente metilo o etilo.
Un grupo arilo es, por ejemplo, fenilo o
naftilo.
Un grupo aril-alquilo
C_{1}-C_{8} es preferiblemente un grupo bencilo
o fenetilo.
Una sal de Ni (II) es, por ejemplo, cloruro,
bromuro, yoduro, acetato, acetilacetonato, carbonato o hidróxido de
níquel (II), preferiblemente cloruro de níquel.
Un ligando orgánico es normalmente una fosfina,
tal como triciclohexilfosfina, trifenilfosfina,
tris-(3-hidroxipropil)fosfina,
tributilfosfina, dppb
(1,4-bis(difenilfosfino)butano), dppp
(1,4-bis(difenilfosfino)propano), dppe
(1,4-bis(difenilfosfino)etano) o dppf
(difenilfosfinoferroceno), preferiblemente triciclohexilfosfina o
tris-(3-hidroxipropil)fosfina.
Un agente básico puede ser una base orgánica,
tal como una amina terciaria lineal o ramificada, en particular
diisopropil-etilamina o trietilamina, o una base
inorgánica, tal como carbonato de sodio o potasio, carbonato de
cesio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio o
potasio, hidrogenofosfato de potasio; preferiblemente carbonato de
sodio o potasio y fosfato de sodio o potasio, en particular
carbonato o fosfato de potasio.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia
de un disolvente orgánico, normalmente un hidrocarburo aromático,
tal como tolueno, xileno; un éter, tal como tetrahidrofurano,
metiltetrahidrofurano, dioxano; un éster, tal como acetato de etilo
o acetato de butilo; o una mezcla de dos o más, normalmente 2 ó 3,
de dichos disolventes o una mezcla de uno o más, normalmente 1, 2 ó
3 de los mismos con agua. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en una mezcla de tetrahidrofurano/agua.
La proporción estequiométrica entre los
compuestos de fórmula (II) y (III) puede oscilar aproximadamente
entre 2 moles/mol y 0,5 moles/mol; preferiblemente entre 2
moles/mol y 1 mol/mol, más preferiblemente entre 1,3 moles/mol y 1
mol/mol.
La proporción estequiométrica de compuesto (III)
a agente básico oscila aproximadamente entre 1 mol/mol y 5
moles/mol, preferiblemente entre 1,5 moles/mol y 2,5 moles/mol.
La proporción estequiométrica de sal de níquel a
compuesto de fórmula (III) puede oscilar aproximadamente entre 0,5
moles/mol y 0,01 moles/mol, preferiblemente entre 0,08 moles/mol y
0,02 moles/mol.
La proporción de ligando orgánico a sal de
níquel puede oscilar aproximadamente entre 10 moles/mol y 2
moles/mol, preferiblemente entre 6 moles/mol y 3 moles/mol.
La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura que oscila aproximadamente entre 0ºC y la temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 30ºC y la
temperatura de reflujo, más preferiblemente a la temperatura de
reflujo de la mezcla.
La conversión de un compuesto (I) en el que R es
alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8} en
otro compuesto (I) en el que R es hidrógeno, o una sal del mismo,
puede llevarse a cabo con procedimientos conocidos, por ejemplo
según lo descrito en el documento US 4.717.720.
Un compuesto de fórmula (II), según lo definido
anteriormente, en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno, puede
existir también en equilibrio con una forma de deshidratación
polimérica, normalmente trimérica (boroxina).
Puede obtenerse un compuesto de fórmula (II)
según procedimientos conocidos. Por ejemplo, un compuesto (II), en
el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno o alquilo, puede obtenerse
haciendo reaccionar
3-(1-adamantil)-4-metoxi-1-bromobenceno
con n-BuLi y luego con un borato de
tri-alquilo; o transformando
3-(1-adamantil)-4-metoxi-1-bromobenceno
en el correspondiente reactivo de Grignard mediante la reacción con
magnesio y la posterior adición del borato de
tri-alquilo; y, si se desea, hidrolizando el éster
alquílico. El ácido resultante puede entonces convertirse
opcionalmente en un éster (II) correspondiente según lo definido
anteriormente.
Puede obtenerse un compuesto (III) según
procedimientos conocidos, partiendo de un éster del ácido
6-hidroxi-2-naftoico,
por ejemplo según lo enseñado por Green, T. "Protective Groups in
Organic Synthesis", Ed. Wiley, III ed. página 197.
El
3-(1-adamantil)-4-metoxi-1-bromobenceno
y el ácido
6-hidroxi-2-naftoico
son productos comercialmente disponibles.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Se carga un matraz de fondo redondo con cloruro
de níquel (II) (0,158 g; 1,2 mmol) y THF (20 ml), y se añade
tris(hidroxipropil)fosfina (1,53 g; 7,3 mmol) a la
mezcla, que se somete a reflujo durante una hora, luego se enfría
hasta una temperatura de 50ºC y se le añade consecutivamente
6-tosilnaftalen-2-carboxilato
de metilo (8,7 g; 24,4 mmol), fosfato de potasio (10,38 g; 48,8
mmol), ácido
4-metoxi-3-adamantil-fenilborónico
(7 g; 24,4 mmol), agua (0,88 g; 48,8 mmol) y THF (50 ml). Se
calienta la mezcla a reflujo durante 24 horas, luego se enfría
hasta una temperatura que oscila entre 50ºC y 55ºC y se le añade
agua, ajustando el pH hasta un valor inferior a 7 con ácido
acético. Tras enfriar hasta una temperatura de 15ºC, se filtra el
producto resultante, obteniéndose así el éster metílico de
adapaleno cristalino (8,5 g; 20,08 mmol) con un rendimiento del
82%.
RMN de ^{1}H: (300 MHz, DMSO), \delta 8,6
(s, 1H), \delta 8,3-7,8 (m, 6H),
\delta7,7-7,5 (m, 2H), \delta 7,1 (d, 1H),
\delta 3,9 (s, 3H), \delta 3,85 (s, 3H), \delta 2 (m, 9H),
\delta1,7 (m, 6H).
Se carga un matraz de fondo redondo con el éster
metílico de adapaleno (7 g; 16,41 mmol), THF (42 ml), agua
(7 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% p/p (1,44 g; 18,05 mmol). Se somete a reflujo la mezcla durante 6 horas, luego se le añade agua (133 ml) y se elimina mediante destilación el THF hasta un contenido residual de aproximadamente el 5% p/p, se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 80ºC hasta la disolución completa del sólido, luego se enfría hasta 15ºC. Se filtra el producto cristalizado y se seca a vacío en una secadora estática a una temperatura de 50ºC, obteniéndose así la sal sódica de adapaleno (6,7 g; 15,42 mmol) con un rendimiento del 94%.
(7 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% p/p (1,44 g; 18,05 mmol). Se somete a reflujo la mezcla durante 6 horas, luego se le añade agua (133 ml) y se elimina mediante destilación el THF hasta un contenido residual de aproximadamente el 5% p/p, se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 80ºC hasta la disolución completa del sólido, luego se enfría hasta 15ºC. Se filtra el producto cristalizado y se seca a vacío en una secadora estática a una temperatura de 50ºC, obteniéndose así la sal sódica de adapaleno (6,7 g; 15,42 mmol) con un rendimiento del 94%.
Se carga un matraz de fondo redondo con sal
sódica de adapaleno (6,7 g; 15,42 mmol), THF (40 ml) y agua (7 ml)
y se somete a reflujo la mezcla hasta la disolución completa del
sólido. Se añade gota a gota la disolución resultante a una
disolución acuosa de ácido acético al 3% p/p, manteniendo la
temperatura superior a 60-70ºC, precipitando el
ácido de adapaleno (6,3 g; 15,27 mmol), que se filtra y se seca a
vacío a una temperatura de 50-60ºC. El rendimiento
es del 95%.
Se carga un matraz de fondo redondo con cloruro
de níquel (II) (0,158 g; 1,2 mmol) y THF (20 ml), y se añade
tris(hidroxipropil)fosfina (1,53 g; 7,3 mmol). Se
somete a reflujo la mezcla durante una hora, luego se enfría hasta
una temperatura de 50ºC y se le añade consecutivamente
6-tosil-naftalen-2-carboxilato
de metilo (8,7 g; 24,4 mmol), fosfato de potasio (10,38 g; 48,8
mmol), ácido
4-metoxi-3-adamantil-fenilborónico
(9,1 g; 31,8 mmol), agua (10,53 g;
585,3 mmol) y THF (50 ml). Se somete a reflujo la mezcla durante 24 horas, luego se enfría hasta una temperatura que oscila entre 50ºC y 55ºC, se le añade agua, y se ajusta el pH inferior a 7 con ácido acético. Tras enfriar hasta 15ºC, se filtra el producto resultante, obteniéndose así el éster metílico de adapaleno (9 g; 21,2 mmol) con un rendimiento del 86%.
585,3 mmol) y THF (50 ml). Se somete a reflujo la mezcla durante 24 horas, luego se enfría hasta una temperatura que oscila entre 50ºC y 55ºC, se le añade agua, y se ajusta el pH inferior a 7 con ácido acético. Tras enfriar hasta 15ºC, se filtra el producto resultante, obteniéndose así el éster metílico de adapaleno (9 g; 21,2 mmol) con un rendimiento del 86%.
Se carga un matraz de fondo redondo con cloruro
de níquel (II) (0,158 g; 1,2 mmol) y THF (15 ml), y se añade
tris(hidroxipropil)fosfina (1,53 g; 7,3 mmol). Se
somete a reflujo la mezcla durante una hora, luego se enfría hasta
una temperatura de 50ºC y se le añade consecutivamente
6-tosil-naftalen-2-carboxilato
de metilo (8,7 g; 24,4 mmol), carbonato de potasio (6,75 g; 48,8
mmol), ácido
4-metoxi-3-adamantil-fenilborónico
(9,1 g; 31,8 mmol), agua (8,11 g; 450,5 mmol) y THF (30 ml). Se
somete a reflujo la mezcla durante 24 horas, luego se enfría hasta
una temperatura que oscila entre 50ºC y 55ºC, se le añade agua, y se
ajusta el pH inferior a 7 con ácido acético. Tras enfriar hasta
15ºC, se filtra el producto resultante, obteniéndose así el éster
metílico de adapaleno (9,37 g; 21,96 mmol) con un rendimiento del
90%.
Se carga un matraz de fondo redondo con
6-tosil-naftalen-2-carboxilato
de metilo (8,7 g; 24,4 mmol), THF
(70 ml), fosfato de potasio (10,38 g; 48,8 mmol), ácido 4-metoxi-3-adamantil-fenilborónico (7 g; 24,4 mmol), cloruro de níquel complejado con tri(ciclohexil)fosfina (0,83 g; 1,2 mmol) y tri(ciclohexil)fosfina (1,37 g; 4,88 mmol). Se somete a reflujo la mezcla durante 24 horas, luego se enfría hasta una temperatura que oscila entre 50ºC y 55ºC y se le añade agua, luego se enfría hasta 15ºC. Se filtra el producto resultante, obteniéndose así el éster metílico de adapaleno (8,1 g; 19,0 mmol) con un rendimiento del 78%.
(70 ml), fosfato de potasio (10,38 g; 48,8 mmol), ácido 4-metoxi-3-adamantil-fenilborónico (7 g; 24,4 mmol), cloruro de níquel complejado con tri(ciclohexil)fosfina (0,83 g; 1,2 mmol) y tri(ciclohexil)fosfina (1,37 g; 4,88 mmol). Se somete a reflujo la mezcla durante 24 horas, luego se enfría hasta una temperatura que oscila entre 50ºC y 55ºC y se le añade agua, luego se enfría hasta 15ºC. Se filtra el producto resultante, obteniéndose así el éster metílico de adapaleno (8,1 g; 19,0 mmol) con un rendimiento del 78%.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo
en la que R es H, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8}; que
comprende la reacción entre un compuesto de fórmula
(II)
en la que R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{8}, o
R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman un grupo
-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n}-,
en el que V es NR_{3} o C(R_{3})_{2}, en los
que R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
arilo o aril-alquilo
C_{1}-C_{8};
y m y n, que pueden ser iguales o diferentes,
son 1 ó 2;
con un compuesto de fórmula (III)
en la que R_{4} y R_{5} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo
C_{1}-C_{8};
en presencia de una sal de Ni (II), un ligando
orgánico y un agente básico,
obteniéndose un compuesto de fórmula (I) en la
que R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8} y, si
se desea, su conversión en un compuesto de fórmula (I) en la que R
es hidrógeno, o en una sal del mismo.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la sal de Ni (II) es cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
acetilacetonato, carbonato o hidróxido de níquel (II).
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el ligando orgánico es una fosfina.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la fosfina se selecciona de triciclohexilfosfina,
trifenilfosfina,
tris-(3-hidroxipropil)fosfina,
tributilfosfina,
(1,4-bis(difenilfosfino)butano),
(1,4-bis(difenilfosfino)propano),
(1,4-bis(difenilfosfino)etano) y
(difenilfosfinoferroceno).
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que la fosfina se selecciona de triciclohexilfosfina y
tris-(3-hidroxipropil)fosfina.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el agente básico es una base orgánica o inorgánica.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la base orgánica se selecciona de una amina terciaria
lineal o ramificada y la base inorgánica se selecciona de carbonato
de sodio o potasio, carbonato de cesio, acetato de sodio, hidróxido
de sodio, fosfato de sodio o potasio e hidrogenofosfato de
potasio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la base inorgánica se selecciona de carbonato de sodio o
potasio y fosfato de sodio o potasio.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente
orgánico o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos o una
mezcla de uno o más disolventes orgánicos con agua.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la proporción estequiométrica de compuesto de fórmula
(II) a compuesto de fórmula (III) oscila aproximadamente entre 2
moles/mol y 0,5 moles/mol.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la proporción estequiométrica de compuesto de fórmula
(III) a agente básico oscila aproximadamente entre 1 mol/mol y 5
moles/mol.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la proporción estequiométrica de sal de níquel a compuesto
de fórmula (III) oscila aproximadamente entre 0,5 moles/mol y 0,01
moles/mol.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la proporción de ligando orgánico a sal de níquel oscila
entre 10 moles/mol y 2 moles/mol.
14. Uso de un compuesto de fórmula (II)
en la que R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{8}, o R_{1} y R_{2}, tomados
juntos, forman un grupo
-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n}-,
en el que V es NR_{3} o C(R_{3})_{2}, en los
que R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
arilo o aril-alquilo
C_{1}-C_{8}; y m y n, que pueden ser iguales o
diferentes, son 1 ó 2; para la preparación de un compuesto de
fórmula (I), o una sal del
mismo,
en la que R es H, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo
C_{1}-C_{8}.
Uso de un compuesto de fórmula (III)
en la que R_{4} y R_{5} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8}; para
la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del
mismo,
en la que R es H, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{8}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000550A ITMI20050550A1 (it) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | Procedimento per la preparazione di adapalene |
| ITMI05A0550 | 2005-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2296236T3 true ES2296236T3 (es) | 2008-04-16 |
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ID=36283029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06004919T Expired - Lifetime ES2296236T3 (es) | 2005-04-01 | 2006-03-10 | Procedimiento de preparacion de adapaleno. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7345189B2 (es) |
| EP (1) | EP1707555B1 (es) |
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