ES2296740T3 - Gel de acido hialuronico reticulado con l-aminoacidos o l-aminoesteres bifuncionales o una mezcla de estos. - Google Patents
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Abstract
Gel soluble en agua compuesto por ácido hialurónico reticulado con agentes reticuladores bifuncionales en el que dichos agentes reticuladores bifuncionales son L-aminoácidos, L-aminoesteres o una mezcla de los mismos.
Description
Gel de ácido hialurónico reticulado con
L-aminoácidos o L-aminoésteres
bifuncionales o una mezcla de estos.
La presente invención se refiere a los geles
insolubles en agua compuestos por ácido hialurónico reticulado con
L-aminoácidos bifuncionales,
L-aminoesteres o mezclas de los mismos, a un proceso
para su elaboración y a su uso en los sectores farmacéutico,
cosmético y médico.
El ácido hialurónico es un mucopolisacárido que
consta de unidades alternas de ácido D-glucurónico y
N-acetil-glucosamina, ligadas por
ligandos \beta 1-3 y \beta 1-4
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido hialurónico se encuentra en la
naturaleza en el líquido sinovial de las articulaciones, en el humor
vítreo de los ojos, en el cordón umbilical y en los tejidos
conectivos; se puede obtener mediante su extracción de los tejidos
animales como las crestas de gallo o los cordones umbilicales, o se
puede recuperar de los caldos de fermentación de Streptococci
específicos.
El desarrollo de la biotecnología ha permitido
la optimización y la mejora del último método descrito de la
producción del ácido hialurónico (su recuperación de los caldos de
fermentación) y hoy en día es el método considerado más eficaz y
rentable.
La función esencial desarrollada por el ácido
hialurónico en el cuerpo humano se debe a las características
concretas viscoelásticas, lubricantes y hidrofílicas de sus
soluciones acuosas.
Las aplicaciones del ácido hialurónico en los
distintos sectores, tanto de cirugía, farmacia o de biomedicina en
su sentido más amplio, se describen de forma extensa en la
literatura; ver por ejemplo: Balazs et al. "Hyaluronan
Biomaterials: Medical Applications", Hand-book
of Biomaterials and Applications, ed. DL Wise et al., 1995,
2719-2741; US-5.559.104, 1996; Pape,
Balazs, Ophthalmology, 87, Nº 7, 1980; Iwata, Clin. Orthop., 289,
285-291; 1993; US-5.128.326; US -
4.500.676; US - 5.840.046; US - 5.795.584; US - 6.010.692; US -
5.658.331.
Además, una amplia literatura describe distintos
compuestos obtenidos por la reticulación del ácido hialurónico con
formaldehido, por ejemplo, (Balazs, Pat. EE.UU. 4.713.448, 1987),
divinil sulfona (Balazs Pat. EE.UU. 4.582.865, 1986), aziridina,
alcoholes (Della Valle, Pat. EE.UU. 4.851.521, 1989) y aminoácidos
monofuncionales (Hamilton, Pat. EE.UU. 4.937.270, 1990).
Tal como se apreciará de lo anteriormente
expuesto, el ácido hialurónico se puede modificar químicamente a fin
de modificar sus características y obtener productos adecuados para
distintas aplicaciones.
Por lo tanto queda evidente la importancia de
disponer de nuevos compuestos capaces de ampliar y mejorar el uso
del ácido hialurónico en los sectores conocidos o noveles.
La presente invención se refiere a geles
insolubles en agua elaborados mediante la reticulación de ácido
hialurónico con L-aminoácidos bifuncionales,
L-aminoesteres o mezclas de los mismos.
La introducción de pequeñas moléculas
biocompatibles como \alpha L-aminoácidos en las
cadenas del ácido hialurónico, en unas condiciones de reacción
concretas, permitió la elaboración de geles con el característico
aspecto incoloro y transparente y de elevadas propiedades
biocompatibles y viscoelásticas.
Los productos según la presente invención pueden
ser elaborados en un disolvente orgánico como dimetilformamida (DMF)
y dimetilsulfóxido (DMSO) o en agua en presencia de carbodiimida, de
acuerdo con un proceso conocido (ver por ejemplo Tomihata, J.Biomed.
Mater. Res., 1997, 37 (2), 243-251; Danishefsky,
Carbohydrate Res., 1971, 16, 199-205).
Dicha reacción se lleva a cabo en dos fases
sucesivas; la primera trata de la activación del ácido hialurónico,
y en la segunda se forman uniones entre el ácido hialurónico y el
agente reticulador.
Durante la fase de activación los grupos
carboxílicos de la sal sódica del ácido hialurónico reaccionan con
un compuesto activador, formando de este modo un producto químico
novedoso con un aumento del carácter electrofílico de los grupos
carboxílicos.
En el siguiente paso se añade un agente
reticulador que consta de dos funciones nucleofílicas capaces de
unir los grupos carboxílicos activados, formando de este modo
reticulados, es decir uniones puente entre las moléculas de ácido
hialurónico. Además, las buenas propiedades de desprendimiento del
agente activador propician la reacción.
Los presentes agentes de activación son los que
se suelen citar a este fin en la literatura, y en concreto las
carbodiimidas solubles en agua; de acuerdo con la presente invención
se prefiere concretamente el clorhidrato de
N-3-dimetilamino-propil
etilcarbodiimida.
De acuerdo con la presente invención los agentes
reticuladores son \alpha L-aminoácidos
bifuncionales, es decir, tienen un segundo grupo funcional aparte
del grupo aminoacídico – o L-aminoesteres o mezclas
de los mismos. En concreto se prefieren la L-lisina,
L-serina, diclorhidrato de L-lisina
etil ester y clorhidrato de L-serina metil ester o
mezclas de los mismos.
El uso de aminoesteres en lugar de aminoácidos
permite la protección de las funciones carboxílicos de los
aminoácidos en relación con una posible activación e intervención en
reacciones segundarias.
El proceso de elaboración se realiza de la forma
descrita posteriormente.
La reacción se lleva a cabo utilizando un
reactor de vidrio dotado de un sistema de remoción y un controlador
de temperatura. La sal sódica de ácido hialurónico disponible en el
mercado se disuelve en agua en una concentración de entre 0,5 y 2,5%
(p/p) de acuerdo con las características del producto final. Por
ejemplo, para conseguir unos geles compactos y espesos se necesitan
elevadas concentraciones, por ejemplo, concentraciones de
2-2,5%; mientras a concentraciones de entre 0,5 y 1%
se puede obtener geles fluidos del 1%.
La temperatura es una condición esencial para
obtener los productos de la invención y debe quedar entre 0ºC y
25ºC, más preferentemente entre 0ºC y 10ºC.
A continuación se acidifica la mezcla de
reacción añadiendo un ácido diluido, por ejemplo ácido clorhídrico
0,5-1M, hasta que se logre un valor de pH de entre 3
y 6, preferentemente 5. A continuación se añade un agente activador
para activar los grupos carboxílicos de ácido hialurónico hacia el
reticulación. El agente activador se añade preferentemente en una
cantidad de entre 0,2 y 2 equivalentes por equivalente de unidad
monomérica en el ácido hialurónico inicial.
Se añade sucesivamente el agente de reticulado,
en una cantidad preferentemente de entre 0,1 y 2 equivalentes por
equivalente de unidad monomérica del ácido hialurónico inicial.
Tras las anteriores adiciones, la mezcla de
reacción se mantiene removida durante un tiempo de entre 5 minutos y
48 horas, y preferentemente entre 15 minutos y 5 horas.
Una vez completa la reacción, se añade un
volumen de la solución de NaCl 1M, la mezcla se mantiene removida
durante algunos minutos y a continuación se realiza una purificación
de acuerdo con los métodos conocidos, como el diálisis y/o la
precipitación con un disolvente orgánico y/o la evaporación al vacío
y/o la liofilización.
La reacción se puede realizar en un disolvente
orgánico, por ejemplo DMSO o DMF, o en una mezcla de
agua/disol-
vente orgánico a distintas proporciones; se prefiere naturalemente el uso de agua como disolvente de la reacción, pero a veces es necesario utilizar disolventes orgánicos para aplicaciones específicas de los presentes productos.
vente orgánico a distintas proporciones; se prefiere naturalemente el uso de agua como disolvente de la reacción, pero a veces es necesario utilizar disolventes orgánicos para aplicaciones específicas de los presentes productos.
Por tanto, la reacción se lleva a cabo añadiendo
sucesivamente una solución en el disolvente orgánico del agente de
activación, preferentemente yoduro de
2-cloro-1-metilpiridina,
y una suspensión del aminoácido reticulador a una solución de la sal
de ácido hialurónico de tetrabutilamonio en el disolvente orgánico o
en una mezcla del disolvente orgánico y agua, en presencia de
trietilamina, manteniendo la temperatura inferior a 5ºC mientras se
remueve.
La mezcla obtenida de este modo se mantiene
removida durante un periodo de entre 5 minutos y 48 horas,
preferentemente entre 15 minutos y 5 horas. A continuación se
recupera y se purifica el producto de acuerdo con los métodos
anteriormente descritos.
El producto sólido se puede volver a disolver en
agua o una solución fisiológica, en distintas concentraciones, para
obtener soluciones viscosas, geles, películas finas, etc..
En los siguientes ejemplos se ilustran ambos
procedimientos de elaboración.
Las relaciones del ácido hialurónico/agente
activador/agente reticulador seleccionadas para la síntesis varían
en función del grado deseado de reticulación y las características
viscoelásticas.
El tipo de ácido hialurónico inicial incide en
las características del producto final. De hecho, es evidente que,
en las mismas condiciones, un ácido hialurónico de un peso molecular
superior produce un gel más viscoso y compacto con respecto al gel
obtenido a partir de un ácido hialurónico de un peso molecular
inferior.
De acuerdo con una realización preferente de la
invención, se utiliza un ácido hialurónico de un peso molecular de
entre 100.000 y 2.000.000 y los productos finales obtenidos tienen
un peso molecular de entre 200.000 y 2.500.000.
Los productos finales muestran un nivel de
reticulación de entre un 10 y un 40% y una viscosidad intrínseca de
entre 300 y 1,500 mg/l.
El agente activador es preferentemente una
carbodiimida soluble en agua, en concreto el clorhidrato de
N-3-dimetilamino-propil-etilcarbodiimida.
El agente reticulador es preferentemente
L-lisina o L-serina o esteres de las
mismas, preferentemente esteres de etilo o metilo.
La invención será más fácil de comprender
mediante los siguientes ejemplos.
1 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 20ºC mediante un baño termostático y el valor del pH
se fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. Se añade
0,58 g. (1,2 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,44 g. (1,2 eq.) de L-lisina.
0,58 g. (1,2 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,44 g. (1,2 eq.) de L-lisina.
Tras 2 horas se añade 80 ml de la solución 1M de
NaCl y la solución se dializa con agua destilada; el producto se
precipita con acetona, se disuelve de nuevo en agua y por último se
liofiliza.
1 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 20ºC mediante un baño termostático y el valor del pH
se fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. Se añade
0,58 g. (1,2 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,74 g. (1,2 eq.) de diclorhidrato de L-lisina etil ester.
0,58 g. (1,2 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,74 g. (1,2 eq.) de diclorhidrato de L-lisina etil ester.
Tras 1 hora se añade 80 ml de la solución 1M de
NaCl, la solución se dializa tres veces y por último se
liofiliza.
1 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 4ºC mediante un baño termostático y el valor del pH se
fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. Se añade
0,48 g. (1,0 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,62 g. (1,0 eq.) de diclorhidrato de L-lisina etil ester.
0,48 g. (1,0 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,62 g. (1,0 eq.) de diclorhidrato de L-lisina etil ester.
Pasadas 3 horas se añaden 80 ml de la solución
1M de NaCl, la solución se dializa tres veces y por último se
liofiliza.
El análisis ^{1}H-NMR del
producto obtenido de este modo ha demostrado las siguientes señales
características (disolvente D_{2}O):
1,2 ppm (t, 3H, J = 10,6 Hz,
CH_{3}-CH_{2}CH_{2}O-Lys)
1,4 ppm (m, 2H, CH_{2} \delta Lys)
1,6 ppm (m, 2H, CH_{2} \gamma
Lys)
1,7-1,9 ppm (m, 2H,
CH_{2} \beta Lys)
1,9-2,0 ppm (m, 3H,
CH_{3}-CONH ácido hialurónico)
2,9 ppm (t, 2H, J = 11,2 Hz, CH_{2}
\varepsilon Lys)
3,0- 3,9 ppm (m, CHOH ácido
hialurónico)
4,0 ppm (t, 1 H, J = 9,6 Hz, CH \alpha
Lys)
4,2 ppm (q, 2H, J = 10,6 Hz,
CH_{3}-CH_{2}O-Lys)
1,0 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 4ºC mediante un baño termostático y el valor del pH se
fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. Se añade
0,24 g. (0,5 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,62 g. (1,0 eq.) de diclorhidrato de L-lisina etil ester.
0,24 g. (0,5 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,62 g. (1,0 eq.) de diclorhidrato de L-lisina etil ester.
Tras 3 horas se añade 80 ml de la solución 1 M
de NaCl, la solución se dializa tres veces y por último se
liofiliza
1,0 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 4ºC mediante un baño termostático y el valor del pH se
fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M.
Se añade 0,24 g. (0,5 eq.) de clorhidrato de
N-3-dimetilamino-propil
etilcarbodiimida y 0,62 g. (1,0 eq.) de diclorhidrato de
L-lisina etil ester .
Tras 20 minutos se añade 80 ml de la solución 1M
de NaCl, la solución se dializa tres veces y por último se
liofiliza.
1,0 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 20ºC mediante un baño termostático y el valor del pH
se fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. Se añade
0,58 g. (1,2 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,47 g. (1,2 eq.) de diclorhidrato de L-serina metil ester.
0,58 g. (1,2 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,47 g. (1,2 eq.) de diclorhidrato de L-serina metil ester.
Después de 3 horas se añade 80 ml de la solución
1M de NaCl y la solución se dializa con agua destilada; a
continuación el producto se precipita con acetona, se vuelve a
disolver en agua y por último se liofiliza.
1,0 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 5ºC mediante un baño termostático y el valor del pH se
fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. 0,47 g. (1,0 eq.) de clorhidrato de
N-3-dimetilamino-propil
etilcarbodiimida y se añaden 0,19 g. (0,5 eq.) de diclorhidrato de
L-serina metil ester.
Tras 3 horas se añade 80 ml de la solución 1M de
NaCl, la solución se dializa tres veces y por último se
liofiliza.
1 g. de sal sódico de ácido hialurónico (2,5
mmol) se disuelve en 80 ml. de agua desmineralizada. La temperatura
se mantiene a 0ºC mediante un baño termostático y el valor del pH se
fija a 5 añadiendo HCl 0,75 M. Se añade
0,24 g. (0,5 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,19 g. (0,5 eq.) de diclorhidrato de L-serina metil ester.
0,24 g. (0,5 eq.) de clorhidrato de N-3-dimetilamino-propil etilcarbodiimida y 0,19 g. (0,5 eq.) de diclorhidrato de L-serina metil ester.
Tras 15 minutos se añade 80 ml de la solución 1M
de NaCl, la solución se dializa tres veces y por último se
liofiliza.
0,5 g. de sal de tetrabutilamonio de ácido
hialurónico se disuelven en 45 ml de DMF mientras se remueve y a una
temperatura de 5ºC.
Una vez completamente disuelta la sal, se añade
200 \mul de trietilamina, 0,20 g. de yoduro de
2-cloro-1-metil-piridina
y 0,5 g de L-lisina.
El gel resultante se filtra, se lava con agua y
se liofiliza.
0,3 g. de sal de tetrabutilamonio de ácido
hialurónico se disuelve en 30 ml de DMF mientras se remueve y a una
temperatura de 5ºC.
Una vez completamente disuelta la sal, se añade
120 ml de trietilamina, 0,12 g. de yoduro de
2-cloro-1-metil-piridina
y 0,21 g de L-lisina.
El gel resultante se filtra, se lava con agua y
se liofiliza.
De forma análoga, se preparan unos geles de
ácido hialurónico utilizando como agente reticulador mezclas de
L-lisina y L- serina, diclorhidrato de
L-lisina etilester y clorhidrato de
L-serina metilester o mezclas de
aminoácido/aminoácido esterificado, obteniendo a continuación
productos de características análogas a las de los productos
anteriormente descritos.
Claims (13)
1. Gel soluble en agua compuesto por ácido
hialurónico reticulado con agentes reticuladores bifuncionales en el
que dichos agentes reticuladores bifuncionales son
L-aminoácidos, L-aminoesteres o una
mezcla de los mismos.
2. Gel de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dichos agentes reticuladores bifuncionales son
L-lisina,
L-serina, L-lisina etilester diclorhidrato, clorhidrato de L-serina metilester, o mezclas de los mismos.
L-serina, L-lisina etilester diclorhidrato, clorhidrato de L-serina metilester, o mezclas de los mismos.
3. Gel de acuerdo con las reivindicaciones
1-2, en el que el ácido hialurónico tiene un peso
molecular que consta entre 100.000 y 2.500.000 y una viscosidad
intrínseca de entre 300 y 1.500 ml/g.
4. Proceso para la elaboración del gel del modo
descrito en la reivindicación 1, en el que:
- a)
- la sal sódica de ácido hialurónico se disuelve en agua mientras se remueve y a continuación la mezcla de reacción se acidifica, añadiendo un ácido diluido, hasta que se alcance un valor de pH de entre 3 y 6;
- b)
- se añade a la solución un agente activador y a continuación un agente reticulador mientras se remueve;
- c)
- una vez completa la reacción, se añade a la mezcla resultante una solución de NaCl 1 M mientras se remueve y a continuación se realiza el procedimiento de separación y purificación del producto obtenido de este modo.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que la temperatura es entre 0ºC y 25ºC.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que la temperatura es entre 0ºC y 10ºC.
7. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones
4-6, en el que el agente activador es una
carbodiimida soluble en agua.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que el agente activador es el clorhidrato de
N-3-dimetilamino-propil
etilcarbodiimida.
9. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones
4-8, en el que el agente reticulador es un
aminoácido de la forma descrita en las reivindicaciones 1 y 2.
10. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones
4-9, en el que la solución del ácido hialurónico en
agua tiene una concentración comprendida entre 0,5 y 2,5% (p/p), se
añade el agente activador en una cantidad de entre 0.2 y 2
equivalentes por equivalente de unidad monomérica de ácido
hialurónico, y se añade el agente reticulador en una cantidad de
entre 0,1 y 2 equivalentes por equivalente de unidad monomérica de
ácido hialurónico.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que el tiempo de la reacción es entre 5 minutos y 48
horas.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el tiempo de la reacción es entre 15 minutos y 5 horas
13. Uso del gel del modo descrito en las
reivindicaciones 1-3 en la cirugía, en el sector
farmacológico o en general, en el sector biomédico.
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