ES2297142T3 - Arilbenzodiazepinas sustituidas con piperazina y su uso como antagonistas del receptor de dopamina para el tratamiento de trastornos psicoticos. - Google Patents

Arilbenzodiazepinas sustituidas con piperazina y su uso como antagonistas del receptor de dopamina para el tratamiento de trastornos psicoticos. Download PDF

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Marta Maria Pineiro-Nunez
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que, A es un anillo aromático de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; Alk es alquileno (C1-4) opcionalmente sustituido con OH, metoxilo, etoxilo o F; Ar es fenilo, naftilo, anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S o sistema aromático bicíclico que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, cuyos fenilo, naftilo, anillo aromático y sistema aromático bicíclico pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-6), alquilo (C1-6) fluorado, OH, alcoxilo (C1-6), alcoxilo (C1-6) fluorado, tioalquilo (C1-6), acilo (C1-6), (alquil C1-C4)sulfonilo, OCF3, NO2, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C1-4) y NH2 en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C1-4) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C1-4), un grupo acilo (C1-6) o bien un grupo (alquil C1-C4)sulfonilo; R1 es hidrógeno o alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con OH, OR3 o OCH2CH2OH, en el que R3 es alquilo (C1-2); R2 es H, alquilo (C1-6), halógeno, alquilo (C1-6) fluorado, OR4, SR4, NO2, CN, COR4, CONR5R6, SO2NR5R6, NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4 o fenilo opcionalmente sustituido, en el que R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilo (C1-6) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-6) o fenilo opcionalmente sustituido; Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-6), alquilo (C1-6) fluorado, OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR8SO2R7, NR8R9 o fenilo opcionalmente sustituido, en el que R7 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilo (C1-6) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-6) o fenilo opcionalmente sustituido; en el que la expresión ¿fenilo opcionalmente sustituido¿ se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-6), alquilo (C1-6) fluorado, OH, alcoxilo (C1-6), alcoxilo (C1-6) fluorado, tioalquilo (C1- 6), acilo (C1-6), (alquil C1-C4)sulfonilo, OCF3, NO2, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C1-4) y NH2 en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C1-4) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C1-4), un grupo acilo (C1-6) o bien un grupo (alquil C1- C4)sulfonilo; y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.

Description

Arilbenzodiazepinas sustituidas con piperazina y su uso como antagonistas del receptor de dopamina para el tratamiento de trastornos psicóticos.
Antecedentes de la invención
Actualmente hay muchos fármacos disponibles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Entre estos fármacos existe una categoría conocida como antipsicóticos para tratar estados mentales graves tales como esquizofrenia y enfermedades esquizofreniformes. Los fármacos disponibles para tales estados están a menudo asociados con acontecimientos adversos no deseables y existe una necesidad de productos mejores que controlen o eliminen los síntomas de una manera más segura y eficaz.
Los pacientes que padecen esquizofrenia, un estado de etiología desconocida, muestran un grupo de síntomas tanto positivos como negativos. Los síntomas positivos incluyen ideas delirantes, alucinaciones, pensamientos trastornados y habla desorganizada, mientras que los síntomas negativos incluyen afecto plano, anhedonia, aislamiento social, desapego emocional, déficits cognitivos y pobreza del lenguaje. La esquizofrenia no sólo provoca el sufrimiento personal del paciente, sino que también afecta gravemente a las funciones sociales y ocupacionales del paciente, de manera que a menudo debe ingresarse al paciente, lo que da como resultado un alto coste para la sociedad.
Una hipótesis principal sugiere que los síntomas positivos de la esquizofrenia pueden tratarse eficazmente mediante compuestos que actúan como antagonistas en ciertos receptores de dopamina. Actualmente, se han identificado cinco receptores de dopamina principales (D_{1}-D_{5}). Se ha asociado de la manera más estrecha la eficacia antipsicótica con el bloqueo de la clase D2 de receptores de dopamina. Los agentes antipsicóticos típicos (por ejemplo haloperidol) son eficaces en el control de los síntomas positivos de la esquizofrenia pero no tratan adecuadamente los síntomas negativos y además inducen acontecimientos adversos significativos, principalmente efectos secundarios extrapiramidales, hiperprolactinemia y discinesia tardía.
Un enfoque al desarrollo de mejores agentes antipsicóticos implica la identificación de compuestos que combinan el bloqueo del receptor D2 con acciones en otros receptores. Uno de tales agentes es clozapina.
Clozapina fue el primer fármaco identificado como antipsicótico "atípico", es decir, un fármaco eficaz en el tratamiento de síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. Adicionalmente, no provocó EPS y los otros acontecimientos adversos observados con antipsicóticos "típicos", clásicos. Aunque la clozapina es un fármaco eficaz, su utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia ha sido limitada debido a la observación clínica de que el 1-2% de los pacientes tratados desarrolló un trastorno sanguíneo potencialmente mortal. Más recientemente, se ha aceptado ampliamente la olanzapina como un antipsicótico atípico con relativamente pocos acontecimientos adversos. Un antipsicótico típico como clozapina y olanzapina son antagonistas del receptor D2 y también interaccionan con subtipos de receptor para varios neurotransmisores, incluyendo dopamina, serotonina, norepinefrina, histamina y acetilcolina. Se cree que algunas de estas actividades de receptor adicionales son responsables de la eficacia mejorada de los antipsicóticos atípicos y que los acontecimientos adversos de estos agentes pueden estar mediados mediante la interacción con otros. El éxito de los fármacos antipsicóticos atípicos ha inspirado la investigación para producir fármacos aún más eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia que tendrán casos despreciables de acontecimientos adversos.
El documento EP-A-0354781 da a conocer ciertos compuestos de benzodiazepina y su uso como productos farmacéuticos para el tratamiento de ciertas clases de estados psicóticos tales como esquizofrenia y manía aguda y de estados de ansiedad leve.
Chakrabarti et al, J. Med. Chem., 1982, 25, 1133-1140 trata los efectos de compuestos neurolépticos de 4-piperazinil-10H-tienobenzodiazepina conformacionalmente limitados sobre sistemas colinérgicos y dopaminérgicos centrales.
El documento WO 96/18629 da a conocer compuestos tricíclicos sustituidos con piperazina que se unen al receptor 5-HT2 de serotonina de una manera selectiva, con respecto a los receptores D2 y D4 de dopamina.
El documento EP-A-0054416 da a conocer ciertos compuestos de benzodiazepina y su uso como productos farmacéuticos especialmente en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
El documento US 3.457.264 da a conocer N-[5H-dibenzo-(a,d)-ciclohepten-5-ona-11-il]-piperazinas y procedimientos de preparación de las mismas, teniendo los compuestos actividades antihipertensiva, sedante, miorelajante, anestésica local, analgésica, antipirética y espasmolítica.
El documento US 4.087.421 da a conocer amino-4,9-dihidro-4H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepinas sustituidas en 10 que tienen actividad neuroléptica, antidepresiva y analgésica.
La presente invención proporciona compuestos antipsicóticos y procedimientos de uso de esos compuestos para tratar trastornos psicóticos, en particular, esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares. Estos compuestos ofrecen ciertas mejoras y ventajas sobre los antipsicóticos actualmente en uso clínico.
Breve sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
en la que,
A es un anillo aromático de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S;
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH, metoxilo, etoxilo o F;
Ar es fenilo, naftilo, anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S o sistema aromático bicíclico que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH, OR^{3} o OCH_{2}CH_{2}OH,
en el que R^{3} es alquilo (C_{1-2});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
R^{4}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{7}, SR^{7}, NO_{2} CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
R^{7}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
y sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos.
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Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia):
2
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH;
Ar es tal como se definió anteriormente;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado,
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno y sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ib):
3
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4});
Ar es fenilo opcionalmente sustituido siendo fenilo opcionalmente sustituido según se definió anteriormente,
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H o alquilo (C_{1-6});
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
y sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos.
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Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ic):
4
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido siendo fenilo opcionalmente sustituido según se definió anteriormente;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno o alquilo (C_{1-6}) fluorado;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
y sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos.
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Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Id):
5
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4});
Ar es fenilo opcionalmente sustituido siendo fenilo opcionalmente sustituido según se definió anteriormente,
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H o alquilo (C_{1-6});
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
y sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos.
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Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ie):
6
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4});
Ar es fenilo opcionalmente sustituido siendo fenilo opcionalmente sustituido según se definió anteriormente;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alquilo (C_{1-6}) fluorado o CN;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
y sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos.
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Otro aspecto de la presente invención son los compuestos intermedios novedosos enseñados en el presente documento en la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento novedoso para los compuestos intermedios enseñados en el presente documento en la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) como antagonistas de D_{2} de dopamina y su uso en el tratamiento de pacientes que padecen un estado psicótico o trastorno del estado de ánimo, incluyendo por ejemplo esquizofrenia y trastornos bipolares.
Otro aspecto son las formulaciones farmacéuticas que comprenden, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, el compuesto de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Los términos y símbolos usados en el presente documento tienen significados coherentes con el uso en la bibliografía química contemporánea a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo, la expresión "alquilo (C_{1-6})" incluye grupos alquilo saturados e insaturados que pueden ser de cadena ramificada, lineal o cíclicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, n-hexilo, -CH_{2}CH_{2}=CH_{2}, -CH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(=CH_{2})CH_{3}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. La expresión "alquileno (C_{1-4})" se refiere a -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. La expresión "alquilo (C_{1-6}) fluorado" se refiere a un grupo alquilo (C_{1-6}) que está sustituido con uno o más fluoros, tal como, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroprop-2-ilo y 6-fluorohexilo.
La expresión "alcoxilo (C_{1-6})" incluye grupos tales como metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, 2-pentoxilo, 3-hexiloxilo y similares. La expresión "alquiltio (C_{1-6})" incluye grupos tales como metiltio, etiltio, isopropiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, 1-hexiltio y similares. La expresión "acilo (C_{1-6})" incluye, por ejemplo, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, hexanoilo y similares. La expresión "(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo" incluye metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, isopropansulfonilo, 1-butansulfonilo y similares.
En la expresión "un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S", se reconoce que si uno de los heteroátomos es O o S, el anillo heteroaromático debe ser un anillo de cinco miembros y que cualquier otro heteroátomo contenido en el mismo debe ser N. Los ejemplos de tales sistemas heteroaromáticos monocíclicos incluyen furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tiazol, 1,2,3-triazol y similares.
Para la expresión "un sistema aromático bicíclico que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S", los ejemplos incluyen indol, benzofurano, benzotiofeno, quinoleína, isoquinoleína, indazol, benzotiazol y similares.
El fenilo, naftilo, compuesto heteroaromático monocíclico o compuesto heteroaromático bicíclico pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo.
En el caso de anillo aromático de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, los dos átomos del anillo aromático que están condensados con el anillo de siete miembros adjunto están limitados a ser ambos carbono. Si el anillo aromático contiene otros dos átomos de carbono adyacentes, puede condensarse un anillo de benceno al anillo aromático en esos dos átomos de carbono adyacentes. Los ejemplos de anillos aromáticos de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensados que tienen de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O incluyen benceno, piridina, furano, pirrol, tiofeno, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, naftileno, quinoleína, isoquinoleína, indol, benzofurano, benzotiofeno y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden existir, dependiendo de su estructura y forma de síntesis y aislamiento, como un solvato farmacéuticamente aceptable. Estos solvatos incluyen agua, metanol y etanol. Las formas solvatadas de los compuestos de la presente invención representan otra realización de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas ópticamente isómeras, es decir, formas estereoisómeras. Es decir, estos compuestos tienen al menos un centro quiral, es decir, asimétrico, en el átomo de carbono del anillo de piperazina al que está unido "Alk". Tal asimetría da lugar al menos a un par de enantiómeros. Una mezcla igual de enantiómeros se conoce como mezcla "racémica" o un "racemato". Se pretende que la representación de fórmula (I) represente cada uno de estos estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los términos "R" y "S" se usan en el presente documento tal como se usan comúnmente en química orgánica para indicar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" ("rectus", derecha) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupos (de la mayor a la segunda menor) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" ("sinister", izquierda) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido contrario a las agujas del reloj de las prioridades de los grupos (de la mayor a la segunda menor) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden tener dos o más centros quirales.
Algunos de los compuestos de la presente invención también pueden ser isómeros con respecto a uno o más dobles enlaces, lo que introduce isómeros geométricos, es decir, cis y trans. Puede encontrarse un análisis sobre isómeros ópticos y geométricos en libros de texto de química orgánica convencionales tales como March's Advanced Organic Chemistry, 5ª Ed., Capítulo 4, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2001). En el presente documento, cuando se nombra un compuesto de la presente invención o se presenta su estructura, sin una indicación de forma asimétrica, se pretende incluir todas las posibles formas asimétricas. Esta invención no se limita a ningún isómero particular sino que incluye todos los posibles isómeros individuales y racematos.
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefieren aquellos en los que:
a) el anillo aromático A se selecciona del grupo constituido por:
7
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefieren aquellos en los que:
b) Alk es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
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Otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:
c) Ar es tiofeno, furano o fenilo opcionalmente sustituido.
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Otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:
d) R^{1} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-OH.
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Otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:
e) Z es hidrógeno o halógeno.
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Otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:
f) la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
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Otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:
g) R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado o halógeno.
Un aspecto de esta invención es que se contempla cualquier combinación de estas realizaciones preferidas.
8
Los compuestos de fórmula (If) enumerados en la tabla 1 son de interés particular:
La estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk a menos que se indique de otro modo.
TABLA 1
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Los compuestos de fórmula (Ib) enumerados en la tabla 2 son de interés particular: la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk a menos que se indique de otro modo.
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TABLA 2
18 
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Ya que los compuestos de esta invención son de naturaleza básica, reaccionan con cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido. Para la utilidad terapéutica enseñada en el presente documento, la sal de los compuestos reivindicados debe ser farmacéuticamente aceptable. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromo-fenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido tartárico y similares. Para más detalles sobre las sales farmacéuticamente aceptables, véase el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977). Las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden usarse como compuestos intermedios para preparar otros compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de compuestos de fórmula (I) y están dentro del alcance de la presente invención. Sales farmacéuticamente aceptables particulares son las formadas con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Los compuestos intermedios y productos finales descritos en el presente documento pueden aislarse y purificarse mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la química orgánica. Por ejemplo, las técnicas bien conocidas de cromatografía, recristalización, destilación y sublimación pueden usarse de manera individual o secuencial.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos generalmente en la técnica de la química orgánica. Los materiales de partida, cuya preparación no se describe, están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente mediante técnicas conocidas a partir de materiales de partida comercialmente disponibles.
Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse convencionalmente a partir de compuestos de fórmula (II a), mediante eliminación del grupo protector "ProG" del nitrógeno de amina del anillo de siete miembros del sistema de anillos tricíclico. Los procedimientos para introducir y eliminar estos grupos protectores se conocen en la técnica. Véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., (1981). Los ejemplos de tales grupos ProG incluyen bencilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, metansulfonilo y similares.
Esquema 1
19
Tal como se usa en el presente documento, "Pg" representa hidrógeno o bien un grupo protector de amina ProG. Para los ejemplos en los que Pg es un grupo protector de amina, el penúltimo compuesto intermedio puede convertirse en el compuesto de fórmula (I) mediante eliminación del grupo protector. En el siguiente texto, para los compuestos intermedios que contienen un grupo Pg en los que Pg es un grupo protector de amina, el grupo protector puede eliminarse para dar la amina desprotegida. De manera similar, para los compuestos intermedios en los que Pg es hidrógeno, un grupo protector de amina puede incorporarse en el compuesto intermedio.
Los compuestos de fórmula (II b) en la que R^{1} es hidrógeno pueden convertirse en compuestos de fórmula (II c) en la que R^{1} es alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo o OCH_{2}CH_{2}OH. Esta transformación puede lograrse, tal como se muestra en el esquema 1a, mediante tratamiento de la fórmula (II b) con un agente de alquilación. Los agentes de alquilación incluyen haluros de alquilo y ésteres sulfonato de alquilo. Los ejemplos incluyen yoduro de metilo, 1-bromobutano, 2-metansulfonato de propilo y bromoetil metil éter. Esta reacción se realiza habitualmente en presencia de una base y un disolvente. La base puede ser una base orgánica tal como piridina o diisopropiletilamina o bien una base inorgánica tal como carbonato de potasio. Los disolventes incluyen metanol, etanol, THF y DMF. Esta transformación también puede lograrse mediante alquilación reductora de la piperazina mediante tratamiento con un aldehído o cetona en condiciones reductoras. Los ejemplos de aldehídos adecuados incluyen formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, isobutiraldehído y similares. Las cetonas adecuadas incluyen acetona, metiletilcetona y similares. Las alquilaciones reductoras se realizan a menudo en condiciones de hidrogenación catalítica. Otros agentes reductores incluyen ácido fórmico, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Esta transformación también puede lograrse mediante acilación del nitrógeno de la piperazina para formar una amida y reducción de la amida para dar la piperazina alquilada. Los ejemplos de agentes de acilación incluyen haluros de acilo tales como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de pivaloilo y cloruro de ciclopropilcarbonilo, anhídridos de ácido carboxílico tales como anhídrido formilacético y anhídrido acético y ácidos carboxílicos en presencia de un agente activante tal como diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol. Las amidas resultantes pueden reducirse para dar las aminas terciarias con agentes reductores tales como hidruro de litio y aluminio o borano.
Esquema 1a
20
Tal como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar una piperazina apropiadamente sustituida de fórmula (V) con un compuesto intermedio tricíclico de fórmula (IV). "LG" representa un grupo saliente, cuyos ejemplos incluyen NH_{2}, halógeno, OY_{1} o SY_{1}, en los que Y_{1} es alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo o fenilo opcionalmente sustituido o OP(=O)R^{10}. R^{10} puede ser morfolina. Esta reacción puede realizarse convenientemente con calentamiento en un disolvente tal como DMSO, tolueno, DMF y N-metilpirrolidinona.
Esquema 2
21
Como alternativa, tal como se muestra en el esquema 3, los compuestos intermedios de amida tricíclica y de tioamida de fórmula (VI) en la que X es O o S, respectivamente, pueden reaccionar con piperazinas sustituidas de fórmula (V) para dar compuestos correspondientes de fórmula (II). Esta reacción se realiza convenientemente en un disolvente polar y puede realizarse en presencia o ausencia de un ácido de Lewis tal como TiCl_{4}.
Esquema 3
22
En el esquema 4, los compuestos de fórmula (VI b), en la que X es S, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI a), en la que X es O, mediante tratamiento con un agente de tiolación deshidratante en presencia de un disolvente inerte. Los ejemplos de tales agentes de tiolación deshidratantes incluyen P_{2}S_{5} y reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro). Para una descripción del reactivo de Lawesson y su uso, véase M.P. Cava y M.I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985).
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Esquema 4
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23 
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Tal como se muestra en el esquema 5, los compuestos intermedios tricíclicos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos intermedios tricíclicos de amida y tioamida de fórmula (VI). La O-alquilación de una amida de fórmula (VI a) (X = O) proporciona un iminoéter de fórmula (IV) (LG = OY_{1}). Los agentes de alquilación adecuados incluyen reactivo de Meerwein y fluorosulfonato de metilo. Los iminotioéteres de fórmula (IV), en la que LG es SY_{1}, pueden prepararse mediante S-alquilación de tioamidas de fórmula (VI b) (X = S). Los agentes de alquilación adecuados incluyen haluros de alquilo, sulfonatos de alquilo tales como trifluorometansulfonato de metilo, reactivo de Meerwein y fluorosulfonato de metilo. La reacción de una amida de fórmula (VI a) (X = O), con un agente de halogenación deshidratante proporciona un iminohaluro de fórmula (IV), en la que LG es un grupo halógeno. Los agentes de halogenación deshidratante adecuados incluyen POCl_{3}, SOCl_{2}, PCl_{3}, PCl_{5}, PBr_{3}, PPH_{3}/Br_{2}, P(OPh)_{3}/I_{2} y PPH_{3}/MeI.
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Esquema 5
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Los compuestos de fórmula (IV) en la que LG es NH_{2}, OY_{1} o SY_{1} pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI), en la que LG es halógeno, mediante reacción con un nucleófilo adecuado, tal como amoniaco, un alcohol o un tiol para dar compuestos de fórmula (IV), en la que LG es NH_{2}, OY_{1} o SY_{1}, respectivamente. Esta reacción puede realizarse convenientemente en un disolvente y en condiciones básicas.
Tal como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse mediante cierre del anillo de un compuesto intermedio de fórmula (XIII a). Esta reacción puede realizarse mediante tratamiento de una amida de fórmula (XIII a) con un agente de activación en presencia de un disolvente inerte. Los ejemplos de tales agentes de activación incluyen TiCl_{4}, POCl_{3}, P_{2}S_{5} y reactivo de Lawesson.
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Esquema 6
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Según el esquema 7, los compuestos de fórmula (VI a) pueden prepararse mediante ciclización de un compuesto de amina de fórmula (XIII b) en la que Y_{2} es OY_{7} o NY_{8}Y_{9}, en el que Y_{7}, Y_{8} y Y_{9} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo.
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Esquema 7
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Tal como se observa en el esquema 8, las aminas de fórmula (XIII b) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII c). El símbolo Y_{3} representa un grupo que puede convertirse en un grupo amino, tal como NO_{2}, COOH y NHCOOY_{4}, en el que Y_{4} puede ser un alquilo opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, 2-feniletilo, t-butilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2,2,2-tricloroetilo, vinilo, alilo o grupo bencilo opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo o difenilmetilo.
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Esquema 8
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Si Y_{3} es NO_{2}, el tratamiento de compuestos de fórmula (XIII c) en condiciones reductoras proporcionará compuestos correspondientes de fórmula (XIII b). Los ejemplos de tales condiciones reductoras incluyen condiciones de hidrogenación catalítica o SnCl_{2}. Los compuestos de fórmula (XIII c), en la que Y_{3} es NHCOOY_{4}, pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmula (XIII b) en condiciones que permiten la eliminación del grupo COOY_{4}. Si Y_{4} es alquilo opcionalmente sustituido, tales condiciones pueden incluir la hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Si Y_{4} es bencilo opcionalmente sustituido, el tratamiento en condiciones reductoras, preferiblemente hidrogenación catalítica, proporciona el correspondiente compuesto de fórmula (XIII b). Si Y_{4} es t-butilo, el tratamiento con ácido proporciona un compuesto de fórmula (XIII b). Si Y_{4} es 2,2,2-tricloroetilo, las condiciones reductoras, preferiblemente metal de cinc en medio ácido da un compuesto de fórmula (XIII b). Si Y_{4} es 2-(trimetilsilil)etilo, el tratamiento con ión fluoruro da un compuesto de fórmula (XIII b).
Los compuestos de fórmula (XIII b) también pueden prepararse mediante transposición de Curtius del correspondiente compuesto de fórmula (XIII c) en la que Y_{3} es COOH. La transposición de Curtius se produce mediante transposición térmica de la acilazida de fórmula (XIII c) en la que Y_{3} es CON_{3} para dar el isocianato de fórmula (XIII c) en la que Y_{3} es NCO. Este isocianato puede hidrolizarse directamente o bien a través del uretano en el que Y_{3} es NHCO_{2}Y_{4}, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (XIII b).
Según el esquema 9, los compuestos de fórmula (IV a) en la que LG es NH_{2} pueden prepararse mediante ciclización de compuestos de aminonitrilo de fórmula (XIII d).
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Esquema 9
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28 
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Según el esquema 10, los compuestos de aminonitrilo de fórmula (XIII d) pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (XIII e), de la manera descrita para el esquema 8. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XIII d) pueden prepararse mediante transposición de Curtius en las condiciones también descritas para el esquema 8.
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Esquema 10
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29 
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Tal como se muestra en el esquema 11, los compuestos de fórmula (XIII a), en la que todos grupos se definen tal como anteriormente, pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (XIII f) en la que Y_{3} es un grupo que puede convertirse en un grupo amino.
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Esquema 11
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Según el esquema 12, los compuestos de fórmula (XIII f), en la que Y_{3} es un grupo que puede convertirse en un grupo amino según se definió anteriormente y todos los demás grupos son según se definieron anteriormente, pueden prepararse mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XIII g). Tales reacciones de acoplamiento pueden realizarse en las condiciones comúnmente empleadas para formar enlaces amida. Los reactivos de acoplamiento incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforilazida (DPPA) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC).
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Esquema 12
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31 
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Tal como se muestra en el esquema 13, los compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{3} puede ser NH_{2} o un grupo que puede convertirse en un grupo amino según se describió anteriormente, Y_{10} puede ser hidrógeno, CN, COOY_{7} o CONY_{8}Y_{9}, en el que Y_{7}, Y_{8} y Y_{9} pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo inferior o NY_{8}Y_{9} es el grupo (XVI), pueden prepararse mediante reacción de compuestos de fórmula (XIV) en la que Y_{11} puede ser un grupo halógeno o OSO_{2}CF_{3} con compuestos de fórmula (XV a). Esta reacción puede realizarse en condiciones básicas en un disolvente polar, aprótico. Las bases adecuadas incluyen NaH, KH, terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen DMF, N-metilpirrolidinona, DMSO y THF. El acoplamiento de compuestos de fórmula (XIV) con compuestos de fórmula (XV a) para dar un compuesto de fórmula (XIII) también puede realizarse en presencia de un catalizador metálico. Las condiciones para esta transformación pueden encontrarse en Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. (1998) 37, 2046-2067, Wolff, et al., Acc. Chem. Res. (1998), 31, 805-818, Yang y Buchwald, J. Organomet. Chem. (1999) 576, 125-146, los documentos U.S. 6.271.225, U.S. 6.455.542 y referencias citadas en los mismos.
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Esquema 13
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32
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Como alternativa, tal como se muestra en el esquema 14, los compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{3} puede ser NH_{2} o un grupo que puede convertirse en un grupo amino según se describió anteriormente, Y_{10} puede ser hidrógeno, CN, COOY_{7} o CONY_{8}Y_{9}, en el que Y_{7}, Y_{8} y Y_{9} pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o NY_{8}Y_{9} es el grupo (XVI), y los otros grupos se definen tal como anteriormente, también pueden prepararse mediante reacción de compuestos de fórmula (XIVa) con compuestos de fórmula (XV) en la que Y_{12} puede ser un grupo halógeno o OSO_{2}CF_{3}. Esta reacción puede realizarse en condiciones básicas en un disolvente polar, aprótico. Las bases adecuadas incluyen NaH, KH, terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen DMF, N-metilpirrolidinona, DMSO y THF. El acoplamiento de compuestos de fórmula (XIVa) con compuestos de fórmula (XV) para dar un compuesto de fórmula (XIII) también puede realizarse en presencia de un catalizador metálico. Las condiciones para esta transformación pueden encontrarse en Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067, (1998), Wolff, et al., Acc. Chem. Res., 31, 805-818, (1998) y Yang y Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125-146, (1999) y referencias citadas en los mismos.
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Esquema 14
33
Los compuestos de fórmula (XIVa) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Según el esquema 15, un compuesto de fórmula (VIa) también puede prepararse mediante ciclización de isocianato (XIIIh) en condiciones ácidas. El isocianato (XIIIh) puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{10} es hidrógeno e Y_{3} es un grupo amino mediante reacción con anhídrido fórmico-acético y deshidratación de la formamida resultante con un agente de deshidratación tal como POCl_{3} o P_{2}O_{5}. El isocianato (XIIIh) también puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{10} es hidrógeno e Y_{3} es COOH mediante transposición de Curtius según se describió anteriormente. Como alternativa, un compuesto de fórmula (IIb) también puede prepararse mediante reacción de urea (XIIIi) en presencia de un ácido de Lewis. La urea (XIIIi) puede prepararse mediante reacción de isocianato (XIIIh) con una amina de fórmula (V).
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Esquema 15
34
En el esquema 16, los compuestos de fórmula (VI c), el anillo aromático es tiazol, pueden prepararse mediante ciclización del compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con un agente de tiolación deshidratante tal como P_{2}S_{5} o reactivo de Lawesson. Los compuestos de fórmula (VI d), el anillo aromático es un anillo de oxazol, pueden prepararse mediante ciclización del compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con un agente de deshidratación tal como P_{2}O_{5} o PPH_{3}/Tf_{2}O.
Esquema 16
35
Según el esquema 17, los compuestos de fórmula (XVIII) se preparan mediante acilación de una amina de fórmula (XIX). Esta reacción se realiza habitualmente mediante tratamiento de la fórmula de (XIX) con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base en un disolvente inerte. Los procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula (XIX) se conocen en la técnica; véase, por ejemplo, Hagishita, et al., Bioorg. Med. Chem., 5 (7), 1433-1446, (1997).
Esquema 17
36
Tal como se muestra en el esquema 18, los compuestos de fórmula (VI e), el anillo A es pirazol, o (VI f) el anillo A es pirimidina, también pueden prepararse mediante reacción de compuestos de fórmula (XX) con una hidrazina o una amidina sustituida, respectivamente. Los compuestos de fórmula (XX) se preparan según se describe en Roma, et al., Drug, Ed. Sci., 38, 546-558 (1983).
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Esquema 18
37 
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38
Los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (XV b) y fórmula (XV c) se conocen en la técnica y varían dependiendo de la naturaleza del anillo aromático A.
El experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes R^{2} y Z en los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en las moléculas precursoras de fórmulas (XIV), (XIVa), (XVb) y (XVc). Como alternativa, estos sustituyentes pueden introducirse en cualquier punto conveniente durante la síntesis mediante sustitución de un hidrógeno (mediante, por ejemplo, una reacción de sustitución aromática electrófila) o bien mediante conversión de un sustituyente existente en los sustituyentes presentes en los compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de reacciones de sustitución aromática electrófila incluyen halogenación, nitración, acilación de Friedel-Crafts y trifluorometilación electrófila en las condiciones descritas en la bibliografía. Los ejemplos de conversión de un sustituyente existente en uno presente en el compuesto final incluyen la conversión de un sustituyente Br en un sustituyente tal como SR^{11} o COR^{11} mediante metalación con un reactivo de organolitio y reacción con electrófilo tal como R^{11}SSR^{11} o R^{11}COOMe. R^{11} puede ser alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido. Adicionalmente, un sustituyente Br puede convertirse en un anillo aromático opcionalmente sustituido mediante reacción con un ácido fenilborónico opcionalmente sustituido en presencia de un catalizador de paladio. En la bibliografía se notifican muchas otras transformaciones de grupos funcionales.
En las siguientes referencias pueden encontrarse procedimientos generales y ejemplos específicos de la síntesis de estos compuestos:
Chakrabarti, et al., J. Med. Chem., 23, 878-884; (1980),
Chakrabarti, et al., J. Med. Chem., 23, 884-889; (1980),
Chakrabarti, et al., J. Med. Chem., 25, 1133-1140; (1982),
Chakrabarti, et al., J. Med. Chem., 32, 2573-2582; (1989),
Liegeois, et al., J. Med. Chem., 36, 2107-2114; (1993),
Liegeois y Delarge, patente estadounidense número 5.393.752 (1995);
Chakrabarti y Hotten, solicitud de patente europea, EP 354781; (1990),
Bolton, et al., solicitud internacional PCT, WO 9700252; (1997),
Chakrabarti, et al., solicitud de patente europea, EP 27390; (1981),
Tehim, et al., patente estadounidense número 5.602.124 (1998);
Tehim, et al., patente estadounidense número 5.824.676 (1998);
Eilingsfeld y Swybold, publicación para información de solicitud de patente alemana DE 2713573; (1978),
Gallemaers, et al., Tetrahedron Lett., 693-694; (1976),
Dumow y Abele, Chem. Ber., 97, 3349-3353, (1964),
Klempier, et al., J. Heterocyclic Chem., 29, 93-95, (1992).
En el esquema 19, los compuestos de fórmula (XV d) pueden prepararse mediante nitración regioselectiva de compuestos de 3-bromobenzotiofeno para proporcionar los compuestos de 2-nitro-3-bromobenzotiofeno de fórmula (XVe). Las condiciones de nitración adecuadas incluyen ácido nítrico (opcionalmente en presencia de otro ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico o ácido acético, o en presencia de un disolvente inerte tal como diclorometano o agua), ácido nítrico fumante, o nitrito de sodio en presencia de un ácido. El desplazamiento del grupo 3-bromo con cianuro puede lograrse usando CuCN en presencia de un disolvente polar tal como DMF o N-metilpirrolidinona para dar compuestos de fórmula (XV f). La reducción del grupo nitro para dar la amina puede lograrse mediante agentes reductores tales como SnCl_{2}/HCl, Zn/HOAc y Pd-C/H_{2} para dar compuestos de fórmula (XV d) en la que Pg es hidrógeno. Posteriormente puede introducirse un grupo protector.
Esquema 19
39
Los compuestos de fórmula (V) de esta invención pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV b), tal como se muestra en el esquema 20, en la que uno de los nitrógenos en el anillo de piperazina puede estar protegido por un grupo protector de amina, mediante eliminación de este grupo protector. En esta ecuación, ProG_{2} representa un grupo protector de amina. Los ejemplos de tales grupos ProG_{2} incluyen bencilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, metansulfonilo y similares. Los ejemplos de otros grupos ProG_{2} y procedimientos para la introducción y eliminación de tales grupos pueden encontrarse en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981). En el texto siguiente, Pg_{2} representa hidrógeno o bien un grupo protector de amina ProG_{2}. En el texto siguiente, para aquellos compuestos intermedios que contienen un grupo Pg_{2} en los que Pg_{2} es un grupo protector de amina, el grupo protector puede eliminarse para dar la amina desprotegida. De manera similar, para aquellos compuestos intermedios en los que Pg_{2} es hidrógeno, puede incorporarse un grupo protector de amina en el compuesto intermedio. Los procedimientos para introducir y eliminar estos grupos protectores se conocen en la técnica.
Esquema 20
40
Según el esquema 21, los compuestos de fórmula (XXIV a) de esta invención pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXV a) mediante eliminación del grupo protector de amina ProG_{1}. Los ejemplos de tales grupos protectores de amina ProG_{1} incluyen bencilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, metansulfonilo y similares. Los ejemplos de otros grupos ProG_{1} y procedimientos para la introducción y eliminación de tales grupos pueden encontrarse en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 1981. Se reconocerá que en algunos casos, en compuestos de fórmula (XXV a), Pg_{2} y ProG_{1} pueden ser ambos grupos protectores que se eliminan en las mismas condiciones de reacción. En esos casos, la desprotección de este compuesto dará compuestos de fórmula (V) en la que R^{1} es hidrógeno. En compuestos de fórmula (XXIV a), si Pg_{2} es un grupo protector de amina, ProG_{2}, entonces la alquilación de la fórmula (XXIV a) dará compuestos de fórmula (XXIV), en la que R^{1} es alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo o OCH_{2}CH_{2}OH.
Esquema 21
41
En el esquema 22, los compuestos de fórmula (XXV), en la que todos los grupos se definen tal como anteriormente, pueden prepararse mediante reducción de una cetopiperazina de fórmula (XXVI) o bien una dicetopiperazina de fórmula (XXVII). Pg_{1} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo o OCH_{2}CH_{2}OH, o bien un grupo protector de amina ProG_{1}. Los agentes reductores adecuados para esta transformación incluyen hidruro de aluminio y litio y borano. Los procedimientos para la síntesis de cetopiperazinas y dicetopiperazinas se conocen en la técnica.
Esquema 22
42
Además, tal como se muestra en el esquema 23, los compuestos de fórmula (XXV b) en la que Alk es -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, pueden prepararse a partir de una piperazina sustituida en 2 adecuadamente protegida de fórmula (XXVIII) empleando una secuencia de acoplamiento de Heck/reducción o bien una secuencia de hidroboración/acoplamiento de Suzuki. En la secuencia de acoplamiento de Heck/reducción, la reacción de la fórmula (XXVIII) con un haluro de arilo o triflato de arilo en presencia de un catalizador metálico adecuado proporciona el producto de arilo insaturado de fórmula (XXIX). Para una descripción de la reacción de Heck y su aplicación en la síntesis orgánica véase Whitcombe, et al., Tetrahedron, 57, 7449-7476, (2001); Herrmann, Wolfgang A., Appl. Homogeneous Catal. Organomet. Compd., 2, 712-732, VCH, Weinheim, Alemania (Editores: Cornils, Boy; Herrmann, Wolfgang A.), (1996); y referencias citadas en los mismos. La reducción de compuestos de fórmula (XXIX) proporciona compuestos de fórmula (XXV b), m = 0-2. Las condiciones de reducción adecuadas incluyen la hidrogenación catalítica.
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Esquema 23
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43 
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La secuencia de hidroboración/acoplamiento de Suzuki representa un segundo procedimiento para convertir compuestos de fórmula (XXVIII) en compuestos de fórmula (XXV b). La reacción de fórmula (XXVIII) con un borano HBZZ', en el que Z y Z' son independientemente H, alquilo tal como metilo, etilo, propilo, o alcoxilo tal como metoxilo, etoxilo o propoxilo, proporciona un organoborano de fórmula (XXX). Los boranos HBZZ' adecuados incluyen, borano, trisiamilborano, catecolborano y 9-borabiciclo[3,3,0]nonano (9-BBN). La reacción de la fórmula (XXX) con un haluro de arilo o triflato de arilo en presencia de un catalizador adecuado proporciona compuestos de fórmula (XXVb). Para una descripción de la reacción de Suzuki y su aplicación en la síntesis orgánica véase Miyaura y Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457-2483, (1995) y referencias citadas en el mismo.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) (m = 0) pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en Tsuda, et al., J. Org. Chem., 55, 3388-3390, (1990) y Uozumi, et al., J. Org. Chem., 58, 6826-6832, (1993).
En el esquema 24, los compuestos de fórmula (XXVIII) (m = 1, 2) pueden prepararse mediante una alquilación de la fórmula (XXXI) con un haluro de alilo o un haluro de homoalilo para dar compuestos de fórmula (XXXII) y la reducción con hidruro de aluminio y litio para dar compuestos de fórmula (XXVIII) (m = 1, 2).
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Esquema 24
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El experto en la técnica apreciará que muchas de las reacciones mencionadas anteriormente pueden realizarse en cualquier orden conveniente. De manera similar, para aquellos compuestos que contienen un centro asimétrico, el experto en la técnica reconocerá que las reacciones mencionadas anteriormente pueden realizarse sobre isómeros puros
o bien sobre una mezcla de isómeros. Los isómeros pueden separarse en cualquier fase conveniente durante la síntesis.
Actividad farmacológica
Los compuestos de fórmula (I) tienen afinidad de unión de moderada a alta para múltiples receptores de neurotransmisores, y en particular, los receptores de dopamina. Los expertos en neurofarmacología y disciplinas relacionadas han reconocido la actividad de unión al receptor de dopamina como indicativa de propiedades antipsicóticas, en particular, antiesquizofrénicas. Véase P. Seeman, et al., Nature, 261, 717-718 (1976); P. Seeman, Synapse, 1, 133 (1987); H. Howard, et al., 28, 39 (1993); y J. Schaus. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 1 (1998). Actualmente estudios de clonación han demostrado cinco subtipos principales de receptores de dopamina que se clasifican en dos clases principales, de tipo D_{1} y de tipo D_{2}. La clase de tipo D_{1} incluye los subtipos D_{1} y D_{5} y la clase de tipo D_{2} abarca los subtipos D_{2}, D_{3} y D_{4}. La tabla 2 muestra la afinidad de unión relativa de compuestos seleccionados de fórmula (I) para el receptor D_{2}. El protocolo experimental para el ensayo que genera estos datos está en la sección de ejemplos a continuación.
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TABLA 3
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Usando la escala de K_{i} relativa de la tabla 3, la clozapina tiene una afinidad ++ y la olanzapina tiene una afinidad +++. Por tanto, muchos de los compuestos de fórmula (I) muestran afinidad por el receptor D_{2} superior tanto a clozapina como a olanzapina.
Al igual que clozapina y olanzapina, los compuestos de fórmula (I) también muestran afinidad por el receptor 5-HT6. Dado que clozapina y olanzapina tienen una mayor eficacia en el tratamiento de alteraciones cognitivas de la esquizofrenia que los antipsicóticos típicos (Purdon, et al., Arch. Gen. Psych., 57, 249 (2000)) y los antagonistas de 5-HT_{6} selectivos son activos en modelos de potenciación cognitiva, esta actividad es deseable en un fármaco antipsicótico.
Muchos antipsicóticos atípicos tienen una alta afinidad para el receptor 5-HT_{2A}. Los investigadores creen que la alta afinidad para el receptor 5-HT_{2A} ayuda en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y la prevención de algunos de los efectos secundarios motores (H Meltzer, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 25, 238 (1989)). Sin embargo, los antagonistas de 5-HT_{2A} selectivos no son antipsicóticos eficaces como monoterapia. Por tanto, el antagonismo de 5-HT_{2A} estaría probablemente entre las otras afinidades para neurorreceptores de un compuesto antipsicótico superior. Los compuestos de fórmula (I) muestran un nivel deseable de afinidad para 5-HT_{2A}.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de estados psicológicos patológicos, especialmente psicosis, con acontecimientos adversos perjudiciales mínimos. Los estados psicológicos patológicos que son psicosis o pueden estar asociados con características psicóticas incluyen, pero no se limitan a, los trastornos psicóticos que se han caracterizado en el DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised ("Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, revisado", 4ª Ed., revisión del texto (2000). Véase también el DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Ed., (1994). El DSM-IV y DSM-IV-TR se prepararon por el grupo de trabajo sobre nomenclatura y estadística de la Asociación Psiquiátrica Americana y proporciona descripciones de categorías de diagnóstico. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los estados psicológicos patológicos y que estos sistemas evolucionan con el progreso científico médico. Los ejemplos de estados patológicos asociados con la psicosis que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno de personalidad paranoide, esquizoide, esquizotípico y trastorno psicótico distinto de otros especificados, véase el DSM-IV, Sección: Schizophrenia and Other Psychotic Disorders, páginas 273 a 316.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la depresión y trastornos del estado de ánimo encontrados en el DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Ed., (1994) Sección: Mood Disorders, páginas 317 a 392. Los trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos del estado de ánimo tales como episodios depresivos mayores, episodio maníaco, episodio mixto, episodio hipomaníaco; trastornos depresivos tales como trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo no especificado de otro modo; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otro modo; otros trastornos del estado de ánimo tales como trastorno del estado de ánimo debido a estados médicos generales, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; y trastornos del estado de ánimo que son leves, moderados, graves sin características psicóticas, graves con características psicóticas, en remisión parcial, en remisión total, con características catatónicas, con características melancólicas, con características atípicas, con comienzo tras el parto.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de episodios depresivos asociados con trastornos bipolares, tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos bipolares tales como, pero sin limitarse al, tratamiento de los episodios maníacos agudos asociados con trastorno bipolar I.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastorno posconmocional, trastorno neurocognitivo leve, ansiedad (incluyendo particularmente trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo) y migrañas (incluyendo jaquea). Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de la abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, compuestos sedantes, compuestos hipnóticos, cafeína, etc.). Otros estados que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, demencia, demencia con alteraciones del comportamiento, trastornos del movimiento, trastornos de personalidad, trastorno límite de personalidad, trastornos generalizados del desarrollo, trastornos de la alimentación, trastorno disfórico premenstrual, trastornos de tics, disfunción sexual, delirio, emesis, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del control de los impulsos, trastorno depresivo postpsicótico de esquizofrenia, trastorno deteriorante simple (esquizofrenia simple), trastorno depresivo menor, trastorno depresivo breve recurrente y trastorno de ansiedad-depresivo mixto.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de déficits cognitivos asociados con los estados psicológicos enumerados anteriormente, pero sin limitarse a los mismos, tales como esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo y otros trastornos psicóticos.
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Una cantidad eficaz puede determinarse fácilmente por el médico encargado, tal como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la dosis o cantidad eficaz, se consideran varios factores por el médico encargado, incluyendo, pero sin limitarse a: la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado de o implicación o la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Los compuestos de la presente invención son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosificación, pero dependiendo la dosis real administrada del estado que está tratándose. Aunque la dosis exacta se administra según el criterio del profesional sanitario encargado, normalmente, en el tratamiento de seres humanos adultos, pueden usarse dosificaciones desde 0,1 mg hasta 500 mg, preferiblemente desde 0,25 mg hasta 100 mg, lo más preferiblemente de 0,25 mg a 50 mg al día. Normalmente una dosificación de una vez al día es suficiente, aunque pueden administrarse dosis divididas. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos psicóticos un intervalo de dosis desde 0,1 mg hasta 500 mg, preferiblemente de 0,25 mg a 100 mg, al día es adecuado.
Al elegir un régimen adecuado para pacientes que padecen estados psicóticos, las composiciones que contienen compuestos de fórmula (I) como principio activo pueden formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o retrasada del principio activo tras la administración al paciente. Dependiendo del procedimiento de administración, las composiciones pueden formularse como comprimidos, cápsulas, suspensiones o elixires para uso oral o disoluciones para inyección o supositorios para uso parental. Preferiblemente las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde 0,1 mg hasta 500 mg, más habitualmente de 0,25 mg a 100 mg, del principio activo.
Una formulación preferida de la invención es una cápsula o comprimido que comprende de 0,1 mg a 500 mg de principio activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra formulación preferida es una inyección en la que la forma de dosificación unitaria comprende de 0,1 mg a 500 mg de principio activo junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable. Una formulación de liberación sostenida también es una formulación preferida.
Formulaciones farmacéuticas
Aunque es posible administrar un compuesto de fórmula (I) sin ingredientes adicionales a un paciente que lo necesita, es mucho más deseable administrar tal compuesto en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) como principio activo proporcionan el control de la dosificación y tasa de absorción en el cuerpo y estabilidad del producto en el transporte y almacenamiento. Además, las formulaciones farmacéuticas son más aceptables para el paciente que está tratándose y por tanto aumentan el cumplimiento con un programa de tratamiento. Tales composiciones, que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, son valiosas y novedosas debido a la presencia de los compuestos de fórmula (I) en las mismas. La formulación de composiciones farmacéuticas es una técnica en sí misma, sobre la que se ha publicado mucho. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas esencialmente mediante cualquier procedimiento adecuado de la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, los procedimientos tratados a continuación en el presente documento.
Pueden usarse los procedimientos habituales de formulación usados en la ciencia farmacéutica y los tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, polvos o pulverizadores intranasales, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen desde aproximadamente el 0,5% en peso hasta aproximadamente el 50% en peso del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y el tipo de composición que va a usarse. Sin embargo, la cantidad del compuesto se define mejor como la cantidad eficaz, es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesita tal tratamiento. Las composiciones pueden elegirse y formularse por conveniencia y economía. Puede formularse cualquier compuesto en cualquier forma de composición deseada. Se proporcionará cierto análisis de diferentes composiciones, seguido por algunas formulaciones típicas.
Se preparan cápsulas mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando las cápsulas con la cantidad apropiada de la mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas en grano y polvos comestibles similares.
Se preparan comprimidos mediante compresión directa, mediante granulación en húmedo o mediante granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes.
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Es necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en el molde. El lubricante se elige de sólidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, nafta y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como lauril sulfato de sodio.
A menudo se usan formulaciones entéricas para proteger un principio activo del contenido fuertemente ácido del estómago. Tales formulaciones se crean revistiendo una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble en entornos ácidos y soluble en entornos básicos. Las películas a modo de ejemplo son acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Los comprimidos se revisten a menudo con azúcar como aromatizante y sellante o con agentes protectores formadores de películas para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos también pueden formularse como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, tal como es ahora una práctica bien establecida. También se usan frecuentemente ahora formulaciones de tipo comprimido de disolución instantánea para garantizar que el paciente consume la forma de dosificación y evitar la dificultad de tragar objetos sólidos que molesta a algunos pacientes.
Cuando se desea administrar la combinación como supositorio, pueden usarse las bases habituales. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse mediante adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorio miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, también son de uso amplio.
Los parches transdérmicos se han hecho populares en los últimos años debido a avances tecnológicos en las composiciones de matriz. Normalmente comprenden una composición de matriz resinosa en la que se disolverán los fármacos o se disolverán parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Han aparecido muchas patentes en el campo recientemente. También se usan otras composiciones de parche más complicadas, particularmente las que tienen una membrana perforada con orificios a través de los cuales se bombean los fármacos mediante acción osmótica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de esta invención pero no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Los símbolos y convenciones usados en estos ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía química contemporánea tal como el Journal of the American Chemical Society y Tetrahedron Letters y la bibliografía contemporánea de otras disciplinas químicas según sea apropiado.
Compuestos químicos Ejemplo 1 3-(S)-Fenetil-piperazin-2,5-diona
Se añaden secuencialmente, clorhidrato de éster metílico de glicina (4,51 g, 35,9 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (8,23 g, 42,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (5,81 g, 43,0 mmol) y trietilamina (10,0 ml, 71,7 mmol) a una disolución de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(S)-fenil-butírico (10,0 g, 35,8 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y HCl 2 N acuoso (100 ml). Se lava la fase orgánica con K_{2}CO_{3} al 10%, se seca (MgSO_{4}) y se concentra proporcionando el éster metílico del ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-4-(S)-fenil-butirilamino)-acético como un aceite transparente (12,3 g, 98%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H).
Se añade ácido trifluoroacético (30 ml) a éster metílico del ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-4-(S)-fenil-butirilamino)-acético (14,4 g). Se agita durante una hora a temperatura ambiente y se concentra proporcionando trifluoroacetato del éster metílico del ácido (2-amino-4-(S)-fenil-butirilamino)-acético como un aceite ámbar: RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 2,09 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 5H).
Se añade metanol (200 ml) y Et_{3}N (30 ml) a la sal trifluoroacetato bruta y se somete la disolución a reflujo. A las 2 horas, comienzan a formarse cristales blancos. Se somete a reflujo durante otras 2 horas y se enfría en un baño de hielo y se filtra. Se lavan los cristales con MeOH frío y hexanos proporcionando el compuesto del título como cristales blancos (6,6 g, 74%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,97 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 7,13-7,32 (m, 5H), 8,03 (sa, 1H), 8,32 (sa, 1H).
Mediante el procedimiento del ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación:
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Ejemplo 24 2-(S)-Fenetil-piperazina
Se añade por partes 3-(S)-fenetil-piperazin-2,5-diona (2,5 g, 11 mmol) a hidruro de litio-aluminio (1,75 g, 46 mmol) en THF (46 ml). Se somete a reflujo la suspensión resultante durante una hora y se enfría hasta 0ºC. Se añade cuidadosamente sulfato de sodio decahidratado hasta que cesa el desprendimiento de hidrógeno y se agita la mezcla durante otras tres horas a temperatura ambiente y se filtra. Se lavan los sólidos con THF varias veces. Se combinan los filtrados, se concentran y se recristaliza el residuo con THF/pentano proporcionando 2-(S)-fenetil-piperazina como cristales blancos (1,9 g, 90%): pf 114-115ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,58-1,70 (m, 2H), 2,41 (dd, 1H), 2,58-3,02 (m, 8H), 7,16-7,30 (m, 5H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 191 (100).
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 24, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon las siguientes piperazinas y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación:
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Ejemplo 58 2-(S)-(4-Bromo-bencil)-piperazina
Se añade gota a gota una disolución 1 M de BH_{3}\cdotTHF (183 ml, 183 mmol) a 3-(S)-(4-bromo-bencil)-piperazin-2,5-diona (6,5 g, 23 mmol) en 100 ml de THF seco a temperatura ambiente. Se agita durante una hora y entonces se calienta hasta reflujo durante dos días y se enfría hasta 0ºC. Se añade lentamente una disolución de ácido bromhídrico al 12% en ácido acético y se agita durante la noche. Se aísla el precipitado, se lava con acetato de etilo y hexanos y se seca dando la sal bromhídrica como un sólido blanco. Se añade a este sólido bicarbonato de sodio saturado en agua y se extrae con una disolución de diclorometano y alcohol isopropílico (75/25). Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente dando el compuesto del título (4,3 g, 73%) como un polvo blanco: pf = 91-93ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,45-2,52 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 2,68-2,75 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,42 (d, 2H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 255 (100), 257 (100).
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Ejemplo 59 2-Metil-10-(S)-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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Se calienta una suspensión de clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azulen-10-ilamina (466 mg, 1,75 mmol) y 2-(S)-fenetil-piperazina (1,0 g, 5,3 mmol) en DMSO (2,5 ml) y tolueno (10 ml) a reflujo durante 48 horas. Se evapora el tolueno a vacío y se vierte la disolución resultante en agua (10 ml). Se purifica el sólido marrón resultante mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) dando 2-metil-10-(3-(S)-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno como un sólido amarillo (478 mg, 65%): pf 75-84ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 403 (100).
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 59, usando el material de partida apropiado, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación:
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Ejemplo 90 2-Metil-10-(4-metil-3-(S)-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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Se añade formaldehído acuoso al 37% (45 \mul, 0,55 mmol) a una disolución de 2-metil-10-(3-(S)-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (200 mg, 0,5 mmol) en dicloroetano (30 ml). Se agita la mezcla durante 2 minutos y se añade triacetoxiborohidruro de sodio (159 mg, 0,75 mmol). Se agita la suspensión durante 30 minutos y se extingue con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa 3 veces con diclorometano y se combinan las fases orgánicas, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90:10) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (143 mg, 67%): pf 87-91ºC: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (ddd, 1H), 2,58 (ddd, 1H), 2,75 (ddd, 1H), 2,86 (ddd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,16 (ddd, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 417 (100).
Ejemplo 91 Diclorhidrato de (S)-2-metil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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Se disuelve (S)-2-metil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno en acetato de etilo y se añade ácido clorhídrico hasta que precipita el compuesto del título como la sal diclorhidrato como un sólido amarillo: pf 225ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 417 (M+1); análisis para C_{25}H_{30}Cl_{2}N_{4}S (0,3 H_{2}O): calc.: C, 60,67; H, 6,23; N, 11,32; hallado: C, 60,76; H, 6,17; N, 11,13.
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 90, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre y como el isómero (S) excepto cuando se indique:
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Ejemplo 125 2-Metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina
75
Se disuelve clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (6 g, 22,6 mmoles) en una mezcla 5:1 de diclorometano y amoniaco 7 N-metanol comercial, se lava con medio volumen de hidróxido de sodio acuoso 5 N. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se combinan todos los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío dando la base libre del título como un sólido naranja: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,10-7,80 (a, 1H), 7,30-6,90 (a, 2H), 6,80-6,65 (m, 3H), 6,59 (dd a, 1H, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,52 (s a, 1H), 2,22 (s a, 3H).
Ejemplo 126 2-Metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
76
Se suspende clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (5,2 g, 19,5 mmol) en agua y se añade hidróxido de sodio 1 N (19,5 ml, 19,5 mmol). Se añade metanol para facilitar la agitación y se extrae con cloruro de metileno. Se purifican los extractos de cloruro de metileno mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (5%) como eluyente dando (4,13 g, 92%) del compuesto del título.
Ejemplo 127 y ejemplo 127a
(S)-1,4-Dibencil-2-vinilpiperazina; (R)-1,4-dibencil-2-vinilpiperazina
Se añade tetrahidrofurano anhidro (4,5 l) a un matraz de bocas con rebordes de 10 l equipado con una varilla y pala de agitador por aire, termómetro y tubos de entrada y salida de nitrógeno. Se purga con gas de nitrógeno seco (el tubo de entrada tiene un extremo sinterizado para una dispersión máxima del gas) el cuerpo del líquido durante 1 h, se añade aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (36,0 g, 34,8 mmol). Se añade fosfito de isopropilo (67,8 ml, 0,275 mol) de una vez a la mezcla todavía bajo nitrógeno y se agita. Tras 5 minutos, se aclara el color de púrpura a ámbar. Se añade dibenciletilendiamina (322,0 g, 1,34 mol) de una vez, seguido por la adición gota a gota de cis-1,4-diacetoxi-2-buteno (214 ml, 1,34 mol) durante 15 minutos y se agita bajo nitrógeno durante 18 horas. Se elimina el disolvente a vacío a 40ºC y se disuelve el aceite residual en dietil éter (2,5 l) y se extrae con hidróxido de sodio ac. 1 N (2 X 2 l). Se lavan los extractos acuosos reunidos con dietil éter (2X) y se basifican hasta pH 14 usando hidróxido de sodio ac. 5 N y se extraen con dietil éter (3X). Se secan los extractos con éter reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a vacío a 40ºC. La purificación mediante cromatografía sobre sílice (1,17 kg) usando metanol al 1%/éter (también puede usarse diclorometano) da un aceite amarillo claro (377,35 g, 96%). Los espectros de RMN de ^{1}H y de masas son coherentes con el producto.
Se disuelve la mezcla de isómeros en acetato de etilo (3670 ml) y se añaden por partes a una disolución caliente de ácido (S)-(+)-mandélico (385 g, 2 eq.) en acetato de etilo (3850 ml), comenzando a 72ºC. Se enfría la mezcla hasta 0ºC y se siembra con cristales (que se obtuvieron previamente a partir de una resolución anterior). Se coloca la mezcla en el congelador (-20ºC) durante la noche. Se elimina el sólido cristalino mediante raspado de los lados del matraz y se deja calentar la mezcla hasta 0ºC. Se aísla el sólido seco. Se seca adicionalmente el material a vacío a temperatura ambiente. Rendimiento = 252,6 g, sólido blanco, cristalino de la sal del ácido S-mandélico de (R)-1,4-dibencil-2-vinilpiperazina.
Se evapora el filtrado hasta sequedad a vacío a 40ºC dejando un aceite ámbar. Se disuelve el filtrado en diclorometano (2 l) y se lava la disolución con hidróxido de sodio ac. 1 N (2 l + 1 l), salmuera (1 l) y se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra y se evapora hasta sequedad a vacío a 45ºC dando la base libre recuperada. Se seca adicionalmente a vacío. Se extraen las aguas madre acuosas con diclorometano para recuperar adicionalmente cualquier base libre restante (207,6 g). La HPLC quiral mostró que el material consistía en una proporción 85:15 de isómeros a favor del isómero requerido.
Se añade ácido (R)-(-)-mandélico (216 g, 1,42 mol) y acetato de etilo (2,5 l) a un matraz de bocas con rebordes de 10 litros equipado con una varilla y pala de agitador por aire, termómetro y condensador por agua y se calienta la suspensión hasta 60ºC. Se añade una disolución de base libre (207,6 g, 0,71 mol) en acetato de etilo (500 ml) y se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se coloca en el congelador durante la noche (a 35ºC el sólido comienza a precipitar). Se aísla el sólido cristalino mediante filtración y secado por extracción. Se seca adicionalmente a vacío a temperatura ambiente (290,34 g).
Se recristaliza en acetato de etilo caliente (2,3 l) a 70ºC. Se deja enfriar esta disolución hasta temperatura ambiente durante la noche tras sembrar. La filtración y secado a vacío a temperatura ambiente dan la sal del ácido R-mandélico de la (S)-1,4-dibencil-2-vinilpiperazina a partir de la cual puede prepararse la base libre (225,44 g). La HPLC quiral mostró: 98,74%+ 1,26%: RMN deH, (DMSO-d_{6}): \delta 7,20-7,35 (m, 10H); 5,75-5,90 (m, 1H); 5,15-5,30 (q, 2H); 3,85-3,95 (d, 1H); 3,40-3,45 (s, 2H); 3,00-3,10 (d, 1H); 2,80-2,90 (t, 1H); 2,55-2,60 (d, 3H); 1,95-2,10 (m, 3H).
Ejemplo 128 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-piridin-2-il-etil)-piperazina
Se combina 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (62,6 ml, 31,3 mmol, 0,5 M en THF) y (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,29 g, 7,83 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 18 horas, se añade trifenilfosfina (657 mg, 2,50 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (362 mg, 0,31 mmol) y 2-bromopiridina (1,12 ml, 11,7 mmol). Se añade lentamente NaOH 3 M (6,4 ml, 19,3 mmol) y se producirá desprendimiento de gas. Se calienta a reflujo. Tras 24 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se añade HCl 5 N (50 ml) y se agita durante 1 hora. Se diluye con HCl 0,2 N, se extrae con dietil éter y se descartan los extractos de dietil éter. Se añade NaOH 5 N a la disolución acuosa ácida hasta que el pH es de 12-14. Se extrae con dietil éter. Se lavan los extractos de dietil éter con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifican mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0,5%-3%) como eluyente dando el compuesto del título (2,3 g, 79%): pf 83-86ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 372 (M+1). Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}: C, 80,82; H, 7,87; N, 11,31. Hallado: C, 80,56; H, 7,60; N, 11,30.
Ejemplo 129 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-piridin-4-il-etil)-piperazina
Se prepara mediante el procedimiento en el ejemplo 128, usando 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (71,4 ml, 35,7 mmol, 0,5 M en THF), (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,61 g, 8,92 mmol), trifenilfosfina (749 mg, 2,86 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (413 mg, 0,36 mmol), clorhidrato de 4-bromopiridina (2,60 g, 13,4 mmol) y NaOH 3 M (10,4 ml, 31,2 mmol) dando el compuesto del título (1,87 g, 56%): pf 96-98ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 372 (M+1). Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}: C, 80,82; H, 7,87; N, 11,31. Hallado: C, 80,80; H, 7,99; N, 11,18.
Ejemplo 130 (S)-2-(2-Piridin-2-il-etil)-piperazina
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-piridin-2-il-etil)-piperazina (2,86 g, 7,69 mmol) en etanol (50 ml). Se añade formiato de amonio (2,43 g, 38,5 mmol) y paladio (430 mg, 5% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 6 horas y 40 minutos, se filtra el paladio sobre carbono y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (5%-15%) como eluyente dando el compuesto del título (1,1 g, 75%): pf 83-87ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 192 (M+1). Análisis calculado para C_{11}H_{17}N_{3}: C, 69,07; H, 8,96; N, 21,97. Hallado: C, 68,84; H, 8,85; N, 21,65.
Ejemplo 131 (S)-2-(2-Piridin-4-il-etil)-piperazina
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-piridin-4-il-etil)-piperazina (2,14 g, 5,76 mmol) en etanol (40 ml). Se añade formiato de amonio (2,18 g, 34,6 mmol) y paladio (430 mg, 5% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 6 horas y 30 minutos, se filtra el paladio sobre carbono y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (5%-15%) como eluyente dando 945 mg (86%) del compuesto del título: pf 113-116ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 192 (M+1). Análisis calculado para C1_{1}H_{17}N_{3}: C, 69,07; H, 8,96; N, 21,97. Hallado: C, 69,08; H, 8,77; N, 21,81.
Ejemplo 132 Triclorhidrato de (S)-2-metil-10-(3-(2-piridin-2-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
77
Se combina (S)-2-(2-piridin-2-il-etil)-piperazina (470 mg, 2,46 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (282 mg, 1,23 mmol), tolueno (8 ml) y DMSO (2 ml). Se calienta a 110ºC. Tras 41 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%) como eluyente dando 270 mg. Se purifica de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2%-5%) como eluyente dando la base libre. Se cristaliza como la sal triclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título (20 g, 40%): pf 220-224ºC desc.; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 404 (M+1). Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{5}S\cdot2,7HCl: C, 55,03; H, 5,56; N, 13,95. Hallado: C, 55,22; H, 5,59; N, 13,81.
Ejemplo 133 Triclorhidrato de (S)-2-metil-10-(3-(2-piridin-4-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
78
Se combina (S)-2-(2-piridin-4-il-etil)-piperazina (889 mg, 4,65 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (533 mg, 2,32 mmol), tolueno (12 ml) y DMSO (3 ml). Se calienta a 110ºC. Tras 72 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2%-4%) como eluyente dando la base libre. Se cristaliza como la sal triclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título (486 mg, 52%): pf 234-239ºC desc.; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 404 (M+1). Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{5}S\cdot3HCl: C, 53,86; H, 5,50; N, 13,65. Hallado: C, 53,71; H, 5,79; N, 13,37.
Ejemplo 134 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,84 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 6 horas y 30 minutos, se añade 1-fluoro-4-yodo-benceno (2,3 g, 10,26 mmol), trifenilfosfina (287,0 mg, 1,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (158,0 mg, 0,14 mmol) y NaOH 3 N (5,6 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se añade etanolamina (10,0 ml) y se diluye la mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo y se combina, se lava (salmuera), se seca (sulfato de sodio) y se reducen los extractos para dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5:95) dando un aceite amarillo. Se disuelve el aceite amarillo en ácido acético/metanol (1:9) y se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol seguido por amoniaco 2 N en metanol dando el compuesto del título: pf 79-82ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 389,4 (M+1).
Ejemplo 135 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,84 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 horas, se añade 1-fluoro-3-yodo-benceno (2,3 g, 10,26 mmol), trifenilfosfina (287,0 mg, 1,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (158,0 mg, 0,14 mmol) y NaOH 3 N (5,6 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se añade etanolamina (10,0 ml) y se diluye la mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5:95) dando un aceite amarillo. Se disuelve el aceite amarillo en ácido acético/metanol (1:9) y se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol seguido por amoniaco 2 N en metanol dando el compuesto del título: pf 69-71ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 389,4 (M+1).
Ejemplo 136 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-(2-fluorofenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,84 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 horas, se añade 1-fluoro-2-yodo-benceno (2,3 g, 10,26 mmol), trifenilfosfina (287,0 mg, 1,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (158,0 mg, 0,14 mmol) y NaOH 3 N (5,6 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se añade etanolamina (10,0 ml) y se diluye la mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5:95) dando un aceite amarillo. Se disuelve el aceite amarillo en ácido acético/metanol (1:9) y se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol seguido por amoniaco 2 N en metanol dando el compuesto del título: pf 62-66ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 389,4 (M+1).
Ejemplo 137 (S)-2-(2-(4-Fluoro-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperazina (1,94 g, 4,99 mmol), formiato de amonio (1,57 g, 24,95 mmol), Pd al 5%/C (241,1 mg) y etanol (50 ml) y se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 4 horas y 30 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se disuelve en NaOH 1 N. Se extrae con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (80:20) dando el compuesto del título como un sólido blanco: pf 112-114ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 209,3 (M+1); análisis para C_{12}H_{17}FN_{2}: calc.: C, 69,20; H, 8,23; N, 13,45; hallado: C, 68,97; H, 8,14; N, 13,21.
Ejemplo 138 (S)-2-(2-(3-Fluoro-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-piperazina (1,96 g, 5,04 mmol), formiato de amonio (1,59 g, 25,18 mmol), Pd al 5%/C (243,3 mg) y etanol (50 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 4 horas y 30 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se purifica sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (80:20) dando el compuesto del título como un sólido blanco: pf 95-99ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 209,3 (M+1); análisis para C_{12}H_{17}FN_{2}: calc.: C, 69,20; H, 8,23; N, 13,45; hallado: C, 69,13; H, 8,40; N, 13,28.
Ejemplo 139 (S)-2-(2-(2-Fluoro-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(2-(2-fluoro-fenil)-etil)-piperazina (1,06 g, 2,73 mmol), formiato de amonio (861,0 mg, 13,66 mmol), Pd al 5%/C (132,0 mg) y etanol (50 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 4 horas y 30 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se purifica sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (80:20) dando (443,8 mg, 78%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 94-99ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 209,3 (M+1); análisis para C_{12}H_{17}FN_{2}: calc.: C, 69,20; H, 8,23; N, 13,45; hallado: C, 69,20; H, 8,26; N,13,57.
Ejemplo 140 (S)-2-Fenetil-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-fenetil-piperazina (5,15 g, 13,90 mmol), formiato de amonio (4,38 g, 69,49 mmol), Pd al 5%/C (672,5 mg) y etanol (100 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 7 N en metanol (90:10) dando el compuesto del título como un sólido blanco: pf 116-119ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 191,2 (M+1); análisis para C_{12}H_{18}N_{2}: calc.: C, 75,74; H, 9,53; N, 14,72; hallado: C, 75,90; H, 9,57; N, 14,59.
Ejemplo 141 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,84 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 6 horas y 30 minutos, se añade 1-yodo-4-metoxibenceno (2,4 g, 10,26 mmol), trifenilfosfina (287,0 mg, 1,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (158,0 mg, 0,14 mmol) y NaOH 3 N (5,6 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se añade etanolamina (10,0 ml) y se diluye la mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5:95) dando un aceite amarillo. Se disuelve el aceite amarillo en ácido acético/metanol (1:9) y se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol seguido por amoniaco 7 N en metanol dando el compuesto del título: pf 88-91ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 401,4 (M+1).
Ejemplo 142 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,84 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (82,1 ml, 41,04 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 6 horas y 30 minutos, se añade 1-yodo-3-metoxibenceno (2,4 g, 10,26 mmol), trifenilfosfina (287,0 mg, 1,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (158,0 mg, 0,14 mmol) y NaOH 3 N (5,6 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se añade etanolamina (10,0 ml) y se diluye la mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5:95) dando un aceite amarillo. Se disuelve el aceite amarillo en ácido acético/metanol (1:9) y se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol seguido por amoniaco 7 N en metanol dando el compuesto del título: pf 73-75ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 401,4 (M+1).
Ejemplo 143 1,4-Dibencil-2-estiril-piperazina
Se combina 1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (200,0 mg, 0,68 mmol), estireno (142,5 mg, 1,37 mmol), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina) bencilidina-rutenio (IV) (168,8 mg, 0,21 mmol) y diclorometano (8 ml) y se agita a reflujo. Tras 24 horas, se filtró la mezcla de reacción y se redujo hasta dar el residuo. Se observó el compuesto del título mediante LC/EM: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 369,1 (M+1); R_{f} = 0,49 (hexanos/acetato de etilo (40:60)).
Ejemplo 144 1,4-Dibencil-2-estiril-piperazina
Se combina tri-o-tolilfosfina (1,05 g, 3,46 mmol), acetato de paladio (175 mg, 0,78 mmol), trietilamina (3,26 ml, 23,4 mmol), yodobenceno (2,74 ml, 24,5 mmol), 1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (3,26 g, 11,1 mmol) y acetonitrilo (50 ml) en un recipiente sellable y se purga con nitrógeno. Se sella el recipiente y se calienta a 110ºC. Tras 20 horas y 45 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se filtra y se descartan los sólidos. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo-hexanos (0-100%) como eluyente dando el compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 369 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,18-7,34 (m, 13 H), 6,64 (d, 1H), 6,27 (dd, 1 H), 3,94 (d, 1H), 3,46 (dd, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,02 (dt, 1H), 2,56-2,70 (m, 3H), 2,05-2,19 (m, 3H).
Ejemplo 145 1,4-Bis-(toluen-4-sulfonil)-2-vinil-piperazina
Se combina aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)-cloroformo (503 mg, 0,49 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (606 mg, 0,97 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y se agita a temperatura ambiente. Tras 1 hora y 30 minutos, se añade 1,4-bis-(toluen-4-sulfonil)-etano (7,17 g, 19,5 mmol), diacetato de cis-2-buteno-1,4-diol (3,10 ml, 19,5 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y se calienta a 40ºC. Tras 18 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo-hexanos (20-60%) como eluyente. Se recristaliza en acetato de etilo-hexanos dando el compuesto del título: pf 177-178ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 421 (M+1). Análisis calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 57,12; H, 5,75; N, 6,66. Hallado: C, 56,83; H, 5,26; N, 6,62.
Ejemplo 146 2-Estiril-1,4-bis-(toluen-4-sulfonil)-piperazina
Se combina tri-o-tolilfosfina (72 mg, 0,24 mmol), acetato de paladio (12 mg, 0,05 mmol), trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol), yodobenceno (0,20 ml, 1,83 mmol), 1,4-bis-(toluen-4-sulfonil)-2-vinil-piperazina (320 mg, 0,76 mmol) y acetonitrilo (8 ml) en un recipiente sellable y se purga con nitrógeno. Se sella el recipiente y se calienta a 110ºC. Tras 21 horas y 45 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se filtra y se descartan los sólidos. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo-hexanos (0-30%) como eluyente dando una proporción de 8:1 del compuesto del título a 1,4-bis-(toluen-4-sulfonil)-2-vinil-piperazina: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 497 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,19-7,36 (m, 7 H), 6,48 (d, 1H), 6,08 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,70 (d a, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,29-2,32 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (dd, 1H).
Ejemplo 147 2-Fenetil-piperazina
Se combina 1,4-dibencil-2-estiril-piperazina (289 mg, 0,78 mmol), hidróxido de paladio (36 mg, 20% en peso sobre carbono) y etanol (100 ml) en un recipiente de hidrogenación. Se agita y se calienta a 60ºC bajo una atmósfera de hidrógeno (413685,4 Pa (60 psi)). Tras 24 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra el hidróxido de paladio. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (20%) como eluyente dando el compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 191 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,11-7,31 (m, 5H), 2,82-2,39 (m, 8H), 2,18 (dd, 1H), 1,48 (dd, 2H).
Ejemplo 148 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-piridin-3-il-etil)piperazina
Se prepara mediante el procedimiento en el ejemplo 128, usando 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (68,4 ml, 34,2 mmol, 0,5 M en THF), (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,5 g, 8,55 mmol), trifenilfosfina (718 mg, 2,74 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (395 mg, 0,34 mmol), 3-yodopiridina (2,63 g, 12,8 mmol) y NaOH 3 M (7,0 ml, 21,0 mmol) dando compuesto del título (1,28 g, 40%): pf 94-95,5ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 372 (M+1). Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}: C, 80,82; H, 7,87; N, 11,31. Hallado: C, 80,54; H, 7,76; N, 11,32.
Ejemplo 149 (S)-2-(2-Piridin-3-il-etil)-piperazina
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-piridin-3-il-etil)-piperazina (1,6 g, 4,31 mmol) en etanol (30 ml). Se añade formiato de amonio (1,63 g, 25,8 mmol) y paladio (240 mg, 5% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 3 horas y 30 minutos, se añade formiato de amonio adicional (1,63 g, 25,8 mmol). Tras 3 horas, se filtra el paladio sobre carbono y se concentra el filtrado. Se suspende el residuo en agua y cloruro de metileno, se basifica con NaOH 5 N y se extrae con cloruro de metileno y cloroformo-isopropanol (mezcla 3:1). Se secan los extractos sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-15%) como eluyente dando (261 mg, 32%) del compuesto del título: pf 104-110ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 192 (M+1). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, D_{2}O): \delta 8,42 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H), 7,31 (dd, 1H), 2,38-2,83 (m, 8H), 2,18 (dd, 1H), 1,50 (dd, 2H).
Ejemplo 150 Éster metílico del éster 4-metoxicarboniloxi-but-2-enílico del ácido carbónico
Se combina cloroformiato de metilo (7,04 g, 80,0 mmol) en THF (70 ml) y se añade gota a gota a una disolución enfriada en agua con hielo de 2-buteno-1,4-diol (mayoría de la forma Z) (19,7 g, 208 mmol) y piridina (16,5 g, 208 mmol) en THF (150 ml). Se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. Se elimina la sal de piridina mediante filtración y se concentra el filtrado hasta dar un residuo. Se disuelve el residuo con CH_{2}Cl_{2} y se lava secuencialmente con HCl 1 N y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el disolvente a vacío dando un residuo. La purificación mediante cromatografía usando hexanos:EtOAc = 12:1 como eluyentes da el compuesto del título: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 5,82-5,79 (m, 2H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,79 (s, 6H).
Ejemplo 151 1,2-Bis(p-tolilsulfonilamino)etano
Usando etilendiamina (72 g, 1,2 mol), cloruro de p-toluensulfonilo (500 g, 2,6 mol), hidróxido de sodio (330 g, 8,25 mol), HCl 6 N (400 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en Caribb. J. Sci., 14, 77 (1974), se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 152 1,2-Bis(p-metoxibencensulfonilamino)etano
Se combina etilendiamina (0,9 g, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se mezcla con trietilamina (3,03 g, 30 mmol). Se enfría la mezcla sobre un baño de agua con hielo y se añade gota a gota cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (6,2 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se calienta la reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se lava la reacción con HCl 1 N (100 ml), NaHCO_{3} sat., salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el producto bruto a vacío. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc = 5:1) da el compuesto del título: espectro de masas (electropulverización): (m/z)= 401,1 (M+1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,77-7,74 (m, 4H), 6,99-6,96 (m, 4H), 4,95 (a, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,06-3,04 (m, 4H).
Ejemplo 153 1,2-Bis(o-nitrobencensulfonilamino)etano
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 152, usando etilendiamina (0,9 g, 15 mmol), trietilamina (3,03 g, 30 mmol), cloruro de 2-nitrofenilsulfonilo (6,63 g, 30 mmol) se obtiene el compuesto del título: espectro de masas (electropulverización): (m/z)= 431,1 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,19 (a, 2H), 8,01 7,86 (m, 8H), 3,00-2,99 (m, 4H).
Ejemplo 154 1,2-Bis(2,4,6-trimetilbencensulfonilamino)etano
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 152, usando etilendiamina (0,9 g, 15 mmol), trietilamina (3,03 g, 30 mmol), cloruro de 2-mesitilensulfonilo (6,56 g, 30 mmol) se obtiene el compuesto del título. Espectro de masas (electropulverización): (m/z) = 425,2 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,28 (a, 2H), 7,01 (s, 4H), 2,69-2,68 (m, 4H), 2,47 (s, 12H), 2,28 (s, 6H).
Ejemplo 155 1,4-Bis(toluen-4-sulfonil)-2-vinil-piperazina
Se combina tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo ((dba)_{3}Pd_{2}\cdotCHCl_{3}) (13 mg, "Pd": 0,025 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (BINAP, 15,6 mg, 0,025 mmol) en THF (2,5 ml) bajo N_{2} y se agita a temperatura ambiente. Tras 1 hora, se añade 1,2-bis(p-tolilsulfonilamina)etano (184 mg, 0,5 mmol), (Z)-1,4-bis(metoxicarboniloxi)but-2-eno (102 mg, 0,5 mmol) y THF (2,5 ml) y se calienta hasta 40ºC. Tras 24 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra la reacción a presión reducida dando un sólido marrón. Se lava el sólido con éter (3x5 ml), se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se hace pasar a través de un tapón de gel de sílice para eliminar el material insoluble y se concentra el filtrado. La purificación mediante HPLC quiral: Chiralpak AD (0,46x25 cm), IPA:Heptano 40:60, 1 ml/min., tiempo de retención: 14,53, 18,01 min. o mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente: CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 2,5% en CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,60-7,56 (m, 4H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 5,7 (ddd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 10,1 Hz, J = 17,2 Hz), 5,30-5,17 (m, 2H), 4,45 (a, 1H), 3,66-3,55 (m, 3H), 3,23 (dt, 1H, J = 3,1 Hz, J = 11,9 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, J = 11,5 Hz), 2,47-2,43, (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 155, se prepararon los siguientes ejemplos:
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 155, se obtuvieron los siguientes productos asimétricos usando (dba)_{3}Pd_{2}CHCl_{3}, (26 mg, "Pd": 0,05 mmol), (R)-BINAP (31,2 mg, 0,05 mmol), 1,2-bis(p-tolilsulfonilamina)etano (368 mg, 1,0 mmol) y (Z)-1,4-bis(metoxicarboniloxi)but-2-eno (204 mg, 1,0 mmol).
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Ejemplo 163 2-Fenetil-1,4-bis-(toluen-4-sulfonil)-piperazina
Se añade 9-BBN (disolución en THF 0,5 M, 13,7 ml, 6,85 mmol) a un matraz tipo Schlenk de 100 ml que contiene (S)-1,4-bis(toluen-4-sulfonil)-2-vinil-piperazina (0,96 g, 2,3 mmol) en THF (5 ml), a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita. Tras 18 horas, se trata la reacción con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (53 mg, 0,046 mmol), trifenilfosfina (94,6 mg, 0,36 mmol), yodobenceno (0,703 g, 3,4 mmol) y NaOH 3 N (2,8 ml, 8,4 mmol) y se calienta hasta reflujo. Tras 24 horas, se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se elimina a vacío el disolvente THF, se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N, salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida dos veces (gradiente: desde hexanos/CH_{2}Cl_{2} = 50/50, hasta hexanos/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc = 40/40/10) y recristalización en MeOH da 860 mg (75%) del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización): (m/z)= 499,2 (M+1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,58-7,54 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 7H), 7,19-7,07 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H, J =3,2 Hz, J = 12,4 Hz), 2,57-2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 1H).
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Ejemplo 164 2-Fenetil-piperazina
Se añade 2-fenetil-1,4-bis-(toluen-4-sulfonil)-piperazina (100 mg, 0,2 mmol) en THF (2 ml) a una suspensión enfriada (-78ºC) de Na metálico (36,8 mg, 1,6 mmol) y naftaleno (230,4 mg, 1,8 mmol) en THF recién destilado (4 ml) que estaba bajo nitrógeno y se agita a -78ºC. Tras 1 hora, la CCF indicó que la reacción era completa. Se hidroliza la reacción con salmuera (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3X10 ml). Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. Se hace pasar el residuo resultante a través de una columna de SCX para obtener el compuesto del título como un sólido: espectro de masas (electropulverización): (m/z) = 191,2 (M+1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 3,00-2,61 (m, 8H), 2,40 (t, 1 H, J = 11,7 Hz), 1,70 (a, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H).
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Ejemplo 171 (S)-1,4-Dibencil-2-fenetil-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (4,9 g, 16,63 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (199,6 ml, 99,78 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 horas, se añade yodo-benceno (5,1 g, 24,95 mmol), trifenilfosfina (697,9 mg, 2,66 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (384,3 mg, 0,33 mmol) y NaOH 3 N (13,7 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con ácido sulfúrico 1 N. Se ajusta el pH hasta 14, se extrae con acetato de etilo y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos (de 5:95 a 10:90) dando (5,15 g, 84%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 86-90ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 371,3 (M+1).
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Ejemplo 172 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,5 g, 8,55 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (68,4 ml, 34,20 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 horas, se añade 1-yodo-2-metoxi-benceno (3,0 g, 12,82 mmol), trifenilfosfina (358,8 mg, 1,37 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (197,5 mg, 0,17 mmol) y NaOH 3 N (7,0 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 horas, se elimina el THF a vacío, se agita el residuo en NaOH 2 N y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con H_{2}SO_{4} 1 N y entonces se ajusta la fase acuosa hasta pH 14. Se extraen las fases acuosas con dietil éter y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5:95) dando (2,21 g, 65%) del compuesto del título: pf 58-61ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 401,3 (M+1); análisis para C_{27}H_{32}N_{2}O: calc.: C, 80,96; H, 8,05; N, 6,99; hallado: C, 81,08; H, 7,99; N, 7,10.
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Ejemplo 173 (S)-2-(2-(4-Metoxi-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperazina (1,34 g, 3,33 mmol), formiato de amonio (1,05 g, 16,67 mmol), Pd al 5%/C (161,2 mg) y etanol (100 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se purifica sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (80:20) dando (689,3 mg, 94%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 125-130ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 221,1 (M+1); análisis para C_{13}H_{20}N_{2}O: calc.: C, 70,87; H, 9,15; N, 12,72; hallado: C, 70,58; H, 9,05; N, 12,61.
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Ejemplo 174 (S)-2-(2-(3-Metoxi-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-piperazina (2,15 g, 5,37 mmol), formiato de amonio (1,69 g, 26,84 mmol), Pd al 5%/C (259,7 mg) y etanol (100 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se purifica sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 7 N en metanol (90:10) dando (1,11 g, 94%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 53-57ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 221,1 (M+1); análisis para C_{13}H_{20}N_{2}O: calc.: C, 70,87; H, 9,15; N, 12,72; hallado: C, 70,52; H, 9,06; N, 12,74.
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Ejemplo 175 (S)-2-(2-(2-Metoxi-fenil)-etil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-piperazina (2,10 g, 5,24 mmol), formiato de amonio (1,65 g, 26,19 mmol), Pd al 5%/C (253,6 mg) y etanol (100 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se purifica sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (80:20) dando (1,00 g, 87%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 221,1 (M+1).
Ejemplo 176 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(4-fluorofenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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83 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (492,9 mg, 1,85 mmol), (S)-2-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperazina (772,6 mg, 3,71 mmol), N,N-diisopropiletilamina (239,7 mg, 1,85 mmol), DMSO (0,82 ml) y tolueno (3,3 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (376,0 mg, 48%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 236ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 421,2 (M+1).
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Ejemplo 177 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-piperazin-1-il))-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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84 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (696,7 mg, 2,62 mmol), (S)-2-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-piperazina (1,09 g, 5,24 mmol), N,N-diisopropiletilamina (338,8 mg, 2,62 mmol), DMSO (1,2 ml) y tolueno (4,6 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (526,8 mg, 48%) de un aceite marrón oscuro. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 211ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 421,2 (M+1).
Ejemplo 178 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(2-fluoro-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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85 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (645,8 mg, 2,43 mmol), (S)-2-(2-(2-fluoro-fenil)-etil)-piperazina (1,01 g, 4,86 mmol), N,N-diisopropiletilamina (314,1 mg, 2,43 mmol), DMSO (1,1 ml) y tolueno (4,3 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (481,7 mg, 47%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 209ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 421,2 (M+1).
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Ejemplo 179 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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86 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (620,0 mg, 2,33 mmol), (S)-2-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperazina (1,03 g, 4,67 mmol), N,N-diisopropiletilamina (301,5 mg, 2,33 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (703,8 mg, 70%) de un aceite marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 213ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 433,1 (M+1).
Ejemplo 180 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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87 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (301,6 mg, 1,13 mmol), (S)-2-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-piperazina (500,0 mg, 2,27 mmol), N,N-diisopropiletilamina (146,7 mg, 1,13 mmol), DMSO (0,5 ml) y tolueno (2,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 64 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con ácido acético/metanol (1:9) y se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol para eliminar impurezas. Se trata la columna con amoniaco 7 N en metanol para eluir el producto. Se evapora el disolvente hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (279,0 mg, 57%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 201ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 433,3 (M+1).
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Ejemplo 181 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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88 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (1,17 g, 4,42 mmol), (S)-2-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-piperazina (973,5 mg, 4,42 mmol), N,N-diisopropiletilamina (571,1 mg, 4,42 mmol), DMSO (2,0 ml) y tolueno (8,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (473,9 mg, 25%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 202ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 433,1 (M+1).
Ejemplo 182 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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89 
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Se combina 10-((S)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (259,0 mg, 0,62 mmol), formaldehído (55,0 \mul, 0,68 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (195,8 mg, 0,92 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (236,7 mg, 89%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 253ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 435,1 (M+1).
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Ejemplo 183 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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90 
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Se combina 10-((S)-3-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (265,6 mg, 0,63 mmol), formaldehído (56,4 \mul, 0,69 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (200,7 mg, 0,95 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (215,4 mg, 79%) de un aceite marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 225ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 435,1 (M+1).
Ejemplo 184 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(2-fluoro-fenil)-etil)-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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91 
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Se combina 10-((S)-3-(2-(2-fluoro-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (240,0 mg, 0,57 mmol), formaldehído (50,9 \mul, 0,63 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (181,4 mg, 0,86 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (247,9 mg, 100%) de un aceite marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 203ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 435,3 (M+1).
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Ejemplo 185 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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92 
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Se combina 10-((S)-3-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (159,2 mg, 0,37 mmol), formaldehído (32,9 \mul, 0,41 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (117,0 mg, 0,55 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (158,4 mg, 96%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 239ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 447,2 (M+1).
Ejemplo 186 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina 10-((S)-3-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (279,0 mg, 0,65 mmol), formaldehído (57,6 \mul, 0,71 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (205,0 mg, 0,97 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (278,7 mg, 97%) de un aceite marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 200ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 447,1 (M+1).
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Ejemplo 187 Diclorhidrato de 10-((S)-3-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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94 
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Se combina 10-((S)-3-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (209,2 mg, 0,48 mmol), formaldehído (43,2 \mul, 0,53 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (153,7 mg, 0,73 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando (191,6 mg, 89%) de una espuma marrón. Se prepara la sal diclorhidrato en acetato de etilo: pf 213ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 447,2 (M+1).
Ejemplo 188 Triclorhidrato de 2-metil-10-(4-metil-(S)-3-(2-piridin-4-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno hidratado
95
Se combina 2-metil-10-((S)-3-(2-piridin-4-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (380 mg,
0,94 mmol) y formaldehído (82 \mul, 1,04 mmol, al 37% en agua) y cloruro de metileno (10 ml). Se agita 5 minutos a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,41 mmol) y se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluye con disolución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-3%) como eluyente dando 345 mg de una espuma marrón. Se purifica de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0%-6,5%) como eluyente dando la base libre. Se cristaliza como la sal triclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título (244 mg, 62%): pf 214-217ºC desc.; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 418 (M+1), 416 (M-1). Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{5}S\cdot3HCl\cdot0,9H_{2}O: C, 53,07; H, 5,90; N, 12,89. Hallado: C, 53,31; H, 5,54; N, 12,75.
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Ejemplo 189 Triclorhidrato de 2-metil-10-((S)-3-(2-piridin-3-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno dihidratado
96
Se combina (S)-2-(2-piridin-3-il-etil)-piperazina (2,0 g, 10,5 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (2,4 g, 10,5 mmol), ácido acético (0,1 ml), tolueno (21 ml) y DMSO (5 ml). Se calienta a 110ºC. Se purga periódicamente con nitrógeno y vuelve a colocarse el condensador tras 4 horas. Tras 41 horas y 30 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0%-5%) como eluyente dando la base libre. Se purifican 600 mg mediante cromatografía radial en gel de sílice usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-4%) como eluyente dando la base libre. Se cristaliza como la sal triclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título: pf 226-229ºC desc.; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 404 (M+1), 402 (M-1). Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{5}S\cdot3HCl\cdot2H_{2}O: C, 50,32; H, 5,88; N, 12,76. Hallado: C, 50,32; H, 5,97; N, 12,71.
Ejemplo 190 2-Metil-10-(4-metil-(S)-3-(2-piridin-3-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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97 
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Se combina 2-metil-10-((S)-3-(2-piridin-3-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (728 mg,
1,80 mmol) y formaldehído (158 \mul, 1,98 mmol, al 37% en agua) y cloruro de metileno (30 ml). Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (573 mg, 2,70 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0%-4%) como eluyente dando el compuesto del título (595 mg, 79%): espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 418 (M+1), 416 (M-1). Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{5}S: C, 69,03; H, 6,52; N, 16,77. Hallado: C, 68,92; H, 6,60; N, 16,65.
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Ejemplo 191 Triclorhidrato de 2-metil-10-(4-metil-(S)-3-(2-piridin-2-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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98 
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Se combina 2-metil-10-((S)-3-(2-piridin-2-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (200 mg,
0,50 mmol) y formaldehído (43 \mul, 0,54 mmol, al 37% en agua) y cloruro de metileno (5 ml). Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (158 mg, 0,74 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0%-4%) como eluyente dando la base libre. Se cristaliza como la sal triclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título (161 mg, 78%): espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 418 (M+1), 416 (M-1). Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{5}S\cdot3HCl: C, 54,70; H, 5,74; N, 13,29. Hallado: C, 54,88; H, 6,02; N, 12,96.
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Ejemplo 192 (S)-1,4-Dibencil-2-(4-fenil-but-3-enil)-piperazina
Se combina 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (81,6 ml, 40,3 mmol, 0,5 M en THF) y (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,8 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 16 horas, se toma la mitad de su volumen, se añade trifenilfosfina (143 mg, 0,55 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (78,5 mg, 0,068 mmol) y beta-bromoestireno (0,93 g, 5,08 mmol). Se añade lentamente NaOH 3 N (2,8 ml, 8,8 mmol), se producirá desprendimiento de gas. Se calienta hasta reflujo. Tras 24 horas, se enfría hasta temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida, se diluye con dietil éter, se lava con HCl 1 N, NaOH 1 N, H_{2}O y salmuera, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a presión reducida. Purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0,5%-3%) como eluyente, se recoge el compuesto y se hace pasar a través de una columna SCX de 10 g, usando MeOH, NH_{3} 0,2 N en MeOH como eluyente dando el compuesto del título (750 mg, 56%): espectro de masas (electropulverización): m/z = 397,3 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,16 (m, 15H), 6,36-6,12 (m, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 13,2), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,25 (d, 1 H, J = 13,4 Hz), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 5H), 1,82-1,76 (m, 2H).
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Ejemplo 193 (S)1-2-(4-Fenil-butil)-piperazina
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-(4-fenil-but-3-enil)-piperazina (2,12 g, 5,3 mmol), PD al 10%/C (300 mg, 0,027 mmol) y formiato de amoniaco (1,67 g, 26,5 mmol) en EtOH (50 ml), se calienta hasta reflujo durante 3 horas y 30 minutos y se enfría hasta temperatura ambiente. Se elimina el catalizador mediante filtración y se concentra el filtrado hasta dar un residuo. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice usando NH_{3} 2 N en MeOH y diclorometano (5%-15%) da el compuesto del título (780 mg, rendimiento del 67%): espectro de masas (electropulverización): m/z = 219,2 (M+1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,30-7,15 (m, 5H), 2,96-2,55 (m, 8H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 4H).
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Ejemplo 194 (S)-2-Metil-10-(3-(4-fenil-butil)-piperazin-1-il-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno, ácido diclorhídrico
99
Se combina (S)-2-(4-fenil-butil)-piperazina (820 mg, 3,76 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (861 mg, 3,76 mmol), 1-metil-2-pirrolidinona (7 ml) y se calienta a 220ºC. Tras 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se hace pasar a través de una columna SCX (10 g) y se recoge la fracción de NH_{3} 0,2 en metanol. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice del producto bruto usando amoniaco 2 N en metanol-diclorometano (2%-4%) como eluyente da 310 mg de espuma marrón de la base libre: espectro de masas (pulverización de electrones): m/z = 431,3 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30-7,15 (m, 5 H), 7,04-6,84 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H, J = 1,3, J = 7,7 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,95 (s, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 3H), 2,30 (d, 3H, J = 1,1 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 4H). Se hace pasar este producto a través de una columna SCX (5 g), se eluye con CH_{3}COCl 0,6 M/EtOH, se concentra dando una espuma amarilla, se trata con 15 ml de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50 y se liofiliza durante la noche dando un sólido amarillo dorado del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización): m/z = 431,1 (M+1-2HCl, 429,1 (M-1-2HCl); análisis calculado para C_{26}H_{30}N_{4}S.2HCl.1,6 H_{2}O: C, 58,66; H, 6,66; N, 10,52. Hallado: C, 58,34; H, 6,47; N, 10,16.
Ejemplo 195 (S)-2-Metil-10-(3-(4-fenil-butil)-4-metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno, ácido diclorhídrico
100
Se combina (S)-2-metil-10-3-(4-fenil-butil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (230 mg, 0,53
mmol), formaldehído (acuoso al 37%, 47 mg, 0,58 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (168,5 mg, 0,795 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se agita a temperatura ambiente. Tras 2 horas, se extingue la reacción añadiendo NaHCO_{3} sat., se extrae la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml), se lava el disolvente orgánico con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra el disolvente a vacío dando un residuo y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-diclorometano (2%-4%) como eluyente dando (170 mg, 72%) una espuma marrón claro de la base libre: espectro de masas (electropulverización): m/z = 445,2 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,15 (m, 5 H), 7,03-6,85 (m, 3 H), 6,60 (dd, 1H, J = 1,5, J = 7,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 4,95 (s, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 3H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,36-28 (m, 8H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,66-1,35 (m, 4H). Se trata la base libre con cloruro de acetilo (2,2 eq) en etanol durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente, se elimina el disolvente, se disuelve en disolvente (15 ml) CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche dando un sólido amarillo del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización): m/z = 445,2 (M+1-2HCl), 443,2 (M-1-2HCl). Análisis calculado para C_{27}H_{32}N_{4}S 2HCl 0,6 H_{2}O: C, 61,38; H, 6,71; N, 10,60. Hallado: C, 61,38; H, 6,44; N, 10,54.
Ejemplo 196 Éster terc-butílico del ácido (S)-4-bencil-2-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxílico
Se disuelve éster beta-metílico del ácido N-tBoc-L-aspártico comercial (40 g, 0,16 moles) en diclorometano (800 ml); se enfría hasta 0ºC y se añade éster metílico de N-bencilglicina (28 g, 0,15 moles) como una disolución en 100 ml de diclorometano, seguido secuencialmente por N,N-diisopropiletilamina (28 ml, 0,16 moles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC, 31 g, 0,16 moles) y 1-hidroxibenzotriazol (22 g, 0,16 moles). Se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana; entonces se concentra a vacío hasta dar un aceite naranja. Se reparte el aceite entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo; se separa la fase acuosa y se extrae con una segunda parte de acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se concentra a vacío y se lava con carbonato de potasio acuoso al 10%. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío dando 64 g (95%) del dipéptido deseado como un residuo aceitoso. Se disuelve el dipéptido bruto en 150 ml de ácido trifluoroacético, se agita a temperatura ambiente durante 1 h; entonces se elimina el disolvente a vacío. Se lleva el residuo resultante a 800 ml de amoniaco 2 N comercial en disolución de metanol y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se calienta la mezcla a 70ºC durante varias horas; entonces se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el disolvente a vacío. Vuelve a disolverse el residuo en diclorometano, se elimina el precipitado resultante mediante filtración y se concentra el filtrado a vacío. Se aplica el residuo a una columna de gel de sílice. Se eluye con una mezcla al 2% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano obteniendo 31,9 g (72%) de metílico del ácido S-(4-bencil-3,6-dioxopiperazin-2-il)acético como un aceite amarillo.
A una disolución a 0ºC de éster metílico del ácido S-(4-bencil-3,6-dioxopiperazin-2-il)acético (31,9 g, 0,12 moles) en tetrahidrofurano (1 l), se añade hidruro de litio-aluminio mediante canulación lenta (350 ml de una disolución 1,0 M comercial en tetrahidrofurano). Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se extingue mediante adición sucesiva cuidadosa de 13,3 ml de agua, 13,3 ml de hidróxido de sodio acuoso al 15% y 39,9 ml de agua, todo ello mientras se agita vigorosamente para garantizar la formación de un precipitado fino. Se filtra a través de un embudo filtrante con placa porosa, lavando bien los sólidos con tetrahidrofurano y diclorometano. Se concentra a vacío proporcionando 26,5 g de un residuo aceitoso, se aplica directamente a una columna de gel de sílice. Se eluye con una mezcla al 5% de amoniaco 7 N-metanol en diclorometano, obteniendo el producto deseado como un aceite naranja que solidifica a vacío. Se lleva el sólido en acetonitrilo y se sonica durante algunos minutos. Se filtra el precipitado resultante obteniendo 7,5 g (25%) de S-(-)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol como un sólido cristalino blanquecino, pf 78,9-80,4ºC. Se concentran las aguas madre obteniendo 6,8 g (23%) de material ligeramente menos puro como un sólido amorfo.
Se combina (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol (3,08 g, 14,0 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,2 g, 14,7 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añade gota a gota a temperatura ambiente. Tras 1 hora, se extingue la mezcla de reacción añadiendo agua, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua y salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice del producto bruto usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} (del 5% al 10%) como eluyente, da 3,17 g (rendimiento del 71%) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37-7,23 (m, 5H), 4,27-4,10 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,61-3,23 (m, 4H), 3,00 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H, J = 3,4, 12,2 Hz), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 197 Éster terc-butílico del ácido (S)-4-bencil-2-(2-oxo-etil)-piperazin-1-carboxílico
Se añade diclorometano (3 ml) a un matraz de tipo Schlenk seco de 50 ml, seguido por cloruro de oxalilo (0,178 g, 1,4 mmol) y se enfría la disolución hasta -78ºC y se trata con dimetilsulfóxido (0,171 g, 2,2 mmol) y trietilamina (0,505 g, 5,0 mmol). Tras 10 min., se añade una disolución de éster terc-butílico del ácido (S)-4-bencil-2-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxílico (0,320 g, 1,0 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 1 hora. Se extingue la mezcla de reacción añadiendo NaHCO_{3} sat., se extrae la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se lava el disolvente orgánico con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice del producto bruto usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} (del 5% al 10%) como eluyente da el compuesto del título (160 g, 50%) como un aceite amarillo claro: espectro de masas (electropulverización): m/z = 319,2 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,74 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,33-7,21 (m, 5H), 4,57 (a, 1H), 3,88 (m, 2H), 33,52-3,40 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,83-2,66 (m, 4H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,03 (dt, 1H, J = 3,4, 11,8 Hz), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 198 Éster terc-butílico del ácido (S)-4-bencil-2-(3-fenil-alil)-piperazin-1-carboxílico
Se combina y se enfría hasta 0ºC una disolución de éster terc-butílico del ácido (S)-4-bencil-2-(2-oxo-etil)-piperazin-1-carboxílico (1,95 g, 6,13 mmol) y fosfonato de dietilbencilo (4,23 g, 18,55 mmol) en DMF seco (25 ml) y se añade metóxido de sodio sólido (95%, 1,15 g, 21,3 mmol) de una única vez y se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lava con salmuera y se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice del producto bruto usando EtOAC/CH_{2}Cl_{2} (del 2% al 10%) como eluyente da el compuesto del título (2,37 g) como un sólido blanco: espectro de masas (electropulverización): m/z = 393,3 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37-7,21 (m, 10H), 6,34-6,30 (m, 1H), 6,12-6,02 (m, 1H), 4,10 (a, 1H), 3,87 (a, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3.41-3.3 5 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,82-2,59 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 199 (S)-1-Bencil-3-(3-fenil-alil)-piperazina
Se disuelve éster terc-butílico del ácido (S)-4-bencil-2-(3-fenil-alil)-piperazin-1-carboxílico (2,37 g, 6,04 mmol) en tolueno (50 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (10,3 g, 90,5 mmol) a temperatura ambiente y se agita la mezcla de reacción. Tras la noche, se diluye la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se basifica con NaOH 2 N (50 ml), se extrae la disolución acuosa disolución con CH_{2}Cl_{2}, se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Se hace pasar el producto bruto a través de una columna SCX (10 g), se recoge el eluyente de NH_{3} 0,2 N/MeOH y se concentra dando 1,46 g del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización): m/z = 293,3 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,19 (m, 10H), 6,54-6,47 (m, 1H), 6,18-6,11, 5,70-5,60 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,97-2,73 (m, 5H), 2,40-2,18 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,83 (t, 1H, J = 9,8 Hz).
Ejemplo 200 (S)-2-(3-Fenil-propil)-piperazina
Se combina (S)-1-bencil-3-(3-fenil-alil)-piperazina (1,45 g, 5,0 mmol), Pd al 10%/C (265 mg, 0,025 mmol) y formiato de amoniaco (1,57 g, 25,0 mmol) en EtOH (90 ml) y se calienta hasta reflujo durante 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se elimina el catalizador mediante filtración. Se concentra el disolvente hasta dar un residuo, cuya RMN de ^{1}H muestra que el doble enlace carbono-carbono se ha reducido, pero el grupo bencilo sigue estando ahí. Se somete el residuo a la reacción con Pd(OH)_{2} al 10%/C (350 mg, 0,5 mmol) en EtOH con un balón de hidrógeno en condiciones de reflujo. Tras someter a reflujo durante 3 horas, se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se elimina el catalizador, se concentra hasta dar un residuo y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando NH_{3} 2 N en MeOH y diclorometano (5%-15%) da el compuesto del título (950 mg, 93%): espectro de masas (electropulverización): m/z = 205,2 (M+1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,29-7,15 (m, 5H), 2,97-2,59 (m, 6H), 2,35 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 1,70-1,45 (m, 6H), 1,38-1,25 (m, 2H).
Ejemplo 201 (S)-2-Metil-10-(3-(3-fenil-propil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno, ácido diclorhídrico 
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101 
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Se combina (S)-2-(3-fenil-propil)-piperazina (510 mg, 2,50 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (663 mg, 2,50 mmol), diisopropiletilamina (4 ml), DMSO/tolueno (1,25/2,5 ml), se calienta a 110ºC. Tras 24 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se elimina el disolvente, se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua, salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice del producto bruto usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2-4%) como eluyente da 310 mg de espuma marrón de la base libre: espectro de masas (electropulverización): m/z = 417,3 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,23 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,04-6,85 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H, J = 1,5, J = 7,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 4,94 (s, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 3H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,29 (d, 3H, J = 1,0 Hz), 1,76-1,40 (m, 5H). Se trata la base libre con NH_{4}Cl (2,0 eq.) en MeOH, se elimina el disolvente, se disuelve en CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche dando el compuesto del título como un sólido amarillo: espectro de masas (electropulverización): m/z = 417,1 (M+1-2HCl), 416,1 (M-1-2HCl).
Ejemplo 202 (S)-2-Metil-10-(3-(3-fenil-propil)-4-met-perazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno, ácido diclorhídrico 
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102 
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Se combina (S)-2-metil-10-3-(3-fenil-propil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (320 mg, 0,77 mmol), formaldehído (ac. al 37%, 68,6 mg, 0,85 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (244,7 mg, 1,15 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se agita a temperatura ambiente. Tras 4 horas, se extingue la reacción añadiendo NaHCO_{3} sat., se extrae la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml), se lava el disolvente orgánico con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra el disolvente a vacío dando un residuo y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2-4%) como eluyente dando 285 mg (rendimiento del 86%) de espuma marrón claro de la base libre: espectro de masas (electropulverización): m/z = 431,3 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,16 (m, 5 H), 7,03-6,85 (m, 3 H), 6,59 (dd, 1H, J = 1,5, J = 7,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 4,94 (s, 1H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,35-2,14 (m, 8H), 1,74-1,42 (m, 4H). Análisis calculado para C_{26}H_{3}0N_{4}S\cdot0,3H_{2}O: C, 71,62; H, 7,07; N, 12,86. Hallado: C, 71,69; H, 6,94; N, 12,48. Se trata la base libre con cloruro de amoniaco (2,0 eq.) en MeOH a 45ºC durante 1 hora, se elimina el disolvente, se disuelve en una mezcla de disolvente (15 ml) CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche dando el compuesto del título como un sólido amarillo.
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 59, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación:
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación:
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 90, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre y como el isómero (S) excepto cuando se indique:
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 58, usando los materiales de partida apropiados, se preparó la siguiente piperazina y se aisló.
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Ejemplo 223 3-(S)-(4-(3-Metil-but-2-eniloxi)-bencil)-piperazin-2,5-diona
A una suspensión de 3-(S)-(4-hidroxi-bencil)-piperazin-2,5-diona (15 g, 68,2 mmol), carbonato de cesio (111 g, 340 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,25 g, 3,4 mmol) en DMF anhidro (500 ml), se añade de una vez, a temperatura ambiente, 1-bromo-3-metil-but-2-eno (51 g, 340 mmol). Se agita durante 12 horas y entonces se añade agua (300 ml). Se concentra hasta sequedad y entonces se añade agua (500 ml) y se extrae con una mezcla de diclorometano/alcohol isopropílico (3/1). Se lavan las fases orgánicas con carbonato de potasio acuoso al 10% y agua y entonces se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente, entonces se tritura el sólido resultante con cloroformo. Se filtra y se seca dando (14,3 g, 73%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 217-220ºC: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,69 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,84-2,76 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,48 (d, 2H), 5,41 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 223, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron.
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 24, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon las siguientes piperazinas y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación.
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 59, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como el isómero (S) excepto cuando se indique a continuación:
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Mediante un procedimiento similar al ejemplo 90, usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre y como el isómero (S) excepto cuando se indique:
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Ejemplo 255 1-Acetil-3-(piridin-3-il)metilen-piperazin-2,5-diona 
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126 
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Se añade DMF (60 ml) a una mezcla de 1,4-diacetil-piperazin-2,5-diona (5,94 g, 30 mmol) y 3-piridinacarboxaldehído (12,84 g, 120 mmol). Se enfría hasta 0ºC. Se añade por partes a lo largo de 20 min. una disolución de terc-butóxido de potasio (3,36 g, 30 mmol) en terc-butanol (60 ml) a esta disolución. Se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se vierte mezcla en agua (400 ml) y se filtra. Se lava con agua tres veces, entonces con hexanos obteniendo el compuesto del título como un polvo amarillo (4,0 g, 54%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,51 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,64 (sa, 1H).
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Mediante el procedimiento de ejemplo 255, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron:
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127 
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128
Ejemplo 266 (S)-1-Acetil-3-(3-fenoxi-bencil)-piperazin-2,5-diona 
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130 
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Se añade EtOH (60 ml) y DMF (15 ml) a la deshidrodicetopiperazina (15-50 g). Se cambia la atmósfera a nitrógeno con un agitador de tipo Parr. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (tipo DeGaussa de Aldrich, 50% de agua, 100 mg). Se cambia la atmósfera tres veces con hidrógeno hasta una presión de 206842,7 Pa (30 psi). Durante la reacción, la mezcla formará una disolución (excepto para el catalizador) y se agita durante otros 30 minutos o hasta que no se observe más captación de hidrógeno. Se filtra el catalizador a través de celite y se concentra hasta sequedad obteniendo el compuesto del título como un sólido blanco. La separación de los isómeros S se produce mediante resolución de las piperazinas. En todos los demás ejemplos sólo se eliminó el etanol y se usó el producto bruto tal cual en una disolución en DMF para el tratamiento con hidrazina tal como en el ejemplo 267. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,54 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (sa, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34 (t, 2H).
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Ejemplo 267 3-(3-Fenoxi-bencil)-piperazin-2,5-diona 
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131 
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Se añade hidrazina hidratada (0,7 ml, 14,2 mmol) a una disolución de 1-acetil-3-(3-fenoxi-bencil)-piperazin-2,5-diona (4,8 g, 14,2 mmol) en DMF (10 ml). Se agita durante 2 h, se diluye con agua (50 ml) y se agita durante otros 30 minutos. Se filtra, se lava con agua, luego metanol frío obteniendo el compuesto del título como un polvo blanco (2,8 g, 67%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,84 (dd, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 6,83-6,97 (m, 5H), 7,09 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,92 (sa, 1H), 8,12 (s, 1H).
Mediante el procedimiento de los ejemplos 266 y 267, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron. La separación de los isómeros S se produce mediante la resolución de las piperazinas con el uso de ácido tartárico.
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132 
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133
Ejemplo 280 (S)-1,4-Dibencil-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazina 
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135 
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Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (5,0 g, 17,10 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (136,8 ml, 68,39 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade 1-yodo-4-cloro-benceno (6,12 g, 25,65 mmol), trifenilfosfina (717,5 mg, 2,74 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (395,1 mg, 0,34 mmol) y NaOH 3 N (14,0 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 h, se elimina el THF a vacío, se agita el residuo en NaOH 2 N y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con H_{2}SO_{4} 1 N y entonces se ajusta la fase acuosa hasta pH 14. Se extrae la fase acuosa con dietil éter y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se recristaliza el residuo en etanol caliente dando 4,76 g (69%) del compuesto del título: pf 87ºC-90ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 405,4 (M+1); análisis para C_{26}H_{29}ClN_{2}: calc.: C, 77,11; H, 7,22; N, 6,92; hallado: C, 76,93; H, 7,06; N, 7,01.
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Ejemplo 281 (S)-1,4-Dibencil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina 
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136 
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Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (5,0 g, 17,10 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (136,8 ml, 68,39 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade 1-yodo-3-cloro-benceno (6,12 g, 25,65 mmol), trifenilfosfina (717,5 mg, 2,74 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (395,1 mg, 0,34 mmol) y NaOH 3 N (14,0 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 h, se elimina el THF a vacío, se agita the residuo en NaOH 2 N y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con H_{2}SO_{4} 1 N y entonces se ajusta la fase acuosa hasta pH 14. Se extrae la fase acuosa con dietil éter y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se recristaliza el residuo en etanol caliente dando 5,01 g (72%) del compuesto del título: pf 56ºC-60ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 405,4 (M+1).
Ejemplo 282 (S)-1,4-Dibencil-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-piperazina 
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Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (6,0 g, 20,52 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (164,1 ml, 82,07 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade 1-yodo-2-cloro-benceno (7,34 g, 30,78 mmol), trifenilfosfina (861,0 mg, 3,28 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (474,1 mg, 0,41 mmol) y NaOH 3 N (16,8 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 h, se elimina el THF a vacío, se agita el residuo en NaOH 2 N y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con H_{2}SO_{4} 1 N y entonces se ajusta la fase acuosa hasta pH 14. Se extrae la fase acuosa con dietil éter y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se recristaliza el residuo en etanol caliente dando 2,59 g (31%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 405,4 (M+1); análisis para C_{26}H_{29}ClN_{2}: calc.: C, 77,11; H, 7,22; N, 6,92; hallado: C, 77,12; H, 7,13; N, 7,07.
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Ejemplo 283 (S)-1,4-Dibencil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina 
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138 
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Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (6,0 g, 20,52 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (164,1 ml, 82,07 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade 1-yodo-4-trifluorometil-benceno (8,37 g, 30,78 mmol), trifenilfosfina (861,0 mg, 3,28 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (474,1 mg, 0,41 mmol) y NaOH 3 N (16,8 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 h, se elimina el THF a vacío, se agita el residuo en NaOH 2 N y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con H_{2}SO_{4} 1 N y entonces se ajusta la fase acuosa hasta pH 14. Se extrae la fase acuosa con dietil éter y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se recristaliza el residuo en etanol caliente dando 3,34 g (37%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): pf 71ºC-75ºC; m/z = 439,2 (M+1); análisis para C_{27}H_{29}F_{3}N_{2}: calc.: C, 73,95; H, 6,67; N, 6,39; hallado: C, 74,15; H, 6,72; N, 6,52.
Ejemplo 284 (S)-1,4-Dibencil-2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina
139
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (6,0 g, 20,52 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (164,1 ml, 82,07 mmol, 0,5 M en THF) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade 1-yodo-2-trifluorometil-benceno (8,37 g, 30,78 mmol), trifenilfosfina (861,0 mg, 3,28 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (474,1 mg, 0,41 mmol) y NaOH 3 N (16,8 ml) y se agita a 60ºC. Tras 22 h, se elimina el THF a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 1 N y entonces se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo usando acetato de etilo/hexanos (5:95) y se reducen las fracciones apropiadas hasta obtener un residuo. Se agita el residuo en NaOH 2 N y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con H_{2}SO_{4} 1 N y entonces se ajusta la fase acuosa hasta pH 14. Se extrae la fase acuosa con dietil éter y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se recristaliza el residuo en etanol caliente dando 2,67 g (30%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): pf 77ºC-82ºC; m/z = 439,2 (M+1); análisis para C_{27}H_{29}F_{3}N_{2}: calc.: C, 73,95; H, 6,67; N, 6,39; hallado: C, 74,11; H, 6,68; N, 6,50.
Ejemplo 285 (S)-2-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina
140
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina (3,34 g, 7,62 mmol), formiato de amonio (2,40 g, 38,09 mmol), Pd al 5%/C (368,7 mg) y etanol (100 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 3 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo y se disuelve en diclorometano. Se lava la fase orgánica con NaOH 1 N y entonces se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo dando 1,83 g (93%) del compuesto del título como un sólido blanquecino: pf 135ºC-141ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 259,2 (M+1).
Ejemplo 286 (S)-2-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina
141
Se combina (S)-1,4-dibencil-2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina (2,66 g, 6,06 mmol), formiato de amonio (1,91 g, 30,31 mmol), Pd al 5%/C (293,3 mg) y etanol (100 ml). Se agita y se calienta la mezcla a reflujo. Tras 3 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina el catalizador mediante filtración a vacío a través de celite. Se reduce el filtrado hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (90:10) dando 1,46 g (93%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 43ºC-47ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 259,2 (M+1).
Ejemplo 287 (S)-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-piperazina 
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142 
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Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-piperazina (2,59 g, 6,38 mmol) en dicloroetano (30, ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC y entonces se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (2,74 g, 19,15 mmol). Se calienta la disolución hasta temperatura ambiente y entonces se calienta a reflujo durante 15 horas. Se elimina el dicloroetano a vacío y se somete a reflujo el residuo resultante en metanol durante 1 hora. Se elimina el metanol a vacío y se disuelve el precipitado resultante en NaOH 1 N. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y entonces se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (90:10) dando 482,4 mg (34%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 225,3 (M+1).
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Ejemplo 288 (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazina 
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1420 
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Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazina (4,74 g, 11,71 mmol) en dicloroetano (80 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC y entonces se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (7,95 g, 55,61 mmol). Se calienta la disolución hasta temperatura ambiente y entonces se calienta a reflujo durante 15 horas. Se elimina el dicloroetano a vacío y se somete a reflujo el residuo resultante en metanol durante 1 hora. Se elimina el metanol a vacío y se disuelve el precipitado resultante en NaOH 1 N. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y entonces se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (90:10) dando 459,0 mg (18%) del compuesto del título: pf 140ºC-144ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 225,3 (M+1).
Ejemplo 289 (S)-2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina
143
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina (4,48 g, 11,07 mmol) en dicloroetano (40 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC y entonces se añade cloroformiato de 1-cloroetilo (4,75 g, 33,21 mmol) gota a gota. Se calienta la disolución hasta temperatura ambiente y entonces se calienta a reflujo durante 42 horas. Se elimina el dicloroetano a vacío y se somete a reflujo el residuo resultante en metanol (100 ml) durante 1 hora. Se elimina el metanol a vacío y se disuelve el precipitado resultante en NaOH 1 N. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y entonces se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2 N en metanol (90:10) dando 407,6 mg (16%) del compuesto del título: pf 93ºC-97ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 225,3 (M+1).
Ejemplo 290 1,4-Dibencil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-piperazina
144
Se prepara de manera similar al ejemplo 284, rendimiento del 23%, espectro de masas (m/e): 407,3 (M + 1).
Ejemplo 291 2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-piperazina
145
Se disuelve 1,4-dibencil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-piperazina (2,7 g, 6,6 mmol) en metanol (25 ml) y se añade paladio al 10% sobre carbono (húmedo, 1,0 g). Se lleva a cabo la hidrogenación con un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra el filtrado a presión reducida dando 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-piperazina como un aceite (1,5 g, 100%). Espectro de masas (m/e): 227,0 (M + 1).
Ejemplo 292 1,4-Dibencil-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina
146
Se prepara de manera similar al ejemplo 284: rendimiento del 73%, espectro de masas (m/e): 439,3 (M+1).
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Ejemplo 293 2-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina
147
Se prepara de manera similar al ejemplo 286. Rendimiento del 100%, espectro de masas (m/e): 259,1 (M+1).
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Ejemplo 373 2-Metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
148
Se suspende 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ona (1,2 g, 4,8 mmol) en tolueno seco y se añade reactivo de Lawesson (1,1 g, 2,7 mmol) bajo nitrógeno. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una hora y se enfría durante la noche. Se precipita el material deseado y se recoge mediante filtración, se seca al aire durante varios minutos dando 529 mg de sólido amarillo que puede usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas (FIA) 265 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 374 2-Amino-5-terc-butil-tiofen-3-carbonitrilo
149
Se añade una disolución de 3,3-dimetil-butiraldehído (20 g, 200 mmol) en EtOH (40 ml) gota a gota a una mezcla de azufre (6,4 g, 200 mmol), malononitrilo (13,2 g, 200 mmol) y trietilamina (14,3 ml, 100 mmol) en EtOH (400 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos tras completar la adición, entonces a reflujo durante 2 horas. Se enfría, se concentra hasta dar una pasta. Se añade dietil éter (200 ml) y HCl 2 N (200 ml). Se lava de nuevo la fase orgánica con HCl 2 N, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno proporcionando el compuesto del título como cristales de color tostado (16,9 g, 47%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,27 (s, 9H), 4,60 (sa, 2H), 6,36 (s, 1H).
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Ejemplo 375 2-Amino-5-iso-propil-tiofen-3-carbonitrilo
150
Se sustituye 3,3-dimetil-butiraldehído por isovaleraldehído y se usa el procedimiento del ejemplo 374 obteniendo el
compuesto del título como un sólido marrón: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, 6H), 2,93 (septuplete, 1H), 6,37 (s, 1H).
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Ejemplo 376 2-Amino-5-ciclopentil-tiofen-3-carbonitrilo
151
Se sustituye 3,3-dimetil-butiraldehído por 2-ciclopentilacetaldehído y se sustituye EtOH por DMF y se usa el procedimiento del ejemplo 374 obteniendo el compuesto del título (16,1 g, 57%) como un sólido amarillo: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,48-1,58 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 4,58 (sa, 2H), 6,38 (s, 1H).
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Ejemplo 378 5-terc-Butil-2-(2-nitro-fenilamino)-tiofen-3-carbonitrilo
152
Se añade una disolución de 2-amino-5-terc-butil-tiofen-3-carbonitrilo (16,9 g, 94 mmol) en THF (50 ml) a una mezcla de NaH lavado (a partir de 6,76 g de dispersión en aceite mineral al 60%) en THF (200 ml) en un baño de agua a temperatura ambiente. Se agita durante 15 minutos, entonces se añade gota a gota una disolución de 2-fluoro-nitrobenceno (13,2 g, 94 mmol) en THF (50 ml). Se agita durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción púrpura sobre HCl 6 N (400 ml). Se extrae la mezcla con dietil éter (400 ml). Se lava la fase de éter con HCl 2 N (400 ml), salmuera (250 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra proporcionando una mezcla de cristales en un residuo aceitoso oscuro. Se trituran los cristales con hexanos y se filtran proporcionando el compuesto del título como un polvo rojo (21,2 g, 75%) pf 85-90ºC: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,39 (s, 9H), 6,81 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,66 (sa, 1H).
Mediante el procedimiento del ejemplo 378, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre:
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153 
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154
Ejemplo 381 Clorhidrato de 2-terc-butil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
155
Se añade 5-terc-butil-2-(2-nitro-fenilamino)-tiofen-3-carbonitrilo (21,2 g, 70 mmol) a una disolución de cloruro de estaño (II) dihidratado (46,1 g, 209 mmol) en HCl conc. (200 ml) y etanol (600 ml). Se somete a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se concentra la disolución hasta 200 ml y se añade a agua (1 l). Se filtra y se lava con agua y entonces hexanos obteniendo el compuesto del título como un polvo naranja (19,4 g): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 9H), 6,86 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,88 (s, 1H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 272 (100).
Mediante el procedimiento del ejemplo 381, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre:
156
157
Ejemplo 384 2-terc-Butil-10-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
158
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 59, usando clorhidrato de 2-terc-butil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,00 g, 3,26 mmol) y N-metil-piperazina (1,9 g, 19 mmol) se obtiene el compuesto del título (904 mg, 78%) como un polvo amarillo: pf 125-130ºC (desc): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,96 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H).
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 59, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre:
159
160
Ejemplo 387 10-((S)-3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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161 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (829,8 mg, 3,12 mmol), (S)-2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina (1,40 g, 6,24 mmol), N,N-diisopropiletilamina (403,6 mg, 3,12 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 673,9 mg (50%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 68-74ºC desc; espectro de masas (ES+): m/e = 437,31.
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Ejemplo 388 10-((S)-3-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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162 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (642,0 mg, 2,42 mmol), (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazina (1,09 g, 4,83 mmol), N,N-diisopropiletilamina (312,2 mg, 2,42 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 501,6 mg (47%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 91ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 437,3.
Ejemplo 389 10-((S)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (607,1 mg, 2,28 mmol), (S)-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-piperazina (1,03 g, 4,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina (295,3 mg, 2,28 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 64 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 482,4 mg (48%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 72ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 437,3.
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Ejemplo 390 10-((S)-3-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina 10-((S)-3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (430,9 mg, 0,99 mmol), formaldehído (88,0 \mul, 1,08 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (313,5 mg, 1,48 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 365,2 mg (82%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 79ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 451,2 (M+1).
Ejemplo 391 10-((S)-3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina 10-((S)-3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (608,3 mg, 1,53 mmol), formaldehído (124,3 \mul, 1,53 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (442,5 mg, 2,09 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 502,3 mg (80%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 69ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 451,2 (M+1).
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Ejemplo 392 10-((S)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina 10-((S)-3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (398,3 mg, 0,91 mmol), formaldehído (81,4 \mul, 1,00 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (289,7 mg, 1,37 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 341,6 mg (83%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 72ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 451,1 (M+1).
Ejemplo 393 10-((S)-3-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (514,5 mg, 1,94 mmol), (S)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina (1,00 g, 3,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (250,2 mg, 1,94 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 380,3 mg (42%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 78ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 471,1.
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Ejemplo 394 10-((S)-3-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (514,5 mg, 1,94 mmol), (S)-2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina (1,00 g, 3,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (250,2 mg, 1,94 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 497,4 mg (55%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 73ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 471,1.
Ejemplo 395 10-((S)-3-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
169
Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (514,5 mg, 1,94 mmol), (S)-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazina (1,00 g, 3,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (250,2 mg, 1,94 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 64 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 370,6 mg (41%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 69ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 471,1.
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Ejemplo 396 10-((S)-3-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
170
Se combina 10-((S)-3-[2-(4-triflurometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(325,3 mg, 0,69 mmol), formaldehído (61,7 \mul, 0,76 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (219,8 mg, 1,04 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 298,1 mg (89%) del compuesto del título como una espuma de color tostado: pf 72ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 485,2 (M+1).
Ejemplo 397 10-((S)-3-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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171 
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Se combina 10-((S)-3-[2-(2-triflurometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(365,7 mg, 0,78 mmol), formaldehído (69,4 \mul, 0,85 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (247,0 mg, 1,17 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 304,3 mg (81%) del compuesto del título como una espuma de color tostado: pf 68ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 485,2 (M+1).
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Ejemplo 398 10-((S)-3-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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172 
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Se combina 10-((S)-3-[2-(3-triflurometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(287,3 mg, 0,61 mmol), formaldehído (54,5 \mul, 0,67 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (194,1 mg, 0,92 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 228,0 mg (77%) del compuesto del título como una espuma de color tostado: pf 62ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 485,3 (M+1).
Ejemplo 399 10-((S)-3-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 
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Se combina clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (351,6 mg, 1,32 mmol), (S)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazina (600,0 mg, 2,65 mmol), N,N-diisopropiletilamina (171,0 mg, 1,32 mmol), DMSO (0,6 ml) y tolueno (2,4 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo y agua. Se retira la fase orgánica y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (95:5) dando 91,8 mg (16%) del compuesto del título como una espuma marrón: pf 69ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 439,0.
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Ejemplo 400 10-((S)-3-2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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174 
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Se combina 10-((S)-3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(57,3 mg, 0,61 mmol), formaldehído (11,7 \mul, 0,14 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (5,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (41,5 mg, 0,20 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan, se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo dando 54,4 mg (92%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 452,9 (M+1).
Ejemplo 401 6-Fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se suspende 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona (370 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (30 ml), se agita bajo nitrógeno y se enfría en un baño de hielo/agua. Se añade trifluorometansulfonato de metilo (400 \mul) y se agita la mezcla de reacción durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se lleva a piridina (10 ml) y se añade (S-2[2'-(3-fluorofenil)-etil]-piperazina) (300 mg, 1,4 mmol). Se agita la mezcla de reacción bajo nitrógeno y se calienta a 90ºC durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol) dando el producto deseado como 575 mg de un aceite verde claro: espectro de masas (FIA) 439 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, CDCl_{3}): 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,95 (ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (m, 2H).
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Ejemplo 402 6-Fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se prepara de manera similar usando el ejemplo 401, usando 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona y (S-2[2'-(4-metoxifenil)-etil]-piperazina): espectro de masas (FIA) 451 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, CDCl_{3}): 7,10 (d, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,07 (ancho, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).
Ejemplo 403 7-Fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-2-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
177
Se prepara de manera similar usando el ejemplo 401, usando 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-7-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona y (S-2[2'-(3-fluorofenil)-etil]-piperazina): espectro de masas (FIA) 439 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, CDCl_{3}): 7,22 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,5-6,7 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,05 (ancho, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,93 (m, 2H).
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Ejemplo 404 7-Fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil-il]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
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Se prepara de manera similar usando el ejemplo 401, usando 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-7-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona y (S-2[2'-(4-metoxifenil)-etil]-piperazina): espectro de masas (FIA) 451 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, CDCl_{3}): 7,05 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,13 (ancho, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,03-3,27 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H).
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Ejemplo 405 Clorhidrato de 6-fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f] azuleno
179 
\newpage
Se disuelve 6-fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(695 mg, 1,58 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) y se agita a temperatura ambiente. Se añade disolución de formaldehído acuosa al 37% (1 ml) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0,35 g, 1,65 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añade sodio acuoso saturado y se recoge la fase orgánica, se seca y se concentra hasta dar 1,2 g de aceite oscuro. Se disuelve en metanol (20 ml), se añade ácido clorhídrico 2 N (5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción y se reparte entre diclorometano y disolución de hidróxido de sodio 2 N. Se recoge la fase orgánica, se seca y se concentra hasta dar un aceite oscuro. Se purifica el material mediante cromatografía en columna de resolución rápida sobre Florisil (eluyente diclorometano/metanol) dando 0,3 g de aceite amarillo. Se disuelve este material en etanol (20 ml), se añade ácido clorhídrico 2 N (2 ml) y se concentra la mezcla y se seca a alto vacío dando el compuesto deseado del título como 312 mg de un sólido naranja: espectro de masas (FIA) 389 (M+1); pf: 191-193ºC.
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Ejemplo 406 Clorhidrato de 6-fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f] azuleno 
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180 
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Se prepara de manera similar usando el ejemplo 405, usando 6-fluoro-10-{3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno. Espectro de masas (FIA) 465 (M+1); pf: 191-193ºC.
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Ejemplo 407 Clorhidrato de 7-fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f] azuleno 
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181 
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Se prepara de manera similar usando el ejemplo 405, usando 7-fluoro-10-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno. Espectro de masas (FIA) 389 (M+1); pf: 178-180ºC.
Ejemplo 408 7-Fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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182 
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Se prepara de manera similar usando el ejemplo 405, usando 7-fluoro-10-{3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno. Espectro de masas (FIA) 465 (M+1); pf: 180-182ºC.
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Ejemplo 410 2-Etil-7-fluoro-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona 
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183 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 373, usando 2-etil-7-fluoro-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ona se obtiene el compuesto del título: espectro de masas M = 278.
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Ejemplo 411 2-Etil-7-fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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184 
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Se prepara de manera similar usando el ejemplo 401, usando 2-etil-7-fluoro-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona dando el compuesto del título: espectro de masas M+H= 453 para la base libre.
Ejemplo 412 Clorhidrato de 2-etil-7-fluoro-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
185
Se prepara de manera similar usando el ejemplo 405, usando 2-etil-7-fluoro-10-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno. Espectro de masas M+H = 467 para la base libre. RMN de ^{1}H (d6-DMSO); 11,73 (sa, 1H), 9,15 (sa, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (m, 6H), 6,66 (sa, 1H), 3,66 (m, 8H), 2,87 (m, 3H), 2,68 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,18 (m, 3H).
Ejemplo 413 2-Etil-7-fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
186
Se prepara de manera similar usando el ejemplo 401, usando 2-etil-7-fluoro-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona dando el compuesto del título: espectro de masas M+H= 465 para la base libre.
Ejemplo 414 2-Etil-7-fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
187
Se prepara de manera similar usando el ejemplo 405, usando 2-etil-7-fluoro-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno: espectro de masas; M+H = 479 para la base libre, RMN de ^{1}H (d6-DMSO); 11,62 (sa, 1H), 9,19 (sa, 1H), 7,11 (sa, 3H), 6,99 (sa, 1H), 6,86 (m, 4H), 6,69 (sa, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (sa, 1H), 3,41 (sa, 2H), 3,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,17 (s, 1H), 2,85 (m, 5H), 2,71 (m, 4H), 2,27 (sa), 1,91 (sa), 1,19 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 415 Diclorhidrato de (S)-1,4-dibencil-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina
188
Se combina 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (119 ml, 59,5 mmol, 0,5 M en THF) y (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (4,35 g, 14,9 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 18 h, se añade trifenilfosfina (1,25 g, 4,76 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (688 mg, 0,60 mmol), THF (5 ml) y 1-yodonaftaleno (3,26 ml, 22,3 mmol). Se añade NaOH 3 M (12,2 ml, 36,6 mmol) lentamente, se produce desprendimiento de gas. Se calienta a reflujo. Tras 24 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se añade NaOH 2 N (200 ml) y se agita durante 1 h. Se extrae con dietil éter. Se extrae la disolución de dietil éter con H_{2}SO_{4} 1 N y se descarta el dietil éter. Se forma un residuo blanco.
Se añade NaOH 5 N a los extractos de H_{2}SO_{4} 1 N hasta que el pH es de 12-14. Se extrae con dietil éter. Se lavan los extractos de dietil éter con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida dando 900 mg de producto bruto.
Se disuelve el residuo blanco en metanol y cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida dando una espuma de color tostado. Se suspende la espuma en HCl 5 N (50 ml), se añade metanol (50 ml) dando una disolución homogénea. Se filtra el precipitado blanco que se forma dando 4,46 g (61%) de diclorhidrato de (S)-1,4-di-bencil-2-(2-naftalen-1-iletil)-piperazina: pf 211-215ºC desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 421 (M+1). Análisis calculado para C_{30}H_{34}Cl_{2}N_{2}: C, 73,01; H, 6,94; N, 5,68; Cl, 14,37. Hallado: C, 72,98; H, 7,27; N, 5,59; Cl, 14,06.
Ejemplo 418, ejemplo 419, ejemplo 420
(S)-1-Bencil-3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina (S)-2-(2-Naftalen-1-il-etil)-piperazina (S)-1-Bencil-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina
189
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina (3,33 g, 7,92 mmol) en etanol (100 ml). Se añade formiato de amonio (2,99 g, 47,5 mmol) y paladio (666 mg, al 5% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 6 h y 30 min., se filtra el paladio sobre carbono y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-10%) y amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (20%) como eluyente dando 716 mg (38%) de (S)-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina, 1,1 g de (S)-1-bencil-3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina y 290 mg de (S)-1-bencil-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina.
(S)-2-(2-Naftalen-1-il-etil)-piperazina: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 241 (M+1). RMN de ^{1}H (DMSOd_{6}, D_{2}O): \delta 8,07 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,36 (d a, 1H), 3,19-2,94 (m, 2H), 2,89-2,46 (m, 6H), 2,25 (dd, 1H), 1,60 (dd, 2H).
(S)-1-Bencil-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 331 (M+1). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, D_{2}O): \delta 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,44-7,18 (m, 7H), 3,90 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,17-2,90 (m, 3H), 2,78-2,39 (m, 5H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 2H).
(S)-1-Bencil-3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 331 (M+1). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,35-7,19 (m, 6H), 3,42 (dd, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,77-2,55 (m, 4H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,74-1,56 (m, 3H).
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Ejemplo 421 (S)-2-(2-Naftalen-1-il-etil)-piperazina
190
Se disuelve (S)-1-bencil-3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina (1,07 g, 3,03 mmol) en etanol (10 ml). Se añade formiato de amonio (1,2 g, 19,0 mmol) e hidróxido de paladio (200 mg, al 20% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 7 h, se filtra el hidróxido de paladio y se concentra el filtrado. Se combina con el ejemplo 422 y se purifica.
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Ejemplo 422 (S)-2-(2-Naftalen-1-il-etil)-piperazina
191
Se disuelve (S)-1-bencil-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina (280 mg, 0,85 mmol) en etanol (5 ml). Se añade formiato de amonio (320 mg, 5,1 mmol) e hidróxido de paladio (60 mg, al 20% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 5,5 h, se filtra el hidróxido de paladio y se concentra el filtrado. Se combina con el ejemplo 421 y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (5%) y amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (20%) como eluyente dando 750 mg (81%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 241 (M+1). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,08 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59-7,32 (m, 4H), 3,53 (s a, 2H), 3,22-3,09 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,98-2,73 (m, 3H), 2,71-2,53 (m, 3H), 2,31 (dd, 1H), 1,71-1,57 (m, 2H).
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Ejemplo 423 (S)-2-Metil-10-[3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
192
Se combina (S)-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina (686 mg, 2,85 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (654 mg, 2,85 mmol), tolueno (5,7 ml), DMSO (1,4 ml) y ácido acético glacial (0,5 ml). Se añade N-etildiisopropilamina (2,0 ml). Se calienta a 105ºC. Tras 48 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0,5%-5%) como eluyente dando 183 mg. Se purifica de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-2%) como eluyente dando 60 mg (5%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 453 (M+1), 451 (M-1). Análisis calculado para C_{28}H_{28}N_{4}S\cdot0,2H_{2}O: C, 73,71; H, 6,27; N, 12,28. Hallado: C, 73,37; H, 6,19; N, 12,00.
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Ejemplo 424 (S)-2-Metil-10-[3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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193 
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Se combina (S)-2-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazina (720 mg, 3,0 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (686 mg, 3,0 mmol), tolueno (6 ml), DMSO (1,5 ml) y ácido acético glacial (1 gota). Se calienta a 105ºC. Tras 48 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-3%) como eluyente dando 290 mg (21%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 453 (M+1), 451 (M-1).
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Ejemplo 425 (S)-2-Metil-10-[4-metil-3-(2-naftalen-1-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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194 
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Se añade formaldehído (56 \mul, 0,70 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S)-2-metil-10-[3-(2-naftalen-1-iletil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (290 mg, 0,64 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (204 mg, 0,96 mmol) y se agita 30 min. a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-2%) como eluyente dando 290 mg (97%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 467 (M+1), 465 (M-1). HR-EM calculado para C_{29}H_{31}N_{4}S: 467,2269. Hallado 467,2278. HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,7 min.; puro al 100%.
Ejemplo 426 Diclorhidrato de (S)-1,4-dibencil-2-(2-naftalen-2-il-etil)-piperazina 
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195 
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Se combina 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (163,6 ml, 81,8 mmol, 0,5 M en THF) y (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (5,98 g, 20,4 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade trifenilfosfina (1,72 g, 6,54 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (945 mg, 0,82 mmol) y 2-bromonaftaleno (6,35 g, 30,7 mmol). Se añade NaOH 3 M (16,8 ml, 50,4 mmol) lentamente, se produce desprendimiento de gas. Se calienta a reflujo. Tras 24 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se añade NaOH 2,5 N (200 ml) y se agita durante 30 min. Se extrae con dietil éter. Se concentran los extractos de dietil éter y se disuelve el residuo en HCl 5 N (200 ml). Se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. Se extrae con dietil éter. Se filtra el precipitado que se forma durante la extracción. Se suspende el precipitado en metanol, se basifica con NaOH 5 N, se extrae con dietil éter, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se cristaliza el residuo en etanol dando 5,9 g (69%) del compuesto del título: pf 85-8ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 421 (M+1).
Ejemplo 427 (S)-2-(2-Naftalen-2-il-etil)-piperazina 
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196 
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Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-naftalen-2-il-etil)-piperazina (6,53 g, 15,5 mmol) en etanol (80 ml). Se añade formiato de amonio (5,9 g, 93,6 mmol) e hidróxido de paladio (1,5 g, al 20% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 8,5 h, se enfría y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra el hidróxido de paladio y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-10%) como eluyente dando 2,86 g (77%) del compuesto del título: pf 151-4ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 241 (M+1).
Ejemplo 428 (S)-2-Metil-10-[3-(2-naftalen-2-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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Se combina (S)-2-(2-naftalen-2-il-etil)-piperazina (854 mg, 3,72 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo [f]azulen-10-ilamina (895 mg, 3,72 mmol) y 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml). Se calienta a reflujo. Tras 5 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%) como eluyente dando 576 mg (34%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 453 (M+1), 451 (M-1). HR-EM calculado para C_{28}H_{29}N_{4}S: 453,2113. Hallado 453,2116. HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,7 min.; puro al 100%.
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Ejemplo 429 (S)-2-Metil-10-[4-metil-3-(2-naftalen-2-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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198 
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Se añade formaldehído (101 \mul, 1,28 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S)-2-metil-10-[3-(2-naftalen-2-iletil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (525 mg, 1,16 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (369 mg, 1,7 mmol) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%) como eluyente dando 550 mg (100%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 467 (M+1), 465 (M-1). HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,7 min.; puro al 100%.
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Ejemplo 430 Diclorhidrato de (S)-2-metil-10-[4-metil-3-(2-naftalen-2-il-etil)-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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199 
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Se cristaliza la sal diclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título: pf 209ºC desc. Espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 467 (M+1), 465 (M-1). Análisis calculado para C_{29}H_{32}Cl_{2}N_{4}S: C, 64,56; H, 5,98; N, 10,38. Hallado: C, 64,18; H, 5,74; N, 10,28. HR-EM calculado para C_{29}H_{31}N_{4}S: 467,2269. Hallado 467,2243. HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,7 min.; puro al 100%.
Ejemplo 431 (S)-1,4-Dibencil-(2-furan-3-il-etil)-piperazina
200
Se combina 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (165,8 ml, 82,9 mmol, 0,5 M en THF) y (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (6,06 g, 20,7 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade trifenilfosfina (1,74 g, 6,6 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (958 mg, 0,83 mmol) y 3-bromofurano (2,8 ml, 31,1 mmol). Se añade NaOH 3 M (17,0 ml, 51,0 mmol) lentamente, se produce desprendimiento de gas. Se calienta a reflujo. Tras 24 h, se añade tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (958 mg, 0,83 mmol). Tras 48 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se añade NaOH 2,5 N (200 ml) y se agita durante 30 min. Se extrae con dietil éter. Se filtra el precipitado y se descarta. Se extraen los extractos de dietil éter con ácido sulfúrico 1 N. Se basifica con hidróxido de sodio 5 N y se extrae con dietil éter, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (10%) como eluyente dando 2,4 g de una mezcla del compuesto del título y (S)-1,4-dibencil-2-etil-piperazina: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 361 (M+1, (S)-1,4-dibencil-2-(2-furan-3-il-etil)-piperazina), m/z = 295 (M+1, (S)-1,4-dibencil-2-etil-piperazina).
Ejemplo 432 (S)-2-(2-Furan-3-il-etil)-piperazina
201
Se disuelve una mezcla de (S)-1,4-dibencil-2-(2-furan-3-il-etil)-piperazina y (S)-1,4-dibencil-2-etil-piperazina (2,29 g, 6,35 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se enfría sobre un baño de hielo y se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (2,06 ml, 19,1 mmol). Se retira el baño de hielo y se calienta hasta 83ºC durante 5,5 h. Se concentra la reacción, se disuelve el residuo en metanol (50 ml) y se calienta hasta reflujo durante 2 h. Se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se filtra y se concentra hasta dar un sólido. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-10%) como eluyente dando 330 mg (29%) del compuesto del título: pf 112-4ºC. Espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 181 (M+1).
Ejemplo 433 (S)-2-(2-Furan-3-il-etil)-piperazina
202
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-furan-3-il-etil)-piperazina (810 mg, 2,25 mmol) en etanol (5 ml). Se añade formiato de amonio (850 mg, 13,5 mmol) y paladio (100 mg, al 5% en peso sobre carbono) y se calienta hasta reflujo. Tras 3,5 h, se filtra el paladio y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (5%) como eluyente dando 175 mg (43%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 181 (M+1). Análisis calculado para C_{10}H_{16}N_{2}O: C, 66,63; H, 8,95; N, 11,54. Hallado: C, 66,53; H, 8,92; N, 11,14.
Ejemplo 434 (S)-10-[3-(2-Furan-3-il-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
203
Se combina (S)-2-(2-furan-3-il-etil)-piperazina (550 mg, 3,05 mmol), 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (700 mg, 3,05 mmol), tolueno (6 ml) y DMSO (1,5 ml). Se calienta a 100ºC. Tras 48 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se filtran los sólidos y se diluye el filtrado con agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%) como eluyente dando 282 mg (24%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 393 (M+1), 391 (M-1). HR-EM calculado para C_{22}H_{25}N_{4}OS: 393,1749. Hallado 393,1742. HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,4 min.; puro al 100%.
Ejemplo 435 (S)-10-[3-(2-Furan-3-il-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
204
Se añade formaldehído (49 \mul, 0,61 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S)-10-[3-(2-furan-3-il-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (219 mg, 0,56 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (177 mg, 0,56 mmol) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-2,5%) como eluyente dando 179 mg (79%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 407 (M+1), 405 (M-1). HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,4 min.; puro al 100%.
Ejemplo 436 Diclorhidrato de (S)-10-[3-(2-furan-3-il-etil)-4-metil-piperazin-1-il-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
205 
\newpage
Se cristaliza la sal diclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título: pf 198ºC desc. Espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 407 (M+1), 405 (M-1). Análisis calculado para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{4}OS\cdot0,3H_{2}O: C, 56,97; H, 5,95; N, 11,56. Hallado: C, 56,73; H, 5,69; N, 11,48. HR-EM calculado para C_{23}H_{27}N_{4}OS: 407,1906. Hallado 407,1892. HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,3 min.; puro al 100%.
Ejemplo 437 (S)-1,4-Dibencil-2-(2-tiofen-3-il-etil)-piperazina
206
Se combina 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (54,7 ml, 27,4 mmol, 0,5 M en THF) y (S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina (2,0 g, 6,84 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 24 h, se añade trifenilfosfina (574 mg, 2,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (316 mg, 0,27 mmol) y 3-yodotiofeno (1,93 g, 9,2 mmol). Se añade NaOH 3 M (5,6 ml, 16,8 mmol) lentamente, se produce desprendimiento de gas. Se calienta a reflujo. Tras 48 h, se enfría hasta temperatura ambiente, se añade HCl 5 N (12 ml) y se agita durante 1 h. Se extrae con acetato de etilo y se lavan los extractos con NaOH 1 N, agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (10%) como eluyente dando 2,38 g del compuesto del título como un aducto de 9-BBN: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 377 (M+1).
Ejemplo 438 (S)-2-(2-Tiofen-3-il-etil)-piperazina
207
Se disuelve (S)-1,4-dibencil-2-(2-tiofen-3-il-etil)-piperazina (1,17 g, 3,1 mmol) y (S)-1,4-dibencil-2-(2-tiofen-2-il-etil)-piperazina (230 mg, 0,61 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se añade cloroformiato de 1-cloroetilo (2,0 ml, 18,5 mmol) y se calienta hasta 80ºC durante 18 h. Se concentra la reacción, se disuelve el residuo en metanol y se calienta hasta reflujo durante 2 h. Se concentra hasta obtener un aceite. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (10%) después amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (10%) como eluyente dando 400 mg (55%) de una mezcla 6:1 del compuesto del título a (S)-2-(2-tiofen-2-il-etil)-piperazina: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 197 (M+1).
Ejemplo 439 (S)-2-Metil-10-[3-(2-tiofen-3-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
208
Se añade trifluorometansulfonato de metilo (241 \mul, 2,13 mmol) a una suspensión a 0ºC de 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona (437 mg, 1,77 mmol) en diclorometano (5 ml). Se agita durante 2 h a 0ºC y entonces se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 h. Se concentra la reacción hasta obtener un polvo naranja. Se añade una mezcla 6:1 de (S)-2-(2-tiofen-3-iletil)-piperazina y (S)-2-(2-tiofen-2-il-etil)-piperazina (346 mg, 1,76 mmol) y piridina (5 ml). Se calienta hasta reflujo durante 7,5 h y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la reacción, se disuelve el residuo en metanol-diclorometano, se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol-diclorometano para eliminar impurezas y entonces se eluye el producto con amoniaco 2 N en metanol-metanol (10%). Se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-4%) como eluyente dando 333 mg de una espuma marrón. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 4 mm e isopropilamina al 1% en tetrahidrofurano-hexanos (10%-20%) como eluyente dando 218 mg (30%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 409 (M+1), 407 (M-1). HR-EM calculado para C_{22}H_{25}N_{4}S_{2}: 409,1521. Hallado 409,1540. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,56 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,88 (d a, 1H), 3,76 (d a, 1H), 2,88 (d a, 1H), 2,80-2,53 (m, 5H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 440 Diclorhidrato de (S)-2-metil-10-[4-metil-3-(2-tiofen-3-il-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade formaldehído (45 \mul, 0,56 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S)-2-metil-10-[3-(2-tiofen-3-iletil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (210 mg, 0,51 mmol) en cloruro de metileno (6 ml). Se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (163 mg, 0,77 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2%) como eluyente dando 127 mg (59%) de la base libre del compuesto del título. Se cristaliza la sal diclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 423 (M+1), 421 (M-1). Análisis calculado para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{4}S_{2}\cdot0,2HCl\cdot0,3H_{2}O: C, 54,35; H, 5,71; N, 11,01; Cl, 15,35. Hallado: C, 54,10; H, 5,34; N, 10,99; Cl, 15,00. HR-EM calculado para C_{23}H_{27}N_{4}S_{2}: 423,1677. Hallado 423,1656.
Mediante el procedimiento del ejemplo 59, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre:
\vskip1.000000\baselineskip
210
211 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el procedimiento del ejemplo 90, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron como la base libre y el isómero (S):
\vskip1.000000\baselineskip
212
213 
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Ejemplo 445 (S)-2-terc-Butil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 
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214 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-terc-butil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,934 g, 3,44 mmol) y (S)-2-fenetil-piperazina (0,655 g, 3,44 mmol) se obtienen 0,561 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 93-96ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 445 (M+1); análisis para C_{27}H_{32}N_{4}S(0,5 H_{2}O): calc.: C, 71,49; H, 7,33; N, 12,35; hallado: C, 71,27; H, 6,88; N, 12,29.
Ejemplo 446 Diclorhidrato de (S)-2-terc-butil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
215
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-2-terc-butil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (0,429 g, 0,96 mmol) se obtienen 0,229 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 230ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 459 (M+1); análisis para C_{28}H_{36}Cl_{2}N_{4}S(1,5 H_{2}O): calc.: C, 60,20; H, 7,04; N, 10,03; hallado: C, 60,57; H, 7,26; N, 10,22.
Ejemplo 447 Éster etílico del ácido 5-amino-2-metil-tiazol-4-carboxílico
216
Se añade acetoamidoacetato (1000 g, 5,88 mol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 22 l equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador mecánico, y entonces se añade tolueno (12 l). A esta suspensión se añade a TA reactivo de Lawesson (1187 g, 2,93 mol). Se agita la suspensión amarilla resultante a 70ºC durante 16 h, se enfría hasta TA. Se separa mediante vertido la disolución amarilla superior del material gomoso del fondo del matraz en un embudo de separación. Se añade disolución de HCl 1 N (2,5 l) y TBEA (2,5 l) y se agita la mezcla. Tras 15 min., se combina la disolución bifásica que había en la disolución de tolueno en el embudo. Puede quedar material gomoso en el matraz. Vuelve a repetirse el procedimiento anterior. Se separa la fase acuosa y se lava la disolución orgánica combinada con HCl 1 N (2 x 2,5 l). Se separa la fase orgánica y se combina la fase acuosa y se basifica con disolución de KOH 2 N. Se añade acetato de etilo (3 x 4 l) y se extrae el producto. Se combina la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora dando 552 g como un sólido amarillo pálido. Se disuelve el material gomoso restante en metanol (1 l) y se evapora hasta sequedad. Se añade MTBE (2,5 l) y HCl 1 N (4 l) y se agita la mezcla. Tras 15 min., se separa la fase orgánica y se basifica la fase acuosa con disolución de KOH 2 N. Se extrae el producto con acetato de etilo (2 x 2 l). Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan dando 165 g como un sólido amarillo pálido. (Total: 717 g, 65%). Espectro de masas (m/e): 187 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, ppm): 1,21 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,21 (sa, 2H). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO, ppm): 15,1, 19,2, 59,8, 119,3, 145,6, 161,7, 164,1. Fórmula: C_{7}H_{10}N_{2}O_{2}S.
Ejemplo 448 Éster etílico del ácido 2-metil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico
217
Se añade una disolución de 5-amino-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (120 g; 645 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (68 ml; 645 mmol) en dimetilsulfóxido (1 l) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador mecánico. Se añade hidróxido de litio monohidratado (54 g; 1290 mmol) a la disolución y se calienta a 50ºC durante 3 horas bajo nitrógeno. Se enfría la disolución púrpura y se vierte sobre hielo/agua, se deja agitar durante una hora, se filtra y se lava con agua, se seca a 50ºC a presión reducida dando 190 g (96%) como un sólido naranja: espectro de masas (m/e): 308 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, ppm): 1,25 (tr, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 11,42 (s, 1H, NH). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO, ppm): 24,4, 29,2, 71,2, 127,8, 132,5, 132,8, 137,8, 146,5, 147,0, 147,5, 160,2, 161,5, 173,7. Fórmula: C_{13}H_{13}N_{3}O_{4}S.
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Ejemplo 449 Amida del ácido 2-metil-5-(2-nitrofenilamino)-tiazol-4-carboxílico
218
Se combina 2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazol-4-carboxilato de etilo (80 g, 260 mmol) y formamida (52 ml, 1,3 mol) en DMF (200 ml) y se calienta hasta 105ºC momento en el que la suspensión amarilla se vuelve una disolución oscura. A esta mezcla de reacción se le añade gota a gota a 105ºC metóxido de sodio al 25% en metanol (40 ml, 182,4 mmol) durante un periodo de 45 min. y se calienta hasta 115ºC y se sigue agitando durante 60 h. Se enfría la reacción hasta TA, se vierte en una disolución de NaHCO_{3} saturada fría. Se agita la suspensión resultante durante 1 h, se filtra y se lava el sólido con DMF/H_{2}O (2:1). Se seca en un horno a vacío, obteniendo un sólido marrón oscuro (62 g, 86%). Otro lote comenzando con 100 g de 2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazol-4-carboxilato de etilo da 82 g (90%) de producto bruto: espectro de masas (m/e): 279 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, ppm): 2,5 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 12,18 (s, 1H). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO, ppm): 19,4, 116,8, 121,7, 127,3, 129,9, 136,3, 137,0, 137,8, 145,6, 151,2, 166,1. Fórmula: C_{11}H_{10}N_{4}O_{3}S.
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Ejemplo 450 2-Metil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carbonitrilo
219
Se combina amida del ácido 2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazol-4-carboxílico (60 g, 215 mmol) y tolueno y se añade POCl_{3} (40 ml, 430 mmol) y se somete a reflujo la mezcla de reacción. Tras 2,5 h se enfría hasta 0ºC. Se añade disolución saturada de NaHCO_{3} para extinguir el POCl_{3} en exceso (¡con cuidado!) hasta que la fase acuosa tiene un pH de aproximadamente 8. Se añade acetato de etilo (2 x 2 l) para extraer el producto. Se combina la fase orgánica y se lava con salmuera (2 x 1 l), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora dando un sólido rojizo que se trituró con acetato de etilo al 25% en hexano dando un sólido rojizo (36 g). Se evapora el filtrado hasta la mitad del volumen dando un segundo lote del compuesto (3,2 g). Rendimiento total (39,2 g, 70%): espectro de masas (m/e): 261 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, ppm): 2,70 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO, ppm): 20,4, 113,1, 116,2, 118,7, 121,2 127,0, 134,9, 136,6, 140,0, 148,6, 161,5. Fórmula: C_{11}H_{8}N_{4}O_{2}S
Ejemplo 451 Clorhidrato de 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina 
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220 
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Se combina una suspensión de 2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazol-4-nitrilo (36 g, 138,5 mmol) en isopropanol (400 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2,0 litros equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, una barra de agitador magnético y se calienta con agitación hasta 65ºC (se obtiene una disolución naranja). Se añade cloruro de estaño (II) hidratado (78,7 g; 415,4 mmol) en ácido clorhídrico (400 ml; 5 M) y se calienta la disolución resultante a reflujo. Tras 2,5 h., se enfría la reacción hasta 15ºC, se filtra la suspensión, se lava con isopropanol/agua (2:1) y se seca a 50ºC a presión reducida dejando un sólido amarillo (36,7 g). Se evapora el filtrado hasta aproximadamente 200 ml formando una suspensión amarilla. Se filtra de nuevo la suspensión y se seca a 50ºC a presión reducida dejando un sólido amarillo (10 g). Se combina el sólido y se suspende en HCl 1 N (700 ml) y se calienta hasta reflujo durante 20 min., se enfría hasta 15ºC. Se filtra la suspensión amarilla resultante y se seca a 50ºC a presión reducida dejando un sólido amarillo (32,4 g, 88%): espectro de masas (m/e): 231 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, ppm): 2,5 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,78 (s, 1H). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO, ppm): 19,6, 120,1, 120,8, 123,6, 125,8, 127,8, 129,2, 137,6, 154,4, 159,3, 160,4. Fórmula C_{11}H_{11}N_{4}S.
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Ejemplo 452 Éster etílico del ácido ciano-isobutirilamino-acético 
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Se diluye bicarbonato de sodio saturado acuoso (560 ml) con agua desionizada (700 ml) y se agita la disolución mientras se añade cianoglioxilato-2-oxima de etilo (70,0 g, 493 mmol) en porciones (nota: se observó algo de desprendimiento de gas y endotermia suave). Se añade ditionita de sodio (238 g, 1,37 mol, 2,8 eq.) en porciones y se agita a TA. Tras 2,5-3 horas, durante este tiempo se controló la reacción mediante CCF (EtOAc, tinción con I_{2}), se satura la disolución con cloruro de sodio (400 g) y se extrae el producto con CH_{2}Cl_{2} (1 x 500 ml, 3 x 250 ml), asegurándose de que el NaCl era visible (se añade más si es necesario) durante las extracciones. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre (MgSO_{4}), se filtran y se concentra el filtrado hasta sequedad a vacío en un evaporador rotativo a baja temperatura de baño (30-35ºC) proporcionando 19,6 g (31%) de éster etílico del ácido amino-ciano-acético bruto que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Se enfría una disolución de éster etílico del ácido amino-ciano-acético (19,0 g, 148 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) hasta 0-5ºC bajo N_{2}. Se añade piridina (12,0 ml, 148 mmol) seguido por anhídrido isobutírico (24,6 ml, 148 mmol). Se deja calentar la disolución de reacción hasta TA durante la noche hasta que es completa mediante CCF (EtOAc). Se lava la disolución con HCl 1 N acuoso, agua, NaHCO_{3} ac. sat., después salmuera (150 ml cada uno). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra el filtrado hasta sequedad a vacío en un evaporador rotativo hasta dar un sólido. Se tritura el sólido con Et_{2}O (500 ml), se filtra y se seca (horno a vacío a 50ºC) proporcionando 22,0 g (75%) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,46 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,03 (d, 6H, J = 6,95 Hz). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 176,51, 164,13, 115,60, 62,33, 44,07, 33,29, 18,93, 18,86, 13,74. IR (CHCl_{3}) 3425, 3028, 2975, 2933, 2905, 2874, 1757, 1687, 1492, 1370, 1284, 1189 cm^{-1}. HR-EM (FAB+) M/z calculado para C_{9}H_{15}N_{2}O_{3} (M+H) 199,1083 hallado 199,1075.
Ejemplo 453 Éster etílico del ácido ciano-isobutirilamino-acético 
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Se combina cianoglioxilato-2-oxima de etilo (20,0 g, 141 mmol) y Pt al 5%/C (2,0 g, el 10% en peso de carga) en ácido acético (120 ml) y EtOAc (60 ml) y se hidrogena bajo 275790,3 Pa (40 psi) de H_{2} durante la noche hasta que la reacción es completa mediante CCF (5:1/heptano:EtOAc, tinción con I_{2}). Se filtra cuidadosamente el catalizador gastado usando vacío parcial a través de papel de fibra de vidrio y se aclara con HOAc/EtOAc sin dejar secarse la torta. Se concentra el filtrado a vacío en un evaporador rotativo hasta dar un aceite, dejando 25,5 g (96%) de éster etílico del ácido amino-ciano-acético bruto como la sal de HOAc. Se reparte una parte (13,0 g) de la sal de HOAc entre EtOAc (70 ml) y agua (35 ml). Se agita la disolución bifásica y se añade gota a gota NaOH 5 N acuoso (16,5 ml) para ajustar el pH hasta 8,0-8,2. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc (3 x 25 ml). Se combina la fase orgánica, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra el filtrado hasta sequedad a vacío en un evaporador rotativo a una baja temperatura de baño (30-35ºC) proporcionando 5,68 g (65%) de éster etílico del ácido amino-ciano-acético bruto que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Se enfría una disolución de éster etílico del ácido amino-ciano-acético bruto (5,68 g, 44,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) hasta 0-5ºC bajo N_{2}. Se añade piridina (3,60 ml, 44,5 mmol), seguido por anhídrido isobutírico (7,40 ml, 44,6 mmol). Se deja calentar la disolución de reacción hasta TA durante la noche (18 h) hasta que es completa mediante CCF (3:1/EtOAc:heptano, tinción con I_{2}, se necesita un manchado conjunto para distinguir entre el MP e impurezas). Se lava la disolución con HCl 1 N acuoso, agua, NaHCO_{3} sat. ac., después salmuera (50 ml cada uno). Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra el filtrado hasta sequedad a vacío en un evaporador rotativo hasta dar un sólido. Se tritura el sólido con Et_{2}O (150 ml), se filtra y se seca (horno a vacío a 50ºC) proporcionando 4,33 g (49%) del compuesto del título.
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Ejemplo 455 Éster etílico del ácido 5-amino-2-isopropil-tiazol-4-carboxílico 
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223 
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Se agita mecánicamente éster etílico del ácido ciano-isobutirilamino-acético (139 g, 701 mmol) como una suspensión en tolueno (1,4 l) a TA bajo N_{2}. Se añade reactivo de Lawesson (170 g, 420 mmol, 0,6 eq.) en porciones y se calienta la suspensión espesa hasta 70ºC y se agita durante 12 horas hasta que es completa mediante CCF (2:1/heptano:THF). Se enfría la mezcla y se concentra hasta sequedad a vacío en un evaporador rotativo obteniendo 353 g de aceite amarillo espeso que se purificó parcialmente mediante un tapón de gel de sílice (1 Kg de gel de sílice 60, 1,5 vol. caliente 2:1/THF:heptano como diluyente, 2:1/heptano:THF como eluyente). Se combinan los filtrados que contienen el producto y se concentran hasta sequedad a vacío en un evaporador rotativo obteniendo 194 g de sólido bruto. Se disuelve el sólido en EtOAc (400 ml) a 50-60ºC con agitación, entonces se deja enfriar gradualmente hasta TA. Se precipita el producto y se enfría hasta 0-5ºC con agitación durante 30 minutos, se aísla mediante filtración por succión, se aclara con EtOAc frío (2 x 50 ml), entonces se seca en un horno a vacío a 50ºC proporcionando una primera recogida de 76,3 g (51%) del compuesto del título. Se obtiene una segunda recogida de 17,6 g (12%) = a partir del filtrado tras la concentración a vacío y cromatografía en gel de sílice (1 Kg de gel de sílice 60, 2:1/heptano:THF). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (sa, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 6,95 Hz), 3,02 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,95 Hz). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 163,72, 160,08, 156,20, 118,08, 58,99, 32,27, 22,35 (2), 14,46. IR (CHCl_{3}) 3483, 3347, 2975, 2933, 2868, 1668, 1582, 1530, 1494, 1464, 1409, 1382 cm^{-1}. HR-EM (ES) M/z calculado para C_{9}H_{14}N_{2}O_{2}S 215,0854, hallado 215,0842.
Ejemplo 456 Éster etílico del ácido 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico
224
Se combina una disolución de éster etílico del ácido 5-amino-2-isopropil-tiazol-4-carboxílico (8,71 g, 40,6 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (4,28 ml, 40,6 mmol) en DMSO (105 ml) y se agita a TA bajo N_{2} a medida que se añade LiOH (1,95 g, 81,4 mmol, 2,0 eq.) o LiOH monohidratado (2 eq) en una porción. La reacción se vuelve oscura. Se calienta la mezcla de reacción hasta 55ºC durante 3 h hasta que es completa mediante HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN:TFA al 0,1% en agua, 233 nm, 1,0 ml/min.). Se enfría hasta TA durante la noche. Se enfría la reacción hasta 0-5ºC con agitación a medida que se añade agua desionizada (315 ml) a una velocidad tal que se mantiene la temperatura inferior a 20ºC. Se precipita el producto y el color de la reacción cambia de marrón a color naranja rojizo. Se agita la suspensión durante 3-4 h a TA, se filtra a vacío y se aclara con un mínimo de 3:1/H_{2}O:DMSO, se seca en un horno a vacío a 60ºC proporcionando 12,4 g (91%) del compuesto del título como un sólido naranja: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,52 (sa, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,32 Hz, 6,95 Hz), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,34 (m, 9H). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 163,22, 161,85, 149,08, 136,99, 136,37, 136,10, 126,53, 126,48, 121,94, 117,05, 60,45, 32,47, 22,34 (2), 14,24. IR (CHCl_{3}) 2976, 2932, 2867, 1709, 1677, 1611, 1580, 1550, 1512, 1415, 1340 cm^{-1}. HR-EM (ES) M/z calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O_{4}S 336,1018, hallado 336,1009.
Ejemplo 457 Amida del ácido 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico
225
Se agita éster etílico del ácido 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico (68,6 g, 204 mmol) a TA bajo N_{2} como una suspensión en DMF (205 ml). Se añade formamida (32,4 ml, 816 mmol, 4,0 eq.) en una porción y se calienta la suspensión roja espesa hasta 100ºC; se forma una disolución rojo oscuro/púrpura. Se añade gota a gota a lo largo de 20-30 min., NaOMe al 25% en MeOH (32,6 ml, 143 mmol, 0,7 eq.). Se aumenta la temperatura 120ºC y se agita la disolución oscura a 120ºC durante la noche hasta que es completa (< 2% de éster Me + MP) mediante HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN:TFA al 0,1% en agua, 233 nm, 1,0 ml/min.). Tras enfriar la reacción hasta la TA, se añade NH_{4}Cl acuoso al 5% (410 ml) a una velocidad tal que se mantiene la temperatura inferior a 35ºC sin enfriamiento exterior. Se precipita el producto, se enfría la suspensión hasta 0-5ºC, se filtra mediante filtración a vacío y se seca en un horno a vacío a 60ºC proporcionando 52,7 g (rendimiento del 84%) del compuesto bruto del título como un sólido púrpura que se usó sin purificación adicional. El tratamiento final acuoso puede dar como resultado malas emulsiones/separaciones lentas. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,22 (sa, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,59 (sa, 1H), 7,53 (sa, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,35 (d, 6H, J = 6,95 Hz). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 165,53, 161,44, 144,58, 137,12, 136,31, 135,72, 128,90, 126,58, 121,08, 116,28, 32,32, 22,35 (2). IR (CHCl_{3}) 3520, 3400, 3004, 2967, 2925, 2866, 1658, 1611, 1578, 1513, 1427, 1342 cm^{-1}. HR-EM (ES) M/z calculado para C_{13}H_{14}N_{4}O_{3}S_{1} 329,0684, hallado 329,0667.
Ejemplo 458 2-Isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carbonitrilo
226 
\newpage
Se combina amida del ácido 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico (47,5 g, 155 mmol) y 2-dicloroetano (475 ml) y se agita a TA bajo N_{2} como una disolución oscura. Se vierte POCl_{3} (14,5 ml, 155 mmol) en la disolución y se calienta la reacción hasta reflujo (80-83ºC) durante 2-3 h hasta que es completa mediante HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN:TFA al 0,1% en agua, 233 nm, 1,0 ml/min.). Se enfría la reacción hasta la TA, se enfría adicionalmente hasta 0-5ºC. Se ajusta el pH hasta 8-9 añadiendo NaOH 2 N acuoso (275 ml) a una velocidad tal que se mantiene la temperatura inferior a 20ºC. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Se combina la fase orgánica, se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra el filtrado a vacío hasta dar un residuo de aceite/sólido oscuro (40 g). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (1200 g gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 29,4 g (66%) del compuesto del título como un sólido rojo: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta 9,78 (sa, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 6,95 Hz, 1,46 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 7,32 Hz, 1,46 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,32 Hz, 1,10 Hz), 7,15 (dt, 1H, J = 6,95 Hz, 1,10 Hz), 3,26 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 6,95 Hz). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 171,85, 150,83, 139,10, 136,22, 136,00, 126,05, 121,41, 118,64, 116,09, 113,73, 33,41, 22,07 (2). IR (CHCl_{3}) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 1492, 1448, 1403, 1341 cm^{-1}. HR-EM(ES) M/z calculado para C_{13}H_{12}N_{4}O_{2}S 289,0759, hallado 289,0744.
Ejemplo 459 Clorhidrato de 2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
227
Se combina 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carbonitrilo (35,1 g, 122 mmol) e IPA (525 ml) se agita bajo N_{2} y se calienta hasta 60ºC para disolver. Se añade gota a gota una disolución de SnCl_{2} (70,0 g, 369 mmol, 3,0 eq.) en HCl 5 M acuoso (525 ml) a lo largo de 30 min. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (80-85ºC) durante 1 h hasta que es completa mediante HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN:TFA al 0,1% en agua, 233 nm, 1,0 ml/min.). Se enfría la reacción hasta 50ºC. Se elimina la mayor parte del disolvente a vacío. Se trata el residuo sólido acuoso (188 g) con IPA (500 ml) y se calienta hasta 60-70ºC durante algunos minutos formando una suspensión homogénea. Se enfría la suspensión hasta la TA, entonces a 0-5ºC durante 1-2 h. Se aísla el producto mediante filtración a vacío y se seca en un horno a vacío a 60ºC proporcionando 45,9 g (128%) de producto bruto que estaba fuertemente contaminado con estaño residual. Se suspende el producto bruto en HCl 1 N acuoso (2,25 l) y se calienta hasta reflujo (95ºC) durante 1 h, tiempo durante el cual la mayor parte de los sólidos se disuelven. Se enfría hasta la TA, se aísla el producto mediante filtración a vacío, se aclara con HCl 1 N acuoso y se seca en un horno a vacío a 70ºC proporcionando 34,5 g (97%) del compuesto del título como un sólido amarillo/naranja. Análisis analítico: Sn (9,0%), H_{2}O (1,2%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (sa, 1H), 10,15 (sa, 1H), 8,94 (sa, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,93-6,82 (m, 2H), 3,10 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 164,42, 159,24, 158,94, 137,01, 128,58, 127,11, 125,09, 122,87, 120,14, 119,23, 32,41, 21,98 (2). IR (KBr) 3301, 3249, 2964, 1653, 1614, 1553, 1509 cm^{-1}. HR-EM (ES) M/z calculado para C_{13}H_{15}N_{4}S 259,1017 (M+-Cl), hallado 259,1010.
Ejemplo 460 Diclorhidrato de (S)-2-metil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno hemihidratado
228
Se combina 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,712 g, 3,09 mmol) (preparación descrita en la solicitud de patente europea EP 354781 (1990)) y (S)-2-fenetil-piperazina (0,588 g, 3,09 mmol) en NMP (6,0 ml) y se calienta a 200ºC durante 3 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (75 ml). Se extrae con acetato de etilo dando 1,11 g. del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno: NH_{3} 2 N/metanol (100:5), da 0,756 g del compuesto del título como la base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido de color tostado: pf 230ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 404 (M+1); análisis para C_{23}H_{27}Cl_{2}N_{5}S(0,5 H_{2}O): calc.: C, 56,90; H, 5,81; N, 14,43; hallado: C, 56,61; H, 5,63; N, 14,21.
Ejemplo 461 Diclorhidrato de (S)-2-metil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno hemihidratado
229
Se combina (S)-2-metil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,5 g,1,24 mmol) y disolución de formaldehído al 37% (0,1 ml, 1,36 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml). Se agita durante 10 minutos y se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,394, 1,86 mmol). Se agita durante otros 30 minutos y entonces se vierte la disolución sobre disolución de bicarbonato de sodio saturada. Se extrae con cloruro de metileno dando 0,52 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno: NH_{3} 2 N/metanol (100:3), da 0,296 g del compuesto del título como la base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido amarillo: pf 220ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 418 (M+1); análisis para C_{24}H_{29}Cl_{2}N_{5}S(0,5 H_{2}O): calc.: C, 57,71; H, 6,05; N, 14,02; hallado: C, 57,81; H, 6,08; N, 13,81.
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Ejemplo 462 (S)-10-(3-Bencil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
230
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 460, usando 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,703 g, 3,0 mmol) y (S)-2-bencil-piperazina (0,538 g, 3,0 mmol) se obtienen 0,410 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 250-252ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 390 (M+1); análisis para C_{22}H_{23}N_{5}S(0,6 H_{2}O): calc.: C, 66,01; H, 6,09; N, 17,49; hallado: C, 65,94; H, 5,66; N, 17,81.
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Ejemplo 463 (S)-10-[3-(2-Metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
231
Mediante un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,687 g, 2,98 mmol) y (S)-2-(2-metoxi-bencil)-piperazina (0,615 g, 2,98 mmol) se obtienen 0,437 g del compuesto del título como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 420 (M+1); análisis para C_{23}H_{25}N_{5}OS(0,5 H_{2}O): calc.: C, 64,46; H, 6,12; N, 16,34; hallado: C, 64,20; H, 5,77; N, 16,14.
Ejemplo 464 (S)-10-{3-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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232 
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Se combina (S)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina (180 mg, 0,82 mmol), 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ilamke (188 mg, 0,82 mmol), 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml). Se calienta a 195ºC. Tras 3,75 h, Se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se combina con otra reacción de 2,30 mmol realizada en las mismas condiciones. Se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-4%) como eluyente dando 388 mg (29%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 434 (M+1), 432 (M-1). HR-EM calculado para C_{24}H_{28}N_{5}OS: 434,2015. Hallado 434,2018. HPLC: columna Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,4 min.; puro al 100%.
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Ejemplo 465 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f] azuleno 
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233 
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Se añade formaldehído (86 \mul, 1,09 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S)-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (430 mg, 0,99 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (315 mg, 1,49 mmol) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se diluye con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-3%) como eluyente dando 400 mg (90%) de la base libre del compuesto del título. Se cristaliza la sal diclorhidrato en acetato de etilo y etanol dando el compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 448 (M+1), 446 (M-1). Análisis calculado para C_{25}H_{31}Cl_{2}N_{5}OS\cdot0,3H_{2}O: C, 57,09; H, 6,06; N, 13,32. Hallado: C, 56,98; H, 6,17; N, 12,93. HR-EM calculado para C_{25}H_{30}N_{5}OS: 448,2171. Hallado 448,2177. HPLC: columna Symmetry C18 (3,5 \mum, 4,6 x 50 mm). Gradiente del 5% al 90% de disolvente B en 7 min. El disolvente A era TFA al 0,1% (v/v) en agua y el disolvente B era acetonitrilo. Tiempo de retención 5,4 min.; puro al 100%.
Ejemplo 466 (S)-10-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
234
Mediante un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (1,21 g, 5,25 mmol) y (S)-2-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazina (1,09 g, 5,25 mmol) se obtienen 0,848 g del compuesto del título como un sólido de color tostado: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 422 (M+1); análisis para C_{23}H_{24}FN_{5}S(0,3 H_{2}O): calc.: C, 64,70; H, 5,81; N, 16,40; hallado: C, 64,97; H, 5,86; N, 16,15.
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Ejemplo 467 (S)-10-{3-[2-(3-Fluoro-]fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
235
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina(1,25 g, 5,42 mmol) y (S)-2-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazina (1,13 g, 5,42 mmol) se obtienen 1,06 g del compuesto del título como un sólido de color tostado: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 422 (M+1); análisis para C_{23}H_{24}FN_{5}S(0,2 H_{2}O): calc.: C, 64,98; H, 5,78; N, 16,47; hallado: C, 65,18; H, 5,91; N, 16,17.
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Ejemplo 468 (S)-2-Isopropil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
236
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 460, usando 2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (1,47 g, 5,69 mmol) y (S)-2-fenetil-piperazina (1,08 g, 5,69 mmol) se obtienen 1,04 g del compuesto del título como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 432 (M+1); análisis para C_{25}H_{29}N_{5}S: calc.: C, 69,57; H, 6,77; N, 16,22; hallado: C, 69,40; H, 6,90; N, 15,98.
Ejemplo 469 (S)-2-Isopropil-10-{3-2-(4-metoxi-fenil)-etil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
237
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (1,48 g, 5,7 mmol) y (S)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina (1,26 g, 5,7 mmol) se obtienen 1,01 g del compuesto del título como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 462 (M+1); análisis para C_{26}H_{31}N_{5}OS(0,3 H_{2}O): calc.: C, 66,87; H, 6,82; N, 15,00; hallado: C, 66,58; H, 6,35; N, 14,96.
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Ejemplo 470 (S)-10-(3-Bencil-piperazin-1-il)-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
238
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (1,44 g, 5,5 mmol) y (S)-2-bencilpiperazina (0,983 g, 5,5 mmol) se obtienen 0,580 g del compuesto del título como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 418 (M+1); análisis para C_{24}H_{27}N_{5}S(0,2 H_{2}O): calc.: C, 68,44; H, 6,56; N, 16,63; hallado: C, 68,63; H, 6,43; N, 16,74.
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Ejemplo 471 (S)-10-{3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
239
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 460, usando 2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,566 g, 2,19 mmol) y (S)-2-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazina (0,457 g, 2,19 mmol) se obtienen 0,539 g del compuesto del título como un sólido: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 450 (M+1); análisis para C_{25}H_{28}FN_{5}S(0,2 H_{2}O): calc.: C, 66,26; H, 6,32; N, 15,45; hallado: C, 65,96; H, 6,11; N, 15,31.
Ejemplo 472 (S)-10-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
240
Se agita 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona (0,551 g, 2,0 mmol) en diclorometano (10,0 ml) y se congela en un baño de hielo mientras se añade trifluorometansulfonato de metilo (0,27 ml, 2,4 mmol). Se deja agitar esta disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora el disolvente hasta dar un sólido gris. Se disuelve este sólido y (S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,417 g, 2,0 mmol) en piridina (8,0 ml) y se calienta a 115ºC durante 23 horas. Tras la evaporación de la piridina, la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno: NH_{3} 2 N/metanol (100:5), da 0,354 g del compuesto del título como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 450 (M+1); análisis para C_{25}H_{28}FN_{5}S(0,2 H_{2}O): calc.: C, 66,26; H, 6,32; N, 15,45; hallado: C, 66,01; H, 6,15; N, 15,25.
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Ejemplo 473 Diclorhidrato de (S)-10-(3-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
241
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, (S)-10-(3-bencil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,355 g, 0,91 mmol) da 0,407 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 240ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 404 (M+1); análisis para C_{23}H_{27}Cl_{2}N_{5}S(0,5 H_{2}O): calc.: C, 56,90; H, 5,81; N, 14,43; hallado: C, 56,74; H, 5,85; N, 14,23.
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Ejemplo 474 Diclorhidrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-bencil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
242
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-10-[3-(2-metoxibencil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,388 g, 0,92 mmol) se obtienen 0,452 g del compuesto del título como un sólido naranja: pf 185ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 434 (M+1); análisis para C_{24}H_{29}Cl_{2}N_{5}OS(2,1 H_{2}O): calc.: C, 52,96; H, 6,15; N, 12,87; hallado: C, 52,84; H, 5,75; N, 12,49.
Ejemplo 475 Diclorhidrato de (S)-2-isopropil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
243
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-2-isopropil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,950 g, 2,2 mmol) se obtienen 0,686 g del compuesto del título como un sólido naranja: pf 210ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 446 (M+1); análisis para C_{26}H_{33}Cl_{2}N_{5}S(1,2 H_{2}O): calc.: C, 57,81; H, 6,61; N, 12,97; hallado: C, 58,07; H, 6,55; N, 12,56.
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Ejemplo 476 Diclorhidrato de (S)-2-isopropil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
244
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-2-isopropil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,932 g, 2,0 mmol) se obtienen 0,770 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 190ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 476 (M+1); análisis para C_{27}H_{35}Cl_{2}N_{5}OS(0,2 H_{2}O): calc.: C, 58,73; H, 6,46; N, 12,68; hallado: C, 58,44; H, 6,01; N, 12,58.
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Ejemplo 477 Diclorhidrato de (S)-10-(3-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
245
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-10-(3-bencil-piperazin-1-il)-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,517 g, 1,23 mmol) se obtienen 0,491 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 235ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 432 (M+1); análisis para C_{25}H_{31}Cl_{2}N_{5}S(1,0 H_{2}O): calc.: C, 57,46; H, 6,37; N, 13,40; hallado: C, 57,18; H, 5,80; N, 13,39.
Ejemplo 478 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
246
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-10-{3-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,776 g, 1,84 mmol) se obtienen 0,694 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 230ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 436 (M+1); análisis para C_{24}H_{28}Cl_{2}FN_{5}S(0,7 H_{2}O): calc.: C, 55,32; H, 5,69; N, 13,44; hallado: C, 55,20; H, 5,63; N, 13,36.
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Ejemplo 479 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
247
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-10-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,951 g, 2,25 mmol) se obtienen 0,841 g del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 230ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 436 (M+1); análisis para C_{24}H_{28}Cl_{2}FN_{5}S(0,5 H_{2}O): calc.: C, 55,70; H, 5,65; N, 13,53; hallado: C, 55,94; H, 5,65; N, 13,37.
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Ejemplo 480 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
248
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-10-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,4301 g, 0,95 mmol) se obtienen 0,440 g del compuesto del título como un sólido naranja: pf 180ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 464 (M+1).
Ejemplo 481 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
249
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-10-{3-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,316 g, 0,7 mmol) se obtienen 0,338 g del compuesto del título como un sólido naranja: pf 228ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 464 (M+1); análisis para C_{26}H_{32}Cl_{2}FN_{5}S(0,6 H_{2}O): calc.: C, 57,05; H, 6,11; N, 12,80; hallado: C, 56,72; H, 5,73; N, 12,54.
Ejemplo 482 (2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido pentanoico
250
Se añade gota a gota cloruro de valerilo (3,92 ml, 33,0 mmol) a una disolución de 3-amino-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona (5,74 g, 30,0 mmol) y trietilamina (4,60 ml, 33,0 mmol) en dimetilformamida anhidra (123 ml) y se agita. Tras 6 horas, se concentra a presión reducida hasta dar un residuo y se reconstituye el residuo en una disolución de isopropanol:cloroformo (1:3, 500 ml). Se agita durante la noche dando un sólido y se aísla el sólido mediante filtración por succión, lavando el sólido con diclorometano. Se seca a vacío el sólido a temperatura ambiente durante 2 horas proporcionando el compuesto del título. Se lava el filtrado con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 X 200 ml) y se filtra la mezcla de extracción para eliminar la sal formada en el lavado. Se separa la fase orgánica y se lava con cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml). Se somete a retroextracción la fase acuosa de bicarbonato con diclorometano. Se combinan todas las fases orgánicas y se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a presión reducida hasta dar un residuo. Se tritura el residuo en dietil éter, se filtra el sólido resultante y se lava con dietil éter; se repite 2 veces. Se seca el sólido a temperatura ambiente a vacío dando el compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e): 276 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,68 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 4H), 4,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 483 2-Butil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
251
Se combina (2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido pentanoico (4,13 g, 15,0 mmol) y reactivo de Lawesson (9,10 g, 22,5 mmol) en dicloroetano anhidro (250 ml), se calienta hasta 85ºC y se agita. Tras 16 horas, Se enfría hasta temperatura ambiente, se recoge el sólido de reacción mediante filtración por succión y se seca el sólido a temperatura ambiente a vacío dando el compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e): 290 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,95 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 484 (S)-2-Butil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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252 
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Se añade trifluorometansulfonato de metilo (0,850 ml, 7,51 mmol) a una disolución a 0ºC de 2-butil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona (1,45 g, 5,01 mmol) en diclorometano anhidro. Se aclaran los sólidos en reacción con diclorometano y se agita dejando a la reacción alcanzar lentamente la temperatura ambiente. Tras un periodo durante la noche, se concentra a presión reducida proporcionando producto intermedio metilado bruto. Se toman 1,06 g de estos productos intermedios (2,0 mmol) y se combina el producto intermedio y 2-(S)-fenetil-piperazina (0,38 g, 2,0 mmol), con piridina anhidra, se calienta hasta 100ºC y se agita. Tras un periodo durante la noche, Se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a presión reducida hasta dar un aceite (2,16 g), seguido por dos purificaciones cromatográficas, eluyendo con un gradiente de una disolución al 8% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (0-100% en diclorometano), se obtiene el compuesto del título (0,078 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 446 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,31-7,10 (m, 5H), 6,90-6,74 (m, 3H), 6,71-6,64 (m, 1H), 4,14-3,92 (m a, 1H), 3,44-3,22 (m, 1H), 2,93-2,52 (m, 10H), 1,65-1,49 (m, 4H), 1,36-1,20 (m, 2H, J = 7,1 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
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Ejemplo 485 Diclorhidrato de (S)-2-butil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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253 
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Se añade una disolución de cloruro de acetilo (0,0601 ml, 0,842 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente a (S)-2-butil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,075 g, 0,17 mmol) en etanol absoluto, con gotas añadidas de metanol para disolver la base libre, se agita y se concentra a presión reducida dando el compuesto del título (0,078 g): espectro de masas (ES+, m/e): 446 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{26}H_{31}N_{5}S\cdot2HCl): calc. 446,2378 (M+1-2HCl), hallado 446,2397.
Ejemplo 486 (S)-2-Butil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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254 
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Se añade triacetoxiborohidruro de sodio y formaldehído acuoso (al 37% p/p) a una disolución de (S)-2-butil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,50 g, 1,1 mmol) en dicloroetano (12 ml) y se agita. Tras 5 horas, se diluye con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (3X), se combinan las fases orgánicas y se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a presión reducida hasta dar un aceite (0,24 g). Se purifica el aceite mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución al 5% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (0-100% a lo largo de 30 minutos) y entonces con una disolución al 5% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano dando el compuesto del título (0,19 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 460 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,39-7,11 (m, 5H), 7,11-6,95 (m, 2H), 6,94-6,81 (m, 1H), 6,69-6,57 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,40-3,93 (m a, 1H), 3,34-3,16 (m, 1H), 3,08-2,92 (m, 1H), 2,93-2,40 (m, 7H), 2,40-2,23 (m, 4H), 2,06-1,51 (m, 4H), 1,38 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
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Ejemplo 487 Diclorhidrato de (S)-2-butil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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255 
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Se añade una disolución de cloruro de acetilo (0,15 ml, 2,1 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente a (S)-2-butil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,19 g, 0,41 mmol) en etanol absoluto, añadiendo gotas de metanol para disolver la base libre y se concentra a presión reducida dando el compuesto del título (0,18 g). Espectro de masas (APCI+,m/e): 460 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{27}H_{33}N_{5}S\cdot2HCl): calc. 460,2535 (M+1-2HCl), hallado 460,2556.
Ejemplo 488 2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-amida del ácido ciclopentanocarboxílico
256
Se combina 3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diona (7,0 g, 36,6 mmol) y trietilamina (4,07 g, 40,3 mmol) en 120 ml de DMF y se añade gota a gota cloruro de ciclopentanocarbonilo (5,34 g, 40,3 mmol) a TA. Tras agitar durante la noche, se elimina el DMF a presión reducida, se suspende el residuo en un disolvente mixto (CHCl_{3}/i-PrOH = 3/1, 400 ml). Se recoge un sólido blanquecino mediante filtración por succión dando el compuesto del título. Se lava el filtrado con NaHCO_{3} (sat. 2 X 100 ml) y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se concentra el disolvente dando una segunda recogida de compuesto del título, total 9,13 g, rendimiento del 87%: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,96-2,87 (m, 1H), 1,74-1,45 (m, 8H).
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Ejemplo 489 2-Ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
257
Se combina (2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-amida del ácido ciclopentanocarboxílico (1,90 g, 6,6 mmol) y reactivo de Lawesson (4,01 g, 9,9 mmol) en 120 ml de 1,2-dicloroetano y se calienta hasta reflujo bajo N_{2}. Se enfría la reacción hasta TA, tras 4 horas, se recogen 1,56 g de sólido naranja mediante filtración por succión, rendimiento del 78%. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,96 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,76 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,7-1,55 (m, 6H).
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Ejemplo 490 2-Ciclopentil-10-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
258
Se combina N-metilpiperazina (0,264 g, 2,64 mmol) y 2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (0,205 g, 0,66 mmol) en 7 ml de piridina y se calienta hasta reflujo durante la noche. Se enfría hasta temperatura ambiente, se elimina la piridina, se purifica el residuo sobre gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol/diclorometano (1:10) como eluyente dando 165 mg de espuma, que recristaliza en metanol dando 110 mg del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{20}H_{25}N_{5}S, masa calc. (M): 367,18, hallado: 368,18 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 6,97-6,90 (m, 2H), 6,81 (dt, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 4,96 (a, 1H), 3,2-3,17 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 10H).
Ejemplo 491 (S)-2-Ciclopentil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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259 
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Se combina (S)-2-fenetil-piperazina (0,537 g, 3,0 mmol) y 2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triazabenzo{f}
azulen-10-tiona (0,451 g, 1,5 mmol) en 10 ml de piridina y se calienta hasta 85ºC durante 20 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente, se elimina la piridina, se purifica el residuo sobre gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol/diclorometano (1:10) como eluyente dando 265 mg del compuesto del título como sólido amarillo. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{27}H_{31}N_{5}S, masa calc.: 457,2; hallado: 458,3 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,31-7,27 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz), 5,00 (a, 1H), 4,25 (a, 1H), 3,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,02-2,88 (m, 4H), 2,73-2,63 (m, 3H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 10H).
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Ejemplo 492 Diclorhidrato de (S)-2-ciclopentil-10-(3-fenetil-4-metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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260 
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Se combina 2-ciclopentil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (220 mg, 0,48 mmol), formaldehído (al 37%, p/p, ac) (47 mg, 0,58 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (152,6 mg, 0,72 mmol) en 12 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA durante 4 horas. Se extingue la reacción añadiendo agua, entonces se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se secan los disolventes orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 100% de disolvente mixto (el 15% de amoniaco 2 N en metanol de diclorometano) a lo largo de 55 min., dando 225 mg de espuma amarilla, 2-ciclopentil-10-(3-fenetil-4-metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno. La sal diclorhidrato se forma añadiendo 3 eq de cloruro de acetilo (111,4 mg, 1,42 mmol) a la base libre (223 mg, 0,437 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 15 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 235 mg de sólido naranja. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{28}H_{33}N_{5}S, masa calc.: 471,2; hallado: 472,2 (M+1).
Ejemplo 493 (S)-2-Ciclopentil-10-(3-bencil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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261 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 491, usando (S)-2-bencilpiperazina (1,23 g, 7,0 mmol), 2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (0,602 g, 2,0 mmol) en 8 ml de piridina se obtienen 240 mg de espuma marrón claro de compuesto del título. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{26}H_{29}N_{5}S, masa calc.: 443,36; hallado: 444,1 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,32-7,21 (m, 5H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,9 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,00 (a, 1H), 3,21-2,90 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 10H).
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Ejemplo 494 Diclorhidrato de (S)-2-ciclopentil-10-(3-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 492, usando (S)-2-ciclopentil-10-(3-bencil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (185 g, 0,418 mmol), formaldehído (al 37%, p/p, ac) (42,3 mg, 0,52 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (132 mg, 0,63 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA durante 5 horas. Tras la purificación, se obtienen 157 mg de base libre como sólido amarillo: espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{27}H_{31}N_{5}S, masa calc.: 457,23; hallado: 458,1 (M+1). La sal diclorhidrato se forma añadiendo 3 eq de cloruro de acetilo (77,3 mg, 0,98 mmol) a la base libre (150 mg, 0,33 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 176 mg de sólido naranja.
Ejemplo 495 (S)-2-Ciclopentil-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 491, usando (S)-2-(3-metoxi-fenil)-piperazina (1,10 g, 5,0 mmol) y 2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (0,540 g, 1,79 mmol) en 6 ml de piridina y se calienta hasta 85ºC durante 5 hora. Tras la purificación, se obtienen 310 mg del compuesto del título como sólido marrón. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{28}H_{33}N_{5}OS, masa calc.: 487,24; hallado: 488,1 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,21-7,17 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,9 Hz), 6,79-6,72 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 5,00 (a, 1H), 4,25 (a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 3H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,77-1,48 (m, 10H).
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Ejemplo 496 Diclorhidrato de (S)-2-ciclopentil-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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264 
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Usando el procedimiento similar al ejemplo 492, usando (S)-2-ciclopentil-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno, (270 mg, 0,55 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (0,56 g, 0,69 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (174,8 mg, 0,825 mmol) en 8 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 230 mg de base libre como aceite marrón. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{29}H_{35}N_{5}OS, masa calc.: 501,26; hallado: 502,1 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,21-7,17 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,87 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 6,79-6,72 (m, 3H), 6,62 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz), 5,05 (a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,02-2,72 (m,3H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,12-1,83 (m, 3H), 1,76-1,60 (m, 10H). La sal diclorhidrato se forma añadiendo 3 eq de cloruro de acetilo (105,8 mg, 1,37 mmol) a la base libre (225 mg, 0,45 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 252 mg de sólido naranja.
Ejemplo 497 (S)-2-Ciclopentil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
265
Se añade lentamente (S)-2-(4-metoxi-fenil)-piperazina (440 mg, 2,0 mmol) en 5,0 ml de piridina a 2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (602 mg, 2,0 mmol) en 5 ml de piridina a lo largo de 2,5 h a 85ºC, entonces se agita durante 5 h a 85ºC. Se enfría a TA, se elimina el disolvente, se purifica el residuo sobre gel de sílice, usando un gradiente (de diclorometano al 15% de amoniaco 2 N en metanol/diclorometano), dando 450 mg del compuesto del título. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{28}H_{33}N_{5}OS, masa calc.: 487,24; hallado: 488,1 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,11-6,97 (m, 4H), 76,89-6,81 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 5,02 (a, 1H), 4,25 (a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 4H), 2,68-2,62 (m, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,76-1,16 (m, 10H).
Ejemplo 498 Diclorhidrato de (S)-2-ciclopentil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
266
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 492, usando (S)-2-ciclopentil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno, (220 mg, 0,45 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (45,8 mg, 0,56 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (143 mg, 0,675 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 200 mg de base libre como aceite marrón. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,11-6,97 (m, 4H), 6,89-6,80 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz), 5,02 (a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,02-2,60 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 2H), 2,34-2,28 (m, 5H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 10H). La sal diclorhidrato se forma añadiendo 3 eq de cloruro de acetilo (94,2 mg, 1,20 mmol) a la base libre (200 mg, 0,40 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 223 mg del compuesto del título como sólido naranja.
Ejemplo 499 N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-propionamida
267
Se combina 3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diona (5,7 g, 30,0 mmol) y trietilamina (3,33 g, 33,0 mmol) en 120 ml de DMF y se añade gota a gota cloruro de propionilo (3,05 g, 33,0 mmol) a TA. Tras agitar durante la noche, se elimina el DMF a presión reducida, se suspende el residuo en un disolvente mixto (CHCl_{3}/i-PrOH = 3/1, 400 ml). Se recoge un sólido blanquecino mediante filtración por succión dando el compuesto del título. Se lava el filtrado con NaHCO_{3} (sat. 2 X 100 ml) y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se concentra el disolvente orgánico hasta dar un residuo, se trata con éter, se recoge el sólido como compuesto del título: espectro de masas (APCI) (m/e): 248,1 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,70 (s, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 500 2-Etil-4 9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
268
Se combina N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-propionamida (3,7 g, 15,0 mmol) y reactivo de Lawesson (9,09 g, 22,5 mmol) en 225 ml de 1,2-dicloroetano, se calienta hasta reflujo bajo N_{2}. Tras someter a reflujo durante la noche, se enfría la reacción hasta TA, se recoge el sólido naranja mediante filtración por succión y se seca a vacío obteniendo 3,3 g de material bruto. Se toma el material bruto (1,0 g), se mezcla con reactivo de Lawesson (0,75 g) en 1,2-dicloroetano (30 ml), se calienta hasta reflujo durante la noche, se enfría hasta TA, se recoge el sólido naranja-rojo mediante filtración por succión obteniendo el compuesto del título. Se trata el resto del producto intermedio de manera similar (2,3 g) obteniendo más compuesto del título: espectro de masas (electropulverización) (m/e): 261,8 (M+1), 260,0 (M-1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,97 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 3H), 6,79-6,70 (m, 1H), 2,73 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 501 (S)-2-Etil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
269
Se añade trifluorometansulfonato de metilo (4,2 g, 26,0 mmol) durante la noche, a una suspensión de 2-etil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (3,4 g, 13,0 mmol) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}. La LC-EM mostrada todavía tenía el 50% de material de partida, se añaden otros 0,1 ml de trifluorometansulfonato de metilo y se calienta hasta 35ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida dando un sólido rojo-marrón. Se disuelve el sólido en 32,5 ml de piridina para preparar una disolución 0,4 M. Se toman 5 ml de la disolución (2,0 mmol), se mezclan con (S)-2-(4-metoxi-fenil)-piperazina (440 mg, 2,0 mmol) y se calienta hasta 100ºC durante 2,5 horas. Se enfría la reacción hasta TA, se concentra hasta dar un residuo, que se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 100% de disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2 N/MeOH = 20:1) a lo largo de 55 min. dando 250 mg del compuesto del título. Espectro de masas (APCI) (m/e): C_{25}H_{29}N_{5}OS, masa calc.: 447,21, hallado: 448,2 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,12-6,80 (m, 7H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,30 (a, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,21-2,88 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 3H), 2,67-2,62 (m, 2H), 1,77-1,75 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 502 (S)-2-Etil-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
270
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 501, usando una suspensión de 2-etil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (3,4 g, 13,0 mmol) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade trifluorometansulfonato de metilo (4,2 g, 26,0 mmol) durante la noche. La LC-EM mostrada todavía tenía el 50% de material de partida, se añaden otros 0,1 ml de trifluorometansulfonato de metilo y se calienta hasta 35ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, dando un sólido rojo-marrón. Se disuelve el sólido en 32,5 ml de piridina para preparar una disolución 0,4 M. Se toman 6,25 ml de la disolución (2,5 mmol), se mezclan con (S)-2-(4-fluoro-fenil)-piperazina (520 mg, 2,5 mmol) y se calienta hasta 100ºC durante 3 horas. Se enfría la reacción hasta TA, se concentra hasta dar un residuo, que se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 100% de disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2 N/MeOH = 20:1) a lo largo de 55 min. dando 360 mg del compuesto del título como una espuma naranja-marrón. Espectro de masas (APCI) (m/e): C_{24}H_{26}FN_{5}S, masa calc.: 435,15, hallado: 436,2 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,17-6,86 (m, 7H), 6,66-6,63 (m, 1H), 5,30 (a, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,10-2,66 (m, 10H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 503 (S)-2-Etil-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
271
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 501, usando una suspensión de 2-etil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (3,4 g, 13,0 mmol) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade trifluorometansulfonato de metilo (4,2 g, 26,0 mmol) durante la noche. La LC-EM mostrada todavía tenía el 50% de material de partida, se añaden otros 0,1 ml de trifluorometansulfonato de metilo y se calienta hasta 35ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, dando un sólido rojo-marrón. Se disuelve el sólido en 32,5 ml de piridina para preparar una disolución 0,4 M. Se toman 6,25 ml de la disolución (2,5 mmol), se mezclan con (S)-2-(3-fluoro-fenil)-piperazina (520 mg, 2,5 mmol) y se calienta hasta 100ºC durante 3 horas. Se enfría la reacción hasta TA, se concentra hasta dar un residuo, que se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 100% de disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 N/MeOH = 20:1) a lo largo de 55 min. dando 412 mg del compuesto del título. Espectro de masas (APCI) (m/e): C_{24}H_{26}FN_{5}S, masa calc.: 435,15, hallado: 436,2 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,24-6,85 (m, 7H), 6,66-6,65 (m, 1H), 5,30 (a, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,20-2,68 (m, 10H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 504 (S)-2-Etil-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
272
Usando un procedimiento similar al ejemplo 501, usando una suspensión de 2-etil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona (3,4 g, 13,0 mmol) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade trifluorometansulfonato de metilo (4,2 g, 26,0 mmol) durante la noche. La LC-EM mostrada todavía tenía el 50% de material de partida, se añaden otros 0,1 ml de trifluorometansulfonato de metilo y se calienta hasta 35ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, dando un sólido rojo-marrón. Se disuelve el sólido en 32,5 ml de piridina para preparar una disolución 0,4 M. Se toman 6,25 ml de la disolución (2,5 mmol), se mezclan con (S)-2-(3-metoxi-fenil)-piperazina (550 mg, 2,5 mmol) y se calienta hasta 100ºC durante 3 horas. Se enfría la reacción hasta TA, se concentra hasta dar un residuo, que se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 100% de disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 N/MeOH = 20:1) a lo largo de 55 min. dando 306 mg del compuesto del título. Espectro de masas (APCI) (m/e): C_{25}H_{29}N_{5}OS, masa calc.: 447,21, hallado: 448,2 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,21-7,16 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,80-6,71 (m, 3H), 6,65-6,64 (m, 1H), 5,40 (a, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,16-2,69 (m, 10H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 506 Diclorhidrato de (S)-2-etil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
273
Usando un procedimiento similar al ejemplo 492, usando (S)-2-etil-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno, (190 mg, 0,42 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (42,7 mg, 0,53 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (134,9 mg, 0,64 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 145 mg de base libre como aceite marrón: espectro de masas (APCI) (m/e): C_{26}H_{31}N_{5}OS, masa calc.: 461,22, hallado: 462,2 (M+1); La sal diclorhidrato se forma añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (115 mg, 1,46 mmol) a la base libre (135 mg, 0,292 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 142 mg del compuesto del título como sólido naranja.
Ejemplo 507 Diclorhidrato de (S)-2-etil-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
274
Usando un procedimiento similar al ejemplo 492, usando (S)-2-etil-10-{3-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno, (292 mg, 0,67 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (68 mg, 0,84 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (213 mg, 1,01 mmol) en 6 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 272 mg de base libre como sólido amarillo. Espectro de masas (APCI) (m/e): C_{25}H_{28}FN_{5}S, masa calc.: 449,15, hallado: 450,2. La sal diclorhidrato se forma añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (115 mg, 1,46 mmol) a la base libre (135 mg, 0,292 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 300 mg del compuesto del título como sólido amarillo.
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Ejemplo 508 Diclorhidrato de (S)-2-etil-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
275
Usando un procedimiento similar al ejemplo 492, usando (S)-2-etil-10-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno, (236 mg, 0,54 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (55 mg, 0,68 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0,81 mmol) en 6 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 140 mg de base libre: espectro de masas (APCI) (m/e): C_{25}H_{28}FN_{5}S, masa calc.: 449,20, hallado: 450,2 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,24-7,19 (m, 1H), 7,07-6,84 (m, 6H), 6,64-6,61 (m, 1H), 5,29 (a, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,04-2,71 (m, 5H), 2,62-2,42 (m, 2H), 2,33-2,29 (m, 4H), 2,00-1,74 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,7 Hz). La sal diclorhidrato se forma añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (122 mg, 1,56 mmol) a la base libre (140 mg, 0,31 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 139 mg del compuesto del título como sólido naranja.
Ejemplo 509 Diclorhidrato de (S)-2-etil-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
276
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 492, usando (S)-2-etil-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno, (252 mg, 0,56 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (57 mg, 0,70 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (179,2 mg, 0,85 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 215 mg de base libre. Espectro de masas (APCI) (m/e): C_{26}H_{31}N_{5}OS, masa calc.: 461,22, hallado: 462,2 (M+1); La sal diclorhidrato se forma añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (168,8 mg, 2,15 mmol) a la base libre (200 mg, 0,43 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 225 mg del compuesto del título.
Ejemplo 510 N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
277
Se añade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7,67 g, 40,0 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,244 g, 2,00 mmol) a una disolución de 3-amino-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona (7,65 g, 40,0 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml). Se aclaran los sólidos en reacción con N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) y se enfría la reacción hasta 0ºC en un baño de hielo/agua. Se añade mediante jeringuilla ácido trifluoroacético (3,08 ml, 40,0 mmol). Tras 10 minutos, se retira el enfriamiento y tras 5,5 horas a temperatura ambiente, se añaden otros 0,2 equivalentes de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,53 g) y ácido trifluoroacético (0,62 ml) y se agita a temperatura ambiente. Tras un periodo durante la noche, se concentra a presión reducida dando un residuo. Se reconstituye el residuo en isopropanol:cloroformo (1:3, 20 ml) y se endurece durante 5 minutos. Se recoge el sólido formado mediante filtración por succión, se lava con isopropanol:cloroformo (3:1) y se seca a temperatura ambiente a vacío dando el compuesto del título. Se filtra el filtrado, que contiene sólido precipitado y se seca este sólido a temperatura ambiente a vacío dando una segunda recogida del compuesto del título: espectro de masas (ES neg, m/e): 286,0 (M-1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,93 (s, 2H), 9,42 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,15 (m, 4H), 4,91 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 511 2-Trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
278 
\newpage
Se combina N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,02 g, 10,5 mmol) con reactivo de Lawesson, [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro], (6,38 g, 15,8 mmol) en tolueno anhidro (60 ml), se calienta hasta reflujo y se agita. Tras 16 horas, se enfría y se agita durante algunas horas. Se recoge el sólido de reacción mediante filtración por succión, se lava con una pequeña cantidad de tolueno y se seca a 40ºC durante algunas horas dando producto bruto (3,6 g). Se adsorbe el material sobre gel de sílice 60 y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una disolución del 35% de acetato de etilo en hexano. Se combinan y se concentran las fracciones que contienen producto a presión reducida y se seca el producto a 54ºC a vacío durante 4,5 horas dando el compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e): 302 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,39 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,77 (m, 1H).
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Ejemplo 512 (S)-10-{3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
279
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 484, usando 2-trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-tiona (4,025 g, 13,36 mmol) y trifluorometansulfonato de metilo (2,27 ml, 20,0 mmol), se forma el producto intermedio metilado. Se toman 1,38 g de este producto intermedio (3,0 mmol), se combinan con (S)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,62 g, 3,0 mmol), seguido por dos purificaciones cromatográficas, la primera con una columna de gel de sílice preempaquetada, eluyendo con un gradiente de una disolución al 3,5% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (del 0-100% en diclorometano); y la segunda con una columna de intercambio catiónico preempaquetada, cargando con metanol y entonces eluyendo el producto con concentraciones crecientes de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano, obteniendo el compuesto del título (0,754 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 476 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,45 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,05-6,80 (m, 6H), 6,74-6,68 (m, 1H), 4,06-3,80 (m a, 2H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,74-2,52 (m, 5H), 2,35 (s a, 1H), 1,67-1,49 (m, 2H).
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Ejemplo 513 Diclorhidrato de (S)-10-{(3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f] azuleno
280 
\newpage
Se añade una disolución de cloruro de acetilo (0,566 ml, 7,93 mmol) en etanol absoluto a una disolución de (S)-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,754 g, 1,59
mmol) en etanol absoluto y se agita a temperatura ambiente. Se aísla el sólido precipitado mediante filtración por succión, se lava con dietil éter dando el compuesto del título (0,660 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 476 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{23}H_{21}F_{4}N_{5}S\cdot2HCl): calc. 476,1532 (M+1-2HCl), hallado 476,1530.
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Ejemplo 514 (S)-10-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
281
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 484, usando 2-trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona (4,025 g, 13,36 mmol) y trifluorometansulfonato de metilo (2,27 ml, 20,0 mmol), se forma el producto intermedio metilado. Se toman 1,38 g de este producto intermedio (3,0 mmol), se combinan con (S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,62, 3,0 mmol), seguido por purificación cromatográfica, eluyendo con un gradiente de una disolución al 3,5% de amoniaco 2 M en etanol, en diclorometano (del 0-100% en diclorometano) obteniendo el compuesto del título (1,11 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 476 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,67-8,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 2H), 7,01-6,86 (m, 3H), 6,75-6,68 (m, 1H), 4,24-3,96 (m a, 2H), 3,39-2,91 (m, 5H), 2,75-2,51 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H).
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Ejemplo 515 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
282
Usando un procedimiento similar al ejemplo 513, usando (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,27 g, 0,57 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,203 ml, 2,84 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,276 g): espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{23}H_{21}F_{4}N_{5}S\cdot2HCl): calc. 476,1532 (M+1-2HCl), hallado 476,1532.
Ejemplo 516 (S)-10-{3-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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283 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 484, usando 2-trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona (4,025 g, 13,36 mmol) y trifluorometansulfonato de metilo (2,27 ml, 20,0 mmol), se forma el producto intermedio metilado. Se toman 1,38 g de este producto intermedio (3,0 mmol), se combinan con (S)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina (0,65 g, 3,0 mmol), seguido por purificación cromatográfica, eluyendo con un gradiente de una disolución al 3,5% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (del 0-100% en diclorometano) obteniendo el compuesto del título (0,99 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 488 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,73-8,49 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,99-6,88 (m, 3H), 6,79-6,69 (m, 4H), 4,25-3,98 (m a, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,38-3,17 (m, 3H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,74-2,52 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H).
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Ejemplo 517 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f] azuleno 
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284 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 513, usando (S)-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,29 g, 0,59 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,212 ml, 2,97 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,297 g): espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{24}H_{24}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calc. 488,1732 (M+1-2HCl), hallado 488,1724.
Ejemplo 518 (S)-10-{3-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
285
Usando un procedimiento similar al ejemplo 484, usando 2-trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona (4,025 g, 13,36 mmol) y trifluorometansulfonato de metilo (2,27 ml, 20,0 mmol), se forma el producto intermedio metilado. Se toman 1,38 g de este producto intermedio (3,0 mmol), se combinan con (S)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina (0,40 g, 1,8 mmol), seguido por purificación cromatográfica, eluyendo con un gradiente de una disolución al 3,5% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (del 0-100% en diclorometano) obteniendo el compuesto del título (0,625 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 488 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,58 (s, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,99-6,86 (m, 3H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,75-6,69 (m, 1H), 4,22-3,97 (m a, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,44.-2,87 (m, 6H), 2,68-2,46 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H).
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Ejemplo 519 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f] azuleno
286
Usando un procedimiento similar al ejemplo 513, usando (S)-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,252 g, 0,517 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,184 ml, 2,58 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,258 g): espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{24}H_{24}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calc. 488,1732 (M+1-2HCl), hallado 488,1732.
Ejemplo 520 (S)-10-{3-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
287
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,23 g, 1,1 mmol) y formaldehído acuoso (37% p/p, 0,083 ml, 1,1 mmol) a una disolución de (S)-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno (0,36 g, 0,74 mmol) en metanol:dicloroetano (1:1) y se agita. Tras 1,5 horas, se concentra la reacción a presión reducida eliminando el metanol y entonces se diluye con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2X), se combinan las fases orgánicas y se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a presión reducida hasta dar un residuo. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución de acetato de etilo:hexano (1:1) con un 1% de amoniaco 2 M en metanol añadido (del 40-100% en hexano a lo largo del 30 minutos, entonces el 100% durante 10 minutos) dando el compuesto del título (0,223 g, 60%): espectro de masas (APCI+, m/e): 502 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,48 (s, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 6,97-6,81 (m, 3H), 6,76-6,67 (m, 4H), 3,96-3,76 (m a, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,80-2:69 (m, 1H), 2,65-2,34 (m, 2H), 2,27-2,04 (m, 5H), 1,91-1,75 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 1H).
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Ejemplo 521 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
288
Usando un procedimiento similar al ejemplo 513, usando (S)-10-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,223 g, 0,445 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,157 ml, 2,22 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título. Espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{25}H_{26}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calc. 502,1888 (M+1-2HCl), hallado 502,1885.
Ejemplo 522 (S)-10-{3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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289 
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Siguiendo el procedimiento similar al ejemplo 520, usando (S)-10-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,37 g, 0,78 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,25 g, 1,2 mmol) y formaldehído acuoso (0,0875 ml, 1,17 mmol) en metanol:dicloroetano se obtiene el compuesto del título (0,213 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 490 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,47 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,06-6,81 (m, 6H), 6,75-6,67 (m, 1H), 4,00-3,75 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,69-2,40 (m, 2H), 2,29-2,04 (m, 5H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,68-1,51 (m, 1H).
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Ejemplo 523 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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290 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 520, usando (S)-10-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,213 g, 0,435 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,155 ml, 2,18 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título: espectro de masas (APCI+, m/e): 490 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{24}H_{23}F_{4}N_{5}S\cdot2HCl): calc. 490,1689 (M+1-2HCl), hallado 490,1686.
Ejemplo 524 (S)-10-{3-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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291 
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Siguiendo un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 520, usando (S)-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,36 g, 0,74 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,23 g, 1,1 mmol) y formaldehído acuoso (0,083 ml, 1,1 mmol) en metanol:dicloroetano se obtiene el compuesto del título (0,255 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 502 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,48 (s, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,97-6,82 (m, 3H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,96-3,78 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,91-2,67 (m, 2H), 2,61-2,28 (m, 2H), 2,25-2,00 (m, 5H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,61-1,44 (m, 1H).
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Ejemplo 525 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 
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292 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento de 513, usando (S)-10-{3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,255 g, 0,508 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (181 ml, 2,54 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,269 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 502 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{25}H_{26}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calc. 502,1888 (M+1-2HCl), hallado 502,1881.
Ejemplo 526 (S)-10-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
293
Usando un procedimiento similar al ejemplo 486, usando (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,36 g, 0,76 mmol) se obtiene la conversión parcial en el compuesto del título tras agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden otros 1,3 equivalentes de formaldehído acuoso (0,074 ml, 0,98 mmol), metanol y agua desionizada. Tras 2,5 horas, se concentra la reacción a presión reducida eliminando el metanol y agua. Se diluye la reacción con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2X), se combinan las fases orgánicas y se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a presión reducida hasta dar un residuo. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución de acetato de etilo:hexano (1:1) con un 1% de amoniaco 2 M en metanol añadido (del 40-100% en hexano a lo largo de 30 minutos, entonces el 100% durante 10 minutos) dando el compuesto del título (0,392 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 490 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 8,49 (s, 1H), 7,24-7,13 (m, 2H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,97-6,81 (m, 3H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,96-3,75 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,66-2,37 (m, 2H), 2,28-2,01 (m, 5H), 1,89-1,73 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 1H).
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Ejemplo 527 Diclorhidrato de (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
294
Usando el procedimiento similar al ejemplo 513, usando (S)-10-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,392 g, 0,801 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,286 ml, 4,01 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,269 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 490 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{24}H_{23}F_{4}N_{5}S\cdot2HCl): calc. 490,1689 (M+1-2HCl), hallado 490,1690.
Ejemplo 528 3-Bromo-2-nitro-benzo[b]tiofeno
295
Se añade gota a gota ácido nítrico fumante (90%, 8,6 ml, 183 mmol) a una mezcla de 3-bromobenzo[b]tiofeno (39 g, 183 mmol) en TFA (100 ml) y diclorometano (400 ml) a 0ºC. La reacción se vuelve verdosa, entonces se forma un precipitado amarillo. A esta mezcla de reacción, se le añade diclorometano (200 ml) y se agita la reacción a 0ºC durante 30 min. Entonces se vierte la reacción en hielo-agua (2 l). Se extrae con diclorometano (3x500 ml) y se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}. La evaporación da un sólido amarillo. Se tritura el sólido amarillo restante con dietil éter dando un sólido amarillo. (Total: 34,8 g, 73%). Espectro de masas (m/e): 259 (M+1); RMN deH(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,70 (tt, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). RMN deC (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 112,5, 124,8, 126,9, 127,9, 131,3, 137,0, 137,2, 166,1.
Ejemplo 529 2-Nitro-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
296
Se combina 3-bromo-2-nitro-benzo[b]tiofeno (33,0 g, 127,4 mmol), cianuro de cobre (17,1 g, 191,1 mmol) en DMF (150 ml), se calienta hasta 120ºC durante tres horas. Se enfría la reacción hasta TA, se vierte sobre hielo, entonces se filtra. Se lava la torta de filtrado con diclorometano. Se separa la fase orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se evapora dando una disolución en DMF. Se añade agua (400 ml) y se separa el sólido amarillo mediante precipitación. Tras la filtración se obtiene un sólido marrón (23,5 g, 90%). Espectro de masas (m/e): 205 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,29 (d, 1H). RMN deC (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 105,9, 112,1, 125,0, 125,2, 128,8, 131,2, 135,9, 137,8, 158,0.
Ejemplo 530 2-Amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
Se combina en un matraz de tipo Schlenk de 500 ml, 2-nitro-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo (5,8 g, 28,4 mmol) y Pd/C (3,0 g, 10% p/p, 2,84 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml), se carga la mezcla de reacción con un balón de hidrógeno. Tras agitar durante la noche, se libera el hidrógeno, se elimina el catalizador mediante filtración, y se lava el catalizador mediante 1,2-dicloroetano varias veces. Se concentra hasta dar un residuo, que se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente (del 100% de hexano al 100% de Hexano:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc= 50:50:2,5), proporcionando 3,6 g de un sólido marrón del compuesto del título (rendimiento del 73%). Espectro de masas: ES(+) (m/e): 175 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, ppm): \delta 7,81 (a, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 1 H).
Ejemplo 531 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
297
Se combina 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo (2,25 g, 12,5 mmol), 2,4-difluoro-nitrobenceno (1,99 g, 12,5 mmol) e hidróxido de litio (0,58 g, 25 mmol) en 30 ml de DMSO y se calienta hasta 50ºC, tras 4 horas, se enfría la reacción hasta la TA y se vierte sobre hielo, se agita durante 30 min., se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lava el disolvente combinado con agua y salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra hasta dar un residuo, se trata con MeOH, se recoge el precipitado naranja mediante filtración por succión dando el compuesto del título, 2,15 g. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida dando 0,22 g de sólido naranja. Total 2,35 g, rendimiento del 61%. Espectro de masas: ES(+) (m/e): 314 ((M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,35 (a, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,53-7,37 (m, 3 H), 7,13-7,07 9 m, 1H); RMN deC (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 165,5 (d, J = 254,5 Hz), 156,2, 139,8 (d, J = 12,5 Hz), 135,9, 134,8, 132,2, 129,3 (d, J = 11,7 Hz), 126,3, 125,2, 123,0, 120,4, 113,5, 110,4 (d, J = 24,0 Hz), 107,6 (d, J = 27,4 Hz), 92,9.
Ejemplo 532 Clorhidrato de 9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
298
Se combina 2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo (2,15 g, 6,87 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (4,65 g, 20,6 mmol) en un disolvente mixto de EtOH (25 ml) y HCl 5,0 N (25 ml), se calienta la suspensión a reflujo durante 3 horas, se enfría hasta TA. Se obtiene el compuesto del título 1,73 g (rendimiento del 78%) como un sólido amarillo mediante filtración por succión. Espectro de masas: ACPI (m/e): 284 ((M+1-HCl); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,46 (a, 1H), 10,02 (a, 1H), 9,02 (a, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,12-6,94 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H).
Ejemplo 533 (S)-9-Fluoro-5-[3-fenetil-piperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
299
Se combina clorhidrato de 9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (287 mg, 0,9 mmol), (S)-2-fenetil-piperazina (340 mg, 1,80 mmol) y diisopropiletilamina (116 mg, 0,9 mmol) en DMSO (0,5 ml) y tolueno (2,0 ml), se agita y se somete a microondas (300 W, 125ºC) durante 8 h, entonces se calienta hasta 115ºC durante 22 h. Se enfría la reacción hasta TA, se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con H_{2}O y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. Se purifica el material bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice, gradiente (del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 100% de CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 N/MeOH = 25:1), dando 137 mg del compuesto del título.
Ejemplo 534 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-[3-fenetil-4-metil-piperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
300
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 492, usando (S)-9-fluoro-5-[3-fenetil-piperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno, (92 mg, 0,2 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (20 mg, 0,25 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) en 3 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a TA. Tras la purificación, se obtienen 82 mg de base libre. Espectro de masas: ACPI (m/e): 471,10 ((M+1-HCl). La sal diclorhidrato se forma añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (68,4 mg, 0,89 mmol) a la base libre (82 mg, 0,17 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el disolvente, se disuelve el residuo en 10 ml de disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofiliza durante la noche, proporcionando 81 mg del compuesto del título como sólido amarillo.
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Ejemplo 535 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
301
Se añade clorhidrato de 9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (0,66 g, 2,1 mmol) a una disolución de (S)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina (0,91 g, 4,1 mmol) en dimetilsulfóxido:tolueno (1:8,9 ml). Se añade diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,1 mmol), se calienta hasta 110ºC y se agita. Tras 51 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y NaOH 0,1 N. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo (2X). Se lavan todas las fases orgánicas con una disolución saturada de cloruro de sodio y entonces se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a presión reducida hasta dar un aceite (1,27 g). Se purifica el aceite mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución al 3% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (del 0-100% en diclorometano). Se reconstituye el material en acetato de etilo y se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio (2X) eliminando el dimetilsulfóxido residual. Se someten a retroextracción las fases acuosas combinadas con acetato de etilo. Se secan (sulfato de sodio) las fases orgánicas, se filtran y se concentran a presión reducida dando el compuesto del título (0,389 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 487 (M+1).
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Ejemplo 536 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
302
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 513, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,070 g, 0,14 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,052 ml, 0,72 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,76 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 487 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{28}H_{27}FN_{4}OS\cdot2HCl): calc. 487,1968 (M+1-2HCl), hallado 487,1972.
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Ejemplo 537 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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303 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 535, usando clorhidrato de 9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (0,62 g, 1,9 mmol) y (S)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina (0,85 g, 3,9 mmol) y purificando mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una disolución del 2% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (del 33-66% en diclorometano a lo largo de 7 minutos, del 66-100% a lo largo de 28 minutos, el 100% durante 23 minutos) se obtiene el compuesto del título (0,251 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 487 (M+1).
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Ejemplo 538 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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304 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento de 513, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,070 g, 0,14 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,0514 ml, 0,720 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,081 g). Espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{28}H_{27}FN_{4}OS\cdot2HCl): calc. 487,1968 (M+1-2HCl), hallado 487,1973.
Ejemplo 539 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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305 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 535, usando clorhidrato de 9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (0,66 g, 2,1 mmol) y (S)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,86 g, 4,1 mmol), agitando a 110ºC durante 24 horas y purificando mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una disolución del 3% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (del 33-66% en diclorometano a lo largo de 15 minutos, del 66-100% a lo largo de 30 minutos, el 100% durante 13 minutos) se obtiene el compuesto del título (0,307 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 475 (M+1).
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Ejemplo 540 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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306 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento 513, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,055 g, 0,12 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,041 ml, 0,58 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,062 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 475 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{27}H_{24}F_{2}N_{4}S\cdot2HCl): calc. 475,1768 (M+1-2HCl), hallado 475,1781.
Ejemplo 541 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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307 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 535, usando clorhidrato de 9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (0,66 g, 2,1 mmol) y (S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,86 g, 4,1 mmol) y agitando a 110ºC durante 47,5 horas se obtiene el compuesto del título (0,426 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 475 (M+1).
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Ejemplo 542 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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308 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento 513, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,062 g, 0,13 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,047 ml, 0,66 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,072 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 475 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{27}H_{24}F_{2}N_{4}S\cdot2HCl): calc. 475,1768 (M+1-2HCl), hallado 475,1787.
Ejemplo 543 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
309
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,183 g, 0,863 mmol) y formaldehído acuoso (37% p/p, 0,065 ml, 0,86 mmol) a una disolución de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,28 g, 0,58 mmol) en dicloroetano y se agita. Tras 2 horas, se diluye con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2x), se combinan las fases orgánicas y se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se secan (sulfato de sodio) las fases orgánicas, se filtran y se concentran a presión reducida hasta dar un residuo (0,38 g). Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución de acetato de etilo:hexano (3:2) con un 1% de amoniaco 2 M en metanol añadido (en hexano) dando el compuesto del título: (0,214 g, 74%). Espectro de masas (APCI+, m/e): 501 (M+1).
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Ejemplo 544 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo [a,f]azuleno
310
Se añade una disolución de cloruro de acetilo (0,144 ml, 2,02 mmol) en etanol absoluto a una disolución de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,174 g, 0,348 mmol) en etanol absoluto y se agita brevemente a temperatura ambiente. Se concentra la disolución a presión reducida dando un sólido naranja. Se reconstituye el sólido en acetonitrilo:agua (1:1), se deshidrata la disolución por congelación en un baño de anhídrido carbónico sólido/acetona y se liofiliza durante la noche dando el compuesto del título (0,208 g) como un sólido amarillo: espectro de masas (APCI+, m/e): 501 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{29}H_{29}FN_{a}OS\cdot2HCl): calc. 501,2124 (M+1-2HCl), hallado 501,2130.
Ejemplo 545 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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311 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 543, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,164 g, 0,337 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,107 g, 0,505 mmol) y formaldehído acuoso (0,038 ml, 0,50 mmol) en dicloroetano se obtiene el compuesto del título (0,136 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 501 (M+1).
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Ejemplo 546 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo [a,f]azuleno 
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312 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 544, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,110 g, 0,220 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,0784 ml, 1,10 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,123 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 501 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{29}H_{29}FN_{4}OS\cdot2HCl): calc. 501,2124 (M+1-2HCl), hallado 501,2136.
Ejemplo 547 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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313 
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Usando un procedimiento similar al ejemplo 543, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,218 g, 0,459 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,146 g, 0,689 mmol) y formaldehído acuoso (0,052 ml, 0,69 mmol) en dicloroetano se obtiene el compuesto del título (0,185 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 489 (M+1).
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Ejemplo 548 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-1H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 
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314 
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Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 544, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,144 g, 0,294 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,105 ml, 1,47 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,179 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 489 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{28}H_{26}F_{2}N_{4}S\cdot2HCl): calc. 489,1924 (M+1-2HCl), hallado 489,1918.
Ejemplo 549 (S)-9-Fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
315
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 543, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,339 g, 0,714 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,227 g, 1,07 mmol) y formaldehído acuoso (0,080 ml, 1,1 mmol) en dicloroetano y empleando una segunda purificación cromatográfica, eluyendo con un gradiente de una disolución de acetato de etilo:hexano (1:1) con un 2% de amoniaco 2 M en metanol (en hexano) añadido, se obtiene el compuesto del título (0,238 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 489 (M+1).
Ejemplo 550 Diclorhidrato de (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
316
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 544, usando (S)-9-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,206 g, 0,422 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,151 ml, 2,12 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se obtiene el compuesto del título (0,228 g): espectro de masas (APCI+, m/e): 489 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e, C_{28}H_{26}F_{2}N_{4}S\cdot2HCl): calc. 489,1924 (M+1-2HCl), hallado 489,1918.
Ejemplo 551 2-(2-nitro--fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
317
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 490, se combina 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo (3,56 g, 20,5 mmol), 2-fluoro-nitrobenceno (2,88 g, 20,5 mmol) e hidróxido de litio (0,96 g, 41,0 mmol)) en 50 ml de DMSO y se calienta hasta 50ºC, tras calentar durante la noche se obtienen 5,0 g, rendimiento del 83%. Espectro de masas: ES(+) (m/e): 296,0 ((M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 10,27 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2 H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H).
Ejemplo 552 Clorhidrato de 11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
318
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 532, se combina 2-(2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo (5,0 g, 17,0 mmol) y cloruro de estaño (II) (9,65 g, 51,0 mmol) en un disolvente mixto de EtOH (50 ml) y HCl 5,0 N (50 ml), se calienta la suspensión hasta reflujo durante 3 horas, se enfría hasta TA. Se obtiene 4,65 g de compuesto del título (rendimiento del 91%) como un sólido amarillo mediante filtración por succión. Espectro de masas: ACPI (m/e): 266,0 ((M+1-HCl); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 11,7 (a, 1H), 10,00 (a, 1H), 9,10 (a, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-6,98 (m, 4H).
Ejemplo 553 2-(2-Nitro-fenilamino)-benzonitrilo
319
Se combina 1-fluoro-2-nitro-benceno (5,00 g, 35,44 mmol), 2-amino-benzonitrilo (4,19 g, 35,44 mmol), hidróxido de litio monohidratado (2,97 g, 70,87 mmol) y DMSO (50,0 ml). Se agita la mezcla a 55ºC durante 19 horas y entonces se enfría hasta temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre perlas de hielo y se agita durante 1 hora. Se retira el precipitado resultante mediante filtración a vacío. Se seca el precipitado a vacío dando 6,14 g (72%) de un sólido naranja: pf 134-138ºC.
Ejemplo 554 Clorhidrato de 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
320
Se combina 2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (6,14 g, 25,66 mmol), cloruro de estaño (II) dihidratado (17,37 g, 76,99 mmol), HCl 5 N (105 ml) y etanol (65,0 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 24 horas y entonces se enfría hasta temperatura ambiente y se enfría en el refrigerador durante 2 horas. Se elimina el etanol a vacío y vuelve a enfriarse en el refrigerador. Se separa el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se seca en un horno a vacío dando 6,31 g (100%) de un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 210,0 (M+1).
Ejemplo 555 2-Amino-5-isopropil-benzonitrilo
321
Se combina 2-bromo-4-isopropilanilina (7,5 g, 35 mmol) y cianuro de cobre (I) (3,76 g, 42 mmol) en NMP (30,0 ml) y se calienta a 200ºC durante 2 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (300 ml). Se extrae con acetato de etilo dando 4,58 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, da 3,20 g del compuesto del título como un aceite rojo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 161 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,21 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 2,73 (quintuplete, 1H), 1,12 (d, 6H).
Ejemplo 556 5-Isopropil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
322
Se combina 2-amino-5-isopropil-benzonitrilo (3,19 g, 20 mmol), 1-fluoro-2-nitro benceno (2,1 ml, 20 mmol) e hidróxido de litio (1,68 g, 40 mmol) en DMSO (40,0 ml) y se calienta a 55ºC durante 19 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (200 ml). El compuesto del título precipita como 4,56 g de un sólido naranja: pf 91-96ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 280 (M+1).
Ejemplo 557 Clorhidrato de 2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
323
Se combina 5-isopropil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (4,54 g, 16,1 mmol) y cloruro de estaño (II) (10,92 g, 48,4 mmol) en 65,0 ml de disolución de HCl 5 N y 65,0 ml de etanol. Se calienta esta mezcla a 86ºC durante 18 horas. Al enfriar la mezcla forma un precipitado del compuesto del título como 4,22 g de un sólido amarillo: pf >250ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 252 (M+1).
Ejemplo 558 2-Amino-5-isopropil-benzonitrilo
324
Se calienta una mezcla de cianuro de cobre (I) (2,5 g, 28,02 mmol) y 2-bromo-4-isopropil-fenilamina (5,0 g, 23,35 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) hasta 195ºC durante cuatro horas. Se diluye la mezcla de reacción con 100 ml de acetato de etilo y se lava la disolución oscura dos veces con hidróxido de amonio acuoso al 28%, dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado (salmuera) y dos veces con agua. Se recoge la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con un gradiente escalonado comenzando con hexanos y que va hasta el 80% de hexanos con el 20% de acetato de etilo obteniendo 3,31 g (20,66 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como un aceite naranja: espectro de masas (m/e): 161 (M+1).
Ejemplo 559 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo
325
Se calienta una disolución de 2-amino-5-isopropil-benzonitrilo (1,482 g, 9,25 mmol) con 1,4-difluoro-2-nitro-benceno (1,47 g, 9,25 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0,78 g, 18,50 mmol) en DMSO (20 ml) hasta 70ºC durante 38 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y entonces se vierte en aproximadamente 200 ml de agua con hielo y se agita durante una hora. El compuesto del título precipita y se recoge mediante filtración obteniendo 2,236 g (7,47 mmol, rendimiento del 81%) del compuesto del título como un sólido amorfo naranja: espectro de masas (m/e): 300 (M+1).
Ejemplo 560 Clorhidrato de 8-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
326
Usando un procedimiento similar al procedimiento del ejemplo 532, usando 2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropilbenzonitrilo (0,559 g, 1,87 mmol), cloruro de estaño (II) (1,06 g, 5,60 mmol) se obtienen 0,422 g, (1,38 mmol, rendimiento del 74%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo: espectro de masas (m/e): 270 (M+1).
Ejemplo 561 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo
327
Se combina 4-fluoro-2-nitro-fenilamina (2,9 g, 18,50 mmol), 2-fluoro-5-metil-benzonitrilo (2,5 g, 18,50 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (2,4 g, 57,20 mmol) en metilsulfóxido (DMSO, 40 ml). Se calienta la mezcla resultante hasta 55ºC durante 40 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, entonces se vierte en aproximadamente 250 ml de agua con hielo y se agita durante una hora. Se filtra la mezcla resultante y se recoge el precipitado. Se somete a cromatografía el sólido usando cromatografía de resolución rápida y se eluye con fase móvil: el 90% de hexanos, el 5% de acetato de etilo y el 5% de diclorometano. Se obtienen 2,267 g del compuesto del título (8,36 mmol, rendimiento del 45%) como un sólido amorfo naranja. Espectro de masas (m/e): 272 (M+1).
Ejemplo 562 Clorhidrato de 8-fluoro-2-metil]-5H-dibenzol[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
328
Se calienta una disolución de 2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo (1,747 g, 6,44 mmol) en etanol (35 ml) hasta 60ºC y se añade una disolución de cloruro de estaño (II) (6,06 g, 31,96 mmol) en ácido clorhídrico 5,0 N (35 ml). Se somete a reflujo la mezcla resultante durante 40 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se coloca en un congelador durante 16 horas. El producto precipita en la disolución y se recoge mediante filtración obteniendo 1,3 g del compuesto del título (4,68 mmol, rendimiento del 73%) como un sólido amorfo amarillo-verde: espectro de masas (m/e): 241 (M+1).
Ejemplo 563 4-Metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
329
Se combina 1-fluoro-2-nitro-benceno (5,34 g, 37,83 mmol), 2-amino-4-metil-benzonitrilo (5,00 g, 37,83 mmol), hidróxido de litio monohidratado (3,17 g, 75,66 mmol) y DMSO (70,0 ml). Se agita la mezcla a 55ºC durante 16 horas y entonces se enfría hasta temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre perlas de hielo y se agita durante 1 hora. Se retira el precipitado amarillo resultante mediante filtración a vacío. Se seca el precipitado a vacío y entonces se recristaliza en etanol dando 5,15 g (54%) de agujas finas, de color ámbar: pf 162-164ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 254,0 (M+1).
Ejemplo 564 5-Metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
330
Se combina 1-fluoro-2-nitro-benceno (4,34 g, 30,79 mmol), 2-amino-5-metil-benzonitrilo (4,07 g, 30,79 mmol), hidróxido de litio monohidratado (2,58 g, 61,58 mmol) y DMSO (50,0 ml). Se agita la mezcla a 55ºC durante 22 horas y entonces se enfría hasta temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre perlas de hielo y se agita durante 1 hora. Se retira el precipitado resultante mediante filtración a vacío. Se seca el precipitado a vacío y entonces se purifica sobre gel de sílice usando diclorometano/hexanos (75:25) dando 4,45 g (57%) de un sólido naranja: pf 135-139ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 254,0 (M+1).
Ejemplo 565 2-Amino-5-metil-benzonitrilo
331
Se combina 2-bromo-4-metil-fenilamina (8,00 g, 43,0 mmol), CuCN (4,62 g, 51,6 mmol) y NMP (30,0 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 75 minutos y entonces se enfría hasta temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre perlas de hielo y se agita durante 1 hora. Se retira el precipitado resultante mediante filtración a vacío. Se disuelve el precipitado en NH_{4}OH y se extrae con diclorometano. Se combina, se lava (salmuera), se seca (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/hexanos (75:25) dando 3,39 g (60%) de un sólido naranja: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 133,1 (M+1).
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Ejemplo 566 Clorhidrato de 2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-11-ilamina
332
Se combina 5-metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (4,03 g, 15,91 mmol), cloruro de estaño (II) dihidratado (10,77 g, 47,74 mmol), HCl 5 N (65 ml) y etanol (40,0 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 7 horas y entonces se enfría hasta temperatura ambiente y se enfría en el refrigerador durante la noche. Se retira el precipitado resultante mediante filtración a vacío. Se coloca el precipitado en etanol (100,0 ml) y HCl 5 N (20,0 ml) y se calienta a reflujo durante 19 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se enfría en el refrigerador. Se separa el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se seca en un horno a vacío dando 2,59 g (63%) de un sólido naranja: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 224,0 (M+1).
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Ejemplo 567 Clorhidrato de 3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
333
Se combina 4-metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (2,46 g, 9,71 mmol), cloruro de estaño (II) dihidratado (6,57 g, 29,71 mmol), HCl 5 N (40 ml) y etanol (40,0 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 8 horas y entonces se enfría hasta temperatura ambiente. Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y entonces se enfría durante 3 horas en el refrigerador. Se retira el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se seca a vacío dando 1,24 g (49%) del compuesto deseado como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 224,0 (M+1).
Ejemplo 568 Succinato de (S)-8-fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-5H-dibenzo[b,e],[1,4]diazepina
334
Se calienta una disolución de clorhidrato de 8-fluoro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (0,391 g, 1,62 mmol) y (S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,68 g, 3,24 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml) hasta 195ºC durante 14 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera, dos veces con agua y una vez de nuevo con salmuera. Se recoge la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que comienza con el 100% de una mezcla madre del 75% de acetato de etilo con el 25% de diclorometano y que va hasta el 90% de la mezcla madre con el 10% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,108 g, 0,25 mmol, rendimiento del 15%) como un sólido amorfo amarillo. Se convierte el producto en la sal succinato disolviendo el producto en metanol y añadiendo un equivalente de ácido succínico, se agita con remolino o se sonica la mezcla hasta que no queda nada de ácido succínico sólido, entonces se elimina el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título: espectro de masas (m/e): 433 (M+1).
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Ejemplo 569 Succinato de (S)-8-fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
335
Se disuelve (S)-8-fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,076 g, 0,18 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,112 g, 0,53 mmol) y formaldehído (0,011 g, 0,35 mmol, 0,029 g de una disolución acuosa al 37%) y se agita la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con salmuera y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que comienza con el 100% de una mezcla madre del 70% de hexanos con el 30% de diclorometano y que va hasta el 90% de la mezcla madre con el 10% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,028 g, 0,06 mmol, rendimiento del 36%) como una espuma amarilla. Se convierte en la sal succinato según se describió anteriormente: espectro de masas (m/e): 446 (M+1).
Ejemplo 570 Succinato de (S)-8-fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
336
Se calienta una disolución de clorhidrato de 8-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (0,308 g, 1,01 mmol) y (S)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (0,629 g, 3,02 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml) hasta 195ºC durante 14 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluye con 50 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera, dos veces con agua y una vez de nuevo con salmuera. Se recoge la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que comienza con el 100% de una mezcla madre del 80% de acetato de etilo con el 20% de diclorometano y que va hasta el 95% de la mezcla madre con el 5% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,132 g, 0,29 mmol, rendimiento del 28%) como un sólido amorfo amarillo. Se convierte en la sal succinato según se describió anteriormente: espectro de masas (m/e): 461 (M+1).
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Ejemplo 571 Succinato de (S)-8-fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
337
Se disuelve (S)-8-fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,066 g, 0,14 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,091 g, 0,43 mmol) y formaldehído (0,009 g, 0,29 mmol, 0,023 g de una disolución acuosa al 37%) y se agita la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con salmuera y se extrae tres times con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que comienza con el 100% de una mezcla madre del 70% de hexanos con el 30% de diclorometano y que va hasta el 90% de la mezcla madre con el 10% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,032 g, 0,07 mmol, rendimiento del 47%) como una espuma amarilla. Se convierte en la sal succinato según se describió anteriormente: espectro de masas (m/e): 475 (M+1).
Ejemplo 572 (S)-11-{3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
338
Se combina 2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (0,665 g, 2,31 mmol) y (S)-2-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazina (0,962 g, 4,62 mmol) en tolueno (4,0 ml) y DMSO (1,0 ml) y se calienta a 110ºC durante 18 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (75 ml). Se lava con disolución de NaOH 0,1 N, agua y se evapora dando 0,996 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:NH_{3} 2 N/metanol (100:4), da 0,216 g del compuesto del título como un sólido de color tostado: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 443 (M+1).
Ejemplo 573 Diclorhidrato de (S)-11-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
339
De una manera tal como la descrita en el ejemplo 461, usando (S)-11-{3-[2-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,351 g, 0,79 mmol) se obtiene 0,176 g del compuesto del título como un sólido naranja: pf 227ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 457 (M+1); análisis para C_{29}H_{35}Cl_{2}FN_{4}(0,2H_{2}O): calc.: C, 65,33; H, 6,69; N, 10,51; hallado: C, 65,22; H, 6,70; N, 10,39.
Ejemplo 574 3-Metil-11-(4-metil-piperazin-1-il)-3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
340
Se combina clorhidrato de 3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (636,4 mg, 2,85 mmol), N-metilpiperazina (444,2 mg, 3,08 mmol), N,N-diisopropiletilamina (856,5 mg, 8,55 mmol), DMSO (2,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 110ºC. Tras 48 horas, se añade una gota de HCl 5 N. Tras 72 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con H_{2}O DI y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 362,9 mg (42%) de una espuma de color tostado: pf 84ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 307,1 (M+1).
Ejemplo 575 3-Metil-11-[(S)-3-fenetil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 
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341 
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Se combina clorhidrato de 3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (400,0 mg, 1,54 mmol), (S)-2-fenetil-piperazina (879,1 mg, 4,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 ml) y tolueno (2,8 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 110ºC. Tras 65 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 518,7 mg (85%) de una espuma de color tostado: pf 64ºC-80ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 397,2 (M+1).
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Ejemplo 576 3-Metil-11-[4-metil-(S)-3-fenetil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 
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342 
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Se combina 3-metil-11-[(S)-3-fenetil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepina (375,0 mg, 0,95 mmol), formaldehído (84,4 \mul, 1,04 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (300,6 mg, 1,42 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica y se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 329,5 mg (85%) del compuesto del título como una espuma de color tostado: pf 65ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 411,3 (M+1).
Ejemplo 577 11-{(S)-3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 
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343 
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Se combina clorhidrato de 3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (400,0 mg, 1,54 mmol), (S)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (641,5 mg, 3,08 mmol), N,N-diisopropiletilamina (199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 ml) y tolueno (2,8 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 110ºC. Tras 64 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 423,2 mg (66%) de una espuma de color tostado: pf 81ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 415,2 (M+1).
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Ejemplo 578 11-{(S)-3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 
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344 
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Se combina 11-{(S)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (385,5 mg, 0,93 mmol), formaldehído (83,0 \mul, 1,02 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (30,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (295,6 mg, 1,39 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica y se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 366,2 mg (92%) del compuesto del título como una espuma amarilla: pf 63ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 429,3 (M+1).
Ejemplo 579 2-Metil-11-(4-metil-piperazin-1-il)-3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
345
Se combina clorhidrato de 2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (600,0 mg, 2,31 mmol), N-metilpiperazina (1,39 g, 13,86 mmol), N,N-diisopropiletilamina (298,6 mg, 2,31 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 110ºC. Tras 48 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 550,5 mg (78%) de una espuma de color tostado: pf 170ºC-177ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 307,2 (M+1).
Ejemplo 580 2-Metil-11-[(S)-3-fenetil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
346
Se combina clorhidrato de 2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (600,0 mg, 2,31 mmol), (S)-2-fenetil-piperazina (879,1 mg, 4,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (298,6 mg, 2,31 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 110ºC. Tras 67 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluye con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 646,3 mg (71%) de una espuma de color tostado: pf 67ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 397,3 (M+1).
Ejemplo 581 2-Metil-11-[4-metil-(S)-3-fenetil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
347
Se combina 2-metil-11-[(S)-3-fenetil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepina (300,0 mg, 0,76 mmol), formaldehído (67,5 \mul, 0,83 mmol, al 37% en agua) y 1,2-dicloroetano (25,0 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añade triacetoxiborohidruro de sodio (240,5 mg, 1,13 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingue la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retira la parte orgánica y se lavan (salmuera), se secan (sulfato de sodio) y se reducen los extractos hasta dar el residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 279,7 mg (90%) del compuesto del título como una espuma amarilla: pf 65ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 411,2 (M+1).
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Ejemplo 582 11-(4-Metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 
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348 
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Se combina clorhidrato de 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (600,0 mg, 2,44 mmol), N-metilpiperazina (1,47 g, 14,65 mmol), N,N-diisopropiletilamina (315,6 mg, 2,44 mmol), DMSO (1,0 ml) y tolueno (4,0 ml). Se agita y se calienta la mezcla a 110ºC. Tras 21 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10) dando 319,7 mg (45%) de una espuma de color tostado: pf 173ºC-179ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 293,1 (M+1).
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Ejemplo 583 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
Se combina antranilonitrilo (2,36 g, 20 mmol), hidruro de sodio (1,2 g (al 60 % en aceite), 30 mmol) y THF (50 ml), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade 1-bromo-4-cloro-2-nitro-benceno (7,1 g, 30 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se vierte la mezcla de reacción en ácido clorhídrico concentrado helado (200 ml) y se filtra el sólido resultante. Se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (diclorometano) y se recristaliza en acetato de etilo caliente dando 1,62 g (30%) del compuesto del título como agujas naranjas: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,54 (sa, 1H).
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Ejemplo 584 Clorhidrato de 8-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina 
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349 
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Se combina 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (1,2 g, 4,4 mmol) en etanol (40 ml) con una disolución de cloruro estannoso dihidratado (2,9 g, 13,2 mmol) en ácido clorhídrico 12 N (13 ml). Se agita y se somete a reflujo durante 2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra. Se añade agua (200 ml), se filtra y se seca dando 890 mg (72%) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,84-6,69 (m, 5H), 7,27-7,17 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,83 (sa, 1H), 9,36 (sa, 1H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 244,3 (100).
Ejemplo 585 11-(3-(S)-Bencil-piperazin-1-il)-8-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
350
Se combina 3-(S)-bencil-piperazina (800 mg, 4,5 mmol), clorhidrato de 8-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (424 mg, 1,5 mmol), tolueno (8 ml), dimetilsulfóxido (2 ml) y se somete a reflujo durante 3 días. Se concentra y se vierte en agua (50 ml), se filtra el sólido resultante, se redisuelve en diclorometano (200 ml), se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras la concentración, se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (diclorometano y después gradiente de metanol del 3-10%) dando 316 mg (53 %) del compuesto del título como una espuma amarilla: pf 79-92ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,59 (dd, 1H), 2,90-2,66 (m, 3H), 3,09-2,94 (m, 3H), 3,85 (ma, 1H), 4,03 (ma, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,35-7,19 (m, 7H); EM (APCI) m/z (intensidad rel.) 403,4 (100).
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 585, usando clorhidrato de 8-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina, se preparó el siguiente compuesto y se aisló como el isómero (S).
351
352
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 90, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron, usando clorhidrato de 8-cloro-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-ilamina, como el isómero (S).
353
354
Ejemplo 589 5-Amino-4-carboxamido-1H-1,2,3-triazol
355
Se disuelve cloruro de 4-toluensulfonilo (481,3 g; 2,52 mol) en etanol caliente (2900 ml) y se deja enfriar la disolución transparente resultante hasta temperatura ambiente. Se disuelve azida de sodio (198,31 g; 3,05 mol) en agua (360 ml) y se mezclan las dos disoluciones con agitación. Se deja reposar la mezcla durante una hora y media a temperatura ambiente, se vierte sobre agua (7250 ml) y se separa la mezcla bifásica resultante, se lava el aceite transparente con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra para dar la azida de 4-toluensulfonilo deseada (peso = 470,57 g).
Se añade al reactor químico metóxido de sodio en metanol (al 25% en peso; 470 ml) y más metanol (470 ml). Se añade clorhidrato de malonamidina (300 g; 2,18 mol) a la disolución con agitación. Se agita la suspensión blanca formada durante media hora bajo nitrógeno, se enfría hasta 0-5ºC usando un baño de hielo-agua. A esta temperatura se añade etanol (3600 ml) y se agita la mezcla durante una hora a 10ºC. Se filtra la mezcla eliminando cloruro de sodio y se lava éste último con más etanol (1000 ml). Se coloca la disolución de amidina resultante de nuevo en el reactor químico y se enfría hasta 5ºC. Se añade gota a gota la disolución de azida de 4-toluensulfonilo (470,57 g) en etanol (380 ml) a lo largo de 30 minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se filtra y se lava con etanol dando un sólido blanco, se seca a 60ºC en un horno a vacío dando 5-amino-4-carboxamido-1H-1,2,3-triazol = 245,6 g (rendimiento del 88,6%).
Ejemplo 590 5-Amino-2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
356
Se combina 5-amino-4-carboxamido-1H-1,2,3-triazol (127 g, 1,0 mol) y 2-bromopropano (160 g, 1,3 mol) en tolueno (1500 ml) y se agita a 70ºC durante dieciocho horas en presencia de hidróxido de sodio acuoso al 50% (2,0 ml) y carbonato de potasio (276 g; 2,0 mol) con Adogen 464 (25 g) como catalizador de transferencia de fase. Tras enfriar se añade agua y se extrae el producto usando acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a vacío dando un residuo que se tritura con dietil éter. Se recoge el sólido blanco mediante filtración y se seca a vacío a temperatura ambiente dando 5-amino-2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (94,68 g, rendimiento del 56%). Se produce alquilación en otras posiciones incluyendo la posición de NH_{2} exocíclica en diversos grados dependiendo del haluro de alquilo usado. Normalmente, el producto sustituido en 2 es el isómero principal y cristaliza fácilmente. A veces es necesaria la cromatografía. RMN deH/c: 1,44 ppm (m, 6H), 4,55 ppm (m, 1H), 5,5 ppm (m, 2H), 7,18 ppm (sa, 1H), 7,35 ppm (sa, 1H).
Ejemplo 591 5-Amino-2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo
357
Se añade lentamente oxicloruro de fósforo (99 ml, 1,06 mol) a una disolución con agitación de 5-amino-2-isopropil-2H-1,2,3,-triazol-4-carboxamida (94,68 g, 0,56 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (275 ml). Se deja agitar la mezcla de reacción durante tres horas, se añade hielo y se agita la reacción completa hasta la homogeneidad, se ajusta el pH hasta 5,5 usando amoniaco. Se extraen las fases orgánicas con dietil éter y se combinan las fases de éter, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en ácido clorhídrico 2 N (825 ml) y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría la disolución en un baño de hielo-agua y se filtra dando un sólido amarillo/blanco. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 500 ml), se combina la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora dando un sólido naranja. Se combinan los sólidos y se disuelven en diclorometano y se hacen pasar a través de una almohadilla de sílice de resolución rápida (500 g) dando un sólido blanco de 5-amino-2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (44,2 g, rendimiento del 52%): RMN deH/c: 1,51 ppm (d, 6H), 4,27 ppm (sa, 2H), 4,62 ppm (m, 1H).
Ejemplo 592 2-Isopropil-5-(2-nitroanilino)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo
358
Se combina 5-amino-2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (44,2 g, 0,292 mol) y 2-fluoronitrobenceno (41,25 g, 0,292 mol) en dimetilsulfóxido (590 ml) y se agita en presencia de hidróxido de litio monohidratado (24,56 g; 0,584 mol) durante dieciocho horas a 55ºC. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo-agua, se agita durante una hora, se filtra y se lava bien la almohadilla del filtro con agua dejando un sólido cristalino amarillo dando 2-isopropil-5-(2-nitroanilino)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (73,7 g, rendimiento del 93%): RMN deH/c: 1,6 ppm (d, 6H), 4,8 ppm (m, 1H), 7,05 ppm (tr, 1H), 7,64 ppm (tr, 1H), 8,2 ppm (dd, 1H), 8,28 ppm (dd, 1H), 10,25 ppm (s, 1 H).
Ejemplo 593 Clorhidrato de 2-isopropil-2,4-dihidro[1,2,3]triazol[4,5-b][1,5]benzazepin-10-amina
359
Se combina 2-isopropil-5-(2-nitroanilino)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (51,5 g, 0,187 mol) en etanol (700 ml) y se calienta hasta 60ºC. Se añade cloruro estannoso dihidratado (130 g, 0,561 mol) en ácido clorhídrico 5 N (700 ml) y se añade en una única porción y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante cuatro horas. Se enfría la mezcla de reacción durante la noche dando el producto como cristales amarillos y se recoge mediante filtración y se lava con etanol. Se seca a 50ºC a presión reducida dando clorhidrato de 2-isopropil-2,4-dihidro[1,2,3]triazol[4,5-b][1]benzazepin-10-amina (52,1 g, rendimiento del 100%).
Ejemplo 594 Diclorhidrato de (S)-2-isopropil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-2,4-dihidro-1,2,3,4,9-pentaaza-benzo[f]azuleno hemihidratado
Se combina 2-isopropil-2,4-dihidro-1,2,3,4,9-pentaaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,863 g, 3,56 mmol), (S)-2-fenetil-piperazina (0,678 g, 3,56 mmol) en NMP (6,0 ml) y se calienta a 200ºC durante 3 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (75 ml). Se extrae con acetato de etilo dando 1,59 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (100:7,5), da el compuesto del título como la base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido amarillo: pf 210ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 416 (M+1); análisis para C_{24}H_{31}Cl_{2}N_{7}(0,5H_{2}O): calc.: C, 57,95; H, 6,48; N, 19,71; hallado: C, 58,01; H, 6,22; N, 19,70.
Ejemplo 595 Diclorhidrato de (S)-2-isopropil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-2,4-dihidro-1,2,3,4,9-pentaaza-benzo[f]azuleno hemihidratado
Se combina (S)-2-isopropil-10-(3-fenetil-piperazin-1-il)-2,4-dihidro-1,2,3,4,9-pentaaza-benzo[f]azuleno (0,59 g, 1,42 mmol) y disolución de formaldehído al 37% (0,13 ml, 1,56 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml). Se agita durante 10 minutos y se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,451 g., 2,13 mmol). Se agita durante otros 30 minutos y entonces se vierte la disolución sobre disolución de bicarbonato de sodio saturada. Se extrae con cloruro de metileno dando el producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (100:2,5), da el compuesto del título como la base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido amarillo: pf 200ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 430 (M+1); análisis para C_{25}H_{33}Cl_{2}N_{7}(0,5H_{2}O): calc.: C, 58,71; H, 6,70; N, 19,17; hallado: C, 58,77; H, 6,60; N, 19,05.
Ejemplo 596 (S)-2-(1,4-Dibencil-piperazin-2-il)-1-fenil-etanol
360
Se añade gota a gota fenil-litio (11,3 ml, 20,4 mmol, 1,8 M en ciclohexano-éter) a una disolución a -78ºC de (S)-(1,4-dibencil-piperazin-2-il)-acetaldehído (4,2 g, 13,6 mmol) en THF (60 ml). Se agita durante 30 min. a -78ºC y durante 4 h a temperatura ambiente. Se añade hielo, salmuera y se extrae con éter. Se lavan los extractos con salmuera, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-4%) como eluyente dando 3,98 g (76%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 387 (M+1). HR-EM calculado para C_{26}H_{31}N_{2}O: 387,2436. Hallado 387,2442.
Ejemplo 597 (S)-1-Fenil-2-piperazin-2-il-etanol
361
Se disuelve (S)-2-(1,4-dibencil-piperazin-2-il)-1-fenil-etanol (3,89 g, 10,1 mmol) en etanol (50 ml). Se añade formiato de amonio (3,8 g, 60,4 mmol), hidróxido de paladio (1,6 g, el 20% en peso sobre carbono) y etanol (25 ml). Se calienta hasta reflujo. Tras 6,5 h, se enfría y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra el hidróxido de paladio y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (10%) y después amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (10%) como eluyente dando 860 mg (41%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 207 (M+1).
Ejemplo 598 y ejemplo 599
(S,R)-2-[4-(2-Metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
362 
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(S,S)-2-[4-(2-Metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il-1-fenil-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
363 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade trifluorometansulfonato de metilo (174 \mul, 1,53 mmol) a una suspensión a 0ºC de 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona (315 mg, 1,28 mmol) en diclorometano (4 ml). Se agita durante 1 h a 0ºC y entonces se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se concentra la reacción hasta dar un polvo naranja. Se añade (S)-1-fenil-2-piperazin-2-il-etanol (264 mg, 1,28 mmol) y piridina (5 ml). Se calienta hasta 110ºC durante 5,5 h y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la reacción, se disuelve el residuo en metanol-diclorometano, se aplica a una columna SCX. Se lava la columna con metanol-diclorometano para eliminar impurezas y entonces se eluye el producto con amoniaco 2 N en metanol-diclorometano (10%). Se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-3%) como eluyente dando 39 mg de (S,R)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol y 130 mg de (S,S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol.
(S,R)-2-[4-(2-Metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 419 (M+1). HR-EM calculado para C_{24}H_{27}N_{4}OS: 419,1906. Hallado 419,1919. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,55 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,87-6,73 (m, 3H), 6,67 (d a, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,52 (s a, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 3,84 (d a, 1H), 3,72 (d a, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,82-2,60 (m, 3H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,41 (s a, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,50-1,73 (m, 2H).
(S,S)-2-[4-(2-Metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 419 (M+1). HR-EM calculado para C_{24}H_{27}N_{4}OS: 419,1906. Hallado 419,1909. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,56 (s, 1H), 7,37-7,15 (m, 5H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,67 (d a, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,29 (s a, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 3,88 (d a, 1H), 3,80 (d a, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,80-2,59 (m, 3H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 2H).
Ejemplo 600 (S,S)-2-[1-Metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol
364
Se añade formaldehído (33 \mul, 0,42 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S,S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[ f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol (160 mg, 0,38 mmol) en cloruro de metileno (6 ml). Se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (121 mg, 0,57 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluye con disolución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-5%) como eluyente dando 70 mg (42%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 433 (M+1), 431 (M-1). HR-EM calculado para C_{25}H_{29}N_{4}OS: 433,2062. Hallado 433,2061. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (s, 1H), 7,36-7,17 (m, 5H), 6,88-6,75 (m, 3H), 6,68 (d a, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,34 (d a, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 3,85 (d a, 1H), 3,70 (d a, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H) 2,08-1,98 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H).
Ejemplo 601 y ejemplo 602
(S,R)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol
365
(S,S)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol
366
Se añade trifluorometansulfonato de metilo (806 \mul, 7,13 mmol) a una suspensión a 0ºC de 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona (1,31 g, 4,75 mmol) en diclorometano (15 ml). Se agita durante 18 h, dejando calentarse gradualmente la reacción hasta temperatura ambiente. Se concentra la reacción hasta dar un polvo naranja. Se añade (S)-1-fenil-2-piperazin-2-il-etanol (980 mg, 4,75 mmol) y piridina (11 ml). Se calienta hasta 115ºC durante 5 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (0%-10%) y después amoniaco 7 N en metanol-cloruro de metileno (20%) como eluyente dando 520 mg. Vuelve a purificarse, en dos porciones, mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (2,5%-4,5%) como eluyente dando 28 mg de (S,R)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol y 155 mg de (S,S)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol tras combinar ambas purificaciones radiales.
(S,R)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 448 (M+1), 446 (M-1). HR-EM calculado para C_{25}H_{30}N_{5}OS: 448,2171. Hallado 448,2181. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,78 (s, 1H), 7,37-7,16 (m, 5H), 6,89-6,73 (m, 3H), 6,67 (d a, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,04-3,87 (m, 2H), 3,05 (quintuplete, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,76-2,54 (m, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).
(S,S)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 448 (M+1), 446 (M-1). HR-EM calculado para C_{25}H_{30}N_{5}OS: 448,2171. Hallado 448,2156. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,80 (s, 1H), 7,35-7,16 (m, 5H), 6,90-6,74 (m, 3H), 6,68 (d a, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,19-3,89 (m, 2H), 3,08 (quintuplete, 1H), 2,90-2,50 (m, 5H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
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Ejemplo 603 (S,S)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-1-metil-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol 
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367 
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Se añade formaldehído (23 \mul, 0,29 mmol, al 37% en agua) a una disolución de (S,S)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-1-fenil-etanol (117 mg, 0,26 mmol) en dicloroetano (5 ml). Se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg, 0,39 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluye con disolución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae con cloruro de metileno. Se secan los extractos con sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice radial usando una placa de 2 mm y amoniaco 2 N en metanol-cloruro de metileno (1%-4%) como eluyente dando 68 mg (56%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 462 (M+1), 460 (M-1). HR-EM calculado para C_{26}H_{32}N_{5}OS: 462,2328. Hallado 462,2322. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,35-7,18 (m, 5H), 6,91-6,76 (m, 3H), 6,69 (d a, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,58-4,46 (m, 1H), 4,14-3,77 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 2H) 1,70-1,54 (m, 1H), 1,26 (d, 6H).
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Ejemplo 604 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo 
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368 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmol) a una disolución de 2-nitro-anilina (276 mg, 2 mmol) y 2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo (378 mg, 2 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y entonces se agita la disolución rojo oscuro resultante a temperatura ambiente durante 16 horas y durante 2 horas a 50ºC. Se enfría y se vierte en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado (50 ml, v/v). Se extrae la fase acuosa con diclorometano (3 x 300 ml), se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgSO_{4} dando el compuesto del título como un sólido amarillo (480 mg, 80%): pf 160-161ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,14 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 9,63 (sa, 1H). EM (ESI/neg) m/z (intensidad rel.) 306,1 (100).
Ejemplo 605 Sal clorhidrato de 2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
369
Se añade una disolución de cloruro de estaño (II) (567 mg, 3 mmol) en ácido clorhídrico 12 N (1,8 ml) a una disolución de 2-(2-nitrofenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo (307 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml). Se somete a reflujo durante 24 horas, entonces se concentra a vacío, se añade agua y se filtra. Se lava el sólido resultante con agua y diclorometano y entonces se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo (282 mg, 90%): pf 334-336ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,05-7,19 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). EM (ESI/neg) m/z (intensidad rel.) 276,1 (100).
Ejemplo 606 11-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
370
Mediante un procedimiento similar al ejemplo 59, la sal clorhidrato de 2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (600 mg, 1,9 mmol) y N-metilpiperazina (960 mg, 9,6 mmol) proporcionaron el compuesto del título como un sólido amarillo (555 mg, 81%): pf 68-72ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 2,53 (sa, 4H), 3,42 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (s, 1H); RMN de 19F (CDCl_{3}) \delta -328,38; EM (ESI/neg) m/z (intensidad rel.) 359,2 (100).
Ejemplo 607 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo
371
Se combina 4-fluoro-2-nitro-fenilamina (5,0 g, 32,03 mmol), 2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo (6,07 g, 32,03 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (4,03 g, 96,08 mmol) en metilsulfóxido (DMSO, 60 ml). Se calienta la mezcla resultante hasta 70ºC durante 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, entonces se vierte en aproximadamente 400 ml de agua con hielo y se agita durante una hora. Se filtra la mezcla resultante y se recoge el precipitado. Se obtienen 9,995 g del compuesto del título (30,73 mmol, rendimiento del 96%) como un sólido amorfo naranja. Se usa el producto tal cual sin purificación adicional: espectro de masas (m/e): 326 (M+1).
Ejemplo 608 Clorhidrato de 8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
372
Se calienta una disolución de 2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo (9,995 g, 30,73 mmol) en etanol (170 ml) hasta 60ºC. Se añade a una disolución de cloruro de estaño (II) (29,1 g, 153,67 mmol) en ácido clorhídrico 5,0 N (170 ml) y se calienta hasta reflujo. Tras 18 horas, se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se coloca en un congelador durante 24 horas. El producto precipita en la disolución y se recoge mediante filtración. Se obtienen 2,253 g del compuesto del título (6,79 mmol, rendimiento del 22%) como un sólido amorfo amarillo: espectro de masas (m/e): 296 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 609 Succinato de 8-fluoro-11-{3[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
373
Se calienta una disolución de clorhidrato de 8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (0,2 g, 0,60 mmol) y diisopropiletilamina (0,086 g, 0,66 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) hasta 60ºC durante 30 minutos. Se añade 2-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperazina (0,398 g, 1,81 mmol) y se calienta la mezcla de reacción hasta 195ºC durante 14 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluye con 50 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado, después dos veces con agua. Se recoge la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal que comienza con el 100% de diclorometano y que va hasta el 85% de diclorometano con el 15% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,107 g, 0,21 mmol, rendimiento del 36%) como un sólido amorfo amarillo. Se convierte el producto en la sal succinato disolviendo el producto en metanol y añadiendo un equivalente de ácido succínico, se agita con remolino o se sonica la mezcla hasta que no queda nada de ácido succínico sólido, entonces se elimina el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título: espectro de masas (m/e): 499 (M+1); espectro de masas exacto: calc. 499,2121; hallado 499,2136.
Ejemplo 610 8-Fluoro-11-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
374
Se disuelve la base libre obtenida en el ejemplo 609 (0,078 g, 0,16 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,066 g, 0,31 mmol) y formaldehído (0,005 g, 0,16 mmol, 0,013 g de una disolución acuosa al 37%) y se agita la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal que comienza con el 100% de una mezcla madre del 80% de diclorometano con el 20% de hexanos y que va hasta el 85% de la mezcla madre con el 15% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,062 g, 0,12 mmol, rendimiento del 77%) como un sólido amorfo amarillo. Entonces se convierte en la sal succinato según se describió anteriormente: espectro de masas (m/e): 513 (M+1); espectro de masas exacto: calc. 513,2278; hallado 513,2284.
Ejemplo 611 8-Fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
375
Se calienta una disolución de clorhidrato de 8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (0,2 g, 0,60 mmol) y diisopropiletilamina (0,086 g, 0,66 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) hasta 60ºC. Tras 30 minutos, se añade 2-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazina (0,38 g, 1,81 mmol) y se calienta la mezcla de reacción hasta 195ºC durante 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado, después dos veces con agua. Se recoge la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal que comienza con el 100% de diclorometano y que va hasta el 85% de diclorometano con el 15% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,083 g, 0,17 mmol, rendimiento del 28%) como un sólido amorfo amarillo: espectro de masas (m/e): 487 (M+1).
Ejemplo 612 8-Fluoro-11-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
376 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el producto obtenido del ejemplo 611 (0,083 g, 0,17 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,072 g, 0,34 mmol) y formaldehído (0,005 g, 0,17 mmol, 0,014 g de una disolución acuosa al 37%) y se agita la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal que comienza con el 100% de diclorometano y que va hasta el 85% de diclorometano con el 15% de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,032 g, 0,06 mmol, rendimiento del 37%) como un sólido amorfo amarillo. Entonces se convierte en la sal succinato según se describió anteriormente: espectro de masas (m/e): 501 (M+1); espectro de masas exacto. Calc. 501,2078; hallado 501,2093.
Ensayos de unión a receptor Protocolo de ensayo de unión a 5-HT_{6} de serotonina y D_{2} de dopamina
Los tampones de ensayo usados son Tris-HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM para el ensayo de unión al receptor D_{2}s de dopamina. El radioligando usado es [^{125}I]-yodoespiperona de New England Nuclear nº de catálogo NEX284-2200 Ci/mmoles. Las membranas usadas son de Receptor Biology (ahora propiedad de NEN), nº de catálogo RBHD2CM para el receptor D_{2}.
Los compuestos se obtienen como reservas 10 mM en DMSO al 100%. Se diluyen hasta 1 mM en DMSO al 100% añadiendo 180 \mul de DMSO a 20 \mul de reserva en placas de 96 pocillos usando un dispensador Multidrop. Entonces se diluyen las reservas de 1 mM para preparar un intervalo de concentración de 11 puntos desde 125 \muM hasta 1,25 nM en incrementos semilogarítmicos usando DMSO al 10% como diluyente. Esto se realiza usando un robot TECAN. El DMSO final en esta fase es DMSO al 10-21,25%.
Se diluye el radioligando en tampón de ensayo para proporcionar 0,1 nM para el ensayo de D_{2}. Se diluye cada vial de membranas hasta 92 ml en tampón de ensayo. El volumen de ensayo final es de 250 \mul constituido por 210 \mul de membranas diluidas, 20 \mul de compuesto o DMSO al 10% para la unión total y 20 \mul de radioligando diluido. Se transfieren los compuestos de placas de dilución de fármaco en placas de ensayo de 96 pocillos usando un pipeteador Multimek de 96 pocillos. Se añaden radioligando y membranas a las placas de ensayo usando pipeteadores Multidrop. Se determina la unión no específica en los pocillos que contienen una concentración final de haloperidol 5 \muM. El intervalo de concentración de fármaco final en semilogaritmos es desde 10 \muM hasta 0,1 nM. El DMSO final en el ensayo es del 1-1,7%.
Tras la adición de fármaco, membrana y ligando, se incuban las placas durante 2 horas a temperatura ambiente. Durante este tiempo se empapan placas de filtro Millipore de 96 pocillos (MAFBNOB50) durante al menos 30 minutos con 200 \mul por pocillo de polietilenimina al 0,5%.
Se elimina la PEI al 0,5% de los pocillos de la placa de filtro usando una aspiradora TiterTek MAP y se transfieren 200 \mul de la mezcla de incubación desde la placa de incubación hasta la placa de filtro tras el mezclado. Esta transferencia se realiza usando el pipeteador Mutimek de 96 puntas. Tras la transferencia a la placa de filtro, se extraen las placas de filtro y se lavan dos veces con 220 \mul por pocillo de tampón frío sobre la aspiradora MAP. Se eliminan los fondos desprendidos de las placas de filtro y se añaden 60 \mul por pocillo de líquido de centelleo Microscint 20 usando un dispensador Multidrop. Se colocan las placas en soportes adecuados y se dejan a temperatura ambiente durante 3 horas y se realiza el recuento de ^{3}H en un contador Wallac Microbeta o bien en un instrumento Packard Topcount.
Protocolo de unión de [^{123}I]DOI SPA a receptores 5-HT_{2A} de Rhesus
Se realizan incubaciones en un volumen total de 200 \mul en placas de ensayo de 96 pocillos. Se añaden 50 \mul de [^{125}I]DOI (NEN, 2200 Ci/mmol, concentración final = 0,075 nM) a 50 \mul de compuestos de prueba disueltos en agua (\pm DMSO y/o ácido acético glacial). Entonces se añaden 50 \mul de perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA), a 1 mg/pocillo, (Amersham Life Sciences) en tampón de ensayo (Tris-HCl 67 mM pH 7,4, MgCl_{2} 13 mM, EDTA 0,67 mM). Finalmente se añade homogeneizado de membranas a partir de células que expresan receptores 5-HT_{2A} de rhesus, aproximadamente 0,9 millones de células/pocillo. Se cubren las placas con cinta adhesiva (FasCal) y se dejan incubar a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se centrifugan las placas a aproximadamente 200 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces se determina la cantidad de ^{125}I-DOI unida a las membranas, es decir próxima a las perlas de SPA de WGA, usando un contador de centelleo Wallac MicroBeta Trilux (Wallac, Inc.).
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Formulaciones farmacéuticas Cápsula
Se prepara una formulación en Pulvule combinando el principio activo con silicona, almidón y llenando con ello cápsulas de gelatina dura.
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377 
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Comprimido
Se prepara una formulación de comprimido granulando el principio activo con diluyente, lubricante, disgregante y aglutinante apropiados y comprimiendo.
\vskip1.000000\baselineskip
378 
\newpage
Inyección
Se prepara una inyección acuosa de principio activo como una aglutinación deshidratada por congelación, para su reconstitución en un diluyente adecuado, estéril antes de su uso (hasta un volumen total de 10 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
379 
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Inyección de liberación controlada
Se forma una inyección de liberación controlada para una inyección intramuscular a partir de una suspensión estéril de principio activo micronizado en un vehículo oleaginoso.
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380

Claims (44)

1. Un compuesto de fórmula (I):
381
en la que,
A es un anillo aromático de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S;
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH, metoxilo, etoxilo o F;
Ar es fenilo, naftilo, anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S o sistema aromático bicíclico que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, cuyos fenilo, naftilo, anillo aromático y sistema aromático bicíclico pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH, OR^{3} o OCH_{2}CH_{2}OH,
en el que R^{3} es alquilo (C_{1-2});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
\quad
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{7}, SR^{7}, NO_{2}, CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
\quad
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1:
en el que,
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno o alquilo (C_{1-6}) fluorado;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 en los que el anillo aromático A se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
382 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Alk es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Ar es tiofeno, furano o fenilo opcionalmente sustituido.
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{1} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-OH.
7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado o halógeno.
8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es hidrógeno o halógeno.
9. Compuestos según la reivindicación 1, en los que la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
10. Compuestos según la reivindicación 1, en los que la estereoconfiguración es "R" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
\newpage
11. Un compuesto según la reivindicación 1 incluido en la tabla 1:
383
TABLA 1
384
385
386
387
388
389
390
y todas las sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, encontrado en la tabla 2:
391
TABLA 2
392
y todas las sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
13. Los compuestos según la reivindicación 1 que son: 2-metil-10-(4-metil-3-(S)(2-metoxifenil)metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-3-(S)(2-metoxifenil)etil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-3-(S)fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
10-[3-(2-furan-3-il-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-3-(S)fenilmetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-(S)-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-(S)-3-(2-metoxifenil)etil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-(S)-3-(4-metoxifenil)etil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-metil-10-(4-metil-(S)-3-(4-metoxifenil)metil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-etil-10-(4-metil-(S)-3-(4-metoxifenil)etil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-isopropil-10-(4-metil-(S)-3-fenetil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-isopropil-10-(4-metil-(S)-3-(3-fluorofenil)etil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-isopropil-10-(4-metil-(S)-3-(4-fluorofenil)etil-piperazin-1-il)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
2-isopropil-10-(4-metil-3-fenetil-piperazin-1-il)-2,4-dihidro-1,2,3,4,9-pentaaza-benzo[f]azuleno.
14. Un compuesto de estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
393 
\newpage
en la que,
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
\quad
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{7}, SR^{7}, NO_{2}, CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
\quad
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; y sales de adición de ácidos del mismo.
15. Un compuesto de fórmula (1a)
394
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH;
Ar es fenilo, naftilo, anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S o sistema aromático bicíclico que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, cuyos fenilo, naftilo, anillo aromático y sistema aromático bicíclico pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
R' es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado,
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno,
y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
16. Compuestos según la reivindicación 15, en los que la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
17. Compuestos según la reivindicación 15, en los que la estereoconfiguración es "R" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
18. Un compuesto de fórmula (1b)
395
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4});
Ar es fenilo opcionalmente sustituido,
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H o alquilo (C_{1-6});
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
19. Compuestos según la reivindicación 18, en los que la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
20. Compuestos según la reivindicación 18, en los que la estereoconfiguración es "R" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
21. Un compuesto de fórmula (1c)
396
en la que:
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno o alquilo (C_{1-6}) fluorado;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
22. Compuestos según la reivindicación 21, en los que la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
23. Compuestos según la reivindicación 21, en los que la estereoconfiguración es "R" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
24. Un compuesto de fórmula (1d)
\vskip1.000000\baselineskip
397
en la que:
Alk es alquileno (C_{1-4});
Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H o alquilo(C_{1-6});
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
25. Compuestos según la reivindicación 24, en los que la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
26. Compuestos según la reivindicación 24, en los que la estereoconfiguración es "R" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
27. Un compuesto de fórmula (1e)
\vskip1.000000\baselineskip
398
en la que,
Alk es alquileno (C_{1-4});
Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alquilo (C_{1-6}) fluorado o CN;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno;
en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo.
28. Compuestos según la reivindicación 27, en los que la estereoconfiguración es "S" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
29. Compuestos según la reivindicación 27, en los que la estereoconfiguración es "R" en el carbono del grupo piperazina unido a Alk.
30. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
31. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en terapia.
32. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psicótico.
33. El uso según la reivindicación 32, en el que el trastorno psicótico es esquizofrenia.
34. El uso según la reivindicación 32, en el que el trastorno psicótico es esquizofreniforme.
35. El uso según la reivindicación 32, en el que el trastorno psicótico es esquizoafectivo.
36. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del estado de ánimo.
37. El uso según la reivindicación 36, en el que el trastorno del estado de ánimo son trastornos bipolares.
38. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
399 
\newpage
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
400 
\vskip1.000000\baselineskip
con una piperazina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
401 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Alk es alquileno (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH, metoxilo, etoxilo o F;
Ar es fenilo, naftilo, anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S o sistema aromático bicíclico que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con OH, OR^{3} o OCH_{2}CH_{2}OH,
en el que R^{3} es alquilo (C_{1-2});
R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
\quad
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido;
Z es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OR^{7}, SR^{7}, NO_{2}, CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9} o fenilo opcionalmente sustituido,
en el que
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido,
\quad
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o fenilo opcionalmente sustituido, en el que la expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) fluorado, OH, alcoxilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}) fluorado, tioalquilo (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, OCF_{3}, NO_{2}, CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}) y NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}) o bien un grupo (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo.
\newpage
39. El procedimiento según la reivindicación 38, en el que el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
402 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara ciclando un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
403 
\vskip1.000000\baselineskip
40. El procedimiento según la reivindicación 39, en el que el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
404 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
405 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
406 
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que Y_{11} es flúor o cloro.
41. El procedimiento según la reivindicación 40, en el que el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
407 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara reduciendo un compuesto de fórmula
408 
\vskip1.000000\baselineskip
42. El procedimiento según la reivindicación 41, en el que el compuesto de fórmula
409
se prepara a partir de un compuesto de fórmula
410 
\vskip1.000000\baselineskip
43. El procedimiento según la reivindicación 42, en el que el compuesto de fórmula
411
se prepara nitrando un compuesto de fórmula
412 
\vskip1.000000\baselineskip
44. El procedimiento según la reivindicación 43, en el que el compuesto de fórmula
413
se prepara bromando un compuesto de fórmula
414
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