PL191502B1 - Pochodna diazepiny - Google Patents

Pochodna diazepiny

Info

Publication number
PL191502B1
PL191502B1 PL328868A PL32886897A PL191502B1 PL 191502 B1 PL191502 B1 PL 191502B1 PL 328868 A PL328868 A PL 328868A PL 32886897 A PL32886897 A PL 32886897A PL 191502 B1 PL191502 B1 PL 191502B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
imidazol
tetrahydro
ylmethyl
benzodiazepine
phenyl
Prior art date
Application number
PL328868A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328868A1 (en
Inventor
Charles Z. Ding
John T. Hunt
Soong-Hoon Kim
Toomas Mitt
Rajeev Bhide
Katerina Leftheris
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191502(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL328868A1 publication Critical patent/PL328868A1/xx
Publication of PL191502B1 publication Critical patent/PL191502B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Pochodna diazepiny o wzorze (I) w którym to wzorze (I) A oznacza atom wegla lub atom azotu; B, C i D oznaczaja atom wegla; m oznacza 0; n oznacza 1; r, s i t oznaczaja 0 lub 1; p oznacza, 1 lub 2; X oznacza atom tlenu lub atom wodoru; V i W oznaczaja atom wodoru; R 1 , R 2 i R 3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, metyl, metylotioetyl, benzyl, hydroksyetyl, chlorobenzyl, naftylometyl, fenyloetyl, cykloksylometyl, metoksybenzyl, hydroksyfenylometyl, pirydynylometyl, tert-butoksymetyl, fenoksy- metyl, hydroksymetyl, benzamidylometyl, pirydynyloetyl, fenylometyl lub tienylometyl, albo dowolne dwa…………………. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna diazepiny. Pochodne diazepiny według wynalazku inhibitują transferazę białka farnezylowego oraz farnezylowanie białka ras, dzięki czemu są one użyteczne jako środki przeciwnowotworowe. Związki te są również przydatne w leczeniu chorób innych niż nowotwory, związanych ze ścieżkami transdukji sygnału obejmującymi ras, oraz tymi związanymi z białkami innymi niż ras, które są również modyfikowane po translacji przez enzym transferazę białka farnezylowego. Związki mogą także działać jako inhibitory innych transferaz prenylowych i w związku z tym mogą wykazywać skuteczność w leczeniu chorób związanych z innymi prenylowymi modyfikacjami białek.
Rodzina genów ras u ssaków obejmuje 3 geny, H-ras, K-ras i N-ras. Białka ras należą do grupy białek wiążących i hydrolizujących GTP, regulujących wzrost i różnicowanie komórek. Nadprodukcja zwykłych białek ras lub mutacje inhibitujące ich aktywność GPT-azową mogą doprowadzić do niekontrolowanego podziału komórek.
Aktywność ras w transformowaniu jest zależna od lokalizacji białka względem błon plazmowych. Takie wiązania z błoną następuje w wyniku szeregu potranslacyjnych modyfikacji cytosolicznych białek ras. Pierwszy i decydujący etap w tej sekwencji zjawisk stanowi farnezylowanie tych białek. Reakcja katalizowana jest przez enzym transferazę białka farnezylowego (FPT), a pirofosforan farnezylu (FPP) służy w tej reakcji jako donor grupy farnezylowej. Koniec C ras zawiera motyw sekwencji określony jako „Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa (blok CAAX), w którym Cys oznacza cysteinę, Aaa oznacza alifatyczny aminokwas, a Xaa oznacza serynę lub metioninę. Farnezylowanie następuje w reszcie cysteinylowej bloku CAAX (Cys-186), w wyniku czego następuje przyłączenie grupy prenylowej do białka poprzez wiązanie tioeterowe.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5,441,952 ujawniono pochodne benzodiazepiny, które są antagonistami receptora fibrynogenu do stosowania w hamowaniu wiązania fibrynogenu do płytek krwi i do hamowania agregacji płytek krwi.
Wynalazek dotyczy pochodnej diazepiny o wzorze (I)
w którym to wzorze (I)
A oznacza atom węgla lub atom azotu;
B, C i D oznaczają atom węgla;
m oznacza 0;
n oznacza 1;
r, s i t oznaczają 0lub 1;
p oznacza 0, 1lub 2;
X oznacza atom tlenu lub atom wodoru;
V i W oznaczają atom wodoru;
2 3
R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl, metylotioetyl, benzyl, hydroksyetyl, chlorobenzyl, naftylometyl, fenyloetyl, cykloheksylometyl, metoksybenzyl, hydroksyfenylometyl, pirydynylometyl, tert-butoksymetyl, fenoksymetyl, hydroksymetyl, benzamidylometyl, pirydynyloetyl, fenylometyl lub tienylometyl albo dowolne dwa z podstawników
R1, R2 i R3 połączone tworzą grupę spiroindenylową;
Y oznacza grupę o wzorze CHR8 lub CO;
PL 191 502 B1
Z oznacza grupę o wzorze CHR9, CO, CO2, SO2, SO3, CONR12,
CN(CN), CN(CN)NR13, albo Z może nie występować;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, fenyl, chlorofenyl, aminofenyl, metyl, hydroksymetyl, fenoksymetyl, dimetyloaminofenyl, butyl, furanyl, pirydynyl, tiofenyl, pirymidynyl, metoksyl, cykloheksyl, grupę dibenzyloaminową lub U-R23 gdzie
U oznacza grupę o wzorze -NR24, SO2, CO2-NR24, NR25CO2,
NR26CONR27, -NR28SO2, -NR32CO, -CONR33 lub U nie występuje;
R4 i R5 razem mogą tworzyć pierścień fenylowy;
R23 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, butyl, cykloheksyl, piperydynę, N-metylopiperydynę, morfolinę, cykloheksylometyl, cykloheksyloksyl, fenyl, benzyl, metylofenyl, furanyl, metyloimidazol, tiofenyl, aminofenyl lub fluorowcofenyl;
R24oznacza atom wodoru, fenyl, metylofenyl lub benzyl;
27 28
R26, R27 i R28 oznaczają atom wodoru;
33
R32 i R33 oznaczają atom wodoru lub etyl;
R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl, benzyl, cyjanofenylometyl, aminometyl, dimetyloaminometyl, aminoetyl;
R9, R12, R13 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl, aminoetyl, fenyl lub -CN;
R8 oznacza atom wodoru lub podstawiony albo niepodstawiony metyl, etyl, propyl, butyl, albo grupę aminową, przy czym wspomniane podstawniki są wybrane z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, butyl, hydroksyl, cyklopropyl, piperazynę, morfolinę, grupę aminową, fenyl, pirydynę, grupę fenylotio, bifenyl, naftalenyl, grupę aminową, oksazolidynę, fenoksyfenyl, atom fluorowca, imidazol, metoksyetoksyl; lub R8 oznacza naftyl, fenyl lub akrydynyl, przy czym wspomniane grupy mogą być podstawione metylem, metoksylem, etoksylem, acylem, grupą aminową, trifluorometoksylem, grupą nitrową, fenylem, sulfonylem, grupą acetamidową, atomem fluorowca, fenoksylem, grupą cyjanową, grupą tio, karbonylem lub grupą amidową; względnie R8 oznacza piperydynę, piperazynę, morfolinę lub furanyl albo heteroaryl wybrany z grupy obejmującej imidazol, tiadiazolil, chinolinę, pirydynę, tiopirydynę, indol, pirazol, tiofen, tiazol, izoksazol, tienyl, purynę, benzotiazolil lub benzotiofen, ewentualnie podstawiony fenylem;
R, S i T są wybrane z grupy obejmującej CH2, CO i CH(CH2)PQ, gdzie Q oznacza NR36R37 lub CN; gdzie R36 i R37 oznaczają atom wodoru;
z tym, że:
1. R23 może oznaczać atom wodoru z wyjątkiem gdy U oznacza SO2;
2. R8 może oznaczać atom wodoru z wyjątkiem gdy Z oznacza SO2 lub CO2; lubo wzorze (II)
w którym to wzorze (II)
X, V, W,R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru; A oznacza atom siarki;
B i C oznaczają atom węgla; m, r, si t oznaczają 0; n oznacza 1;
Y oznacza CH2;
Z oznacza SO2;i
PL 191 502 B1 3
R3 oznacza benzyl;
R7 oznacza C1-4alkil;
R8 oznacza podstawiony fenyl; alboo wzorze (III)
w którym to wzorze (III)
A, B, Ci D oznaczają atom węgla;
Y oznacza CH2;
X, V, W, R3, R6 i R7 oznaczają atom wodoru; r, s, ti m oznaczają 0; n oznacza 1;
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru,
C1-4alkil, atom fluorowca, lub fenyl;
R8 oznacza naftyl, C3-7cykloalkil, lub C1-4alkil podstawiony grupą aminową lub grupą diC1-4alkiloaminową;
Z oznacza CO lub CH2;
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub C1-4alkil podstawiony fenylem lub grupą metylotio; enancjomerów, diastereoizomerów oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym pierścień karbocykliczny oznacza pierścień benzo.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej: chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-(naftalen-1-ylokarbonylo)-chi-noksaliny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-nafta-lenylokarbonylo)-1-[[1-(fenylometylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-nafalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-metylo-N-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
chlorowodorek estru metylowego kwasu 2-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]-sulfonylo]benzoesowego;
PL 191 502 B1 chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ylo)-propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-[3-amino-3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metylo-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-[[2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-[[2-aminometylo)-1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]acetamidu;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu; i dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamidu.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-[[1-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
ester fenylometylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[2-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepina;
dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo metylo)-N-metylo-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
monochlorowodorek 2,3,4,5,-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(1-piperydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-pirydyn-2-ylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 dichlorowodorek 7-(2-furanylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(2-tienylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-metoksy-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksylowego;
2,5 chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-5-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-cykloheksylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-[(2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-[[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-[N,N-bis(fenylo-metylo)amino]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)fenylosulfonamidu;
dichlorowodorek N-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-metylobenzamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)-4-metylobenzamidu;
dichlorowodorek 3-chloro-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2-[(dimetyloamino)metylo]-1H-imidazol-4-ilo]-metylo]-4-(1-naftalenylo karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-(4-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 7-(3-aminofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)-1H-pirolo-2-karboksyamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-furanokarboksyamidu;
dichlorowodorek 7-(3-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu;
PL 191 502 B1 dichlorowodorek N-fenylo-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]mocznika;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metoksy-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-diazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepiny;
chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroksyetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
1,5 chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan 7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzo diazepiny;
trifluorooctan 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny;
dichlorowodorek N-cykloheksylo-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]mocznika;
monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny;
dichlorowodorek 2,2-dimetylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]propanamidu;
monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(2-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(1-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-(2-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 1-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-2-piperydynokarboksyamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-4-morfolinokarboksyamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-metylobutanamidu;
dichlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-1-(naftalen-1-ylo-sulfonylo)-chinoksaliny;
PL 191 502 B1 dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N,N,7-trifenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
monochlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepino-4-karboksylowego;
trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(4-fenylo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-[[(cykloheksyloamino)-karbonylo]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-8-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
dichlorowodorek 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-onu;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[1-okso-3-(1-piperydynylo)-propylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(4-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[(5-bromo-3-pirydynylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (S)-4-[2-(dimetyloamino)-1-okso-3-fenylo-propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[4-hydroksy-3-(4-morfolinylometylo)benzoilo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(1-metylo-2-pirolidynylo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[[2-(propylotio)-3-pirydynylo]-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[(2-chloro-6-metylo-4-pirydynylo)-karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[[2-(fenylotio)-3-pirydynylo]-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[[2-(4-metylofenoksy)-3-pirydynylo]karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-metoksy-3-pirydynylo)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(5-fenylo-4-oksazolilo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(tetrahydro-3-furanylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-metoksyetoksy)acetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[4-(4-morfolinylometylo)-benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[4-(metylosulfonylo)benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[1-okso-3-(fenylosulfonylo)-propylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(3-pirydynylo-acetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
tetrachlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(2-chinoksalinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(4-izochinolinylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[(2-chloro-3-pirydynylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(3-pirydynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[(2,6-dimetoksy-3-pirydynylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
tetrachlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(2-pirazynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2-etoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[3-(Dimetyloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(1-fenylocyklopropylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-[(bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2-chlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,3-dichlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]-fenylo]acetamidu;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-fenoksybenzoilo)-7-fenylo1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-metoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,4-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,5-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,6-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,3-dihydroksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(1,1'-bifenyl]-2-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-metylobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2,3-dimetylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(3-cyjanobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(3-chlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-fenoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-metoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(3,4-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(3,5-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-metylobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 dichlorowodorek 4-(1,2-diokso-2-fenyloetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-[(2-etoksy-1-naftalenylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(fluorofenyloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(difenyloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroksy-1-okso-2-fenylopropylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1H-indol-2-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1H-indol-3-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-indol-5-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2-benzofuranylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-tlenku 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(3-pirydynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(2-pirydynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(2-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(1-izochinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(3-chloro-2-nitrobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-nitrobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-metoksy-2-nitrobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1H-indol-4-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-[(2,6-dihydroksy-3-naftalenylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-(1H-benzimidazol-5-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(1H-benzotriazol-5-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(4-metoksy-2-chinolinylo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[3-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]-fenylo]acetamidu;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-metylo-1-okso-2-fenylopropylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[2-(dimetyloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(3-etoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroksy[1,1'-bifenyl]-3-ilokarbonylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[2-[(2-hydroksy-etylo)tio]-benzoilo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-metoksy-1-naftalenylo)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-hydroksy-4-chinolinylo)-karbonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]-benzamidu;
dichlorowodorek N-(1,1-Dimetyloetylo)-2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]benzamidu;
dichlorowodorek N-(4-fluorofenylo)-N'-[3-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]fenylo]mocznika;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-benzopiran-8-ylo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[3-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(2-cyjanobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]aminojbenzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(6-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(8-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-(benzo[b]tiofen-2-ylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-[[4-(dimetyloamino)-1-naftalenylo]-karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(1H-puryn-6-ylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metoksyfenyloacetylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-(2-metylofenylo)-1-oksopropylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(tetrahydro-4-fenylo-2H-piran-4-ylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-(metylofenylo-amino)benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-tlenku 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(4-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek N-metylo-N-(2-pirydynylometylo)-2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]benzamidu;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-izochinolinylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-naftalenylotio)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 4-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-oksopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 4-([1,1'-bifenyl]-4-iloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-naftalenyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 4-([1,1'-bifenyl]-2-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-fenylo-4-chinolinylo)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-pirydynyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 4-(9H-fluoren-9-yloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:3) (S)-4-[2-(dimetyloamino)-1-okso-3-fenylopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-okso-4-fenylo-3-oksazolidynylo)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:3) 4-(9-akrydynylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(3-fenoksybenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ilo]karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(4-fenoksybenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-okso-4-fenylobutyl)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-fenoksyfenylo)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-[(4-metylofenylo)sulfinylo]benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-[(fenylometylo)-amino]benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-a,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-octowego;
chlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
monochlorowodorek (R)-4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylo)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek N-etylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
monochlorowodorek 4-[(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:1) (R)-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek estru cykloheksylowego kwasu [2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego;
chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny;
chlorowodorek 4-[2-(4-chlorofenylo)-1,2-dioksoetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 4-(1,2-dioksopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-(4-nitrofenylo)-1,2-dioksoetylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-(4-metoksyfenylo)-1,2-dioksoetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(3,3,3-trirfluoro-1,2-dioksopropylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny;
monochlorowodorek 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-8-(1-naftalenylokarbonylo)-2-fenylo-5H-pirymido-[5,4-e] [1,4]diazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(2-1H-imidazol-4-iloetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek estru metylowego kwasu 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-1-metylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-1-piperydynokarboksyamidu;
chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu:
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-metoksy-3-metylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu;
dichlorowodorek 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-metylofenylo)sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamidu;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(2-metoksyfenylo)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamidu;
chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonowego;
monochlorowodorek (3R)-7-bromo-1-[cyjano(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(me-tylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (3R)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (3R)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu;
PL 191 502 B1 monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-3-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (S)-7-bromo-3-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[(4-metoksyfenylo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-cykloheksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu;
dichlorowodorek N-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-N-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu;
dichlorowodorek (R)-4-acetylo-7-[2-[(dimetyloamino)metylo]-fenylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-4-acetylo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-oksobutylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metylo-1-oksopropylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-pirydynylo-acetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metyloetylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(trifluorometylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-4-[(3-bromofenylo)sulfonylo]-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-N-[5-[[7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]sulfonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]acetamidu;
trichlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-fenylo-1,2-dioksoetylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-(4-pirydynylo)-4-[2-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenyloacetylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-(2-benzotiazolilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
7-bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroksy-metylo)-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
7-bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
trichlorowodorek estru 2-metylopropylowego kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego;
ester 2-metylopropylowy kwasu [4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)karbaminowego;
dichlorowodorek N-[4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)cykloheksanokarboksyamidu;
ester 2-metylopropylowy kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-acetamid;
7-bromo-4-[(dimetyloamino)acetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
trifluorooctan (R)-7-bromo-4-(1,2-dioksopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (R)-7-bromo-4-(cyklopropylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 monochlorowodorek 7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
monochlorowodorek N,N-dietylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu;
monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-pirazynylo-karbonylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-4-[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]-4-oksobutanowego;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-morfolinylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylo-metylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-pirydynylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(2-pirymidynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(trifluorometylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilo)sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4-cyjanofenylo)sulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(2,2,2-trifluoroetylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-[(5-bromo-2-tienylo)sulfonylo]-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-metoks-fenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]metylo]benzamidu;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetylo-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
PL 191 502 B1 monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
tetrachlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-chloro-4-[(dimetyloamino)sulfonylo]-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(4-metylopiperydyn-4-ylo-etylo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(4-metylopiperydyn-4-yloetylo)-sulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek estru izopropylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]sulfonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylome-tylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-5-onu;
trifluorooctan (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-1-ylacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
1,2,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-(2-fenylo-etylo)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on; monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(4-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilo-metylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(3-pirydynylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(3-pirydynylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
monochlorowodorek 4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepiny;
chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjanofenylometylo)-imidazol-5-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjanofenylo-metylo)-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
monochlorowodorek (R)-4-benzoilo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-((1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(propylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
monochlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-(1-naftalenylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
chlorowodorek (S)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2,3-dimetylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu;
trifluorooctan (1:2) (R)-7-cyjano-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-metylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
trifluorooctan 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-2-okso-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:1) (R)-7-cyjano-4-(2-furanylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-nitrofenylo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)-fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[(4-dimetylo-amino)fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4(3-pirydynylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-4-[[3-(dimetyloamino)propylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek 4-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[[2-(4-morfolinylo)-etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-morfolinylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[(4-morfolinylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-aminofenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(4-pirydylotio)acetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek N-(4-chlorofenylo)-N'-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu;
dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-1-1H-imidazol-4-ilometylo)spiro[3H-1,4-benzodiazepino-3,2'-[2H]-indenu];
trifluorooctan (1:1) 7-bromo-4-[3-(dimetyloamino)-1-okso-propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-(fenylo-sulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
PL 191 502 B1 sól, chlorowodorek (1:1,5), trifluorooctan (1:0,75) 2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 4-[4-(fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylo-sulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-[[2-(1-morfolinylo)etylo]-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(4-bromofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(tiazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(tiazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(4-bromofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-7-bromo-4-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-fenylometylo-1-(fenylometoksykarbonylo)-chinoksaliny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(4-cyjanofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(N-metylo-N-fenylometylo)-aminosulfonylo)-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[N-(tetrahydroizochinolinylo)-sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(2-tienylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trifluorooctan (1:2) estru etylowego kwasu cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,5-benzodiazepino-2-karboksylowego;
monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(N-piperydynylo)sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-[[2-(dimetylo-amino)etylo]sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek N-(cyjano)-N'-metylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-nitrofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4-metylo-fenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-(butylosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-trifluorometylofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-trifluorometoksyfenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-metoksykarbonylofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-metylosulfonylofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
PL 191 502 B1 (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(((4-metylosulfonylo)-fenylo)-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(((4-trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((3-metoksypropylo)sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((3,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-((4-fluorofenylo)metylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-cyjano-4-[(N-cyklopropylometylo-N-propylo)-amino-sulfonylo]-1-[(1H-imidazoi-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-cyjano-4-[(N,N-(dibutyloamino))-sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
(R)-7-chloro-4-(metanosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,4-e]-1,4-diazepinę;
1,2,3,4-tetrahydro-7-bromo-4-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-fenylometylo-1-(metylosulfonylo)chinoksalinę;
(R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((imidazol-4-ilo)-metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
Najkorzystniejszym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze
CN
Ν.
Nowe związki inhibitują transferazę białka farnezylowego, która jest enzymem odgrywającym istotną rolę w działaniu onkogenu ras.
Poniżej podano definicje różnych określeń wykorzystanych w opisie wynalazku. Definicje te odnoszą się do określeń użytych w całym opisie, chyba że zostały wprowadzone ograniczenia w konkretnych przypadkach, występujących samodzielnie lub jako część większej grupy.
Określenie „alkil odnosi się do niepodstawionych grup węglowodorowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o 1-4 atomach węgla. Określenie „niższy alkil dotyczy niepodstawionych grup alkilowych o 1-4 atomach węgla.
Określenie „atom fluorowca lub „fluorowco odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „cykloalkil odnosi się do ewentualnie podstawionych, nasyconych, cyklicznych węglowodorowych układów pierścieniowych, zawierających 3-7 atomów węgla w pierścieniu. Przykładowe grupy obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl.
Określenie „heteroatomy obejmują atomy tlenu, siarki i azotu.
Pierścień „ABC i pierścień „ABCD skondensowany z pierścieniem diazepinowym może oznaczać pierścień monocykliczny lub bicykliczny, np. w charakterze naftylu lub chinolinylu.
Związki o wzorach I-III mogą tworzyć sole, które są również objęte zakresem niniejszego wynalazku. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne (to znaczy nietoksyczne, fizjologicznie tolerowane), chociaż przydatne są również inne sole, np. przy wyodrębnianiu i oczyszczaniu związków według wynalazku.
PL 191 502 B1
Związki o wzorach I-III mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, tributyloamina, pirydyna i aminokwasy, takie jak arginina, lizyna, itp. Sole takie wytwarzać można, na przykład, wymieniając protony kwasów karboksylowych w związkach o wzorach I-III, jeśli zawiera on grupę kwasu karboksylowego, z pożądanym jonem w ośrodku, w którym wytrąca się sól, albo w ośrodku wodnym odparowując następnie wodę. Inne sole wytwarzać można znanymi dla specjalistów w tej dziedzinie sposobami.
Związki o wzorach I-III mogą tworzyć sole z różnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Należą do nich takie sole wytworzone z chlorowodorem, kwasem hydroksymetanosulfonowym, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, a także inne sole (np. azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany, itp.). Sole takie można wytwarzać w reakcji związków o wzorach I-III z równomolową ilością kwasu, w ośrodku, w którym sól wytrąca się, albo w ośrodku wodnym, po czym odparowuje się wodę.
Związki o wzorach I-III mogą również występować w postaci proleku. Dowolny związek, który będzie przekształcał się in vivo tworząc związek biologicznie czynny (to znaczy, związek o wzorach I-III) stanowi prolek.
Przykładowo, związki o wzorach I-III mogą zawierać ugrupowanie estru kwasu karboksylowego. Ester karboksylanowy można dogodnie wytwarzać przez estryfikację funkcjonalnego kwasu karboksylowego znajdującego się na ujawnionej strukturze (-ach) pierścieniowej.
W stanie techniki znane są różne formy proleków. Przykłady takich pochodnych stanowiących proleki podano w następujących publikacjach:
a) Design of Prodrugs, red. H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, Vol. 42, 309-396, red. K.Widder i wsp. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, red. Krosgaard-Larsen i H.Bundgaard, Rozdz. 5, „Design and Application of Prodrugs, H.Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H.Bundgaard i wsp., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i
e) N.Kakeya i wsp., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Należy również zdawać sobie sprawę, ze solwaty (np. hydraty) związków o wzorach I-IV są także objęte zakresem niniejszego wynalazku. Sposoby solwatowania są ogólnie znane.
Korzystne ugrupowania
W przypadkach związków według wynalazku do korzystnych należą następujące ugrupowania:
Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w którym m, r, sit oznaczają zero, n oznacza jeden, a „ABCD oznacza pierścień karbocykliczny, np. pierścień benzenowy.
Zastosowanie i użyteczność
Związki o wzorach I-III są inhibitorami transferazy białka S-farnezylowego. W związku z powyższym są one przydatne w leczeniu różnych nowotworów, w tym (ale nie jedynie) następujących:
rak, w tym rak pęcherza, piersi, okrężnicy, nerek, wątroby, płuc, w tym rak pęcherzyków płucnych, jajników, prostaty, jąder, trzustki, przełyku, żołądka, pęcherzyka żółciowego, szyjki, tarczycy i skóry, w tym rak płaskokomórkowy:
nowotwory hematopoetyczne układu limfatycznego, w tym białaczka, ostra białaczka limfocytowa, ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniak komórek B, chłoniak komórek T, chłoniak Hodgkinsa, chłoniak nieziarniczy, chłoniak kosmatokomórkowy i chłoniak Burkitta;
nowotwory hematopoetyczne odnoszące się do szpiku, w tym ostra i przewlekła białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i białaczka promielocytowa;
nowotwory ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym gwiaździak, nerwiak niedojrzały, glejak i nerwiak osłonkowy;
nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, w tym włókniako-mięsak, mięśniakomięsak prążkowany i kostniakomięsak;
inne nowotwory, w tym czerniak, ksenoderma pigmentowa, rogowiak kolczystokomórkowy, nasieniak, grudkowy nowotwór tarczycy i potworniak złośliwy.
Związki o wzorach I-III są szczególnie przydatne w leczeniu nowotworów o wysokim prawdopodobieństwie udziału białka ras, takich jak nowotwór okrężnicy, płuc i trzustki oraz nowotworów, w których transferaza prenylowa ma udział w podtrzymywaniu nowotworów, wzroście nowotworów albo
PL 191 502 B1 rozwoju nowotworów. W wyniku podawania środków zawierających jeden (lub kombinację) związków według wynalazku, osłabia się rozwój nowotowru u ssaka-gospodarza, albo zmniejsza się obciążenie nowotworem, względnie następuje regresja nowotworu.
Związki o wzorach I-III mogą również inhibitować rozwój naczyń nowotworów, dzięki czemu wpływają na wzrost nowotworów. Takie właściwości inhibitujące rozwój naczyń jakie wykazują związki o wzorach I-III mogą również być przydatne w leczeniu pewnych postaci ślepoty zależnej od unaczynienia siatkówki.
Związki o wzorach I-III mogą również być przydatne w leczeniu chorób innych niż nowotwór, które mogą być związane ze ścieżkami transdukcji działającymi przez ras, np. nerwiakowłókniowatość, miażdżyca tętnic, zwłóknienie płuc, zapalenie stawów, łuszczyca, zapalenie kłębuszków nerkowych, nawrót zwężenia w wyniku plastyki naczyń lub operacji naczyń, tworzenie się hipertroficznej blizny, choroba wielotorbielowatości nerek i wstrząs endotoksynowy. Związki o wzorach I-IV mogą być przydatne jako środki przeciwgrzybicze.
Związki o wzorach I-III mogą wywoływać lub hamować apoptozę, proces fizjologicznej śmierci komórek krytyczny dla normalnego rozwoju i homeostazy. Różnicowanie apoptotycznych ścieżek przyczynia się do patogenezy różnych chorób u ludzi. Związki o wzorach I-III, jako modulatory apoptozy, będą przydatne w leczeniu różnych chorób u ludzi z odchyleniami w apoptozę, w tym nowotworu (a zwłaszcza, ale bez ograniczenia, chłoniaków grudkowych, nowotworów z mutacjami p53, zależnych od hormonów nowotworów piersi, prostatyi jajników, oraz zmian przedrakowych, takich jak gruczalakowata polipowatość rodzinna), zakażenia wirusowe (w tym, ale bez ograniczenia do nich, wirusa opryszczki, wirusa Epsteina-Barra, wirusa Sindbisa i adenowirusa), chorób autoimmunologicznych (w tym, ale bez ograniczenia do nich, układowego liszaja rumieniowatego, wywołane przez układ immunologiczny zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, chorób zapalnych jelita grubego i autoimmunologiczna cukrzyca insulinoniezależna), zaburzenia neurozwyrodnieniowe (w tym, ale bez ograniczenia do nich, choroba Alzheimera, demencja wywołana AIDS, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, pigmentoza siatkówkowa, zanik mięśni kręgowych i zwyrodnienie móżdżkowe), AIDS, zespoły mielodysplastyczne, niedokrwistość aplastyczna, uraz niedokrwienny związany z zawałami mięśnia sercowego, udar i uraz reperfuzyjny, arytmia, miażdżyca tętnic, choroby wątroby wywołane toksynami lub al koholem, choroby hematologiczne (w tym, ale bez ograniczenia do nich, anemia przewlekła i aplastyczna), choroby zwyrodnieniowe układu mięśniowo-szkieletowego (w tym, ale bez ograniczenia do nich, osteoporoza i zapalenie stawów), aspirynoza-leżne zapalenie nosowo-zatokowe, mukowiscydoza, stwardnienie rozsiane, choroby nerek i ból nowotworowy.
Związki o wzorach I-III mogą być również przydatne w leczeniu chorób związany z substratami fransferazy farnezylowej innej niż ras (np. laminy jądrowe, transducyna, kinaza rodopsynowa, fosfodiesteraza cGMP, TC21, kinaza fosforylazowa, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1), które także potranslacjonalnie są modyfikowane przez enzym transferazę białka farnezylowego.
Związki o wzorach I-III mogą również działać jako inhibitory innych transferaz prenylowych (np. transferazy geranylogeranylowych I i II) i w związku z tym mogą być przydatne w leczeniu chorób związanych z innymi modyfikacjami prenylowymi (np. geranylogeranylowaniem) białek (np. produktów genów rap, rab, rac, rho, itp.). Przykładowo, mogą one znaleźć zastosowanie jako leki przeciw infekcjom wirusa zapalenia wątroby delta (HDV), co sugerują ostatnie odkrycia, według których generylogeranylowanie wielkiej izoformy antygenu delta HDV jest konieczne do zaistnienia rozwijającej się infekcji wirusowej [J.S. Glen i wsp., Science, 256, 1331 (1992)].
Związki według wynalazku mogą również być stosowane w połączeniu ze znanymi lekami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi, w tym naświetlaniem. Przy sporządzaniu wspólnej dawki, kombinacja taka zawiera związki według wynalazku w dawkach, których zakresy opisano poniżej, a inny środek farmaceutycznie czynny w jego odpowiedniej dawce. Związki o wzorach I-III można także stosować przemiennie ze znanymi środkami przeciwnowotworowymi lub cytotoksycznymi, w tym naświetlaniem, gdy wytwarzanie kompozycji kombinowanej jest niewłaściwe.
Testy transferazy farnezylowej przeprowadzono w sposób opisany w publikacji Manne i wsp., Drug Development Research, 34, 121-137, (1995). Związki z przykładów 1-431 inhibitowały transferazę farnezylową z wartościami IC50 między 0,1 nM i 100 μΜ.
Związki według wynalazku można formułować w farmaceutycznym nośniku lub rozcieńczalniku do podawania doustnego, dożylnego, śródotrzewnowego, podskórnego, wewnątrzbrzusznego, domięśniowego, doodbytniczego, dopochwowego lub miejscowego. Podawanie doustne może wymagać
PL 191 502 B1 zastosowania preparatów o powolnym uwalnianiu substancji czynnej, takich jak biodegradowalne polimery i proleki. Kompozycję farmaceutyczną można sporządzać w zwykły sposób stosując stałe i ciekłe nośniki, rozcieńczalniki i dodatki odpowiednie do pożądanego sposobu podawania. Doustnie, związki można podawać w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków, itp. Związki te można po dawać w dawce około 0,05 do 200mg/kg/dzie, korzystnie poniżej 100 mg/kg/dzień, w postaci pojedynczej dawki lub 2-4 odrębnych dawek.
Sposób wytwarzania Schemat 1
Z1 = CO, SO2, CO2, CONR5, C(NCN)NR5
Etap l
Pierwszy etap prowadzi się za pomocą reakcji kwasu antranilowego z równoważnikiem fosgenu, takim jak fosgen lub trifosgen w mieszaninie woda/rozpuszczalnik organiczny w temperaturze pokojowej do 50°C.
Etap 2
Produkt poddano reakcji z solą chlorowodorkową aminokwasu lub z solą chlorowodorkową estru aminokwasu w pirydynie w podwyższonej temperaturze ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Etap 2 schematu 1 można przeprowadzić w 2 etapach, w których bezwodnik izatonowy kondensuje się z aminokwasem w rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna w temperaturze od 0°C do temperatury refluksu i wytwarza się antraniloiloaminokwas cyklizuje się w warunkach standardowego tworzenia wiązania amidowego, np. z zastosowaniem HOBt/karbodiamidu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Związki o wzorze 1, ze schematu 1, w którym R1 = atom fluorowca nie są dostępne w handlu. Związki o wzorach 3, 4 lub 5, ze schematu 1, w których R1 = atom chlorowca można wytwarzać ze związków o wzorach 3, 4 lub 5, ze schematu 1, w których R1 = atom wodoru, drogą fluorowcowania, na przykład za pomocą reakcji z bromem w rozpuszczalniku organicznym, takim jak
PL 191 502 B1 kwas octowy, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl można wytwarzać ze związku o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom bromu, jodu lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, drogą sprzęgania w obecności palladu arylowej lub heteroarylowej pochodnej metaloidowej, takiej jak kwas fenyloboronowy w wodno/organicznym rozpuszczalniku mieszanym, np. THF/DMF/woda, w obecności zasady, np. węglanu sodowego, w temperaturze od temperatury pokojowej do 90°C. (Alternatywnie, związek ze schematu 1, w którym R1 = aryl lub heteroaryl wytwarza się również ze związku o wzorze 2, ze schematu 5, w którym R1 oznacza atom bromu, jodu lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową drogą reakcji z arylową pochodną metaloidową, taką jak kwas fenyloboronowy lub tributylo-stannylopirydyna w odtlenionym organicznym (np. THF) lub wodno/organicznym układzie rozpuszczalników mieszanych, takim jak wodny roztwór NAHCO3/toluen w obecności palladu jako katalizatora, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)palladu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C. Następnie usunięcie grupy zabezpieczającej prowadzi do otrzymania docelowego związku). Alternatywne sprzęganie Suzuki lub Stille'go można przeprowadzać na związku o wzorze 1ze schematu 1lub na związku o wzorze 4 ze schematu 1albo na związku o wzorze 5 ze schematu 1, w których nieacylowany azot benzodiazepiny mogą ewentualnie być zabezpieczone, np. grupą trifluoroacetylową i następnie usuwa się grupy zabezpieczające. Związki o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę alkoksylową wytwarza się drogą alkilowania odpowiedniego hydroksy-związku w standardowych warunkach. Związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza alkiloaminoalkiloaryl wytwarza się ze związku o wzorze 3, w którym R1 oznacza aryloaldehyd, drogą redukcyjnego aminowania w standardowych warunkach.
Etap 3
Następnie związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze środkiem redukcyjnym, takim jak wodorek litowoglinowy lub boran w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Jeżeli R1 lub R2 zawierają funkcjonalne grupy, np. CO2R, które redukuje się za pomocą, np. wodorku litowoglinowego, do, np. CH2OH, grupy te będzie można redukować także w etapie 3. Związek o wzorze 4 lub 6, w którym R1 oznacza CN można wytwarzać ze związku o wzorze 4 lub 6, w którym R1 = atom fluorowca drogą przemieszczenia z CuCN w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak NMP, w podwyższonej temperaturze. Związek o wzorze 4, w którym R1 oznacza CO2H można wytwarzać ze związku o wzorze 4, w którym R1 =CN drogą hydrolizy, np. przez ogrzewanie w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, w 100°C; a następnie produkt, w którym R1.=CONR5R6 można wytwarzać w standardowych warunkach sprzęgania wiązania amidowego.
Etap 4
Następnie produkt acyluje się lub sulfonyluje w standardowych warunkach w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej (np. drogą reakcji z halogenkiem kwasowym R3COX, w którym X oznacza Cl lub Br, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. acetonitrylu lub w wodno/organicznym rozpuszczalniku mieszanym, np. NaOH/dichloroetan; droga reakcji z estrem O-fenylu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. acetonitrylu; droga reakcji z kwasem karboksylowym, w obecności środka sprzęgającego, np. DCC lub EDC, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF; drogą reakcji z chlorowcomrówczanem, takim jak chloromrówczan etylu, izopropylu lub 4-nitrofenylu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina z wytworzeniem karbaminianów, a pewne z nich, np. karbaminian 4-nitrofenylu, poddaje się reakcji z aminą, np. N,N,N'-trimetyloetylenodiaminą, w temperaturze od temperatury pokojowej do 110°C, z wytworzeniem moczników; drogą reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego lub sulfonylowego, takim jak bezwodnik bursztynowy lub bezwodnik trifluorometanosulfonylowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, dichlorometan lub pirydyna, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina; drogą reakcji z izocyjanianem, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF; droga reakcji z chlorkiem karbamylu R5R6NCOX, w którym X oznacza Cl lub Br, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina/dimetyloaminopirydyna; drogą reakcji z halogenkiem sulfonylu R3SO2X, w którym X oznacza Cl lub Br, w wodno/organicznym rozpuszczalniku mieszanym, np. NaOH/CH2Cl2; drogą reakcji z chlorowocosulfonianem ROSO2X, w którym X oznacza Cl lub Br, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2; drogą rekcji z chlorkiem sulfamoilu R5R6NSO2X, w którym X oznacza Cl lub Br, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasaPL 191 502 B1 dy, takiej jak diizopropyloetyloamina/dimetylo-amino-pirydyna; drogą reakcji z N-cyjanotiomocznikiem NH(CN)C(S)NR5R6, w obecności reagenta sprzęgającego, takiego jak karbodiimid, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, w przybliżeniu w temperaturze pokojowej; drogą reakcji z cyjanokarbonimidem, takim jak difenylocyjanokarbonimidem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C, po czym poddaje się reakcji z aminą, taką jak metyloamina, w przybliżeniu w temperaturze pokojowej). Związek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom fluorowca, np. bromu, można wytwarzać ze związku o wzorze 5, w którym R1 = H, drogą reakcji ze środkiem fluorowcującym, np. per-bromkiem tetrabutyloamoniowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w przybliżeniu w temperaturze pokojowej. Gdy R1 lub R2 zawiera CH2OH, acylowanie można prowadzić w taki sposób aby otrzymać diamidoester; ester następnie można rozszczepiać, np. za pomocą metanolanu sodowego w metanolu i wytworzony alkohol utlenia się do kwasu, np. za pomocą reagenta Jones'a; amid N1 można następnie rozszczepiać, np. za pomocą KOH w wodnym roztworze metanolu podczas ogrzewania w warunkach powrotu skroplin, a kwas można sprzęgać z aminami w standardowych warunkach sprzęgania peptydu, z wytworzeniem związków o wzorze 5 ze schematu 1, w którym R1 lub R2 oznacza karboksyamid. Gdy R1lub R2 zawiera CH2O-Prot, grupę zabezpieczającą można usuwać, np. Boc poddając obróbce kwasem, takim jak TFA, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, z wytworzeniem związku o wzorze 5 lub 6,w którym R1 lub R2 oznacza CH2OH. Związek o wzorze 5, w którym R1 lub R2 oznacza aryloksyalkil, wytwarza się ze związku o wzorze 5, w którym R1 lub R2 oznacza CH2OH, drogą transformacji alkoholu w grupę odszczepiającą się, taką jak trifluorometanosulfonianową, np. poddając obróbce bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w dichlorometanie w -40°C, a przemieszczenie z aryloalkoholanem, np. w dichlorometanie, w temperaturze od -40°C do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 5, w którym R1 lub R2 oznacza CH2NH2 wytwarza się ze związku o wzorze 5, w którym R1 lub R2 oznacza CH2OH, droga transformacji alkoholu w grupę odszczepiającą się, taką jak trifluorometanosulfonylową, np. poddając obróbce bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym, w dichlorometanie, w -40°C, i przemieszczenie z amoniakiem, np. w dichlorometanie, w temperaturze od -40°C do temperatury pokojowej. Aminę można następnie sprzęgać z kwasami karboksylowymi stosując standardowe warunki sprzęgania wiązania amidowego. Gdy związek o wzorze 5 poddaje się sulfonylowaniu z halogenkiem b -chlorowcoalkilosulfonylu, halogenek następnie może być usuwany za pomocą zasady, takiej jak diizopropyloetyloaminy i następnie można dodać nukleofile, takie jak di-metyloamina lub imidazolan sodowy z wytworzeniem nienasyconego sulfonamidu przez poddanie obróbce w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub dichlorometan, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Gdy związek o wzorze 5 acyluje się lub sulfonyluje za pomocą środka acylującego lub sulfonylującego, który zawiera grupę odszczepiającą się, np. chlor lub brom, która to grupa odszczepiająca się może być przemieszczana za pomocą nukleofili, np. za pomocą amin, takich jak dimetyloaminy lub N-metylopiperazyny w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w obecności odpowiedniej zasady, taki jak diizopropyloaminy w temperaturze od 0°C do 110°C.
Etap 5
Następnie, różne produkty można poddawać redukcyjnemu alkilowaniu w obecności kwasu, np. kwasu octowego, środka redukującego, np. NaBH(OAc)3 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie, w przybliżeniu w temperaturze pokojowej. Redukcyjne alkilowanie można przeprowadzać z zastosowaniem katalizatora, takiego jak Pd na węglu, w rozpuszczalniku, takim jak etanol, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w przybliżeniu w temperaturze pokojowej.
Następnie, związek ze schematu 1, w którym R1 = atom fluorowca można metalować i przerwać reakcję, np. wodą z wytworzeniem związku, w którym R1 =H lub dwutlenkiem węgla z wytworzeniem związku, w którym R1 = CO2H; związek ten można sprzęgać z aminami w standardowych warunkach sprzęgania peptydów, z wytworzeniem związków ze schematu 1, w którym R1 oznacza karboksyamid. Związek ze schematu 1, w którym R1 = atom chlorowca można metalować i przerwać reakcję za pomocą ketonu, takiego jak cykloheksanon, po czym poddać redukcji z alkoholem za pomocą, na przykład, układu kwas trifluorooctowy/borowodorek sodowy, z wytworzeniem związku, w którym R1 = np. cykloheksyl. Związek ze schematu 1, w którym imidazol zawiera grupę 2-dimetyloaminometylową, można wytwarzać stosując standardowe warunki Mannicha. Związek ze schematu 1, w którym R1 = OH można wytwarzać ze związku ze schematu 1, w którym R1 = OMe drogą dealkilowania, np. poddając działaniu BBrs. Związek ze schematu 1, w którym R1 = aryloalkil można wytwarzać ze związku ze schematu 1, w którym R1 =HO=alkil drogą reakcji Mitsunobu z aryloalkoholem. Związek ze schematu 1,
PL 191 502 B1 w którym R3 = arylo-NH2 lub hereroarylo-NH2 można wytwarzać ze związku ze schematu 1, w którym R3 = arylo-NO2 lub hetero-arylo-NO2 drogą redukcji (np. SnCl2) w standardowych warunkach. Produkt, można następnie acylować lub redukcyjnie aminować w standardowych warunkach.
Schemat 2
r3
Zi = co, so2
Etap 1
W schemacie 2 substancję wyjściową redukuje się drogą uwodorniania w obecności tlenku platyny. Reakcję prowadzi się w obecności alkoholu, np. etanolu w przybliżeniu w temperaturze pokojowej.
Etap 2 i 3
Następnie, produkt poddaje się monoacylowaniu lub monosulfonylowaniu w standardowych warunkach, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej (np. droga reakcji z halogenkiem kwasowym R2COX, w którym X oznacza Cl lub Br, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. NaOH/chlorek metylenu; lub drogą reakcji halogenkiem sulfonylu, R3SO2X, w którym X oznacza Cl lub Br, w rozpuszczalniku organicznym, np. CH2Cl2, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina). Następnie, produkt poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu w sposób opisany w ostatnim etapie schematu 1.
PL 191 502 B1
Schemat 3
r3
Na schemacie 3, związek o wzorze 1 jest odpowiednio zabezpieczony, na przykład, grupą tert-butoksykarbonylową. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. THF w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę aminową, można selektywnie acylować, np. drogą reakcji z chloromrówczanem izobutylu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza R5CONH, a inne R1 oznacza Br, wytwarza się ze związku, w którym R1 oznacza R5CONH drogą bromowania, np. tribromkiem tetrabutyloamoniowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Następnie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5COCl, w obecności pirydyny, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak, dichloroetan, w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej. Następnie, ze związku o wzorze 3 usuwa się grupy zabezpieczające drogą reakcji, na przykład, z kwasem trifluorooctowym, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichloroetan, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Następnie, związek o wzorze 4 poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu zgodnie z etapami przedstawionymi na schemacie 1.
PL 191 502 B1
Schemat 4
R4 R4
Ζι = CO, SO2
Na schemacie 4 związek o wzorze 1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2COCO2Me, w obecności kwasu organicznego, np. kwasu octowego, środka redukującego, takiego jak NaCNBH3 lub NaBH(OAc)3, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak, dichloroetan, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Ze związku pośredniego, następnie, usuwa się grupy zabezpieczające drogą reakcji z, na przykład, kwasem trifluorooctowym, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. CH2Cl2 w temperaturze w przybliżeniu pokojowej, i cyklizuje się drogą ogrzewania, np. w 60°C, z wytworzeniem związku o wzorze 2. Następnie, związek o wzorze 2 poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu, w sposób przedstawiony na schemacie 1, z wytworzeniem związku o wzorze 3. Związek o wzorze 3 można redukować, np. za pomocą wodorku litowoglinowego, do związku o wzorze 4, który można poddawać reakcji z wytworzeniem związku o wzorze 6, w sposób przedstawiony na schemacie 12. Alternatywnie, związek o wzorze 2 redukuje się do związku o wzorze 5, w sposób przedstawiony na schemacie 1.
PL 191 502 B1
Schemat 5
Prot
Na schemacie 5, związek o wzorze 1 zabezpiecza się drogą reakcji z, na przykład, chlorkiem trifenylometylu lub bezwodnika Boc, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. acetronitrylu lub tetrahydrofuranie, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R4-L, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak trifluorometanosulfonową, w obecności zasady, takiej jak, diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej. R4 może zawierać grupę zabezpieczającą, np. ftalimidową, dającą się usunąć za pomocą, np. hydrazyny. Reakcja ze schematu 5 ze związkiem R4-L można przeprowadzać na związku o wzorze 1, z bezpośrednim wytworzeniem zabezpieczonego/odbezpieczonego związku o wzorze 3.
PL 191 502 B1
Na schemacie 6, kwas cyjanoacetyloaminowy poddaje się reakcji z ditianodiolem, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, w obecności zasady, takiej jak piperydyna i trietyloamina, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 80°C. Związek pośredni następnie cyklizuje się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w obecności katalizatora, takiego jak chlorowodorek pirydyniowy, w podwyższonej temperaturze, takiej jak 130°C. Następnie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji w sposób opisany na schemacie 1.
Schemat 7
Z1= CO, SO2, CO2, CONR5,
U1 = CO, SO2, CO2 CONR5, SO2NR5 lub jest nieobecny
PL 191 502 B1
Związek o wzorze 1 ze schematu 7 poddaje się redukcji (np. Fe, SnCl2 lub TiCl3) w standardowych warunkach. Związek o wzorze 2 acyluje się lub sulfonyluje w standardowych warunkach (np. drogą reakcji z bezwodnikiem i katalizatorem acylowania, takim jak DMAP, drogą reakcji z halogenkiem kwasowym, drogą reakcji z kwasem karboksylowym, w standardowych warunkach sprzęgania peptydów, drogą reakcji z chlorkiem alkoksykarbonylu, drogą reakcji z izocyjanianem, drogą reakcji z halogenkiem sulfonylu lub drogą reakcji z chlorkiem sulfamylu) albo drogą redukcyjnego alkilowania w standardowych warunkach (np. drogą reakcji z aldehydem i środkiem redukującym, takim jak NaCNBH3 lub Na(OAc)3BH, rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichloroetan lub DMF, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej).
Schemat 8
Związek o wzorze 1 ze schematu 8 poddaje się reakcji z etylenodiaminą i produkt o wzorze 2 redukuje się, selektywnie acyluje lub sulfonyluje, a w wyniku redukcyjnego alkilowania otrzymuje się związek o wzorze 3, jako to przedstawiono na schemacie 1. Alternatywnie, etap 1 ze schematu 8 można prowadzić w 2 etapach, w których etylenodiaminę kondensuje się z chlorowcowanym związkiem heterocyklicznym czystym lub w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze i wytworzony aminokwas cyklizuje się w standardowych warunkach tworzenia wiązania amidowego, np. stosując UOBt/karbodiimid w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub pirydyna, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Pewne związki o wzorze 1 ze schematu 8, w którym R1 = atom fluorowca są dostępne w handlu. Takie jak, związek o wzorze 2 ze schematu 8, w którym R1 = atom fluorowca można wytwarzać ze związku o wzorze 2 ze schematu 8, w którym R1 = atom wodoru, drogą fluorowcowania, na przykład drogą reakcji z bromem, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak kwas octowy, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 2, w którym R1 = aryl lub heteroaryl można wytwarzać ze związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chlorowca lub trifluorometanosulfonyloksyl, drogą standardowego sprzęgana Suzuki lub Stille, w sposób przedstawiony w etapie 2 na schemacie 2. Następnie produkt redukuje się, acyluje lub sulfonyluje i poddaje redukcyjnemu alkilowaniu, jak przedstawiono na schemacie 1. Związek o wzorze 2, ze schematu 8 może sam uleć redukcyjnemu alkilowaniu z imidazolem zawierającym grupę aldehydową, jak to przedstawiono na schemacie 1, z wytworzeniem celowego związku.
PL 191 502 B1
Schemat 9 (imidazoloaldehydy)
Pewne imidazoloaldehydy wytwarza się w następujący sposób. Imidazol zawierający grupę aldehydową poddaje się reakcji Wittiga ze związkiem o wzorze trietylofosfonooctanu w obecności zasady, takiej jak, wodorek sodowy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetoksyetan, w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej. Produkt uwodornia się w alkoholu, np. etanolu, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej i redukuje się za pomocą DIBAL, w przypadku dichloroetanu, w -78°C. Alternatywnie, imidazoliloakanole zawierające grupę aminoalkilową, wytworzone znanymi sposobami (np. Buschauer i wsp., Arch.Pharm. 315, 563, (1982)) zabezpiecza się grupa Boc w sposób przedstawiony na schemacie 3, etap 1, i poddaje utlenianiu, np. w warunkach podanych przez Swern'a.
Schemat 10
PL 191 502 B1
Na schemacie 10, substancję wyjściową poddaje się reakcji z bromkiem allilomagnezowym, w obecności heksametylosilazydkiem litu, w obojętnym rozpuszczalniku, np. THF, w temperaturze od około -78°C do temperatury pokojowej. Produkt zabezpiecza się, np. grupą Teoc, rozpuszczalniku wodno/organicznym, np. wodnym roztworem dioksanu, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Produkt utlenia się drogą reakcji z np. OsCO4/NaJO4, w wodnym roztworze dioksanu, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Następnie, produkt poddaje się reakcji redukcyjnemu alkilowaniu, przedstawionemu na schemacie 1i następnie z produktu usuwa się grupy zabezpieczające za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, w THF.
Schemat 11
Na schemacie 11, substancję wyjściową redukuje się za pomocą, np. wodorku litowoglinowego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. eter dimetylowy i glikolu etylenowego, w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
PL 191 502 B1
W etapie 1 schematu 12, monozabezpieczoną benzodiazepinę, taka jak opisana na schemacie 3, sprzęga się z ewentualnie zabezpieczonym kwasem karboksylowym zawierającym imidazol, stosując standardowe sposoby tworzenia wiązania amidowego, takie jak chloromrówczan izobutylu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej. W etapie 2 schematu 12, wytworzony amid redukuje się, na przykład, boran, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Związek o wzorze 3 ze schematu 12 może zawierać grupę nitrową, którą można redukować, np. za pomocą TiCl3 z wytworzeniem aminy, którą można następnie acylować lub sulfonylować w sposób przedstawiony na schemacie 7. W etapie 3 ze schematu 12, usuwa się grupę zabezpieczającą aminę (np. Boc za pomocą kwasu, takiego jak TFA, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu). W etapie 4 ze schematu 12, wytworzony związek poddaje się reakcji, w standardowych warunkach, z rozmaitymi aktywowanymi czynnikami acylującymi lub sulfonylującymi, z wytworzeniem zastrzeganego związku, takiego jak kwasy, w warunkach karbodiimidu lub chlorków kwasowych, z wytworzeniem amidów; węglanów lub chloromrówczanów, z wytworzeniem karbaminianów, chlorków karbamylu lub izocyjanianów, z wytworzeniem moczników; chlorków sulfonylu, z wytworzeniem sulfonamidów; chlorowcosulfonianów, z wytworzeniem amidosulfonianów; chlorków sulfamoilu, z wytworzeniem sulfonylomoczników. W etapie 4 ze schematu 12, wytworzony związek alternatywnie poddaje się reakcji w sposób opisany w etapie 5 ze schematu 1, z wytworzeniem zastrzeganych związków. Jeżeli imidazol jest ewentualnie zabezpieczony, to wówczas usuwa się grupę zabezpieczającą.
PL 191 502 B1
Schemat 13
W etapie 1 schematu 13, monozabezpieczoną benzodiazepinę, taką jak opisano w schemacie 3, poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu za pomocą imidazolu zawierającego aldehyd i środka redukcyjnego, takiego jak NaCNBH3 lub Na(OAc)3BH, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichloroetan lub DMF, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, od 0°C do temperatury pokojowej. Następnie, produkt poddaje się reakcji w sposób przedstawiony na schemacie 12. Produkt o wzorze 2 można przyłączyć do stałego podłoża, np. żywicy polistyrenowej i na związanym z żywicą materiale można przeprowadzić reakcję ze schematu 1. Następnie, usunięcie z podłoża, np. przez poddanie działaniu kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, w obecności zmiatacza, takiego jak trietylosilan, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, zapewnia związek o wzorze 6 ze schematu 1.
Schemat 14
W etapie 1 na schemacie 14, kwas aminobenzoesowy poddaje się redukcyjnemu aminowaniu za pomocą N-zabezpieczonego aminoaldehydu w standardowych warunkach, np. za pomocą reakcji z reagentem wodorkowym, takim jak triacetoksyborowodorkiem sodowym lub cyjanoborowodorkiem sodowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub metanol, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, od 0°C do temperatury pokojowej. Z produktu usuwa się grupę zabezpieczającą za pomocą, np. Boc usuwa się poddając działaniu kwasu, takiego jak TFA lub HCl, w obecności dowolnego zmiatacza, takiego jak siarczek metylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub dioksan, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, względnie Fmoc usuwa się poddając działaniu drugorzędowej aminy, w tetrahydrofuranie, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Następnie, produkt cyklizuje się w standardowych warunkach tworzenia wiązania aminowego, takich jak poddanie działaniu azydku difenylofosforylu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF. Następnie, produkt poddaje się reakcji w sposób przedstawiony na schemacie 1.
PL 191 502 B1
Schemat 15
W etapie 1 schematu 15, benzodiazepinodion poddaje się sulfonylowaniu za pomocą kwasu chlorosulfonowego i wytworzony chlorek sulfonylu kondensuje się z aminą. Następnie, produkt poddaje się reakcji w sposób przedstawiony na schemacie 1.
Schemat 16
W etapie 1 schematu, benzodiazepinę ze schematu 1 można podwójnie redukcyjnie alkilować za pomocą aldehydu zawierającego imidazol i reagenta redukującego, takiego jak NaCNBH3 lub Na(OAc)3BH, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichloroetan lub DMF, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, od temperatury 0°C do temperatury pokojowej.
W etapie 1 schematu 17, benzodiazepinę ze schematu 1 można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze R3-L, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, THF lub chlorek metylenu, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub węglan potasowy, od 0°C do 100°C, w którym L oznacza grupę odszczepialną, taką jak chlor, brom, mezylan, tosylan lub trifluorometanosulfonian, a R3 oznacza podstawioną grupę alkilową, podstawioną grupę arylową lub podstawioną grupę heteroarylową. Następnie, produkt poddaje się reakcji w sposób opisany w schemacie 1.
PL 191 502 B1
Schemat 18
Etap 1
Pierwszy etap przeprowadza się za pomocą reakcji pirydyny zawierającej zabezpieczoną grupę aminową i grupę metylową ze środkiem utleniającym, takim jak nadtlenek wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór kwasu octowego lub kwasu trifluorooctowego, od temperatury pokojowej do 75°C.
Etap 2
Produkt acyluje się za pomocą środka acylującowego, takiego jak bezwodnik octowy i przegrupowuje się drogą ogrzewania od temperatury pokojowej do 90°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy.
Etap 3
Produkt deacyluje się, np. za pomocą wodnego roztworu NaOH, od temperatury pokojowej do 50°C i utlenia się do aldehydu za pomocą np. MeO2 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Etap 4
Produkt poddaje się redukcyjnemu aminowaniu za pomocą estru aminokwasu, w standardowych warunkach, np. drogą uwodornienia w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub drogą reakcji z reagentem wodorkowym, takim jak triacetoksyborowodorek sodowy, w odpowiednim roz38
PL 191 502 B1 puszczalniku, takim jak mieszanina chlorek metylenu/kwas octowy, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Etap 5
Z produktu usuwa się grupę zabezpieczającą i cyklizuje się za pomocą, np. przez poddanie działaniu polikwasu fosforowego, od temperatury pokojowej do 100°C.
Etap 6
Produkt sulfonuje się w sposób opisany w etapie 4 schematu 1.
Etap 7
Produkt redukuje się w sposób opisany w etapie 3 schematu 1. Następnie, produkt poddaje się reakcji w sposób opisany w etapie 5 schematu 1.
Schemat 19
Pierwszy etap realizuje się drogą reakcji pirymidyny zawierającej atom fluorowca i grupę kwasu karboksylowego z ewentualnie zabezpieczoną diaminą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, w obecności katalizatora, takiego jak CuSO4, od temperatury pokojowej do 100°C. Następnie, produkt poddaje się reakcji w sposób przedstawiony na schemacie 14.
Schemat 20
PL 191 502 B1
Etap 1
Pierwszy etap realizuje się drogą redukcyjnego aminowania aldehydu nitrobenzoesowego za pomoca estru aminokwasu, w standardowych warunkach, np. drogą reakcji z reagentem wodorkowym, takim jak triacetoksyborowodorek sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina chlorek metylenu/kwas octowy, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Etap 2
Produkt sulfonuje się w sposób opisany w etapie 4 schematu 1.
Etap 3
Grupę nitrową produktu redukuje się do aminy, w standardowych warunkach, takich jak w przypadku reakcji z SnCl2 lub TiCl3. Związek, w którym R1 = Br można wytwarzać ze związku, w którym R1 = H, drogą bromowania, taką, jak reakcja z per-bromkiem tetrabutyloamoniowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Etap 4
Produkt cyklizuje się drogą ogrzewania z CuCN, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N-metylopirolidynon, w temperaturze od temperatury pokojowej do 195°C. Związek, w którym R1= CN wytwarza się ze związku, w którym R1 = atom chlorowca, w tych samych warunkach.
Etap 5
Produkt poddaje się alkilowaniu za pomocą ewentualnie zabezpieczonego imidazoliloalkanolu w warunkach Mitsunobu. Następnie, produkt ewentualnie poddaje się reakcji w sposób opisany w schemacie 5,
Schemat 21
Związek o wzorze 3 ze schematu 1 można selektywnie redukować, np. poddając redukcji środkiem redukującym, takim jak borowodór, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Następnie, produkt (2) poddaje się redukcyjnenu aminowaniu w sposób przedstawiony na schemacie 1,
PL 191 502 B1
Schemat 22
Etap 1
Związek o wzorze 4 ze schematu 20 można najpierw redukcyjnie aminować w sposób opisany w etapie 5 na schemacie 1.
Etap 2
Ewentualnie zabezpieczony ester produktu poddaje się hydrolizie, np. drogą reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu, od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Etap 3
Produkt poddaje się cyklizacji za pomocą standardowych warunków tworzenia wiązania amidowego, np. droga reakcji z BOP, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloaminy, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
PL 191 502 B1
Ze związku o wzorze 2 ze schematu 12 można bezpośrednio usuwać grupy zabezpieczające w sposób opisany w etapie 3 na schemacie 12 i poddawać reakcji w sposób opisany w etapie 4 na schemacie 12. Alternatywnie, związek o wzorze 5 ze schematu 12 można wytwarzać drogą redukcji, np. za pomocą wodorku glinowo-litowego lub borowodoru, związku o wzorze 3 ze schematu 23, w którym Z1 nie oznacza CO.
PL 191 502 B1
Związek o wzorze 5 ze schematu 1 można poddawać reakcji z imidazolem zawierającym aldehyd i cyjankiem metalu alkalicznego, takiego jak NaCN, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina metanol/acetonitryl, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze 2. Związek o wzorze 2 można redukować, np. za pomocą wodorku glinowo-litowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze 3. Związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom chlorowca, np. bromu, można wytwarzać ze związku o wzorze 3, w którym R1 = H drogą, reakcji ze środkiem fluorowcującym, np. perbromkiem tetrabutyloamoniowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 3 można redukcyjnie aminowanie w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o wzorze 4.
PL 191 502 B1
Schemat 25
er — ^<no2 bCC H Z1R3 - ΎΧ H
1 2 3
Z1R3 Z1R3
— ->» YX
H 4 N—( </ 4r(CH2)nCHO hr N^i I ? (CH2)n+1
r4 I R4 5 Z-j = SO2, co2
W etapie 1, schematu 25, ester N-(2-nitroarylo)-aminokwasu, który jest dostępny drogą reakcji aminokwasu z 1-fluoro-2-nitrobenzenem, po czym przeprowadza się estryfikację, redukuje się, np. za pomocą wodoru lub katalizatora palladowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 2 acyluje się lub sulfonuje, w sposób opisany w etapie 4 schematu 1. Związek o wzorze 3 redukuje się, np. za pomocą borowodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom chlorowca, np. atom bromu, można wytwarzać ze związku o wzorze 3, w którym R1 = H, drogą reakcji ze środkiem fluorowcującym, np. perbromkiem tetrabutyloamoniowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Związek o wzorze 4 poddaje się redukcyjnemu aminowaniu za pomocą imidazolu zawierającego aldehyd, w sposób opisany w etapie 5 schematu 1.
PL 191 502 B1
Schemat 26
r4
W etapie 1 schematu 26, związek wzorze 1 poddaje się reakcji ze środkiem metylenującym, takim jak N,N,N',N'-tetrametylodiaminometanem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak bezwodnik octowy i DMF, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Następnie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z 1,2-fenylenodiaminą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w około 115°C, w warunkach odwadniających, np. w łapaczu Dean-Stark'a, w obecności hydrochinonu. Następnie, związek o wzorze 3 zarówno redukuje się jak i redukcyjnie aminuje w sposób opisany w etapie 5, schematu 1.
Wynalazek będzie obecnie opisany za pomocą następujących przykładów wykonania, które są korzystnymi przykładami wykonania wynalazku. Wszystkie temperatury, o ile nie wskazano inaczej, podano w stopniach Celsjusza (°C). Przykłady te ilustrują raczej niż ograniczają wynalazek.
P rzykład 1
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 1,4-Benzodiazepino-2,5-dion
Poddawany mieszaniu roztwór bezwodnika izatynowego (16,4 g, 0,1 mola) i chlorowodorku estru etylowego glicyny w 40 ml pirydyny ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Wytworzoną zawiesinę ochłodzono do 0°C przez 18 godzin. Osad zebrano, przemyto etanolem i eterem i otrzymano związek A w postaci jasnożółtej substancji stałej.
PL 191 502 B1
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, do poddawanej mieszaniu zawiesiny wodorku glinowo-litowego (LAH, 3,5 g, 90 mmoli) w THF (100 ml) powoli, porcjami w postaci stałej, dodano związek A (3,5 g, 20 mmoli). Po dodaniu, wytworzoną zawiesinę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w atmosferze argonu przez 18 godzin, ochłodzono do 0°C i przez dodatkowy lejek dodano mieszaninę NH4OH (5 ml, stężony) w 30 ml THF. Wytworzoną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano związek B w postaci oleju.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, mieszaninę związku B (500 mg, 3,37 mmola) i estru fenylowego kwasu 1-naftoesowego (750 mg, 3,02 mmola) w małej ilości acetonitrylu w obecności katalitycznej ilości dimetyloaminopirydyny (DMAP) ogrzewano w 110°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Produkt wyodrębniono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (1:1 octan etylu:heksany) i otrzymano związek C w postaci białej substancji (520 mg).
D. Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku C (200 mg, 0,66 mmola) i 4-formyloimidazolu (110 mg, 1,15 mmola) w mieszaninie dichloroetanu (2 ml) i kwasu octowego (1,0 ml) w jednej porcji dodano NaBH(OAc)3 (190 mg). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i rozcieńczono octanem etylu (25 ml), po czym NH4OH (3 ml, stężony). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę wlano do octanu etylu (50 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NH4Cl (50 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano 1N roztwór HCl w eterze (2 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość was wysuszono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek przykładu 1w postaci jasnożółtej substancji stałej (240 mg).
MS: (M+H)+ = 383+
Analiza obliczona dla: C24H22N4O • 1,75 HCl • 2,5 H2O.
Obliczono: C 58,67; H 5,90; N 11,41; Cl 12,63.
Stwierdzono: C 58,48; H 6,10; N 11,32; Cl 12,46.
P r zyk ł a d 2
Chlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 8-Chloro-1,4-benzodiazepino-2,5-dion
Roztwór bezwodnika 7-chloro-izatynowego (34 g, 0,17 mola) i chlorowodorku estru etylowego glicyny (24 g, 0,17 mola) w bezwodnej pirydynie (120 ml) ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę i w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Wytworzona zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 4,4 g związku A w postaci białej substancji stałej. Przesącz odparowano i wytworzoną substancję stałą przemyto wodą, wysuszono i otrzymano dodatkowe 27,2 g związku A w postaci białej substancji stałej (wydajność całkowita 85%).
MS: (M+H) = 211.
B. 8-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepina
Do związku A (1,4 g, 6,6 mmola) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (20 ml) dodano boran-THF (1,0 M w THF, 20 ml). Jasny roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano działaniu nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Wodny roztwór wyekstrahowano chlorkiem etylenu. Orga46
PL 191 502 B1 niczny roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano otrzymując olej (1,0 g). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (10% metanol w chlorku metylenu) i otrzymano związek B w postaci lekkożóltej substancji stałej (0,56 g, 46%).
MS: (M+H) = 183.
C. 8-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W 0°C, do roztworu związku B (0,154 g, 0,84 mmola) w chlorku metylenu (4 ml) i wodorotlenku sodowego (1N, 4 ml) dodano kroplami chlorek 1-naftoilu (0,12 ml, 0,84 mmola) w chlorku metylenu (1 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę, warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano. Wytworzony olej chromatografowano (krzemionka, 5% metanol, 0,5% wodorotlenek amonowy, 94,5% chlorek metylenu) i otrzymano związek C w postaci żółtej substancji stałej (0,26 g, 90%).
MS: (M-H) = 335.
D. Chlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek D wytworzono ze związku C w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. Zastosowano chromatografię (krzemionka, 5% metanol, 0,5% wodorotlenek amonowy, 94,5% chlorek etylenu), a następnie preparatywną HPLC i konwersję w sól chlorowodorkową uzyskując tytułowy związek z przykładu 2 w postaci prawie białej substancji stałej, t.t.160-162°C.
MS: (M+H)+ = 383+
Analiza obliczona dla: C24H21N4OCl · 1,85HCl · 2,5H2O.
Obliczono: C 59,51; H 4,76; N 11,57.
Stwierdzono: C 59,42; H 4,84; N 11,48.
P r z y k ł a d 3
Dwuchlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-(naftalen-1-ylo-karbonylo)chinoksaliny.
A. 1,2,3,4-Tetrahydro-chinoksalina
Pt(IV)O2 (katalizator Adams'a, 200 mg) dodano do roztworu chinoksaliny (2,75 mg, 21 mmoli) w absolutnym EtOH (100 ml) i mieszaninę uwodorniono (1 atom) w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite, przesącz zatężono i otrzymano 2,74 g związku A w postaci prawie białej substancji stałej (97%).
MS: (M+H) = 135.
B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(naftalen-1-ylokarbonylo)-chinoksalina
W -78°C, do roztworu związku A (1,0 g, 7,45 mmola) i trietyloaminy (TEA, 2,1 ml, 14,9 mmola) w CH2Cl2 (100 ml) dodano chlorek naftoilu (1,12 ml, 7,45 mmola). Po 2 godzinach usunięto łaźnię chłodzącą, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, 95:5:0,1, CHCl3:MeOH:NH4OH) uzyskując związek B w postaci prawie białej substancji stałej (2,04 g, 95%).
MS: (M+H) = 289.
C. Dwuchlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-(naftalen-1-ylo-karbonylo)chinoksaliny,
Związek C wytworzono ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykład 1. Zastosowano chromatografię (krzemionka, 10% etanol/octan etylu) uzyskując jasnożółty olej, który przekształcono w chlorowodorek za pomocą 4N HCl w dioksanie (4 ml, w temperaturze pokojowej przez 2 godziny) i otrzymano tytułowy zawiązek z przykładu 3 w postaci prawie białej substancji stałej.
PL 191 502 B1
MS: (M+H)+= 289+
Analiza obliczona dla: C23H2ON4O · 1,9HCl. Obliczono: C 63,10; H 5,04; N 12,47
Stwierdzono: C 63,10; H 5,39; N 12,47.
Przykła d 4
Dichlorowodorek 2,3,4, 5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepina
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku B z przykładu 1 (300 mg) dodano di-t-butylodiwęglan (400 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NaHCO3. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość chromatografowano (rzutowo, krzemionka, 1:2 octan etylu:heksany] i otrzymano związek A w postaci oleju (350 mg).
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1-naftalenylokarbonylo)-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze azotu i w 0°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku A (350 mg, 1,4 mmola) w chlorku etylenu dodano chlorek 1-naftoilu (0,22 ml, 1,4 mmola), a następnie pirydynę (0,25 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, dodano nasycony NaHCO3 i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Wytworzony roztwór wlano do mieszaniny chlorkiem etylenu i nasyconego NaHCO3. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto 10% HCl (2 x 25 ml), wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i otrzymano związek B w postaci oleju (450 mg, 80%).
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek B rozpuszczono w mieszaninie chlorku etylenu i TFA (10 ml, 1:1). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozcieńczono w CHCl3 i zalkalizowano za pomocą 10N roztworu NaOH. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4), zatężono i otrzymano związek C w postaci oleju (310 mg, 92%).
D. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek z przykładu 4 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku C w sposób opisany dla związku D z przykładu 1.
Analiza obliczona dla: C24H22N4O2, · 2,0HCl · 1,3H2O.
Obliczono: C 60,20; H 5,60; N 11,70; Cl 14,82.
Stwierdzono: C 60,21; H 5,60; N 11,48; Cl 14,68.
Przykła d 5
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-2-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2-Metylo-1,4-benzodiazepin-3-on
PL 191 502 B1
Pochodną Boc związku A wytworzono z 2-amino-N-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-fenylometyloaminy i pirogronianu metylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. Wytworzony olej rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i TFA (8 ml, 1:1), roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między eter i 10% roztwór HCl, wodny roztwór zalkalizowano za pomocą 10N roztworu NaOH do pH 11 i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, zatężono i otrzymano związek A w postaci substancji stałej (250 mg, 28%), t.t. 149-151°C,
MS: (M+H) = 177.
B. 2-Metylo-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny LAH (160 mg, 4,21 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) dodano kroplami roztwór związku A (181 mg, 1,03 mmola). Roztwór ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, ochłodzono do 0°C i rozcieńczono THF (20 ml). Kroplami dodano solankę (0,5 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przesączono przez wkład MgSO4. Wkład przemyto octanem etylu, połączone przesącze zatężono pod próżnią i otrzymano związek B w postaci półstałej substancji (160 mg, 96%).
MS: (M+H) = 163.
C. 2-Metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1,4-benzodiazepina
Związek C wytworzono ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 2. Chromatografia (rzutowa, krzemionka, 1:1 octan etylu:heksany) uzyskując związek C w postaci stałej, t.t.: 75°C.
MS: (M+H) = 317.
D. Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-2-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 5 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykład 1, t.t.: 165°C (piany).
MS: (M+H) = 397.
Analiza obliczona dla: C25H24N4O · 2,4HCl · 1,0 H2O · 0,5CH3OH.
Obliczono: C 59,12; H 5,92; N 10,84; Cl 16,42
Stwierdzono: C 59,09; H 5,58; N 10,48; Cl 16,28.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1-[[1-(fenylometylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1-[[1-(trifenylometylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, do roztworu związku z przykładu 1 (90 mg,
0,21 mmola) w acetonitrylu (1 ml) dodano TEA (0,14 μ|, 1 mmol), a następnie trifenylochlorometan (56 mg, 0,2 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 14 godzin. Osad przesączono i przesącz zatężono otrzymując związek A (110 mg, 92%).
MS: (M+H)+ = 625.
B. Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1-[[1-(fenylometylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-1H-1,4-benzodiazepine
W atmosferze argonu, do roztworu alkoholu benzylowego (18 ml, 0,18 mmola) w THF (1 ml) w -78°C, dodano bezwodnik trójfluorometylosulfonylowy (30 μΐ 1,0,18 mmola) i DIPEA (35 ul, 2 mmola). Po 20 minutach, kroplami dodano roztwór THF (1 ml) związku A (100 mg, 0,15 mmola). MieszaniPL 191 502 B1 nę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez 3 godziny i mieszano przez 14 godzin. Dodano kwas octowy (1,5 ml) i wodę (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii (rzutowa, krzemionka, 9:1 CHCl3:MeOH). Klarowny produkt rozpuszczono w octanie etylu i przez roztwór barbotowano gazowy HCl przez 30 sekund. Odparowanie dało zawiązek w przykładu 6 (33 mg, wydaność 33% całkowita).
MS:(M+H)+ =473; IR (KBr) 2853, 1630, 1508 cm-1 Przykład 7
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek A wytworzono ze związku B z przykładu 1i chlorku 1-naftalenosulfonylu w sposób wytwarzaniu związku C z przykładu 2. Krystalizacja z metanolu dała związek A w postaci substancji stałej, t.t.: 165-166°C.
MS: (M+H) = 339.
B. Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 7 wytworzono w postaci białej substancji ze związku A w sposób opisany przy wytwarzanu związku D z przykładu 1, t.t.: 140°C (piany).
MS: (M+H) = 419.
Analiza obliczona dla: C23H22N4O2S · 1,5HCl · 1,0H2O.
Obliczono: C 56,34; H 5,22; N 11,43; Cl 10,85; S 6,54.
Stwierdzono: C 56,70; H 5,16; N 11,04; Cl 10,72; S 6,54.
Przykład 8
Chlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 8 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku estru metylowego L-metioniny w sposób opisany w następującej wieloetapowej sekwencji wytwarzania: związek A z przykładu 1; związek B z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że jako rozpuszczalnik stosowano eter dimetylowy glikolu etylenowego; związek C z przykładu 2; związek D z przykładu 1. t.t.: 78-80oC.
MS: (M+H) = 457
PL 191 502 B1
Analiza obliczona dla: C27H28N4OS · 1,6HCl · 2,3H2O.
Obliczono: C 58,28; H 6,20; N 10,07; S 5,76; Cl 10,19.
Stwierdzono: C 58,02; H 5,87; N 12,23; S 4,95; Cl 10,27
P r zyk ł a d 9
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-metylo-N-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-N-metylo-N-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamid Do poddawanego mieszaniu roztworu związku B z przykładu 1 (0,5 g, 3,35 mmola) w THF w obecności NaHCO3 (1,68, 20 mmoli) dodano chlorek N-metylo-N-fenylo-karbamoilu (480 mg, 2,83 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość wykrystalizowano z metanolu i otrzymano związek A w postaci białej substancji (720 mg, 76%), t.t.: 159-160°C.
B. Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-metylo-N-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Tytułowy związek wytworzono w postaci białej substancji ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związuk D z przykładu 1, t.t.: 145°C (osad).
MS: (M+H) = 362
Analiza obliczona dla: C21H23N5O · 1,8HCl · 1,0H2O.
Obliczono: C 56,67; H 6,07; N 15,74; Cl 14,34.
Stwierdzono: C 57,08; H 6,03; N 15,40; Cl 14,53 P r zyk ł a d 10
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 2-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]sulfonylo]benzoesowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci białej substancji z chlorku 2-metoksykarbonylobenzenosulfonylu i związku B z przykładu 2 w sposób opisany w następującej wieloetapowej sekwencji: związek C z przykładu 2; związek D z przykładu 1.
MS: (M+H) = 427
Analiza obliczona dla: C22H22N4O4S · 1,1HCl · 1,0H2O.
Obliczono: C 52,04; H 5,22; N 11,56; S 6,62; Cl 8,05.
Stwierdzono: C 52,20; H 5,11; N 10,40; S 7,20; Cl 8,09.
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Bromo-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Tytułowy związek A wytworzono z bezwodnika 6-bromoizatynowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 1.
B. Chlorowodorek 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 8 wytworzono w postaci substancji stałej ze związku A w sposób opisany w następującej wieloetapowej sekwencji: związek B z przykładu 2; związek C z przykładu 2; związek D z przykładu 1. Chromatografia (5% metanol, 0,5% wodorotlenek amonowy, 94,5% chlorek metylenu), a następnie preparatywna HPLC i konwersja w sól chlorowodorkową zapewniła tytułowy związek z przykładu 11, t.t.: 160-162°C.
MS: (M+H) = 461
Analiza obliczona dla: C24H21BrN4O · 1,5HCl.
Obliczono: C 55,86; H 4,39; N 10,86.
Stwierdzono: C 55,84; H 4,49; N 10,71.
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Fenylo-1,4-benzodiazepino-2,5-dion
Roztwór związku A z przykładu 11 (0,834 g, 3,1 mmola) w 20 ml 1:1 DMF:THF odgazowano azotem. Dodano tetrakistrifenylofosfinę palladu. Po pół godziny, dodano bezwodny węglan sodowy (0,37 g, 3,5 mmola) w wodzie (6 ml) i kwas fenyloboronowy (1,00 g, 8,3 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, następnie w 80-90°C przez 2 dni. Zawiesinę przesączono. Osad przemyto wodą i octanem etylu otrzymując związek A w postaci jasnoszarej substancji stałej (0,65 g, 84%).
LC-MS: (M+H)+ = 253.
B. 7-Fenylo-1,4-benzodiazepina
Do zawiesiny związku A (0,62 g, 2,5 mmola) w THF dodano LAH w THF (1,0 M w THF, 7 ml). Zawiesinę mieszano przez 3 godziny i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodorotlenek sodowy
PL 191 502 B1 (1N, 5 ml), a następnie 10 ml nasyconego roztworu winianu sodowo-potasowego. Wodny roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano. Wytworzony olej oczyszczono metodą chromatografii (10% metanol w chlorku metylenu) i otrzymano związek B w postaci lekkożółtej substancji stałej (0,46 g, 58%).
LC-MS: (M+H)+ = 225.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny.
Tytułowy związek przykładu 12 wytworzono w postaci substancji stałej ze związku B w sposób opisany w następującej wieloetapowej sekwencji: związek C z przykładu 2; związek D z przykład 1. Chromatografia (5% metanol, 0,5% wodorotlenek amonowy, 94,5% chlorek metylenu), a następnie preparatywna HPLC i konwersja w sól chlorowodorkową zapewniła tytułowy związek z przykładu 12, t.t.: 158-160°C.
MS: (M+H) = 459
Analiza obliczona dla: C30H26N4O · 2,0HCl · 0,58H2O.
Obliczono: C 66,50; H 5,42; N 10,34.
Stwierdzono: C 66,56; H 5,64; N 10,00
Przykład 13
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku C z przykładu 1(50 mg, 0,085 mmola) w dichloroetanie (5 ml) dodano 2-imidazolokarboksyaldehyd (33 mg, 0,34 mmola), NaBH(OAc)3 (72 mg, 0,34 mmola) i kwas octowy lodowaty (0,2 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (0,5 ml) i roztwór zatężono do suchości. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50/50 0,1% TFA w metanolu i 0,1% TFA w wodzie i wprowadzono do kolumny YMC C18 (S-5, ODS 30 x 250 mm). Oczyszczanie HPLC przeprowadzono w następujących warunkach:
Rozpuszczalnik A; 0,1% TFA w 90% wody, 10% metanolu, Rozpuszczalnik B; 0,1% TFA w 90% metanolu, 10% wody; 10-90% B w A przez 30 minut. Frakcje zawierające główny pik zebrano i liofilizowano otrzymując białą substancję stałą. Dodano 1M HCl (6 ml) i roztwór zatężono do postaci szkła. Etap ten powtórzono i otrzymano 25 mg (66%) tytułowego związku z przykładu 13 w postaci białej szklistej substancj stałej.
MS: (M+H)+ = 383 1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,11(2H, m), 7,7-7,1(10H, m), 6,71 (0,5H, t, J=7,05 Hz), 6,07 (0,5H, d, J=7,05 Hz), 5,01 (1H, m), 4,7-4,0(2H, m), 3,6-3,4(4H, m), 3,1(1H, m).
Przykład 14
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Ester etylowy kwasu 3-[imidazol-2-ilo]-propenowego
PL 191 502 B1
Do ochłodzonego (0°C) roztworu wodorku sodowego (1,86 g, 45,8 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym, wstępnie przemyta THF i wysuszona nad N2) w 1,2-dimetoksyetanie (DME, 20 ml) dodano kroplami w ciągu 15 minut fosfonooctan trietylu (12 g, 54,1 mmola) rozpuszczony w DME (10 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, a następnie dodano 2-imidazoloacetaldehyd (4 g, 41,6 mmola) w 20 ml DME. Roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (85°C) przez 15 minut, a następnie ochłodzono do 60°C przez 1 godzin. Ochładzając, roztwór zatężono do 1/2 objętości i przesączono. Substancję stałą przekrystalizowano z układu metanol/octan etylu/heksany i otrzymano 5,1 g (74%) tytułowego związku A w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: (M+H)+= 167+.
B. Ester etylowy kwasu 3-[imidazol-2-ilo]-propanowego
Roztwór związku A (4,01 g, 24,2 mmola) w absolutnym etanolu (100 ml, ogrzano do rozpuszczenia) uwodorniono stosując Pd/C (0,5 g) w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Po usunięciuH2 pod próżnią, katalizator usunięto przez przesączenie na złożu z celitu. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano4,0 g (100%) tytułowego związku B w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: (M+H)+= 169+.
C. Ester etylowy kwasu 3-[N-trifenylometylo-imidazol-2-ilo]propanowego
Związek C wytworzono ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 6, jako rozpuszczalnik stosując chlorek etylenu. Po wodnej obróbce, przekrystalizowaniu z układu octan etylu/heksany uzyskując związek C w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: (M+H)+= 411+.
D. 3-[N-Trifenylometylo-imidazol-2-ilo]-propanal
Poddawany mieszaniu roztwór związku C (300 mg, 0,73 mmola) w dichlorometanie (3 ml) ochłodzono do -78°C i przez strzykawkę wprowadzono wstępnie ochłodzony (-70°C) 1M roztwór DIBAL w dichlorometanie (0,73 mmola, 0,73 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano dodatkową porcję wstępnie ochłodzonego (-70°C) roztworu DIBAL (0,3 ml, 0,3 mmola). Po mieszaniu przez dodatkowe 2 godziny dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl (10 ml), a następnie 0,1N HCl (20 ml). Po mieszaniu przez 5 minut, dodano chlorek etylenu (30 ml). Warstwy rozdzielonoi warstwę wodną przemyto chlorkiem etylenu. Zebrane warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 266 mg (99%) tytułowego związku D w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR(CD3OD, 270 MHz) d 9,4(1H, s), 7,38(10H, m), 7,05 (7H, m), 2,7-2,2(4H, m).
E. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-[3-(1-trifenylometylo-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek E wytworzono ze związku D i związku C z przykładu 1 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z mieszaniem przez 16 godzin. Chromatografia (rzutowa, krzemionka, 9:1 chlorek etylenu:metanol), uzyskano (74%) zwiazuk E w postaci substancji szklistej.
MS: (M+H)+= 653,3.
F. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Mieszaninę związku E (110 mg, 0,18 mmola) w TFA (5 ml), chlorku etylenu (5 ml) i trietylosilanu (0,1 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono. Podczas mieszania, do pozostałości dodano heksany i mieszaninę zdekantowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50/50 0,1% TFA w metanolu i 0,1% TFA w wodzie i wprowadzono do kolumny YMC C18 column (S-5, ODS 30x250 mm) i oczyszczanie HPLC przeprowadzono w następujących warunkach; rozpuszczalnik A: 0,1% TFA w 90% wody, 10% metanolu; rozpuszczalnik B: 0,1% TFA w 90% metanolu, 10% wody; 0-100% B w A przez 30 minut. Frakcje zwierające główny pik zebrano i liofilizowano do oleistej pozostałości. Dodano 1M wodny roztwór HCl (6 ml) i roztwór zatężono do uzyskania substancji szklistej. Etap ten powtórzono i otrzymano 50 mg (84%) tytułowego związku z przykładu 14 w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H) += 411.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,05-7,95(2H, m), 7,6-7,05(12H, m), 6,71(0,5H, m), 6,02(0,5H, m), 4,4(2H, m), 3,6-3,0(8H, m), 2,2-2,0 (2H, m).
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 15
Trichlorowodorek 1 -[3-amino-3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]imidazole
Do mieszaniny NaH (2,1 g, 51 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym, wstępnie przemyta heksanami) i DMF (60 ml) dodano w małymi porcjami imidazol (3,0 g, 44 mmole). Mieszaninę mieszano w atmosferze N2 przez 1 godzinę, po czym dodano kroplami chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (SEM-Cl). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i ugaszono wodą (5 ml). Mieszaninę wlano do wody (80 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4Cl, solanką, wy suszono (MgSO4), przesączono i zatężono uzyskując 6,3 g (72%) związku A w postaci klarownej cieczy.
MS: (M+H)+ = 199.
B. N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]imidazolo-2-karboksyaldehyd
Do ochłodzonej (-40°C) mieszaniny związku A (3,0 g, 15,1 mmola) w THF (75 ml) dodano roztwór nBuLi w heksanie (2,5 M, 6,4 ml, 15,1 mmola). Po 15 minutach dodano DMF (1,4 ml, 18,1 mmola) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl (30 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4Cl, solanką, wysuszono z zastosowaniem MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 3,1 g związku B (92%) w postaci jasnożółtego oleju.
MS: (2M+H)+ = 453,2
C. 1-Amino-1-[N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]imidazol- 2-ilo)-but-3-en
W atmosferze Ar, do ochłodzonej (-78°C) mieszaniny związku B (1,22 g, 5,4 mmola) w THF (10 ml) dodano przez strzykawkę wstępnie ochłodzony (-78°C) roztwór bistrimetylosililoamidek litu w THF (1M, 5,6 ml, 5,6 mmola). Mieszaninę ogrzewano do -20°C przez 1 godzinę i ponownie ochłodzono do -78°C. Do mieszaniny dodano przez strzykawkę, wstępnie ochłodzony (-78°C) roztwór bromku allilomagnezu (1M w eterze etylowym, 7,45 ml, 7,45 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin w atmosferze Ar. Mieszaninę ugaszono 1N wodnym roztworem NaOH (20 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono stosując MgSO4, przesączono i zatężono do otrzymania żółtej pozostałości. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5 x 20 cm) eluując układem chlorek mety-lenu:metanol (9:1), a następnie układem wodorotlenek amonowy : metanol : chloroform (1:5:94) otrzymując 0,55 g (38%) tytułowego związku C w postaci pomarańczowej cieczy.
MS: (M+H)+ = 267.
D. 1-[(Trietylosililo)etoksykarbonyloamino]-1 -[N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]imidazol-2-ilo]-but-3-en
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny związku C (450 mg, 1,7 mmola) w wodzie (2 ml) dodano roztwór TEA (0,32 ml, 2,3 mmola) w dioksanie (2 ml), a następnie 2-(trietylosililo)etoksykarbonylosukcynimid. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano eter etylowy (30 ml) i 1N wodny roztwór KHSO4 (30 ml). Warstwy rozdzielono i wodną warstwę przemyto eterem etylowym, zebrane warstwy organiczne wysuszono stosując MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5x20 cm) eluując układem chlorek etylenu:metanol (9:1) otrzymując 531 mg (84%) tytułowego związku D w postaci substancji szklistej.
MS: (M+H)+ = 412.
E. 3-[(Trietylosililo)etoksykarbonyloamino]-3-[N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]imidazol-2-ilo]-propanal
PL 191 502 B1
Do poddawanej mieszaniu mieszaniny związku D w dioksanie (5 ml) i wodzie (5 ml) dodano nadjodan sodowy (94 mg, 0,37 mmola) i czterotlenek osmu (2 mg rozpuszczony w 0,5 ml wody, 0,5 ml dioksanu). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Dodano chlorek metylenu, warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono stosując MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5x20 cm) eluując układem chlorek metylenu:metanol (9:1) otrzymując 90 mg (90%) tytułowego związku E w postaci substancji szklistej.
F. 1-[((Trietylosililo)etoksykarbonyloamino]-3-(1-(trimetylosililo)etoksymetyło-imidazol-2-ilo)propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek F wytworzono ze związku E i związku C z przykładu 1w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z mieszaniem przez 16 godzin. Chromatografia (rzutowa, krzemionka, 9:1 chlorek etylenu:metanol) dała (44%) tytułowego związku F w postaci substancji szklistej.
MS: (M+H)+ = 700.
G. Trichlorowodorek 1-[3-amino-3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku F (20 mg, 0,029 mmola) w THF (3 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (44 mg, 0,17 mmola) i roztwór ogrzewano do 50°C przez 16 godzin. Ochładzając, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50/50 0,1% TFA w metanolu i 0,1% TFA w wodzie i wprowadzono do kolumny YMC C18 (S-5, ODS 30x250 mm). Oczyszczanie HPLC przeprowadzono w następujących warunkach; rozpuszczalnik A: 0,1% TFA w 90% wody, 10% metanolu, rozpuszczalnik B: 0,1% TFA w 90% metanolu, 10% wody; 0-100% B w A przez 30 minut.
Frakcje zwierające główny pik zebrano i liofilizowano do otrzymania oleistej pozostałości. Dodano 1M wodny roztwór HCl(6 ml) i roztwór zatężono do otrzymania białej substancji stałej. Etap ten powtórzono i otrzymano 9 mg (58%) tytułowego związku z przykładu 15 w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 425 1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,05-7,95(2H, m), 7,7-7,05(10H, m), 6,71(0,5H, m), 6,02(0,5H, m), 4,4(2H, m), 4,0(1H, m), 3,6-3,0(7H, m), 2,9(1H, m).
Przykład 16
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Tytułowy związek z przykładu 16 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku estru etylowego D,L-alaniny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 8, t.t. 180-185°C.
MS: (M+H)+ = 397
Analiza obliczona dla: C25H24N4O · 1,3HCl · 1,3H2O.
Obliczono: C 64,26; H 6,02; N 11,99; Cl 9,86.
Stwierdzono: C 64,33; H 5,82; N 11,70; Cl 9,65.
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-nafalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu, w 0oC, do zawiesiny eteru dimetylowego glikolu etylenowego (bezwodny, 20 ml) i wodorku glinowo-litowego (17 mg, 0,45 mmola) powoli dodano mieszaninę z przykładu 8 (75 mg, 0,15 mola) eterze dietylowym glikolu etylenowego. Mieszanę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowe, mieszano przez 30 minut i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (85oC) przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0oC i ugaszono kolejno mieszaninę tetrafuranu i wody (1 ml, każdy), wodnym wodorotlenkim sodowym, (2 ml, 1N) i wodą (1 ml). Wytworzony osad usunięto przez przesączania i przesącz zatężono pod próżnią uzyskując bursztynowy olej. Materiał ten rozpuszczono w metanolu (2 ml), poddano działaniu roztworu chlorowodu (1 ml, bezwodny, 2 M w eterze), zatężono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek z przykładu 17 w postaci żółtej substancji stałej, t.t.115-120oC.
MS: (M+H)+ = 443
Analiza obliczona dla: C27H30N4S · 2,4 HCl · 2,6H2O.
Obliczono: C 56,21; H 6,57; N 9,71; Cl 14,75.
Stwierdzono: C 56,20; H 6,55; N 9,85; Cl 14,81.
P r zyk ł a d 18
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metylo-4-(1-naftanylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Tytułowy związek z przykładu 18 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z bezwodnika 8-metyloizatynowego i chlorowodorku estru etylowego glicyny w sposób opisany w następującej sekwencji wieloetapowej: związek A z przykładu 1, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin; związek z przykładu 17, za wyjątkiem stosowania THF jako rozpuszczalnika; ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z estrem 4-nitrofenylowym kwasu 1-naftoesowym w toluenie w obecności DMAP; związek D z przykładu 1.
MS: (M+H)+ = 397
Analiza obliczona dla: C25H24N4O · 2HCl.
Obliczono: C 63,96; H 5,58; N 11,93.
Stwierdzono: C 62,83; H 5,77; N 11,13.
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 19
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metylo-1-(1-naftalenlokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Tytułowy związek z przykładu 19 wytworzono z 9-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepiny w sposób opisany w następującej sekwencji wieloetapowej: związek A z przykładu 4; sprzęganie z chlorkiem 1-naftoilu z zastosowaniem trietyloaminy w chlorku metylenu; Boc usunięto za pomocą 4N HCl w dioksanie; związek D z przykładu 1; chromatografia (krzemionka, rzutowa, 9/1 CHCl3/CH3OH), a następnie obróbka 1M HCl w eterze i roztarcie z eterem, uzyskano tytułowy związek z przykładu 19 w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 397 1H NMR (270 MHz, CD3OD) d 9,12-8,9(m, 1H), 8,5-8,23(m, 1H), 8,1-7,9(m, 3H), 7,9-7,0(m, 7H), 5,7-5,28(m, 1H), 4,85-4,1m, 3H), 4,0-3,05(m, 4H), 2,9-2,55(m, 1H), 1,9-1,75(s, 3H).
P r z y k ł a d 20
Trichlorowodorek 1-[[2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. [2-(2-[[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]amino]etyło)-1-[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]imidazol-4-ilo]metanol
Chlorowodorek [2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilo]metanol wytworzono w sposób opisany (Buschauer i wsp., Arch. Pharm., 315, 563, (1982)). Do zawiesiny 1,0 g tego surowego materiału (przypuszczalnie 4,7 mmola) w 10 ml DMF dodano 2 ml (14,1 mmola) trietyloaminy i zawiesinę mieszano przez 0,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano 3,1 g (14,1 mmola) bezwodnika BOC, mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i pozostałość poddano chromatografii rzutowej w 100 cc kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu dało 1,27 g (3,7 mmola, 79%) związku A w postaci lepkiego żółtego oleju.
B. [2-(2-[[(1,1-Dimetylo)-etoksykarbonylo]amino]etylo)-1-[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]-imidazol-4-ilo]karboksyaldehyd
Do roztworu 1,2 g (3,5 mmola) związku A w 10 ml chloroformu dodano 0,9 g (10 mmoli) dwutlenku manganu. Podczas energicznego mieszania, reakcję ogrzewano w 50°C. Ogrzewając, po 1, 2 i 4 godzinach dodano dodatkowe porcje 0,3 g MnO2. Po 6 godzinach w 50°C, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i bez obróbki, poddano chromatografii rzutowej w kolumnie 150 cc na żelu krzemionkowym. Eluowanie 50% układem octan etylu-heksan dało 673 mg (57%) związku B w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
PL 191 502 B1
C. Trichlorowodorek 1-[[2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek C z przykładu 1 redukcyjnie aminowano za pomocą związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. Wytworzony olej poddano działaniu chromatografii rzutowej (krzemionka, 50% octan etylu-heksany) otrzymując analog bis-Boc związku C w postaci białej piany. Roztwór 94 mg (0,15 mmola) tego materiału w 3 ml 4N HCl-dioksan mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Usunięcie rozpuszczalnika dało pozostałość w postaci białej piany, którą poddano działaniu preparatywnej HPLC w kolumnie YMC S5 ODS (30 x 250 mm). Eluowano gradientowo od 0 do 100% rozpuszczalnika B (A: 10% metanol : woda + 0,1% TFA, B: 10% woda:metanol + 0,1% TFA) uzyskując pozostałość w postaci oleju, który przekształcono w jego sól HCl przez dodanie metanolowego roztworu HCl i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość odparowano z metanolu więcej niż dwukrotnie otrzymując 53 mg (0,10 mmola, 66%) tytułowego związku z przykładu 20 w postaci białej substancji stałej, t.t. 165°C.
MS: (M+H)+ = 426
Analiza obliczona dla: C26H27N5O · 3HCl.
Obliczono: C 58,38; H 5,65; N 13,09.
Stwierdzono: C 59,01; H 6,15; N 13,03.
P r z y k ł a d 21
Trichlorowodorek 1-[[2-(2-aminometylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Tytułowy związek z przykładu 21 wytworzono w postaci białej substancji z chloroacetonitrylu i związku C z przykładu 1 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 20, t.t. 155-160°C..
MS: (M+H)+ = 412
Analiza obliczona dla: C25H25N5O · 3HCl.
Obliczono: C 57,65; H 5,42; N 13,45.
Stwierdzono: C 57,41; H 5,18; N 13,17
P r z y k ł a d 22
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]acetamidu dihydrochloride.
A. Kwas 2-[2-[[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]amino]-etyloamino]-4-nitro-benzoesowy Do roztworu 2-[[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]amino]-acetaldehydu (6,0 g, 38 mmoli), kwasu
4-nitroantranilowego (3,8 g, 19 mmoli) i kwasu octowego (2,0 ml) w metanolu (150 ml) dodano porcjami cyjanoborowodorek sodowy (2,3 g, 38 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, zatężono pod próżnią, ugaszono 1N HCl (100 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 100 ml).
PL 191 502 B1
Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (19/1/0,05 CHCl3/ MeOH/AcOH) otrzymując związek A (4,4 g, 72%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 326
B: Kwas 2-[(2-amino)etyloamino]-4-nitro-benzoesowy
W temperaturze pokojowej, do związku B (2,8 g, 8,6 mmola) dodano bezwodny HCl w dioksanie (4M, 20 ml, 80 mmoli) dodano i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto z eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek B (2,1 g, 84%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 226
C. 8-Nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-5-on
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku B (1,0 g, 3,4 mmola) w DMF (12 ml) dodano azydek difenylofosforylu (1,1 ml, 5,0 mmol). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, dodano N-metylomorfolinę (1,3 ml, 12 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę ugaszono 10% LiCl/10% NaHCO3 (100 ml) i wodny roztwór wyekstrahowano octanem etylu (5 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% LiCl (2 x 60 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem naftowym i eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek C (0,42 g, 61%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+CH3CN+H)+ = 249
D. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepina
W 0°C, do roztworu związku C (0,42 g, 2,0 mmole) w THF (5 ml) dodano kroplami siarczan boranodimetylowy (10 M, 1,2 ml, 12 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, ostrożnie dodano metanol (10 ml) i roztwór nasycono bezwodnym HCl. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, zatężono pod próżnią i roztarto z eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek D (0,34 g, 65%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 194
E. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek E wytworzono ze związku D i chlorku 1-naftoilu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 2, podczas mieszania przez 16 godzin.
MS: (M+CH3CN+H)+ = 389.
F. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepina
Związek F wytworzono ze związku E w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że jako rozpuszczalnik użyto metanol i wolną zasadę wprowadzono do następnej reakcji.
MS: (M+H)+ = 428.
G. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku F (0,13 g, 0,29 mmola) w 500/50/1 etanol/woda/stężony HCl (26 ml) dodano proszek żelaza (0,15 g, 2,6 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (100 ml), przemyto 1N NaOH (100 ml) i warstwę wodną ponownie wyekstrahowano with CH2Cl2 (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wy suszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek G (0,60 g, 52%) w postaci substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
H. Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]acetamidu
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku G (0,050 g, 0,13 mmola) i bezwodnika octowego (0,024 ml, 0,25 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodano 4-dimetyloaminopirydynę (0,005 g). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, ugaszono 10% NaHCO3 (1ml) i MeOH (0,50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml) i roztwór wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnia. Pozostałość oczyszczono metoda chromatografii rzutowej (19/1/0,01 CHCl3/MeOH/NH4OH) i odpowiednie frakcje zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (5 ml), poddano
PL 191 502 B1 działaniu 1N HCl (2 ml), przesączono i liofilizowano otrzymując tytułowy związek z przykładu 22 (0,018 g, 32%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 440
Analiza obliczona dla: C26H25N5O2 · 2,0HCl · 1,16CH3OH.
Obliczono: C 59,35; H 5,80; N 12,74
Stwierdzono: C 59,35; H 5,81; N 12,22.
P r z yk ł a d 23
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepin-5-on
Roztwór 2-chloronikotynamidu (4,0 g, 25,5 mmola) w etylenodiaminie (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godzin. Do roztworu dodano 5N NaOH (5,1 ml, 25,5 mmola) i mieszaninę zatężono pod próżnią. Surowy materiał chromatografowano (krzemionka, 5-20% CH3OH/CHCl3) i otrzymano tytułowy związek A (339 mg, 8%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS: (M+H+CH3CN)+ = 205.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepina
Do roztworu związku A (100 mg, 0,61 mmola) w bezwodnym toluenie (15 ml) dodano wodorek diizobutyloglinowy (1M w heksanach, 3,1 ml, 3,1 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. W 12 i 24 godzinie dodano dodatkowe porcje DiBAH (za każdym razem 3,1 ml). Na końcu w 36 godzinie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i ugaszono metanolem. Utworzył się lepki żel, który rozpuszczono w 1N HCl. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (15 ml) i warstwę organiczną odrzucono. Warstwę wodną zaIkalizowano 5N NaOH i wyekstrahowano 10% i-PrOH/CH2Cl2 (5 x 15 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek B (79 mg, 87%), który użyto bezpośrednio.
MS: (M+H+CH3CN)+ = 191.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepina
Do roztworu związku B (79 mg, 0,53 mmola), kwasu 1-naftoesowego 115,5 mg, 0,67 mmola), EDC (128,4 mg, 0,67 mmola) i HOBt (90,5 mg, 0,67 mmola) w bezwodnym DMF (2 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (0,1 ml, 0,67 mmola). Po 3 godzinach, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (5 ml) i przemyto 10% LiCl. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl i odrzucono. Warstwę wodną zalkalizowano 5N NaOH i wyekstrahowano EtOAc (5 x 5 ml). Połączono pięć warstw organicznych i wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowy materiał chromatografowano (krzemionka, 0-5% CH3OH/CHCl3) i otrzymano tytułowy związek C (96 mg, 60%) w postaci jasnobrązowego oleju.
MS: (M+H+CH3CN)+ = 345.
D. Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-pirydo[2,3-e]-l, 4-diazepina
Do roztworu związku C (30 mg, 0,10 mmola) i 4-formyloimidazolu (14,5 mg, 0,50 mmola) w dichloroetanie (0,5 ml) i kwasu octowego (0,25 ml) dodano NaBH(OAc)3 (29,7 mg, 0,14 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i w 80°C przez 12 godzin. Dodano dodatkowe porcje 4-formyloimidazolu (14,5 mg, 0,50 mmola) i NaBH(OAc)3 (30 mg, 0,14 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez dodatkowe 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc (2 ml) i dodano NH4OH (stęż., 2 ml). Po mieszaniu przez 3 godziny dodano NaHCO3 (nasyc., 3 ml) razem z dodatkowym EtOAc (5 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 5 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto
PL 191 502 B1
NH4Cl (nasyc., 5 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Surowy materiał rozcieńczono metanolem (2 ml) i oczyszczono za pomocą HPLC (kolumna YMC S5 ODS 30 x 250 mm, rozpuszczalnik A: 10% MeOH/HzO wagowo/0,1% TFA, rozpuszczalnik B: 90% MeOH/HaO wagowo/0,1% TFA, gradient: 0-100%B w A przez 60 minut z szybkością 25 ml/minutę, monitorowano 220 nm). Frakcje zawierające produkt połączono, zatężono pod próżnią, rozpuszczono w 1N HCl i liofilizowano, rozpuszczono w wodzie, liofilizowano ponownie i otrzymano tytułowy związek z przykładu 23 w postaci białej, puszystej substancji stałej (4 mg, 8%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,87(d, J1=3, 0,5H), 8,70(d, J1=1,3, 0,5H), 8,06 (dd, J1=7, J2=5, 6, 0,5H), 7,96(d, J1=8, 0,5H), 7,83-7,91(m, 2,5H) 7,60(d, J1=1,3, 0,5H), 7,52(dd, J1=1,7, Jz=7,3, 0,5H), 7,34-7,49(m, 4H), 7,26(dd, J1=1,3, J2=7,6, 0,5H), 7,11(dd, J1=1,3, Jz=7,1 0,5H), 7,05(dd, J1=5,6, J2=7,3, 0,5H), 6,57(d, J1=7,3, 0,5H), 6,52(dd, J1=5,6, J2=7,7, 0,5H), 5,01(d, J1=1,3, 1H), 4,95(d, J1=1,3, 1H), 4,39-4,57(m, 1,5H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,88-3,94(m, 1H), 3,53-3,65(m, 1,5H), 3,42-3,45(m, 1H);
MS: (M+H)+ = 384.
Przykład 24
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny
A. 2H-3,1-Naftoksazyno-2,4(1H)-dion
W atmosferze argonu, do lodowato zimnej zawiesiny 25 g (10,7 mmola) 80% kwasu 2-amino-3-naftoesowego i 2,5 g (8,5 mmola) trifosgenu w 70 ml acetonitrylu dodano kroplami 0,35 ml (25 mmole) trietyloaminy. Mieszanie kontynuowano, podczas gdy łaźni chłodzącej pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej przez całą noc. Do wytworzonej zawiesiny następnie dodano 2 ml metanolu i mieszanie kontynuowano przez dodatkową godzinę. Przesączanie substancji stałej dało 2,5 g (przypuszczalnie 100%) surowego związku A w postaci jasnobrązowego proszku.
B. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny
Związek tytułowy z przykładu 24 wytworzono w postaci amorficznej substancji stałej ze związku A za pomocą następującej wieloetapowej sekwencji reakcji: związek A z przykładu 1, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin; związek B z przykładu 2, z tym wyjątkiem, że jako rozpuszczalnik użyto THF, a kompleks produkt:boran rozłożono ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z wodnym HCl; związek C z przykładu 2, z tym wyjątkiem, że chromatografię przeprowadzono układem 50% octan etylu-heksan otrzymując; związek D z przykładu 1, produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w kolumnie (YMC S5 ODS (30 x 250 mm), eluowano gradientowo od 40 do 100% rozpuszczalnik B (A: 10% metanol:woda + + 0,1% TFA, B: 10% woda:metanol + 0,1% TFA) i przekształcono w sól HCl poddając działaniu HCl-MeOH.
Analiza obliczona dla: C28H24N4O · 1,5HCl · 0,25H2O.
Obliczono: C 68,39; H 5,33; N 11,39.
Stwierdzono: C 68,41; H 5,46; N 11,31.
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 25
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku E z przykładu 22 (0,50 g, 1,43 mmola), 4-formyloimidazolu (0,41 g, 4,3 mmola) i AcOH (4 ml) w CH2Cl2 (4 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,91 g, 4,3 mmola). Po mieszaniu przez 15 godzin, mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 (10 ml), NH4OH (5 ml) i NaHCO3 (5 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy wyodrębniono i warstwę wodną dwukrotnie wy ekstrahowano CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym eluując 19/1 CHCl3/CH3OH uzyskując tytułowy związek z przykładu 25 (0,52 g, 85%) w postaci jasnożółtej substancji stałej, (związek z przykładu 25 jest także związkiem F z przykładu 22.)
MS: (M+H)+ = 428.
P r zyk ł a d 26
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepina
Wodny 16% roztwór TiCl3 (2 ml) dodano do roztworu związku z przykładu 25 (0,10 g, 0,23 mmola) w AcOH/H2O (2 ml, 1:1). Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 1N NaOH i NaHCO3 i mieszano przez 30 minut. Warstwy wyodrębniono i warstwę wodną dwukrotnie wyekstraktowano CHCl3/CH3OH (9/1). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując 0,92 g, (73 %) związku z przykładu 26. Próbkę 20 mg tego materiału poddano działaniu 1 M HCl w eterze (2 ml). Utworzyła się jasnożółta substancja stała, którą roztarto kilkanaście razy z eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując tytułowy związek z przykładu 26 (23 mg) w postaci jasnożółtej substancji stałej. (Związek z przykładu 26 jest także związkiem G z przykładu 22).
MS: (M+H)+ = 398.
PL 191 502 B1
Przykła d 27
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu
W 0°C, do roztworu związku z przykładu 26 (0,042 g, 0,10 mmola) w CH2Cl2 (1ml) i trietyloaminy (0,01 g, 0,016 ml) dodano chlorek benzoilu (0,016 g, 0,013 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny, mieszaninę rozcieńczono NaHCO3 (2 ml)i CHCl3 (10 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną dwukrotnie wyekstraktowano CHCl3 (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono rzutowo w kolumnie z krzemionką eluując CH3Cl/CH3OH (9/1). Produkt poddano działaniu 1M HCl w eterze (2 ml). Utworzyła się jasnożółta substancja stała, którą roztarto, kilka razy z eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując tytułowy związek z przykładu 27 w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,015 g, 28%).
MS: (M+H)+= 502.
IR: (KBr): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 cm-1.
Przykła d 28
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanoamidu
Tytułowy związek z przykładu 28 wytworzono ze związku z przykładu 26 i chlorku cykloheksanokarbonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 27. Surowy produkt bezpośrednio poddano działaniu HCl/eter. Utworzyła się żółta substancja stała, którą kilka razy roztarto z eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując tytułowy związek z przykładu 28, w postaci żółtej substancji stałej z 90% wydajnością.
MS: (M+H)+= 508.
IR: (KBr): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 cm-1.
PL 191 502 B1
Przykład 29
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-[1-okso-2-(1-trifenylometylo-imidazol-4-ilo)etylo]-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepina
W -30°C, w atmosferze argonu, do roztworu 250 mg (0,68 mmola) kwasu N-trifenylometylo-4-imidazolooctowego i 94 ml (0,68 mmola) Metyloaminy w 3 ml THF kroplami dodano 97 μΐ (0,75 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Mieszanie kontynuowano przez 10 minut i dodano roztwór 253 mg (1,02 mmola) związku A z przykładu 4 w 1ml THF. Mieszaninę mieszano 7 godzin aż ogrzała się do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto solanką, nasyconym NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Wytworzony olej poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 75% octan etylu:heksany) uzyskując 195 mg (0,33 mmola, 48%) związku A w postaci białej pienistej substancj i stałej.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do roztworu 100 mg (0,17 mmola) związku A w 1 ml THF dodano 1 ml (1 mmol) 1M boranu w THF. Po ustaniu początkowego pienienia, mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano stęż. HCl (0,5 ml), roztwór ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę i odparowano do suchości. Pozostałość rozcieńczono wodą i roztwór przemyto dwa razy octanem etylu, uczyniono alkalicznym przez dodanie kroplami 40% KOH-woda i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3x). Połączone ekstrakty chlorku metylenowego przemyto solanką (2x), wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując 39 mg lepkiego oleju. Materiał ten poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:2) i otrzymano 16 mg (0,066 mmola, 40%) związku B w postaci oleju.
C. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etyło]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek C wytworzono ze związku B (30 mg, 0,12 mmola) w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 23 z mieszaniem przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano do suchości i pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 10% metanol:chloroform) uzyskując 33 mg materiału, który poddano preparatywnej HPLC w kolumnie YMC S5 ODS (30 x 250 mm). Eluowanie gradientowe od 30 do 100% rozpuszczalnika B (A: 10% metanol: woda + 0,1% TFA; B: 10% woda:metanol + 0,1% TFA) dało jasną pozostałość szklaną, którą poddając działaniu HCl-MeOH przekształcono w sól HCl i otrzymano 20 mg (0,04 mmola, 36%) tytułowego związku z przykładu 29 w postaci stałej piany.
MS:(M+H)+= 397
Analiza obliczona dla: C25H24N4O · 2HCl · 1,5H2O
Obliczono: C 60,48; H 5,89; N 11,28.
Stwierdzono: C 60,69; H 5,63; N 11,12.
PL 191 502 B1
P r zy k ł a d 30
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku B z przykładu 12 (5,2 g, 23 mmole) w THF (50 ml) dodano diwęglan ditert-butylu (6,1 g, 28 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, octan etylu) uzyskując związek A (5,7 mg, 91%) w postaci oleju.
MS: (M+H)+ = 325
B. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 30 wytworzono ze związku A drogą następującej 3-etapowej procedury: związek A z przykładu 29; związek B z przykładu 29, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godzin i ugaszenie nadmiaru boranu przez dodanie kroplami metanolu; związek B z przykładu 3, mieszanie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i chromatografia rzutowa na krzemionce za pomocą układu 10% metanol/chloroform, po czym zastosowano preparatywną HPLC kolumnową (YMC S5 ODS (30x250 mm); eluowanie gradientowe od 40 do 100% rozpuszczalnika B (A: 10% metanol:woda + 0,1% TFA, B: 10% woda:metanol + 0,11 TFA); jasna szklista pozostałość, którą przekształcono w sól HCl drogą obróbki za pomocą HCl-MeOH otrzymując związek z przykładu 30 w postaci stałej piany.
MS: (M+H)+ = 473
Analiza obliczona dla: C31H28N4O · 2,15HCl · 1H2O
Obliczono: C 65,44; H 5,69; N 9,85.
Stwierdzono: C 65,56 H 5,26; N 9,40.
P r zy k ł a d 31
Br
Η
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
PL 191 502 B1
Związek z przykładu 31 wytworzono z 7-bromo-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 11) zgodnie z następującą procedurą: związek A z przykładu 4; związek A z przykładu 29 z mieszaniem przez 2 godziny i chromatografią w octanie etylu; związek B z przykładu 29 z redukcją boranem, ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, obróbka HCl w 60°C przez 2 godziny i chromatografią układem chloroform:metanol:NH4OH (90:10:1); związek C z przykładu 23, z chromatografią na żelu krzemionkowym z zastosowaniem układu 20% metanol:chloroform i preparatywną HPLC z zastosowaniem gradientu 40-100% B.
MS: (M+H)+ = 475
Analiza obliczona dla: C25H23N4Obr · 2HCl · 0,35H2O
Obliczono: C 55,41; H 4,67; N 9,79.
Stwierdzono: C 55,55; H 4,53; N 10,00.
P r z y k ł a d 32
Trichlorowodorek 1-[[1-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 1-[[1-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-imidazol-4-ilojmetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, roztwór 150 mg (0,33 mmola) z związku z przykładu 12, 144 mg (0,66 mmola) diwęglanu di-t-butylu i 5 mg dimetyloaminopirydyny w 2 ml chlorku metylenu mieszano przez całą noc. Mieszaninę, bez dalszej obróbki poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 50% octan etylu-heksany) otrzymując 142 mg (0,25 mmola, 77%) związku A w postaci białej pienistej substancji stałej.
B. 1-[[1-(2-(N-ftalimidoetylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenyokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do lodowato zimnego roztworu 0,5 g (2,6 mmola) N-hydroksyetyloftalimidu i 315 μl (3,9 mmola) pirydyny w 5 ml chlorku metylenu dodano kroplami roztwór 527 μl (3,1 mmola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanie z chłodzeniem kontynuowano przez 0,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Otrzymano osad w dużej objętości. Reakcję zhydrolizowano przez dodanie lodu i mieszano przez 10 minut. Warstwę organiczną przemyto 5% NaHSO4 i solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto uzyskując 615 mg (1,9 mmola, 73%) trifluorometanosulfonianu w postaci substancji stałej o barwie białej. W atmosferze argonu, roztwór 44 mg (0,13 mmola) tego trifluorometanosulfonianu i 75 mg (0,13 mmola) związku A w 1,5 ml chlorku metylenu mieszano przez całą noc. Mieszaninę, bez dalszej obróbki, poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, octan etylu, a następnie 10% metanolchloroform) uzyskując 41 mg (0,065 mmola, 50%) związku B w postaci białej pienistej substancji stałej.
C. Trichlorowodorek 1-[[1-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu, roztwór 60 mg (0,095 mmola) związku C i 100 μl hydrazyny w 0,5 ml metanolu mieszano przez całą noc. Wytworzony osad usunięto przez przesączanie i klarowny, bezbarwny przesącz poddano preparatywnej HPLC w kolumnie YMC 5S ODS (30x250 mm). Eluowanie gradientowe od 25 do 100% rozpuszczalnika B (A: 10% metanol:woda + 0,1% TFA; B: 10% woPL 191 502 B1 da:metanol + 0,1% TFA) dało substancję stałą o barwie białej, którą przekształcono w sól HCl przez poddanie działaniu HCl-MeOH co dało 11 mg (0,18 mmol, 19%) związku z przykładu 32 w postaci blado-żółtej amorficznej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 502 1H NMR (270 MHz, CD3OD, w postaci mieszaniny rotamerów/konformerów): d 3,00(1H, m), 3,43(2H, m), 3,57(2H, m), 4,09(1H, m), 4,20(1H, m), 4,50(1H, m), 4,59(1H, m), 4,72(2H, m), 5,02(1H, m), 6,09(1H, s), 7,03(1H, m), 7,22-8,05(13H, m), 9,12 i 9,18(1H, m). IR (KBr): 764 cm-1, 781, 1144, 1487, 1510, 1609, 2924, 3418.
Przykład 33
Ester fenylowometylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku A z przykładu 30 (4,6 g, 14 mmoli) i 4-formyloimidazolu (2,7 g, 28 mmoli) w 1:1 chlorek metylenu/AcOH (40 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (4,5 g, 21 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i 1/1 1N NaOH/NH4OH (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Warstwę organiczną wyodrębniono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (19/1 CHCl3/MeOH) uzyskując związek A (5,7 g, 100%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 405
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
Bezwodny HCl (4M, 20 ml, 80 mmol) w dioksanie dodano do związku A (2,0 g, 5,0 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godzin i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml) i dodano 1N NaOH (15 ml). Roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4x 75 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując związek B (1,45 g, 97%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 305
C. Ester fenylometylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Do roztworu związku B (0,2 M, 1,0 ml, 0,16 mmola) w DMF dodano węglan p-nitrofenylobenzylu (0,04 g, 0,16 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto 10% LiCl (50 ml). Warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu (2x 50 ml). Frakcje organiczne połączono, przemyto 10% LiCl (2x 50 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (19/1/0,05 CHCl3/MeOH/AcOH) uzyskując związek z przykładu 33 (0,07 g, 93%) w postaci substancji stałej o barwie białej.
MS: (M+H)+ = 439.
Analiza obliczona dla: C27H26N4O2 · 0,05H2O.
Obliczono: C 72,52; H 6,08; N 12,53.
Stwierdzono: C 72,51; H 5,85; N 12,47.
PL 191 502 B1
Przykład 34
2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[2-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej, do kwasu o-trifluorometoksybenzoesowego (0,021 g, 0,10 mmola) dodano roztwór HOAt (0,014 mg, 0,10 mmola) w DMF (0,5 ml). Do mieszaniny dodano roztwór DMF związku B z przykładu 33 (0,2M, 0,50 ml, 0,16 mmola) i karbodiimid diizopropylu (DIC, 0,013 ml, 0,10 mmola, 1,0 równoważnik), którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej we wkładzie do ekstrakcji ze stałej fazy, zgodnie z następującą procedurą:
1) Kondycjonowanie wkładu Varian do ekstrakcji w kolumnie z fazą stalą (1,5 g, żywicy kationitowo-wymiennej SCX) w 10 ml MeOH/CH2Cl2
2) Wprowadzenie mieszaniny do kolumny z zastosowaniem 10 ml strzykawki w celu wytworzenia ciśnienia w układzie
3) Przemywanie kolumny 3 x7,5 ml, MeOH/CH2Cl2 (1:1)
4) Przemywanie kolumny 1 x7,5 ml, 0,01N amoniak w MeOH
5) Eluowanie kolumny 7,5 ml, 1,0N amoniak w MeOH i zbieranie do wytarowanej próbówkiodbieralnika.
Roztwór zawierający produkt was zatężono w aparacie Savant Speed Vac (około 266 Pa, przez 20 godzin). Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (1ml) i wodzie (1ml) i liofilizowano uzyskując związek z przykładu 34 (0,42 mg, 85%) w postaci liofilatu o barwie białej.
MS: (M+H)+ = 493
Analiza obliczona dla C27H23N4O2F3 · 0,68H2O.
Obliczono: C 64,25; H 4,86; N 11,29.
Stwierdzono: C 64,24; H 4,83; N 11,40.
Przykład 35
Dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-metylo-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
A. 7-Fenylo-1,2,3,5-tetrahydro-N-metylo-N-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamid
PL 191 502 B1
W 0°C, do poddawanej mieszaniu mieszaniny 115 mg (0,5 mmola) związku B z przykładu 12 w 3 ml CH2Cl2 i 2,5 ml 1N NaOH, w ciągu 3 minut, dodano roztwór 94 mg (0,55 mmola) chlorku N-metylo-N-fenylokarbamylu w 1,5 ml CH2Cl2. Po 1,5 godzinie, mieszaninę reakcję rozcieńczono CH2Cl2 i wodą i rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2x) i połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 177 mg (99%) związku A w postaci szklistej pozostałości.
B. Dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-metylo-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek z przykładu 35 wytworzono ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. Chromatografia (krzemionka, 7% metanol, 0,5% wodorotlenek amonowy, 93% chlorek metylenu), po czym przeprowadzono w sól chlorowodorkową uzyskując związek z przykładu 35 w postaci proszku, t.t. 97-102°C.
MS: (M+H)+ = 438+
Analiza obliczona dla: C27H27N5O · 1,2HCl · 0,75H2O · 0,25C4H10O.
Obliczono: C 65,51; H 6,32; N 13,64; Cl 8,29.
Stwierdzono: C 65,55; H 5,98; N 13,50; Cl 8,42.
P r zyk ład 36
Monochlorowodórek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)7-(1-piperydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-(1-piperydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Poddawany mieszaniu roztwór związku A z przykładu 1 (400 mg, 2,3 mmola) w 10 ml chlorku sulfurylu ogrzewano w 100°C przez 6 godzin. Roztwór wlano do wody z lodem. Wodną zawiesinę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i przesączono. W 0°C, przesącz zmieszano z piperydyną (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 30 minut. Wytworzony roztwór przemyto 10% HCl, nasyconym roztworem NH4Cl, wysuszono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem otrzymując związek A w postaci substancji stałej o barwie białej (250 mg, 34%).
(M-H)- = 322.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-(1-piperydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny LAH (200 mg, 5 mmoli) w dimetylowym eterze glikolu etylenowego porcjami dodano związek A (185 mg, 0,57 mmola). Po zakończeniu dodawania, w atmosferze argonu, mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i kolejno dodano octan etylu (20 ml) i roztwór NH4OH (0,3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Wytworzoną zawiesinę przesączono. Przesącz zatężono otrzymując związek B w postaci oleju (90 mg, 53%).
(M-H)- = 295
C. Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(1-piperydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 36 wytworzono ze związku B stosując 2-etapową procedurę wytwarzania związku C z przykładu 2, a następnie związku D z przykładu 1.
MS: (M+H)+ = 530+
Analiza obliczona dla: C29H31N5O3S · 1,1HCl · 0,2 toluen · 0,5C4H10O.
Obliczono: C 62,22; H 6,27; N 11,20; S 5,13; Cl 6,23.
PL 191 502 B1
Stwierdzono: C 62,38; H 6,45; N 11,18; S 5,23; Cl 6,29.
P r z y k ł a d 37
Trichlorowodorek 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-pirydyn-2-ylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1-trifenylometylo-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-bromo-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu z przykładu 11 (6,83 mmola, 3,15 g) i trietyloaminy (34 mmoli, 4,7 ml) w acetonitrylu (100 ml) dodano trifenylometylochlorek (6,83 mmola, 1,9 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Wytworzony żółty roztwór jednorodny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chro matografii rzutowej otrzymując 3,9 g (81%) związku A w postaci substancji stałej o barwie białej.
MS: (M+H)+ = 703.
B. Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-pirydyn-2-ylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Mieszaninę związku A (0,28 mmola, 200 mg), 2-(tri-n-butylostannylo)pirydyny (1,4 mmola, 520 mg) i Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,034 mmola) w odgazowanym THF (3 ml) ogrzewano do 75°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 30 ml MeOH i poddano działaniu 2,0 ml TFA. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin, zatężono, oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC i przekształcono w sól HCl otrzymując 46 mg (30% w dwóch etapach) związku z przykładu 37 w postaci substancji stałej o barwie żółtej.
MS: (M+H)+ = 460+
Analiza obliczona dla: C29H25N5O · 3,09HCl.
Obliczono: C 60,07; H 4,95; N 12,24.
Stwierdzono: C 60,72; H 5,09; N 12,16.
P r z y k ł a d 38
Dichlorowodorek 7-(2-furanylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 38 wytworzono w postaci substancji stałej o barwie zielonej z 11% wydajnością ze związku A z przykładu 37 i 2-(tributylostannylo)furanu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 37.
PL 191 502 B1
MS: (M+H)+ = 449 P r zyk ł a d 39
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(2-tienylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 39 wytworzono w postaci substancji stałej o barwie zielonej z 10% wydajnością ze związku A z przykładu 37 i 2-(tributylostannylo)tiofenu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 37.
MS: (M+H)+ = 465
P r zyk ł a d 40 κι
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-bromo-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany w przykładzie 11, 0,26 mmola, 100 mg) i Net3 1,04 mmola, 150 ml) w CH2Cl2 (5 ml) dodano bezwodnik trifluorooctowy (0,4 mmola, 60 ml) i jednorodny, bezbarwny roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość przepuszczano przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym (eluowanie gradientowe: 30% octan etylu/heksany do octanu etylu) w celu wyizolowania puszystej substancji stałej o barwie białej, którą roztworzono w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Materiał ten rozpuszczono w toluenie (2,0 ml) razem z 4-(tributylostannylo)pirydyną (0,52 mmola, 190 mg) i Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmola) i roztwór przedmuchano argonem przez 15 minut. Jednorodny brązowy roztwór ogrzewano do 115°C przez 20 godzin i otrzymano czarny roztwór niejednorodny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i ponownie rozpuszczono w MeOH/2N NaOH (wodny) (5 ml : 5ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 10% izopropanol/CH2Cl2 i 2N NaOH/nasycony NaCl (1:1, 10 ml) i wyekstrahowano 2x układem 10% izopropanol/CH2Cl2 (2 x 5ml). Zebrane fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono i przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym (eluowano 95:5:1, CHCl3:MeOH:TEA) w celu usunięcia polarnych zanieczyszczeń. Surowy materiał rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie:AcOH (1:1, całkowita ilość 2 ml) i poddano działaniu 4-formyloimidazolu (62 mg, 0,65 mmola) i NaBH(OAc)3 (0,78 mmola, 165 mg) i roztwór ogrzewano do 55°C przez 2 godziny. Mie72
PL 191 502 B1 szaninę reakcyjną zatężono, rozdzielono między 10% izopropanol/CH2Cl2 i 2N NaOH nasyconym NaCl (1:1,10 ml) i wyekstrahowano 2x układem 10% izopropanol/CH2Cl2 (2 x 5ml). Zebrane fazy organiczne zatężono, rozpuszczono w MeOH/TFA (5 ml:0,5 ml) i oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC (YMC 55 ODS 30 x 250 mm: Rt = 19-21 mm; Eluowanie gradientowe 0 - 100% bufor B przez 30 minut; bufor A = MeOH:H2O:TFA (10:90:0,1); bufor B = MeOH:H2O:TFA (90:10:0,1); 25 ml/min). Sól trifluorooctanową przekształcono w sól HCl za pomocą liofilizacji w 1M HCl (2 x 5 ml) i otrzymano 75 mg (wydajność 50% w 4 etapach) związku z przykładu 40 w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 460 Przykład 41
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Ester etylowy kwasu 3-(imidazol-2-ilo]-propenowego
Do ochłodzonego (0°C) roztworu wodorku sodowego (1,86 g, 45,8 mmola, 60% dyspersja w mineralnym oleju, wstępnie przemyta THF i wysuszona N2) w 1,2-dimetoksyetanie (DME, 20 ml), kro plami w ciągu 15 minut dodano trietylofosfonooctan (12 g, 54,1 mmola) i rozpuszczono w DME (10 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie dodano aldehyd 2-imidazolooctowy (4 g, 41,6 mmola) w 20 ml DME. Roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (85°C) przez 15 minut, a następnie ochłodzono do 60°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu, roztwór zatężono do 1/2 objętości i przesączono. Substancję stałą przekrystalizowano z układu metanol/octan etylu/heksany i otrzymano 5,1 g (74%) związku A w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 167.
B. Ester etylowy kwasu 3-[imidazol-2-ilo]-propanowego
Roztwór związku A (4,01 g, 24,2 mmola) absolutnym etanolu (100 ml, ogrzanym aż do rozpuszczenia) uwodorniano stosując Pd/C (0,5 g) w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po usunięciu H2 pod próżnią, katalizator usunięto przez przesączania przez warstwę celitu. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 4,0 g (100%) związku B w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 169+.
C. Ester etylowy kwasu 3-[N-trifenylometylo-imidazol-2- ilo]propanowego
Związek B wytworzono ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 6, stosując chlorek metylenu jako rozpuszczalnik i trietyloaminę jako zasadę. Po zakończeniu obróbki wodnej przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany otrzymując związek B w postaci białej mikrokrystalicznej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 411+.
D. 3-[N-Trifenylometylo-imidazol-2-ilo]-propan-1-ol
W atmosferze argonu, roztwór związku C (0,80 g, 1,95 mmola) w THF (15 ml) ochłodzono do 0°C i podczas mieszania do dano 1M roztwór wodorku glinowo-litowego (2 ml, 2 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzinę. Powoli dodano wodę (2 ml) i roztwór zatężono. Dodano wodę (40 ml) i eter etylowy (60 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę eterową wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii (rzutowej, krzemionka, 10:1 chlorek metylenu:metanol). Zebrano frakcje zawierające produkt i zatężono otrzymując 680 mg (95%) związku D w postaci białej substancji krystalicznej.
PL 191 502 B1
MS: (M+H)+.
E. 3-[N-Trifenylometylo-imidazol-2-ilo]-propanal
W atmosferze argonu, roztwór chlorku oksalilu (0,3 ml, 0,6 mmola) w 2 ml chlorku metylenu ochłodzono do -63°C. W ciągu 10 minut dodano DMSO (0,056 ml, 0,8 mmola) w chlorku metylenu (0,5 ml) dodano, a następnie, w ciągu 15 minut, dodano związek D (147 mg, 0,4 mmola) w chlorku metylenu (6 ml) utrzymując temperaturę reakcji poniżej -50°C. Wytworzony klarowny roztwór mieszano przez 50 minut w -63°C. W ciągu 15 minut dodano roztwór trietyloaminy (0,25 ml, 1,8 mmola) w chlorku metylenu (1 ml) utrzymując temperaturę roztworu poniżej -50°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie dodano roztwór 1M wodorosiarczan potasowy (4,5 ml), wodę (20 ml) i eter etylowy (60 ml).
Warstwy wyodrębniono i warstwę wodną zalkalizowano stosując średnio nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i przemyto octanem etylu (3x30 ml). Połączone warstwy organiczne wy suszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 146 mg (>99%) związku E w postaci żółtawej żywicy.
F. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
Do poddawanego mieszaniu roztworu EDC (3,0 g, 15,63 mmola), HOBt (2,1 g, 15,63 mmola) i kwasu 1-naftoesowego (2,42 g, 14,06 mmola) w DMF (20 ml) w jednej porcji dodano roztwór związku B z przykładu 12 (3,5 g, 15,63 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (2,73 ml, 15,63 mmola) w DMF (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, wlano do wody (200 ml) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (3 x 200 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan). Zebrano frakcje zawierające pożądany związek i zatężono otrzymując związek A w postaci klarownego oleju (4,4 g, 93%), (M+H)+ = 379+.
G. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-[3-(1-trifenylometylo-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
Roztwór związku E (109 mg, 0,29 mmola) i związku F (100 mg, 0,26 mmola) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (10 ml). Dodano kwas octowy (0,1 ml), a następnie triacetoksyborowodorek sodowy (84 mg, 0,40 mmola). Mieszaninę mieszano w 50°C przez 2 godziny. Dodano nasycony NaHCO3 (10 ml) i mieszaninę zatężono, rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (żel krzemionkowy, 40% octan etylu/heksan). Zebrano frakcje zawierające pożądany związek i zatężono otrzymując związek G w postaci jasnożółtego szkła (100 mg, 47%), MS (M+H)+ = 729+.
H. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór związku G (70 mg, 0,096 mmola) w chlorku metylenu (7 ml), TFA (7 ml) i trietylosilanu (0,36 mg, 0,50 ml, 0,31 mmola) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml) i zatężono. Procedurę tę powtórzono pięć razy otrzymując surowy produkt w postaci lepkiej białej substancji stałej w równoważnikowej wydajności. Tę surową substancję stałą oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S-5 ODS-A, 30 x 250 mm; rozpuszczalnik A: 0,1% TFA w 90% wody, 10% metanolu; rozpuszczalnik B:3, 0,1% TFA w 10% wody, 90% metanolu: 20-100% B w 60 minut, prędkość przepływu 25 ml/minutę). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono, zatężono i liofilizowano. Liofilat ten rozpuszczono w metanolu (0,5 ml) i 1N HCl (5 ml). Mieszaninę zatężono i liofilizowano. Procedurę tę powtórzono otrzymując związek z przykładu 41 w postaci substancji stałej o barwie białej (15 mg, 28%).
MS: (M+H)+ = 487+ 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,05-7,00(16H, m), 6,20(1H, m), 4,47-4,26(2H, dd, J=15,0), 4,17 (1H, m), 4,08(1H, m), 3,48(1H, m), 3,43(1H, m), 3,33(1H, m), 3,12(1H, t), 3,06(1H, t), 2,98(1H, m), 2,16(1H, q), 2,04(1H, q).
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 42
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 42 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 7-bromo-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 11) stosując następującą procedurę: związek A z przykładu 4; związek B z przykładu 4; związek C z przykładu 4; związek D z przykładu 1, przy czym stosowano chlorek metylenu jako rozpuszczalnik, oczyszczanie za pomocą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S5 ODS 30 x 250 mm; eluowanie gradientowe 0 - 100% bufora B przez 45 minut; bufor A = MeOH:H2O:TFA (10:90:0,1); bufor B = MeOH:H2O:TFA (90:10:0,1); 25 ml/minutę) i konwersja w sól HCl drogą liofilizacji z 1M HCl.
MS: (M+H)+ = 462.
1H-NMR (CD3OD): 3,5(br s, 2H), 3,80(m, 2H), 4,80(br, 2H), 5,30(br, 2H), 6,60(m, 1H), 7,15-8,15 (m, 11 H), 9,10 (s, 1H).
P r z y k ł a d 43
Cl
Dichlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 43 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku B z przykładu 2 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 42.
MS: (M+H)+ = 459.
1H-NMR (CD3OD) : 3,40-3,80(br s, 4H), 4,4(br, 2H), 4,7(br, 2H), 5,20(br, 2H), 6,65(d, 1H), 7,00-8,15(m, 16H), 9,00(s, 1H).
P r z y k ł a d 44
PL 191 502 B1
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 44 was wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku B z przykładu 12 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 42.
MS: (M+H)+ = 459.
1H-NMR (CD3OD): 3,40-3,80(br s, 4H), 4,4(br, 2H), 4,7(br, 2H), 5,20(br, 2H), 6,65(d, 1H), 7,00-8,15(m, 16H), 9,00(s, 1H).
P r z yk ł a d 45
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 45 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku B z przykładu 12 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, stosując jako rozpuszczalnik chlorek metylenu, 4,3 równoważniki 4-formyloimidazolu, 4,3 równoważniki triacetoksyborowodorku sodowego, przy czym reakcję prowadzono podczas mieszania przez 4 godziny.
MS: (M+H)+ = 385.
1H-NMR (CD3OD) : 3,5(br s, 4H), 4,60(br, 2H), 4,9(br, 4H), 7,2-8,0(m, 10H), 8,90(s, 1H), 9,05 (s, 1H).
P r z yk ł a d 46
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Do zawiesiny związku z przykładu 12 (0,25 g, 0,55 mmola) w THF (10 ml) dodano wodorek glinowo-litowy (1M w THF, 15 ml, 15 mmola). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, ochłodzono do 0°C dodano wodny roztwór 20% NaOH (10 ml) i H2O (10 ml). Mieszaninę nasycono NaCl i wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 50 ml). Wysuszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik co dało substancję stałą (0,21 g), który rozpuszczono w MeOH/TFA (10:1) i oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S5 ODS 30 x 250 mm; eluowanie gradientowe 0 - 100% buforem B przez 45 minut; Bufor A = MeOH:H2O:TFA (10:90:0,1); Bufor B = MeOH:H2O:TFA (90:10:0,1); 25 ml/min) otrzymując związek z przykładu 46 (50 mg) w postaci substancji stałej o barwie prawie białej.
MS: (M+H)+ = 445.
PL 191 502 B1
Analiza obliczona dla: C30H28N4O · 2HCl · 3H2O. Obliczono: C 68,90; H 5,90; N 10,71.
Stwierdzono: C 68,94; H 5,78; N 10,43.
P r zyk ł a d 47
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-metoksy-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 47 was wytworzono w postaci substancji stałej o barwie prawie białej z bezwodnika 6-hydroksy-izatynowego drogą następującej procedury: związek A z przykładu 1, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin i przemywaniem osadu wodą; wytwarzanie eteru metylowego podczas mieszania z 1,3 równoważnikami jodku metylu w DMF w obecności K2CO3 w temperaturze pokojowej przez 12 godzin; związek B z przykładu 1, z ugaszeniem 20% NaOH i wodą, po czym ekstrakcja CH2Cl2; związek C z przykładu 2, przy czym produkt pozostawiono bez obróbki chromatograficznej; związek D z przykładu 1, stosując chlorek metylenu, mieszano przez 5 godzin i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (94,5:5:0,5, CH2Cl2:MeOH:NH4OH) przed utworzeniem soli chlorowodorkowej.
Analiza obliczona dla: C24H24N4O2 · 2HCl · 0,61H2O.
Obliczono: C 60,50; H 5,53; N 11,29.
Stwierdzono: C 60,51; H 5,59; N 11,14
P r zyk ł a d 48
Dichlorowodorek kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksylowego
W -78°C, do roztworu z przykładu 11 (0,12 g, 0,26 mmola) w THF (10 ml) dodano n-BuLi (2,5 M w THF, 0,22 ml, 0,55 mmola). Wytworzony brązowy roztwór mieszano przez 4 minuty w -78°C, przepuszczano CO2 przez 20 minut i ugaszono układem kwas octowy/woda (2:1, 2 ml). Odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S5 ODS 30 x 250 mm; eluowanie gradientowe 0 - 100% buforem B przez 45 minut; bufor A = MeOH:H2O:TFA (10:90:0,1); bufor B = MeOH:H2O:TFA (90:10:0,1); 25 ml/minutę) i produkt przekształcono sól HCl drogą liofilizacji z 1M HCl (5 ml) otrzymując związek z przykładu 48 (50 mg, 45%) w postaci prawie białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 427.
1H-NMR (CD3OD) : 3,05(brm, 1H), 3,20(m, 1H), 4,00(br s, 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,50(br s, 1H), 4,65(3, 1H), 5,05(s, 1H), 6,60(d, 1H), 7,19-8,20(m, 11H), 8,85(s, 1H), 1,95(3, 1H).
PL 191 502 B1
Przykład 49
2,5 Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-5-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-cykloheksylo-1H-1,4-benzodiazepiny
W -78°C, do roztworu związku z przykładu 11 (0,68 g, 1,4 mmola) w THF (15 ml) dodano n-BuLi (2,5M w THF, 1,4 ml, 3,5 mmola). Wytworzony brązowy roztwór mieszano przez 5 minut w -78°C i dodano cykloheksanon (1,5 ml, 14,4 mmola). Po mieszaniu w -78°C przez 10 minut, reakcję ugaszono nasyconym roztworem NH4Cl (3 ml) i nasyconym NaHCO3 (10 ml). Wodny roztwór wyekstrahowano CH2Cl2. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 10% CHaOH, 0,5% AcOH w CH2Cl2) otrzymując surowy alkohol (80 mg) jak również związek z przykładu 50 z 25% wydajnością. W -78°C, do surowego alkoholu (40 mg) w CH2Cl2 (15 ml) dodano TFA (3 ml). Wytworzony niebieski roztwór poddano działaniu stałego NaBH4 (0,7 g, 18,5 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i ugaszono NH4OH (10 ml). Roztwór rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml) i przemyto wodnym roztworem NaOH (1N, 10 ml) i solanką (10 ml). Wysuszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik co dało substancję stałą, którą przekształcono w jego sól HCl drogą liofilizacji z 1M HCl otrzymując związek z przykładu 49 w postaci substancji stałej o barwie żółtej (30 mg).
MS: (M+H)+ = 465.
1H-NMR (CD3OD): 1,50-2,40(m, 10H), 2,89(m, 1H), 3,20(m, 2H), 4,00(br s 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,50(br s, 1H), 4,65(s, 1H), 4,95(s, 1H), 6,15(d, 1H), 7,19-8,10(m, 11H), 8,85(s, 1H), 8,95(s, 1H).
Przykład 50
Dichlorowodorek 7-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Wytwarzanie związku z przykładu 50, patrz przykład 49.
MS: (M+H)+ = 439 1H-NMR (CD3OD): 0,5-2,40(m, 9H), 2,9(m, 2H), 3,20(m, 2H), 4,00(br s, 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,50(br s, 1H), 4,65(s, 1H), 4,95(s, 1H), 6,00(br s, 1H), 7,19-5,10(m, 11H), 8,85(s, 1H), 8,95(3, 1H).
PL 191 502 B1
Przykła d 51
Trichlorowodorek 1-[[2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilojmetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 51 wytworzono zgodnie z następującą 2-etapową procedurą. Podczas mieszania przez 18 godzin, tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepineę (wytworzoną w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 12) redukcyjnie alkilowano za pomocą związku B z przykładu 20 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. Bez obróbki, mieszaninę poddano chromatografii rzutowej (krzemionka, 60% octan etylu-heksany) uzyskując analog bis-Boc. Usuniecie grupy zabezpieczającej i oczyszczania w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 20 dało związek z przykładu 51 w postaci prawie białej substancji proszkowej.
MS: (M+H)+= 502
Analiza obliczona dla: C32H31N5O · 3HCl · 0,5H2O.
Obliczono: C 61,99; H 5,69; N 11,29.
Stwierdzono: C 61,68; H 6,07; N 11,22.
Przykła d 52
Trichlorowodorek 1-[[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 52 wytworzono z tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny i {2-(2-[[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]amino]metylo}-1-[(1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo]-imidazol-4-ilo]karboksyaldehydu (patrz przykład 21) w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 51.
MS: (M+H)+= 488
Analiza obliczona dla: C31H29N5O · 3HCl.
Obliczono: C 62,37; H 5,40; N 11,73.
Stwierdzono: C 62,13; H 5,67; N 11,73.
PL 191 502 B1
Przykład 53
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-[N,N-bis(fenylometylo)-amino]-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku z przykładu 26 (0,50 g, 0,12 mmola), aldehydu benzoesowego (0,04 g, 0,37 mmola) i AcOH (1 ml) w CH2Cl2 d ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,079 g, 0,37 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (10 ml), NH4OH (3 ml) i NaHCO3 (3 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano działaniu HCl/eter, utworzyła się żółta substancja stała, którą roztarto kilka razy z eterem i wysuszono pod próżnią otrzymując związek z przykładu 53 (0,43 g, 60%).
MS: (M+H)+ = 579 1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,8(d, 1H, J=20 Hz), 8,04-7,9(m, 2H), 7,6-7,2(m, 18H), 7,0(s, 0,5H), 5,87(s, 0,5H), 4,95-4,8(m, 5H), 4,5-4,1(m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,4-3,2(m, 211), 3,0(m, 1H).
Przykład 54
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ilo]fenylosulfonamidu
Do roztworu związku z przykładu 26 (0,50 g, 0,12 mmola) i trietylaminy (0,019 ml, 0,13 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) dodano benzenesulfonamid (0,024 g, 0,13 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CHCl3 (10 ml) i NaHCO3 (3 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie CHCl3 (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano działaniu HCl/eter i utworzyła się żółta substancja stała, którą roztarto z eterem kilka razy i wysuszono pod próżnią otrzymując związek z przykład 54 (64,2 g, 83%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 538 1H NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8(d, 1H, J = 20Hz), 8,1-7,23(m, 13H), 7,1(d, 0,5H, J = 8Hz), 7,0(d, 0,5H, J=8Hz), 6,9(d, 0,5H, J=8Hz), 6, 62(d, 0,5H, J=8Hz), 6,12(d, 0,5H, J=8Hz), 5,71(d, 0,5H, J= 8Hz) 4,55(m, 1H), 4,55-3,9(m, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,0-2,8(m, 2H).
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 55
Dichlorowodorek N-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu
Mieszaninę związku z przykładu 48 (50 mg, 0,11 mmola), PyBROP (0,28 g, 0,6 mmola), DMAP (0,04 g, 0,3 mmola) i DIEA (0,3 g, 2,3 mmola) w DMF (5 ml) mieszano przez 5 minut, dodano anilinę (1 ml, 11 mmoli) i wytworzony jednorodny roztwór mieszano przez dwa dni. Po usunięciu DMF, pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S5 ODS 30 x 250 mm: Rt = 22-23 minut; eluowanie gradientowe 0 - 100% bufora B przez 45 minut; bufor A = MeOH:H2O:TFA (10:90:0,1); bufor B = MeOH:H2O:TFA (90:10:0,1); 25 ml/minutę) i przekształcanie w sól HCl przeprowadzono drogą liofilizacji z 1M HCl (5 ml) otrzymując związek z przykładu 55 (40 mg, 34%) w postaci żółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 502 1H-NMR (CD3OD): 3,10(br m, 1H), 3,25(m, 1H), 4,10(br s, 1H), 4,25(br s, 1H), 4,45(br d, 1H), 4,55(br s, 1H), 4,60(s, 1H), 5,10(s, 1H), 6,64(d, 1H), 7,19-8,20(m, 16H), 8,85(s, 1H), 8,95(s, 1H).
P r z y k ł a d 56
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ilo]-3-metylobenzamidu
Związek z przykładu 56 wytworzono z chlorku m-toluilu i związku z przykładu 26 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 27, z mieszaniem przez 16 godzin. Z surowego produktu bezpośrednio wytworzyła się sól HCl co dało wydajność 94% związku z przykładu 56 w postaci brązowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 516 1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,8(d, 1H, J=20Hz), 8,15-7,2(m, 14H), 6,8(d, 0,5H, J=7Hz), 5,95(d, 0,5H, J=7Hz), 4,98(s, 1H), 4,7-4,19(m, 3H), 4, 19-3,9(m, 1H), 3,52-3, 2(m, 1,5H), 3,25-3,15(m, 0,5H), 3,1-2,8(m, 1H), 2,46-2,33(m, 3H).
PL 191 502 B1
Przykła d 57
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-4-metylobenzamidu
Związek z przykładu 57 wytworzono z chlorku p-toluilu i związku z przykładu 26 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 56.
MS: (M+H)+ = 516 1H NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8(d, 1H, J=20Hz), 8,15-7,72(m, 5H), 7,7-7,2(m, 9H), 6,77(d, 0,5H, J=7Hz), 5,92(d, 0,5H, J=7Hz), 4,98(s, 1H), 4,7-4,19(m, 3H), 4,12-3,9(m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1,5H), 3,25-3,15(m, 0,5H), 3,1-2,8(m, 1H), 2,46-2, 33 (m, 3H).
Przykład 58
Dichlorowodorek 3-chloro-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu
Związek z przykładu 58 wytworzono z chlorku 3-chlorobenzoilu i związku z przykładu 26 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 56.
MS: (M+H)+ = 536 1H NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,87 (d, 1H, J=20Hz), 8, 05-7, 82 (m, 4H), 7,75-7,2 (m, 10H), 6,8(d, 0,5H, J=8 Hz), 5,9(d, 0,5H, J=8Hz), 4,96(3, 1H), 4,65-3,9(m, 4H), 3,4-3,3(m, 2H), 3,05-2,9 (m, 1H).
Przykład 59
PL 191 502 B1
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2-[(dimetyloamino)-metylo]-1H-imidazol-4-ilo]-metylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Poddawaną mieszaniu zawiesinę związku z przykładu 11 (100 mg, 0,22 mmola), paraformaldehydu (10 mg, 0,33 mmola) i dimetyloaminy (40% w wodzie, 0,041 ml) w kwasie octowym ogrzewano w 90°C przez 18 godzin. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NaHCO3. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (30% MeOH, 69% octan etylu i 1% NH4OH) otrzymując substancję stałą, którą rozpuszczono w; metanolu. Dodano 1N HCl w eterze i rozpuszczalnik usunięto otrzymując związek z przykładu 59 w postaci żółtej substancji stałej (30 mg, 23%).
MS: (M+H)+ = 518
P r z y k ł a d 60
Dichlorowodorek 7-(4-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór związku A z przykładu 37 (0,142 g, 0,2 mmola) w DMF (5 ml) i THF (10 ml) odgazowano przez 5 minut argonem. Dodano tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,10 g, 0,08 mmola) i roztwór odgazowano przez 20 minut argonem. Dodano węglan sodowy (0,11 g, 0,8 mmola) w odgazowanej H2O (2 ml), a następnie kwas 4-chlorobenzenoboronowy (0,17 g, 1,1 mmola). Wytworzony roztwór ogrzano do 110°C przez 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (15 ml) i roztwór poddano działaniu HSiMe3 (3 równoważniki) i TFA (10 równoważników). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i przekształcono w sól HCl w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykład 48 otrzymując związek z przykładu 60 (40 mg, 40%) w postaci szarej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 493 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) d 2,95(br m, 1H), 3,30(m, 1H), 4,00(br s, 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,60(m, 1H), 4,65(m, 1H), 5,05(s, 1H), 6,05(d, 1H), 7,00(d, 1H), 7,15-8,10(m, 13H), 8,85(s, 1H), 8,95(s, 1H).
P r z y k ł a d 61
PL 191 502 B1
Trichlorowodorek 7-(3-aminofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek 61 wytworzono w postaci szarej substancji stałej z 45% wydajnością ze związku A z przykładu 37 i kwasu 3-amino-benzenoboronowego (0,17 g, 1,1 mmola) w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 60.
MS: (M+H)+ = 474 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) d 2,95(br m, 1H), 3,30(m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,60(m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05(s, 1H), 6,05(d, 1H), 7,00(d, 1H), 7,15-8,10(m, 13H), 8,85(s, 1H), 8,95(s, 1H).
P r z y k ł a d 62
Trichlorowodorek 1-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-1H-pirolo-2-karboksyamidu
Do roztworu EDC (0,071, 0,37 mmola), HOAt (0,051 g, 0,37 mmola) i kwasu 1-metylo-2-pirolokarboksylowego (0,046 g, 0,37 mmola) w DMF (1 ml) dodano związek z przykładu 26 (0,050 g, 0,12 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin mieszaninę rozcieńczono CHCl3 (10 ml) i NaHCO3 (3 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie CHCl3 (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym eluując CHCl3, a następnie CHCl3/MeOH (19/1). Produkt poddano działaniu HCl/eter otrzymując żółtą substancje stałą, którą roztarto z eterem kilka razy i wysuszono pod próżnią otrzymując związek z przykładu 62 (0,007 g, 11%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 505 1H-NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,88(d, 1H, J=21Hz), 8,07-7,9(m, 2,59), 7,72-7,4 (m, 5H), 7,3(d, 0,59, J=8Hz), 7,23(d, 0,5H, J=8Hz), 7,16(d, 0,59, J=8Hz), 7,0(m, 0,5H), 6,95-6,85(m, 1H), 6,7(d, 0,5H, J=8Hz), 6,15-6,1(m, 1H), 5,92 (d, 0,5H, J=8Hz), 5-4,9(m, 2H), 4,65-4,15(m, 4H), 3,98-3,9(d, 3H, J=10), 3,43-3,3(m, 2,5H), 3,05-2,87(m, 1H).
P r z y k ł a d 63
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-furanokarboksyamidu
PL 191 502 B1
Związek z przykładu 63 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z przykładu 26 i kwasu 3-furanokarboksylowego-2 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 62.
MS: (M+H)+ = 492 1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88(d, 1H, J=20 Hz), 8,25(d, 1H, J= 16 Hz), 8,13-7,38(m, 9H) 7,38(d, 0,5H, J=6 Hz), 7,25(0,5H, J=6Hz) 7,19 (d, 0,59, J=8Hz), 6, 95 (d, 0,5H, J=17 Hz), 6,72-6,68(m, 1H), 5,93(d, 0,5H, J=8Hz), 5,0-4,9(m, 2H), 4,66-3,91(m, 3,5H), 3,4-3,3(m, 2H), 3,05-2,89(m, 1H).
Przykład 64
Dichlorowodorek 7-(3-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek 64 wytworzono w postaci szarej substancji stałej z 55% wydajnością ze związku A z przykładu 37 i kwasu 3-chlorobenzenoboronowego (0,17 g, 1,1 mmola) w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykład 60.
MS: (M+H)+ = 493 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) d 2,95(br m, 1H), 3,30(m, 1H), 4,00(br s, 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65(m, 1H), 5,05(s, 1H), 6,05(d, 1H), 7,00(d, 1H), 7, 15-8,10 (m, 13H), 8,85(s, 1H), 8,95(s, 1H).
Przykład 65
Dichlorowodorek 2-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu
Związek z przykładu 65 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z wydajnością 23% z chlorku o-toluilu i związku z przykładu 26 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykład 56.
MS: (M+H)+ = 516 1H NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8(d, 1H, J=20Hz), 8,05-7,2(m, 13,5H), 7,1(d, 0,5H, J=6Hz), 6,7(d, 0,5H, J=8Hz), 5,95(d, 0,5H, J=8Hz), 5,1-4,9(m, 2H), 4,7-3,9(m, 3H), 3, 45-3,3(m, 2H), 3,8-2,9(m, 1H), 2,5-2,4(d, 3H, J=15Hz).
PL 191 502 B1
Prz y k ła d 66
Dichlorowodorek N-fenylo-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]mocznika
Do roztworu związku z przykładu 26 (0,050 g, 0,12 mmola) i trietyloaminy (0,020 ml, 0,15 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) dodano izocyjanian fenylu (0,016 ml, 0,15 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CHCl3 (10 ml) i NaHCO3 (3 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie CHCl3 (2 x 20ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując (19/1) CHCl3/CH3OH. Odpowiednie frakcje zatężono i pozostałość poddano działaniu HCl/eter. Substancję stałą roztarto z eterem kilka razy i wysuszono pod próżnią otrzymując związek z przykładu 66 (0,018 g, 25%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+= 517 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8,83(d, 1H, J=19Hz), 8,07-7,89(m, 2H), 7,68-7,2(m, 11,5H), 7,07-6,98(m, 1H), 6,85(d, 0,5H, J=6Hz), 6,4(d, 0,5H, J=8Hz), 5,89(d, 0,5H, J=8Hz), 5,1-4,9 (m, 1H), 4, 69-3,9(m, 4H), 3,45-3,3(m, 2H), 3,05-2,88(m, 1H).
Przykła d 67
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 67 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z wydajnością 8% ze związku A z przykładu 37 i 3-(tributylostannylo)pirydyny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B związek z przykładu 37.
MS: (M+H)+= 460
PL 191 502 B1
Przykład 68
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metoksy-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-diazepiny
Związek z przykładu 68 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z bezwodnika 8-metoksyizatynowego i chlorowodorku estru glicyny w sposób opisany w następującej wieloetapowej sekwencji: związek A z przykładu 1; redukcję przeprowadzono ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin roztwór dionu z 5 równoważnikami boranu-THF w THF przez 20 godzin; ochłodzenie do 0°C, zakwaszenie 3N HCl, ogrzewania w 100°C przez 30 minut, zobojętnienie 5N roztworem NaOH, a następnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu; związek C z przykładu 2; związek D z przykładu 1.
MS: (M+H)+ = 413
IR: (KBr):- 2926, 2837, 1732, 1630, 1580, 1474, 1252, 1078, 804, 781 cm-1
Przykład 69
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-bromo-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepin-5-on
Do roztworu związku A związek z przykładu 23 (100 mg, 0,61 mmola) w kwasie octowym (10 ml) dodano brom (32 pl, 0,61 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po których, w celu zakończenia reakcji, dodano drugi równoważnik bromu (32 ml). Po dalszych 30 minutach, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml H2O i zobojętniono do pH 7 za pomocą 5N NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano Et2O (50 ml), a następnie CH2Cl2 (2 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Zatężanie dało związek A w postaci substancji stałej (116 mg,
79%).
MS: (M+CH3CN)+= 283.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-1H-pirydo[2,3-e]-1 ,4-diazepin-5-on
Roztwór związku A (27 mg, 0,11 mmola), PhB(OH)2 (34 mg, 0,28 mmola} i K3PO4 (59 mg, 0,28 mmola) w bezwodnym DMF (0,6 ml) i bezwodnym THF (0,6 ml) odgazowano przez przepuszczanie strumienia N2 przez 1 godzinę. Do roztworu dodano przekrystalizowany Pd(PPh3)4 i roztwór ogrzewano do 65°C przez 30 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono CH2Cl2 (6 ml). Całość wyekstrahowano 10% LiCl i warstwę wodną ponownie wyekstrahowano jeden raz CH2Cl2 (6 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto 1N HCl. Warstwę organiczną odrzucono i warstwę wodną zalkalizowano 5N NaOH i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 10 ml). Te warstwy
PL 191 502 B1 organiczne przemyto jeszcze raz 10% LiCl, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono otrzymując związek B w postaci białej substancji stałej (18 mg, 70%).
MS: (M+H+CH3CN)+ = 281.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepina
Związek C wytworzono w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 23, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 60 godzin. Surowy materiał chromatografowano (rzutowo, krzemionka, 230-400 mesh, 5-10% MeOH/CHCl3) otrzymując związek C w postaci białej substancji stałej (34%).
MS: (M+H+CH3CN)+ = 267.
D. Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepiny
Związek z przykładu 69 wytworzono w postaci białej puszystej substancji stałej z całkowitą wydajnością 36% ze związku C w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 23 i związek D z przykładu 23, przy czym stosowano całkowitą ilość 6 próbek aldehydu i wodorku niezbędnych do przeprowadzenia reakcji.
MS: (M+H)+ = 460
Analiza obliczona dla: C29H25N5O · 3HCl.
Obliczono: C 61,22; H 4,96; N 12,31,
Stwierdzono: C 61,50; H 5,21; N 12,29.
Przykład 70
Chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 70 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku L-metionino-O-metylo-estru w sposób opisany w następującej sekwencji: związek A z przykładu 1, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, odparowaniem rozpuszczalnika i rozdzieleniem miedzy 1N kwas solny i di-chlorometan; przykład 17, z tym wyjątkiem, że otrzymano wolną zasadę; związek C z przykładu 2, z chromatografią rzutową na krzemionce eluowanej octanem etylu:heksanem (1:2); związek D z przykładu 1, t.t. 145-150°C.
MS: (M+H)+ = 456
Analiza obliczona dla: C27H28N4OS · 1,6H2O · 1,3HCl.
Obliczono: C 60,86; H 6,15; N 10,51; S 8,65; Cl 6,02.
Stwierdzono: C 60,96; H 5,67; N 10,14; S 8,39; Cl 5,68.
Przykład 71
PL 191 502 B1
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 71 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku D,L-fenyloalanino-O-metylo-estru w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 70, t.t. 78-80oC.
MS: (M+H)+ = 473
Analiza obliczona dla: C31H28N4O · 1,6H2O · 1,8HCl.
Obliczono: C 65,66; H 5,87; N 9,88; Cl 11,25.
Stwierdzono: C 65,85; H 5,68; N 9,64; Cl 11,55.
P r z y k ł a d 72
Trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroksyetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 72 wytworzono w postaci białej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku D,L-aspartanu-O-dimetylo-estru w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 70, z tym wyjątkiem, że w etapie redukcji użyto 5 równoważników wodorku glinowo-litowego, a końcowy produkt oczyszczono preparatywną HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). T.t. 155-160°C.
MS: (M+H)+ = 427
Analiza obliczona dla: C26H26N4O2 · 1,0H2O · 1,3TFA.
Obliczono: C 57,95; H 4,98; N 9,45; Cl 11,25.
Stwierdzono: C 58,09; H 4,71; N 9,32; Cl 11,55.
P r z y k ł a d 73
Trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 73 wytworzono z 2,3,4,5-tetrahydro-3-[2-(metylotio)etylo]-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej z chlorowodorku D,L-metionino-O-metylo-estru w sposób opisany w przykładzie 70) zgodnie z następującą procedurą: związek A z przykładu 4; związek C z przykładu 2, przeprowadzono bez oczyszczania; związek C z przykładu 4; związek D z przykładu 1, z oczyszczaniem za pomocą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1%TFA). T.t. 130-135°C.
MS: (M+H)+ = 456
Analiza obliczona dla: C27H28N4OS · 1,5H2O · 1,3TFA.
Obliczono: C 56,27; H 5,15; N 8,87; S 5,07; F, 11,73.
PL 191 502 B1
Stwierdzono: C 56,24; H 4,84; N 8,74; S 5,10; F 12,05.
Przykład 74
Trifluorooctan (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 74 wytworzono w postaci białej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku estru L-fenyloalanino-O-metylowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 70, z końcowym oczyszczaniem za pomocą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1%TFA).T.t. 152-154°C.
MS:(M+H)+= 473
Analiza obliczona dla: C31H28N4 · 1,0H2O · 1,2TFA.
Obliczono: C 63,94; H 5,01; N 8,93; Cl 10,90.
Stwierdzono: C 64,12; H 4,87; N 8,73; Cl 11,01
Przykła d 75
Chlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1 ,4-benzodiazepin-2,5-dion
W atmosferze argonu, mieszaninę bezwodnika bromoizatynowy (2,93 g, 12,1 mmola), chlorowodorku estru D,L-fenyloalanino-O-metylowego (2,62 g, 12,1 mmola), dimetyloaminopirydyny (100 mg, katalityczna) i pirydyny (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (temperatura kąpieli -140°C) przez 48 godzin. Roztwór zatężono pod próżnią do uzyskania substancji półstałej i pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 1N HCl(200ml) i dichlorometanie (200 ml). Wytworzony osad przesączono i przemyto dichlorometanem (50 ml), wysuszono pod próżnią w 50°C przez 18 godzin otrzymując związek A (1,1 g, 26%) w postaci szarej substancji stałej.
B. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do roztworu związku A (500 mg, 1,45 mmola) w dimetylowym eterze glikolu etylenowego (bezwodny, 50 ml) w 0°C powoli dodano roztwór BH3:THF (20 ml, 1M roztwór w THF). Pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, ochłodzono do 0°C, ugaszono metanolem (5 ml), zatężono pod próżniądo oleju. Olej poddano działaniu 6M HCl (100 ml), w łaźni parowej przez 2 godziny, podczas których wystąpiło częściowe rozpuszczenie. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i pH
PL 191 502 B1 doprowadzono do 10 za pomocą stałego NaOH. Wytworzoną mieszaninę rozdzielono w octanie etylu (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml), wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią otrzymując związek B w postaci brązowej substancji stałej (300 mg, 0,94 mm, 65%).
C. 4-Acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Mieszaninę związku B (200 mg, 0,63 mmola), dichlorometanu (5 ml) i wodny roztwór wodorotlenku sodowego (1 ml, 1N) połączono i ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny dodano chlorek acetylu (66 ml, 0,94 mmola) i po mieszaniu przez 2 godziny w 0°C dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (20 ml, 1N) i dichlorometan (50 ml), po czym wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Części organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do uzyskania surowego oleju (230 mg, 100%).
D. 4-Acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek z przykładu 75 wytworzono w postaci białej substancji stałej ze związku C w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z oczyszczaniem końcowego produktu za pomocą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1%TFA). T.t. 112°C.
MS: (M+H)+ = 440
Analiza obliczona dla: C22H23N4OBr · 0,5H2O · 1,3TFA.
Obliczono: C 49,53; H 4,27; N 9,39; F 12,42.
Stwierdzono: C 49,44; H 4,07; N 9,34; F 12,32.
Przykład 76
1,5 Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1-(1-naftalenylo-karbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 76 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzone w sposób opisany w przykładzie 71) zgodnie z następującą procedurą: związek A z przykładu 4; związek C z przykładu 2, z katalityczną pirydyną i oczyszczaniem na krzemionce eluowanej heksanem:octanem etylu (4:1); związek C z przykładu 4; związek D z przykładu 1, z oczyszczaniem preparatywna HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1%TFA). T.t. 117-120°C.
MS: (M+H)+ = 473
Analiza obliczona dla: C31H28N4OBr · 0,8H2O · 1,52TFA.
Obliczono: C 61,92; H 4,75; N 8,48; F 13,12.
Stwierdzono: C 62,31; H 4,40; N 8,09; F 12,76.
PL 191 502 B1
P r zyk ła d 77
Br
N. JMH2
Trifluorooctan 7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
A. 7-Bromo-1,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamid
W atmosferze argonu, mieszaninę związku B z przykładu 75 (200 mg, 0,63 mmola), THF (20 ml) i trimetylosililoizocyjanianu (0,13 ml, 0,95 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do roztworu (5 ml) dodano wodę, a następnie wodny roztwór kwasu solnego (20 ml, 1N). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml), organiczne ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując związek A w postaci żółtej substancji stałej (200 mg, 88%)
B. Trifluorooctan 7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek z przykładu 77 wytworzono w postaci białej substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). T.t. 162-165°C.
MS: (M+H)+ = 440
Analiza obliczona dla: C21H22N5OBr · 0,3H2O · 1,2TFA.
Obliczono: C 48,24; H 4,12; N 12,02; Br 13,72; F 11,74.
Stwierdzono: C 48,23; H 3,91; N 11,95; Br 13,63; F 11,39.
P r zyk ła d 78
Br
Me
Chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina W atmosferze argonu, mieszaninę związku B z przykładu 75 (1,0 g, 3,15 mmola), THF (20 ml),
DIEA (0,6 ml, 6,3 mmola) i chlorku metanosulfonylu (0,5 ml, 6,3 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozdzielono w wodnym roztworze kwasu solnego (100 ml, 1N) i octanie etylu (100 ml). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml) i warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując olej. Olej poddano chromato92
PL 191 502 B1 grafii rzutowej (50 g krzemionki, eluowano układem heksan:octan etylu (3:1) otrzymując związek A w postaci klarownego oleju (330 mg, 27%).
B. Chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku A (330 mg, 0,84 mmola), formyloimidazolu (120 mg, 1,26 mmola), dichloroetanu (10 ml) i kwasu octowego (2 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (267 mg, 1,26 mmola). Roztwór mieszano przez 1 godzinę, rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i wodorotlenkiem amonowym (2 ml, stęż.) i mieszano przez dodatkowe 18 godzin. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml) i organiczne ekstrakty przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml, nasycony roztwór) i chlorkiem amonowym (15 ml, nasycony roztwór wodny), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do uzyskania półstałej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA) i liofilizowano otrzymując sól TFA związku z przykładu 78 w postaci białej substancji stałej (330 mg, 83%), t.t. 118-120°C. Materiał ten rozpuszczono w metanolu (3 ml) i dodano 1M HCl (3 ml). Roztwór odparowano i pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu otrzymując związek z przykładu 78 w postaci białej substancji stałej, t.t. 178-180°C.
MS: (M+H)+ = 476
Analiza obliczona dla: C21H23N4O2SBr · 0,25H2O · 1,2HCl.
Obliczono: C 48,17; H 4,75; N 10,70; S 6,12; Cl 8,12; Br 15,26
Stwierdzono: C 48,53; H 4,60; N 10,25; S 6,95; Cl 8,27; Br 14,93.
Przykład 79
Trifluorooctan 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 4-Acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do roztworu związku C z przykładu 75 (500 mg, 1,39 mmola) w toluenie (20 ml) i NaHCO3 (5 ml, nasycony roztwór) dodano roztwór kwasu fenyloboronowego (340 mg, 2,8 mmola w 2 ml etanolu). Do mieszaniny dodano tetrakis (trifenylofosfino)pallad(0) (42 mg, 0,07 mmola) i, w atmosferze argonu, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez trzy godziny. Mieszaninę wlano do solanki, wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml), warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując surowy czerwony olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (50 g krzemionka eluowano układem heksan:octan etylu 1:1 otrzymując związek A w postaci białej substancji stałej (290 mg, 59%).
B. Trifluorooctan 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 79 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 79% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). T.t. 120-123°C.
MS: (M+H)+ = 437
Analiza obliczona dla: C28H28N4O · 1,3H2O · 1,05TFA.
Obliczono: C 62,36; H 5,50; N 9,66; F 10,32.
Stwierdzono: C 62,42; H 5,17; N 9,61; F 10,24.
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 80
Dichlorowodorek 4-Acetylo-7-bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. D,L-N-(2-Amino-5-bromobenzoilo)-4-chlorofenyloalanina
D,L-4-chlorofenyloalaninę (wytworzoną z N-Boc-D,L-4-chlorofenyloalaniny i 4N HCl w dioksanie z siarczkiem metylu) i połączono z bezwodnikiem 6-bromoizatynowego (1,0 g, 4,15 mmola) w pirydynie (50 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zateżono i pozostałość rozdzielono miedzy wodę (200 ml) i octan etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą(3x 100 ml), solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek A w postaci żółtawej substancji szklistej (450 mg, 27%),
MS: (M+H)+ = 398.
B. 7-Bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Związek A (450 mg, 1,13 mmola), EDC (737 mg, 3,85 mmola) i HOBt (519 mg, 3,85 mmola) rozpuszczono w DMF (10 ml) i w jednej porcji dodano DIEA (0,52 ml, 2,96 mmola). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, wlano do wody (100 ml) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy octan etylu przemyto wodą (3 x 100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek B postaci brązowej substancji szklistej (200 mg, 46%), MS (M+H)+ 380.
C. 7-Bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepina
Związek B (200 mg, 0,53 mmola) rozpuszczono w THF (10 ml) i dodano boran (1M w THF, 4 ml, 4 mmole). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano metanol (5 ml) i roztwór zatężono. Do koncentratu dodano 5N HCl (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zobojętniono do pH 6 za pomocą 50% NaOH i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (30 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek C w postaci lekko żółtej substancji szklistej (60 mg, 32%), MS: (M+H)+ = 352.
D. 4-Acetylo-7-bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepina
Związek D (60 mg, 0,17 mmola) rozpuszczono w THF (5 ml) i dodano DIEA (30 ml, 0,17 mmola), a następnie chlorek acetylu (12 μΐ, 0,17 mmola). Roztwór mieszano przez 30 minut, zatężono, ponownie rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto wodą (3 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad (MgSO4) i zatężono otrzymując związek D w postaci jasnobrązowej substancji szklistej.
E. Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu E wytworzono ze związku D w postaci białej substancji stałej z wydajnością 13% w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S-5 ODS-A, 30 x 250 mm; rozpuszczalnik A: 0,1% TFA w 90% wody, 10% metanolu; rozpuszczalnik B: 0,1% TFA w 10% wody, 90% metanolu: 20-100% B w 60 minut, szybkość przepływu 25 ml/minutę) i przekształcono w sól HCl przez dodanie 1N HCl do metanolowego roztworu soli TFA i liofilizację.
MS: (M+H)+ = 475 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) d 8,85(1H, s), 7,49-7,15(7H, m), 6,81(1H, m), 4,60(2H, m), 4,49-4,35(2H, m), 3,63(1H, m), 2,84-2,63(2H, m), 2,07(2H, m), 1,94(3H, s).
PL 191 502 B1
P r zy k ł a d 81
Monochlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-nafto [2,3-e]-1,4-diazepin-2,5-dion
W atmosferze azotu, roztwór 2,3-naftylo-analogu bezwodnika izatynowego (wytworzonego z kwasu 3-amino-2-naftoesowego, 2,3 równoważnika trifosgenu i trietyloaminy w acetonitrylu), D,L-fenyloalaniny (0,77 g, 4,7 mmola) i chlorowodorku pirydyny (540 mg, 4,7 mmola) w pirydynie (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, a następnie zatężono do oleju. Dodano wodę (100 ml) i roztwór roztarto otrzymując brązową substancję stałą. Substancję tę przesączono i wysuszono pod wysoką próżnią otrzymując 1,3 g (87%) związku A w postaci brązowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 317.
B. Monochlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny
Związek z przykładu 81 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku A zgodnie z następującą procedurą: związek C z przykładu 80; związek D z przykładu 80, z mieszaniem przez 1 godzinę i oczyszczaniem metodą chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą układu octan etylu:heksany (1:5-1:1); związek E z przykładu 80.
MS: (M+H)+ = 411
Analiza obliczona dla: C26H26N4O · 1,19H2O · 1,5HCl.
Obliczono: C 64,44; H 6,17; N 11,02; Cl 10,71.
Stwierdzono: C 64,04; H 6,38; N 11,40; C 10,90.
P r zy k ł a d 82
Dichlorowodorek N-cykloheksylo-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]mocznika
PL 191 502 B1
Związek z przykładu 82 wytworzono z izocyjanianu cykloheksylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 66, z kolumnową chromatografią przeprowadzoną CHCl3/CH3O (19/1, a następnie 9/1).
MS: (M+H)+ = 523 1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,83(d, 1H, J=19Hz), 8,0-7,89(m, 2,59) 7,63-7,3(m, 6,5H), 7,23(d, 0,5H, J=7Hz), 6,8(d, 0,5H, J=8Hz), 6,31(d, 0,5H, J=1 Hz), 5,83(d, 0,5H, J=8Hz), 4,8(s, 1H), 4,6-3,8(m, 4H), 3,6-3,5(m, 1H), 3,45-3,3(m, 2H), 3,0-2,8 (m, 1H), 1,9-1,58(m, 5H), 1,48-1,13(m, 5H).
Pr zykład 83
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny
Związek z przykładu 83 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 81) w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 78.
MS: (M+H)+ = 447 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8,72(1H, m), 7,7-7,1(12H, m), 5,01(1H, m), 4,43(1H, s), 4,41(1H, s) 3,62 (1H, m), 3,15(1H, m), 2,95(1H, m), 2,72(1H, m), 2,3(3H, s).
Pr zykład 84
Dichlorowodorek 2,2-dimetylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]propanamidu
Związek z przykładu 84 wytworzono ze związku z przykładu 26 i chlorku piwaloilu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 27.
MS: (M+H)+ = 482 1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,88(d, 1H, J=20Hz), 8,05-7,89(m, 2H), 7,8-7,4(m, 6,5H), 7,35 (d, 0,5H, J=7Hz), 7,22(d, 0,5H, J=7Hz), 7,1(d, 0,5H, J=8Hz), 6,6(d, 0,5H, J=8Hz), 5,9(d, 0,5H, J=8Hz), 4,6(s, 1H), 4,5(m, 2H), 4,22-3,9(m, 2H), 3,4-3,3(m, 2H), 3,05-2,85(q, 1H), 1,3(d, 9H, J=16Hz).
PL 191 502 B1
Przykła d 85
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylosulfonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku B z przykładu 12 (500 mg, 2,2 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano chlorek 1 -naftylosulfonylu (500 mg, 2,2 mmola) i trietylaminy (0,31 ml, 2,2 mmol). Roztwór mieszano przez 1godzinę i zatężono. Pozostałość rozdzielono miedzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (30 ml) i octan etylu (40 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 30 ml), wodą (1 x 30 ml), 1M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasowego (3 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 800 mg (88%) związku A w postaci białej substancji stałej.
MS:(M+H) = 415,2.
B. Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 85 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z wydajnością 83% ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1.
MS: (M+H)+= 415 1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,83(1H, s), 8,5(1H, m), 8,24(1H, d, J=8Hz), 8,11(1H, J=8Hz), 7,94(1H, m), 7,61-7,25(9H, m), 7,02(1H, d, J=8Hz), 4,61(2H, s), 4,41(2H, s), 3,52(2H, m), 3,09(2H, m).
Przykład 86
Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(2-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 86 wytworzono w postaci białej substancji stałej z D,L-2-naftyloalaniny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 80.
MS: (M+H)+= 475 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,81(1H, s), 7,84(4H, m), 7,70(1H, m), 7,50-7,25(5H, m), 6,87(1H, m), 4,73-4,54(3H, m), 4,43(1H, 25 m), 3,73(1H, m), 3,23(1H, m), 3,05(1H, m), 2,93(1H, m), 2,13 (1H, m), 2,05(3H, s).
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 87
Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(1-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 87 wytworzono w postaci białej substancji stałej z D,L-1-naftyloalaniny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 80.
MS: (M+H)+ = 475
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,53(1H, s), 7,87(1H, m), 7,74(1H, m), 7,55-7,23(8H, m), 6,74(1H, m), 4,57-4,43(2H, m), 4,15(1H, m), 3,90(1H, m), 3,83(1H, m), 3,48(2H, m), 3,12(1H, m), 3,00 (1H, m), 2,06(2H, m), 2,01(3H, s).
P r z y k ł a d 88
Dichlorowodorek 7-(2-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Kwas 2-chlorobenzenoboronowy
Do mieszaniny 2-bromochlorobenzenu (5,4 ml, 46 mmoli) i magnezu (taśma, 1,12 g, 46 mmoli) powoli dodano boran-THF (100 ml, 100 mmoli). Kolbę umieszczono w łaźni wodnej i poddano działaniu dźwięku przez całą noc. Powoli dodano wodę (30 ml) w celu rozłożenia nadmiaru boranu. Wodny roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin 2 godzin. Od parowano rozpuszczalnik i pozostałość zobojętniono wodnym roztworem HCl. Wodny roztwór wyekstrahowano eterem (2x 50 ml), wysuszono (Na2SO4), odparowano i otrzymano związek A (6,24 g, 86%).
B. Dichlorowodorek 7-(2-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 88 wytworzono w postaci szarej substancji stałej z wydajnością 55% ze związku A i związku A z przykładu 37 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 60.
MS: (M+H)+ = 493
PL 191 502 B1 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2,95(br m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,00(br s, 1H), 4,20(br s, 1H), 4,40(br d, 1H), 4,60(m, 1H), 4,65(m, 1H), 5,05(s, 1H), 6,05(d, 1H), 7,00(d, 1H), 7,15-8,10(m, 13H), 8,85(s, 1H), 8,95(s, 1H).
P r z y k ł a d 89
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej ze związku B z przykładu 12 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 4, 0,20 g) i 4-formyloimidazolu (0,52 g, 5,6 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) i kwasu octowego (2 ml) mieszano przez 40 minut. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,9 g, 6 mmoli) dodano i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Dodano wodorowęglan sodowy (nasycony, 5 ml) i wodorotlenek amonowy (stężony 5 ml) i mieszaninę mieszano przez następne 3 godziny.
Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 50 ml). Połączone organiczne warstwy przemyto 1N NaOH (2 x 10 ml) i stężonym NH4OH (10 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Wytworzoną substancję stałą mieszano w MeOH (5 ml) i wodnym roztworze HCl w dioksanie (4 M, 10 ml) przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztarto z CHCl3 otrzymując substancję stałą (0,35 g), którą oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (metanol/woda, gradient 0,1% TFA) i przekształcono w sól HCl drogą liofilizacji z 1M HCl (5 ml) otrzymując związek z przykładu 89 (0,12 g, 57%) w postaci prawie białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 305 1H-NMR (CD3OD) : 3,26(m, 4H), 4,45(3, 2H), 4,62(s, 2H), 7,2-7,8(m, 10H), 8,95(s, 1H).
P r z y k ł a d 90
Trichlorowodorek 1-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-2-piperydynokarboksyamidu
Związek z przykładu 90 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku z przykładu 26 i kwasu N-metylo-pipekolinowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 62.
MS: (M+H)+ = 523
PL 191 502 B1 1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,9(d, 1H, J=22Hz), 8,08-7,88(m, 2,5H), 7,7-7,2(m, 6H), 6,8 (d, 0,5H), 5,9(m, 0,5H), 5,0(m, 1,5H), 4,6(s, 1H), 4,5(m, 2H), 4,3-4,1(m, 1H), 4,05-3,9(m, 1H), 3,6-2,7(m, 8H), 2,3(t, 1H), 2,05-1,56(m, 3H), 1,5-0,8(m, 3H).
Przykład 91
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1, 4-benzodiazepin-8-ylo]-4-morfolinokarboksyamidu
Związek z przykładu 91 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z przykładu 26 i chlorku morfolino-N-karbonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 27.
MS: (M+H)+ = 511 1HNMR (270 MHz, CD3OD): d 8,88(q, 1H), 8,1-7,88(m, 2,5H), 7,7-7,3(m, 6,5H), 7,2(t, 0,5H), 6,9(d, 0,5H), 6,5(d, 0,5H), 5,85(d, 0,5H), 5,08-4,9(m, 2H) 4,6-4,15(m, 4H), 3,7-3,65(m, 3H), 3,6-3,4(m, 4H), 3,4-3,28(m, 2H), 3,15-2,8(m, 1H).
Przykład 92
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-metylobutanaraidu
Związek z przykładu 92 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 67% wydajnością ze związku z przykładu 26 i chlorku izobutyrylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 27, z tym wyjątkiem, że mieszaninę reakcyjną zatężono gdy nie zaobserwowano substancji wyjściowej, pozostałość poddano działaniu MeOH i 1N NaOH przez 30 minut i po obróbce produkt poddano działaniu HCl/eter.
MS: (M+H)+ = 482 1H NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,88(d, 1H, J=21 Hz), 8,08-7,9(m, 2,5H), 7,7-7,19(m, 6,5H), 6,81 (d, 0,5H), 5,9(d, 0,5H) 4,9(m, 1H), 4,6-3,9(m, 4H), 3,6-3,08(m, 2H), 3,0-2,76(m, 4H), 2,3(m, 1H), 2,05-1,5(m, 3H) 1,45-0,8(m, 3H).
100
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 93
Dichlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-(naftalen-1-ylo-sufonylo)-chinoksaliny
A. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(naftalen-1-ylosulfonylo)chinoksalina
W temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, do roztworu związku A z przykładu 3 (270 mg, 2 mmole) w dichlorometanie (8 ml) dodano trietyloaminę (0,42 ml, 3 mmole) i chlorek naftalenosulfonylu (500 mg, 2,2 mmola). Po 18 godzinach, mieszaninę przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką (10 ml każdy), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Do żółtej pozostałości dodano di-chlorometan (1 ml) i wykrystalizował związek A. Roztwór oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując 30% octanem etylu w heksanach i otrzymano dodatkową ilość związku A, z całkowitą wydajnością 560 mg, 87%.
MS: (M+H)+ = 325+
B. Dichlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-(naftalen-1-ylosulfonylo) chinoksaliny
Związek z przykładu 93 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując 9:1 CHCl3MeOH dało substancje stałą, którą przekształcono w jej sól HCl poddając działaniu 1M HCl w eterze (95 mg, 80%).
MS: (M+H)+ = 405 1H NMR (wolna zasada) (CDCl3) d 8,22(1H, d, J=7,3 Hz), 8,15(1H, d, J=8Hz), 8,02(1H, d, J=8 Hz), 7,87(1H, d, J=7,3Hz), 7,49(2H, t, J=8 Hz), 7,39(1H, s), 7,37(1H, s), 7,31(1H, t, J=7,3 Hz), 7,26(1H, s), 7,02(1H, t, J=7,3 Hz), 6,65(1H, t, J=7,3 Hz), 6,54(1H, d, J=8,0Hz), 6,0(1H, s), 4,0(2H, s), 3,83 (2H, t, J=5,3Hz), 2,85-3,83 (2H, t, J=5,3Hz).
P r z y k ł a d 94
Dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N,N,7-trifenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek z przykładu 94 wytworzono w postaci jasnoróżowego proszku z chlorku N,N-difenylokarbamylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 35, t. t. >200oC.
MS: (M+H)+ = 500
Analiza obliczona dla: C32H29N5O · 0,4H2O · 1,0HCl.
Obliczono: C 70,75; H 5,71; N 12,89; Cl 6,53.
Stwierdzono: C 70,89; H 5,53; N 12,77; Cl 6,65.
PL 191 502 B1
101
Przykła d 95
Monochlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-nafto[2,3-e]-1 ,4-diazepino-4-karboksylowego
Związek z przykładu 95 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z chloromrówczanu metylu w sposób opisanyprzy wytwarzaniu zalążku przykładu 83.
MS: (M+H)+= 427 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,72(1H, m), 7,7-7,1(12H, m), 5,01(1H, m), 4,43(1H, s), 4,41(1H, s), 3,62(1H, m), 3,15(1H, m), 2,95(1H, m), 2,72(1H, m), 2,6(3H, s).
Przykład 96
Trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(4-fenylo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 96 wytworzono w postaci białego liofilatu z 50% wydajnością z 4-fenylo-5-karboksy-1,2,3-tiadiazolu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 34, oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego metanolu z 0,1%TFA).
MS: (M+H)+= 493
Analiza obliczona dla: C28H24N6OS · 0,1H2O · 1,6TFA.
Obliczono: C 55,35; H 3,84; N 12,41.
Stwierdzono: C 55,28; H 3,71; N 12,37.
102
PL 191 502 B1
P r zy k ł a d 97
Trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(4-fenylo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 97 wytworzono w postaci białego liofilizatu z 6% wydajnością z kwasu 2,3-metylenodioksy-benzoesowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 34, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego metanolu z 0,1%TFA).
MS: (M+H)+ = 453 1H NMR(CD3OD) : 3,11(m, 1H), 3,61(m, 1H), 3,87(br, m, 2H), 4,61-4,64(m, 2H), 5,81, 6,06(s, 2H), 5,96(s, 2H), 6,68-7,69(m, 12H), 8,42(m, 1H), 8,89(m, 1H).
P r zy k ł a d 98
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-{[(Cykloheksyloamino)-karbonylo]amino}-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Związek A wytworzono z bezwodnika 7-nitroizatynowego i fenyloalaniny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 dzień, mieszaninę zatężono. Dodano dimetyloacetamid i mieszaninę ogrzewano w 150°C przez 4 godziny, zatężono i dodano wodę. Otrzymaną zielono-oliwkową substancję stalą wysuszono otrzymując związek A z 80% wydajnością).
MS: (M+H)+ = 312
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepina
Do związku A (7,5 g, 24,01 mmola) dodano borowodór w THF (1M, 86 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni, ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 3N HCl i ogrzewano parą przez 30 minut. Substancję stałą przesączono, wysuszono i otrzymano związek B (3,75 g, 95%) w postacji zielono-oliwkowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 254.
PL 191 502 B1
103
Przesącz zalkalizowano 5N NaOH (pH 8-9) i wyekstrahowano CHCl3, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepinę (1,1 g, 21%).
C. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwas 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
W atmosferze argonu, do roztworu związku B (2,0 g, 7 5 mmoli) i trietyloaminy (0,71 g, 7 mmoli) w THF (30 ml) dodano bezwodnik Boc (1,5 g, 7 mmol). Po mieszaniu przez 6 godzin, mieszaninę wyekstrahowano CHCl3 (3 x 70 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1x 50 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z heksanem i CHCl3 i otrzymano związek C w postaci zielono-oliwkowej substancji stałej (0,89 g, 34%).
MS: (M-H)- = 382
D. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Związek D wytworzono ze związku C w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z mieszaniem przez 15 godzin.
MS: (M+H)+ = 464
E. Ester dimetyloetylowy kwasu 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Do roztworu związku D (1,0 g, 2,15 mmola) w AcOH/H2O (16 ml, 1:1) dodano 16% wodny roztwór TiCl3 (2,66 g w 15 ml H2O, 17,2 mmola). Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę zalkalizowano 5N NaOH, mieszano przez 30 minut i wyekstrahowano 10% izopropanolem/CH2Cl2. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną wyekstrahowano 10% izopropanolem/CH2Cl2 i połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek E (0,70 g, 75%).
MS: (M+H)+ = 434.
F. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-[[(cykloheksyloamino)karbonylo]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-5 imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Związek F wytworzono ze związku E stosując procedurę opisaną przy wytwarzaniu związku z przykładu 27, stosując izocyjanian cykloheksylu. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość poddano działaniu 1N NaOH i MeOH. Po mieszaniu przez 30 minut, mieszaninę rozcieńczono CHCl3 i NaHCO3. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano CHCl3. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek z przykładu 98 w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 559
Przykład 99
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-8-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino}-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego (wytworzono w sposób opisany przy wytwarzaniu związku E z przykładu 98, 0,125 g, 0,28 mmola)
104
PL 191 502 B1 i trietyloaminy (0,048 ml, 0,34 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) dodano chlorek p-toluenosulfonylu (0,054 g, 0,34 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę zatężono i pozostałość poddano działaniu 1N NaOH (0,6 ml) i MeOH (1 ml). Po mieszaniu przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CHCl3 (5 ml) i NaHCO3 (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano CHCl3 (2x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (1x 5 ml), solanką (1x 5 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek z przykładu 99 (0,15 g, 89%) w postaci jasnożóltej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 588 P r zyk ł a d 100
Br
IH
Dichlorowodorek 7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-onu
A. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do zawiesiny 0,5 g (1,45 mmola) związku A z przykładu 75 w 5 ml THF dodano 3 ml (3 mmole) 1M borowodoru w THF. Dodatkowo otrzymano klarowny, jasożółty roztwór. Mieszanie kontynuowano przez całą noc, po którym dodano dodatkowe 2 ml (2 mmole) 1M borowodoru w THF i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 8 godziny. Po hydrolizie nadmiaru borowodoru przez wkroplenie dodatkowej ilości metanolu, mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i pozostałość rozpuszczono w 0,5 ml metanolu i stężonego HCl. Wytworzony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do suchości. Pozostałość, dodatkowo trzy razy, odparowano z metanolu, rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto solanką, wysuszono, rozpuszczalnik usunięto i otrzymano lepki żółty olej. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym układem 50% octan etylu - heksan dała 205 mg (0,62 mmola, 43%) związku A w postaci białej substancji stałej.
B. Dichlorowodorek 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-onu
Związek z przykładu 100 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 60% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z oczyszczaniem preparatywną HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA) i konwersją do soli HCl przez poddanie działaniu HCl-MeOH.
MS: (M+H)+ = 411
Analiza obliczona dla: C20H19N4OBr · 0,5C2H10O · 1,5HCl.
Obliczono: C 52,53; H 5,11; N 11,14.
Stwierdzono: C 52,82; H 4,71; N 11,52.
P r zyk ł a dy 101-201
Sprzęganie różnych kwasów karboksylowych ze związkiem B z przykładu 33 prowadzono z zastosowaniem standardowego układu HOAt/DIC pośredniczącego w sprzęganiu. Sposób zautomatyzowano wykorzystując stanowisko Hamilton 2200 Liquid Handler. Wykorzystano zrobotyzowane stanowisko Zymark Benchmate® w celu przeprowadzenia ważenia testowanych probówek i oczyszczania uzyskanych produktów amidowych. Komputer IBM PC zastosowano do wykonania programu operacyjnego stanowiska roboczego Zymark Benchmate® i zapisywania procedur Benchmate®. Standardowy sposób wytwarzania amidów zilustrowano następującymi przykładami:
PL 191 502 B1
105
Do probówki 16 x 100 mm wprowadzono odpowiedni kwas karboksylowy (0,10 mmola, 1,0 równoważnik) i ciecz reakcyjną poddano obróbce w probówce zgodnie z następującymi etapami:
1) dodano 0,5 ml 0,2M roztwór 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt) w DMF;
2) dodano 0,5 ml związku B z przykładu 33 (0,2 M, 0,10 mmola, 1,0 równoważnik) w DMF;
3) dodano 1,0 ml roztworu diizopropylokarbodiimidu (0,016 ml, 0,10 mmol, 1,0 równoważnik) w chlorku metylenu;
4) Wymieszano zawartość probówki prowadząc miksowanie przy szybkości 3 przez 30 s.
Po 24 godzinach, mieszaninę zatężono w aparacie Savant Speed Vac (około 2,66 kPa przez 72 godziny). Pozostałość oczyszczono metodą jonowymiennej chromatografii w stałej fazie, a ekstrakcję prowadzono w zrobotyzowanym stanowisku roboczym Benchmate®, zgodnie z następującą procedurą:
1) Do mieszaniny reakcyjnej dodano 5,0 ml układu metanol/chlorek metylenu (1:1);
2) Zawartość probówki wymieszano prowadząc miksowanie przy szybkości 3 przez 60 s;
3) Kontynuowano ekstrakcję w fazie stałej w kolumnie Varian (1,5 g, wymieniacz kationowy SCX) 10 ml układu metanol/chlorek metylenu z 0,15 ml/s;
4) Zawartość mieszaniny reakcyjnej wprowadzono do kolumny z szybkością 0,02 ml/s;
5) Kolumnę przemyto 2 x 7,5 ml układem metanol/chlorek metylenu (1:1) z szybkością 0,1 ml/s;
6) Kolumnę przemyto 1x 7,5 ml metanolem z szybkością 0,1 ml/s;
7) Kolumnę przemyto roztworem 0,01M amoniaku w metanolu;
8) Kolumnę eluowano 7,5 ml roztworu 1M ammoniaku w metanolu i zebrano w wytarowanej probówce - odbieralniku z szybkością 0,05 ml/s.
Po wprowadzeniu wszystkich roztwór/rozpuszczalników wprowadzono 1,0 ml powietrza, po załadowaniu mieszaniny reakcyjnej do kolumny jonitowej wystąpiło 5-sekundowe poóźnienie w przetłaczaniu. Roztwór produktu zatężono w aparacie Savant Speed Vac (około 2,66 kPa, przez 20 godzin) i otrzymano pożądany związek. Syntezy wymagające dalszego oczyszczania podano preparatywnej HPLC (kolumna YMC S3 ODS 50x 100 mm, 30 ml/minutę, 10 minut, gradient 10-90% metanol z dodą i 0,1% TFA, monitorowano przy 220 nm). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod próżnią. Pozostałości rozpuszczono w metanolu (5 ml) i 1N HCl (1 ml), zatężono w aparacie Savant Speed Vac (około 2,66 kPa 10 przez 20 godzin) i otrzymano docelowy związek. Docelowe związki scharakteryzowano za pomocą analitycznej HPLC i spektrometrii masowej.
Przykład Wzór Widmo masowe
1 2 3 4
101 '—Ν lo Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-okso-3-(1-pipe- rydynylo)propylo]-7-fenylo-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 444 (M+H)
102 A AJ ,N=y Trichlorowodorek 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(4-chi- nolinylokarbonylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 460 (M+H)
103 Br A AJ ,N^ ^N Trichlorowodorek 4-[(5-bromo- 3-pirydy-nylo)karbonylo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo- 1H-1,4-benzodiazepiny m/z 489 (M+H)
106
PL 191 502 B1 cd.tabeli
1 2 3 4
104 ν' (A) Os^H ' Α Trichlorowodorek (S)-4-[2- (dimetyloamino)-1-okso-3- fenylopropylo]-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 480 (M+H)
105 Ο Ν-/ °·ΧΟ Λ Ν Ν=1 Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-4-[4-hydroksy-3- (4-morfolinylometylo)ben- zoilo]-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiono m/z 524 (M+H)
106 / cu° X) -=. Trichlorowodorek (S)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(1-metylo-2- pirolidynylo)karbonylo]-7- fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 416 (M+H)
107 S-/\ ΧΑ° Α JU ,Νζλ '^Ν Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-[[2- (propylotio)-3-pirydynylo]- karbonylo]-1H-1,4-benzo- diazepiny m/z 484 (M+H)
108 Cf 0-Υ5 ζ Ν--. A* 7 pAyjT χ^Χν Trichlorowodorek 4-[(2-chloro- 6-metylo-4-pirydynylo)-4-kar- bonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1)- 1H-imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 458 (M+H)
109 77 ΛΑ ^>77 '^ν Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilo-metylo)-7-fenylo-4-[[2- (fenylotio)-3-pirydynylo]- karbonylo]-1H-1,4-benzo- diazepiny m/z 518 (M+H)
110 ΧΑ (Λ Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[[2-(4-metylo- fenoksy)-3-pirydynylo]-kar- bonylo]-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 516 (M+H)
PL 191 502 B1
107 cd.tabeli
1 2 3 4
111 Ο — SY X) Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(2-metoksy-3- pirydynylo)karbonylo]-7-feny- lo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 440 (M+H)
112 X A Atn^n Dichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-[(5- fenylo-4-oksazo-lilo)karbo- nylo]-1H-1,4-benzadiazepiny m/z 476 (M+H)
113 °< fA Α» ζΝ=λ Dichlorowodorek 4-acetylo2,3,4,5-tetrahydro-1-(1Himidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 347 (M+H)
114 \ ί Ι—Ν / Τ Ν Dichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-[(tetra- hydro-3-furanylo)-karbonylo]- 1H-1,4-benzodiazepiny m/z 403 (M+H)
115 X „5° οΥ Α Dichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(2-metoksy- etoksy)acetylo]-7-fenylo-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 421 (M+H)
116 αΑΖΑ0 ο~7 Χν-Ν Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[4-(4-morfo- linylometylo)benzoilo]-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 508 (M+H)
117 0 τΌ-? (Α ζΑν / Αα^ Dichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[4-(metylo-sul- fonylo)benzoilo]-7-fenylo-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 487 (M+H)
108
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
118 Θ ο^° ίΝΛ Dichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[1-okso-3-(feny- losulfonylo)propylo]-7-fenylo- 1H-1,4-benzodiazepiny m/s 501 (M+H)
119 3 ίΝΛ AJ ,Ν=ι 'Ά>Ν Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(3-piry- dynyloacetylo)-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 424 (M+H)
120 Ζα Π Χχ ^Γζ?Γ ν^ζΝ Tetrahydrowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(2-chi- noksalinylokarbonylo)-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 461 (M+H)
121 Ν ι ' νΆΑ1 , ψ Ν <Ag> Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(4-izochinoliny- lokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 460 (M+H)
122 -Α 0Χ ίΛ ΖνΝ Trichlorowodorek 4-[(2- chloro-3-pirydynylo)karbo- nylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1- (1H-imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-1H-1,4-benzodiaze- piny m/z 444 (M+H)
123 Ο-ϋ° Ν (Ν~ύ r-y-O Trichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(3-piry- dynylokarbonylo)-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 410 (M+H)
124 \ θ'' Ν-^χ °ΧΧ π ΧΖ ^ΧΝ Trichlorowodorek 4-[(2,6- dimetoksy-3-pirydyny- lo)karbonylo]-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 470 (M+H)
PL 191 502 B1
109 cd. tabeli
1 2 3 4
125 Ν—. C-ν Tetrachlorowodorek 2,3 4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(2-pira- zynylokarbonylo)-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 411 (M+H)
126 O—/ (Λ X ,nk=A Dichlorowodorek 4-(2-eto- ksybenzoilo)-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 453 (M+H)
127 V-/ ^yN Ty Trichlorowodorek 4-[3-(di- metyloamino)benzoilo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 452 (M+H)
128 % A Xn r-λ Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-[(1-fe- nylocyklopropylo)karbonylo]- 1H-1,4-benzodiazepiny m/z 449 (M+H)
129 A Λ1* ,n3 Dichlorowodorek 4-[(bi- cyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7- ylo)karbonylo]-2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 435 (M+H)
130 Vn ^7 N Dichlorowodorek 4-benzoilo2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo1H-1,4-benzodiazepiny m/z 409 (M+H)
131 Cl &Γ Γ> <j7'a Dichlorowodorek 4-(2-chlo- robenzoil)-2,3,4,5-tetrahy- dro-1-(1H-imidazol-4-ilome- tylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzo- diazepiny m/z 443 (M+H)
110
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
132 c' Cl FF p- jT Dichlorowodorek 4-(2,3-dichlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4benzodiazepiny m/z 478 (M+H)
133 ίι Rr Ί-Ν i T \-N »ZP Dichlorowodorek N-[2[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1Himidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4- ylo]karbonylo]fenylo-ace- tamidu m/z 466 (M+H)
134 ©7® iNR 1 1 N—1 Dichlorowodororek 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(2-fenoksyben- zoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzo- diazepiny m/z 501 (M+H)
135 o— &-! ΓΛ jrj '-Z<N Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(2-metoksy- benzoilo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 439 (M+H)
136 ✓ °v <ϊΑ° π Jt? X^'N Dichlorowodorek 4-(2,3-di- metoksybenzoilo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 469 (M+H)
137 NZ\S^^ j£<J \\ l '—N / l \~N ip~° Dichlorowodorek 4-(2,4-di- metoksybenzoilo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 469 (M+H)
138 0 — -0 N~\ 1 ' N—, <Ćx^N ,71 qRT N Dichlorowodorek 4-(2,5-di- metoksybenzoilo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 469 (M+H)
PL 191 502 B1
111 cd. tabeli
1 2 3 4
139 ,° f N-\ Dichlorowodorek 4-(2,6-di- metoksybenzoilo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 469 (M+H)
140 ° 0 &? η «-> —^>Ν Dichlorowodorek 4-(2,3-di- hydroksybenzoilo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 439 (M+H)
141 Na ΐΓ^Ί ch Dichlorowodorek 4-{[1,1'- bifenyl]-2-ilokarbonylo}- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 485 (M+H)
142 Ν cd Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(2-metylo-ben- zoilo)-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 423 (M+H)
143 ίΝΛ Dichlorowodorek 4-(2,3-di- metylobenzoilo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 437 (M+H)
144 <“Λ ζ 0=b^«' Dichlorowodorek 4-(3-cyja- nobenzoilo)-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 434 (M+H)
145 0-?° C. χΝ-\ ι ' Ν—\ Dichlorowodorek 4-(3-chloro- benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro- 1-(1H-imidazol-4-ilometylo)- 7-fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 443 (M+H)
112
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
146 Ο-° ι ' ν~λ JAjf Ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(3-fenoksyben- zoilo)-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 501 (M+H)
147 \ / 0^ οΜ Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(3-metoksyben- zoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzo- diazepiny m/z 439 (M+H)
148 ✓ 0 °-σ+° Α royNA?N Dichlorowodorek 4-(3,4-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 469 (M+H)
149 ✓ 0 σ?° -ο <Ν Λ 1 ? ν~ί γ^Γ Α Dichlorowodorek 4-(3,5-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 469 (M+H)
150 Ν'\\--Ν Ρ χΤ <ν ,Ν y '-Ν -1' Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4ilometylo-7-fenylo-1H-1,4benzodiazepiny m/z 423 (M+H)
151 0^ α /X. μ ν-α Dichlorowodorek 4-(1,2-dio- kso-2-fenyloetylo-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 437 (M+H)
152 ( ' Ν—λ ί^ΓΝ^Ν Dichlorowodorek 4[(2-etoksy- 1-naftalenylo)karbonylo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo- 1H-1,4-benzodiazepiny m/z 503 (M+H)
PL 191 502 B1
113 cd. tabeli
1 2 3 4
153 ^γ^γνΆ?ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(2-naftalenylo- karbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 459 (M+H)
154 s. (ΝΛ J<-N ,ΝΤ 'Ά>ν Dichlorowodorek 4-(fluoro- fenyloacetylo)-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 441 (M+H)
155 (ΝΛ λ Ν ,Ντ ^ΓΟΓ 'Χ'Ν Dichlorowodorek 4-(dieny- loacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro- 1-(1H-imidazol-4-ilometylo)- 7-fenylo-1H,1,4-benzodia- zepiny m/z 499 (M+H)
156 Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-4-(2-hydroksy-1- okso-2-fenylopropylo)-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 453 (M+H)
157 Α° Α 1 ' ν~λ Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(1H-indol-2-ilo- karbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 448 (M+H)
158 γνλ Χν ,ν^ Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo-4-(1H-indol-3-ilo- karbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 488 (M+H)
159 ζ£Κ 1 Ν—1 r-y Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(1H-indol-5-ilo- karbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 448 (M+H)
114
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
160 η ryf Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(1-metylo-1H- indol-2-ilo)karbonylo]-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 462 (M+H)
161 νΎ—χ M-m' ν.Ν Dichlorowodorek 4-(2-ben- zofuranylokarbonylo)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 449 (M+H)
162 '—Ν / \ \-ζ J° οΧΧ Dichlorowodorek N-tlenku 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-4-(3-pirydylokarbonylo)- 1H-1,4-benzodiazepiny m/z 426 (M+H)
163 Ον ( Λ Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(2-piry- dynylokarbonylo)-1H-1,4-be- nzodiazepiny m/z 410 (M+H)
164 Ν Ν __ Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(2-chi- nolinylokarbonylo)-1H-1,4-be- nzodiazepiny m/z 460 (M+H)
165 ί Λ X / Ν-1 />Υ-ν /». ·* ^ΙγΓ '--Χ>ν Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(1-izo- chinolinylokarbonylo)-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 460 (M+H)
166 Ο ’ίίο&-? X? -η Dichlorowodorek 4-(3-chloro- 2-nitrobenzoilo)-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 488 (M+H)
PL 191 502 B1
115 cd. tabeli
1 2 3 4
167 0 Ν-ο η Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(2-nitrobenzoilo)- 7-fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 454 (M+H)
168 &' (ΝΛ ^βΓΝ^'Ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(3-metoksy-2- nitrobenzoilo)-7-fenylo-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 484 (M+H)
169 ν7\ Ct~A° A Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(1H-indol-4-ilo- karbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 448 (M+H)
170 C-m' Ν-*<> z 1 0 Dichlorowodorek 4-[(2,6-di- hydroksy-3-naftalenylo)- karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro- 1-(1H-imidazol-4-ilometylo)- 7-fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 491 (M+H)
171 PNV R _p -JRjTN'^^-N Trichlorowodorek 4-(1H-be- nzimidazol-5-ilokarbonylo)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 449 (M+H)
172 n=n #ł° N—x J^n ,NT\ ^yQi Dichlorowodorek 4-(1H-be- nzotriazol-5-ilokarbonylo)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 450 (M+H)
173 v2% N o -° f N~\ \ N—\ r^fN-A> Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(4-metoksy-2- chinolinylo)karbonylo]-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 490 (M+H)
116
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
174 ο >ν <α /Αν / '' Γ j Υ>Ν Dichlorowodorek N-[3- [[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepin-4- ylo]karbonylo]fenylo m/z 466 (M+H)
175 Α Χ,ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(2-metylo-1- okso-2-fenylopropylo)-7-feny- lo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 451 (M+H)
176 \ Ν-» ίΝΛ ί^ΓΝ-Α Trichlorowodorek 4-[2-(di- metyloamino)benzoilo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 452 (M+H)
177 \ 0α 'Ο ν—\ rA-N j~^ Dichlorowodorek 4-(3-eto- ksybenzoilo)-2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 453 (M+H)
178 >-~ζ° Mo ' Α Dichlorowodorek 2,3,4,5- tetrahydro-4-(2-hydroksy- [1,1'-bifenylo]-3-ilo-karbo- nylo)-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 501 (M+H)
179 β-Ζ'ο γ Α Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-4-[2-(2-hydroksy- etylo)tio]benzoilo]-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-feny- lo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 485 (M+H)
180 Γ/J '—^Ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(2-metoksy-1- naftalenylo)karbonylo]-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 489 (M+H)
PL 191 502 B1
117 cd. tabeli
1 2 3 4
181 να,0 0 <ΝΛ 1 / Ν-» ζΑν 'ί (jlj Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-hydroksy-4- chinolinylo)karbonylo]-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 476 (M+H)
182 0 7 Α Dichlorowodorek 2-[[2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepin-4-ylo]-karbo- nylo]benzamidu m/z 452 (M+H)
183 ° χ 7 Χν-Ν ,ΝΤ Dichlorowodorek N-(1,1-di- metyloetylo)-2-[[2,3,4,5-te- trahydro-1(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepin-4-ylo]-kar- bonylo]benzamidu m/z 508 (M+H)
184 ο JT J Dichlorowodorek N-(4-flu- orofenylo)-N'-[3-[[2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepin-4-ylo]kar- bonylo]fenylo]-mocznika m/z 561 (M+H)
185 °=?5 λ.° ινλ Λ,ν Jt* Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(3-metylo-4- okso-2-fenylo-4H-benzo- piran-8-ylo)karbonylo]-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 567 (M+H)
186 F F r° A <Αν /Τ Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-[3-(tri- fluorometoksy)benzoilo]-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 493 (M+H)
187 rN A _\=0 y> //—— n Dichlorowodorek 4-(2-cyja- nobenzoilo)-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 434 (M+H)
118
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
188 0 __ XX Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[2-[[(4-metylo- fenylo)sulfonylo]amino]-ben- zoilo]-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 578 (M+H)
189 (λ \ ' Ν—\ ιχΝ^Ν Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(6-chi- nolinylokarbonylo)-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 460 (M+H)
190 X X / Ν-Ι Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(8- chinolinylokarbonylo)-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 460 (M+H)
191 Ά? χ - jk j Dichlorowodorek 4-(benzo- [b]tiofen-2-ylokarbonylo])- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 465 (M+H)
192 ,Ν χ J< ιυ Ν~η <?sX/F Άν Trichlorowodorek 4-[[4-(di- metyloamino)-1-naftale- nylo]karbonylo]-2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fe-nylo)-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 502 (M+H)
193 8> '-Ν Ν_. ( ' ν-5 X αλα Ac* Α Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-(1H- puryn-6-ylokarbonylo)-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 449 (M+H)
194 /Α\ °< θ/ (ΝΛ Χν ,ΝΤ ^Γ^Τρ Ά> ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(detoksyfeny- loacetylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 453 (M+H)
PL 191 502 B1
119 cd. tabeli
1 2 3 4
195 Θ , a Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(5-metylo-1-fe- nylo-1H-pirazol-4-ilo)-kar- bonylo]-7-fenylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny m/z 489 (M+H)
196 3= ίΝΛ Χ,Ν Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[2-(2-metylo- fenylo)-1-oksopropylo]-7-fe- nylo-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 451 (M+H)
197 oA 1 2 ν-. Dichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-7-fenylo-4-[(tetra- hydro-4-fenylo-2H-piran-4- ylo)karbonylo]-1H-1,4-benzo- siazepiny m/z 493 (M+H)
198 <3> A 1 ' N—\ ΑΑν^ν Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[2-(metylofe- nyloamino)benzoilo]-7-fenylo- 1H-1,4-benzodiazepiny m/z 531 (M+H)
199 ' A Dichlorowodorek N-tlenku- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7-fe- nylo-4-(4-chinolinylokarbo- nylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 476 (M+H)
200 A An 77 A/r '^'N Trichlorowodorek N-metylo- N-(2-pirydynylometylo)-2- [[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-1H-1,4-benzodiazepin- 4-ylo]karbonylo]benzamid m/z 557 (M+H)
201 N A 7J 7^ Trichlorowodorek 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-(3-izochinoliny- lokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 460 (M+H)
120
PL 191 502 B1
Przykłady 202-219
W temperaturze pokojowej, do mieszaniny związku A z przykładu 4 (3,83 g, 15,4 mmola) i 4-imidazolokarboksyaldehydu (2,22g, 23,1 mmola) w 120 ml CH2Cl2 i 3 ml AcOH dodano NaBH(OAc)3 (4,89 g, 23,1 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, rozcieńczono 200 ml CH2Cl2, przemyto 5% NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zątężono w próżni. Chromatografia rzutowa pozostałości na krzemionce (eluowanie 5% MeOH/CH2Cl2 i śladową ilością NH4OH) dała 2,01 g (40%) 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny. Dodatkowe 0,42 g (8%) produkt otrzymano przez mieszanie 1,5 g materiału o wysokim Rf 1:1:1 THF/MeOH/NH4OH, a następnie ekstrakcję EtOAc, i chromatografię rzutową.
W temperaturze pokojowej, żywicę hydroksymetylową (3,5 g, 6,58 mmola, 1,88 mmol/g) spęczniono 50 ml 1,2-dichloroetanem i przez 45 minut wstrząsano w 125 ml wstrząsarce. Do tej mieszaniny dodano paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmoli). Przez mieszaninę przepuszczono przez bełkotkę HCl (gaz) przez 15 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową ilość paraformaldehydu (0,15 g, 5,0 mmoli). Przez mieszaninę przepuszczono, ze wstrząsaniem, w ciągu 4 godzin HCl (gaz). 1,2-Dichloroetan usunięto i żywicę przemyto 1,2-dichloroetanem (4 x 20 ml). Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml 1,2-dichloroetanu i następnie poddano działaniu roztworu 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (2,23 g, 6,78 5 mmola) w 25 ml 1,2,dichloroetanu i 6 ml DIEA. Mieszaninę wstrząsano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Dodano MeOH (2 ml) i mieszaninę wstrząsano przez dodatkowe 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i żywicę przemyto kolejno 1,2-dichloroetanem (2 x 20 ml), DMF (2x 20 ml) i MeOH (2x20 ml).
Materiał wysuszono w próżni i otrzymano 4,58 g (67%) żywicy zawierającej związany imidazol, 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepinę (%N=4,39). Do 150 mg (0,135 mmol, 0,90 mmol/g) tej żywicy w 5 ml polipropylenu dodano cylindryczną strzykawką 1,5 ml 3% Et3SiH w CH2Cl2 i 0,5 ml TFA. Probówkę umieszczono w próżniowej komorze do eluowania (pojemność dla 24 cylindrycznych strzykawek) i aparat ten wstrząsano w orbitalnej wstrząsarce przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i żywicę przemyto kolejno, każdym czynnikiem po 2 ml, CH2Cl2, 25% Et3N/CH2Cl2, MeOH, DMF i CH2Cl2.Żywicę spęczniono 0,5 ml DMF, roztworem zawierającym 1M DIEA i 0,5M HOBT. Do tej mieszaniny dodano 50 mg kwasu karboksylowego, a następnie 1,5 ml CH2Cl2 roztworu zawierającego 0,2M EDC. Mieszaninę wstrząsano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i żywicę przemyto kolejno, każdym czynnikiem po 2 ml, CH2Cl2, 25% Et3N/CH2Cl2, MeOH, DMF, i CH2Cl2. Powtórzono procedurę sprzęgania. Z żywicy odszczepiono produkty przez wstrząsanie w ciągu 18 godzin w obecności roztworu HBr/TFA/tioanizol (wytworzonego przez zmieszanie 45 ml TFA, 1,25 ml tioanizolu i 5 ml 30% HBr/HOAc). Rozpuszczalnik usunięto i żywicę przemyto MeOH (3 x 3 ml). Rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość oczyszczono metodą HPLC (C18, 50 x 100 mm, 10%-90% MeOH z 0,1% TFA, gradient 10 minut, 20 ml/minutę). Docelowe związki zcharakteryzowano metodą analitycznej HPLC i spektrometrią masową.
Przykład Wzór Widmo masowe
1 2 3 4
202 °r^ Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-4-[(2-naftalenylotio)- acetylo]-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 429 (M+H)
203 \ .0 ° °X γΝ ,Ά Trifluorooctan (1:2) 4-[3-(3,4- dimetoksyfenylo)-1-okso-pro- pylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4- bezodiazepiny m/z 421 (M+H)
PL 191 502 B1
121 cd. tabeli
1 2 3 4
204 ν y ν_ί/ 0A Trifluorooctan (1:2) 4-{[1,1'- bifenyl]-4-iloacetylo}-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-1H-1,4-benzodia- zepiny m/z 423 (M+H)
205 /-Ν σΑ Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-naftalenylo-acetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 397 (M+H)
206 /-ν σΑ Trifluorooctan (1:2) 4-{[1,1'bifenyl]-2-ilokarbonylo)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 409 (M+H)
207 “>Α Trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(2-fenylo-4-chi- nolinylo)karbonylo]-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 460 (M+H)
208 Α /-Ν φ-Α Trifluorooctan (1:3)2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4ilometylo)-4-(3-pirydynyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 348 (M+H)
209 ”->Α Trifluorooctan (1:2) 4-(9fluoren-9-yloacetylo)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 435 (M+H)
210 chiralny \ 0 Trifluorooctan (1:3) (S)-4-[2- (dimetyloamino)-1-okso-3-fe- nylopropylo]-2,3,4,5-tetrahy- dro-1-(1H-imidazol-4-ilome- tylo)1H-1,4-benzodiazepiny m/z 404 (M+H)
122
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
211 0- oc< Ί V ο φΑ Trifluorooctan (1:2) (8)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-4-[(2-okso-4-fenylo-3- oksozolidynylo)acetylo]-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 434
212 /~Ν Trifluorooctan (1:3) 4-(9-akrydynylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 434 (M+H)
213 ΖΝ Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 425 (M+H)
214 y—N Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-4-[[4'-(trifluoro-me- tylo)[1,1'-bifenyl]-2-ilo]-kar- bonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 477 (M+H)
215 φ 0 λν “RR Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-imidazol-4ilometylo)-4-(4-fenoksybenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 425 (M+H)
216 Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 383 (M+H)
217 .-<- ξΜρ Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-okso-4-fenylobutylo)-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 375 (M+H)
PL 191 502 B1
123 cd. tabeli
1 2 3 4
218 A ZN Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-fenoksyfenylo)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny m/z 439 (M+H)
219 0 /~N 'χ φΑ Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-4-[2-[(4-metylo-feny- lo)sulfonylo]benzoilo]-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 471 (M+H)
220 X“N φΑ Trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-4-[2-[(fenylo-metylo)- amino]benzoilo]-1H-1,4- benzodiazepiny m/z 438 (M+H)
Przykład 221
Chlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N,N-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek z przykładu 221 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z chlorku N,N-difenylokarbamylu sposobem opisanym przy wytwarzaniu związku z przykładu 9.
MS: (M+H)+ = 424
Analiza obliczona dla: C26H25N5O2, · 2H2O · 2,2HCl.
Wyliczono: C 57,47; H, 5,87; N 12,89; Cl 14,35
Stwierdzono: C 57,25; H 5,78; N 13,25; Cl 14,73.
Przykład 222
124
PL 191 502 B1
Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-a,7-difenylo-4H-1-4-benzodiazepino-4-octowego
W temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, do poddawanej mieszaniu zawiesiny związku B z przykładu 12 (220 mg, 1,0 mmol) w MeOH w obecności stałego K2CO3 dodano bromofenylooctan metylu (0,18 ml, 1,1 mmola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (3:2, heksany i octan etylu) otrzymując ester metylowy kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-a,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-octowego w postaci oleju (220 mg, 63%). Materiał ten poddano reakcji w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1 i otrzymano związek z przykładu 222 w postaci żółtej substancji stałej.
M8: (M+H)+ = 453
Analiza obliczona dla: C28H28N4O2 · 0,2H2O2, 5HCl.
Wyliczono: C 61,44; H 5,69; N 10,24; Cl 16,19.
8twierdzono: C 61,33; H 5,88; N 9,94; Cl 16,00.
P r zyk ł a d 223
Chlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 223 wytworzono w postaci brązowawej substancji stałej z bezwodnika izatynowego i chlorowodorku estru D,L-fenyloalanino-O-metylowego sposobem opisanym przy wytwarzaniu związku z przykładu 71, z tym wyjątkiem, że w miejsce chlorku naftoilu użyto chlorek acetylu (0,25 równoważnika).
M8: (M+H)+ = 453
Analiza obliczona dla: C22H24N4O · 1,5H2O · 1,2HCl.
Wyliczono: C 61,74; H 6,26; N 13,26; Cl 9,49.
8twierdzono: C 61,80; H 6,62; N 13,10; Cl 9,12.
P r zyk ł a d 224
Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion W atmosferze argonu, poddawany mieszaniu roztwór bezwodnika bromoizatynowego (150 g,
0,62 mola) i chlorowodorku estru metylowego D-fenyloalaniny (127,3 g, 0,59 mola) w obecności 4-diPL 191 502 B1
125 metyloaminopirydyny (2 g) w pirydynie (1500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni. Pirydynę usunięto w próżni i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (3 l). Roztwór ten przemyto 10% roztworem HCl i solanką. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono w próżni do małej objętości. Tak utworzoną substancję stałą zebrano i wysuszono otrzymując 152 g (71%) związku A, t.t. 242-243°C.
B. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1 ,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, poddawany mieszaniu roztwór związku A (30 g, 87 mmoli) w bezwodnym THF (870 ml) poddano działaniu roztworu kompleksu borowodór-tetrahydrofuran (440 ml, 1M roztwór, 440 mmoli). Roztwór powoli ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano metanol (150 ml) w celu rozłożenia nadmiaru BH3. Wytworzony roztwór zatężono w próżni, pozostałość rozpuszczono w metanolu (250 ml) i dodano 7N roztwór HCl (50ml). Mieszaninę ogrzewano w łaźni parowej przez 2 godziny. Zgromadzono tak utworzoną substancję stałą, ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (400 ml) i wodną zawiesinę zalkalizowano do pH 11 za pomocą 5N roztworu NaOH i wyekstrahowano with octan etylu ( 2 x 300 ml). The ekstrakty organiczne połączono, wysuszono, zatężono w próżni and pozostałość wykrystalizowano z metanolu i wody (9:1) otrzymując 25 g związku B w postaci białej substancji stałej (91%), t.t. 135-138°C.
C. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1 ,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do poddawanego mieszaniu roztworu związku B (1,5 g, 4,73 mmola), pirydyny (3 ml) i DIEA (1,6 ml, 9,46 mmola) dodano chlorek metanosulfonylu (0,55 ml, 7,11 mmola) w 0°C. Wytworzoną mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny i dodano 1N roztwór NaOH (30 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto 1N roztworem HCl (2 x 100 ml), wysuszono i zatężono w próżni otrzymując 1,7 g związku C w postaci żółtej substancji stałej (91%).
D. Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku C (18 g,45,6 mmola) w kwasie octowym (50 ml) i dichloroetanie (200 ml) dodano 4-formyloimidazol (6,6 g, 68,5 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do wytworzonego roztworu dodano triacetoksyborowodorek sodowy (14,5 g, 68,5 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozcieńczono octanem etylu (500 ml), ochłodzono do 0°C i zalkalizowano do pH 9 za pomocą stężonego roztworu NH4OH. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto nasyconym roztworem NH4Cl, wysuszono nad Na2SO4 i zateżono w próżni. Pozostałość wykrystalizowano z metanolu otrzymując białą substancję stałą (14 g, 65%). Substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu i dodano 1N roztwór HCl w eterze (60 ml). Rozpuszczalnik usunięto w próżni i substancję stałą wysuszono w ogrzewanym piecu pod próżnią otrzymując związek z przykładu 224 w postaci białej substancji stałej, t.t. 180-185°C.
MS: (M+H)+ = 476
[a]D20: +58° (c = 0,4 MeOH).
Przykła d 225
126
PL 191 502 B1
Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
Poddawany mieszaniu roztwór związku C z przykładu 224 (6,9 g, 17,5 mmola) i cyjanku miedzawego (4,0 g, 44 mmole) w N-metylopirolidynonie (90 ml) ogrzewano w 200°C przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 10% wodnego roztworu etylenodiaminy (800 ml). Wytworzona zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 5% roztwoem NH4OH (2 x 100 ml), solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu, heksany; 1:1) otrzymując związek A w postaci piany (4,5 g, 75%).
B. Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku A (4,7 g, 13,8 mmola) w kwasie octowym (30 ml) i dichloroetanie (120 ml) dodano 4-formyloimidazol (2,1 g, 22 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do wytworzonego roztworu dodano triacetoksyborowodorek sodowy (4,4 g, 22 mmole). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodano 4-formyloimidazol (1,3 g, 13,5 mmola), mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano triacetoksyborowodorek sodowy (3,0 g, 14 mmole). Ten cykl powtórzono dwa razy, aż materiał wyjściowy został zużyty. Obróbkę o wyodrębnienie produktu przeprowadzono sposobem opisanym przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224 otrzymując związek z przykładu 225 w postaci białej substancji stałej (4,1 g, 65%).T.t. 165°C
MS: (M+H)+ = 422
[a]D20: + 218° (c - 0,23, MeOH).
Analiza obliczona dla: C22H23N5O2S · 1,7H2O · 1HCl.
Wyliczono: C 54,08; H 5,65; N 14,33; Cl 7,26.
Stwierdzono: C 54,04; H 5,38; N 14,33; Cl 7,27.
P r zyk ł a d 226
Monochlorowodorek (R)-4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Kwas 2-amino-5-fenylo-benzoesowy
Kwas 2-amino-5-bromo-benzoesowy (30,0 g, 139 mmoli), kwas benzenoboronowy (18,6 g, 153 mmoli) i K2CO3 (48,0 g, 348 mmole) połączono w mieszaninie wody (300 ml) i THF (300 ml). Przez mieszaninę energicznie bulgotano Ar w ciągu godziny w celu odgazowania i, w ciągu 1 godziny, dodano kroplami roztwór octanu palladu (II) (2,52 g, 11,2 mmola) w odgazowanym THF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, w temperaturze pokojowej, bulgocząc Ar. Mieszaninę zatężono, przesączono przez warstwę celitu i liofilizowano do usunięcia wody. Liofilat roztarto z 90% dichlorometanem i 10% metanolem (500 ml). Przesącz zatężono i przekrystalizowano z układu octan etylu/heksan otrzymując związek A w postaci brązowej substancji stałej (25g, 84%),
PL 191 502 B1
127
M8: (M+H)+ = 214.
B. 6-Fenylo-3,1-oksazyno-2,4(1H)-dion
W atmosferze N2, w 0°C, do roztworu związku A (25,0 g, 0,117 mola) i trifosgenu (25,0 g, 0,084 mola) w acetonitrylu (250 ml) dodano kroplami roztwór trietyloaminy (3,0 g, 4,1 ml, 0,029 mola) w acetonitrylu (50 ml) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godziny i substancję stałą przesączono. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem i wysuszono pod próżnią otrzymując związek B w postaci jasnobrązowej substancji stałej (17,8 g, 63%),
M8: (M+H)+ = 241.
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Związek B (9,40 g, 0,0392 mola), D-Phe (6,5 g, 0,0392 mola) i pirydynę - HCl (22,6 g, 0,196 mola) rozpuszczono w pirydynie (100 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, ochłodzono i zatężono. Pozostałość rozdzielono między wodę (200 ml) i octan etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (3X100 ml), solanką (50 ml), wysuszono (Mg8O4) i zatężono otrzymując związek C w postaci żółtawej substancji szklistej (6,0 g, 45%),
M8: (M+H)+ = 343.
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek C (6,0 g, 0,017 mola) rozpuszczono w THF (100 ml) i dodano borowodorek (1M w THF, 50 ml, 50 mmole). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano metanol (50 ml) w celu rozłożenia resztkowego borowodoru i roztwór zatężono. Do pozostałości dodano 1N HCl (100 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zalkalizowano do pH 2 za pomocą 1N NaOH (110 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (3x 200 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (300 ml), wysuszono (Na28O4) i zatężono otrzymując związek D w postaci lekko żółtej substancji szklistej (5,5 g, 99%), M8: (M+H)+ = 315.
E. (R)-4-Acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek D (5,0 g, 0,016 mola) rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i od razu dodano DIEA (2,06 g, 2,8 ml, 0,016 mola). W ciągu 30 minut dodano kroplami roztwór bezwodnika octowego (1,46 g, 1,35 ml, 0,0143 mola) w dichlorometanie (20 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodowym (3 x 100 ml), wodą (3 x 100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (Na28O4) i zatężono otrzymując związek E w postaci jasnobrązowej substancji szklistej (5,0 g, 88%).
F. Monochlorowodorek (R)-4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek E (5,0 g,14,0 mmol) i 4-formyloimidazol (4,45 g, 46,3 mmola) rozpuszczono w 1,2-DCE (100 ml) i kwasie octowym (50 ml). Od razu dodano triacetoksyborowodorek sodowy (4,45 g, 21,0 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano nasycony roztwór NaHCO3 (50 ml), a następnie wodorotlenek amonowy (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, zatężono i pozostałość rozdzielono między wodę (100 ml) i octan etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (Na28O4), zatężono and chromatografowano (żel krzemionkowy, 5,1 x 15 cm, 95% dichlorometan, 5% metanol) otrzymując wolną zasadę z przykładu 225 w postaci brązowej substancji stałej (4,9 g). Tą brązową substancję stałą następnie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna YMC 8-15 OD8, 50 X 500 mm; rozpuszczalnik A, 0,11 TFA w 90% wodzie, 10% metanolu; rozpuszczalnik B, 0,1% TFA w 10% wodzie, 90% metanolu: 20-100% B w ciągu 60 minut, szybkość przepływu 25 ml/minutę). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono, zatężono i liofilizowano. Liofilat ten rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml) i 1N HCl (50 ml). Mieszaninę zatężono i liofilizowano. Procedurę tę powtórzono otrzymując związek z przykładu 226 w postaci żółtej substancji stałej (2,3 g, 35%)
M8: (M+H)+ = 437 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d (ppm) 8,95(1H, m), 7,68-7,30(13H, m), 7,04(1H, m), 5,21-5,10(1H, m), 4,78-4,63(2H, m), 4,63-4,48(1H, m), 4,38(1H, m), 3,81-3,76(1H, m), 3,28-3,15(1H, m), 2,98-2,93(1H, m), 2,88-2,80(1H, m), 2,09(2H, s), 1,62(1H, s).
128
PL 191 502 B1
Przykła d 227
Trifluorooctan (1:2) 7-Bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Bromo-4-[etenylosulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepina
Do mieszaniny związku B z przykładu 224 (250 mg, 0,79 mmola) w THF (20 ml) kolejno dodano chlorek 2-chloroetanosulfonylu (0,1 ml, 0,95 mmola) i DIEA (0,18 ml, 1,98 mmola). Roztwór mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozdzielono między kwas solny (100 ml, 1N) i octan etylu (100 ml), wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni otrzymując surowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, heksan : octan etylu 3:1 ) otrzymując związek A w postaci klarownego oleju (85 mg, 26%).
B. 7-Bromo-4-[(2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepina
Do roztworu związku A (85 mg, 0,21 mmola) w THF (5 ml) dodano roztwór dimetyloaminy (2 ml, 2M w THF). Roztwór ogrzewano w szczelnie zamkniętej butelce ciśnieniowej w 60°C przez 48 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, i zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek B w postaci oleju.
C. Trifluorooctan (1:2) 7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)-etylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku B (90 mg, surowy, około 0,21 mmol), 4-formyloimidazolu (30 mg, 0,32 mmola), dichloroetanu (4 ml) i kwasu octowego (2 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (67 mg, 0,32 mmola). Roztwór mieszano przez 48 godzin, rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i wodorotlenkiem amonowym (5 ml, stężony) i mieszano przez dodatkowe 18 godzin. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodorowęgalnu sodowego (25 ml, nasycony) i następnie chlorkiem amonowym (25 ml, nasycony roztwór wodny), wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni do uzyskania półstałej substancji. Surowa substancję oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (metanol z wodą, gradient zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego, kolumna C18) i liofilizowano douzyskania związku z przykładu 227 w postaci białej substancji stałej (50 mg, 44% wydajność ze związku A), t.t. 118-120 °C.
Analiza obliczona dla: C24H30N5OSB · 1 ,0H2O, · 2OTFA.
Wyliczono: C 43,20; H 4,40; N 9,00; S 4,12; Br 10,26.
Stwierdzono: C 43,85; H 4,00; N 8,35; S 4,39; Br 9,43.
PL 191 502 B1
129
P r zyk ł a d 228
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-[(1,2,3,4-tetrahydro -1-chinolinylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 228 wytworzono z N-chlorokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny sposobem opisanym przy wytwarzaniu związku z przykładu 35, z tym wyjątkiem że, produkt acylowania chromatografowano (krzemionka, 8:2 chloroform:octan etylu).
MS: (M+H)+ = 464
Analiza obliczona dla: C29N29N5O · 1,0H2O · 1,1HCl · 0,25 eter.
Wyliczono: C 66,70; H 6,46; N 12,96; Cl 7,22.
Stwierdzono: C 66,88; H 6,36; N 12,62; Cl 7,30.
P r zyk ł a d 229
Me
Monochlorowodorek N-etylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek z przykładu 229 wytworzono z N-chlorokarbonylo-N-etylo-aniliny sposobem opisanym przy wytwarzaniu związku z przykładu 35. Sól HCl wytworzono przez rozpuszczenie produktu w metanolu, dodanie 4N HCl w dioksanie, odparowanie, ponowne roz puszczenia w metanolu i strącenie z eteru.
MS: (M+H)+ = 452
Analiza obliczona dla: C28H29N5O · 0,4H2Ol · 1,2HCl · 0,25 eter.
Wyliczono: C 66,85; H 6,48; N 13,44; Cl 8,16.
Stwierdzono: C 66,78; H 6,38; N 13,49; Cl 8,05.
130
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 230
Monochlorowodorek 4-[(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imi-dazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 230 wytworzono z N-chlorokarbonyloindoliny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 229, t.t. 156-166°C.
M8: (M+H)+ = 450
Analiza obliczona dla: C28H27N5O · 0,5H2O · 1,5HCl.
Wyliczono: C 65,52; H 5,79; N 13,65; Cl 10,36.
8twierdzono: C 65,40; H 5,74; N 13,47; Cl 10,49.
P r zyk ł a d 231
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(trifluoroacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-bromo-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku A z przykładu 78 (0,3 mmol) i trietyloaminy (2,75 mmola, 384 ml) w CH2Cl2 (4 ml) dodano bezwodnik trifluorooctowy (1,2 mmol, 165 ml) i jednorodny roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (40%EtoAc/heksany) i wyodrębniono związek A w postaci puszystej substancji stałej o barwie białej (100 mg, 68%).
M8: (M+NH4) = 508.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(trifluoroacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, związek A (0,15 mmola), 4-stannylo-pirydynę (0,3 mmola, 110 mg) i 15 mol% Pd(PPh3)4 (26 mg) w 3 ml THF odgazowano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Przez okres 48 godzin dodano dodatkowe 20% molowych katalizatora, aż materaiły
PL 191 502 B1
131 wyjściowe zostały całkowicie zużyte. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EtOAc) w celu wyodrębnienia związku B w postaci żółtego oleju (46 mg, 63%).
MS: (M+H) = 490.
C. Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku B (40 mg, 0,082 mmola) w 3 ml MeOH dodano NaOH (5 kropel 2N wodnego roztworu NaOH) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i zatężono.
Pozostałość rozdzielono między 2N NaOH (5 ml) i 10% izopropanol-CH2Cl2 (5 ml) i wyekstrahowano 10% izopropanol-CH2Cl2 (3 x 5 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Materiał ten rozpuszczono w 1 ml układu 1:1 AcOH:dichloroetan i poddano działaniu 4-formyloimidazolu (0,66 mmola, 63 mg) i NaBH(OAc)3 (0,66 mmola, 140 mg) i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 2 godziny i zatężono. Pozostałość rozdzielono między 2N NaOH-solanka-nasycony NH4OH (10:10:0,3, ogółem 23 ml) i 10% izopropanol-CH2Cl2 (5 ml) i fazę wodną wyekstrahowano 10% izopropanol-CH2Cl2 (2X5 ml). Połączone fazy organiczne zatężono oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, gradient eluowania od 15 do 75% bufora B w ciągu 60 minut, bufor A = MeOH:H2O:TFA (10:90:0,1); bufor B = MeOH:H2O:TFA (90:10:0,1); szybkość przepływu 25 ml/minutę). Sól TFA przekształcono w sól HCl za pomocą 1N HCl i otrzymano związek z przykładu 231 w postaci żółtej substancji stałej (6,0 mg, 13%).
MS: (M+H)+ = 474 1H NMR (CD3OD) d 8,9(s, 1H), 8,7(m, 2H), 8,3(m, 2H), 7,8(m, 2H), 7,5(s, 1H), 7,3(m, 4H), 7,0(d, J=9Hz, 1H), 4,8(d, J=8Hz, 2H), 4, 65(t, J=14Hz, 2H), 4,45(br s, 1H), 3,7(dd, J=7,14Hz, 1H), 3,4 (dd, J=7,5Hz, 1H), 2,96(dd, J=14,7Hz, 1H), 2,8(dd, J=14,7Hz, 1H), 2,3 (s, 3H).
P r zyk ł a d 232
Trifluorooctan (1:1) (R)-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek A wytworzono ze Związku A z przykładu 224 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 75.
B. (R)-7-Fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do mieszaniny związku A (500 mg, 1,38 mmola) w toluenie (20 ml) i wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (10 ml, roztwór nasycony) dodano roztwór kwasu fenylo-boronowego (385 mg w 5 ml absolutnego etanolu). Dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (91 mg) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (~80°C). Po 18 godzinach, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między wodny roztwór wodorotlenku sodowego (100 ml, 3N) i octanu etylu (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml) i warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni z wytworzeniem oleju, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (60 g krzemionka, 10:0,5:0,05 octan etylu:metanol:wodorotlenek amonowy) uzyskując związek B (350 mg, 70%) w postaci woskowej substancji stałej.
C. (R)-4-Etenylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
132
PL 191 502 B1
Do mieszaniny związku B (45 mg, 0,14 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) i wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1ml,roztwór 1M) dodano chlorek 2-chloroetanosulfonylu (0,8 ml, 0,07 mmola). W ciągu 6 godzin dodano dodatkowe porcje chlorku 2-chloroetanosulfonylu (0,1 ml, 0,2 ml, 0,2 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu (3x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni z wytworzeniem oleju, który oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (kolumna ODS, metanol z wodą, gradient zawierający kwas trifluorooctowy). Odpowiedni produkt zawierajcy próbki zebrano i zatężono pod próżnią uzyskując związek C (10 mg, 17%) w postaci klarownego oleju.
D. (R)-4-[[2-(Dimetyloamino)etylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1 ,4-benzodiazepina
Do roztworu związku C (20 mg, 0,025 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano roztwór dimetyloaminy (1 ml, 2M w 25 THF). Roztwór ogrzewano w szczelnie zamkniętej kolbie ciśnieniowej w 60°C przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni z wytworzeniem oleju.
E. Trifluorooctan (1:1) (R)-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór związku D (20 mg, surowy, około 0,05 mmola) i 4-formyloimidazolu (10 mg, 0,1 mmol) w dichloroetanie (4 ml) i kwasu octowego (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (22 mg, 0,1 15 mmola) i roztwór mieszano przez 48 godzin, rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i wodorotlenkiem amonowym (5 ml, stęż.) i mieszano przez dodatkowe 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodorowęgalnu sodowego (25 ml, roztwór nasycony) i następnie chlorkiem amonowym (25 ml, nasycony roztwór wodny), wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni z wytworzeniem półstałej substanji. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (metanol z wodą, gradient zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego, kolumna C-18) i liofilizowano do uzyskania związku z przykładu 232 w postaci białej substancji stałej (10 mg, wydajność 37% ze związku C). T.t. 115-120°C.
MS: (M+H)+ = 530 1HNMR (200 MHz, CD3OD) d 8,8(d, 1H), 7,7-7,4(m, 12H), 7,1(d, 1H), 4,9(3, 6H), 3,4-3,1(m,8H), 3,8-3,2(m, 8H), 2,7(s, 6H).
Przykła d 233
Dichlorowodorek estru cykloheksylowego kwasu [2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
Roztwór cykloheksanolu (0,14 ml, 0,137 g, 1,38 mmola) i fosgenu (0,14 ml, 2M roztwór w THF) mieszano w 4°C przez 2 godziny. Do tego zimnego roztworu dodano trietyloaminę (0,19 ml, 0,14 g, 1,38 mmola) i związek z przykładu 26 (0,050 g, 0,12 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin w 4°C mieszaninę rozcieńczono chloroformem i roztworem NaHCO3, warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2 x 30 ml) a i połączone warstwy organiczne przemyto solanką (1 x 30 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano działaniu MeOH i 1N NaOH przez 30 min. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (metanol z wodą, gradient zawierający 0,1% kwas trifluorooctowy, kolumna C-18) i liofilizowano. Pozostałość poddano działaniu
PL 191 502 B1
133 układu HCl/eter i otrzymano związek z przykładu 233 (0,030 g, 46%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
M8: (M+H)+ = 524 1H NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,0-6,9(m, 11H), 6,81(d, 0,5H, J=Hz), 5,85(d, 0,5H, J=9Hz) 5,85(m, 1H), 4,4-4,0(m, 3H), 3,9-3,7(m, 0,5H), 3,4-3,1(m, 1/5H), 2,88(m, 1H), 2,0-1,2(m, 12H),
P r zyk ł a d 234
Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu 260 mg (0,55 mmola) z przykładu 224 w 10 ml chlorku metylenu dodano 131 mg (0,60 mmola) bezwodnika BOC i 3 mg (0,025 mmola) DMAP. W atmosferze argonu, klarowny bezbarwny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano dodatkowe 40 mg bezwodnika BOC i mieszanie kontynuowano przez całą noc. Mieszaninę, bez obróbki, umieszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowano układem 25% octan etylu:heksan otrzymując 290 mg (0,55 mmola, 100%) związku A w postaci białej substancji stałej piany.
B. Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu, w -78°C, do roztworu 275 mg (0,48 mmola) związku A i 0,091 ml (0,52 mmola) DIEA w 5 ml chlorku metylenu dodano kroplami 0,059 ml (0,52 mmola) trifluorometano-sulfonianu metylu. Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Dodano dodatkowe 0,091 ml (0,52 mmola) DIEA i 0,059 ml (0,52 mmola) trifluorometanosulfonianu metylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez całą noc. W 1-godzinnych okresach dodano trzy porcje 0,091 ml (0,52 mmola) dizopropyloetyloaminy i 0,059 ml (0,52 mmola) trifluorometanosulfonianu metylu. Mieszaninę reakcyjną, bez obróbki, umieszczono w 50 cm3 kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowano układem CHCl3:MeOH (98:2) i otrzymano 134 mg wolnej zasady z przykładu 234 w postaci białej piany. Do tego materiału, w postaci roztworu w 2 ml octanu etylu, dodano kroplami 0,26 ml 1N HCl/eter. Wytworzoną substancję stałą przesączono otrzymując związek z przykładu 234 (102 mg, 38%) w postaci białej substancji stałej.
M8: (M+H)+ = 489, 491
Analiza obliczona dla: C22H24N4O2Cl · 0,25EtOAc · 1,25HCl.
Wyliczono: C 49,59; H 5,11; N 10,06.
8twierdzono: C 49,97; H 5,15; N 9,90.
134
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 235
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu i w -78°C, do roztworu 200 mg (0,38 5 mmola) (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(((1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo)-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej ze związku z przykładu 224 sposobem opisanym przy wytwarzaniu związku A z przykładu 225) w 2 ml chlorku metylenu dodano kroplami 59 μΐ (0,48 mmola) trifluorometanosulfonianu metylu. Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i w tym czasie otrzymano biały osad. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po którym to czasie dodano 140 ml (0,8 mmola) DIEA i mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę, bez obróbki, poddano chromatografii rzutowej w kolumnie 30 cm3 z żelem krzemionkowym. Eluowano układem 2% MeOH-CHCl3 i otrzymano 122 mg (0,28 mmola, 74%) klarownego bezbarwnego oleju, który podczas stania wykrystalizował. Materiał przekształcono w jego chlorowodorek przez dodanie 0,28 ml 1M HCl w eterze do roztworu wolnej zasady w chlorku metylenu (2 ml). Otrzymano biały osad, który przesączono co dało 90 mg związku z przykładu 235 w postaci białego proszku.
MS: (M+H)+ = 436
P r zyk ł a d 236
Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny. BMS-214693
A. 2-Hydroksy-5-nitro-6-metylopirydyna
W 0°C, do zawiesiny 2:1 mieszaniny 2-amino-5-nitro-6-metylopirydyny i 2-amino-3-nitro-6-metylopirydyny (2,5 g, 16,3 mmola) w 15 ml wody dodano stężony kwas siarkowy (5 ml), a następnie, w ciągu 90 minut, dodano kroplami roztwór NaNO2 (2,25 g, 32,6 mmola) w 5 ml wody. Roztwór mieszano 5 godzin, aż ogrzał się do temperatury pokojowej, ochłodzono do 0°C i przesączono. Substancję stałą przemyto wodą (2x), wysuszono pod próżnią i otrzymano 1,84 g mieszaniny a>4:1(za pomoPL 191 502 B1
135 cą HPLC) związku A i 2-hydroksy-3-nitro-6-metylopirydyny (73%) w postaci brązowawej substancji stałej.
B. 2-Chloro-5-nitro-6-metylopirydyna
Mieszaninę związku A, 2-hydroksy-3-nitro-6-metylopirydyny (0,93 g, 6,05 mmola) i pentachlorek fosforu (48,9 g, 235 mmoli) w toluenie (10 ml) ogrzewano w 92°C przez 16 godzin i ochłodzono do 0°C. Dodano lód i mieszaninę mieszano i rozdzielono. Warstwę wodną przemyto toluenem i połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono, odparowano i otrzymano 1,03 g mieszaniny 6:1 związku B i 2-chloro-3-nitro-6-metylopirydyny (100%) w postaci czerwonawej, krystalicznej substancji półstałej.
C. 2-Fenylo-5-nitro-6-metylopirydyna
Mieszaninę związku B i 2-chloro-3-nitro-6-metylopirydyny (0,42 g, 2,40 mmola) w THF (10 ml) odgazowano azotem. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (28 mg, 0,024 mmola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano kwas fenyloboronowy (0,44 g, 3,6 mmola) i 2M Na2CO3 (1,8 ml), mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 17 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano chlorek metylenu i mieszaninę przesączono przez celit i rozdzielono. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono, odparowano i otrzymano 0,77 g brązowe substancji stałej. Chromatografia rzutowa (krzemionka, 10% octan etylu/heksany) dała 0,37 g związku C (72%) w postaci prawie białej substancji stałej i 0,05 g 2-fenylo-3-nitro-6-metylopirydyny (10%) w postaci oleju.
D. 2-Fenylo-5-amino-6-metylopirydyna
Do zawiesiny związku C (3,0 g, 14 mmoli) w stężonym HCl (30 ml) porcjami dodano dihydrat chlorku cyny (9,91 g, 44 mmoli) w ciągu 45 minut. Pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, ogrzewano w 78°C przez 15 minut, ochłodzono do 0°C, zobojętniono 4M NaOH i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3x). Połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono, odparowano i otrzymano 2,62 g związku D (100%) w postaci żółtego oleju, który wykrystalizował podczas stania.
E. 2-Fenylo-5-(fenylosulfonyloamino)-6-metylopirydyna
Mieszaninę 2-fenylo-5-amino-6-metylopirydyny (2,29 g, 12,4 mmola) i chlorku benzenosulfonylu (1,65 ml, 12,9 mmola) ogrzewano w 88°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wytworzoną substancję szklistą rozpuszczono w chlorku metylenu/10% NaOH. Mieszaninę rozdzielono, fazę organiczną przemyto 10% NaOH i połączone fazy wodne zakwaszono stężonym HCl i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono, odparowano i otrzymano 3,40g związku D (85%) w postaci jasnożółtej substancji krystalicznej.
F. N-Tlenek 2-fenylo-5-(fenylosulfonyloamino)-6-metylo-pirydyny
Do zawiesiny związku E (3,0 g, 9,24 mmola) w kwasie octowym (28 ml) dodano 30% wodę utlenioną (9,25 ml). Mieszaninę ogrzewano w 72°C przez 4 godziny i w 62°C przez 22 godziny. Dodano dodatkowe 3 ml H2O2 i mieszaninę ogrzewano w 54°C przez 20 godzin i wylano na lód. Mieszaninę pozostawiono nas całą noc, dodano 200 ml wody i wytworzoną substancję stałą przesączono, przemyto wodą i eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 1,43 g (46%) związku F w postaci żółtej substancji stałej zanieczyszczonego związkiem E. Połączoną wodę i eter przemyto, wyekstrahowano chlorkiem metylenu i otrzymano 1,0 g w przybliżeniu 4:1 mieszaniny związku E i związku F.
MS: (M+H)+ = 341,1.
G. 2-Fenylo-5-(fenylosulfonyloamino)-6-acetoksymetylo- pirydyna
Roztwór surowego związku F (0,50 g, <1,47 mmola) i bezwodnika octowego (2,5 ml) w kwasie octowym (5 ml) ogrzewano w 90°C przez 4 godziny, ochłodzono i wylano na lód. Po odstaniu przez całą noc, mieszaninę wyekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, odparowano i otrzymano związek G (0,60 g, >100%) w postaci żółtej pienistej żywicy.
H. 2-Fenylo-5-(fenylosuIfonylamino)-6-hydroksymetylo-pirydyna
Mieszaninę związku G (0,60 g, <1,47 mmola) w 2M NaOH (2 ml) ogrzewano w 50°C przez 2,25 godzin w ochłodzono do 0°C. Dodano chlorek metylenu, a następnie stężony wodny roztwór HCl aż do rozpuszczenia się substancji stałej. Dodano stały Na2HPO4 aż faza wodna osiągnęła pH 7 i mieszaninę rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem etylenu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce układem 50% octan etylu/heksany, i otrzymano 0,09 g związku F i 0,24 g związek H (48% z surowego związku F) w postaci żywicy.
136
PL 191 502 B1
I. 2-Fenylo-5-(fenylosulfonyloamino)-pirydyn-6-karboksyaldehyd
Do roztworu surowego związku H (0,70 g, 2,06 mmola) w THF (10 ml) dodano MnO2 (0,36 g, 4,11 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i dodano dodatkową ilość MnO2 w następujących odstępach czasowych: 1 godzina: 0,36 g; 2 godzina: 0,36g; 3 godzina: 0,36g; 7,5 godzina: 0,72g; 22,5 godzina: 0,72g; 32 godzina: 0,72 g. Po mieszaniu przez 32,5 godziny, mieszaninę przesączono przez celit, warstwę celitu przemyto trzy razy, przesącz odparowano i otrzymano 0,55 g związku I (79%) w postaci pomarańczowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 339,0.
J. Ester metylowy D-[N-(2-fenylo-5-(fenylosulfonyloamino)-6-pirydynylo-metylo)-fenyloalaniny]
Zawiesinę związku I (0,55 g, 1,62 mmola), chlorowodorku estru metylowego D-fenyloalaniny (1,05 g, 4,88 mmol), NaOAc (0,40 g, 4,88 mmola) i 10% Pd/C (50 mg) w 4 ml metanol/2 ml kwas octowy uwodorniono w balonie przez 18 godzin i przesączono przez celit. Warstwę celitu przemyto dwukrotnie metanolem i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono bufor fosforanowy o pH 7 i chlorek metylenu. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, odparowano i otrzymano związek J (1,21 g, >100%).
K. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on
Mieszaninę związku J (1,21 g, <1,62 mmola) i polikwasu fosforowego (16 g) ogrzewano w 100°C przez 5 godzin. Dodano lód i chlorek metylenu i mieszaninę ochłodzono, zalkalizowano 4N NaOH i rozdzielono. Fazę wodną przemyto dwukrotnie chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce układem 75% octan etylu/heksan i otrzymano 0,31 g (58% ze związku 1) związku K w postaci prawie białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 330,0.
L. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on
Do roztworu związku K (117 mg, 0,36 mmola) i TEA (0,06 ml, 0,43 mmola) w chlorku metylenu (3 ml) w 0°C dodano chloride mesylu (0,033 ml, 0,43 mmola). Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Dodano dodatkowe ilości TEA (0,06 ml) i chlorku mesylu (0,032 ml), roztwór mieszano przez 1 godzinę i rozdzielono między wodny roztwór Na2HCO3 i chlorek metylenu zawierający małą ilość izopropanolu (<10%). Warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, odparowano i otrzymano 145 mg związku L w postaci substancji stałej (100%).
MS: (M+H)+ = 408,1.
M. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepina
W 0°C, do roztworu związku L (53 mg, 0,13 mmola) w THF (2 ml) dodano 1M borowodorek w THF (0,39 ml). Pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej przez całą noc, dodano metanol i mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości 10% HCl i metanolu, ogrzano aż do otrzymania klarownego roztworu i metanol odparowano. Dodano chlorek metylenu, a następnie stały K2CO3 aż warstwa wodna osiągnęła pH 11. Mieszaninę rozdzielono i warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano preparatywnej TLC na krzemionce układem 50% octan etylu/heksany. Główne pasmo środkowym Rf wycięto i wyekstrahowano chlorkiem metylenu zawierającym kilka kropel metanolu i otrzymano 25 mg związku M w postaci jasnożółtej piany (49%).
N. Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny
Do roztworu związku M (24 mg, 0,06 mmola) i imidazol-4-karboksyaldehydu (17 mg, 0,18 mmola) w dichloroetanie (1 ml)/ kwas octowy (0,5 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (32 mg, 0,15 mmola). Roztwór mieszano 1 godzinę i dodano dodatkową ilość aldehydu (16 mg) i wodorku (16 mg). Roztwór mieszano 45 minut i dodano dodatkową ilość wodorku (16 mg). Dodano NH4OH (0,5 ml), a następnie octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Mieszaninę rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono, odparowano i otrzymano wolną zasadę związku N (25 mg, 89%) w postaci białej pienistej żywicy. Materiał ten rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przesączono przez watę szklaną i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, dodano 0,5 ml 1M HCl w eterze i mieszaninę odparowano. Pozostałość odparowano z metanolu, rozpuszczono w 2 ml metaPL 191 502 B1
137 nolu i roztwór przesączono przez watę szklaną. Przesącz odparowano i pozostałość rozpuszczono w 0,5 ml metanolu. Dodano eter (10 ml) i wytworzony osad przesączono, przemyto eterem, wysuszono i otrzymano związek z przykładu 236 (24 mg) w postaci żółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 474,3.
1H (CD3OD) d 2,18(3H, s); 2,76-2,92(2H, m); 3,65(1H, dd, J= 4,7, 15,2Hz); 3,98(1H, dd, J =10, 6,15,2 Hz); 4,75(1H, m); 5,18(1H, d, J=18,8Hz); 7,26-7,40(5H, m); 7,58-7,61(4H, m); 7,76-7,90 (4H, m).
Pr z y k ł a d 237
Chlorowodorek 4-[2-(4-chlorofenylo)-1,2-dioksoetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Do kwasu 2-(4-chlorofenylo)-2-okso-octowego ( 0,017 g, 0,092 mmola) dodano roztwór HOAt (0,013 mg, 0,092 mmola) w DMF (0,5 ml). Do mieszaniny dodano roztwory w DMF związku B z przykładu 33 (0,2M, 0,46 ml, 0,092 mmol) i DIC (0,2M, 0,014 ml, 0,092 mmola), którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii jonitowej na stałej fazie, ekstrakcji z wkładem, stosując następujący sposób postępowania:
1) Kondycjonowano wkład Varian do ekstrakcji z fazy stałej w kolumnie (1,5 g, kationitu SCX) 10 ml układu MeOH/CH2Cl2;
2) Mieszaninę wprowadzono do kolumny za pomocą 10 ml strzykawki do układu ciśnieniowego;
3) Kolumnę przemywano 3 x 7,5 ml MeOH/CH2Cl2 (1:1 );
4) Kolumnę przemywano 1x 7,5 ml 0,01N amoniaku w MeOH;
5) Kolumnę eluowano 7,5 ml 1,0N amoniaku w MeOH i zebrano w wytwarowanej próbówceodbieralniku.
Produkt zatężono w aparacie Savant Speed Vac (około 2,66 kPa przez 20 godzin). Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (2 ml), 1N HCl (0,10 ml) i wodzie (1 ml), liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 237 (0,042 mg, 86%) w postaci białego liofilatu.
MS: (M+H)+ = 471
Analiza obliczona dla: C27H23N4O2Cl · 0,15CH3CN · 1,0CHl · 0,84H2O.
Wyliczono: C 61,40; H 4,93; N 10,88.
Stwierdzono: C 61,41; H 5,02; N 11,28.
138
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 238
Chlorowodorek 4-(1,2-dioksopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 238 wytworzono z kwasu pirogronowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 237.
M8: (M+H)+ = 375
Analiza obliczona dla: C22H22N4O2 · 1,0HCl · 0,67H2O,
Wyliczono: C 62,47; H 5,80; N 13,25.
8twierdzono: C 62,46; H 5,59; N 13,28.
P r zyk ł a d 239
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-(4-nitrofenylo)-1,2-dioksoetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 239 wytworzono z kwasu 4-nitrofenylo-pirogronowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 237.
M8: (M+H)+ = 482
Analiza obliczona dla: C27H23N5O4 · 1,0HCl · 0,38H20.
Wyliczono: C 61,79; H 4,76; N 13,34.
8twierdzono: C 61,80; H 4,72; N 13,54.
PL 191 502 B1
139
Przykład 240
OMe
Chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[2-(4-metoksyfenylo)-1 ,2-dioksoetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 240 wytworzono z kwasu 4-metoksy-fenylopirogronowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 237.
MS: (M+H)+ = 467
Analiza obliczona dla: C28H26N4O3 · 1,0HCl · 0,79H2O.
Wyliczono: C 65,02; H 5,57; N 10,83.
Stwierdzono: C 65,01; H 5,66; N 10,75.
Przykład 241
O
HN.
Trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(3,3,3-trifluoro-1,2-dioksopropylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 241 wytworzono z kwasu trifluoropirogronowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związkuz przykładu 237, z chlorkiem metylenu jako ko-rozpuszczalnikiem. Oczyszczanie przeprowadzono metodą preparatywnej HPLC z odwrócona fazą(metanol z wodą, 0,1% TFA).
MS: (M+H)+ = 429
Analiza obliczona dla: C22H19N4O2F3 · 1,5TFA · 0,81H2O.
Wyliczono: C 48,90; H 3,63; N 9,12.
Stwierdzono: C 48,90; H 3,58; N 9,13
140
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 242
Chlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny
A. 2-Chloro-5-(fenylosulfonyloamino)-6-metylopirydyna
Związek A wytworzono ze związku B z przykładu 236 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 236 i związku E z przykładu 236.
B. N-Tlenek 2-chloro-5-(fenylosulfonyloamino)-6-metylopirydyny
Do zawiesiny związku A (3,0 g, 10,6 mmola) w TFA (12,5 ml) dodano 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (2,2 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 80 minut. Dodano dodatkowe 2,5 ml H2O2 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 95 minut. Dodano dodatkowe 2,5 ml H2O2 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i wylano na lód. Mieszaninę pozostawiono przez całą noc i przesączono. Substancję stałą przemyto wodą i rozpuszczono w mieszaninie 10% izopropanol/chlorek metylenu i roztwór wysuszono otrzymując 2,44 g związku B zanieczyszczonego związkiem A. Dodatkowe 0,33 g surowego związku B połączono z wcześniej strąconym z wodnego przesączu związkiem dało 2,77 g (88%).
(M+H)+ = 298,9.
C. 2-Chloro-5-(fenylosulfonyloamino)-6-hydroksymetylo-pirydyna
Związek C wytworzono w postaci żywicy ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związków G i H z przykładu 236.
(M+H)+ = 299,0.
D. 2-Chloro-5-(fenylosulfonyloamino)-pirydyno-6-karboksyaldehyd
Do roztworu surowego związku C (2,45 g, 8,20 mmola) w THF (20 ml) dodano MnO2 (1,43 g, 16,4 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i dodano dodatkowy MnO2 w następującym czasie: 1 godzina - 2,86 g; 28 godzin - 2,86 g. Po mieszaniu 15 przez 21 godzin, mieszaninę bezpośrednio poddano chromatografii rzutowej (25% octan etylu/heksany) otrzymując 0,82 g surowego związku D.
E. Ester metylowy D-[N-(2-chloro-5-(fenylosulfonyloamino)-6-pirydynylometylo)-fenyloalaniny]
Do roztworu surowego związku D (0,81 g, 2,73 mmola), chlorowodorku estru metylowego
D-fenyloalaniny (0,88 g, 4,10 mmola) i NaOAc (0,67 g, 8,20 mmola) w 15 ml chlorku metylenu/3 ml kwasu octowego dodano triacetoksyborowodorku sodowego (0,87 g, 4,10 mmola) w próbkach przez 90 minut. Mieszaninę mieszano przez 90 minut i rozdzielono między bufor fosforanowy o pH 7 i chlorek metylenu. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano otrzymując związek E (1,62 g, >100%) w postaci pomarańczowej żywicy.
F. Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-chloro-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-l1,4-diazepiny
Związek z przykładu 242 wytworzono ze związku E w sposób opisany w następującej sekwencji: związek K z przykładu 236, związek L z przykładu 236, związek M z przykładu 236, związek N z przykładu 236. Z izopropanolu z eterem strącono sól HCl otrzymując związek z przykładu 242 w postaci bardzo higroskopijnej piany.
MS: (M+H)+ = 432,1.
PL 191 502 B1
141 13C (CDCl3, wolna zasada) d 37,96, 39,60, 47,97, 48,34, 55,73, 59,27, 118,66, 122,59, 124,89, 126,91, 128,64, 129,16, 135,59, 137,15, 138,88, 139,63, 144,10, 144,54, 182,64 ppm.
P r zyk ł a d 243
Monochlorowodorek 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-8-(1-naftalenylokarbonylo)-2-fenylo-5H-pirymido-[5,4- e][1,4]diazepiny
A. Kwas 2-fenylo-5-bromo-4-pirymidynokarboksylowy
Do roztworu kwasu mukobromowego (kwas a, b-dibromo-b-formyloakrylowy)(16 g, 62 mmole) w 800 ml wody dodano hydrat chlorowodorku benzamidyny (26 g, 166 mmoli) i Triton B (100, ml, 40% w wodzie). Roztwór mieszano 23 godziny, przesączono małą ilość ciemnej substancji stałej i zakwaszono stężonym HCl. Żywiczny osad przesączono i przekrystalizowano z mieszaniny 4:1 etanol:woda otrzymując 5,87 g (34%) związku A w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej. Zatężenie ługu macierzystego dało dodatkowo 1,72 g (wydajność całkowita 44%).
B. Kwas 2-fenylo-5-(2-aminoetyloamino)-4-pirymidyno-karboksylowy
Mieszaninę 3,0 g (10,8 mmola) związku A i 300 mg siarczanu miedziowego, każdy w 15 ml wody, i etylenodiaminy ogrzewano w 100°C przez 3 godziny. Ciemny roztwór odparowano do suchości i półstałą pozostałość rozcieńczono wodą z wytworzeniem białego objętościowego osadu, który przesączono, dokładnie przemyto wodą, i wysuszono powietrzem przez całą noc otrzymując 2,45 g związku B w postaci jasnobrązowej substancji stałej. Przesącz odparowano do suchości i pozostałość rozcieńczono wodą. Odstanie w pokojowej temperaturze dało dodatkowe 0,6 g związku B. Materiały połączono i wysuszono przez całą noc w 60°C pod próżnią co dało 2,85 g (około 100%) związku B w postaci jasnożółtej substancji stałej.
C. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenylo-5H-pirymido-[5,4-e] [1,4]-diazepin-9-on
W atmosferze argonu, do zawiesiny 2,8 g (10,8 mmola) związku B w 100 ml pirydyny dodano 3,1 g (16,3 mmola) EDC i 2,2 g (16,3 mmola) HOBT, zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Wytworzony mętny roztwór odparowano do suchości, przemyto mieszaniną 10% i-propanol:woda i przemyto solanką (2x). Podczas przemywania w warstwie wodnej utworzył się jasnożółty osad. Przesączenie tego materiału dało 1,9 g surowego związku C. Materiał ten przeprowadzono w stan zawiesiny w metanolu i ogrzewano w łaźni parowej. Pozostałe substancje nierozpuszczalne usunięto przez przesączanie i przesączony placek filtracyjny ponownie wyekstrahowano gorącym metanolem. Połączone przesącza odparowano do suchości otrzymując 1,53 g (59%) związku C w postaci jasnożółtego proszku.
D. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenylo-5H-pirymido-[5,4-e] [1,4]-diazepina
Do poddawanego mieszaniu roztworu 100 mg (0,42 mmola) związku C w 2 ml glyme (eter dimetylowy glikolu etylowego) dodano 85 mg (2,1 mmola) wodorku litowo-glinowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,5 ml pirydyny i dodatkowe 80 mg LAH i ogrzewanie kontynuowano w 85°C przez dodatkowe 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ugaszono przez dodanie 5 ml octanu etylu, po czym dodanie 0,5 ml stężonego NH4OH. Wytworzoną zawiesinę przesączono i przesączony placek filtracyjny przemyto dokładnie octanem etylu. Przesącz odparowano do suchości i wytworzony surowy produkt zastosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. Materiał także poddano chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą mieszaniny 10% metanol:octan etylu otrzymując czysty związek D w postaci pomarańczowej substancji stałej.
142
PL 191 502 B1
E. 6,7,8,9-Tetrahydro-8-(1-naftalenylokarbonylo)-2-fenylo- 5H-pirymido-[5,4-e][1,4]diazepina
Do roztworu 80 mg (około 0,35 mmola) surowego związku D w 3 ml chlorku metylenu i 3 ml 1N wodorotlenku sodowego dodano 60 μΐ (0,4 mmola) chlorku 1-naftoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto nasyconym roztworem chlorku amonowego, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Eluowanie układem octan etylu-heksan (3:1) dało 40 mg (25% w odniesienu do związku C) związku E w postaci piany.
F. Monochlorowodorek 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-imidazol-4-ilometylo)-8-(1-naftalenylokarbonylo)-2-fenylo-5H-pirymido-[5,4-e][1,4]diazepiny
Do roztworu 23 mg (0,062 mmola) związku E w 1 ml chlorku metylenu i 0,2 ml kwasu octowego dodano 10 mg (1 mmol) 4-formyloimidazolu. Mieszaninę reakcyjną poddano mieszaniu przez 15 minut i dodano 21 mg (1 mmol) triacetoksyborowodorek sodowy. Podczas mieszania, po 1, 2, 3 i 4 godzinach dodano dodatkową porcję 10 mg imidazolu i 21 mg porcję powyższego wodorku. Mieszanie kontynuowano przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem i, bez dalszej obróbki, poddano preparatywnej HPLC w kolumnie YMC ODS-A SIO z gradientem elucji od 0-100% rozpuszczalnika B (A:10% MeOH-H2O + 0,1% TFA, B:10% H2O-MeOH + 0,1% TFA). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól chlorowodorku przez rozcieńczenie metanolowym roztworem HCl i usunięto rozpuszczalnik, co dało 31 mg żółtej substancji stałej. Materiał ten rozpuszczono w minimalnej ilości metanolu i strącono przez wkroplenie eteru otrzymując 12 mg (39%) czystego związku z przykładu 243 w postaci żółtego proszku.
MS: (M+H)+= 461.
1H NMR (CD3OD) : d 3,69(2H, bs), 3,90(2H, m), 4,20(1H, m), 4,45(1H, m), 4,70(1H, m), 4,82(1H, m), 5,49(1H, m), 7,32-8,30(11H, m), 8,43{1H, s), 8,60(1H, s), 8,95(1H, m), 9,11(1H, s).
Przykła d 244
Monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu 250 mg (0,79 mmola) związku B z przykładu 224 w 5 ml chlorku metylenu dodano 192 mg (0,88 mmola) bezwodnika BOC w postaci roztworu w 1 ml chlorku metylenu. Po 1 godzinie, dodano dodatkowe 100 mg bezwodnika BOĆ i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną, bez obróbki, poddano 3 chromatografii rzutowej w kolumnie 50 cm3 z żelem krzemionkowym. Eluowano mieszaniną 20% EtOAc-heksan otrzymując 319 mg (96%) związku A w postaci białej substancji stałej.
B. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-trifenylometyloimidazol-4-iloacetylo)-4-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do zawiesiny 2,2 g (6 mmoli) kwasu 1-trifenylometylo-4-imidazolilooctowego w 50 ml THF dodano 836 μΐ (6 mmoli) trietyloaminy. Wytworzony mętny roztwór ochłodzono do 30°C i dodano kroplami 839 μl (6,6 mmola) chloromrówczanu i-butylu. Po mieszaniu przez dodatkowe 0,5 godziny w -30°C dodano kroplami roztwór 500 mg (1,2 mmola) związku A w 10 ml THF. Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej przez trzy godziny i mieszanie kontynuowano przez całą noc. Wytworzona czarną mieszaninę reakPL 191 502 B1
143 cyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką (2x), wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość w postaci czarnej piany, którą poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Eluowano mieszaniną 25% octan etylu-heksan otrzymując 376 mg (40%) związku B w postaci szarej piany stałej, jak również 294 mg związku A.
C. Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-trifenylometyloimidazol-4-iloacetylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4- benzodiazepiny
Roztwór 370 mg (0,48 mmola) związku B w 2 ml 1M HCl w kwasie octowym mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości w niskiej temperaturze i pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Przesączenie wytworzonej substancji stałej dało 280 mg (83%) związku C.
D. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-trifenylometyloimidazol-4-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, do roztworu 280 mg (0,4 mmola) związku C w 3 ml chlorku metylenu dodano 167 ul (1,2 mmola) trietyloaminy, a następnie 46 μΙ (0,6 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po mieszaniu przez 0,5 godziny dodano dodatkowe 167 μl trietyloaminy i 46 μl chlorku metanosulfonylu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 0,5 godziny. Roztwór, bez obróbki, poddano chromatografii rzutowej w kolumnie 50 cm3 na żelu krzemionkowym. Eluowano mieszaniną 50% octan etylu-heksan co dało 165 mg (55%) związku D w postaci białej piany stałej.
E. Monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu, do roztworu 80 mg (0,11 mmola) związku D w 2 ml chlorku metylenu dodano 0,5 ml trietylosilanu oraz 1ml TFA i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości otrzymując pozostałość w postaci białej substancji stałej, którą rozcieńczono eterem i mieszano 0,5 godziny. Rozpuszczalnik zdekantowano i pozostałe substancje nierozpuszczalne przemyto dwukrotnie większą ilością eteru. Pozostałą substancję stałą roztworzono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto co dało 45 mg białej piany stałej. Materiał ten rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu i kroplami dodano 90 μl 1M HCl w eterze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkowym eterem i wy tworzonej zawiesinie pozostawiono do odstania przez całą noc w lodówce. W atmosferze azotu, substancję stałą przesączono otrzymując 36 mg (62%) związku z przykładu 244 w postaci białego proszku.
MS:(M+H)+ = 503.
Analiza obliczona dla: C22H23N4O3S · 1,5HCl.
Wyliczono: C 47,35; H 4,42; N 10,04.
Stwierdzono: C 47,55; H 4,41; N 9,92.
Przykła d 245
Monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(2-1H-imidazol-4-iloetylo)-4-(metyloulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, do roztworu 80 mg (0,107 mmola) wolnej zasady związku z przykładu 244 w 0,5 ml THF dodano 1 ml 1M borowodorku w THF. Klarowny bezbarwny roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, dodano 0,5 ml stężonego HCl i ogrzewanie kontynuowano przez dodatkowe 2 godziny w 65°C. Mie144
PL 191 502 B1 szaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne ponownie przemyto jeden raz solanką, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość w postaci klarownego oleju, który poddano chromatografii rzutowej w 30 cm kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowano mieszaniną CHCl3:MeOH:NH4OH (95:5:0,5) co dało 112 mg oleju. Materiał ten rozcieńczono 0,5 ml stężonego HCl i ponownie ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując 30 mg pozostałości. Rozcieranie tego materialu z eterem dało białą substancje stałą, którą rozpuszczono w 0,2 ml metanolu i strącono przez wkroplenie eteru. Przesączenie wytworzonej substancji stałej dało 12 mg (21%) związku z przykładu 245 w postaci białego proszku.
MS: (M+H)+ (wysokiej rozdzielczości): obliczone: 489,0957. stwierdzone: 489,096.
13C NMR (67,8MHz, CD3OD) : 24,7, 39,2, 40,3, 47,3, 53,3, 58,1, 60,8, 113,3, 118,1, 118,8,
128,3, 130,1, 130,8, 131,0, 132,4, 134,0, 135,3, 139,8, 149,9 ppm.
P r zyk ł a d 246
Dichlorowodorek estru 1,1-dimetyloetylowego 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
A. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Związek A wytworzono w postaci białej substancji stałej ze związku D z przykładu 98 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 26. Otrzymano surową wolną zasadę.
MS: (M+H)+ = 434.
B. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-(cykloheksylo-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Związek B wytworzono w postaci białej spienionej substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 27. Otrzymano surową wolną zasadę.
MS: (M+H)+ = 544.
C. N-[2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamid
Związek C wytworzono w postaci jasnobrązowej substancji stałej ze związku B drogą obróbki mieszaniną HCl/dioksan w metanolu w temperaturze pokojowej.
MS: (M+H)+ = 444.
D. Dichlorowodorek estru metylowego kwasu 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
W temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, do poddawanego mieszaniu roztworu związku C (0,05 g, 0,09 mmola) w CH2Cl2 dodano chloromrówczan metylu (0,05 g, 0,09 mmola). Po mieszaniu przez 3 dni mieszaninę rozdzielono między CHCl3 (5 ml) i NaHCO3 (2 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC, z gradientem 50-100% metanolu z wodą zawiarającą 0,1% TFA i przez poddanie działaniu mieszaniny 1M HCl/eter utworzyła się sól HCl.
MS: (M+H)+ = 502.
1H NMR (CD3OD) : d 8,8(s, 1H), 7,45-7,1(m, 7,5H), 7,05(m, 1H), 6,8 (m, 0,5H), 4,67-4,35(m, 4H), 4,58(s, 3H), 3,4-3,0(m, 3H), 2,9(m, 1H), 2,7(m, 1H), 2,3(m, 1H), 1,9-1,2(m, 10H).
PL 191 502 B1
145
Przykła d 247
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-1-piperydynokarboksyamid
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, do roztworu związku z przykładu 26 (0,050 g, 0,125 mmola) i trietyloaminy (0,038 ml, 0,275 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano karbonylodiimidazol (0,045 g, 0,137 mmola). Po mieszaniu przez 2 godziny dodano piperydynę (0,013 ml, 0,13 mmola). Po mieszaniu przez 15 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono NaHCO3 i CHCl3. Warstwę organiczną przemyto roztworem NaHCO3, wodą i solanką (każdy, 1x 3 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą HPLC z odwróconą fazą stosując gradient 40-90% metanolu z wodą i 0,1% TFA i po poddaniu działaniu mieszaniny 1M HCl/eter utworzyła się sól HClco dało związek z przykładu 247 (0,006 g, 10%).
MS:(M+H)+= 509.
1HNMR (CD3OD): d8,5(d, 1H, J=19Hz), 8,06-7,9(m, 2H), 7,69-7,3(m, 7H), 7,2(d, 0,5H, J=7 Hz), 6,9(d, 0,5H, J=7 Hz), 6,5(d, 0,5H, J=7 Hz), 5,89(t, 0,5 H), 4, 6-3, 88(m, 4,5H), 3,6-3,3(m, 6H), 3,18-2,85(m, 1,5H), 1,65-1,55(m, 6H).
Przykła d 248
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion W atmosferze argonu, do poddawanego mieszaniu roztworu bezwodnika 5-bromoizatynowego (150 g, 563 mmoli) w bezwodnej pirydynie (1,5 1) dodano chlorowodorek estru metylowego D-fenyloalaniny (127 g, 590 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (2 g). Wytworzony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni i ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (3 litry) i roztwór przemyto 10% HCl oraz solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano otrzymując pianę, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w Et2O (1,0 l). Mieszaninę mieszano i dodano CH2Cl (100 ml) w celu rozwarstwienia emulsji. Po ochłodzeniu przez 3 godziny łaźni z lodem, substancję stałą przesączono, przemyto Et2Oi małą ilością CH2Cl2 wysuszono w wysokiej próżni co dało 152g (78,4%) związku A.
13C-NMR (DMSO-d6) 33,31, 53,69, 115,94, 123,31, 126,43, 128,22, 129,39, 132,63, 134,97, 136,19, 137,76, 166,45, 171,11 ppm
146
PL 191 502 B1
B. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1 ,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do poddawanego mieszaniu i chłodzonego (0°C, łaźnia lodowa) roztworu związku A (100 g, 290 mmoli) w bezwodnym THF (1,5 1) dodano kompleks borowodór - tetrahydrofuran (1,0 M roztwór, 1450 ml, 1450 mmoli). Wytworzony roztwór łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Roztwór ochłodzono do 0°C i powoli dodano MeOH, aż do zakończenia się pienienia. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. W atmosferze argonu, pozostałość rozcieńczono MeOH (900 ml), dodano wodny roztwór 25% HCl (180 ml) i mieszaninę łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Wytworzony roztwór ochłodzono do 0°C w łaźni lodowej, powoli dodano Et2O (300 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Substancję stałą przesączono. Przesącz odparowano i pozostałość i substancję stałą połączono, przemyto Et2O3 (500 ml) oraz acetonem (500 ml) i przeprowadzono w stan zawiesiny w CH2Cl2 i wodzie (1 l). Odczyn pH zawiesiny nastawiono na 11 za pomocą 3N NaOH. Warstwę CH2Cl2 wyodrębniono. Warstwę wodną nasycono NaCl i wyekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty CH2Cl2 przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano co dało 89 g (wydajność 97%) związku B w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
13C-NMR (CDCl3) 40,55, 52,19, 54,22, 61,74, 112,52, 120,25, 126,50, 128,60, 129,30, 130,13, 132,09, 133,96, 138,52, 148,13 ppm
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1 ,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W atmosferze azotu, do poddawanej mieszaniu zawiesiny związku B (60 g, 190 mmoli) w bezwodnym 1-metylo-2-pirolidynonie (600 ml) dodano cyjanek miedzi(I) (51 g, 569 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do 200°C przez 3,5 godziny. Podczas energicznego mieszania, mieszaninę powoli dodano do 15% roztworu etylenodiaminy w wodzie (1,5 1). Po 1,0 godzinnym mieszaniu, zawiesinę wyekstrahowano EtOAc (3x750 ml). Ekstrakty EtOAC połączono, przemyto 10% NH4OH (2x750ml) i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano co dało czarną żywicę. Przepuszczono ją przez warstwę żelu krzemionkowego (E. Merck 230-400 mash, 1,2 kg) eluując EtOAC co dało 40 g (80%) związku C w postaci brązowawej substancji stałej.
13C-NMR (CD3OD) 40,84, 49,23, 51,62, 51,71, 62,56, 101,42, 119,14, 120,99, 127,56, 129,66, 130,38, 132,71, 134,86, 139,82, 156,29 ppm.
D. (R)-7-Cyjano-1 ,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoi-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepina
Związek D wytworzono ze związku C w następującej sekwencji: Związek C z przykładu 98, przeprowadzono przy nieobecności trietyloaminy i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą mieszaniny 4:1 heksany:octan etylu; Związek D z przykładu 1; obróbka za pomocą 4M HCl w 1:1 dioksan:octan etylu.
MS: (M+H)+ = 344.
E. Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu związku D (0,10 g, 0,22 mmolą) i DIPEA (0,16 ml, 0,9 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano chloromrówczan etylu (0,023 ml, 0,24 mmola). Po mieszaniu przez 2,5 dni mieszaninę reakcyjną rozdzielono między NaHCO3 (5 ml) i CHCl3 (20 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2x10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto NaHCO3, wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono w kolumnie do chromatografii rzutowej eluując EtOAc (200 ml) i mieszaniną 19/1 CHCl3/CH3OH (200 ml), poddano działaniu 1N NaOH w celu usunięcia produktu acylowania imidazolu, poddano działaniu HCl/eter i otrzymano związek z przykładu 248 (0,047 g, 52%).
MS: (M+H)+ = 416.
1H NMR (CD3OD) : d 8,9(d, 1H, J=16 Hz), 7,48-7,12(m, 8H), 6,9(m, 1H), 5,0-4,4(m, 5H), 4,8-3,7(m, 3H), 3,4-3,2(m, 2H), 2,89-2,7(m, 2H), 1,03(m, 3H).
PL 191 502 B1
147
Przykła d 249
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do jednorodnej mieszaniny związku C z przykładu 246 (0,030 g, 0,054mmola), DMF (0,2 ml) i trietyloaminy (0,2 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (0,3 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,024 ml, 0,38 mmola). Po mieszaniu przez 2,5 dni dodano inny równoważnik chlorku mezylu (metanosulfonylu). Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę rozcieńczono NaHCO3i CHCl3, warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (5 ml) i solanką (5 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono w kolumnie do chromatografii rzutowej z krzemionką eluując CHCl3, 9/1 CHCl3/CH3OH (po 200 ml każdy) i otrzymano związek z przykładu 249 (5 mg, 17%).
MS: (M+H)+= 522.
1H NMR (CD3OD): d, 88(s, 1H), 7,5(m, 2H), 7,3(m, 5H), 7,05 (d, 1H, J=8 Hz), 6,8(d, 1H=8Hz), 4,8-4,2(m, 5H), 3,6( m, 1H), 3,2(m, 1H), 3,0(m, 1H), 2,7(m, 1H), 2,3 (m, 3H), 1,6-1,9(m, 5H), 1,1-1,5(m, 4H),0,9(m, 2H).
Przykład 250
CN
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepina
A. (R)-7-Cyjano-4-(etenylosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu związku D z przykładu 248 (1,0 g, 3,79 mmola) i DIPEA (2,6 ml, 15,2 mmola) w dichlorometanie (16 ml) dodano chlorek 2-chloroetanosulfonylu (1,85 g, 11,4 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną was rozcieńczono chloroformem i wodnym roztworem NaHCO3. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono w kolumnie do chromatografii rzutowej z krzemionką eluując 75%, a następnie 50% mieszaniną heksany/octan etylu i otrzymano związek A (0,31 g, 23%).
148
PL 191 502 B1
MS: (M+H)+ = 434.
B. Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[[2-(dimetyloamino)-etylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
Związek A (0,59 g, 1,36 mmola) w 2M roztworze dimetyloaminy w THF (15 ml, 30 mmole) ogrzewano w szczelnie zamkniętej probówce do 60°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (gradient 30-90% metanol z wodą z 0,1% TFA). Oczyszczoną sól TFA przeprowadzono w jej sól HCl za pomocą HCl/eter i liofilizowano co dało związek z przykładu 250 (11 mg, 1,7%).
MS: (M+H)+ = 479.
1H NMR (CD3OD) : d 8,9(s, 1H), 7,5-7,2(m, 8H), 6,9(m, 1H), 4,8-4,4(m, 5H), 3,95(m, 1H),
3,4-3,1(m, 5H), 3,0-2,7(m P r zyk ł a d 251
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 251 wytworzono ze związku A z przykładu 250 i morfoliny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 250 (61%).
MS: (M+H)+ = 521.
1H NMR (CD3OD) : d 8,9(s, 1H), 7,75-7,2(m, 8H), 6,95(m, 1H), 5,0- 4,4(m, 3H), 4,1-3,7(m, 7H), 3,5-3,1(m, 6H), 3,0 (m, 3H), 2,85(m, 1H), 2,55(m, 1H).
P r zyk ł a d 252
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metoksy-3-metylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu związku C z przykładu 246 (46 mg, 0,1 mmola) w DMF (1 ml) dodano kolejno, kwas 2-metoksy-3-metylobenzoesowy (20 mg, 0,12 mmola), DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmola), HOAt (16 mg, 0,12 mmola) i EDC (23 mg, 0,12 mmola). Po 18 godzinach, dodano NaOH (1N, 1 ml) i MeOH (2 ml). Po 25 minutach, w próżni usunięto substancje lotne i pozostałość rozdzielono między chloroform (15 ml) i NaHCO3 (10 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu
PL 191 502 B1
149 krzemionkowym eluując mieszaniną 5% MeOH w chloroformie i otrzymano białą substancję stałą (42 mg, 83%), którą rozpuszczono w MeOH (1ml) i dodano HClw eterze (1N, 2 ml). Mieszaninę zatężono w próżni i otrzymano związek z przykładu 252 w postaci żółtej substancji stałej (50 mg).
MS: (M+H)+ = 502,3.
Przykład 253
Dichlorowodorek 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu związku C z przykładu 246 (46 mg, 0,1 mmola) w DMF (1ml) dodano kolejno, izocyjanian fenylu (13 ml, 0,12 mmola) i DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmola). Po 18 godzinach, dodano NaOH (1N, 1ml) iMeOH (2 ml). Po 25 minutach, w próżni, usunięto substancje lotne i pozostałość rozdzielono między chloroform (15 ml) i wodę (10 ml). Przesączono pożądany produkt, który się strącił. Warstwę organiczną wyodrębniono i zatężono pod próżnią. Pozostałość zmieszano z substancją stałą otrzymaną przez przesączanie, rozpuszczono w mieszaninie MeOH/TFA i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwrócona fazą eluując mieszaniną 50%-90% MeOH i wody, zawierającą 0,1% TFA. Odpowiednie frakcje zebrano i zatężono. Pozostałość poddano działaniu 1N HCl, po czym zatężono. Po trzech takich obróbkach pozostałość rozpuszczono w wodzie i liofilizowano otrzymując związek z przykładu 253 w postaci żółtej substancji stałej (30 mg, 55%).
MS: (M+H)+ = 473,3.
Przykład 254
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metylofenylo)sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanoamidu
Związek z przykładu 254 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku C z przykładu 246 i chlorku 2-metylo-benzenosulfonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 253, z tym wyjątkiem, że ugaszoną i odparowaną mieszaninę reakcyjną bezpośrednio oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (29%).
MS: (M+H)+ = 508,2.
150
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 255
Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metoksyfenylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanoamidu
Związek z przykładu 255 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku C z przykładu 246 i kwasu 2-metoksybenzoesowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 252.
MS: (M+H)+ = 488,3.
P r zyk ł a d 256
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonowego
A. Ester etylowy kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonowego
W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu związku C z przykładu 248 (0,3 g, 1,13 mmola) i DIPEA (0,78 ml, 4,55 mmola) w dichlorometanie (8 ml) dodano chlorosulfonian etylu (0,49 g, 3,41 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, gdy mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono chloroformem i NaHCO3. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto NaHCO3, wodą, 1N HCl i dwukrotnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując związek A (0,54 g, 13%).
MS: (M-H)- = 370.
B. Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonowego
Związek z przykładu 256 wytworzono ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, stosując di-chloroetan i sita 3A. Oczyszczanie drogą preparatywnej HPLC, a następnie przekształcenie w sól HCl i liofilizacja dala związekz przykładu 256.
MS: (M+H)+ = 535.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,9 (s, 1H), 7,5-7,2(m, 8H), 6,9(d, 1H, J=8 Hz), 5-4,4(m, 4H), 4,3(m, 1H), 4-3,2(m, 4H), 3,0(m, 1H), 2,8(m, 1H), 1,05(t, 3H).
PL 191 502 B1
151
Przykła d 257
Monochlorowodorek (3R)-7-bromo-1-[cyjano(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku C z przykładu 224 (390 mg, 1,0 mmol) w mieszaninie z acetonitrylem, metanolem i kwasem octowym (3 ml, 1:1:1 ) dodano 4-formyloimidazol (100 mg, 1,04 mmola), a następnie cyjanek sodowy (55 mg, 1,12 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, ugaszono nasyconym roztworem węglanu potasowego (2 ml) i rozdzielono między octan etylu i 1N roztwór NH4OH. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto solanką, wysuszono i zatężono co dało substancję stałą (400 mg, 80%). Część przeprowadzono w jego sól HCl przez rozpuszczenie w metanolu, dodanie 1N HCl w eterze, usunięto rozpuszczalnika i otrzymano związek z przykładu 257.
TLC Rf = 0,50 (octan etylu, dwie plamki) MS:(M+H)+ =500
Przykład 258
Dichlorowodorek (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-ilo)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do poddawanej mieszaniu zawiesiny wodorku glinowo-litowego (95 mg, 2,5mmola) w eterze dodano roztwór wolnej zasady związku z przykładu 257 (250 mg, 0,5 mmola) w bezwodnym THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin i rozcieńczono THF, a następnie octanem etylu i wodorotlenkiem amonowym. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (octan etylu/metanol/NH4OH, 10:1:0,1) na krzemionce co dało półstałą substancję (80 mg, 38%). Jej część przeprowadzono w sól HCl w sposób opisany w przykładzie 257.
MS:(M+H)+= 426
152
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 259
Dichlorowodorek (3R)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu wolnej zasady związku z przykładu 258 (20 mg) w metanolu (1 ml) i w kwasie octowym (0,5 ml) z octanem sodowym (100 mg) dodano 30 ml formaldehydu (37% wodny roztwór), a następnie NaCNBH3 (15 mg). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano dodatkowo formaldehyd (30 ml i NaCNBH3 i mieszaninę mieszano przez 30 minut, rozcieńczono octanem etylu i ugaszono 3 ml roztworu NH4OH. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto 1N roztworem NH4OH i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość przeprowadzono w jej sól HCl, w sposób opisany w przykładzie 257 (23 mg).
MS: (M+H)+ = 454.
P r zyk ł a d 260
Dichlorowodorek (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-ilo)-etylo]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu wolnej zasady związku z przykładu 258 (20 mg) w chloroformie (1,5 ml) dodano perbromek tetrabutyloamoniowy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i ugaszono wodnym roztworem NaS2O3. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto chloroformem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/metanol/NH4OH; 10:1:0,1) i otrzymano białą substancję stałą (17 mg), którą przeprowadzono w jej sól chlorowodorkową w sposób opisany w przykładzie 257.
MS: (M+H)+ = 504.
PL 191 502 B1
153
Przykła d 261
Dichlorowodorek (3R)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 261 wytworzono ze związku z przykładu 260 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 259.
MS: (M+H)+= 532.
Przykła d 262
Monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu
A. Ester metylowy (R)-N-(2-amino-5-bromo-fenylo-metylo)-N-(metanosulfonylo)-fenyloalaniny Do poddawanego mieszaniu roztworu estru metylowego (R)-N-(2-aminofenylometylo)-N-(metanosulfonylo)-fenyloalaniny (wytworzonej z chlorowodorku estru metylowego D-fenyloalaniny drogą redukcyjnego aminowania za pomocą 2-nitrobenzaldehydu, a następnie reakcję z chlorkiem metanosulfonylu w pirydynie i redukcję chlorku cynawego w octanie etylu; 7,0 g 16,5 mmola) w chloroformie (75 ml), w temperaturze pokojowej, porcjami dodano perbromek tetrabutyloamoniowy (7,1 g, 14,8 mmola). Mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano nasycony roztwór NaHCO3, a następnie stały Na2S2O3. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między wodę i 50% mieszaninę octan etylu/heksany. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, solanką, wysuszono, zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej co dało związek A w postaci oleju (4,5 g, 54%).
MS: (M+H)+= 503.
[a]D2o = +29,6° (CHCl3, c = 0,25)
B. 7-Cyjano-1 ,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on Roztwór związku A (2,05 g, 4,07 mmola) w N-metylopirolidynonie (10 ml) w obecności CuCN (1,1 g, 12,3 mmola) ogrzewano w 195°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między roztwór NH4OH i chlorek metylenu. Warstwę organiczną wyodrębnionoi warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z metanolu i otrzymano związek B w postaci brązowej substancji stałej (1,1 g, 65%).
MS: (M+H)+= 416. T.t. 222-223°C.
154
PL 191 502 B1
C. 7-Cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1-trifenylometylo-1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
W atmosferze argonu i 60°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku B (310 mg, 0,74 mmola), N-trifenylometyloimidazolo-4-metanolu (510 mg, 1,5 mmola) i trifenylofosfiny (450 mg, 1,72 mmola) w toluenie i dichloroetanie (20 ml/ 3 ml) dodano azodikarboksylan (300 ml, 1,9 mmola). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 1 godzinę i rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przęmyto wodą i solanką, wysuszono, zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (octan etylu/heksany 2:3) otrzymując związek C w postaci oleju (450 mg, 82%).
MS: (M+H)+ = 740.
D. Monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-3(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku C (210 mg, 0,28 mmola) w THF, dodano trifluorometylosulfonianu metylu (35 ml, 0,31 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano kwas octowy (0,5 ml) i trietylosilan (0,25 ml). Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 30 minut i rozdzielono między 1N NaOH i octan etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej i otrzymano wolną zasadę związku D w postaci oleju (100 mg, 71%). Rozpuszczono ją w metanolu i dodano 1N roztwór HCl w eterze. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano związek z przykładu 262 w postaci substancji stałej.
MS:(M+H)+= 512. T.t.: 160°C
Przykła d 263
Monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku C z przykładu 262 (200 mg, 0,27 mmola) w CHCl3 dodano kwas trifluorooctowy (1ml), a następnie trietylosilan (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozdzielono między 1N NH4OH i octan etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (octan etylu, metanol; 95:5) co dało wolną zasadę z przykładu 263 w postaci oleju (110 mg, 82%). Rozpuszczono go w metanolu i dodano 1N roztwór HCl w eterze. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano związek z przykładu 263 w postaci substancji stałej.
MS:(M+H)+ = 498. T.t: 195°C
PL 191 502 B1
155
Przykła d 264
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek A wytworzono z D,L-homoPhe i bezwodnika 6-bromo-izatynowego w sposób opisany w następującej sekwencji: związek A z przykładu 80, z tym wyjątkiem, że zamiast pirydyny zastosowano DMF i ogrzewano w 50°C przez 24 godziny; związek B z przykładu 80; związek C z przykładu 80.
B. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(2-fenyloetylo)-1H-1 ,4-benzodiazepina
Związek A (100 mg, 0,30 mmola) rozpuszczono w THF (5 ml) i DIEA (211 ml, 1,21 mmola) następnie dodano chlorek metanosulfonylu (94 ml, 1,21 mmola). Roztwór mieszano przez 30 minut, zatężono, ponownie rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto wodą (3 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując związek B w postaci jasnobrązowego szkła.
C. Dichlorowodorek 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek C i 4-formyloimidazol rozpuszczono w 1,2-DCE (5 ml i dodano kwas octowy (0,5 ml) i triacetoksyborowodorek sodowy. Mieszaninę mieszano w 50°C przez 2 godziny i dodano nasycony NaHCO3 (5 ml). Mieszaninę zatężono i pozostałość rozdzielono między wodę (20 ml) i octan etylu (20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą, 0,1% TFA). Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i liofilizowano. Liofilizat rozpuszczono w metanolu (0,5 ml) i 1 HCl (5 ml). Mieszaninę zatężono i liofilizowano. Procedurę powtórzono co dało związek z przykładu 264 w postaci białej substancji stałej (15 mg, 19%).
MS: (M+H)+= 490.
Pr z y kład 265
S=o
Cl
156
PL 191 502 B1
Dichlorowodorek 7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Kwas 2-[2-(1,1-dimetylo-etoksykarbonyloamino)-3-(3-chlorofenylo)-propyloamino)]-5-bromobenzoesowy
N-Boc-3-chloro-fenyloalaninal (800 mg, 2,8 mmola) i kwas 2-amino-5-bromobenzoesowy (660 mg, 3,06 mmola) rozpuszczono w MeOH (10 ml). Dodano sita molekularne (3 A, 7,0 g) i lodowaty kwas octowy (0,2 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Porcjami, w ciągu 30 minut, dodano cyjanoborowodorek sodowy (200 mg, 2,99 mmola). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, ochłodzono do 0°C i powoli dodano nasycony NaHCO3 (30 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, zatężono i wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Preparatywna HPLC (gradient metanolu z wodą, 0,1% TFA) dała związek A w postaci jasnego oleju (100 mg, 7%).
MS: (M+H)+ = 481.
B. 2-[2-Amino-3-(3-chlorofenylo)-propyloamino]-5-bromobenzoesowy
Związek A (100 mg, 0,21 mmola) mieszano w siarczku metylu (0,1 ml) i 4N HCl w dioksanie (10 ml) przez 40 minut. Mieszaninę zatężono, rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i zatężono. Tę ostatnią procedurę powtórzono trzy razy i otrzymano związek B w postaci jasnego szkła.
C. Dichlorowodorek 7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek C wytworzono w postaci białej substancji stałej ze związku B zgodnie z następującą sekwencją: związek B z przykładu 80; związek C z przykładu 80; związek B z przykładu 264; związek C z przykładu 264.
MS: (M+H)+ = 510.
Przykład 266
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-3-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 266 wytworzono w postaci białej substancji stałej z D-N-Boc-cykloheksyloalaninalu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 265.
MS: (M+H)+ = 510.
PL 191 502 B1
157
P r zy k ł a d 267
Dichlorowodorek 7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 267 wytworzono w postaci białej substancji stałej z D,L-N-Boc-2-chlorofenyloalaninalu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 265.
MS: (M+H)+ = 510.
P r zy k ł a d 268
Dichlorowodorek (S)-7-Bromo-3-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 268 wytworzono w postaci białej substancji stałej z L-N-Boc-cykloheksyloalaninalu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 265.
MS: (M+H)+ = 482.
158
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 269
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 269 wytworzono w postaci białej substancji stałej z D,L-N-Boc-4-metoksy-fenyloalaninalu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 265.
MS: (M+H)+ = 506.
P r zyk ł a d 270
Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)-metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 270 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)metylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepiny w sposób opisany przy wytwarzaniu związków D i E z przykładu 80.
MS: (M+H)+ = 475.
PL 191 502 B1
159
P r zyk ł a d 271
Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)-metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1, 4-benzodiazepiny
Przykład 271 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepiny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 270.
MS: (M+H)+ = 475.
P r zyk ł a d 272
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku z przykładu 269 (30 mg, 0,059 mmola) w mieszaninie dichlorometanu (5 ml) i 1,2-dichloroetanie (5 ml) dodano roztwór BBr3 (1M w dichlorometanie, 0,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin i dodano 5% wodorotlenek amonowy (10 ml). Mieszaninę mieszano przez dodatkową 1 godzinę, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient metanol z wodą i 0,1% TFA). Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i liofilizowano. Ten liofilizat rozpuszczono w metanolu (0,5 ml) i 1N HCl (5 ml). Mieszaninę tę zatężono i liofilizowano. Procedurę tę powtórzono i otrzymano związek z przykładu 272 w postaci białej substancji stałej (20 mg, 60%).
MS: (M+H)+ = 490.
160
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 273
Dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo) 1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 273 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z D-pirydyloalaniny i związku B z przykładu 226 stosując następująca sekwencję: związek C z przykładu 226; związek D z przykładu 226; związek B z przykładu 264; związek C z przykładu 264.
MS: (M+H)+ = 474.
P r z y k ł a d 274
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Kwas 8-[2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dionylo]karboksylowy
Mieszaninę bezwodnika 7-karboksyizatynowego (wytworzonego z trifosgenu i kwasu 4-karboksy-2-amino-benzoesowego, 20 g, 0,09 mola) i chlorowodorku etyloglicyny (13,5 g, 0,097 mola) w bezwodnej pirydynie (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Pirydynę odparowano i pozostałość przemyto wodą, a następnie EtOAc. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek A (17,5 g, 88%) w postaci białej substancji stałej.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(hydroksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do zawiesiny związku A (10 g, 45 mmoli) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (10 ml) dodano borowodór (1,0M w THF, 1 l). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, ochłodzono do 0°C i ugaszono 6N HCl (20 ml). Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i mieszaninę zobojętniono nasyconym Na2CO3 i odparowano. Pozostałość odparowano z metanolu i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (10% MeOH, 1% NH4OH w CH2Cl2) i otrzymano związek B w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 179.
C. Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
PL 191 502 B1
161
Związek z przykładu 274 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku B wsposób opisany przy wytwarzaniu związku F z przykładu 41, chromatografię przeprowadzono stosując 5% MeOH/0,5% NH4OH/chlorek metylenu, związek D z przykładu 1, oczyszczano metodą preparatywnej HPLC przed utworzeniem soli HCl.
MS:(M+H) = 413.
Przykład 275
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór związku z przykładu 274 (0,38 g, 0,9 mmola) i Boc2O (1,2 g, 5,4 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) mieszano przez 48 godzin i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (4% MeOH w CH2Cl2) i otrzymano analog zabezpieczonego imidazolu w postaci białej substancji stałej (0,190 g, 40%). W atmosferze azotu, mieszaninę części tego materiału (42 mg, 0,08 mmola), Pha3P (28 mg, 0,1 mmola), fenolu (30 mg, 0,3 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (0,05 ml, 0,3 mmola) w THF (7 ml) mieszano przez 48 godzin idodano 1N HCl(5 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i odparowano. Pozostałość poddano działaniu 6M HCl, wyekstrahowano CH2Cl2 (2x 10 ml) i warstwę wodnąodparowano otrzymując substancję stałą, którą oczyszczono preparatywną HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA) i przekształcono w jego sól HCl drogą liofilizacji z 1M HCl (5 ml) otrzymując związek z przykładu 275 w postaci białej substancji stałej (10 mg, 24%)
MS:(M+H)+= 489.
Przykład 276
N-Cykloheksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1 H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(hydroksymetylo)-1H-1,4-bis-(1-naftalenylokarbonylo)-benzodiazepina Do roztworu związku B z przykładu 274 (24 g, 29 mmole) w pirydynie (150 ml) dodano chlorek naftoilu (18 ml, 110 mmole), wytworzony roztwór mieszano przez 10 godzin i wlano do wody z lodem.
162
PL 191 502 B1
Wytworzony osad przesączono i substancję stałą przemyto wodą, poddano chromatografii rzutowej (3% MeOH w CH2Cl2) i otrzymano trinaftonian w postaci żółtej substancji stałej (8,4 g, 45%). Część tego materiału (5,63 g, 87 mmoli) w MeOH (60 ml) mieszano z 1M NaOMe w MeOH (40 ml) przez 10 godzin i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (150 ml) i roztwór przemyto H2O (50 ml) i 1N HCl (50 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (5% MeOH w CH2Cl2) co dało związek A w postaci białej substancji stałej (3,8 g, 89%).
MS: (M+H)+ = 486.
B. Kwas 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -naftalenylokarbonylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepino-8-karboksylowy
W 0°C, do roztworu związku Związek A (2,7 g, 5,6 mmola) w acetonie (50 ml) powoli dodano odczynnik Jones'a (5% CrO3 w 10% H2SO4 w H2O, 15 ml). W temperaturze pokojowej, roztwór mieszano przez 1 godzinę. Nadmiar CrO3 rozłożono przez dodanie i-PrOH. Wodny roztwór wyekstrahowano CH2Cl2 (3X100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO3 i odparowano otrzymując substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% MeOH w CH2Cl2 co dało związek B w postaci substancji stałej (2,30 g, 82,7%).
MS: (M+H)+ = 499.
C. Kwas 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepino-8-karboksylowy
Mieszaninę związku B (1,02 g, 2 mmole) w MeOH (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z KOH (7,75 g, 138 mmoli) w H2O (10 ml) przez 40 godzin. Odparowano MeOH i wodny roztwór zobojętniono stężonym HCl. Wytworzony osad przesączono i przemyto H2O. Substancję stałą wysuszono i otrzymano związek C w postaci białej substancji stałej (0,635 g, 90%).
MS: (M+H)+ = 347.
D. N-Cykloheksylo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamid
Do roztworu związku EDC (0,12 g, 0,62 mmola), HOBT (0,13 g, 0,9 mmola) i związku C (20 mg, 0,06 mmola) w DMF (5 ml) dodano roztwór cykloheksyloaminy (0,32 g, 3,2 mmola) i dizopropyloetyloaminie (1 ml, 5,7 mmola) w DMF (1 ml). Roztwór mieszano przez 24 godziny i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (20 ml) i roztwór przemyto nasyconym NaHCO3, 1N HCl (5 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano co dało związek D w postaci jasnożółtej substancji stałej (40 mg).
E. Dichlorowodorek N-cykloheksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu
Związek E wytworzono ze związku D w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z oczyszczaniem drogą preparatywnej HPLC przed utworzeniem soli HCl.
MS: (M+H)+ = 508.
P r z y k ł a d 277
Dichlorowodorek N-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu
PL 191 502 B1
163
Prz ykła d 277 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku C z przykładu 276 i cykloheksyloaminy w sposób opisany przy wytwarzaniu związków D i E z przykładu 276.
MS: (M+H)+= 522.
Przykła d 278
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-N-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu
Związek z przykładu 278 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku C z przykładu 276 i benzyloaminy w sposób opisany przy wytwarzaniu związków D i E z przykładu 276.
MS: (M+H)+= 517.
Przykła d 279
Dichlorowodorek (R)-4-acetylo-7-[2-[(dimetyloamino)-metylo]fenylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2-[(R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-7-ylo]-benzaldehyd Związek A wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku A z przykładu 224 i kwas
4-formylobenzenoboronowy w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 12, z THF jako rozpuszczalnikiem, ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin i ekstrakcyjną obróbką.
MS: (M+H)+= 371.
B. (R)-7-(2-(Dimetyloaminometylo)-fenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Roztwór związku A i dimetyloaminy (1,0 M w THF, 10 ml) w 1:10/AcOH:CH2Cl2 (20 ml) mieszano przez 1 godzinę. Dodano NaBH(OAc)3 (2,0 g). Mieszanie kontynuowano przez 14 godzin.
164
PL 191 502 B1
Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano działaniu 1N NaOH (10 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano 10% i-PrOH w CH2Cl2. Fazę organiczną wysuszono i odparowano co dało jasnożółtą substancję stałą, którą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (10% MeOH, 1% Et3N w CH2Cl2) co dało związek B w postaci białej substancji stałej (1,13 g, 98%).
MS: (M+H)+ = 400.
C. (R)-7-(2-(Dimetyloaminometylo)-fenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1 H-1,4-benzodiazepina
W 0°C, roztwór związek B (1,13 g) w bezwodnym THF poddano 10 działaniu LAH (1,0 M w THF, 15 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin, ochłodzono do 0°C i dodano H2O(5 ml), a następnie THF (10 ml) i 20% NaOH (5 ml). Roztwór THF zdekantowano i substancję stałą przemyto THF. Połączone roztwory THF odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml). Roztwór odparowano i otrzymano związek C w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,7 g, 67%).
MS:(M+H)+ = 372.
D. (R)-4-Acetylo-7-[2-[(dimetyloamino)metylofenylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1 H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku C (0,155 g, 0,41 mmola) i DIEA (0,4 ml, 2,7 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodano chlorek acetylu (0,03 ml, 1,1 równoważnika) w CH2Cl2 (0,3 ml). Mieszaninę mieszano 20 minut i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i roztwór przemyto nasyconym NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i odparowanootrzymując związek D w postaci oleju (0,14 g, 84%).
E. Dichlorowodorek (R)-4-acetylo-7-[2-[(dimetyloamino)-metylo]fenylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek E wytworzono ze związku D w sposób opisany przy wytwarzaniu związku E z przykładu 276.
MS:(M+H)+ = 492.
Przykład 280
Monochlorowodorek (R)-4-acetylo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-[(1 ,1 -dimetyloetoksy)-karbonylo]-1 H-1 ,4-benzodiazepina
Związek A wytworzono w postaci białej substancji stałej ze związku C z przykładu 248 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 4, z mieszaniem w THF przez 10 godzin.
B. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4-[(1 ,1 -dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepina
Związek B wytworzono ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1.
C. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1,4-benzodiazepina
Związek C wytworzono ze związku B przez poddanie działaniu 4M HCl w mieszaninie 4:1 octan etylu:dioksan.
MS:(M+H)+ =244.
D. Monochlorowodorek (R)-4-acetylo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
PL 191 502 B1
165
Związek D wytworzono ze związku C przez poddanie działaniu DIEA, EDC, HOBT i kwasu octowego w DMF przez 14 godzin. Oczyszczanie drogą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA) i przekształcenie w jego sól HCl drogą liofilizacji z 1M HCl dało związek z przykładu 280 w postaci substancji stałej.
MS: (M-H)+ = 386.
P r zyk ł a d 281
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tefrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-oksobutylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 281 wytworzono w postaci substancji stałej ze związku C z przykładu 280 i kwasu masłowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 280.
MS: (M-H)+ = 414.
P r zyk ł a d 282
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metylo-1-oksopropylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 282 wytworzono w postaci substancji stałej ze związku C z przykładu 280 i kwasu izomasłowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 280.
MS: (M-H)+ = 414.
166
PL 191 502 B1
Przykła d 283
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-pirydynyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 283 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej ze związku C z przykładu 280 i kwasu 2-pirydylooctowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 280.
MS:(M-H)+= 464.
Przykład 284
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina W temperaturze pokojowej, do roztworu związku C z przykładu 248 (37,4 g, 0,142 mola) i DIEA (38 ml, 0,23 mola) w CH2Cl2 (500 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez 48 godzin i odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH2Cl2 (500 ml) i nasycony NaHCO3 (2 x 500 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostały żółty olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20%, a następnie 50% octan etylu/heksany) co dało związek A w postaci żółtej substancji stałej (55 g, 95%).
B. Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze N2, mieszaninę związku A (55 g, 0,134 mola) i 4-formyloimidazolu(51 g, 0,53 mola) w AcOH/CH2ClCH2Cl (140 ml/ 600 ml) mieszano przez 50 minut. Dodano NaBH(OAc)3 (całkowita ilość: 72 g, 0,34 mola) i po 15 godzinach (dodano, każde 1,5 do 2 godzin, średnio około 6 g) aż analiza HPLC wykazała brak związku A. Dodano MeOH (250 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano z H2O (100 ml), a następnie 4% NaOH (800ml) przez 30 minut. Wodny roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2 x 800 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 5% NaOH (800 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało olej (85 g), który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, 5% MeOH w EtOAc) co dało 70 g wilgotnej substancji stałej. Do roztworu związku substancji stałej w EtOAc (600 ml) dodano HCl (1,0 M w eterze, 400 ml, 0,4 mola).
PL 191 502 B1
167
Wytworzoną zawiesinę mieszano przez 20 minut i odparowano. Pozostałość przemyto EtOAc (2x500 ml) i eterem (2 x 100 ml), wysuszono pod wysoką próżnią otrzymując związek B (63 g, 83%) w postaci prawie białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 490.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2,90(m, 2H), 3,15(m, 2H), 3,90(m, 1H), 4,3 do 5,1(m, 4H), 6,40 (d, 7Hz, 1H), 7,0 do 7,6(m, 11H), 8,90(s, 1H).
Przykłady 285-295
Związki z przykładów 285-295 wytworzono ze związku C z przykładu 248 (przykłady 285, 286, 291, 292, 293, 294, 295), związku B z przykładu 224 (przykłady 287, 288) lub związku B z przykładu 232 (przykłady 289, 290) i odpowiedniego chlorku sulfonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 284.
Przykład Nazwa związku Wzór Widmo masowe
1 2 3 4
285 Monochlorowodorek (R)- 7-Cyjano-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imi-dazol)-4- ilometylo)-4-[(1-metylo- etylo)sulfonylo]-3-(feny- lometylo)-1H-1,4-ben- zodiazepiny. BMS-214665 η YS ?,o \ /^Me / Md O m/z 450 (M+H)
286 Monochlorowodorek (R)7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-3-(fenylo-mety- lo)-4-[(trifluorometylo)- sulfonylo]-1H-1,4-ben- zodiazepiny. BMS-214666 A. \ CF3 d m/z 476 (M+H)
287 Monochlorowodorek(R)- 7-bromo-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-3-(fenylo-me- ylo)-4-(propylosul-fonylo)- 1H-1,4-benodiazepiny. BMS-215354 o, <Α Τ' A HHA-VA'Y '/ Me O m/z 501 (M+H)
168
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
288 Monochlorowodorek (R)- 7-bromo-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-3-(fenylo-me- tylo)-4-(fenylosulfonylo)- 1H-1,4-benzodiazepiny. BMS-215355 η ην-Ά, m/z 539 (M+H)
JC >
Ο
289 Monochlorowodorek (R)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-3-(fenylometylo)-4- (fenylosulfonylo)-1H-1,4- benzodiazepiny. BMS-215356 Ph A? m/z 535 (M+H)
jh
o
290 Monochlorowodorek (R)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-7- fenylo-3-(fenylometylo)-4- (propylosulfonylo)-1H- 1,4-benzodiazepiny. BMS-215357 λ ΗΝ^\ !o · l m/z 501 (M+H)
> \ Me
O
291 Monochlorowodorek (R)- 7-cyjano-4-[(4-fluoro-fe- nylo)-sulfonylo]-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imida- zol-4-ilometylo)-3-fenylo- metylo)-1H-1,4-benzo- diazepiny. BMS-218319 λ HN-\ ó, > m/z 502 (M+H)
JC }
o < F
PL 191 502 B1
169 cd. tabeli
1 2 3 4
292 Monochlorowodorek (R)- 7-cyjano-4-[(3-cyjano- fenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imida- zol-4-ilometylo)-3-(feny- lometylo)-1H-1,4-ben- zodiazepiny. BMS-218320 d^“ m/z 509 (M+H)
293 Dichlorowodorek (R)-7- cyjano-2,3,4,5-tetrahydro- 1-(1H-imidazol-4-ilome- tylo)-4-[(1-metylo-1H- imidazol-4-ilo)sulfonylo]- 3-(fenylometylo)-1H-1,4- benzodiazepiny. BMS-218322 ,» d m/z 488 (M+H)
294 Monochlorowodorek (R)- 4-[(3-bromo-fenylo)sul- fonylo]-7-cyjano-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imida- zol-4-ilometylo)-3-feny- lometylo)-1H-1,4-ben- zodiazepiny. BMS-218735 CN <A d^·' m/z 563 (M+H)
295 Dichlorowodorek (R)-N- [5-[[7-cyjano-2,3,4,5- tetrahydro-1H-(1H-imi- dazol-4-ilometylo)-3- (fenylometylo)-1H-1,4- benzodiazepin-4-ylo]- sulfonylo]-4-metylo-2- tiazolilo]acetamidu. BMS 218736 ΧΧλ· όΛ- m/z 562 (M+H)
170
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 296
Trichlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 4-Acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-trifluoroacetylo-3-(fenylometylo)-7-bromo-1H-1,4-benzodiazepina
W 0°C, do roztworu związku B z przykładu 75 (0,32 mmola, 100 mg) i NEt3 (220 ml, 1,58 mmola) w 5 ml CH2Cl2 dodano chlorek acetylu (35 ml, 0,47 mmola). Po 5 minutach, dodano bezwodnik trifluorooctowy (0,63 mmola, 90 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 10 minut, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (50% EtOAc/heksany) otrzymując związek A w postaci białej substancji stałej (140 mg, 98% w dwóch etapach).
MS: (M+H)+ = 455.
B. 4-Acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-trifluoroacetylo-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, mieszaninę związku A (0,27 mmola, 124 mg), 4-tributylostannylopirydyny (0,54 mmola, 200 mg) i 15% molowy Pd(PPh3)4 (47 mg) w 3 ml toluenu odgazowano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc/heksany), wyodrębniono związek B w postaci żółtego oleju (60 mg, 49%).
MS: (M+H) = 454.
C. 4-Acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku B (60 mg, 0,13 mmola) w 3 ml MeOH dodano NaOH (5 kropli wodnego roztwór 2N NaOH) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, zatężono i rozdzielono między 2N NaOH (5 ml) i 10% izopropanol-CH2Cl2 (5 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy mieszaniną 10% izopropanol-CH2Cl2 i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono otrzymując związek C.
D. Trichlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do mieszaniny związku D w 2 ml mieszaniny 1:1 AcOH:ClCH2CH2Cl dodano 4-formyloimidazol (0,39 mmola, 38 mg) i NaBH(OAc)3 (0,39 mmola, 83 mg). Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 4 godziny, zatężono i rozdzielono między 2N NaOH i mieszaninę 10% izopropanol/CH2Cl2 (5 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy mieszaniną 10% izopropanol-CH2Cl2 i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono i oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA). Sól TFA przekształcono w sól HCl za pomocą 1N HCl otrzymując związek z przykładu 296 w postaci żółtej substancji stałej (32 mg, 49% ze związku B).
MS: (M+H) = 438.
PL 191 502 B1
171
Przykła d 297
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(2-fenylo-1,2-dioksoetylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 297 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z 7-bromo-1,4-benzodiazepiny (patrz przykład 11) i kwasu benzoilomrówkowego zgodne z następująca sekwencją: przykład 252, w mieszaninie 10:1 chlorek metylenu:DMF i z chromotografią za pomocą 50% EtOAc/heksany; obróbka bezwodnikiem trifluooctowym oraz obróbka w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 296; związki B, C i D z przykładu 296.
MS: (M+H)= 438.
Przykła d 298
Trichlorowodorek 2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-(4-pirydynylo)-4-[2-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 298 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z kwasu 2-(trifluorometoksy)-benzoesowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 297.
MS: (M+H) = 494.
172
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 299
(R)-2,3,4,5-Tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilojmetylo]-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepina
W -78°C, do roztworu związku D z przykładu 226 (0,50 g, 1,3 mmola) i DIEA (0,78 ml, 4,5 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kroplami chlorek mezylu (0,12 ml, 1,6 mmola). Mieszanie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin, ugaszono 10% NaHCO3 (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5/2 heksan/octan etylu) i otrzymano związek A (0,52 g, 100%) w postaci żółtej substancji stałej.
B. 1-[1,1-Dimetyloetoksykarbonylo]-4-imidazolo-karboksyaldehyd
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny 4-formyloimidazolu (20,0 g, 208 mmoli) i DIEA (36,2 ml, 208 mmoli) w 400 ml chlorku metylenu dodano di-tert-butylodiwęglan (55,4 g, 254 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do 40°C, po których stała się przeźroczystym roztworem i mieszano 16 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, ugaszono nasyconym NaHCO3 (200 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 400 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5-50% octan etylu/heksan) i otrzymano związek B (35,2 g, 87%) w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+NH4+CH3CN)+ = 256
C. 1-Metylo-5-imidazolokarboksyaldehyd
W -78°C, do roztworu związku B (35,1 g, 179 mmoli) w CH2Cl2 (740 ml) powoli dodano trifluorometanosulfonian metylu (22,3 ml, 197 mmoli). Mieszaninie pozwolono na powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 16 godzin. Wytworzony biały osad potraktowano porcjami nasyconego roztworu węglanu potasowego (112 g/100 H2O) w temperaturze pokojowej. Dwufazowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Fazy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną 9/1 CH2Cl2/i-PrOH (4x 300 ml). Połączone ekslrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (19/1 CH2Cl2/MeOH) i otrzymano związek C (17,4 g, 88%) w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 111
D. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepina
Do roztworu związku A (0,23 g, 0,59 mmola) i sit molekularnych 3A w mieszaninie 1/1 DCE:kwas octowy (4 ml) dodano związek C (0,065 g, 0,59 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 1 godzinę. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,13 g, 0,59 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Tę ostatnią procedurę powtórzono jeszcze dwa razy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przesączono i przesącz zatężono pod próżnią.
PL 191 502 B1
173
Pozostałość rozcieńczono 25% NH4OH (100 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Roztwór wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 100 ml), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (10-90% wodny roztwór MeOH z 0,1% TFA), odpowiednie frakcje zebrano i zatężono pod próżnią. Pozostałość odparowano z CH3OH (5 ml) i 1N HCl (3 ml) cztery razy. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (3 ml) i wodzie (3 ml), liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 299 (0,26 g, 80%) w postaci białej substancji stałej. T.t.: 106-114°C
MS: (M+H)+ = 487
[a]° = + 91° (c - 0,35, CH3OH)
Analiza elementarna dla: C28H30N4O2S-HCl-0,9H2
Wyliczono: C 57,88; H 5,17; N 9,06; Cl 4,59; S 5,18
Stwierdzono: C 57,88; H 5,49; N 9,14; Cl 4,64; S 5,31.
P r zyk ł a d 300
Νι
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylo-acetylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do ogrzewanego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin roztworu (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-(fenyloacetylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej ze związku C z przykładu 248 drogą sprzęgania EDC/HOAt z kwasem fenylooctowym, 0,100 g, 0,26 mmola) i 4-formyloimidazolu (0,025 g, 0,26 mmola) w AcOH (0,3 ml) i dichloroetanu (0,5 ml) z sitami 3A dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,055 g, 0,26 mmola). Mieszaninę mieszano 16 godzin, a następnie przez 3 dni, z dodatkowym, dodawanym każdego dnia, aldehydem i triacetoksyborowodorkiem sodowym (każdy 3 x 1 równoważnik). Mieszaninę rozcieńczono CHCl3 (10 ml), NH4OH (5 ml) i NaHCO3 (5 ml), mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto NaHCO3, wodę i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient 20-90% wodny roztwór metanolu z 1% TFA) i utworzono sól HCl co dało związek z przykładu 300 w postaci jasnożółtej substancji stałej (4 mg, 3%).
MS: (M+H)+ = 462+
P r zyk ł a d 301 .Ν
174
PL 191 502 B1
Trichlorowodorek 4-(2-benzotiazolilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 4-(2-Benzotiazolilo)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku B z przykładu 12 (0,34 mmola, 100 mg) i trietyloaminy (1,36 mmola, 190 ml) w DMF (1,0 ml) dodano chlorobenzotiazol (0,41 mmola, 53 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 60°C. Po 1 godzinie, dodano dodatkową ilość 2-10 chlorobenzotiazolu (60 ml). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną potraktowano 2N NaOH (10 ml), wyekstrahowano (2 x 10 ml) z CH2Cl2, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono otrzymując związek A.
B. Trichlorowodorek 4-(2-benzotiazolilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku A w mieszaninie 1:1 AcOH/(CH2Cl)2 (2 ml) dodano 4-forrnyloimidazol (0,68 mmola, 65 mg) i NaBH(OAc)3(0,51 mmol, 108 mg). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, zadano 5 ml nasyconego roztworu NaHCO3, rozcieńczono 2N NaOH (50 ml) i wyekstrahowano (2x25 ml) 10% IPA/CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (94 mg, wydajność 50% w dwóch etapach). Liofilizowanie z 1N HCl dało związek z przykładu 301 w postaci szarej substancji stałej.
MS: (M+H)+= 438
Przykła d 302
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-7-bromo-1,4-bis(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepinea
W temperaturze pokojowej, do związku B z przykładu 75 (1,61 mmola, 510 mg) i trietyloaminy (9,66 mmola, 1,35 ml) w CH2Cl2 (10 ml) dodano (CF3CO)2O (7,25 mmola, 1,0 ml). Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej co dało związek A w postaci białej substancji stałej (770 mg, 94%).
MS: (M-H)+= 507.
B. Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 302 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku A zgodnie z następującą sekwencją: związek B Z przykładu 296, stosując 3-tributylostannylopirydynę; Związek C z przykładu 296; związek D z przykładu 296.
MS: (M+H)+= 492
PL 191 502 B1
175
Przykła d 303
llMe
O
Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-1 ,4-bis(trifluoroacetylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 302; 100 mg, 0,2 mmola) w MeOH (4 ml) dodano stały KOH (150 mg). Roztwór mieszano w 50°C przez 3 godziny, zatężono, rozcieńczono w 2N NaOH (15 ml), wyekstrahowano (3 x 5 ml) 10% IPA/CH2Cl2 i otrzymano 60 mg związku A.
B. Trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do mieszaniny związku A (0,086 mmola, 27 mg) i DIEA (0,86mmola, 150 ml) w CH2Cl2 (1,0 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,39 mmola, 30 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, zatężono, rozcieńczono 2N NaOH (10 ml) i wyekstrahowano (2 x 5 ml) zapomocą 10% IPA/CH2Cl2. Roztwór wysuszono nad Na2SO4 i zatężono.
Pozostałość rozpuszczono w 1:1 AcOH:(CI2Cl)2 (2 ml). 4-Formyloimidazol (0,69 mmola, 66,3 mg) i NaBH(OAc)3 (0,69 mmola, 146 mg) dodano i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 16 godzin, zatężono, rozcieńczono 2N NaOH (20 ml)/nasycony NH4OH (5 ml) i wyekstrahowano (2 x 5 ml) za pomocą 10% IPA/CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA). Odpowiednie frakcje zgromadzono, odparowano i sól TFA przekształcono w sól HCl z 1N HCl i otrzymano związek z przykładu 303 w postaci żółtej substancji stałej (5 mg, wydajnością w 3 etapach: 9%).
MS:(M+H)+ = 474
Przykła d 304
Me
176
PL 191 502 B1
7-Bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-ona.
A. Kwas 2-[(2-(fluorenylometoksykarbonyloamino)-3-(1,1-dimetyloetoksy)propylo)amino]-5-bromo-benzoesowy
Roztwór D,L-Fmoc-(0-tBu)-serynalu (wytworzonego drogą redukcji za pomocą LAH, D, L-FmocSer (tBu)-N(Me) OMe; 18 g, 49 mmoli), kwasu bromoantranilowego (19 g, 88 mmoli) i kwasu octowego lodowatego (2 ml) w bezwodnym metanolu (5 ml) i THF (40 ml) mieszano przez 10 minut, a następnie dodano NaBH3CN (5,5 g,88 mmoli) w ciągu 1 godziny. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Strącony osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod wysoką próżnią otrzymując 25 g (89,4%) związku A w postaci białej substancji stałej.
(M+H)+ = 569.
B. 7-Bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4- 5 tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-on
Do roztworu związku A (17 g, 29 mmoli) w THF (150 ml) dodano dietyloaminę (30 ml, 290 mmoli). Roztwór mieszano przez 2 godziny i zatężono. Wytworzoną pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym (100 ml) i 1N roztworze kwasu solnego (400 ml).
Utworzony ciężki biały osad przesączono, przemyto mieszaniną heksany/eter etylowy i wysuszono pod wysoką próżnią. Część wytworzonego białej substancji stałej (8,2 g, 24 mmoli) z EDC (4,5 g, 24 mmoli), HOBt (3,2 g, 24 mmoli) i DIEA (12,4 ml, 71 mmoli) w DMF (80 ml) mieszano przez 16 godzin i wlano do 10% wodnego roztworu LiCl (200 ml) i octanu etylu (90 ml). Warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 4 x 40 ml 10% wodnym roztworem LiCl, 4x 1N wodnym roztworem chlorku sodowego, 2 x 50ml solanką i 1x50 ml wody. Roztwór wysuszono nad (Na2SO4), przesączono i zatężono otrzymując 6,2 g (sumarycznie 83% w dwóch etapach) związku B w postaci białej substancji stałej.
(M+H)+ = 329.
C. 7-Bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on
Związek z przykładu 304 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 40% wydajnością ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224 (M+H)+ = 409.
Przykład 305
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 7-Bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepina Związek B z przykład 304 (0,5g, 1,5 mmola) połączono z 10 ml THF i 1M LAH w THF (4 ml, mmoli). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Dodano eter dietylowy (40 ml) i 1N NaOH (40 ml), a następnie solankę i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 1N wodnym NaOH, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono otrzymując 413 mg (88%) związku A w postaci szklistej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 314.
B. 7-Bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-4-metanosulfonylo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-ben-zodiazepina
PL 191 502 B1
177
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 71% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 224.
MS: (M+HtBu)+ = 337.
C. 7-Bromo-3-(hydroksymetylo)-4-metanosulfonylo-1,2,3,4- tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepina Roztwór związku B (1,1 g, 2,8 mmola) w TFA (8 ml) i chlorku metylenu (8 ml) mieszano przez godziny i zatężono. Roztarto z eterem etylowy i wysuszono pod próżnią otrzymując 700 mg (74%) związku C w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 337.
D. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepina Do roztworu związku C (50 mg, 0,15 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano 2,6-di-tertbutylo-4-metylopirydynę (62 mg, 0,30 mmola). W atmosferze N2, roztwór ochłodzono do -40°C. Dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,85 ml, 0,30 mmola) dodano i roztwór mieszano w atmosferze N2 przez 1 godzinę w 40°C. W oddzielnej kolbie, fenol (100 mg, 1,1 mmola) dodano do roztworu wodorku sodowego (44 mg, 1,1 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym ponownie przemyto heksanami) w THF (2,5 ml). Roztwór mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 i szybko dodano do roztworu trifluorometanosulfonianu. Po mieszaniu przez 20 minut, roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu (40 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono otrzymując substancję stałą. Materiał ten poddano chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną 1:1 octan etylu:heksany i otrzymano 30 mg (49%) związku D w postaci prawie białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 411.
E. Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 305 wytworzono ze związku D w postaci białej substancji stałej z 27% wydajnością w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 491.
P r zyk ł a d 306
Monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroksymetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 306 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 12% wydajnością ze związku C z przykładu 305 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 417.
178
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 307
Me
7-Bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek z przykładu 307 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 23% wydajnością ze związku B z przykładu 305 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 472.
P r z y k ł a d 308
Trichlorowodorek estru 2-metylopropylowego kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-8-amino-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, roztwór 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepiny (opisanej w związku B z przykładu 98, 1,0 g, 3,5 mmola) i bezwodnika Boc (0,77 g, 3,5 mmola) mieszano w THF (15 ml). Po 16 godzinach, mieszaninę zatężono. Pozostałość roztarto z heksanem i CHCl3 i otrzymano oliwkowo-szarą substancję stałą. Przesącz zatężono i roztarto z heksanem i CHCl3 i otrzymano dodatkową oliwkowo-zieloną substancję stałą. Substancje stałe połączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (20%, a następnie 30% EtOAc w heksanie) i otrzymano związek A (0,542 g, 40%).
MS: (M+H) = 354+.
B. Ester 2-metylopropylowy kwasu [2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
W atmosferze argonu, do roztworu związku A (115 mg, 0,3 mola) w dichlorometanie (2 ml) dodano kroplami DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmola) i chloromrówczan izobutylu. Po 20 minutach dodano wodę (2 ml) i nasycony roztwór NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (15 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i otrzymano substancje stałą, którą
PL 191 502 B1
179 oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 20% EtOAc w heksanach otrzymując związek B (125 mg, 92%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 454+
C. Ester 2-metylopropylowy kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
Do roztworu związku B (100 mg, 0,22 mmola) w chloroformie (2 ml) dodano kroplami roztwór tribromku tetrabutyloamoniowego (106 mg, 0,22 mmola) w chloroformie (1 ml) w ciągu 5 minut. Po 10 minutach, mieszaninę przemyto roztworem wodorosiarczanu sodowego (5 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 20% EtOAc w heksanach dało związek C (110 mg, 94%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 532
D. Ester 2-metylopropylowy kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
Do roztworu związku C (100 mg, 0,19 mmola) i 4-formyloimidazolu (36 mg, 0,3 mmola) w mieszanie dichlorometanu (2 ml) 5 i kwasu octowego (0,6 ml) dodano sita molekularne 3A i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (105 mg, 0,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez całą noc (18 godzin). Dodano następną porcję aldehydu i reagent borowodorkowy (odpowiednio, 36 mg i 105 mg). Po 4 godzinach, mieszaninę przesączono przez celit i przemyto chloroformem. Przesącz zatężono i poddano działaniu chloroformu i NH4OH (każdy, 10 ml). Po energicznym mieszaniu przez 30 minut, organiczną warstwę wyodrębniono, wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i otrzymano związek D (110 mg, 86%).
MS: (M+H)+ = 612+
E. Trichlorowodorek estru 2-metylopropylowego kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
Do roztworu związku D (105 mg, 0,17 mmola) w chloroformie (1 ml) dodano HCl w dioksanie (3 ml, roztwór 4M). Po4 godzinach mieszaninę zatężono. Dodano chloroform (5 ml), mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano związek z przykładu 308 w postaci prawie białego proszku (110 mg, 100%).
MS: (M+H)+ = 512
P r zyk ł a d 309
Ester 2-metylopropylowy kwasu [4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
Do roztworu związku z przykładu 308 (18 mg, 0,03 mmola) w DMF (0,2 ml) dodano pirydynę (0,3 ml), bezwodnik octowy (0,2 ml) i DMAP (10 mg) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Poddano bezwodnik octowy (0,1 ml) dodano i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę rozdzielono między chloroform i wodę (po 10 ml każdy). Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto nasyconym roztworem CuSO4 (2 x 10 ml), wysuszono K2CO3 i zatężono. Oczyszczanie metodą RP HPLC eluując 40-90% metanolem z wodą zawierającym 0,1% TFA w kolumnie C-18 dało substancję stałą, którą poddano działaniu 1N wodnego roztworu HCl (2 x 10 ml), a następnie zatężono. Substancję
180
PL 191 502 B1 stałą rozpuszczono w wodzie, liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 309 w postaci jasnożółtej substancji stałej (13 mg, 70%).
MS: (M+H)+ = 554 P r zyk ł a d 310
Dichlorowodorek N-(4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu
Związek z przykładu 310 wytworzono z 50% wydajnością w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku C z przykładu 246 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 309.
MS: (M-H)+ =486 P r zyk ł a d 311
Ester 2-metylopropylowy kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego
Do roztworu związku z przykładu 308 (31 mg, 0,05 mmola) w DMF (0,2 ml) w temperaturze pokojowej dodano TEA (0,2 ml), di-chlorometan (0,2 ml), chlorek metanosulfonylu (0,024 ml, 0,3 mmola), mieszaninę mieszano przez 18 godzin i podzielono między chloroform i nasycony roztwór NaHCO3 (każdy 10 ml). Warstwę organiczną rozdzielono, wysuszono (K2CO3) i zatężono. Oczyszczano metodą RP HPLC eluując 40-90% metanolem z wodą zawierającym 0,1% TFA w kolumnie C-18 i otrzymano substancję stałą, którą poddano działaniu 1N wodnego roztworu HCl (2 x 10 ml), a następnie zatężono. Substancję stałą rozpuszczono w wodzie, liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 311 w postaci jasnożółtej substancji stałej (13 mg, 70%).
MS: (M+H)+ = 590
PL 191 502 B1
181
Przykład 312
Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W atmosferze argonu, do poddawanego mieszaniu i chłodzonego (0°C, łaźnia lodowa) roztworu związku C z przykładu 248 (45g, 171,54 mmola) zawierającego DIEA (50 ml, 287 mmoli) w bezwodnym CH2Cl2 (1 l) dodano kroplami roztwór chlorku benzenosulfonylu (30 ml, 235 mmoli) w bezwodnym CH2Cl2 (50 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godzin. Roztwór rozcieńczono CH2Cl2 (500 ml), przemyto wodą (2 x 250 ml), 10% KHSO4 (750 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, który przekrystalizowano z mieszaniny EtOAc-heksan otrzymując 65 g (94%) związku A w postaci substancji stałej.
MS: (M-H)- = 402.
13C-NMR (CDCl3) 40,22, 46,00, 46,23, 61,36, 116,34, 119,55, 120,99, 126,99, 127,11, 128,10, 129,76, 129,40, 131,97, 132,09, 134,03, 136,77, 139,53, 150,77 ppm
B. Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W atmosferze argonu, do poddawanego mieszaniu roztworu związku A (64,3 g, 159 mmoli) i 4-formyloimidazolu (15,3 g, 159 mmoli) w mieszaninie HOAc (lodowaty, 150 ml)i 1,2-dichloroetanie (720 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (33,8 g, 159 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 6 godzin. Dodano dodatkowa ilość 4-formyloimidazolu (15,3 g) i triacetoksyborowodorek sodowy (33,8 g). Dodawanie powtórzono trzy razy, aż HPLC wykazało 7% nie przereagowanego związku A. Wytworzony roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Powoli dodano MeOH (250 ml), mieszaninę mieszano przez 30 minut i odparowano. Pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem (2 x 500 ml). Żywiczną pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3 i mieszano. Dodano stały NaHCO3 aż ustania pienienia. Zawiesinę wyekstrahowano z EtOAc (3 x 1l).Połączone ekstrakty EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano otrzymując pianę. Pianę tę poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym (E.Merck 230-400 mesh, 1,6 kg) eluując EtOAc-MeOH (95:5) otrzy mując wolną zasadę z przykładu 312. Rozpuszczono ją w EtOAc (1,0 I), poddano działaniu roztworu 1,0N HCl w Et2O (250 ml), mieszaninę mieszano przez 30 minut i przesączono. Substancję stałą przemyto EtOAc (500 ml) i Et2O (500 ml), wysuszono w wysokiej próżni w 50°C przez całą noc otrzymując 58 g (70%) związku z przykładu 312 w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ =484
Analiza obliczona dla: C27H25N5O2S · 0,7H2O · 1HCl · 0,05EtOAc · 0, 03 eter.
Wyliczono: C 60,85; H 5,25; N 12,99; Cl 6,57; S 5,94.
Stwierdzono: C 60,85; H 5,19; N 13,05; Cl 6,60; S 5,95.
182
PL 191 502 B1
Przykład 313
7-Bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-acetamid.
A. 7-Bromo-1,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-acetamid
W atmosferzeargonui temperaturze pokojowej, mieszaninę związkuBzprzykładu75(250mg, 0,74 mmola), DIEA (0,067 ml, 0,74 mmola) i 2-chloroacetamidu (69 mg, 0,74 mmola) w THF (10 ml) mieszano przez 8 godzin. Mieszaninę rozdzielono między solankę (50 ml) i octan etylu (50 ml), warstwę wodnego roztworu wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono(MgSO4)i zatężono otrzymując związek A w postaci klarownego oleju (260 mg, 94%).
B. 7-Bromo-1 ,2,3,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepino-4-acetamid
Związek z przykładu 313 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 38% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z mieszaniem przez 18 godzini oczyszczano metodą preparatywnej HPLC.
MS:(M+H)+ =454
Analiza obliczona dla: C22H24N5OBr · 0,3H2O · 1,5TFA.
Wyliczono: C 45,81; H 3,95; N 10,35; Br 1 1,81; F 16,01 .
Stwierdzono: C 45,43; H 3,80; N 9,96; Br 1 1,50; F 1 5,74
Przykład 314
Me Ο
7-Bromo-4-[(dimetyloamino)acetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1(1-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
A. 7-Bromo-4-(bromoacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina Związek A wytworzono w postaci klarownego oleju ze związku B z przykładu 75 i bromku bromoacetylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 313, z oczyszczaniem metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, 3:1 heksany:octan etylu)
B. 7-Bromo-4-[(dimetyloamino)acetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
PL 191 502 B1
183
Do roztworu związku A (126 mg, 0,29 mmola) w THF (2 ml) dodano dimetyloaminę (2 ml, 1M w THF). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w szczelnie zamkniętej rurce ciśnieniowej przez 7 godzin, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór wysuszono nad (MgSO4), zatężono i otrzymano związekB w postaci oleju (110mg, 94%).
C. 7-Bromo-4-[(dimetyloamino)acetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek C wytworzono w postaci białej substancji stałej z 65% wydajnością ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 313.
MS: (M+H)+= 483
Analiza obliczona dla: C24H29N5OBr · 1,2H2O · 2,1TFA.
Wyliczono: C 45,56;H 4,41;N 9,42;Br10,75;F 16,10.
Stwierdzono: C 45,75;H 4,02;N 9,19;Br11,14;F 16,08.
Przykła d 315
Trifluorooctan (R)-7-bromo-4-(1,2-dioksopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 315 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 25% wydajnością całkowitą ze związku B z przykładu 224 drogą sprzęgania za pomocą EDC/HOBt z kwasem pirogronowym w DMF, z oczyszczaniem metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, 4:1 heksanyioctan etylu), a następnie metodą związku Bz przykładu 313.
MS: (M+H)+= 468
Analiza obliczona dla: C23H23N4O2Br · 0,8H2O · 0,95TFA.
Wyliczono: C 50,68;H 4,36;N 9,49;Br13,54;F 9,18.
Stwierdzono: C 50,37;H 4,04;N 9,23;Br14,07;F 9,55.
Przykła d 316
Trifluorooctan (R)-7-bromo-4-(cyklopropylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
184
PL 191 502 B1
Związek z przykładu 316 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 6% wydajnością całkowitą ze związku B z przykładu 224 i kwasu cyklopropanokarboksylowego za pomocą dwuetapowej procedury opisanej w przykładzie 315, bez żadnego oczyszczania związku pośredniego.
MS: (M+H)+ = 466
Analiza obliczona dla: C24H25N4OBr · 1,0H2O · 0,8TFA.
Wyliczono: C 52,59; H 4,68; N 9,43; Br 13,46; F 9,60.
Stwierdzono: C 52,62; H 4,37; N 9,46; Br 12,23; F 9,46.
P r z y k ł a d 317
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W -78°C, do roztworu związku C z przykładu 248 (6,0 g, 23 mmole) i DIEA (12 ml, 68 mmoli) w chlorku metylenu (120 ml) dodano kroplami chlorek n-propylosulfonylu (3,4 ml, 34 mmole). Mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin, ugaszono 10% NaHCO3 (50 ml) i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (2/1 heksan/octan etylu) i otrzymano związek A (6,1 g, 85%) w postaci żółtego oleju.
MS: (M+H)+ = 370
Analiza obliczona dla: C20H23N3O2S · 0,19H2O.
Wyliczono: C 64,42; H 6,32; N 11,27.
Stwierdzono: C 64,43; H 6,25; N 11,09.
B. Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku A (6,0 g, 16 mmoli) i sit molekularnych 3A w mieszaninie 1/1 CH2Cl2:kwas octowy (80 ml) dodano 4-formyloimidazol (3,1 g, 33 mmole) i mieszaninę mieszano w 70°C przez godzinę. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (6,9 g, 33 mmole) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Do mieszaniny ponownie dodano 4-formyloimidazol (3,1 g, 33 mmole, 2,0 równoważniki) i mieszanie kontynuowano w 70°C przez 1 godzinę.
Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (6,9 g, 33 mmole, 2,0 równoważniki) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Dodawanie większej ilości formyloimidazolu i wodorku powtórzono osiem razy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu (200 ml), przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 25% roztworem NH4OH (200 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 200 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient MeOH z wodą zawierającym 0,1% TFA) i odpowiednie frakcje wyodrębniono, zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH3OH (20 ml) i 1N HCl (40 ml), zatężono pod próżnią i procedurę tę powtórzono 3x. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (20 ml) i 1N HCl (20 ml), liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 317 (6,8 g, 74%) w postaci białej substancji stałej. T.t.: 140-151°C.
MS: (M+H)+ =450
PL 191 502 B1
185
Analiza obliczona dla: C24H27N5O2S · 1HCl · 0,59H2O,
Wyliczono: C 56,62; H 5,90; N 14,00; Cl 6,79; S 6,41.
Stwierdzono: C 56,61; H 5,70; N 13,97; Cl 6,62; S 6,44. [a]°=+201° (c = 1,41, CH3OH)
Przykład 318
Dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 318 wytworzono z 55% wydajnością w postaci białej substancji stałej ze związku B z przykładu 75 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, stosując 3 równoważniki formyloimidazolu i mieszanie przez 2 godziny.
MS: (M+H)+ = 477
Przykład 319
A. 7-Bromo-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamid
Poddawany mieszaniu roztwór związku B z przykładu 75 (100 mg, 0,32 mmola), chlorku N,N-dimetylosulfamoilu (50 mg, 0,35 mmola) i DIPEA (61 ml, 0,35 mmola) w acetonitrylu, w obecności katalitycznej ilości DMAP ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę podzielono między octan etylu i 1N roztwór HCl. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (1:2, heksany:octan etylu) otrzymując związek A w postaci oleju.
B. Monochlorowodorek 7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-5 benzodiazepino-4-sulfonamidu
Związek z przykładu 319 wytworzono z 92% wydajnością w postaci substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 504
186
PL 191 502 B1
Analiza obliczona dla: C22H26N5O2SBr · 1,0HCl · 0,5eter. Wyliczono: C 49,88; H 5,58; N 12,12; Br13,82;S 5,55.
Stwierdzono: C 49,90; H 5,42; N 12,13; Br13,22;S 6,44.
P r zyk ł a d 320
ch3
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
Związek z przykładu 320 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku B z przykładu 75 w sposób opisany w następującej sekwencji: związek C z przykładu 224, związek A z przykładu 225 i związekB z przykładu 225.
MS: (M+H)+ = 422
Analiza obliczona dla: C22H23N5O2S · 1,0HCl · 0,2CH3OH.
Wyliczono: C 56,42; H 5,38; N 15,08; Cl 6,63;S 6,90.
Stwierdzono: C 56,12; H 5,58; N 11,94; Cl 6,77;S 4,95,
P r zyk ł a d 321
Me
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związekz przykładu 321 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związkuC z przykładu 248 za pomocą następującej sekwencji reakcji: związek A przykładu 319, stosując chlorek dimetylokarbamoilu i mieszanie w 60°C przez 2 godziny i chromatografię układem 1:1 heksany : octan etylu; związekB z przykładu 225. T. t.: 147-150°C.
MS: (M+H)+ = 415
Analiza obliczona dla: C24H26N6O · 0,74H2O · 1,0HCl.
Wyliczono: C 62,09; H 6,18; N 18,10; Cl 6,61.
Stwierdzono: C 62,09; H 6,04; N 16,86; Cl 6,91.
[a]D20: +244° (c = 0,24,MeOH).
PL 191 502 B1
187
Przykład 322
Monochlorowodorek N,N-dietylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu
A. Kwas 2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksylowy
Roztwór związku A z przykładu 225 (200 mg, 0,59 mmola) w etanolu w obecności 10N roztworu NaOH (4 ml, 40 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i dodano wodny roztwór HCl doprowadzając pH do 3. Mieszaninę zatężono. Pozostałość rozdzielono między 1N HCl i octan etylu. Warstwę organiczną rozdzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość roztarto z metanolem otrzymując związek A w postaci substancji stałej (156 mg, 73%).
B. N,N-Dietylo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino7-karboksyamid
Do roztworu związku A (50 mg, 0,14 mmola) w DMF dodano dietyloaminę (50 ml),a następnie katalityczną ilość HOBT i DMAP, a następnie EDC (30 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i rozdzielono między octan etylu i 1N roztwór HCl. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono MgSO4, zatężono otrzymując związek B w postaci oleju.
C. Monochlorowodorek N,N-dietylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu
Związek C wytworzono ze związku B w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 225.
MS: (M+H)+ =496.
Przykład 323
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-7-fenylo-4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-1,4-benzodiazepina
188
PL 191 502 B1
Roztwór związku B z przykładu 12 (100 mg, 0,45 mmola w DMF (2 ml) poddano działaniu 5-chloro-1-fenylotetrazolu (100 mg, 0,55 mmola) w obecności węglanu potasowego (60 mg). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 18 godzin i rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NH4Cl. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej otrzymując związek A w postaci białej substancji stałej (75 mg, 45%), T.t. : 150-151°C.
B. Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, t.t.: 158°C.
Analiza obliczona dla: C26H24N8 · 0,5CH3OH · 2,5HCl.
Wyliczono: C 57,28; H 5,17; N 20,16.
Stwierdzono: C 57,62; H 5,12; N 19,93
P r zyk ł a d 324
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-pirazynylokarbonylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 324 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku C z przykładu 248 i kwasu pirazyno-karboksylowego za pomocą następującej sekwencji reakcji: związek B z przykładu 322, z mieszaniem przez 18 godzin i oczyszczaniem metodą chromatografii rzutowej (3:2, octan etylu:heksany); związek Bz przykładu 225.
MS: (M+H)+ = 450.
Analiza obliczona dla: C26H23N7O · 1,2H2O · 1,0HCl · 1,2 toluen.
Wyliczono: C 66,09; H 5,78; N 16,35; Cl 5,91.
Stwierdzono: C 65,83; H 5,45; N 16,11; Cl 5,96.
P r zyk ł a d 325
Monochlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-4-[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]-4-oksobutanowego
PL 191 502 B1
189
A. Ester metylowy kwasu (R)-4-[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepin-4-ylo]-4-oksobutanowego
Poddawany mieszaniu roztwór związku B z przykładu 224 (1 00 mg,0,31mmola)poddanodziałaniu bezwodnika bursztynowego (40 mg, 0,40 mmola)w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i rozdzielono1NroztworemHCl. Warstwę organicznąwas wysuszono (MgSO4), zatężono i otrzymano związekA.
B. Monochlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-4-[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]-4-oksobutanowego
Związek B wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniuzwiązkuBzprzykładu225.
MS:(M+H)+ =511.
Przykład 326
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-morfolinylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 326 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku C z przykładu 248i chlorkumorfolinokarbamoiluwsposóbopisanyprzywytwarzaniuzwiązkuzprzykładu321.
MS:(M+H)+ =457.
Analiza obliczona dla: C26H28N6O2 · 0,8H2O · 1,2HC · 0,2eter.
Wyliczono: C 60,79; H 6,24; N 15,87, Cl 8,03.
Stwierdzono: C 60,85; H 6,02; N 15,56; Cl 8,06.
Przykład 327
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 327 wytworzono z 46% wydajnością w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku A z przykładu 250 i pirolidyny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 250.
MS:(M+H)+ = 505.
190
PL 191 502 B1
Przykła d 328
Dichlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 328 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z L-(3-pirydylo)alaniny z związku B z przykładu 226 za pomocą następującej sekwencji reakcji: związek C z przykładu 226; związek D z przykładu 226; związek z przykładu 264; związek C z przykładu 264.
MS: (M+H)+= 474.
Przykła d 329
Dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 329 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 273) i chlorku 2-tio-fenosulfonylu za pomocą następującej sekwencji reakcji: związek Czprzykładu 224; związek Dz przykładu 224.
MS: (M+H)+ =542.
PL 191 502 B1
191
Przykład 330
Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do poddawanego mieszaniu roztworu (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 273; 200 mg, 0,63 mmola) i DIEA (0,33 ml, 1,9 mmola) dodano chlorek propanosulfonylu (0,11 ml, 0,94 mmola) w -60°C i w atmosferze argonu. Mieszaninę utrzymywano w 4°C przez dwa dni, ugaszono wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek A w postaci żółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 422.
B. Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku A z 45% wydajnością w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). Sól HCl wytworzono przez dodanie 1N HCl w eterze do roztworu soli TFA w octanie etylu i odparowano.
MS: (M+H)+ = 502
Przykład 331
Monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-pirydynylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 331 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z D-(2-pirydylo)alaniny i związku B z przykładu 226 stosując następującą sekwencję reakcji: związek C z przykładu 226; związek D z przykładu 226, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin
192
PL 191 502 B1 przez 48 godzin; związek B z przykładu 264, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC stosując gradient metanolu z wodą z 0,1% TFA, związek C z przykład 264.
MS: (M+H)+ = 478.
Przykład 332 η
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(2-pirymidynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 332 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej ze związku A z przykładu 231 i 2-stannylo-pirymidyny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 231 i związku C z przykładu 231.
MS: (M+H)+ = 475.
Przykład 333
Monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4-[(trifluorometylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 333 wytworzono z 44% wydajnością w postaci prawie białej substancji stałej ze związku B z przykładu 224 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 224 (stosując bezwodnik trifluorometanosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu) i związek D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 528.
PL 191 502 B1
193
Przykła d 334
Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 334 wytworzono z 26% wydajnością w postaci białej substancji stałej ze związku D z przykładu 226 drogą reakcji z bezwodnikiem trifluorooctowym i DIEA w chlorku metylenu, a następnie metodą wytwarzania związku C z przykładu 264, z oczyszczaniem metodą preparatywnej
HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). Sól HCl wytworzono drogą dwukrotnej liofilizacji z1N HCl.
MS: (M+H)+ = 491.
Przykła d 335
Dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepine
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion Mieszaninę związku A z przykładu 224 (55,6 mmola, 19,2 g), 4-stannylopirydyny (111 mmoli,
40,9 g) i Pd(PPh3)4 (8,24 mmola, 9,6 g) w toluenie (2000 ml) odgazowano i ogrzewano do 110°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono mieszaniną1:1 eter/heksanyi przesączono. Substancję stałą przemyto 500mlmieszaniny1:1 eter/heksanyi otrzymano 16,7g związku A. Połączone przesącza zatężono i wyodrębniono z wydajnością 5,8 g związku A (całkowita wydajność 80%).
MS: (M+H)+ = 344.
B. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepina
194
PL 191 502 B1
Zawiesinę związku A (16,7, 32 mmole) w THF (250 ml) poddano działaniu BH3 · THF (1,0M w THF). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzini ugaszono przez powolne dodanie 6N HCl (500 ml). THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostały roztwór zalkalizowano przez powolne dodanie stężonego NaOH. Wodną fazę wyekstrahowano 10% IPA-CH2Cl2 (3 x 300 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono wyodrębniając 9,0 g (90% wydajność) związku B.
MS: (M+H)+ = 316.
C. (R)-2, 3,4,5-Tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku B (28,5 mmola, 9,0 g) w CH2Cl2 (200 ml) dodano TEA (142,5 mmola, 20 ml)i chlorek metanosulfonylu (37,5 mmola, 2,9 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin, wlano do 2N NaOH (500 ml) i wyekstrahowano 10% IPA-CH2Cl2 (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono, oddestylowano azeotropowo z toluenem i otrzymano związek C.
D. Dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Surowy związek C rozpuszczono w 300 ml mieszaniny 1:1 AcOH:CH2Cl2 razem z NaBH(OAc)3 (123 mmoli, 26 g) i 4-formyloimidazolem (123 mmoli, 11,8 g) i mieszaninę ogrzewano do 55°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono 2N NaOH (500 ml) i wyekstrahowano mieszaniną 10% IPA-CH2Cl2 (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne odparowano i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą oraz 0,1% TFA). Sól TFA przekształcono w sól HCl za pomocą 1N HCl (2x 150 ml) i otrzymano związek D w postaci żółtej substancji stałej (2,9 g, 18% ze związku B).
MS: (M+H)+ = 491.
Przykłady 336-343
Związki z przykładów 336 - 343 wytworzono z odpowiedniego chlorku sulfonylu i związku B z przykładu 335, w sposób opisany przy wytwarzaniu związków C i D z przykładu 335 (przykłady 336 - 338) lub ze związku C z przykładu 248 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 317 (od 0°C do temperatury pokojowej) i związku D z przykładu 335 (przykłady 339 - 343).
Przykład Wzór Widmo masowe
1 2 3 4
336 Dichlorowodorek (R)- .N. m/z 542
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-3- (fenylometylo)-7-(4-piry- Y (M+H)
dynylo)-4-(2-tienylosul- n IA
fonylo)-1H-1,4-benzo- diazepiny, BMS-218962 hCYYa fi
d
337 Dichlorowodorek (R)- N m/z 536
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- (l Ί (M+H)
imidazol-4-ilometylo)-3- (fenylometylo)-4-(fenylo- AA
sulfonylo)-7-(4-pirydy-
nylo)-1H-1,4-benzodia- zepiny, BMS-218963 o o Hf<QtO
d
PL 191 502 B1
195 cd. tabeli
1 2 3 4
338 Dichlorowodorek (R)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-3- (fenylometylo)-4-(propy- losulfonylo)-7-(4-piry- dynylo)-1H-1,4-benzo- diazepiny, BMS-219395 ΛΑ 0 \ 0 —Me d m/z 502 (M+H)
339 Dichlorowodorek (R)-7- cyjano-2,3,4,5-tetra-hy- dro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-3-(fenylo-me- tylo)-4-[(3,5-dimetylo- izoksazol-4-ilo)-sulfo- nylo]-1H-1,4-benzo- diazepiny, BMS-220904 o......7 0^=0 ΧΓ5 m/z 539 (M+H)
340 Dichlorowodorek (R)- cyjano-4-[(4-cyjano-fe- nylo)sulfonylo]-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imi- dazol-4-ilometylo)-3- (fenylometylo)-1H-1,4- benzodiazepiny, BMS-221604 z o o^J^o m/z 509 (M+H)
341 Dichlorowodorek (R)-7- cyjano-2,3,4,5-tetra-hy- dro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-3-(fenylo-me- tylo)-4-[(2,2,2-trifluoro- etylo)sulfonylo]-1H-1,4- benzodiazepiny, BMS-221764 III H^XxS bCFj \ 0 d m/z 569 (M+H)
342 Dichlorowodorek (R)-[(5- bromo-2-tienylo)sulfony- lo]-7-cyjano-2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol- 4-ilometylo)-3-(fenylo- metylo)-1H-1,4-benzo- diazepiny, BMS-221766 N III A^· d m/z 569 (M+H)
196
PL 191 502 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
343 Dichlorowodorek (R)- cyjano-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4- ilometylo)-4-[(4-metoksy- fenylo)sul-fonylo]-3-(fe- nylometylo)-1H-1,4-ben- zodiazepiny, BMS-221970 Ν '1' ν (Α Μ SM ο « ΗΝ^Μ''νΑ°“” d m/z 514 (M+H)
P r zyk ł a d 344
Dichlorowodorek N-[[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]metylo] benzamidu
A. N-[[7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]metylo]benzamid
Do roztworu związku C z przykładu 305 (50 mg, 0,15 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano 2,6-di-tert-butylo-4-metylo-pirydynę (62 mg, 0,30 mmola). W atmosferze azotu, roztwór ochłodzono do -40°C. Dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,85 ml, 0,30 mmola) i roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 1 godzinę w -40°C. Przez kaniulę dodano gazowy NH3 i bulgotanie kontynuowano przez 10 minut w -40°C. Roztwór powoli ogrzewano do temperatury pokojowej kontynuując bulgotanie. Dodano eter etylowy (30 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (30 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 1N wodnym roztworem HCl. Warstwę wodną zalkalizowano za pomocą 5N wodnego roztworu NaOH i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono do 5 ml. Dodano kwas benzoesowy (26 mg, 0,21 mmola) i EDC (40 mg, 0,21 mmola), roztwór mieszano przez 16 godzin i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii (rzutowa, żel krzemionkowy, 1:5-1:1; octan etylu:heksan) i otrzymano 15 mg (16% w dwóch etapach) związek A w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 439.
B. Dichlorowodorek N-[[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]metylo]benzamidu
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 16% wydajnością w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 518.
PL 191 502 B1
197
P r zyk ł a d 345
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu
A. (R)-7-Cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4sulfonamid
W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu związku C z przykładu 248 (0,2 g, 0,75 mmola) i DIEA (0,19 ml, 1,13 mmola) w acetonitrylu (3 ml) dodano chlorek dimetylosulfamoilu (0,12 ml, 0,16 g, 1,13 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (20 ml) i NaHCO3 (5 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto NaHCO3 (2 x 5 ml), wodą (1 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono rzutowo w kolumnie z krzemionką eluując 30% EtOAc w heksanie i otrzymano związek A w postaci żółtego oleju (0,14 g, 51%).
MS: [M+H]+ = 371+.
B. Chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu
Roztwór związku A (0,068 g, 0,18 mmola), 4-formyloimidazolu (0,017 g, 0,18 mmola) i AcOH (0,5 ml) w dichloroetanie (0,5 ml) i sita molekularne 3A ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,038 g, 0,18 mmola). Każdego dnia, przez 6 dni dodawano dodatkowy aldehyd i triacetoksyborowodorek sodowy (każdorazowo 1 równoważnik). Po mieszaniu przez 6 dni, mieszaninę was rozcieńczono CHCl3 (10 ml), NH4OH (5 ml) i NaHCO3 (5 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA) i otrzymano związek B w postaci jasnożółtej substancji stałej (40 mg, 50%).
MS: (M+H)+ = 451
P r zyk ł a d 346
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetylo-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu
198
PL 191 502 B1
Roztwór związku A z przykładu 345 (0,068 g, 0,18 mmola), 1-metylo-5-formyloimidazolu (0,041 g, 0,36 mmola), AcOH (0,2 ml)i sita molekularne 3A w dichloroetanie (0,5 ml) ogrzewano przez 2 godziny. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,076 g, 0,36 mmola). Dodano dodatkowe ilości aldehydu i triacetoksy-borowodorku sodowego (każdorazowo 2 równoważniki) w 1,5, 3 i 4,5 godzinach. Po mieszaniu przez 2 dni, mieszaninę rozcieńczono CHCl3 (10 ml), NH4OH (5 ml) i NaHCO3 (5ml)i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto NaHCO3 i solanką (każdorazowo 2 x 5 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA), przekształcono w jego sól HCl i otrzymano związek z przykładu 246 w postaci jasnożółtej substancji stałej (32 mg, 38%).
MS: (M+H) = 465
P r zyk ł a d 347
Monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Mieszaninę bezwodnika chloroizatynowego (25 g, 0,126 mola), estru metylowego D-Phe (27,2 g,
0,126 mola) i DMAP (0,4 5 g) w pirydynie (275 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 dni. Mieszaninę zatężono i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór przemyto 10% HCl (3x 100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując różową substancję stałą (39 g), którą przekrystalizowano 3 razy z mieszaniny eter/CH2Cl2 i otrzymano związek A (15,0 g, 40%).
MS: (M+H)+ = 301+.
B. (R)-7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do związku A (20g, 66,5 mmola) w THF (200 ml) dodano borowodór w THF (1 M, 300 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 dzień, ochłodzono w łaźni lodowej, powoli dodano MeOH (115 ml) i mieszaninę zatężono. Pozostałość rozcieńczono MeOH (200 ml), dodano 40 ml 25% HCl i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, zatężono do suchości i otrzymano prawie białą substancję stałą, którą roztarto z eterem kilka razy i przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie. Dodano NaOH (1N, do pH 11) do zawiesiny i substancję stałą, która utworzyła się przesączono, przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 7,9 g związku B w postaci jasnożółtej substancji stałej. Przesącz zatężono i otrzymano dodatkowo 10,5 g związku B w postaci jasnożółtej substancji stałej (100%).
MS: (M+H)+ = 273
C. (R)-7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu związku B (10 g, 36,6 mmola) w CH2Cl2 (130 ml) kroplami dodano chlorek metanosulfonylu (3,68 ml, 47,6 mmola) w postaci roztworu w CH2Cl2 (20 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (1 x 30 ml), KHSO4 (2x 30 ml), wodą (1 x 30 ml), NaHCO3 (2x30 ml), solanką (1 x 30 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując złotobrązowy olej. Olej przekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany i żółtą substancję stałą roztarto z heksanem, wysuszono i otrzymano związek C (10,6 g, 82%).
MS: (M+H)+ = 351
PL 191 502 B1
199
D. Monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku C (4,0 g, 11,4 mmola), 1-metylo-5-formyloimidazolu (2,6 g, 22,8 mmola) i AcOH (22 ml) w CH2Cl2 (22 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodowy (4,83 g, 22,8 mmola). Po mieszaniu przez 2 dni, mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 (30 ml), NH4OH (30 ml) i NaHCO3 (30 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto NaHCO3, wodą, solanką (3 x 30 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 6,0 g pienistą substancję stałą. Produkt oczyszczono w kolumnie do chromatografii rzutowej eluując mieszaniną 7/3 EtOAc/heksan (1 l) i 19/1 CHCl3/MeOH (2 l) i otrzymano pienistą substancję stałą o barwie białej, którą poddano działaniu 1N HCl w eterze (2 x 25 ml). Substancje stałą roztarto z eterem, wysuszono i otrzymano związek D w postaci jasnożółtej substancji stałej (3,44 g, 63%).
MS: (M+H)+ = 445
Przykład 348
Monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Przykład 348 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 70% wydajnością ze związku C z przykładu 247 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 247, stosując 4-formyloimidazol i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę oraz mieszanie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
MS: (M+H)+ = 431
Przykład 349
Monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Przykład 249 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej ze związku B z przykładu 247 w następującej sekwencji: związek C z przykładu 247, z chlorkiem benzenosulfonylu, z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i chromatografią na krzemionce za pomocą mieszaniny 7/3 heksany/EtOAc (57%); związek D z przykładu 247, z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez
200
PL 191 502 B1 godzin i z mieszaniem przez 2 dni, po czym dodano inny równoważnik wodorku i aldehydu i oczyszczono za pomocą HPLC z odwróconą fazą(gradient metanoluz wodą oraz 0,1% TFA; 52%).
MS: (M+H)+ = 507.
Przykła d 350
Tetrachlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pirydyn-3-ylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W 0°C, do roztworu (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pirydyn-3-ylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dionu (wytworzonego z bezwodnika 5-bromoizatynowego i chlorowodorku estru metylowego D-3-pirydyloalaniny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 226; 11,2 mg, 32,4 mmola) w THF (50 ml) kroplami dodano borowodorek-THF (1M, 168 ml, 0,168 mmola). Gdy ustało burzenie się roztworu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, ochłodzono do 0°C i dodano dodatkowy równoważnik 1M borowodorek-THF (32,4 ml, 32,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, ochłodzono do 0°C i ugaszono wkraplając dodatkową ilość6N HCl (125 ml), po czym mieszanina ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Substancję stałą rozpuszczonowwodzie(100ml)i roztwór wyekstrahowano Et2O (3 x 100ml).Warstwęwodnąochłodzonodo 0°C i dodano wodorotlenek sodowy (50%) aż stał się zasadowy. Zasadowy roztwór wyekstrahowano mieszaniną 9/1 CH2Cl2/i-PrOH (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek A (8,0 mg, 80%).
MS: (M+H)+ = 318, 320.
B. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej, do oczyszczonego azotem roztworu związku A (8,3 mg, 26 mmoli) w NMP (41,5 ml) dodano cyjanek miedzi (2,6 mg, 29 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do 195°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i ugaszono stężonym NH4OH (100 ml). Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną 9/1 CH2Cl2/i-PrOH (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 6N HCl (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 200 ml). Wodny roztwór ochłodzono do 0°C, zalkalizowano stężonym wodorotlen kiem amonowym i wyekstrahowano mieszanina 9/1 CH2Cl2/i-PrOH (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (gradient stopniowy, octan etylu, 19/1 CH2Cl2/i-PrOH, 4/1/0,2 CH2Cl2/ MeOH/trietyloamina). Odpowiednie frakcje zatężono pod próżnią i otrzymano Związek B (4,1 g, 60%) w postaci brązowej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 265
C. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W -78°C, do roztworu związku B (0,070 g, 0,27 mmola) i DIEA (0,14 ml, 0,80 mmola) w chlorku metylenu (2ml)dodano kroplami chlorekmetylosulfonylu (0,031 ml, 0,39mmola). Mieszaninie pozwolono na powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę ugaszono za pomocą 10% NaHCO3 (10 ml) i roztwór wyekstrahowano chlorPL 191 502 B1
201 kiem metylenu (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (19/1 chlorek metylenu/iPrOH) i otrzymano związek C (0,064 g, 85%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 343
D. Tetrachlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku C (0,55 g, 0,16 mmola) i sit molekularnych 3A w mieszaninie 1/1 DCE:kwas octowy (2 ml) dodano 4-formyloimidazol (0,062 g, 0,64 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 1 godzinę. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,034 g, 0,32 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Dodano 4-formyloimidazol (0,032 g, 0,32 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 1 godzinę. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,34 g, - 0,32 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Te ostatnie dwa etapy powtórzono sześć razy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu (30 ml), przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 25% NH4OH (50 ml)i roztwór wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SCO4), przesączono i zatężono pod próżnią.
Pozostałość oczyszczono metodą prepąratywnej HPLC (gradient MeOH z wodą i 0,1% TFA) i odpowiednie frakcje zatężono pod próżnią. Pozostałość odparowano z CH3OH (1 ml) i 1N HCl (1 ml) 4x. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (1 ml) i 1N HCl (1 ml), liofilizowano i otrzymano związek D (0,040 g, 50%) w postaci substancji stałej. T.t.: rozkład powyżej 180°C
MS: (M+H)+ = 423
[a]D = + 89° (c = 0,39, CH3OH)
Analiza obliczona dla: C21H22N6O2S · 1,4H2O · 4HCl.
Wyliczono: C 42,44; H 4,90; N 14,14.
Stwierdzono: C 42,44; H 4,66; N 14,01.
Przykład 351
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Produkt wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 54% wydajnością ze związku C z przykładu 224 i 2-formyloimidazolu w sposób opisany przy wytwarzaniu związek D z przykładu 1.
MS: (M+H)+ =476.
202
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 352
Trichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 352 wytworzono w postaci prawie białej substancji stałej z 54% wydajnością ze związku B z przykładu 224 i chlorku 1-metyloimidazolo-4-sulfonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związków C i D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 542.
P r zyk ł a d 353
Dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-((2-morfolin-4-yloetylo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(etenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i -78°C, do roztworu 4,4 g (16,1 mmola) związku B z przykładu 347 w 75 ml chlorku metylenu kroplami dodano około jedną połowę roztworu 2,5 ml (24,2 mmola) chlorku 2-chlorosulfonylu w 15 ml chlorku metylenu. Następnie szybko kroplami dodano 5 ml DIPEA, a następnie pozostałą ilość roztworu chlorku sulfonylu i dodatkową ilość 2,4 ml DIPEA (całkowita ilość 7,4 ml, 40,3 mmola). Wytworzony jasnożółty roztwór mieszano w -78°C przez 0,5 godziny, pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej i zmniejszenie się do połowy objętości. Roztwór surowego związku A zastosowano bezpośrednio.
B. (R)-7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku A szybko kroplami dodano morfolinę (15 ml) i mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto i otrzymano pomarańczową pozostałość olejową, którą poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% octan etylu-heksan) i otrzymano 3,9 g 25 (54%) związku B w postaci pienistej substancji stałej o barwie białej.
C. Dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
PL 191 502 B1
203
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu 3,9 g (8,7 mmola) związku B w 40 ml chlorku metylenu i 4 ml kwasu octowego dodano 3,8 g (34 mmola) 1-metylo-5-imidazolokarboksyaldehyd. Po mieszaniu przez 0,5 godziny dodano 1,9 g (9 mmoli) triacetoksyborowodorku sodowego dodano i roztwór ogrzewano w 40°C. Dodano dodatkowe porcje 1,9 g wodorku w ciągu 1 i 2,5 godzin. W 4 godzinie dodano dodatkowe ilości 1,0 g aldehydu i 1,9 g wodorku i mieszanie kontynuowano przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i nasyconym roztworem NaHCO3. W porcjach dodano dodatkową ilość stałego NaHCO3 aż warstwa wodna pozostała alkaliczna. Warstwę organiczną wyodrębniono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie za pomocą octanu etylowego. Połączone frakcje organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto co dało lepką pozostałość oleistą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (10% metanol-chloroform) po czym poddano preparatywnej HPLC (gradient metanolu i wody z 0,1% TFA) i otrzymano 3,2 g wolnej zasady w postaci pienistej substancji stałej o barwie białej. Do roztworu wolnej aminy w octanie etylu dodano nadmiar 1M HCl-eter i wytworzony biały osad zgromadzono przez przesączanie i otrzymano 3,2 g (63%) związku C w postaci białej substancji proszkowej.
MS: (M+H)+ = 544
Analiza obliczona dla: C27H34N5O3SCl · 2HCl · H2O
Wyliczono: C 51,07; H 6,03: N 11,03.
Stwierdzono: C 50,76: H 5,94: N 11,13.
P r z y k ł a d 354
Dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu, mieszaninę związku B z przykładu 353 (0,10 g, 0,22 mmola), 4-formyloimidazolu (0,042 g, 0,32 mmola), sit 3A i AcOH (0,3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w dichloroetanie (0,3 ml) przez 2 godziny. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,07 g, 0,32 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono CHCl3, NH4OH i NaHCO3 (każdy 5 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką (każdy 2 x 5 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient MeOH z wodą i 0,1% TFA). Odpowiednie frakcje zatężono i pozostałość odparowano z MeOH (1 ml) i 1N HCl (1 ml) 3 razy. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i liofilizowano otrzymując związek z przykładu 354 (0,034 g, 29%) w postaci substancji stałej.
MS: (M-H)-= 529.
204
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 355
Monochlorowodorek (R)-7-chloro-4-[(dimetyloamino)-sulfonylo]-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Chloro-4-[(dimetyloamino)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i 0°C, do roztworu związku B z przykładu 347 (0,1 g, 0,36 mmola) i DIEA (0,095 ml, 0,54 mmola) w CH3CN (2 ml) dodano kroplami chlorek dimetylosulfamoilu (0,058 ml, 0,54 mmola). Mieszaninę powoli ogrzewano do temperatury pokojowej w ciągu 16 godzin i rozcieńczono NaHCO3 (3 ml) i CHCl3 (10 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto NaHCO3 (1 x 10 ml), wodą (1 x 10 ml)i solanką (1 x 10 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując pomarańczowy olej, który oczyszczono na żelu krzemionkowym w kolumnie rzutowej (30% EtOAc/heksan) i otrzymano Związek A w postaci klarownego oleju 2(0,44 g, 32%).
MS: (M+H)+ = 380.
B. Monochlorowodorek (R)-7-chloro-4-[(dimetyloamino)-sulfonylo]-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 52% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 353, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i z oczyszczaniem tylko za pomocą preparatywnej HPLC.
MS: (M+H)+ = 474.
P r z y k ł a d 356
Dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(4-metylopiperydyn-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Przykład 356 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 28% wydajnością ze związku A z przykładu 353 i 1-metylopiperazyny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 353, z chromatografią z zastosowaniem 20% acetonu w heksanie, a następnie 10% metanolu w CHCl3 i związek C z przykładu 353, tylko z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC.
MS: [M+H]+ = 557.
PL 191 502 B1
205
P r zyk ł a d 357
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(4-metylo-piperydyn-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek przykładu 357 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 23% wydajnością ze związku B z przykładu 224 i 1-metylopiperazyny w sposób opisany w następującej sekwencji: związek A z przykładu 353; związek B z przykładu 3, z chromatografią z zastosowaniem mieszaniny 9/1 CHCl3/MeOH; związek C z przykładu 353, tylko z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC.
MS: (M+H)+ = 601.
P r zyk ł a d 358
Chlorowodorek estru izopropylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego
Przykład 358 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 42% wydajnością ze związku C z przykładu 248 zgodnie z następującą sekwencją: związek E z przykładu 248, z zastosowaniem toluenowego roztworu chloromrówczanu izopropylu z chromatografią z zastosowaniem 40% heksanu w EtOAc i z otrzymaniem wolnej zasady; przykład 354.
MS: (M+H)+ = 430.
P r zyk ł a d 359
206
PL 191 502 B1
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]sulfonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 359 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 21% wydajnością ze związku B z przykładu 224 w sposób opisany w następującej sekwencji: związek A z przykładu 353; związek B z przykładu 353, z zastosowaniem imidazolanu sodu, jako rozpuszczalnik zastosowano 2:1 THF:IPA i chromatografia z zastosowaniem 10% EtOAc w CHCl3, a następnie EtOAc; związek C z przykładu 353, z dodawaniem aldehydu i wodorku każdego dnia przez 8 dni i bez oczyszczania.
MS: (M+H)+ = 557.
P r z y k ł a d 360
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 360 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 15% wydajnością z chlorku n-propano-sulfonylu i związku B z przykładu 350 w sposób opisany przy wytwarzaniu związków C i D z przykładu 350.
MS: (M+H)+ = 451
Analiza obliczona dla: C23H26N6O2S · 2,6HCl · 2,02H2O.
Wyliczono: C 47,50; H 5,65; N 14,45.
Stwierdzono: C 47,50; H 5,51; N 14,10.
P r z y k ł a d 361
Chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-5-onu
A. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, do zawiesiny 0,5 g (1,45 mmola) związku A z przykładu 75 w 5 ml THF, dodano 3 ml (3 mmole) 1M borowodorku w THF. Mieszanie kontynuowano przez całą noc, po którym dodano dodatkowo 2 ml (2 mmole) 1M borowodorku w THF i mieszanie kontynuowano przez dodatkowych 8 godzin. Po hydrolizie nadmiaru borowodorku przez wkroplenie metanolu, mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i pozostałość rozpuszczono w 0,5 ml metanolu i stężonego HCl, każdy. Wytworzony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do suchości. Pozostałość odparowano z metanolu dodatkowe trzy razy. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto solanką, wysuszono, rozpuszczalnik usunięto i otrzymano lepki żółty olej,
PL 191 502 B1
207 który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksan) i otrzymano 205 mg (43%) związku Aw postaci białej substancji stałej.
B. Chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-5-onu
Do zawiesiny 205 mg(0,62mmola) związku A w 10 mlchlorkumetylenui 1ml kwasu octowego dodano 120 mg (1,25 mmola) 4-formyloimidazolu. Roztwór mieszano 1 godzinę, dodano 197 mg (0,93 mmola) triacetoksyborowodorku sodowego i mieszanie kontynuowano przez całą noc. Dodano dodatkowo 60 mg 4-formyloimidazolu i 100 mg triacetoksyborowodorku sodowego, mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenui roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto i otrzymano pozostałość w postaci jasnożółtej substancji stałej, którą poddano preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% TFA). Zatężanie odpowiednich frakcji dało jasnożółtą oleistą pozostałość, którą przekształcono w sól HCl przez obróbkę HCl-MeOHi otrzymano 187 mg (60%) związku B w postaci prawie białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 411.
Analiza obliczona dla: C20H19N4OBr · 1,5HCl · 0,5C2H10O.
Wyliczono: C52,53;H5,11;N 11,14.
Stwierdzono: C52,82;H4,71;N 11,52.
Przykła d 362
Trifluorooctan (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-1-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(chloroacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i w łaźni lodowej, do mieszaniny związku C z przykładu 224 (2,0 g, 5,06 mmola) i DIEA (4,4 ml, 25 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano chlorek chloro-acetylu (2,0 ml, 25,3 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, wlano do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (200 ml, 1N) i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (200 ml) i wodą (200 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono do postaci oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (60 g krzemionki, 3:1 heksan:octanu etylu) i otrzymano związek A (760 mg, 1,62 mmola, 33%) w postaci bezbarwnego oleju.
B. Trifluorooctan (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-1-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny
Mieszaninę związku A (300 mg, 0,64 mmola), węglanu potasowego (177 mg, 1,28 mmola) i imidazolu (87 mg, 1,28) mieszano przez 48 godzin. Mieszaninę wlano do kwasu solnego (200 ml, 1N) i octanu etylu (200 ml), rozdzielono i warstwę wodną doprowadzono do pH 11 za pomocą stałego wodorotlenku sodowego. Zasadowy roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (200 ml), organiczne ekstrakty połączono i wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią do postaci półstałej, którą oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient metanolu z wodą i 0,1% kwasem trifluorooctowym, kolumna C-18) i liofilizowano otrzymując związek B w postaci białej substancji stałej (100 mg, 32%).
MS: (M+H)+ = 504
208
PL 191 502 B1
P r zyk ł a d 363
NH
1,2,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-(2-fenyloetylo)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
A. 1,2,4,5-Tetrahydro-2-(2-fenyloetylo)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu N-Boc-(2-amino)-benzyloaminy (1,0 g, 4,5 mmola) i 2-okso-4-fenylomaślanu etylu (1,0 ml, 5,3 mmola) w dichloroetanie (20 ml) i kwasu octowego (1,0 ml) w jednej porcji dodano NaBH(OAc)3. Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 18 godzin, dodano TFA (4 ml) i mieszaninę ogrzewano w 60°C w atmosferze argonu przez 2 h. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w metanolu (15 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano 10N roztwór NaOH do uzyskania pH 11. Roztwór poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość przekrystalizowano z MeOH i otrzymano związek A (480 mg, 40%) w postaci białej substancji stałej, 1.1.: 147-148°C.
B. 1,2,4,5-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-(2-fenyloetylo)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1.
MS: (M+H)+ = 347.
P r zyk ł a d 364
Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-2-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A.2,3,4, 5-Tetrahydro-2-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepina W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do poddawanej mieszaniu zawiesiny wodorku litowo-glinowego (160 mg) wglyme dodano roztwór wolnej zasady z przykładu 363 (150 mg) w glyme. Mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, ugaszono przez dodanie octanu etylu (20 ml), a następnie wodorotlenku amonowego (0,5 ml), mieszano przez 2 godziny i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano związek A w postaci oleju.
PL 191 502 B1
209
B. Monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku A (50 mg) w chlorku metylenu (5 ml) w obecności stałego K2CO3 dodano 100 ml chlorku metanosulfonylu. Roztwór mieszano przez 30 minut, rozcieńczono 10 ml metanolem, a następnie 1 ml 10N roztwór NaOH, mieszano przez 2 godziny i zatężono. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NH4Cl. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/metanol/NH4OH; 10:1:0,1) i otrzymano olej, którą przekształcono w jej sól HCl w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1.
MS: (M+H) = 411.
P r zy k ł a d 365
Dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(4-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 365 wytworzono w postaci jasnożóitej substancji stałej z 99% wydajnością ze związku B z przykładu 226 i D-(4-pirydylo)alaniny zgodnie z następującą sekwencją: związek C z przykładu 226; związek D z przykładu 226; związek B z przykładu 264; związek D z przykładu 264.
MS: (M+H)+ = 474.
P r zy k ł ad 366
Chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilo-metylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
Związek z przykładu 366 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z 95% wydajnością ze związku A z przykładu 312 i 2-formyloimidazolu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1.
210
PL 191 502 B1
MS: (M+H)+ = 484,1.
Analiza obliczona dla: C27H25N5O2S · 0,6H2O · 1,1HCl.
Wyliczono: C 60,67; H 5,15; N 13,10; S 5,99; Cl 7,29.
Stwierdzono: C 60,34; H 5,16; N 12,81; S 5,74; Cl 7,46. P r zyk ł a d 367
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(3-pirydynylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek z przykładu 367 wytworzono w postaci substancji stałej z 2% wydajnością z chlorku N,N-dimetylokarbamoilu i związku B z przykładu 350 w sposób opisany w następującej sekwencji: związek C z przykładu 350, z ekstrakcją z zastosowaniem mieszaniny 10% izopropanol/chlorek metylenu; związek D z przykładu 350, z ekstrakcją z zastosowaniem mieszaniny 10% izopropanol/chlorek metylenu i liofilizacja z mieszaniny 1N HCl/metanol.
HRMS: (M+H)+
Obliczono: 416,2198;
Stwierdzono: 416,2211
P r zyk ł a d 368
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(3-pirydynylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu
Związek z przykładu 368 wytworzono w postaci substancji stałej z 1% wydajnością z chlorku N,N-dimetylosulfamoilu i związku B z przykładu 350 w sposób opisany w przykładzie 367.
HRMS: (M+H)+
Obliczony: 452,1868;
Stwierdzono: 452,1860.
PL 191 502 B1
211
P r z y k ł a d 369
Monochlorowodorek 4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepiny
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2,5-dion
Poddawany mieszaniu roztwór estru metylowego D,L-N-(2-cyjano-1-oksoetylo)-fenyloalaniny, (5,0 g, 20 mmoli), ditianodiolu (1,6 g, 10,5 mmola), piperydyny (2,0 ml, 20,2 mmola) i TEA (2,8 ml, 20,2 mmola) w etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i odparowano. Pozostałość odparowano z toluenu trzy razy. Suchą pozostałość rozpuszczono w pirydynie i dodano chlorek pirydyniowy (2,0 g). Roztwór ogrzewano w atmosferze argonu i 130°C przez 3 dni i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto 1N roztworem HCl (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono i zatężono w próżni. Pozostałość was roztarto z eterem i otrzymano związek A w postaci brązowej substancji stałej (2,0 g, 40%), t.t. 268-270°C.
B. 2,3, 4,5-Tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do poddawanej mieszaniu zawiesiny wodorku litowo-glinowego (400 mg) w glyme w małych porcjach dodano związek A (500 mg, 2,05 mmola). Wytworzoną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni, ochłodzono do 0°C i nadmiar LAH rozłożono przez powolne dodanie octanu etylu. Roztwór NH4OH (1 ml) dodano i wytworzoną zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono w próżni. Pozostałość roztarto w eterze dodało związek B w postaci brązowej substancji stałej (220 mg), t.t. 139-141°C.
MS: (M+H)+ = 245.
C. 4-[(4-Fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina Do poddawanego mieszaniu roztworu związku B (150 mg, 0,6 mmola) w chlorku metylenu z nasyconym roztworem NaHCO3 dodano chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu (300 mg, 1,55 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i rozcieńczono metanolem. Dodano 10N NaOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano stężony NH4OH, mieszaninę mieszano przez 18 godzin i zatężono w próżni. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NaHCO3. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono nad MgSO4 i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (1:4, octan etylu i heksany) i otrzymano związek C w postaci oleju (120 mg, 50%).
D. Monochlorowodorek 4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepiny
Związek D wytworzono w postaci substancji stałej z 48% wydajnością ze związku C i 1-metylo-5-formyloimidazolu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 497.
212
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 370
Chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjano-fenylometylo)-imidazol-5-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1-(trifenylometylo)-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu 1,2 g (2,85 mmola) wolnej zasady związku z przykładu 225 w 20 ml acetonitrylu dodano 1,2 ml (8,55 mmola) TEA, a następnie 1,2 g (4,3 mmola) chlorku trifenylometylu. Mieszanie kontynuowano przez całą noc. Otrzymany mętny roztwór odparowano do suchości i pozostałość poddano chromatografii rzutowej w 100 cm kolumnie z żelem krzemionkowym (50% octan etylu-heksan) i otrzymano 1,2 g (64%) związku A w postaci lepkiej białej piany.
B. Chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjano-fenylometylo)-imidazol-5-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
W atmosferze argonu, roztwór 200 mg (0,3 mmola) związku A i 59 mg (0,3 mmola) bromku 4-cyjanobenzylu w 0,5 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i dodano 0,1 ml trietylosilan, a następnie 0,5 ml TFA. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, odparowano i otrzymano pozostałość w postaci żółtego lepkiego oleju, którą połączono z materiałem otrzymanym z podobnej reakcji i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (2% metanol-chloroform) otrzymano 76 mg lepkiej brązowawej piany. Druga chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (1% metanol-chloroform, a następnie 3% metanol-chloroform) dała 53 mg wolnej zasady związku B w postaci białej stałej substancji pienistej. Do roztworu 50 mg wolnej zasady w octanie etylu dodano 90 ml 1M HCl w eterze. Wytworzony biały osad zebrano przez przesączanie i wysuszono otrzymując 43 mg (0,07 mmola) związku B w postaci białej substancji stałej.
Analiza obliczona dla: C20H28N6N2S · HCl · H2O.
Wyliczono: C 60,96; H 5,29; N 14,22.
Stwierdzono: C 61,11; H 5,10; N 14,07.
MS: (M+H)+ = 537.
P r z y k ł a d 371
PL 191 502 B1
213
Chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjanofenylometylo)-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-1-(1-((1,1-dimetylo)-etoksykarbonylo)-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu 250 mg (0,53 mmola) wolnej zasady związku z przykładu 225 i 0,6 mg (0,005 mmola) DMAP w 2 ml chlorku metylenu dodano roztwór 144 mg (0,66 mmola) bezwodnika BOC w 2 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną, bez obróbki, poddano chromatografii rzutowej w 50 cm3 kolumnie z żelem krzemionkowym (45% octan etylu-heksan) i otrzymano 307 mg (około 100%) związku A w postaci białej pienistej substancji stałej.
B. Chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjano-fenylometylo)-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl
W atmosferze argonu, roztwór 60 mg (0,115 mmola) związku A i 23 mg (0,115 mmola) bromku 4-cyjanobenzylu w 1 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 10 godzin i odparowano. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem NaHCO3 i mieszano przez 0,5 godziny. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując klarowną 3 bezbarwną szklistą pozostałość. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej w 25 cm3 kolumnie z żelem krzemionkowym (1% metanol-chloroform, a następnie 3% metanol-chloroform) otrzymano 6 mg wolnej zasady związku B w postaci pienistej białej substancji stałej. Do tego materiału w minimalnej ilości octanu etylu dodano 100 ml, 1M HCl w eterze. Wytworzony biały osad zebrano przez przesączanie, wysuszono i otrzymano 4,5 mg (7%) związku B w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 537
P r zyk ł a d 372
Monochlorowodorek (R)-4-Benzoilo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-4-Benzoilo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu związku C z przykładu 248 i DIEA (0,32 ml, 1,99 mmola) w di-chlorometanie (3 ml) dodano chlorek benzoilu (2,2 ml, 1,9 mmola). Roztwór powoli ogrzano do temperatury pokojowej. W 15 i 30 godzinie, dodano 0,5 równoważnika chlorku benzoilu i DIEA. Po mieszaniu przez 2 dni, mieszaninę rozcieńczono chloroformem (20 ml) i NaHCO3 (5 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem NaHCO3 (2 x 5 ml), wodą (1 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono w kolumnie rzutowej eluując 20% i 30% EtOAc w heksanie i otrzymano związek A w postaci żółtego oleju 2 (0,21 g, 77%).
MS: (M+H)+ = 368.
B. Monochlorowodorek (R)-4-benzoilo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Mieszaninę związku A (0,1 g, 0,27 mmola), 4-formyloimidazolu (0,039 g, 0,40 mmola), AcOH (0,3 ml) w toluenie (1 ml) i sit 3A ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,086 g, 0,4 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano 15 godzin. Dodano dodatkowy równoważnik aldehydu, roztwór mieszano 30 minut i dodano dodatkowy równoważnik wodorku i roztwór mieszano 16 godzin. Dodano dodatko214
PL 191 502 B1 wy równoważnik aldehydu i wodorku jak wyżej, mieszaninę mieszano 4 godziny, rozcieńczono CHCl3 (10 ml), NH4OH (5 ml) i NaHCO3 (5 ml), mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono, wodną warstwę wyekstrahowano CHCl3 (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem NaHCO3, wodąi solanką (każdy 2 x 10ml) wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu MeOH z 0,1% TFA). Odpowiednie frakcje zatężono pod próżnią. Pozostałość odparowano z MeOH (1 ml) i 1N HCl (1 ml) trzy razy. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i liofilizowano otrzymując związek B w postaci jasnożółtego oleju (36 mg, 30%).
MS: (M+H)+ = 448.
Przykład 373
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 373 wytworzono w postaci substancji stałej z 13% wydajnością ze związku B z przykładu 350 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 350 i związku D z przykładu 350, stosując 1-metylo-5-formyloimidazol.
MS: (M+H)+ = 437
Analiza obliczona dla: C22H24N6O2S · 2HCl · 2,1 · H2O.
Wyliczono: C 48,28; H 5,56; N 15,36.
Stwierdzono: C 48,28; H 5,42; N 15,45.
Przykład 374
Trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 374 wytworzono w postaci substancji stałej z 11 % wydajnością z chlorku propanosulfonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 373.
MS: (M+H)+ = 465
Analiza obliczona dla: C24H28N6O2S · 3HCl · 0,26H2O.
Wyliczono: C 49,82; H 5,49; N 14,52.
Stwierdzono: C 49,81; H 5,37; N 14,58.
PL 191 502 B1
215
Przykła d 375
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-4-(fenylosulfonylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 375 wytworzono w postaci substancji stałej z 2% wydajnością ze związku B z przykładu 350 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 350 stosując chlorek benzenosulfonylu i związek D z przykładu 350.
MS: (M+H)+ = 485
Przykład 376
2,3,4,5-Tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina.
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do mieszaniny związku B z przykładu 75 (200 mg, 0,63 mmola) w toluenie (20 ml) i wodnego roztworuwodorowęglanu sodowego (10 ml, nasycony roztwór) dodano roztwór kwasu fenyloboronowego (153 mg w 5 ml absolutnego etanolu). Dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (36 mg) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (~80°C) przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między wodny roztwór wodorotlenku sodowego (100 ml, 3N) i octan etylu (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml) i organiczne warstwy połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując surowy olej, który oczyszczono stosując chromatografię rzutową (krzemionka,10:0,5:0,05 octan etylu : metanol : wodorotlenek amonowy) i otrzymano związek A (90 mg, 45%) w postaci woskowej substancji stałej.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 40% wydajnością ze związku A w sposób opisany w następującej sekwencji: związek A z przykładu 78, z mieszaniem przez 18 godzin i bez chromatografii; związek B z przykładu 78.
216
PL 191 502 B1
MS: (M+H)+ = 473
Analiza obliczona dla: C27H28N4O2 · 0,5H2O · 0,8TFA.
Wyliczono: C 59,97; H 5,24; N 9,78; S 5,60; F 7,96.
Stwierdzono: C 59,94; H 4,87; N 8,21; S 4,48; F 7,86.
P r zyk ł a d 377
Monochlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-(1-naftalenylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
A. 1,2,3,5-Tetrahydro-N-(1-naftalenylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamid W atmosferze argonu, do 1-naftyloizocyjanianu (116 mg, 0,66 mmola) w 3 ml bezwodnego
CH2Cl2 dodano związek B z przykładu 12 (148 mg, 0,66 mmol), mieszaninę mieszano przez 16 godzin, zatężono i otrzymano surowy związek A (267 mg).
B. Monochlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-(1-naftalenylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Związek B wytworzono w postaci jasnoróżowej substancji stałej z 46% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1. T.t. 170-177°C (rozkład)
MS: (M+H)+ = 474
Analiza obliczona dla: C30H27N5O · 1,2HCl · 0,6H2O · 0,25Et2O.
Wyliczono: C 68,11; H 5,88; N 12,81; Cl 7,78.
Stwierdzono: C 68,02; H 5,92; N 12,61; Cl 7,75.
P r zyk ł a d 378
Chlorowodorek (S)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór wolnej zasady związku z przykładu 78 (100 mg, 0,31 mmola) i izopropanolu (5 ml) oczyszczono stosując prepratywną HPLC z chiralną-fazą (kolumna chiralpak AD wyprodukowana przez Chiral Technologies Inc. (50 mm x 500 mm), 25:75:0,1 izopropanol:heksan:trietyloamina, szybkość przepływu 55 ml/min) i otrzymano izomer A w 36 minucie (18 mg, 13%, wolna zasada z przykładu 378) i izomer B w 54 minucie czasu retencji. Chlorowodorek wytworzono w sposób opisany przy wytwarzaniu związku Dz przykładu 224.
PL 191 502 B1
217
MS: (M+H)+ = 476
Analiza obliczona dla: C21H23N4O2SBr · 1,2H2O · 0,7HCl.
Wyliczono: C 47,43; H 4,85; N 10,54; S 6,03; Br 15,03; Cl 8,00,
Stwierdzono: C 47,71; H 4,66; N 9,71; S 5,59; Br 12,54, Cl 8,14.
P r zyk ł a d 379
Dichlorowodorek N-(2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2,3-dimetylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamid
A. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-Fmoc-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze -10°C, do roztworu dichlorowodorku związku D z przykładu 22 (15,0 g, 56,4 mmola) i DIEA (19,6 ml, 113 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano FmocOSu (19,0 g, 56,4 mmol). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godzin, ugaszono 10% NaHCO3 (100 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto 1N HCl (2 x 100 ml). Frakcje organiczne przemyto 10% NaHCO3 (2 x 100 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem i wysuszono pod próżnią otrzymując związek A w postaci białej substancji stałej (15,6 g, 67%).
MS: (M+H)+ = 416
B. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-Fmoc-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku A (15,5 g, 37,3 mmola) z sitami molekularnymi 4A (6 mg) w 1/1 CH2Cl2/AcOH (200 ml) dodano 4-formyloimidazol (7,16 g, 74,6 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Porcjami dodano triacetoksyborowodorek sodowy (11,9 g, 56 mmoli) w ciągu 15 minut i wytworzony roztwór mieszano przez 3 godziny. Dodano 4-formyloimidazol (1,10 g, 11,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Triacetoksyborowodorek sodowy (2,39 g, 11,3 mmola) dodano porcjami w ciągu 15 minut i wytworzony roztwór mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (100 ml) i ugaszono 10% NaHCO3 (200 ml). Wyodrębniono frakcję organiczną i warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2x 100 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym (eluujac CH2Cl2, odrzucając wszystkie frakcje i usuwając produkt za pomocą 9/1 CHCl3/MeOH) otrzymano związek B (17,6 g, 95%) w postaci szklistej substancji stałej.
(M+H) = 496
C. Dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2,3-dimetylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cyklohe-ksanokarboksyamidu.
W temperaturze pokojowej, do żywicy 2-chlorotritylochlorku polystyrenu (13,9 g, 24,2 mmola, obciążenie 1,74 mmol/g, Advanced ChemTech) uprzednio spęcznionej DCE (50 ml), w szklanej kolbie do wytrząsania, dodano roztwór związku B (12,0 g, 24,2 mmola) w DCE (70 ml). Dodano DIEA (4,19 ml, 24,2 mmola) i mieszaninę wstrząsano w temperaturze pokojowej przez 72 godzin. Żywicę odsączono i przemyto DCE (4 x 50 ml). Żywicę przemyto MeOH (4 x 50 ml), przesączono i wysuszono pod próżnią otrzymując związek B przyłączony do żywicy przez grupę imidazolową (23,1 g, 89%; obciążenie 0,90 mmola/g w oparciu na analizie azotu) w postaci pomarańczowych kulek. Żywicę (23,1 g, 23,1 mmola) spęczniono DMF (50 ml) przez 15 minut. Dodano piperydynę (50 ml) i mieszaninę wstrząsano przez 5 godzin, przesączono, przemyto DMF (50 ml) i przesączono. Dodano DMF (50 ml)
218
PL 191 502 B1 i mieszaninę wstrząsano przez 15 minut. Dodano piperydynę (50 ml) i mieszaninę wstrząsano przez godzin. Żywicę przesączono, przemyto i przesączono traktując kolejno DMF (3 x 50 ml), CH2Cl2 (3 x 50 ml) i MeOH (3 x 80 ml) pozwalając na osiągnięcie równowagi przez żywicę w ciągu 15 minut po dodaniu każdego rozpuszczalnika. Żywicę wysuszono pod próżnią otrzymując żywicę z odbezpieczonymi wiązaniami (18,2 g 80%, obciążenie 1,17 mmola/g w oparciu o analizę azotu) w postaci pomarańczowych kulek. Żywicę (0,275 g, 0,322 mmola) umieszczono w 25 ml rurce Varian Bond Elut Reservoir wypełnionej 20 mM szkliwa Varian i polipropylenu zamkniętej korkiem odcinającym. Rurkę przyłączono do Vac Elut SPS 24 we wstrząsarce Innova 2000 Platform. Żywicę spęczniono CH2Cl2 (2 ml) przez 15 minut. Do żywicy dodano 0,77M roztwór DMF kwasu 2,3-dimetylobenzoesowego (1,25 ml). Do mieszaniny żywicy dodano 0,92M roztwór DMF HOAT (1,04 ml) i 0,46M CH2Cl2 roztwór DIC (2,08 ml). Pomost wstrząsarki mieszał fazę stałą reakcji @ 285 RPM przez 16 godzin. Zawartość rurki przesączono i żywicę przemyto i przesączono kolejno traktując DMF (3 x 5 ml), CH2Cl2 (3X5 ml) i MeOH (3 x 5 ml) pozwalając na osiągnięcie równowagi przez żywicę przez 15 minut po dodaniu każdego rozpuszczalnika. Żywicę ponownie spęczniono CH2Cl2 (2 ml) przez 15 minut. Do żywicy dodano 0,77M DMF roztwór kwasu 2,3-dimetylobenzoesowego (1,25 ml). Do mieszaniny żywicy dodano 0,92M DMF roztwór HOAT (1,04 ml) i 0,46M CH2Cl2 roztwór DIC (2,08 ml). Pomost wstrząsarki mieszał stałą fazę reakcji @ 285 RPM przez 16 godzin. Zawartość rurki przesączono, żywicę przemyto i przesączono kolejno traktując DMF (3 x 5 ml), CH2Cl2 (3 x 5 ml) i MeOH (3 x 5 ml) pozwalając na osiągnięcie równowagi przez żywicę w ciągu 15 minut po dodaniu każdego rozpuszczalnika. Sekwencja tych czynności dała materiał N-4-acylo-związanej żywicy, którą poddano obróbce w następnym etapie. Żywicę spęczniono mieszaniną 1/1 DMF/CH2Cl2 (2 ml) przez 15 minut. Do żywicy dodano 0,23 M roztwór SnCl2 · 2H2O (0,222 g, 0,97 mmola) i TEA (0,672 ml, 4,83 mmola) w CH2Cl2 (4 ml). Mieszaninę żywicy wstrząsano przez 16 godzin. Zawartość rurki przesączono i żywicę przemyto i przesączono kolejno traktując DMF (3 x 5 ml), CH2Cl2 (3 x 5 ml) i MeOH (3 x 5 ml) pozwalając na osiągnięcie przez żywicę równowagi w ciągu 15 minut po dodaniu każdego rozpuszczalnika. Żywice spęczniono 1/1 DMF/CH2Cl2 (2 ml) przez 15 minut i procedurę tego etapu powtórzono dwa razy. Sekwencja tych czynności dala materiał 8-amino-związanej żywicy, który poddano obróbce w następnym etapie. Żywicę spęczniono CH2Cl2 (2 ml) przez 15 minut. Do żywicy dodano 0,77M DMF roztwór kwasu cykloheksylokarboksylowego (1,25 ml). Dodano 0,92M DMF roztwór HOAT (1,04 ml) i 0,46M CH2Cl2 roztwór DIC (2,08 ml). Pomost wstrząsarki mieszał stałą fazę reakcji @ 285 RPM przez 16 godzin. Zawartość rurki przesączono i żywicę przemyto i przesączono kolejno traktując DMF (3 x 5 ml), CH2Cl2 (3 x 5 ml) i MeOH (3 x 5 ml) pozwalając na osiągnięcie równowagi przez żywicę w ciągu 15 minut po dodaniu każdego rozpuszczalnika. Żywicę ponownie spęczniono CH2Cl2 (2 ml) przez 15 minut. Do żywicy dodano 0,77M DMF roztwór kwasu cykloheksylokarboksylowego (1,25 ml). Do mieszaniny żywicy dodano 0,92M DMF roztwór HOAT (1,04 ml) i 0,46M CH2Cl2 roztwór DIC (2,08 ml). Pomost wstrząsarki mieszał stałą fazę reakcji @ 285 RPM przez 16 godzin. Zawartość rurki przesączono, żywicę przemyto i przesączono kolejno traktując DMF (3 x 5 ml), CH2Cl2 (3 x 5 ml) i MeOH (4 x 5 ml) pozwalając na osiągnięcie równowagi przez żywicę w ciągu 15 minut po dodaniu każdego rozpuszczalnika. Sekwencja tych czynności dała materiał 8-acylo-związanej żywicy, który poddano obróbce w następnym etapie. Żywicę spęczniono CH2Cl2 (4 ml) przez 15 minut. Dodano trietylosilan (0,51 ml, 3,2 mmola, 10 równoważników). Mieszaniną żywicy poddano obróbce TFA (4 ml) i mieszaninę reakcyjną wstrząsano przez 1 godzinę. Przesącz zebrano za pomocą próżniowego przesączania. Żywicę ponownie spęczniono CH2Cl2 (4 ml) przez 15 minut. Dodano trietylosilan (0,51 ml, 3,2 mmola, 10 równoważników). Mieszaninę żywicy poddano działaniu TFA (4 ml) i mieszaninę reakcyjną wstrząsano przez 1 godzinę. Przesącz zebrano za pomocą próżniowego przesączania. Połączone przesącza zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,11 TFA) i odpowiednie frakcje zebrano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (2 ml), poddano działaniu 1N HCl (1 ml) i zateżono pod próżnią 10 cztery razy. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (2 ml), poddano działaniu 1N HCl (1 ml) i roztwór liofilizowano otrzymując związek z przykładu 379 (0,0075 g, 41 wydajność całkowita) w postaci szklistej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 486
PL 191 502 B1
219
P r zyk ł a d 380
Trifluorooctan (1:2) (R)-7-cyjano-N-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-metylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-(4-nitrofenylooksykarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu, do roztworu związku C z przykładu 248 (200 mg, 0,76 mmola) w THF (20 ml) dodano chloromrówczan 4-nitrofenylu (0,88 ml, 0,76 mmola). Roztwór mieszano przez 8 godzin, wlano do wodego roztworu kwasu solnego (150 ml, 1N), wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono do uzyskania oleju, który oczyszczono stosując chromatografię rzutową (50 g krzemionka, 2 :1 heksan : octan etylu) i otrzymano związek A (230 mg, 70%) w postaci klarownego oleju.
B. (R)-7-Cyjano-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-N-metylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamid
Roztwór związku A (110 mg, 0,26 mmola) w N,N,N'-trimetylo-etylenodiaminie (2 ml) ogrzewano w szczelnie zamkniętej rurce ciśnieniowej w 110°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wlano do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (100 ml, 1N), wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując surowy związek B w postaci brązowej pasty (wydajność >100%).
C. Trifluorooctan (1:2) (R)-7-cyjano-N-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-metylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu
Roztwór związku B (140 mg, 0,35 mmola), 4-formyloimidazolu (68 mg, 0,7 mmola), dichloroetanu (2 ml) i kwasu octowego (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i dodano triacetoksyborowodorek sodowy (150 mg, 0,7 mmola). Roztwór ogrzewano do 60°C, mieszano przez 18 godzin i dodano dodatkowe porcje 4-formyloimidazolu i triacetoksyborowodorku sodowego (każda 0,2 mmola, 4 porcje w ciągu 8 godzin); mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i wodorotlenkiem amonowym (5 ml, stężony) i mieszano przez dodatkowe 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml, nasycony roztwór) i następnie chlorkiem amonowym (25 ml, wodny roztwór nasycony), wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni do uzyskania substancji półstałej. Surową substancję oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu zawierającego 0,1% TFA, kolumna C-18), liofilizowano i otrzymano związek C w postaci białej substancji stałej (80 mg, 48%).
MS: (M+H)+ = 471
Analiza obliczona dla: C27H33N7O · 1,1H2O2, · 1TFA.
Wyliczono: C 51,27; H 5,14; N 13,42; F 16,38.
Stwierdzono: C 51,60; H 4,93; N 13,47; F 16,28.
220
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 381
Me—S
O
II
w
Trifluorooctan 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-2-okso-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. Ester metylowy N-((2-nitrofenylo)-metylo)-fenyloalanine
Do roztworu 2-nitrobenzaldehydu (5 g, 33 mmoli) w kwasie octowym (150 ml) dodano ester O-metylowy D,L-fenyloalaniny (8,54 g, 40 mmoli) i następnie octan sodu (3,5 g, 43 mmole). Powoli dodano triacetoksyborowodorek sodowy (9,09 g, 43 mmole) i mieszaninę ogrzewano do 80°C przez cztery godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią do otrzymania pasty (~20 ml) i rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). Roztwór zobojętniono nasyconym roztworem węglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zątężono otrzymując związek A w postaci brązowego oleju (11,25 g, >100%).
B. Ester metylowy N-((2-nitrofenylo)-metylo)-N-(metanosulfonylo)fenyloalaniny
W atmosferze argonu, do roztworu związku A (1,12 g, 3,5 mmola) w pirydynie (10 ml) w łaźni lodowej powoli dodano chlorek metanosulfonylu (1,08 ml, 14,0 mmoli). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, wlano do wodnego roztworu kwasu solnego (250 ml, 1N), wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono. Olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (4:1 heksanroctan etylu) i otrzymano związek B (660 mg, 48%) w postaci klarownego oleju.
C. Ester metylowy N-((2-aminofenylo)-metylo)-N-(metanosulfonylo)fenyloalaniny
Mieszaninę związku B (660 mg, 1,68 mmola), chlorku cyny(II) (1,52 g, 6,7 mmola) i octanu etylu (75 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, ugaszono wodą i następnie stałym węglanem potasowym (5 ml i 5 mg, odpowiednio). Mieszaninę przesączono, przesącz rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i oczyszczono stosując chromatografię rzutową (3:1 heksan:octan etylu) otrzymując związek C (315 mg, 52%) w postaci klarownego oleju.
D. Ester metylowy N-((2-amino-5-bromofenylo)-metylo)-N-(metanosulfonylo)-fenyloalaniny
Związek D wytworzono w postaci białej substancji stałej z 60% wydajnością ze związku C w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 262, z tym wyjątkiem, że produkt oczyszczono metodą krystalizacji z metanolu.
E. Ester metylowy N-[[2-(((imidazol-4-ilo)metylo)amino)-fenylo]metylo]-N-(metanosulfonylo)fenyloalaniny
Związek E wytworzono w postaci półstałej substancji z 100% wydajnością ze związku D w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1, z mieszaniem przez 4 godziny i surową zasadę użyto bezpośrednio.
F. N-[[2-(((Imidazol-4-ilo)metylo)amino)fenylo]metylo]-N-(metanosulfonylo)fenyloalanina
Roztwór związku E (200 mg, 0,38 mmola) i LiOH (80 mg, 2 mmole) w THF (6 ml), metanolu (1 ml) i wody (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zatężono pod próżnią do 2 ml i wlano do wodnego roztworu kwasu solnego (20 ml, woda). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek F (150 mg, 78%) w postaci klarownego oleju.
G. Trifluorooctan 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-2-okso-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
PL 191 502 B1
221
Mieszaninę związku F (150 mg, 0,29 mmola), DMF (3 ml), DIEA (0,66 ml, 0,725 mmola) i BOP (193 mg, 0,43 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozdzielono między węglan sodowy (100 ml, roztwór nasycony) i octan etylu (100 ml), fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono.
Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu zawierającego 0,1% kwas trifluorooctowy, kolumna C-18), liofilizowano i otrzymano związek G w postaci białej substancji stałej (65 mg, 46%).
MS: (M+H)+ = 490
Analiza obliczona dla: C21H21N4O3 · 1,1H2O · 1,0TFA.
Wyliczono: C 44,33; H 3,91; N 8,99; S 5,14; Br 12,82.
Stwierdzono: C 44,29; H 3,59; N 8,74; S 5,05; Br 12,78
Przykład 382
Trifluorooctan (1:1) (R)-7-cyjano-4-(2-furanylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-4-(2-furanylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina Związek A wytworzono w postaci oleju z 100% wydajnością ze związku C z przykładu 248 i kwasu furano-2-karboksylowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku G z przykładu 381, z mieszaniem przez 18 godzin, obróbką kwasem cytrynowym i bez oczyszczania.
B. Trifluorooctan (1:1) (R)-7-cyjano-4-(2-furanylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 7% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 380.
MS: (M+H)+ = 438
Analiza obliczona dla: C26H23N5O2 · 2,0H2O · 1,0TFA.
Wyliczono: C 57,24; H 4,80; N 11,92.
Stwierdzono: C 57,22; H 4,26; N 11,74.
222
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 383
Trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Przykład 383 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 3% wydajnością z chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu i związku C z przykładu 248 zgodnie z następującą sekwencją: związek C z 15 przykładu 350, z tym wyjątkiem, że reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej bez oczyszczania; związek C z przykładu 380.
MS: (M+H)+ = 529
Trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do mieszaniny (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (200 mg, 0,48 mmola, wytworzonego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku w przykładzie 291) w DMF (2 ml) dodano N-metylo-piperazynę (2 ml). Roztwór ogrzano do 110°C i mieszano przez sześć godzin, wlano do wodnego roztworu kwasu solnego (150 ml, 1M) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość przekrystalizowano z dichlorometanu otrzymując związek A (50 mg, 21%) w postaci szarej substancji stałej.
B. Trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)fenylo]-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 65% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 380, z mieszaniem w temperaturze pokojowej.
PL 191 502 B1
223
MS: (M+H)+ = 581
Analiza obliczona dla: C32H35N7O3S · 2,0H2O · 2,0TFA. Wyliczono: C 51,12;H 4,89; N 11,59; S 3,79.
Stwierdzono: C 50,83; H 4,68; N 11,43; S 4,47.
Przykład 385
Trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[(4-dimetyloamino)fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[(4-dimetyloamino)-fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Roztwór (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny (200 mg, 0,48 mmola, wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 291) w dimetyloaminie (2 ml, 2M w THF), mieszano w 60°C w szczelnie zamkniętej ciśnieniowej rurce przez 24 godziny. Dodano dodatkową ilość dimetyloaminy (4 ml, 2M w THF) i roztwór mieszano przez dodatkowych 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do otrzymania pasty pod próżnią, pozostałość przekrystalizowano z metanolu otrzymując związek A (50 mg, 25%) w postaci szarej substancji stałej.
B. Trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[(4-dimetyloamino)fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci białej substancji stałej z 43% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 380.
Analiza obliczona dla: C29H30N6O2S · 1,3H2O, 9TFA.
Wyliczono: C 56,68; H 5,17; N 12,88; S 4,91; F 7,80.
Stwierdzono: C 56,36; H 5,07; N 12,51; S 5,39; F 7,78.
P rzykład 386
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonyloj-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-4-[etenylosulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepina
224
PL 191 502 B1
Do roztworu związku B z przykładu 224 (10 g, 31,5 mmola) w dichlorometanie (120 m) w 0°C dodano kroplami roztwór chlorku 2-chloroetanosulfonylu (3,2 ml, 30 mmoli) w dichlorometanie (10 ml). Kroplami dodano DIEA (5,2 ml, 30 mmoli). Po 15 minutach dodano chlorek 2-chloroetanosulfonylu (1,5 m, 15 mmoli), a następnie DIEA (10,4 ml, 60 mmoli). Mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i wlano do wody (80 ml). Wyodrębniono warstwę organiczną, przemyto 1N HCl i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (każdy 80 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni otrzymując związek A w postaci żółtawej pienistej substancji stałej (15,2 g).
MS: (M+H)+ = 406+
B. (R)-7-Bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
Do kolby wprowadzono związek A (7g) i roztwór THF dimetyloaminy (2M, 20 ml). Kolbę zamknięto i mieszaninę mieszano 18 godzin, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym w kolumnie eluując 20% acetonem w chloroformie i otrzymano związek B (48% ze związku B z przykładu 224).
C. Dichlorowodorek (R)-7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)-etylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu związku B (5,3 g, 11,7 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano kwas octowy (15 ml) i 4-formyloimidazol 30 (1,15 g, 12 mmoli). Po 10 minutach dodano triacetoksyboro-wodorek sodowy (2,54 g, 12 mmole). Po 3 godzinach dodano 4-formyloimidazol (0,5 g, 5,8 mmola) i borowodorek (1,2 g, 5,5 mmola). Po 18 godzinach dodano aldehyd (0,5 g) i borowodorek (1,2 g). Po 5 godzinach mieszaninę zatężono. Do pozostałości dodano wodny roztwór amoniaku (100 ml) i chloroform (100 ml) i mieszaninę energicznie mieszano przez 0,5 godziny. Dwie warstwy wyodrębniono i warstwę organiczną przemyto ponownie wodnym roztworem amoniaku (100 ml). Połączone warstwy wodne wyekstrahowano chloroformem (100 ml), dwa ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (K2CO3), i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym w kolumnie (gradient 5% i 10% MeOH w chloroformie) i otrzymano substancję stałą, którą rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i gazowy HCl barbotowano przez roztwór. Mieszaninę zatężono w próżni i otrzymano substancję stałą, którą rozpuszczono w wodzie, liofilizowano i otrzymano związek C (5,2 g, 73%).
MS: (M+H)+ = 532
Analiza obliczona dla: C24H30BrN5O2S · 2HCl.
Wyliczono: C 47,61; H 5,33; N 11,57.
Stwierdzono: C 47,36; H 5,45; N 11,34.
P r zyk ł a d 387
Trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-4-(3-pirydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 387 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z 15% wydajnością ze związku C z przykładu 248 i chlorku 3-pirydynosulfonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 284.
MS: (M+H)+ = 485
PL 191 502 B1
225
P r z y k ł a d 388
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W -78°C, do roztworu wolnej zasady z przykładu 224 (0,104 g, 0,19 mmola) w THF (10 ml) dodano BuLi (1,0M w THF, 5 mmoli). Po 5 minutach, do pozostałości dodano H2O/THF (1:1,10 ml). Roztwór nasycono NaCl. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało substancję stałą, którą oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA) i przekształcono w jej sól HCl otrzymując 25 mg (30%) związku z przykładu 388 w postaci żółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 397
P r z y k ł a d 389
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W -10°C, do roztworu wolnej zasady z przykładu 224 (0,23 g, 0,19 mmola) w DMF/THF (1:1, 10 ml) dodano NaH (60% w oleju mineralnym, 1 g). Po 20 minutach dodano Mel (0,7 ml). Mieszaninę mieszano w -5°C przez 1 godzinę, ugaszono MeOH (5 ml) i rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml). Fazę organiczną przemyto 2,5% NaOH. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało substancję stałą, którą oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwrócona fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA), a następnie preparatywnej TLC (8% MeOH, 2% i-Pr2NH w CH2Cl2 i otrzymano 10 mg związku z przykładu 389 (10%) w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 491
226
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 390
Dichlorowodorek (R)-4-[[3-(dimetyloamino)propylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-4-[[3-Chloropropylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W 0°C, do roztworu związku D z przykładu 226 (4,7 g, 15 mmoli) i DIEA (7 ml, 40 mmoli) w CH2Cl2 (40 -ml) dodano powoli chlorek 3-chloropropanosulfonylu (2 ml, 16 mmoli) w CH2Cl2 (5 ml). Po 2 godzinach, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i roztwór przemyto 1N NaOH (2 x 50 ml), wysuszono i odparowano otrzymując związek A w postaci oleju (5,5 g).
B. (R)-4-[[3-Chloropropylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Roztwór związku A (5,5 g) i 4-formyloimidazolu (3 g, 30 mmoli) w AcOH/CH2Cl2 (1:5, 300 ml) mieszano przez 1 godzinę. Dodano NaBH(OAc)3 (całkowita ilość 9 g, 42 mmoli) (3 g co 4 godziny) i roztwór mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano działaniu 3% NaOH (50 ml). Substancje stalą przesączono, przemyto wodą (5 x 100 ml) i wysuszono otrzymując związek B (7,5 g).
C. Dichlorowodorek (R)-4-[[3-(dimetyloamino)propylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór związku B (7 g) i dimetyloaminy (2,0 M w THF, 75 ml, 150 mmoli) w DMF (150 ml) ogrzewano do 80°C (zamknięta szczelnie rurka) przez 30 godzin. DMF usunięto. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym (5% MeOH, 0,5% NH4OH w CH2Cl2. Eluent odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA) i przekształcono w jej sól z HCl i otrzymano związek C w postaci prawie białej substancji stałej (5,0 g, 60% ze związku D z przykładu 226)
MS: (M+H)+ = 544 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) d: 1,80(m, 2H), 2,8(m, 2H), 3,0(m, 4H), 3,20(m, 2H), 3,60(m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 6,8(d, 7Hz, 1 H), 7,1 do 7,6 (m, 13H), 8,92 (s, 1H).
P r z y k ł a d 391
PL 191 502 B1
227
Trichlorowodorek (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepinu
Związek z przykładu 391 jest związkiem C z przykładu 280 MS: (M+H)+ = 244.
P r z y k ł a d 392
Trichlorowodorek 4-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H1,4-benzodiazepiny
Roztwór związku z przykładu 391 (0,23 g, 0,7 mmola) i aldehydu masłowego (1 g, 14 mmoli) w mieszaninie 1:4 AcOH/CH2Cl2 (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano NaBH(OAc)3 (3,0 g, 14 mmoli) i mieszanie kontynuowano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ugaszono stężonym roztworem NH4OH i rozcieńczono 10% i-PrOH w CH2Cl2 (50 ml). Fazę organiczną przemyto 1N NaOH (2x20 ml), wysuszono nad Na2SO4, odparowano i otrzymano żółtą substancję stałą (0,4 g), który oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA), przekształcono w sól HCl drogą liofilizacji z 1N HCl i otrzymano związek z przykładu 392 w postaci żółtej substancji stałej (45 mg, 12%).
MS: (M+H)+ = 400.
P r z y k ł a d 393
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(4-morfolinylo)-etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Do roztworu związku A z przykładu 386 (0,23 g, 0,34 mmola, czystość 61%) w THF (1,5 ml) w temperaturze pokojowej dodano morfolinę (0,2 ml). Mieszaninę mieszano 16 godzin, rozcieńczono octanem etylu (15 ml), przemyto wodą i solanką (każdy 15 ml), wysuszono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 20% acetonem w chloroformie i otrzymano związek A w postaci białej substancji stałej (130 mg, 77%).
B. Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
228
PL 191 502 B1
Mieszaninę związku A (0,060 g, 0,12 mmola), 4-formylimidazolu (0,011 g, 0,12 mmola), sit molekularych 3A i AcOH (0,2 ml) w dichloroetanie (0,3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po 2 godzinach, dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,025 g, 0,12 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę rozcieńczono CHCl3 (10 ml), NH4OH (5 ml) i NaHCO3 (5 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CHCl3 (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem NaHCO3, wodą, solanką (3 x 10 ml każdy), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA), Odpowiednie frakcje zatężono pod próżnią. Pozostałość odparowano z MeOH (1 ml) i 1N HCl (1 ml) 3 razy. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i liofilizowano otrzymując związek B w postaci jasnożółtego oleju (0,019 g, 28%).
MS: (M+H)+=574.
Przykła d 394
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 394 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 23% wydajnością ze związku A z przykładu 393 i N-metylo-5-formyloimidazolu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 393, z mieszaniem podczas ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin przed dodaniem wodorku, ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodorek i mieszano 16 godzin po dodaniu wodorku.
MS: (M+H)+ =588.
Przykła d 395
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1 -(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(4-morfolinylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-4-(4-morfolinylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu związku C z przykładu 248 (263 mg, 1 mmol) w acetonitrylu (2 ml) dodano chlorek morfolinosulfamoilu (371 mg, 2 mmole) i DIEA (0,35 ml, 2 mmol). Wytworzoną brązową mieszaninę mieszano przez 65 godzin i zatężono, pozostałość rozdzielono między 1N HCl i chloroform (10 ml każdy). Warstwę organiczną wyodrębniono, przePL 191 502 B1
229 myto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując stopniowym gradientem od 40% i 50% EtOAc w heksanach i otrzymano związek A (95 mg, 71%) 5 w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 413
B. Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(4-morfolinylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, do roztworu związku A (206 mg, 0,5 mmola) w 1,2-dichloroetanie (2 ml) dodano 4-formyloimidazol (380 mg, 4 mmole), HOAc (0,5 ml) i sita 3A. Mieszaninę ogrzewano do 50°C i dodano triacetoksyborowodorek sodowy (330 mg, 1,5 mmola). Po 18 godzinach, dodano więcej wodorku (212 mg, 1 mmol). Po 5 dalszych godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez celit i ostrożnie poddano działaniu 30% NH4OH (10 ml) i chloroform (10 ml). Mieszaninę energicznie mieszano przez 1 godzinę, warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto 15% roztworem amoniaku (20 ml), wysuszono (K2CO3) i zatężono. Otrzymany brązowy olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 5% MeOH w chloroformie i otrzymano wolną zasadę związku B (150 mg, 61%) w postaci białej substancji stałej. 26 mg tej substancji stałej poddano działaniu 1N HCl w eterze, a następnie zatężono w próżni i otrzymano związek B (28 mg).
MS: (M+H)+ = 493; (M-H)- = 491.
P r zyk ł a d 396
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[(4-morfolinylo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-1-[(1-trifenylometylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-[(4-morfolinylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, do roztworu wolnej zasady z przykładu 395 (120 mg, 0,24 mmola) w acetonitrylu (2 ml) dodano chlorek tritylu (83 mg, 0,3 mmola) i DIEA (0,053 ml, 0,3 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (15 ml) i przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3 (15 ml każdy). Warstwę organiczna wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość przemyto ciepłymi heksanami (2 x 5 ml) i otrzymano związek A (178 mg, 100%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
B. Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[(4-morfolinylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
W atmosferze argonu, do roztworu związku A (170 mg, 0,23 mmola) w dichlorometanie (2 ml), w -78°C, dodano trifluorometanosulfonian metylu (0,027 ml, 0,24 mmola). Po1 godzinie, łaźnię chłodzącą usunięto i zastąpiono łaźnią lodową (0°C). Po 2 godzinach, dodano 50% wodny roztwór kwasu octowego (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut. Dodano chloroform i nasycony roztwór NaHCO3 (10 ml, każdy) i mieszaninę mieszano ostrożnie aż zmniejszyło się pienienie mieszaniny. Ostrożnie dodano stały K2CO3 aż do osiągnięcia pH 11 warstwy wodnej. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (K2CO3) i zatężono w próżni.
230
PL 191 502 B1
Stałą pozostałość przemyto ciepłymi heksanami i eterem (2x 10 ml, każdy). Substancję stałą rozpuszczono w EtOAc (5 ml) i dodano 1N HCl w eterze (2 ml). Osad zebrano i przemyto EtOAc (3 x 5 ml). Substancję stałą wysuszono w próżni w 40°C i otrzymano związek B w postaci jasnożółtej substancji stałej (110 mg, 84%)
MS: (M+H)+ =507.
Analiza obliczona dla: C26H30N6O3S · 1 7HCl.
Wyliczono: C 54,75; H 5,61; N 14,73.
Stwierdzono: C 55,15; H 5,68; N 14,29.
Przykład 397
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-aminofenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu wolnej zasady z przykładu 383 (5 mg) w octanie etylu dodano SnCl2. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano NH4OH, a na stępnie MgSO4. Zawiesinę przesączono i przesącz zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i dodano 1N HCl w eterze. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 2,0 mg związku z przykładu 397 (40%) w postaci żółtej substancji stałej.
Przykład 398
Dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-[(4-pirydylotio)acetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 398 wytworzono ze związku B z przykładu 33 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładów 101-201.
MS: (M+H)+ = 456.
PL 191 502 B1
231
Przykład 399
Ίιι
N
Monochlorowodorek 4-chlorofenylo)-N'-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidainidu
A. N-(4-Chlorofenylo)-N'-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamid Do poddawanego mieszaniu roztworu związku B z przykładu 12 (110 mg, 0,5 mmola) w DMF dodano kolejno N-(4-chlorofenylo)-N'-cyjanotiomocznik (130 mg, 0,62 mmola) i EDC (120 mg, 0,61 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NH3Cl. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z MeOHi otrzymano związek A w postaci substancji stałej (150 mg, 75%).
MS: 402 = (M+H).
B. Monochlorowodorek N-(4-chlorofenylo)-N'-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu
Związek B wytworzono w postaci substancji stałej z 78% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 1.
MS: 482 = (M+H)
Analiza obliczona dla: C27H23N7Cl · 2,2HCl · 2H2O.
Wyliczono: C 54,30; H 4,93; N 16,42; Cl 18,99.
Stwierdzono: C 54,57; H 4,90; N 16,76; Cl 18,90.
Przykład 400
Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)spiro[3H-1,4-benzodiazepino-3,2'-[2H]indenu]
A. Kwas N-[(2-Amino-5-bromofenylo)karbonylo]-2-amino-2-indanokarboksylowy
Roztwór kwasu 2-amino-2-indanokarboksylowego (680 mg, 4,15 mmola), bezwodnika bromoizatynowego (1,0 g, 4,15 mmola) i HCl · pirydyny (2,0 g, 1,72 mmola) w pirydynie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, ochłodzono i zatężono. Pozostałość rozdzielono między wodę (200 ml) i octan etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemyto
232
PL 191 502 B1 wodą (3 x 100 ml), solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek A w postaci żółtawego szkła (350 mg, 22%).
MS: (M+H)+ = 375.
B. 7-Bromo-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-spiro[3H-1,4-benzodiazepin-2,5-diono-3,2'-[2H]inden]
Roztwór związku A (350 mg, 0,93 mmola), EDC (203 mg, 1,02 mmola), DIEA (0,35 ml, 2,00 mmole) i HOBt (135 mg, 1,00 mmpl) w DMF (10 ml) mieszano przez 16 godzin i wlano do wody (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (3 x 100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono do otrzymania związku B w postaci brązowego szkła (1 50 mg, 45%).
MS (M+H)+ = 358.
C. 7-Bromo-1 ,2,4,5,1 ',3'-heksahydro-spiro[3H-1 ,4-benzodiazepino-3,2'-[2H]inden]
Doroztworu związkuB (150 mg, 0,42mmola)wTHF (10 ml) dodanoborowodorek(1M wTHF, ml, 3 mmole). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3godzinyi ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano metanol (5 ml)i roztwór zatężono. Dodano 5NHCl (10ml)i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkachpowrotu skroplin przez godziny, ochłodzono do temperaturypokojowej, zobojętniono do pH 6 za pomocą 50% NaOHi wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (30 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek C w postaci lekko żółtego szkła (70mg, 50%).
MS: (M+H)+ = 330.
D. 4-Acetylo-7-bromo-1 ,2,4,5,1 ',3'-heksahydro-spiro[3H-1 ,4-benzodiazepino-3,2'-[2H]inden]
Związek C (70 mg,0,21 mmola) rozpuszczono w THF (5 ml)i dodano DIEA (37 ml, 0,21mmola), a następnie chlorek acetylu (15 ml, 0,21 mmola). Roztwór mieszano przez 30 minut, zatężono, rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto wodą (3 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując związek D w postaci jasnobrązowego szkła.
E. Dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)spiro[3H-1,4-benzodiazepino-3,2'-[2H]indenu])
Związek D i 4-formyloimidazol rozpuszczono w 1,2-DCE (5 ml)i dodano kwas octowy (0,5 ml), a następnie triacetoksyborowodorek sodowy. Mieszaninę mieszano w 50°C przez 2 godzinyi dodano nasycony roztwór NaHCO3 (5 ml). Mieszaninę zatężono i pozostałość rozdzielono między wodę (20ml)i octan etylu (20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (1 0 ml), solanką (10 ml), wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono metodą RP preparatywną HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1 % TFA).
Frakcje zawierające pożądany produkt połączono, zatężono i liofilizowano. Liofilizat rozpuszczono w metanolu (0,5 ml) i 1N HCl (5 ml). Mieszaninę tę zatężono i liofilizowano.Procedurętępowtórzonoi otrzymano związek E w postaci białej substancji stałej (12 mg, 1 3%).
MS: (M+H)+ = 451.
Przykład 401
Trifluorooctan 7-bromo-4-[3-(dimetyloamino)-1-okso-propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (1:1)
Związekz przykładu 401 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 6% całkowitą wydajnością ze związku B z przykładu 224 za pomocą następującej sekwencji: sprzęganie kwasu akrylowego
PL 191 502 B1
233 w DMF za pośrednictwem EDC/HOBt, z oczyszczaniem metodą chromatografii rzutowej; związek D z przykładu 232; związek D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 466.
P r z y k ł a d 402
Monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu
Roztwór (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(((1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo)-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (0,23 g, 0,4 mmola, wytworzonego ze związku z przykładu 312 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku A z przykładu 234) w CH2Cl2 (3 ml) dodano do ochłodzonego roztworu trifluorometylosulfonianu metylu (2 ml, 17,6 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) w -78° C w ciągu 30 minut. Roztwór powoli ogrzano do 0°C w ciągu 4 godzin. Dodano bufor PBS (10 ml) i mieszano przez 20 minut. Fazę organiczną wyodrębniono. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2x 10 ml).
Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, odparowano i otrzymano olej, który oczyszczono metodą RP preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA) i przekształcono w sól HCl i otrzymano związek z przykładu 402 w postaci żółtej substancji stałej (60 mg, 289%).
MS: (M+H)+ = 498
P r z y k ł a d 403
Chlorowodorek (1:1,5), trifluorooctan (1:0,75) 2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Do roztworu 2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(pirydyn-3-ylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (0,11 g, 0,27 mmola, wytworzonego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 328) z sitami molekularnymi 3A (50 mg) w mieszaninie 1/1 DCE:kwas octowy (1,8 ml) dodano 1-metylo-5-formyloimidazol (0,060 g, 0,54 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 1 godzinę.
234
PL 191 502 B1
Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,057 g, 0,27 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 1-metylo-5-formyloimidazol (0,060 g, 0,54 mmola) i mieszano ją w 70°C przez 1 godzinę. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,057 g, 0,27 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 30 minut. Tę ostatnią procedurę powtórzono. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 1N NaOH (10 ml) i mieszano w pokojowej temperaturze przez 10 minut. Roztwór wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 50 ml), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu MeOH z 0,1% TFA) i odpowiednie frakcje wyodrębniono i zatężono pod próżnią. Pozostałość odparowano 3 razy z CH3CN (5 ml) i 1N HCl (1 ml). Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (1 ml) i 1N HCl (2 ml), liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 403 (0,025 g, 19%)wpostaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 488
Analiza obliczona dla: C27H29N5O2S · 1,5HCl · 2,02H2O · 0,75TFA.
Wyliczono: C 51,54; H 5,36; N 10,54.
Stwierdzono: C 51,27; H 5,72; N 10,95.
P r zyk ł a d 404
Monochlorowodorek 4-[4-(fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu404 wytworzono w postaci substancji stałej z 41% wydajnością ze związku A z przykładu 364 i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku B z przykładu 364.
MS: (M+H)+ = 491
P r zyk ł a d 405
Monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
PL 191 502 B1
235
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepina W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku A z przykładu 363 (140 mg, 0,52 mmola) w bezwodnym THF dodano LAH (110 mg). Wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, ugaszono przez dodanie octanu etylu, a następnie 0,5 ml stężonego roztworu NH4OH i przesączono. Przesącz zatężono w próżni i otrzymano związek A w postaci oleju (110 mg, 84%).
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepina
Związek B wytworzono w postaci oleju z 61% wydajnością ze związku A w sposób opisany przy wytwarzaniu związku C z przykładu 224.
C. 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenylo-etylo)-1H-1,4-benzodiazepina Do poddawanego mieszaniu roztworu związku C (80 mg, 0,24 mmola) w CHCl3 dodano w jednej porcji perbromek tetrabutylo-amoniowy (120 mg, 0,24 mmola). Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut i odparowano. Pozostałość rozdziełono między wodę i 50% octan etylu z heksanami. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, nasyconym roztworem NH3Cl, wysuszono, zatężono i otrzymano związek C w postaci oleju (100 mg, 100%).
D. Monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek D wytworzono w postaci substancji stałej z 92% wydajnością ze związku C w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 224.
MS: (M+H)+ = 489 P r zyk ł a d 406
Ν'
Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-[[2-(1-morfolinylo)etylo]-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[etenylosulfonylo]-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepina
W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do roztworu związku C z przykładu 248 (1,0 g, 3,79 mruola) i DIEA (2,6 ml, 15,16 mmola) w dichlorometanie (16 ml) dodano chlorek 2-chloroetanosulfonylu (1,85 g, 11,4 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (20 ml)i NaHCO3 (5 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto NaHCO3 (2 x 20 ml) i solanką (2x 50 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i otrzymano związek A (1,55 g, 116,5%).
B. Dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-[[2-(1-morfolinylo)etylo]-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek B wytworzono w postaci jasno-żółtej substancji stałej z 12% wydajnością całkowitą zgodnie z następującą sekwencją: związek B z przykładu 353, z chromatografią za pomocą 1:1 octan etylu:heksany; związek C z przykładu 353, z reakcją w pokojowej temperaturze, mieszanie przez 2 dni i oczyszczanie metodą RP preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA).
MS: (M+H)+ = 535
236
PL 191 502 B1
Przykład 407
Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylo-sulfonylo)-3-(4-bromofenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 407 wytworzono z D-4-bromofenylo-alaninie w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 224; surowy produkt oczyszczono metodą RP preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). Połączono frakcje zawierające pożadany produkt, zobojętniono za pomocą nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 i wyekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i dodano 1N roztwór HCl w eterze (10 ml). Rozpuszczalnik usunięto w próżni i otrzymano związek z przykładu 407 w postaci żółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 555
Przykład 408
Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(tiazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 408 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z estru metylowego D-(tiazol-4-ilo)alaniny w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykład 407.
MS: (M+H)+ = 484 Przykład 409
PL 191 502 B1
237
Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(tiazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 409 wytworzono w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 408, z tym wyjątkiem że, w miejsce chlorku metanosulfonylu zastosowano chlorek propanosulfonylu.
MS: (M+H)+ = 510.
P r zyk ł a d 410
Chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(4-bromo-fenylometylo) -1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z .przykładu 410 wytworzono w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 407, z tym wyjątkiem, żew miejsce chlorku metanosulfonylu zastosowano chlorek propano-sulfonylu.
MS: (M+H)+ = 583 P r zyk ł a d 411
Trichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 411 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 16% wydajnością ze związku A z przykładu 350 zgodnie z następującą sekwencją: związek C z przykładu 350, z dodatkowo wykonaną chromatografią w 0°C w octanie etylu; związek D z przykładu 350, z ogrzewaniem z 60°C.
(M+H)+ = 476.
Analiza obliczona dla: C20H22N5BrO2S · 3,00HCl · 0,17H2O.
Wyliczono: C 40,80; H 4,34; N 11,89.
Stwierdzono: C 40,79; H 4,36; N 11,19.
238
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 412
Dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 412 wytworzono w postaci jasnożółtej substancji stałej z 31% wydajnością z (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzono w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 411) i 1-metylo-5-formyloimidazolu w sposób opisany przy wytwarzaniu związku D z przykładu 350, z ogrzewaniem w 60°C.
(M+H)+ = 490.
Analiza obliczona dla: C21H24N5BrO2S · 2,25HCl · 38H2O.
Wyliczono: C 42,23; H 4,90; N 11,72.
Stwierdzono: C 42,23; H 4,90; N 11,66.
P r z y k ł a d 413
Chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-7-bromo-4-[1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-fenylo-metylo-1-(fenylometoksykarbonylo)-chinoksaliny
A. N-(2-Nitrofenylo)-fenyloalanina
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny DL-fenyloalaniny (490 mg, 3 mmole) w wodzie dodano wodorowęglan sodowy (0,84 g, 10 mmoli) i 2-fluoronitrobenzen (0,63 ml, 6 mmole). Mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 16 godzinach dodano etanol (95%, 3 ml). Po 6 godzinach, mieszaninę częściowo zatężono do usunięcia etanolu i wytworzony roztwór przemyto octanem etylu i chloroformem (10 ml, każdy). Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 i wyekstrahowano chloroformem (2 x 10 ml). Ekstrakty chloroformowe połączono, wysuszono (MgSO4), zatężono w próżni i otrzymano związek A w postaci substancji stałej (0,81 g, 94%).
MS: (M+H)+ = 287
B. Ester metylowy N-(2-nitrofenylo)-fenyloalaniny
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku A (780 mg, 2,7 mmola) w MeOH (15 ml) dodano HCl w dioksanie (3 ml, 4M). Po 18 godzinach, mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (15 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (15 ml). Warstwę
PL 191 502 B1
239 organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Żółty olej poddano chromatografii (krzemionka, chromatografia rzutowa, 20% EtOAc/heksany) i otrzymano związek B (740 mg, 91%) w postaci żółtej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 301
C. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-okso-2-fenylometylo-chinoksalina
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku B (720 mg, 2,34 mmola) w octanie etylu (5 ml) dodano 20% Pd(OH)2/C (40 mg). Kolbę wypełniono gazowym wodorem z balonu. Po 5 godzinach, 20 mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono w próżni. Bezbarwną substancje stałą poddano chromatografii (krzemionka, rzutowo, 30% EtOAc/heksany) i otrzymano związek C (550 mg, 98%) w postaci substancji stałej.
MS (M+H)+ =239.
D. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-okso-2-fenylometylo-1-(fenylometoksy-karbonylo)chinoksalina
W 0°C, do roztworu związku C (525 mg, 2,2 mmola) w di-chlorometanie (6 ml) dodano DIEA (0,52 ml, 3 mmole) i chloromrówczan benzylu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez 3 godziny. Dodano DMAP (10 mg) i 30 pirydynę (1 ml) i mieszaninę mieszano przez całą noc (16 godzin). Mieszaninę zatężono w próżni i pozostałość rozdzielono między octan etylu (20 ml) i 1N HCl (15 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto 1N HCl (15 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii (krzemionka, rzutowo, 10% EtOAc/chloroform) i otrzymano związek Dw postaci substancji stałej (440 mg, 54%).
MS: (M+H)+ = 373,1.
E. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-fenylometylo-1-(fenylometoksy-karbonylo)chinoksalina
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu, mieszano mieszaninę związku D (380 mg, 1,02 mmola) i borowodoru w THF (1M, 3 ml). Po 24 godzinach, ostrożnie dodano MeOH (10 ml), a następnie 1N HCl (1M w eterze, 5 ml). Po 1 godzinie, mieszaninę zatężono w próżni. Powyższą procedurę powtórzono jeden raz i otrzymano białą substancję stałą, którą następnie poddano działaniu chloroformu i 10% wodorotlenku amonowego (20 ml, każdy) i energicznie mieszano. Po 1 godzinie, warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4), zatężono w próżni i otrzymano związek E w postaci substancji stałej (366 mg, 100%).
MS: (M+H)+ = 359,1.
F. 1,2,3,4-Tetrahydro-7-bromo-2-fenylometylo-1-(fenylo-metoksykarbonylo)chinoksalina
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu związku E (340 mg, 0,95 mmola) w chloroformie (3 ml) dodano roztwór tribromku tetrabutyloamoniowego (457 mg, 0,95 mmola) w chloroformie (2 ml) w ciągu 2 minut. Po 35 minutach, dodano wodny roztwór wodorosiarczynu sodowego (10 ml) i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (10 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii (krzemionka, rzutowo, 15% EtOAc/heksany) i otrzymano związek F (355 mg, 86%) w postaci lepkiego oleju.
MS: (M+H)+ = 437, 439.
G. Chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-7-bromo-4-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-fenylometylo-1-(fenylometoksykarbonylo) chinoksaliny
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku F (345 mg, 0,79 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodano 4-formyloimidazol (0,3 g, 3,1 mmola), kwas octowy (1 ml), sita 3A i triacetoksyborowodorek sodowy (212 mg, 1 mmol). Po 5 godzinach, dodano borowodorek sodowy (212 mg, 1 mmol). Por 15 godzinach, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (15 ml) i energicznie mieszano z wodą amoniakalną (15 ml).Po1 godzinie, warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Chromatografowano (krzemionka, rzutowo, 10% i-PrOH w chloroformie) i otrzymano wolną zasadę (280 mg, 69%). Do tej substancji stałej dodano 1N HCl w eterze (2 ml) (25 mg) i mieszaninę wysuszono w próżni i otrzymano związek G (28 mg).
MS: (M+H)+ = 517, 519.
240
PL 191 502 B1
P r z y k ł a d 414
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylo-sulfonylo) 3-(4-cyjanofenylo-metylo) -1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 414 wytworzono w postaci substancji stałej z 12% wydajnością z (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-bromofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (wytworzonej w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 407) zgodnie z nastepującą sekwencją: związek C z przykładu 248; związek C z przykładu 224, z zastosowaniem chlorku benzenosulfonylu; związek D z przykładu 224, z oczyszczaniem metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA).
MS: (M+H)+ = 509 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) 39,60, 47,69, 50,29, 55,65, 60,46, 102,42, 111,55, 116,13, 118,47, 119,87, 125,00, 128,22, 129,73, 132,14, 133,34, 133,48, 133,62, 135,32, 136,22, 141,24, 144,60, 152,53 ppm.
P r z y k ł a d 415
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(N-metylo-N-fenylo-metylo)aminosulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 415 wytworzono w postaci puszystej substancji stałej z 8% wydajnością z chlorku N-metylo-N-fenylo-metylo-sulfamoilu i związku C z przykładu 248 zgodnie z .następującą sekwencją: związek A z przykładu 355, z reakcją w 0°Cdo temperatury pokojowej i chromatografią za pomocą mieszaniny 20% octan etylu/heksany; związek C z przykładu 353, z reakcją w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, w obecności sit 3A.
MS: (M+H)+ = 527.
PL 191 502 B1
241
Przykład 416
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[N-(tetrahydro-izochinolinylo)sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 416 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 11% wydajnością z chlorku tetrahydroizo-chinolinylosulfamoilu i związku C z przykładu 248 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 415.
MS: (M+H)+ =539.
Przykład 417
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(2-tienylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 417 wytworzono w postaci żółtej substancji stałej z 2-(tienylo)alaniny i bezwodnika bromoizatynowego w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 407, stosując chlorek benzenosulfonylu w miejsce metanoulfonylu.
MS: (M+H)+ = 490.
Przykład 418
242
PL 191 502 B1
Trifluorooctan (1:2) estru etylowego kwasu cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-1H-1,5-benzodiazepino-2-karboksylowego
A. Ester etylowy kwasu 2-okso-3-fenylometylo-but-3-enowego
Roztwór 2-okso-4-fenylomaślanu etylu (31,8 mmola, 6,0 ml), N,N,N',N'-tetra-metylodiaminometanu (6,6 ml, 54 mmole) i bezwodnika octowego (10 ml, 106 mmoli) w DMF (100 ml) mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (rzutowo, krzemionka, 20% EtOAc/heksany) i otrzymano związek A w postaci klarownego oleju (6,46 g, 93%).
MS: (M+NH4)+ = 236.
B. Ester etylowy kwasu 2,3-dihydro-3-(fenylometylo)-1H-1,5-benzodiazepino-2-karboksylowego
Mieszaninę związku A (6,46 g, 29,6 mmola), fenylenodiaminy 25 (3,5 g, 32,6 mmola) i hydrochinonu (300 mg, 2,72 mmola) w toluenie (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w urządzeniu Dean-Stark'a przez 6 godzin. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii (20% EtOAc/heksany) otrzymując związek B w postaci lepkiego żółtego oleju (3,3g, 36%).
MS: (M+H)+ = 309.
C. Trifluorooctan (1:2) estru etylowego kwasu cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-1H-1,5-benzodiazepino-2-karboksylowego
Związek B (165 mg, 0,76 mmola) rozpuszczono w 2 mlAcOHi 2ml CH2C12 i poddano działaniu 4-formyloimidazolu (183 mg, 1,9 mmola) i NaBH(OAc)3 (645 mg, 3,0 mmole). Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin, zatężono i rozdzielono między nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml) i mieszaniną 10% izo-propanol-CH2Cl2. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczono w MeOH (2 ml)i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA) i otrzymano żółty olej (120 mg, 23%), który liofilizowano z wody i otrzymano związek C w postaci prawie białej puszystej substancji stałej
MS: (M+H)+ = 471.
P r zyk ł a d 419
Ni
Monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(N-piperydynylo)-sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Związek z przykładu 419 wytworzono w postaci puszystej substancji stałej o barwie białej z 26% wydajnością z chlorku N-piperydynylosulfamoilu i związku C z przykładu 248 w sposób opisany przy wytwarzaniu związku z przykładu 415, z końcową chromatografią z zastosowaniem mieszaniny 5% metanol/ chloroform.
MS: (M+H)+ = 491.
PL 191 502 B1
243
P r zyk ł a d 420
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4-(2-tienylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Mieszaninę związku A z przykładu 284 (150 mg, 0,366 mmola), 1-metylo-5-formyloimidazolu (121 mg/ 1,10 mmola) i 200 mg sit molekularnych 3A w 2 ml mieszaniny 3:1 DCE/AcOH ogrzewano w 60°C. W 1 godzinie, 4 godzinie, 7 godzinie i 10 godzinie, dodano próbki triacetoksyborowodorku sodowego (116 mg, 0,549 mmola). W 3 godzinie, 6 godzinie i 9 godzinie, dodano próbki aldehydu (91 mg, 0,946 mmola). Dodano także kwas octowy (1 ml) w 9 godzinie. Po dodaniu ostatniej próbki wodorku, mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny, rozcieńczono 5 ml metanolu, przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość rozcieńczono 100 ml EtOAc i przemyto 1N NaOH (3 x 50 ml) i solanką.
Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu 0,1% TFA) i odpowiednie frakcje zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 1M HCl 30 (3 x 5 ml) i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości acetonitrylu, rozcieńczono wodą, wysuszono przez wymrażanie i otrzymano 60 mg (29%) z przykładu 420 w postaci białej substancji stałej.
(M+H)+ = 504.
Analiza obliczona dla: C26H25N5O2S2 · 1,50HCl · 0 66H2O.
Wyliczono: C 54,77; H 4,92; N 12,28.
Stwierdzono: C 54,77; H 4,92; N 12,25.
P r zyk ł a d 421
Trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-[[2-(dimetylo-amino)etylo]sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
A. (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepina
W -78°C, do roztworu związku B z przykładu 350 (1,0 g, 3,8 mmola) i DIEA (0,66 ml, 3,8 mmol) w CH2Cl2 dodano chlorek 2-chloroetanosulfonylu (0,79 ml, 7,6 mmola). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 minut. Dodano DIEA (0,66 ml, 3,8 mmola) i mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. W -78°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano ponownie DIEA (2,6 ml, 15,2 mmola). Mieszaninie pozwo244
PL 191 502 B1 lono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 3/1 THF/CH2Cl2 (4 ml). Mieszaninę nasycono dimetyloaminą, zatężono stosując suchy lód w pokojowej temperaturze. Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Wytworzony roztwór rozcieńczono 10% NaHCO3 (100 ml) i roztwór wyekstrahowano mieszaniną 9/1 CH2Cl2/i-PrOH (3 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano związek A (1,5g, 100%).
MS: (M+H)+ = 400
B. Trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-[[2-(dimetylo-amino)etylo]sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny
Doroztworu1(0,30g,0,75mmola)i sit molekularnych 3A w mieszaninie 1/1 DCE:kwas octowy (5 ml) dodano 4-formyloimidazol (0,14 g, 1,5 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 0,5 godziny. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,32 g, 1,5 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 15 minut. Dodano 4-formyloimidazol (0,14 g, 1,5 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 0,5 godziny. Dodano triacetoksyborowodorek sodowy (0,32 g, 1,5 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 15 minut. Dwa ostatnie etapy powtórzono cztery razy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu (30 ml), przesączono i przesącz zatężono pod próżnią.
Pozostałość rozcieńczono mieszaniną 25% NH4OH (50 ml) i roztwór wyekstrahowano mieszaniną 9/1 CH2Cl2/i-PrOH (4X50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu MeOH z 0,1% TFA), odpowiednie frakcje wyodrębniono i zatężono pod próżnią. Pozostałość odparowano z mieszaniny 1/1 CH3OH/lN HCl (2 ml) 5x. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (2 ml)i 1N HCl (4 ml),liofilizowano i otrzymano związek B (0,071 g, 16%) w postaci substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 480
Analiza obliczona dla: C24H29N7O2S · 3,3HCl · 0,74H2O.
Wyliczono: C 47,01; H 5,55; N 15,99; S 5,23; Cl 19,08.
Stwierdzono: C 47,00; H 5,43; N 15,53; S 5,00; Cl 18,98
Przykła d 422
Chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metyloimidazol-5-ilometylo)-3-(feny-lometylo)-4-(propylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny
Roztwór 320 mg (0,87 mmola) związku A z przykładu 317 w 5 ml dichloroetanu i 500 ml kwasu octowego lodowatego poddano działaniu 478 mg (4,34 mmola) 1-metylo-imidazolo-5-karboksyaldehydu i sit molekularnych 3A. Mieszaninę ogrzewano do 60°C,mieszano przez 5 godzin i poddano działaniu 763 mg (3,60 mmola) triacetoksyborowodorku sodowego. Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszano przez 18 godzin i przesączono. Przesącz zatężono w próżni. Pozostałość rozdzielono między 150 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego i 150 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono w próżni. Brązowy olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (gradient wodnego roztworu metanolu z 0,1% TFA). Wytworzoną białą pianę odparowano 3x z metanolowego roztworu chlorowodoru. Białą pianę rozpuszczono wwodzie,, liofilizowano i otrzymano związek z przykładu 422 (59 mg, 15%) w postaci białego liofilizatu.
PL 191 502 B1
245
MS: (M+H)+ = 464+ P r zyk ł a d 423
Chlorowodorek N-(cyjano)-N'-metylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu
A. N-(Cyjano)-O-fenylo-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidan
W atmosferze argonu, roztwór 500 mg (1,58 mmola) związku B z przykładu 224 w 20 ml DMF poddano działaniu 390 mg (1,64 mmola) difenylocyjanokarbonimidanu, a następnie 275 ml (1,58 mmola) DIEA i 97 mg (0,79 mmola) DMAP. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut w 80°C przez 3,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 80 godzin. Mieszaninę rozdzielono między 250 ml octanu etylu i 250 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną wyekstrahowano 3x100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono w próżni. Olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, 40% octan etylu/heksan) i otrzymano 456 mg (63%) związku A w postaci białej substancji stałej.
B. N-(Cyjano)-N'-metylo-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamid
Roztwór 180 mg (0,39 mmola) związku A w 1 ml DMF poddano działaniu 242 ml (1,94 mmola) 33% roztworu metyloaminy w etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), zatężono w próżni i otrzymano 125 mg (87%) związku B w postaci białej substancji stałej.
MS: (M+H)+ = 400.
C. Chlorowodorek N-(cyjano)-N'-metylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu
Roztwór 115 mg (0,29 mmola) związku B w 2,5 ml dichloroetanu i 2,5 ml kwasu octowego lodowatego poddano działaniu 69 mg (0,71 mmola) 4-imidazolo-karboksyaldehydu, sit 3A i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę poddano działaniu 122 mg (0,58 mmola) triacetoksyborowodorku sodowego w jednej porcji i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i przesączono. Przesącz rozdzielono między 100 ml octanu etylu i 100 ml 1N roztworu wodorotleneku sodowego. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (gradient wodnego roztworu metanolu 0,1% TFA). Żółtą pianę odparowano 3x z metanolowego roztworu chlorowodoru. Pianę rozpuszczono w wodzie, liofilizowano i otrzymano 30 mg (22%) związku C w postaci żółtego liofilizatu.
MS: (M+H)+ = 480.
P r zyk ł a dy 424-430
Związki z przykładów 424-430 wytworzono ze związku C z przykładu 248 i odpowiednego chlorku sulfonylu w sposób opisany w następującej sekwencji: związek A z przykładu 299; związek B z przykładu 317. Satysfakcjonujące analizy C, H i N otrzymano dla związków z przykładów 424-430.
246
PL 191 502 B1
Przykład Wzór Widmo masowe
1 2 3 4
424 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2- nitrofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-te- trahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-me- tylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-ben- zodiazepiny γν^_/Άν°2 A m/z 529 (M+H)
425 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4- metylo-fenylo)sulfonylo]-2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo- metylo)-3-fenylometylo-1H-1,4- benzodiazepiny h d Q ch3 m/z 498 (M+H)
426 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4- (butylosulfonylo)-2,3,4,5-tetra- hydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)- 3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzo- diazepiny X A m/z 464 (M+H)
427 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2- triflurometylofenylo)sulfonylo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol- 4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H- 1,4-benzodiazepiny m/z 552 (M+H)
428 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2- trifluorometoksyfenylo)sulfonylo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol- 4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H- 1,4-benzodiazepiny CN ^X>-^-CF’ m/z 568 (M+H)
PL 191 502 B1
247 cd. tabeli
1 2 3 4
429 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2- metoksykarbonylofenylo)sulfo- nylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H- imidazol-4-ilometylo)-3-(feny- lometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny CN 0 oo i N-fe*Y /ch3 m/z 568 (M+H)
430 Chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2- metylosulfonylofenylo)-sulfonylo]- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol- 4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H- 1,4-benzodiazepiny SO.CH _/ Ά SO2CH3 m/z 562 (M+H)
P r z y k ł a d 431
Stosując sposoby przedstawione w niniejszym opisie, a także sposoby znane specjalistom w tej dziedzinie ze stanu techniki, wytworzono następujące związki:
(R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- m/z 562
-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(((4-metylosulfonylo)- (M+H)
- fenylo)-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- m/z 552
-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(((4-trifluorometylo)- (M+H)
-fenylo)-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- m/z 480
-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((3-metoksypropylo)- (M+H)
-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- m/z 544
-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((3,4-dimetoksyfenylo)- (M+H)
-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (R)-7-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4- m/z 502
-ilometylo)-3-((4-fluorofenylo)metylo-4- (M+H)
-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (R)-7-Cyjano-4-[(N-cyklopropylometylo-N-propylo)- m/z 519
-aminosulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3- (M+H)
-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina (R)-7-Cyjano-4-[(N,N-(dibutyloamino)sulfonylo]-1- m/z 535
-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4- (M+H)
-benzodiazepina (R)-7-Chloro-4-(metanosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro- m/z 432
-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H- (M+H)
-pirydo[3,4-e]-1,4-diazepina
1,2,3,4-T etrahydro-7-bromo-4-[(1H-imidazol-4- m/z 460
-ilo)metylo]-2-fenylometylo-1 -(metylosulfonylo) (M+H) chinoksalina (R)-Cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1H-imidazol-4- m/z 424
-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((imidazol-4-ilo)- (M+H)
-metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna diazepiny o wzorze (I) w którym to wzorze (I)
    A oznacza atom węgla lub atom azotu;
    B, C i D oznaczają atom węgla; m oznacza 0; n oznacza 1; r, si t oznaczają 0 lub 1; p oznacza, 1 lub 2;
    X oznacza atom tlenu lub atom wodoru;
    V iW oznaczają atom wodoru;
    1 2 3
    R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl, metylotioetyl, benzyl, hydroksyetyl, chlorobenzyl, naftylometyl, fenyloetyl, cykloheksylometyl, metoksybenzyl, hydroksyfenylometyl, pirydynylometyl, tert-butoksymetyl, fenoksymetyl, hydroksymetyl, benzamidylometyl, pirydynyloetyl, fenylometyl lub tienylometyl albo dowolne dwa z podstawników R1, R2 i R3 połączone tworzą grupę spiroindenylową;
    Y oznacza grupę o wzorze CHR8 lub CO;
    Z oznacza grupę o wzorze CHR9, CO, CO2, SO2, SO3, CONR12, CN(CN), CN(CN)NR13, albo Z może nie występować;
    R4 oznacza atom wodoru;
    R5 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, fenyl, chlorofenyl, aminofenyl, metyl, hydroksymetyl, fenoksymetyl, dimetyloaminofenyl, butyl, furanyl, pirydynyl, tiofenyl, 23 pirymidynyl, metoksyl, cykloheksyl, grupę dibenzyloaminową lub U-R23 gdzie
    U oznacza grupę o wzorze -NR24, SO2, CO2-NR24, NR25CO2,
    NR26CONR27, -NR28SO2, -NR32CO, -CONR33 lubU nie występuje;
    R4 i R5 razem mogą tworzyć pierścień fenylowy;
    R23 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, butyl, cykloheksyl, piperydynę, N-metylopiperydynę, morfolinę, cykloheksylometyl, cykloheksyloksyl, fenyl, benzyl, metylofenyl, furanyl, metyloimidazol, tiofenyl, aminofenyl lub fluorowcofenyl;
    R24 oznacza atom wodoru, fenyl, metylofenyl lub benzyl;
    26 27 28
    R26, R27 i R28 oznaczają atom wodoru;
    R32 i R33 oznaczają atom wodoru lub etyl;
    R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl, benzyl, cyjanofenylometyl, aminometyl, dimetyloaminometyl, aminoetyl;
    R9, R12, R13 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl, aminoetyl, fenyl lub -CN;
    R8 oznacza atom wodoru lub podstawiony albo niepodstawiony metyl, etyl, propyl, butyl, albo grupę aminową, przy czym wspomniane podstawniki są wybrane z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, butyl, hydroksyl, cyklopropyl, piperazynę, morfolinę, grupę aminową, fenyl, pirydynę, grupę fenylotio, bifenyl, naftalenyl, grupę aminową, oksazolidynę, fenoksyfenyl, atom fluorowca, imidazol, metoksyetoksyl; lub
    R8 oznacza naftyl, fenyl lub akrydynyl, przy czym wspomniane grupy mogą być podstawione metylem, metoksylem, etoksylem, acylem, grupą aminową, trifluorometoksylem, grupą nitrową, fenyPL 191 502 B1
    249 lem, sulfonylem, grupą acetamidową, atomem fluorowca, fenoksylem, grupą cyjanową, grupą tio, karbonylem lub grupą amidową; względnie R8 oznacza piperydynę, piperazynę, morfolinę lub furanyl albo heteroaryl wybrany z grupy obejmującej imidazol, tiadiazolil, chinolinę, pirydynę, tiopirydynę, indol, pirazol, tiofen, tiazol, izoksazol, tienyl, purynę, benzotiazolil lub benzotiofen, ewentualnie podstawiony fenylem;
    R, S i T są wybrane z grupy obejmującej CH2, CO i CH(CH2)pQ, gdzie Q oznacza NR36R37 lub CN; gdzie R36 i R37 oznaczają atom wodoru;
    z tym, że:
    1. R23 może oznaczać atom wodoru z wyjątkiem gdy U oznacza SO2;
  2. 2. R8 może oznaczać atom wodoru z wyjątkiem gdy Z oznacza SO2 lub CO2; lub o wzorze (II) w którym to wzorze (II)
    X, V, W, R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru;
    A oznacza atom siarki;
    B i C oznaczają atom węgla;
    m, r, si t oznaczają 0;
    n oznacza 1;
    Y oznacza CH2;
    Z oznacza SO2; i 3
    R3 oznacza benzyl;
    R7 oznacza C1-4 alkil;
    R8 oznacza podstawiony fenyl;
    albo o wzorze (III) w którym to wzorze (III)
    A, B, C i D oznaczają atom węgla;
    Y oznacza CH2;
    X, V, W, R3, R6 i R7 oznaczają atom wodoru; r, s, t i m oznaczają 0; n oznacza 1;
    R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru,
    250
    PL 191 502 B1
    C1-4 alkil, atom fluorowca, lub fenyl;
    R8 oznacza naftyl, C3-7cykloalkil, lub C1-4alkil podstawiony grupą aminową lub grupą diC1-4alkiloaminową;
    Z oznacza CO lub CH2;
    R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub C1-4alkil podstawiony fenylem lub grupą metylotio; enancjomery, diastereoizomery oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
    2. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień karbocykliczny oznacza pierścień benzo.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny; chlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-(naf-talen-1-ylo-karbonylo)-chinoksaliny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1-[[1-(fenylometylo)-1H-imidazol-5-ilo]metylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-N-metylo-N-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    chlorowodorek estru metylowego kwasu 2-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]-sulfonylo]benzoesowego;
    chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ylo)-propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-[3-amino-3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftaleny-lokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-9-metylo-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-9-metylo-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-[[2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilojmetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-nafalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-[[2-aminometylo)-1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]acetamidu;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-pirydo[2,3-e]-1,4-diazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny;
    PL 191 502 B1
    251 dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu; i dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamidu.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-[[1-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    ester fenylometylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
    2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[2-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepina;
    dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-metylo-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    monochlorowodorek 2,3,4,5,-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(1-piperydynylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-pirydyn-2-ylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-(2-furanylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(2-tienylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-ilo)propylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-metoksy-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksylowego;
    2,5 chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-5-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-cykloheksylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-[(2-(2-aminoetylo)-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    252
    PL 191 502 B1 trichlorowodorek 1-[[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftaleny- lokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-8-[N,N-bis(fenylo-metylo)amino]-1 H-1 ,4-benzod iazepiny;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)fenylosulfonamidu;
    dichlorowodorek N-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-metylobenzamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)-4-metylobenzamidu;
    dichlorowodorek 3-chloro-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2-[(dimetyloamino)metylo]-1H-imidazol-4-ilo]metylo]-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1 H-1 ,4-benzod iazepiny;
    dichlorowodorek 7-(4-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 7-(3-aminofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepin-8-ylo)-1 H-pirolo-2-karboksyamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-furanokarboksyamidu;
    dichlorowodorek 7-(3-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]benzamidu;
    dichlorowodorek N-fenylo-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]mocznika;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-9-metoksy-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-diazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1 H-pirydo[2,3-e]-1 ,4-diazepiny;
    chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzod iazepiny;
    trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroksyetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ilometylo)-3-[2-(metylotio)etylo]-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1 -naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzod iazepiny;
    chlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    1,5 chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ilometylo)-1 -(1 -naftalenylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzod iazepiny;
    trifluorooctan 7-bromo-1 ,2,3,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1 ,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1 H-1 ,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    PL 191 502 B1
    253 dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepiny;
    dichlorowodorek N-cykloheksylo-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]mocznika;
    monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-nafto[2, 3-e]-1,4-diazepiny;
    dichlorowodorek 2,2-dimetylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]propanamidu;
    monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylosulfonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(2-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(1-naftalenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-(2-chlorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 1-metylo-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-2-piperydynokarboksyamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-4-morfolinokarboksyamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-3-metylobutanamidu;
    dichlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-1-(naftalen-1-ylosulfonylo)-chinoksaliny;
    dichlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N,7-trifenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    monochlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepino-4-karboksylowego;
    trifluorooctan 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[(4-fenylo-1,2,3-tiadiazol5-ilo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 8-[[(cykloheksyloamino)-karbonylo]amino]-2,3,4,5-tetrahydro1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
    ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-8-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
    dichlorowodorek 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-onu;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[1-okso-3-(1-piperydynylo)-propylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(4-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[(5-bromo-3-pirydynylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (S)-4-[2-(dimetyloamino)-1-okso-3-fenylopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[4-hydroksy-3-(4-morfolinylometylo)benzoilo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-2-pirolidynylo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[[2-(propylotio)-3-pirydynylo]-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[(2-chloro-6-metylo-4-pirydynylo)-karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    254
    PL 191 502 B1 trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[[2-(fenylotio)-3-pirydynylo]-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-metylofenoksy)-3-pirydynylo]karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metoksy-3-pirydynylo)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[(5-fenylo-4-oksazolilo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[(tetrahydro-3-furanylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metoksyetoksy)acetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[4-(4-morfolinylometylo)benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[4-(metylosulfonylo)benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[1-okso-3-(fenylosulfonylo)-propylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(3-pirydynyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    tetrachlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(2-chinoksalinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-izochinolinylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[(2-chloro-3-pirydynylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(3-pirydynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[(2,6-dimetoksy-3-pirydynylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    tetrachlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(2-pirazynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2-etoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[3-(Dimetyloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[(1-fenylocyklopropylo)karbonylo]-1H-1 4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-[(bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2-chlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2,3-dichlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-[2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]-fenylo]acetamidu;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-fenoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    PL 191 502 B1
    255 dichlorowodorek 4-(2,4-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2,5-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2,6-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2,3-dihydroksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-([1,1'-bifenyl]-2-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metylobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2,3-dimetylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(3-cyjanobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(3-chlorobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-fenoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-metoksybenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(3,4-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(3,5-dimetoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-metylobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(1,2-diokso-2-fenyloetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-[(2-etoksy-1-naftalenylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-naftalenylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(fluorofenyloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(difenyloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroksy-1-okso-2-fenylopropylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1H-indol-2-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1H-indol-3-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1H-indol-5-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2-benzofuranylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-tlenku 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(3-pirydynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(2-pirydynylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(2-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    256
    PL 191 502 B1 trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(1-izochinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(3-chloro-2-nitrobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-nitrobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-metoksy-2-nitrobenzoilo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1H-indol-4-ilokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-[(2,6-dihydroksy-3-naftalenylo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-(1H-benzimidazol-5-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(1H-benzotriazol-5-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-metoksy-2-chinolinylo)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-[3-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]-fenylo]acetamidu;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metylo-1-okso-2-fenylopropylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[2-(dimetyloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(3-etoksybenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroksy[1,1'-bifenyl]-3-ilokarbonylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[2-[(2-hydroksyetylo)tio]-benzoilo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metoksy-1-naftalenylo)-karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-hydroksy-4-chinolinylo)-karbonylo]-1-(1H-imidazol-4ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]-benzamidu;
    dichlorowodorek N-(1,1-Dimetyloetylo)-2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]benzamidu;
    dichlorowodorek N-(4-fluorofenylo)-N'-[3-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]fenylo]mocznika;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-benzopiran-8-ylo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[3-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(2-cyjanobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(6-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(8-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-(benzo[b]tiofen-2-ylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-[[4-(dimetyloamino)-1-naftalenylo]-karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    PL 191 502 B1
    257 trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(1H-puryn-6-ylo-karbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metoksyfenyloacetylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilo)karbonylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-(2-metylofenylo)-1-okso-propylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[(tetrahydro-4-fenylo-2H-piran-4-ylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-(metylofenyloamino)benzoilo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-tlenku 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(4-chinolinylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek N-metylo-N-(2-pirydynylometylo)-2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1 H-1 ,4-benzodiazepin-4-ylo]karbonylo]benzamidu;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-izochinolinylokarbonylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-naftalenylotio)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 4-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-oksopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 4-([1,1'-bifenyl]-4-iloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-naftalenyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 4-([1,1'-bifenyl]-2-ilokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-fenylo-4-chinolinylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-pirydynyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 4-(9H-fluoren-9-yloacetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:3) (S)-4-[2-(dimetyloamino)-1-okso-3-fenylopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-okso-4-fenylo-3-oksazolidynylo)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:3) 4-(9-akrydynylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(3-fenoksybenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ilo]karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-fenoksybenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-naftalenylokarbonylo)-1 H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-okso-4-fenylobutyl)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-fenoksyfenylo)acetylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-[(4-metylofenylo)sulfinylo]benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:3) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-[(fenylometylo)-amino]benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    258
    PL 191 502 B1 chlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-a,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-octowego;
    chlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    monochlorowodorek (R)-4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylo)-karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek N-etylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,7-difenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    monochlorowodorek 4-[(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)karbonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylo-metylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:1) (R)-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek estru cykloheksylowego kwasu [2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego;
    chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny;
    chlorowodorek 4-[2-(4-chlorofenylo)-1,2-dioksoetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 4-(1,2-dioksopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-(4-nitrofenylo)-1,2-dioksoetylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[2-(4-metoksyfenylo)-1,2-dio-ksoetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(3,3,3-trirfluoro-1,2-dioksopropylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,2-e]-1,4-diazepiny;
    monochlorowodorek 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-imidazol-4-ilometylo)-8-(1-naftalenylokarbonylo)-2-fenylo-5H-pirymido-[5,4-e][1,4]diazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-iloacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(2-1H-imidazol-4-iloetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek estru metylowego kwasu 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]-1-piperydynokarboksyamidu;
    chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
    PL 191 502 B1
    259 dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu:
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metoksy-3-metylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu;
    dichlorowodorek 8-[(cykloheksylokarbonylo)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-fenylo-1H-1,4-benzodiaze-pino-4-karboksyamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metylofenylo)sulfonylo]1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamidu;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-metoksyfenylo)karbonylo]-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanamidu;
    chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonowego;
    monochlorowodorek (3R)-7-bromo-1-[cyjano(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (3R)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (3R)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu;
    monochlorowodorek 7-cyjano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-3-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (S)-7-bromo-3-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[(4-metoksyfenylo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-3-[(3-chlorofenylo)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-8-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-cykloheksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu;
    260
    PL 191 502 B1 dichlorowodorek N-(cykloheksylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-naftalenylokarbonylo)-N-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-8-karboksyamidu;
    dichlorowodorek (R)-4-acetylo-7-[2-[(dimetyloamino)metylo]-fenylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-4-acetylo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(1-okso-butylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-metylo-1-oksopropylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-pirydynyloacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(trifluorometylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylo-metylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylo-metylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-4-[(3-bromofenylo)sulfonylo]-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-N-[5-[[7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]sulfonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]acetamidu;
    trichlorowodorek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2-fenylo-1,2-dioksoetylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-(4-pirydynylo)-4-[2-(trifluorometoksy)benzoilo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenyloacetylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-(2-benzotiazolilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-1H-1,4-benzazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(3-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    7-bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on;
    PL 191 502 B1
    261 dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenoksymetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroksymetylo)-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1, 4-benzodiazepiny;
    7-bromo-3-[(1,1-dimetyloetoksy)metylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
    trichlorowodorek estru 2-metylopropylowego kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego;
    ester 2-metylopropylowy kwasu [4-acetylo-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)karbaminowego;
    dichlorowodorek N-[4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo)cykloheksanokarboksyamidu;
    ester 2-metylopropylowy kwasu [7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]karbaminowego;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-acetamid;
    7-bromo-4-[(dimetyloamino)acetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
    trifluorooctan (R)-7-bromo-4-(1,2-dioksopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (R)-7-bromo-4-(cyklopropylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 7-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
    monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    monochlorowodorek N,N-dietylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karboksyamidu;
    monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4-(2-pirazynylokarbonylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-4-[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]-4-oksobutanowego;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-morfolinylokarbonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(3-pirydynylometylo)-4-(2-tienylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(2-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(2-pirymidynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    262
    PL 191 502 B1 monochlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(trifluorometylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylo-metylo)-4-(trifluoroacetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-7-(4-pirydynylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(fenylosulfonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-7-(4-pirydynylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4-cyjanofenylo)sulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-[(2,2,2-trifluoroetylo)-sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-[(5-bromo-2-tienylo)sulfonylo]-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-[[7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]metylo]benzamidu;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetylo-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
    monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    tetrachlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylo sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-4-(metylo-sulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(2-morfolin-4-ylo-etylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-chloro-4-[(dimetyloamino)sulfonylo]-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(4-metylopiperydyn-4-ylo-etylo)-sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-4-[(4-metylopiperydyn-4-yloetylo)-sulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek estru izopropylowego kwasu (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksylowego;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]sulfonylo]-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(3-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    PL 191 502 B1
    263 chlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepin-5-onu;
    trifluorooctan (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1(1H-imidazol-1-ylacetylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    1.2.4.5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-(2-fenyloetylo)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on; monochlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo}-7-fenylo-3-(4-pirydynylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(3-pirydynylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N,N-dimetylo-3-(3-pirydynylometylo)-4H-1,4-benzodiazepino-4-sulfonamidu;
    monochlorowodorek 4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-3-(fenylometylo)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepiny;
    chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjanofenylometylo)-imidazol-5-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    chlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyjanofenylometylo)-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    monochlorowodorek (R)-4-benzoilo-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-((1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(propylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(fenylo-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    2.3.4.5- tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepina;
    monochlorowodorek 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-(1-naftalenylo)-7-fenylo4H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    chlorowodorek (S)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(2,3-dimetylobenzoilo)-1H-1,4-benzodiazepin-8-ylo]cykloheksanokarboksyamidu;
    trifluorooctan (1:2) (R)-7-cyjano-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-N-metylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-4-karboksyamidu;
    trifluorooctan 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-2-okso-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:1) (R)-7-cyjano-4-(2-furanylokarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-nitro-fenylo)sulfonylo]-3-(fenylornetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)-fenylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazeplny;
    trifluorooctan (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[(4-dimetylo-amino)fenylo]sulfonylo]-3-(fenylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-4-[[2-(dimetyloamino)etylo]-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(3-pirydynylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    264
    PL 191 502 B1 dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo]-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-4-[[3-(dimetyloamino)propylo]sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek 4-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[[2-(4-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[[2-(4-morfolinylo)-etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(4-morfolinylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-[(4-morfolinylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-aminofenylo)sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-[(4-pirydylotio)acetylo]-7-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek N-(4-chlorofenylo)-N'-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu;
    dichlorowodorek 4-acetylo-7-bromo-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-1-1H-imidazol-4-ilo-metylo)-spiro[3H-1,4-benzodiazepino-3,2'-[2H]-indenu];
    trifluorooctan (1:1) 7-bromo-4-[3-(dimetyloamino)-1-okso-propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitrylu;
    sól, chlorowodorek (1:1,5), trifluorooctan (1:0,75) 2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(metylo-sulfonylo)-7-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 4-[4-(fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)-4-(metylosulfonylo)-2-(2-fenyloetylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodórek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilometylo)-4-[[2-(1-morfolinylo)etylo]sulfonylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(4-bromofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(tiazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)-3-(tiazol-4-ilometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(propylosulfonylo)3-(4-bromofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    dichlorowodorek (R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-(metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-7-bromo-4-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-fenylometylo-1-(fenylometoksykarbonylo)-chinoksaliny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(4-cyjanofenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(N-metylo-N-fenylometylo)-aminosulfonylo)-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[N-(tetrahydroizochinolinylo)-sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    PL 191 502 B1
    265 chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(fenylosulfonylo)-3-(2-tienylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trifluorooctan (1:2) estru etylowego kwasu cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,5-benzodiazepino-2-karboksylowego;
    monochlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(N-piperydynylo)sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    trichlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylometylo)-4-[[2-(dimetylo-amino)etylo]sulfonylo]-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metylo-imidazol-5-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek N-(cyjano)-N'-metylo-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-7-fenylo-4H-1,4-benzodiazepino-4-imidamidu;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-nitrofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(4-metylo-fenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-(butylosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-trifluorometylofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-trifluorometoksyfenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-metoksy-karbonylofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    chlorowodorek (R)-7-cyjano-4-[(2-metylosulfonylofenylo)-sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepiny;
    (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-{fenylometylo)-4-(((4-metylosulfonylo)-fenylo)-sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-{fenylometylo)-4-(((4-trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((3-metoksypropylo)sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((3,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-((4-fluorofenylo)metylo)-4-(fenylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-cyjano-4-[(N-cyklopropylometylo-N-propylo)-amino-sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-cyjano-4-[(N,N-(dibutyloamino))-sulfonylo]-1-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
    (R)-7-chloro-4-(metanosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-pirydo[3,4-e]-1,4-diazepinę;
    1,2,3,4-tetrahydro-7-bromo-4-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-fenylometylo-1-(metylosulfonylo)-chinoksalinę;
    (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-((imidazol-4-ilo)-metylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę;
PL328868A 1996-02-26 1997-02-24 Pochodna diazepiny PL191502B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1226596P 1996-02-26 1996-02-26
US2280596P 1996-07-25 1996-07-25
PCT/US1997/002920 WO1997030992A1 (en) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitors of farnesyl protein transferase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328868A1 PL328868A1 (en) 1999-03-01
PL191502B1 true PL191502B1 (pl) 2006-05-31

Family

ID=26683350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL328868A PL191502B1 (pl) 1996-02-26 1997-02-24 Pochodna diazepiny

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6011029A (pl)
EP (2) EP0892797A4 (pl)
JP (1) JP4115529B2 (pl)
KR (1) KR100522983B1 (pl)
CN (2) CN100376569C (pl)
AU (1) AU718676B2 (pl)
BG (1) BG64951B1 (pl)
BR (1) BR9707614A (pl)
CA (1) CA2239187C (pl)
CZ (1) CZ299762B6 (pl)
EE (1) EE04309B1 (pl)
GE (1) GEP20022616B (pl)
HU (1) HUP9902016A3 (pl)
IL (2) IL141908A (pl)
LV (1) LV12150B (pl)
NO (1) NO319395B1 (pl)
NZ (1) NZ330287A (pl)
PL (1) PL191502B1 (pl)
RO (1) RO121118B1 (pl)
RU (1) RU2225405C2 (pl)
SK (1) SK286568B6 (pl)
TW (1) TW496863B (pl)
UA (1) UA52642C2 (pl)
WO (1) WO1997030992A1 (pl)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
JP2001513622A (ja) 1996-04-11 2001-09-04 マイトティックス インコーポレーテッド 抗菌剤の同定のためのアッセイおよび試薬、並びにそれらに関連する利用
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
WO1998002436A1 (en) 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1999010525A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
AU735366B2 (en) * 1997-09-29 2001-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
CN1213022C (zh) * 1997-12-22 2005-08-03 拜尔有限公司 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034239A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
KR100708360B1 (ko) * 1999-01-21 2007-04-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 라스-파르네실트란스퍼라제 억제제와술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 착물 및 방법
AU3386600A (en) * 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US6462086B1 (en) * 1999-06-18 2002-10-08 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Non-malignant disease treatment with Ras antagonists
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
AU5667900A (en) 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
US6838467B2 (en) 2000-02-24 2005-01-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Dosing regimen
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
WO2001076629A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
JP4348080B2 (ja) * 2000-11-21 2009-10-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害するベンゾ複素環誘導体
DK1339407T3 (da) * 2000-11-28 2006-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af inflammatorisk tarmsygdom
JP4351444B2 (ja) * 2000-12-27 2009-10-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−ヘテロシクリル−キノリンおよびキナゾリン誘導体
ES2260316T3 (es) * 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2002056884A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
ES2304240T3 (es) 2001-01-25 2008-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Procedimientos para la preparacion de preparaciones farmaceuticas que contienen analogos de epotilona para el tratamiento de cancer.
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002094019A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eisai Co., Ltd Highly purified antiendotoxin compound
EP1288713A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-05 Chugai Photo Chemical Co. Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
US7731985B2 (en) * 2002-03-15 2010-06-08 Ciba Specialty Chemicals Corporation 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
GB2405146A (en) * 2002-06-07 2005-02-23 Cortical Pty Ltd Napthalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage migration inhibitory factor (MIF)
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
WO2004015130A2 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Exelixis Modulators of rabggt and methods of use thereof
WO2004045518A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
US7625887B2 (en) 2003-01-28 2009-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor agonists
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2005017161A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
WO2005017160A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
JP4691041B2 (ja) 2003-11-20 2011-06-01 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
JP2007529555A (ja) * 2004-03-18 2007-10-25 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
CA2559285A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060106060A1 (en) * 2004-03-18 2006-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
HRP20130399T1 (hr) 2004-11-05 2013-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutska upotreba inhibitora farenziltransferaze i postupci praä†enja njihove efikasnosti
AR052142A1 (es) 2004-11-18 2007-03-07 Bristol Myers Squibb Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
WO2006104008A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2006135790A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7826982B2 (en) 2005-07-29 2010-11-02 Children's Hospital Medical Center Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE
WO2007024949A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
SI1948607T1 (sl) 2005-09-16 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Ciklopropil amini kot modulatorji histaminskega H3 receptorja
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
US7622463B2 (en) * 2006-02-14 2009-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
JP2010511408A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 癌をＣｐＧリッチＤＮＡおよびキュプレドキシンで治療するための組成物および方法
SI2121636T1 (sl) 2006-12-14 2017-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo derivatov piperazinila in diazepanil benzamida
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
JP2010518123A (ja) 2007-02-08 2010-05-27 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 癌をキュプレドキシンで予防するための組成物および方法
JP2010526825A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
WO2008144981A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Methods and intermediates for preparing 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine
MY148609A (en) 2007-06-05 2013-05-15 Merck Sharp & Dohme Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer
RU2341308C1 (ru) * 2007-08-09 2008-12-20 Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ лечения нерезектабельного рака панкреатодуоденальной области
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
PT2303270T (pt) * 2008-05-05 2017-08-25 Sanofi Sa Derivados fundidos do ácido ciclopentanocarboxílico substituídos por acilamino e sua utilização como produtos farmacêuticos
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
NZ593090A (en) * 2008-11-13 2013-06-28 Link Medicine Corp Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
CN102459248A (zh) * 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
WO2010141932A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Link Medicine Corporation Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
JP2013506669A (ja) 2009-09-30 2013-02-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
WO2011062765A2 (en) 2009-11-17 2011-05-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
AU2011236155B2 (en) 2010-04-06 2014-01-16 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP5889337B2 (ja) 2011-01-20 2016-03-22 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム Ｍｒｉマーカー、送達および抜取りシステムならびにこれらの製造方法および使用方法
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
US9980942B2 (en) 2012-05-02 2018-05-29 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
WO2014022461A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Dow Global Technologies Llc Method of making an olefin polymerization catalyst activator
ES2658773T3 (es) 2012-08-07 2018-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Procedimiento de sulfonilación usando fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2904393A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
CN107075469A (zh) 2014-06-27 2017-08-18 加利福尼亚大学董事会 培养的哺乳动物角膜缘干细胞、其产生方法和其用途
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
SMT202100712T1 (it) 2015-08-17 2022-01-10 Kura Oncology Inc Metodi di trattamento di pazienti di cancro con inibitori di farnesil trasferasi
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US20190119758A1 (en) 2016-04-22 2019-04-25 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
EP3464270B1 (en) * 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
TW201818965A (zh) 2016-11-03 2018-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）抑制劑治療癌症病患之方法
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
TWI738314B (zh) 2017-02-21 2021-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
US10137121B2 (en) 2017-02-21 2018-11-27 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
MX2020001207A (es) 2017-08-07 2020-03-20 Kura Oncology Inc Metodos de tratamiento del cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
TWI795440B (zh) 2017-09-15 2023-03-11 美商佛瑪治療公司 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫─咪唑並喹啉化合物
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
US10870648B2 (en) 2018-06-29 2020-12-22 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting CREB binding protein (CBP)
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
EP3873469A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW202038953A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 鱗狀細胞癌之治療
WO2020180663A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020190791A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (creb)
CA3134825A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
US20220168296A1 (en) 2019-04-01 2022-06-02 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220305001A1 (en) 2019-05-02 2022-09-29 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
JP7502337B2 (ja) * 2019-05-20 2024-06-18 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃインヒビター及びその使用
CN114450027A (zh) 2019-08-16 2022-05-06 儿童医院医疗中心 用cdc42特异性抑制剂治疗受试者的方法
JP2023522784A (ja) 2020-04-27 2023-05-31 ノバルティス アーゲー 眼細胞療法のための方法及び組成物
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
EP4329765A4 (en) * 2021-04-27 2025-06-11 Merck Sharp & Dohme LLC Phenylazepines as RIPK1 inhibitors and methods of using them
EP4104833B1 (en) * 2021-06-14 2024-02-28 IC-Medtech Corp. Ascorbic acid and quinone compound for cancer treatment
CN115745960B (zh) * 2021-09-02 2024-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20250095720A (ko) * 2022-10-31 2025-06-26 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ahr 효능제
WO2026024795A1 (en) * 2024-07-24 2026-01-29 Lucy Therapeutics, Inc. F-atp hydrolase inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
SU1528319A3 (ru) * 1985-07-23 1989-12-07 Глэксо Груп Лимитед (Фирма) Способ получени производных имидазола или их физиологически приемлемых солей
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2197160T3 (es) * 1992-12-21 2004-01-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas fibronogeno bicicliclos.
WO1994020473A1 (fr) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose avec action antagoniste de la vasopressine
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU6909194A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
CA2170766A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Gary Louis Bolton Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
JPH10500688A (ja) * 1994-05-20 1998-01-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
NZ290008A (en) * 1994-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists, comprising a fibrinogen antagonist analogue linked to a heterocycle
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
EP1007525A1 (en) 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000502356A (ja) 2000-02-29
NZ330287A (en) 2000-03-27
IL124197A (en) 2003-06-24
CA2239187C (en) 2003-04-22
KR100522983B1 (ko) 2006-09-20
SK286568B6 (sk) 2009-01-07
NO983892L (no) 1998-08-25
AU2136697A (en) 1997-09-10
US6011029A (en) 2000-01-04
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
HUP9902016A2 (hu) 1999-09-28
RO121118B1 (ro) 2006-12-29
CA2239187A1 (en) 1997-08-28
NO983892D0 (no) 1998-08-25
LV12150B (en) 1998-12-20
LV12150A (lv) 1998-10-20
CN1214685A (zh) 1999-04-21
CN100376569C (zh) 2008-03-26
KR19990087250A (ko) 1999-12-15
EE9800262A (et) 1999-02-15
BR9707614A (pt) 1999-07-27
BG102738A (en) 1999-09-30
EE04309B1 (et) 2004-06-15
CN1347881A (zh) 2002-05-08
GEP20022616B (en) 2002-01-25
IL141908A0 (en) 2002-03-10
US6455523B1 (en) 2002-09-24
HUP9902016A3 (en) 2000-02-28
EP0892797A1 (en) 1999-01-27
IL141908A (en) 2003-04-10
UA52642C2 (uk) 2003-01-15
RU2225405C2 (ru) 2004-03-10
EP1481975A1 (en) 2004-12-01
SK117398A3 (en) 2000-12-11
NO319395B1 (no) 2005-08-08
CZ269698A3 (cs) 1999-10-13
WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
PL328868A1 (en) 1999-03-01
CZ299762B6 (cs) 2008-11-12
TW496863B (en) 2002-08-01
EP0892797A4 (en) 2004-10-20
JP4115529B2 (ja) 2008-07-09
AU718676B2 (en) 2000-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191502B1 (pl) Pochodna diazepiny
ES2297142T3 (es) Arilbenzodiazepinas sustituidas con piperazina y su uso como antagonistas del receptor de dopamina para el tratamiento de trastornos psicoticos.
EP1812439B2 (en) Kinase inhibitors
JP6680683B2 (ja) テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類
KR100805808B1 (ko) 융합 아제핀 유도체 및 항이뇨제로서의 그들의 용도
US20070010537A1 (en) Fused pyramidine derivative and use thereof
AU735366B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
KR20070090210A (ko) 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증의 치료를위한 옥시토신 수용체 길항제로서의 1,6-치환된(3ｒ,6ｒ)-3-(2,3-디히드로-1ｈ-인덴-2-일)-2,5-피페라진디온 유도체
CZ2003616A3 (cs) Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
CN101573333A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP1657238A1 (en) Fused pyrimidine derivative and use thereof
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
US7115598B2 (en) Substituted 1,4-diazepines and uses thereof
WO2002000632A1 (en) Benzodiazepines as inhibitors of hpv e1 helicase
CN115246796A (zh) 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
US20070275954A1 (en) Novel Fused Heterocycles and Uses Thereof
JP2008516975A (ja) 化合物
KR100750028B1 (ko) 치료에 유용한 트리아졸 화합물
LT4552B (lt) Farnezilproteintransferazės inhibitoriai
HK1070890A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140224