RS50544B - Derivati 1-piperazin-i 1-homopiperazin-karboksilata, postupci njihovog dobijanja i primena kao inhibitora faah enzima - Google Patents

Derivati 1-piperazin-i 1-homopiperazin-karboksilata, postupci njihovog dobijanja i primena kao inhibitora faah enzima

Info

Publication number
RS50544B
RS50544B RSP-2008/0062A RSP20080062A RS50544B RS 50544 B RS50544 B RS 50544B RS P20080062 A RSP20080062 A RS P20080062A RS 50544 B RS50544 B RS 50544B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxoethyl
methylamino
piperazine carboxylate
group
carboxylate
Prior art date
Application number
RSP-2008/0062A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Almario Garcia
Ahmed Abouabdellah
Christian Hoornaert
Adrien Tak Li
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS50544B publication Critical patent/RS50544B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na derivatel-piperzain i 1-homopiperazin-karboksilata, na njihovo dobijanje i njihovu terapeutsku primenu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Jedinjenje pronalaska je predstavljeno opštom formulom (I)
u kojoj
m predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2
R]predstavlja grupu izabranu naročito od fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, naftil, hinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, tetrahidroizohinolil, ftalazinil, hinazolinii, hinoksalinil, kinoiinil, naftiridinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzotienil, dihidrobenzotienil, Indolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolii, benzimidazolil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidrofuropiridil, tienopiridil, dihidrotienopiridil, imidazopiridil, imidazopirimidinil, pirazopiridil, oksazolopiridil, izoksazolopiridil, tiazolopiridil ili izotiazolopiridil,
pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više Rtgrupa, koje mogu biti identične ili različite, ili sa grupom R4;
R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6:
R3predstavlja atom halogena ili hidroksil, cijano, nitro, Ci^-alkil, Ci-6-alkoksi5C|.6-tioalkilsCi^-fluoroalkil, Ci.6-fluoroalkoksi, -0-( C2-3—alkilen)-, -0-(Ci.3-alkilen)-0-, Ci-6-fluorotioalkil, C3.7-cikIoalkil, C3-7-cikloalkil- Ci-3-alkilen, piperidil, benziloksi, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, feniloksi, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7ili S02NR7R8grupu,
R4predstavlja grupu izabranu naročito od fenil, benzofuril, naftil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, hinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, tetrahidroizohinolil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, kinolinil, imiđazolpirimidinil, benzotienil, indolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, ptrolopiridil, furopiridil, dihidrofuropiridil, tienopiridil, dihidrotienopiridil, imidazopiridil, imidazopirimidinil, pirazopiridil, oksazolopiridil, izoksazolopiridil, tiazolopiridil ili izotiazopiridil;
pri čemu grupa (grupe) R4mogu biti supstituisane sa jednom ili više R3grupa, koje mogu biti identične ili različite,
Rspredstavlja atom vodonika ili C|_3-alkil grupu;
Rspredstavlja atom vodonika ili Ci-ć-alkil, C3_7-cikloalkil ili C3.7-cikIoalkiI- Ci-3-alkilen grupu.
R7i R8predstavljaju, nezavisno jedna od druge, atom vodonika, C|.3—alkil grupu ili fenil grupu.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Među jedinjenjima opšte formule (I), prva podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje:
m predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2, i/ili
Ripredstavlja grupu odabranu naročito od fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, naftil, hinolil, izohinolil, benzoksazolil, tienopiridil, pri čemu je ova grupa po izboru supstitiusana sa jednom ili više R3grupa koje mogu biti identične ili različite; i/ili
R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHRć; i/ili
R3predstavlja atom halogena, posebno hlor, brom ili fluor, ili cijano grupu, C1-6-alkil, naročito metil, etil, n-propil ili izobutil, C|.6-alkoksi, naročito metoksi, C1-6-fluoroalkil, naročito CF3, Ci-6-fluoroalkoksi, naročito -OCH2CF3, -0-( C2.3~alkilen)-, naročito -0-(CH2)3-, feniloksi; i/ili
R.5predstavlja atom vodonika; i/ili
R$predstavlja atom vodonika ili C].&-alkil grupu, naročito metil.
Među jedinjenjima opšte formule (I), druga podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje:
m je jednak 1, i/ili
Ripredstavlja grupu odabranu naročito od piridil, pirimidinil, pirazinil, hinolil, i izohinolil, pri čemu je ova grupa po izboru supstitiusana sa grupom R3; i/ili
R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6; i/ili
R3predstavlja atom halogena, posebno hlor, C|^-alkil grupu, naročito metil, etil, n-propil ili izobutil, Ci.6-alkoksi, naročito metoksi, Ci.6-fluoroalkil, naročito CF3, i/ili R5predstavlja atom vodonika; i/ili
Rćpredstavlja atom vodonika ili Cj-6-alkil grupu, naročito metil.
Među jedinjenjima opšte formule (I), treća podgrupa jedinjenja sastoji se od jedi<n>jenja za koje:
m predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2, i/ili
Riprdstavlja grupu odabranu naročito od fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil i tiadiazolil, pri čemu je ova grupa po izboru supstitiusana sa R4grupom; i/ili
R4predstavlja grupu izabranu naročito od fenil, benzofuril ili naftil, pri čemu R»grupa može po izboru biti supstituisana sa jednom ili više R3grupa, koje mogu biti iste ili različite; naročito sa jednom ili dve R3grupe koje mogu biti site ili različite; i/ili
R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6; i/ili
R3predstavlja atom halogena, posebno hlor, brom ili fluor, ili nitro grupu, Cj.6-alkil, naročito metil, izopropil, C|.6-alkoksi, naročito metoksi, etoksi, Cj^-fluoroalkil, naročito CF3, Ci-6-fluooalkoksi, naročito -OCH2CF3, -0-( C2.3--alkilen)-0-, naročito -O-CH2-0, benziloksi; i/ili
R5predstavlja atom vodonika; i/ili
Rapredstavlja atom vodonika ili C|-e-alkil grupu, naročito metil ili etil, ili C3.7-cikloalkil-C|.3-aikilen, naročito ciklopropil-CH2-.
Među jedinjenjima opšte formule (1), četvrta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje:
m je jednak 1, i/ili
Ripredstavlja grupu odabranu naročito od fenil, piridil, piridazinil, i pirimidinil i tiadiazolil,
pri čemu je ova grupa po izboru supstitiusana sa R4grupom; i/ili
R4predstavlja grupu izabranu naročito od fenil, benzofuril ili naftil, pri čemu R4grupa može po izboru biti supstituisana sa jednom ili više R3grupa, koje mogu biti iste ili različite; naročito sa jednom ili dve R3grupe koje mogu biti iste ili različite; i/ili
R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6; i/ili
R3predstavlja atom halogena, posebno hlor, brom ili fluor, ili nitro grupu, C1-6-alkil, naročito metil, izopropil, C|_6-alkoksi, naročito metoksi, etoksi, C|.6-fluoroaIkil, naročito CF3, C|_6-fluooalkoksi, naročito -OCF3, -0-( Ci_3~aIkilen)-0-, naročito -O-CH2-O, benziloksi; i/ili
R5predstavlja atom vodonika; i/ili
Rćpredstavlja atom vodonika ili C|_ć-alkil grupu, naročito metil ili etil.
Jedinjenjaopšte formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Ona mogu da se javljaju u obliku enantiomera i/ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri i diastereoizomeri, a takođe i njihove smeše, uključujući njihove racemske smeše čine deo pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da se javljaju u obliku baznih ili adicionih soli kiselina. Takve adicione soli Čine deo pronalaska.
Ove soli se na pogodan način pripremaju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina koje su korisne, na primer, za prečišćavanje ili izdvajanje jedinjenja formule (I) takođe čine deo ovog pronalaska.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti u obliku hidrata ili solvata, t.j., u obliku asocijacija ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Takvi hidrati i solvati takođe čine deo ovog pronalaska.
U kontekstu pronalaska, primenjuju se sledeće definicije:
Q.z u kojoj t i z imaju vrednost od 1 do 7, lanac ugljenikovih atoma koji može da sadrži t do z atoma ugljenika, na primer, C|.3 je lanac uglenikovih atoma koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika.
alkil, zasićena, linearna ili razgranata alifatska grupa, na primer, C1.3alkil grupa predstavlja linearni ili razgranati lanac od 1 do 3 ugljenikova atoma, naročito metil, etil, propil ili 1-metiletiI.
alkilen, zasićena, linearna ili razgranata dvovalentna alifatska grupa, na primer, C].3alkilen grupa predstavlja linearni ili razgranati dvovalentni lanac od 1 do 3 ugljenikova atoma, naročito metilen, etilen, propilen ili 1-metiletilen.
cikloalkil, ciklična alkilna grupa, na primer, C3-5-cikloalkil grupa predstavlja cikličnu grupu od 3 do 5 ugljenikvih atoma, naročito ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil.
alkoksi, -O-alkil grupa koja sadrži zasićeni, linearni ili razgranati alifatski lanac. tioalkil, -S-alkil grupa koja sadrži zasićeni, linearni ili razgranati alifatski lanac.
fluoroalkil, alkil grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima fluora.
fluoroalkoksi, alkoksi grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima fluora.
fluorotioalkil, tioalkil grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima fluora.
atom halogena, fluor, hlor, hrom ili jod.
Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena različitim postupcima, ilustrovanim šemama koje slede.
Prema tome, prvi postupak pripreme (Šema 1) sastoji se u reagovanju amina opšte formule (II), u kojoj su R| i m kao što je definisano u formuli (I), sa karbonatom opšte formule (IH) u kojoj Z predstavlja atom vodonika ili nitro grupu, a R2kao što je definisano u formuli (I), u rastvaraču kao što je toluen ili dihlorometan, na temperaturi između 0 i 80° C.
Karbonati opšte formule (III) mogu biti pripremljeni na bilo koji način opisan u literaturi, na primer, reagovanjem alkohola opšte formule HOR2sa fenil hloroformatom ili 4-nitrofenil hloroformatom, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, na temperaturi između 0° C i temperature refluksa rastvarača.
Prema drugom postupku (šema 2), jedinjenje opšte formule (I) može biti dobijneo reagovanjem amina opšte formule (II), kao što je gore definisano, sa karbonatom opšte formule (lila) u kome Z predstavlja atom vodonika ili nitro grupu, R$ je kao što je definisano u opštoj formuli (I) i R predstavlja metil ili etil grupu. Karbamatni estar opšte formule (la) tako dobijen je tada pretvoren ujedinjenje opšte formule (I) reakcijom aminolize, upotrebom amina opšte formule RćNhb u kojoj Re je kao stoje definisano u opštoj formuli (I). Reakcija aminolize može biti izvedena u rastvaraču kao stoje metanol ili smeŠi rastvarača kao što je metanol i tetrahidrofuran ili metanol i dioksan.
Karbonati opšte formule (III) mogu biti pripremljeni na bilo koji način opisan u literaturi, na primer, reagovanjem alkohola opšte formule HOCHR5COOR u kojoj R predstavlja metil ili etil grupu, sa fenil hloroformatom ili 4-nitrofenil hloroformatom, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin.
Jedinjenja opšte forrmule (I), u kojojR\predstavlja grupu supstituisanu sa grupom R3tipa Ci-6-alkil,. C3.7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-Ci.3alkilen, ili sa grupom R4kao što je definisana u opštoj formuli (I), mogu takođe biti dobijena Suzuki reakcijom izvedenom na odgovarajućem jedinjenju opšte formule (I), u kojoj je R) supstituisan sa atomom hlora, broma ili joda ili triflatnom grupom na položaju u koji grupa R3 ili R4treba da budu uvedene, na primer, upotrebom alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril boronske kiseline.
Jedinjenja opšte forrmule (I), u kojoj RI predstavlja grupu supstituisanu sa grupom R3tipaC\. 6-alkil,. C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-C|.3alkilen, ili sa grupom R4kao što je definisana u opštoj formuli (I), i R2posebno predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6, Suzuki reakcija opisana gore može biti izvedena na karbamatnom estru opšte fomule (Ia) kao što je gore definisano. Dejstvo amina opšte formule R6NH2kao što je gore definisano na karbamatni estar tako dobijen čini mogućim dobijanje jedinjenja opšte formule (I).
Jedinjenja opšte formule (II), kada način njihovog dobijanja nije opisan, komercijalno su dostupna ili opisana u literaturi, ili čak mogu biti dobijena na način koji je ovde opisan ili je poznat prosečnom stručnjaku.
Amini opšte formule RsNH2su komercijalno dostupni.
Prema drugim svojim aspektima, predmet pronalaska su takođe jedinjenja opšte formule (Ia). Ova jedinjenja su korisna kao intermedijari za sintezu jedinjenja formule (<!>)•
Primer koji slede ilustruju dobijanje nekih jedinjenja pronalaska. Ovi primeri ne ograničavaju i uglavnom služe da ilustruju pronalazak. Mikroanalize i spektri IR I NMR i/ili LC-MS (tečna hromatografija kuplovana sa masenom spektroskopijom) potvrđuju strukturu i čistoću dobijenih jedinjenja.
t.t. (° C) predstavlja tačku topljenja u stepenima Celzijusa. Brojevi naznačeni u zagradama u primerima odgovaraju onima u prvoj koloni tabele u tekstu koji sledi.
PRIMER 1
Jedinjenje 44
2-(metilamini)-2-oksoetil 4-{4'-[(trifluorometil)oksi]-4-difeniIil}-l-piperazin
karboksilat
1.1 etil [(feniloksikarbonil)oksijacetat
32 ml (256 mmola) fenil hloroformata je polako dodano na sobnoj temperaturi rastvoru 25 g (240 mmola) etil glikolata i 55 ml (315 mmola) diizopropiletilamina u 500 ml toluena. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dobijena soje izdvojena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 53.7 g uljanog proizvoda, koji je bez daljeg prečišćavanja korišćen u sledećem stupnju.
1.2 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-(4-bromofenil)-l-piperazin karboksilat Rastvor 5.81 g (24.08 mmola) l-(4-bromofenil)piperazina i 6 g (26.76 mmola) etil [(feniloksikarbonii)oksi] acetata, dobijenog u stupnju, 1.1 u 50 ml toluena, zagrevano je na 80° C tokom 12 sati.
Ostavljeno je da se smeša ohladi, koncentrovana je pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 20/80 pa zatim 30/70 smešom etil acetata i cikloheksana. Dobijeno je 7.75 g čistog proizvoda u obliku ulja koje kristališe na sobnoj temperaturi.
T.t. (° C): 80 - 82° C.
1.3. 2-(etiloksi)- 2-oksoetil 4-{4'-[(trifluorometil)oksi]-4-difenilil}-1-piperazin karboksilat 2 g (5.39 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-(4-bromofeniI)-l -piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 1.2, 3.33 g (16.16 mmola) 4-(trif]uorometoksi)fenil-boronske kiseline i 4.57 g (21.55 mmola) hidratisanog kalijum fosfata suspendovanog u 18 ml 1,2-dimetoksietana je pomešano u inertnoj atmosferi. Zatim je dodano 0.62 g (0.54 mmola) tetrakis(trifenil-fosfin)paladijuma. Reakciona smeša je ostavljena na oko 80° C tokom 12 sati. Koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u dihlorometan o vodu, vodena faza izdvojena i ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su sušene iznad natrijum sulfata i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 30/70 smešom etil acetata i cikloheksana. Dobijeno je 1.65 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T.t. (°C): 112- 116°C
1.4. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{4'-[(trifIuorometil)oksi]-4-difenilil}-l-piperazin karboksilat
7.10 ml (14.15 mmol) rastvora metilamina (2M ) u tetrahidrofuranu dodano je rastvoru 1.60 g (3.54 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{4'-[(trifluorometil)oksi]-4-difenilil}-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 1.3., u 14 ml metanola. Mešanje je nastavljeno tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod sniženim
pritiskom, dobijeni ostatak je prečušćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 97/3 smešom dihlorometana i metanola. Dobijena je čvrsta supstanca, i rekristalisana iz smeše etil acetata i diizopropil etra. Tako je dobijeno 0.86 g čistog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 438.
T.t.(°C): 187- 189°C.
IH NMR (CDCb) 5 (ppm) 2.90 (d, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.10 (široka s, IH), 7.0 (d, 2H), 7.30 (d, 2H). 7.60 (d, 2H).
PRIMER2
Jedinjenje 37
2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[3'-(trifluorometil)-4-difenil] -1-piperazin karboksilat
2.1. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-nitrofenil karbonat
5.93 g (29.4 mmola) 4-nitrofenil hloroformala dodano je u delovima i na sobnoj temperaturi suspenziji 2.62 g (2.94 mmola) 2-hidroksi-N-metilacetamida i 16.5 g (58.7 mmola) diizopropiletilamina na podlozi (Ps-DIEA od Argonaut, šarža = 3.56 mmola/g) u 250 ml dihlorometana. Orbitalno mešanje je nastavljeno 16 sati na sobnoj temperaturi. Smola je otfiltrirana i isprana sa 150 ml dihlorometana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 6 g proizvoda u obliku bledo žute čvrste supstance (čistoće 70%), koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
2.2. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-bromofenil)-l-piperazin karboksilat
1.17 g (4.85 mmola) l-(4-bromofenil)piperazina je dodano rastvoru 1.47 g (4 mmola) 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-nitrofenil karbonata, dobijenog u stupnju 2.1, u 18 ml 1,2-dihloroetana. Reakciona smeša je zagrevana na 65° C tokom 2.25 sata. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, pa je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Uljani žuti ostatak je stavljen u dihlorometan i ispran uzastopno nalrijum hidroksiđom (1N), vodom,5%vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zatim
solanom. Ova organska faza je sušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod snižnim pritiskom. Posle ispiranja diizopropil etrom, dobijeno je 1.3 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance,.
2.3 Sinteza paladijumskog katalizatora graftovanog na Merrifield smoli
U inertnoj atmosferi, 54.6 ml (27.3 mmola) rastvora litijum difenii fosfida, komercijalno dostupnog kao 0.5 M u THF, uvedeno je u supsenziju 5 g (3.5 mmol) Merrifield smole (Fluka, 200 400 mesa, umrežcna sa 2% divinilbenzene (DVB), šarža = 0.7 mmola/g) u 50 ml anhidrovanog tetrahidrofurana (THF). Orbitalno mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, i zatim dodano 60 ml acetona i 20 ml vode. Smola je otfiltrirana i isprana uzastopno vodom, acetonom, THF, smešom THF/H2O (2/1), THF, toluenom, dihlorometanom i etil etrom i zatim szušena pod vakumom tokom 2 sata. Tako dobijena suspenzija smole je držana na 70° C tokom 24 sata u 47 ml etanola i 23 ml toluena. Posle filtriranja, smola je isprana uzastopno acetonom, THF i etil etrom. Ovaj postupak je ponovljen ukupno četiri puta da bi se uklonile rastvorne frakcije polimera. Ovako dobijena smola je sušena u vakumu 2 sata. Suspenziji ove smole u 60 ml toluena dodano je 0.18 g (0.16 mmola) tetrakis(trifenilfosfina)paladijuma i ova reakcija držana na 95° C tokom 24 sata. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, i smola otfiltrirana i isprana uzastopno acetonom, THF i zatim etil etrom. Dobijeno je 5.135 g smole koja je korišćna u usledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
2.4. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[3'-(trif!uorometil)-4-difenil]-l-piperazin karboksilat
Pomešanoje 0.18 g (0.5 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-bromofenil)-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 2.2, 0.21 g (1.1 mmola) 3-(trifluorometil)fenilboronske kiseline i 0.16 g (1.5 mmola) natrijum karbonata suspendovanog u 3 ml toluena i 0.3 ml etanola. Zatim je dodano 0.14 g (-10 mol %) paladijumskog katalizatora na nosaču , dobijenog u stupnju 2.3., i orbitalno mešanje je nastavljeno na 80° C tokom 48 sati. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, smola je otfiltrirana i isprana dihlorometanom i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u 5 ml dihlorometana i ispran vodom pa zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je filtrirana kroz hidrofobni kartridž i filtrat zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijen je uljani ostatak koji kristališe iz diizopropil etra. Dobijeno je 0.15 g belih krustala.
LC-MS: M-) H = 422.
T.t. (°C): 129- 130° C.
IH NMR (CDC13) 8 (ppm) 2.95 (d, 3H), 3.20-3.35 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.05 (široka s, IH), 7.05 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.65-7.80 (m, 2H).
PRIMER 3
Jedinjenje 76
2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[3-(triftuororaetil)-fenil)-2-piridilil}-l-piperazin karboksilat
3.1 l,l,dimeti!etil 4- (5-brotno-2-piridil)-l-piperazin karboksilat
29.2 g (157 mmoia) 1,1-dimetiletii 1-piperazin-karboksilata, 37 g (157 mmola) 2,5-dibromopiridina i 21.7 g (157 mmola) kalijum karbonata suspendovanih u 27 ml dimetil sulfoksida (DMSO) je stavljeno u autoklav. Smeša je zatim zagrevana na 150° C tokom 21 sata. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, stavljena je u etil acetat i vodu i nerastvorljivi materijal izdvojen filtriranjem. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana dva puta etil acetatom, kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušene iznad natrijum sulfata, i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 99/1 smešom dihlorometana i metanola. Ovako je dobijeno 44 g proizvoda u vidu beie čvrste supstance.
T.t. (° C): 83 - 85° C.
3.2 1 -(5-bromo-2-p iridi I)piperazin
49 ml (272 mmola) rastvora hlorovodonične kiseline (6 N) u izopropanolu dodano je na sobnoj temperaturi rastvoru 18.60 g (54.40 mmola) 1,1-dimetiI-etil 4-(5-bromo-2-piridil)-!-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 3.1, u 100 ml 1,4-dioksana. Reakciona smeša je zatim držana na oko 60° C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom.Dobijeni dihidrohlorid je stavljen u 200 ml dihlorometana i 200 mi vode, što je praćeno postepenim dodavanjem, uz mešanje, 10 g natrijum hidrogen karbonata. Faze su odvojene taloženjem, vodena faza je ekstrahovana dva puta dihlorometanom, i kombinovane organske faze isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 12 g proizvoda u vidu bele čvrste supstance.
T.t. (° C): 72° C.
3.3. 2-(etiloksi)-2-oksoetil-4-(5-bromo-2-piridil)-l-piperazin karboksilat Postupak je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.2.). Počev od 6 g (24.80 mmola) I-(5-bromo-2-piridil)piperazina, dobijenog u stupnju 3.2, i 10.88 g (48.52 mmola) etil [(feniloksikarbonil)oksijacetata, dobijenog u stupnju 1.1 Primera 1, t posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 15/85, pa zatim 30/70 smešom etil acetata i cikloheksana, dobijeno je 6.70 g proizvoda u obliku ulja koje kristališe u belu čvrstu supstancu.
3.4. 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{5-[3-(trifluorometil)-feniI]-2-piridiliI}-l-piperazin karboksilat
Postupak je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.3.). Počev od 3 g (8.06 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil-4-(5-bromo-2-piridil)-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 3.3., 4.59 g (24.17 mmola) 3-(trifluorometiI)fenilboronske kiseline, 6.84 g (32.23 mmola) hidratisanog kalijum fosfata i 0.93 g (0.806 mmola) tetrakis(trifeniIfosfin)paladijuma, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem smešom 30/70 etil acetata i cikloheksana, dobijeno je 2.22 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
3.5. 2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-{5-(3-(trifluorometil)-fenil] -2-piridil}-l-piperazin karboksilat
Postupak je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.4.). Počev od 1.50 g (3.43 mmola) 2-(ettloksi)-2-oksoetil 4-{5-[3-(trifiuorornetil)-fenil] -2-piridil}-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 3.4., i 8.6 ml (17.15 mmola) rastvora metilamina (2M) u tetrahidrofuranu, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem smešom 97/3 dihlorometana i metanola, stoje praćeno ispiranjem sa diizopropil etrom, dobijeno je 1.18 g proizvoda proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H-423.
T.t. (°C): 158- 160° C.
IH NMR (CDCI3) 5 (ppm) 2.90 (d, 3H), 3.75 (širokas, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.05 (široka s, IH), 6.75 (d, IH), 7.50-7.80 (multiplet, 5H), 8.50 (d, IH).
PRIMER 4
Jedinjenje 79
2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-{5-[4-(trifluorometil)-fenil]- 2-piridiI}-l-piperazin karboksilat
4.1. 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)-feniI]- 2-piridil}-l-piperazin karboksilat
Proces je izveden prema postupku opisanom u Primeru 1 (stupanj 1.3.). Počev od 4 g (10.75 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil-4- (5-bromo-2-piridil)-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 3.3. Primera 3, 5.50 g (28.96 mmola) 4-(trifluorometil)fentlboronske kiseline, 9.12 g (42.99 mmola) hidratisanog kalijum fosfata i 1.24 g (1.07 mmola) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem smešom 30/70 etil acetata i cikloheksana, dobijeno je 2.78 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
4.2.. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)-fenil]- 2-piridil}-l-piperazin karboksilat
Postupak je izveden kao Što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.4.). Počev od 2.77 g (6.33 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)-feniI]- 2-piridil}-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 4.1., i 15.80 ml (31.67 mmola) rastvora metilamina (2M) u tetrahidrofuranu, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem smešom 97/3 dihlorometana i metanola, što je praćeno rekristalizacijom iz etil acetata, dobijeno je 1.69 g proizvoda proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 423.
T.t. (° C): 206 - 209° C.
IH NMR (CDCl3) 6 (ppm) 2.90 (d, 3H), 3.70 (široka s, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.05 (široka s, IH), 6.75 (d, IH), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.80 (dd, IH), 8.50 (d, IH).
PRIMER 5
Jedinjenje 83
2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-{4-[(trifluorometil)-oksiJ-feniI} -2-piridiI)~I-piperazin karboksilat
5.1. 1,1-dimetil 2-(metilamino)-2-oksoetil-l,4-piperazin dikarboksilat
Rastvor 0.53 g (2.85 mmola) 1,1-dimetil-etil 1-piperazin karboksilata u 5 ml 1,2-dihloroetana dodan je u kapima na oko 0° C rastvoru 1 .lg (3 mmola) 2-metilamino)-2-oksoetii 4-nitrofenil karbonata, dobijenog u stupnju 2.2 Primera 2, ohlađenog na 0° C, u 10 ml 1,2-dihloroetana. Mešanje je nastavljeno na 0° C tokom 1 sata, i zatim na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ovako dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 20/80 smešom etilacetata i cikloheksana. Gradijent je postepeno povećavan da bi se eluiranje završilo etil acetatom. Dobijen je uljani ostatak koji kristališe uz diizopropil etra. Dobijeno je 0.61 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
5.2. 2-(metilamino)-2-oksoetil l-piperazinkarboksi!at hidrohlorid Rastvoru 2.68 g(8.9 mmola) 2-(metilamino)-2oksoetil 1,1 -đimeti leti I-1,4-piperazin dikarboksilata, dobijenog prema stupnju 5.1 u 25 ml dihlorometana, dodano je 25 ml 6N rastvora hlorovodonika u izopropanolu. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 1 sat. Organska faza je uklonjena filtriranjem kroz hdirofobni kartridž i kisela vodena faza koncentrovana pod sniženim pritiskom. Posle kristalizacije iz izopropanola,
dobijeno je 2.05 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance, koja je korišćena u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
T.t. (°C): 167- 169° C.
5.3. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-nitro-2-piridil)-l-piperazin karboksilat 1.84 g (11.6 mmola) 2-hloro-5-nitropiridina je dodano rastvoru 2-(metiIamino)-2-oksoetil 1-piperazinkarboksilat hidrohloriđa, dobijenog u stupnju 5.2., i 3.85 (22.4 mmola) N,N-diizopropiJetilamina u 55 ml 1,2-dihloroetana. Ova reakciona smeša je držana na 70° C tokom 5 sati. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature i koncetrovana pod sniženim pritiskom, i ovako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem 98/2 smešom dihlorometana i metanola. Dobijeno je 2.48 g proizvoda u obliku bledo žute čvrste supstance, koja je korišćena u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
5.4. 2~(metiIamino)-2-oksoetiI 4-(5-amino-2-piridil)-l-piperazin karboksilat 0.24 g 10% paladijuma na uglju dodano je suspenziji 0.64 g (1.98 mmola) 2-(meti!amino)-2-oksoetil 4-(5-nitro-2-piridil)-l-piperazin karboksilata dobijenog u stupnju 5.3., u 90 ml etil acetata. Mešanje je nastavljeno ba sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika od 60 psi tokom 14 sati. Posle filtriranja katalizatora, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ovako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem 98/2 smešom dihlorometana i metanola. Dobijeno je 0.47 g proizvoda u obliku ulja ljubičaste boje, koje je korišćeno u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
5.5. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-jodo-2-piridil)-1-piperazin karboksilat Rastvoru 0.16 g (2.2 mmola) natrijum nitrita rastvorenog u 3.5 ml vode polako je dodano u rastvor, ohlađen na 0° C, 0.47 g (1.5 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-amino-2-piridil)-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 5.4, u 15 ml vodenog rastvora sumporne kiseline (0.33 N). Mešanje je nastavljeno na oko 0° C pola sata, pa je polako dodano 0.83 g (5 mmola) kalijum jodida. Mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi pola sata i reakciona smeša je zatim držana na 85° C tokom 2 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona sredina je alkalizovana do pH = 14, dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta dihlorometanom, i kombinovane organske faze su isprane vodenim 35% rastvorom tiosulfata, vodom, solanom i sušene iznad natrijum sulfata. Filtrat je
koncentrovan pod sniženim pritiskom i ovako dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem 98/2 smešom dihlorometana i metanola. Posle ispiranja diizopropil etrom, dobijeno je 0.35 g proizvoda u obliku čvrste supstance bež boje , koja je korišćena u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
5.6. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-{4-[(trifluorometil)-oksi]-fenil} -2-piridii)-l-piperazin karboksilat
Proces je izveden prema postupku opisanom u Primeru 2 (stupanj 2.4.). Počevši od 0.250 g (61 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-jodo-2-piridil)-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 5.5., 0.51 g (2.44 mmola) 4-trifluorometoksi-fenil boronske kiseline, 0.61 g (~8 mmol %) paladijumskog katalizatora na Čvrstom nosaču, pripremljenog u stupnju 2.1. Primera 2, i 2.9 ml (7.32 mmola) vodenog rastvora natrijum karbonata (2.5 M), suspendovanog u 12 ml toluena i 3 ml etanola, i posle hromatografije na silika gelu eluiranjem 98/2 smešom dihloromatana i etanola, što je praćeno ispiranjemsa diizopropil etrom, dobijeno je 0.091 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H =439.
T.t. (°C): 188- 190° C.
IH NMR (CDC13) 5 (ppm) 2.90 (d, 3H), 4.70 (široka s, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.05 (široka s, IH), 6.75 (dd, IH), 7.30 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.45 (dd, IH).
PRIMER 6
Jedinjenje 63
2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-[5-(2-metilpropil)-2-piridil)-l-piperazin karboksilat
6.1. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-bromo-2-piridi!)-l-piperazin karboksilat Proces je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.4). Počevši od 2.20 g (5.91 mmola) 2-(etilkosi)-2-oksoetil 4-(5-bromo-2-piridiI)-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 3.3., Primera 3, i 14.80 ml (29.55 mmola) rastvora metilamina (2M)
u tetrahidrofuranu, i posle kristalizacije iz diizopropil etra, dobijeno je 1.974 g čistog, proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
6.2. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(2-metilpropil)-2-piridii]-l-piperazin karboksilat 0.88 g (2.47 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-bromo-2-piridil)~l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 6.1., 0.33 g (3.22 mmola) izobutilboronske kiseline, 1.16 g (5.44 mmola) hidratisanog kalijum fosfata i 0.07 g (0.25 mmola) tricikloheksilfosfina suspendovanog u 11 ml toluena, stavljeno je zajedno u inertnu
atmosferu. Zatim je dodano 0.028 g (0.12 mmola) paladijum diacetata. Reakciona sme[a je refluksovana tokom 3 sata. Ostavljeno je da se sme[a ohladi do sobne temperature , pa je yatim dodano 15 ml vode i a5 ml etil acetata. Soli su odvojene filtriranjem kroz sinter, faze su razdvojene taloženjem, vodena faza ekstrahovana dva puta etil acetatom, i
kombinovane organske faze isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušene iznad natrijum sulfata. Posle isparavanje rastvarača, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 97/3 smešom dihlorometana i metanola. Posle kristalizacije iz diizopropil etra, dobijeno je 0.17 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 335.
T.t. (°C): 127- 129° C.
IH NMR ( CĐCh) 8 (ppm) 0.90 (d, 6H), 1.80 (m, IH), 2.35 (d, 2H), 2.90 (d, 3H), 3.60 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.10 (široka s, IH), 6.60 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 8.0 (d, IH).
PRIMER 7
Jedinjenje 85
2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trilfuorometil)-feniJ-3-piridiI} I-piperazin karboksilat
7.1. 1,1-dimetiletil 4-(3-piridil)-l -piperazin karboksilat
U inertnoj atmosferi, pomešano je 7.07 g (44.74 mmola) 3-bromopiridina, 10 g (53.69 mmola) 1,1-dimetil 1-piperazin karboksilata, 6.02 g (62.64 mmola) natrijum terc-butoksida i 0.836 g (1.34 mmola) (2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l,-dinaftila) (BINAP suspendovanog u 100 ml toluena. Zatim je dodano 0.41 g (0.45 mmola) tris(dibenzilidenaceton)dipaladtjuma (Pd2(dba)3). Reakciona smeša ie potom refluksovana tokom 22 sata. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, soli su odvojene filtriranjem kroz staklena vlakna i zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša j stavljena u 100 ml etil acetata i 100 ml vode, vodena faza je izdvojena i ekstrahovana više puta etil acetatom, kombinovan organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušene eiznad natrijum sulfata, i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjemsa 98/2 pa zatim 95/5 smešom dihlorometana i metanola. Dobijeno je 9.89 g proizvoda u obliku ulja koje kristališe na sobnoj temeparturi.
7.2 1,1-dimetiletil 4-(6-bromo-3-piridil)-l-piperazin karboksilat
Rastvoru 4 g (15.19 mmola) 1,1-dimetiletil 4-(3-piridil)-1-piperazin karboksilata dobijenog u stupnju 7.1., u 50 ml acetonitrila, ohlađenom na oko 0° C, dodano je u delovima 2.70 g (15.19 mmola) N-bromosukcinimida (NBS). Mešanje je nastavljeno na 0° C tokom 15 minuta i zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.Reakcionoj smeši je dodano 100 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida (1 M) i 100 ml etil acetata. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana dva puta etil acetatom, kombinovane organske faze su isprane zasićenim viđenim rastvorom natrijum hlorida, sušene iznad natrijum sulfata, i filtrat koncentrovan pod sniženim oritiskom. Ovako je dobijeno je 5.16 g proizvoda u obliku naraandžasto-žute čvrste supstance, koja je korišćena u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
7.3. l-(6-bromo-3-piridil)piperazin
11.20 ml (150.77 mmola) trufluorosirćetne koseline je polako dodano suspenziji 5.16 g (15.08 mmola) 1,1-dimetiletil 4-(6-bromo-3-piridil)-l-piperazin karboksilata dobijenog u stupnju 7.2., u 70 ml dihlorometana. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je stavljen u 40 ml hloroforma i onda je polako dodano 4 ml vodenog rastvora natrijum
hidroksida (10 M). Vodena faza je izdvojena i zatim ekstrahovana dva puta hlroformom. Organske faze su kombinovane, i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je sušena iznad natrijum sulfata, i filtrat koncentrovan pod sniženim oritiskom. Ovako je dobijeno 5.16 g proizvoda u obliku ulja narndžaste boje, koje kristališe na sobnoj temperaturi. Proizvod je korišćen u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
7.4. 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-(6-bromo-3-piridil)-l-piperazin karboksilat Proces je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.2.). Počevši od 3.57 g (14.76 mmola) l-(6-bromo-3-piridil)piperazina dobijenog u stupnju 7.3., i 3.97 g (17.71 mmola) etil[(feniloksikarbonil)oksi] acetata, pripremljenog u stupnju 1.1. Primera 1, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 99/1 pa zatim 98/2 esmešom dihlorometana i metanola, dobijenoje 3.75 g proizvoda u obliku žutog ulja koje kristališe na sobnoj temperaturi.
7.5. 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trifluorometil)-fenil]-3 -piridil}-!-piperazin karboksilat
Proces je izveden prema postupku opisanom u Primeru 1 (stupanj 1.3.).
Počevši od 1.28 g (3.43 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-(6-bromo-3-piridil)-1-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 7.4., 1.96 g (10.29 mmola) 3-trifluorometil)fenilboronske kiseline, 2.91 g (13.71 mmola) hidratisanog kalijum fosfata i 0.40 g (0.34 mmola) tetrakis(trifenilfosfm) paladijuma, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 35/65 smešom etilacetata i cikloheksana, dobijenoje 0.98 g čistog proizoda u obliku ulja koje kristališe na sobnoj temperaturi.
7.6. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridil}-l-piperazin karboksilat
Koriščen je postupak opisan u Primeru 1 (stupanj 1.4.). Počev od 0.60 g 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trilfuorometiI)-fenil]-3-piridil}-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 7.65, i 3.40 ml (6.86 mmola) rastvora metilamina (2 M) u tetrahidrofuranu, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 98/2 pa zatim 97/3 smešom dihlorometana i metanola i ispiranja izopropil etrom, dobijenoje 0.36 g čistog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS-.M+H-423.
T.t.(°C): 146- 150° C.
IH NMR (CDCI3) 5 (ppm) 2.90 (d, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.05 (široka s, IH), 7.30 (m, IH), 7.65 (m, 2H), 7.70 (d, IH), 8.10 (d, IH), 8.25 (s, IH), 8.45 (d, IH).
PRIMER 8
Jedinjenje 86
2-amino-2-oksoetiI 4-{6-{3-(trifluorometil)-fenil}-3-piridil}-l-piperazin karboksilat
5.90 ml (41.40 mmola) rastvora amonijaka (7 N) u metanolu dodano je rastvoru 0.30 g (0.69 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridil}-l-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 7.5. primera 7, u 6 ml 1/1 smeše metanola i tetrahidrofurana. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 96/4 smešom dihlorometana i metanola i ispran izopropil etrom, dobijenoje 0.19 g čistog proizvoda u obliku žute čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 409.
T.t. (°C): 155- 157° C.
IH NMR (CDCI3) 5 (ppm) 3.35 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 5.50 (široka s, IH), 6.0 (široka s, IH), 7.30 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.70 (d, IH), 8.10 (d, IH), 8.25 (s, IH), 8.40 (d, IH).
PRIMER 9
Jedinjenje 66
2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-[6-(2-metilpropil)-3-piridil)-l-piperazin
karboksilat
9.1.2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(6-bromo-3-piridil)-l-piperazin karboksilat Proces je izveden kao stoje opisano u Primeru I (stupanj 1.4.). Počevši sa 2.35 g (6.32 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-(6-bromo-3-piridil)-l -piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 7.4. Primera 7, i 15.80 ml (31.61 mmola) rastvora metilamina (2M) u tetrahidrofuranu, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 98/2 pa zatim 97/3 smešom dihlorometana i metanola, dobijenoje 1.779 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T.t. (°C): 164° C.
9.2. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[6-(2-metilpropil)-3-piridiI]-l-piperazin karboksilat
1.25 g (3.50 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(6-bromo-3-piridil) -1-piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 9.1., i 0.12 g (0.17 mmola) dihlorobis-(trifenilfosfin)paladijuma (Pd(PPh3)2Cl2) suspendovanog u 7 ml tetrahidrofurana je pomešano u inertnoj atmosferi. Zatim je dodano 17.50 ml (8.74 mmola) rastvora bromoizobutilcinka (0.5 M) u tetrahidrofuranu. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Reakciobna smeša je sipana u 25 ml vode i 25 ml etil acetata. Nerastvorljivi materijal je otfiltriran kroz staklena vlakna. Faze su razdvojene taloženjem, vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom, kombinovane organske faze su sušene iznad natrijum sulfata i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 95/5 smešom dihlorometana i metanola i kristalizacijom iz izopropil etra dobijenoje 0.36 g proizvoda u obliku braon čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 335.
T.t. (° C): 87 - 89° C.
IH NMR (CDCb) 6 (ppm) 0.90 (d, 6H), 2.05 (m, IH), 2.60 (d, 2H), 2.90 (d, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.05 (široka s, 1 H), 7.0-7.20 (m, 2H), 8.25 (d,
IH).
PRIMER 10
Jedinjenje 87
2-(metiIamino)-2-oksoetiI 4-{^-[3-(trifluorometil)-feni]-3-piridazinil}-l-piperazin
karboksilat
10.1.2-(etiJoksi)-2-oksoetil 4-(6-hloro-3-piridazinil)-l-piperazin karboksilat
Proces je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.2.). Počevši od 1.60 g (8.05 mmola) 3-hloro-6-(l-piperazinil)piradizina (J. Med. Chem., 18 2002, 4011-4017) i 1.99 g (8.86 mmola) etil [(feniloksi-karbonil)oksi]acetata, dobijenog u stupnju 1.1. Primera 1, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 98/2 smešom dihlorometana i metanola, dobijenoje 1.70 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T.t. (°C): 149- 151° C.
10.2. 2-(eti loksi)-2-oksoeti 1 4- { 6-[3-(trifluoromet i i)-fen i]-3-piridaz ini I} -1 -piperazin karboksilat
Proces je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.3.). Počevši od 1.15 g (3.5 mmola) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-(6-hloro-3-piridazinil)piperazin karboksilata, dobijenog u stupnju 10.1., 1.99 g (10.49 mmola) 3-(trifluorometil)fenil-boronske kiseline, 2.97 g (13.99 mmola) hidratisanog kalijum fosfata i 0.40 4 (0.35 mmola) tetrakis(trifenilfosftn)paladijuma, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 35/65, pa zatim 45/55 smešom etil acetata i ciktoheksana, dobijenoje 0.67 g čistog proizvofa u obliku čvrste supstance.
T.t. (°C): 126- 128° C.
10.3. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trifluorometil)-feni]-3-piridazini]}-l-piperazin karboksilat
Korišćen je postupak opisan u Primeru 1 (stupanj 1.4.). Počevši os 0.66 g 2-(etiloksi)-2-oksoetii 4-{6-[3-(trifluorometil)-feni]-3-piridazinil}-1-piperazin karboksilata, dobijenog u strupnju 10.2., i 3 ml (6.02 mmola) rastvora metilamina (2M) u tetrahidrofuranu, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 96/4 smešom dihlorometana i metanola i ispiranja izopropil etrom, dobijenoje 0.50 g čistog proizvoda u obliku bele Čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 424.
T.t. (° C): 151 - 153° C.
IH NMR (CDCI3) 5 (ppm) 2.60 (d, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 7.40 (d, IH), 7.80 (m, 3H), 8.10 (d, IH), 8.35 (m, 2H).
PRIMER 11
Jedinjenje103
2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-{4-[(trifluoronietil)-oksi]-fenil}-2-piridil)-l,4-
điazepan-1- karboksilat
11.1. 1,1-dimetiletil 5-(5-bromo-2-piridil)-l,4-diazepan-l- karboksilat
1.03 g (5 mmola) 1,1-dimetiletil 1,4-diazepan-l- karboksilata, 1.19 g (5 mmola) 2,5-dibromopiridina i 0.7 g (5 mmola) kalijum karbonata suspendovanog u 0.90 ml
dimetil sulfoksida (DMSO) je stavljeno u autoklav. Smeša je zagrevana na 150° C tokom 22 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, stavljena u etil acetat, i organski rastvor ispran vodom pa zatim solanom, i sušen iznad natrijum sulfata. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ovako dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 99.5/0.5 smešom dihlorometana i etanola.
Ovako je dobijenoje 1.63 g proizvoda u obliku ulja, koje je korišćeno u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
11 2 l-(5-bromo-2-piridil)-l,4-diazepan
6 mi rastvora hlorovodonika (6N) u izopropanolu je dodano rastvoru 1.63 g (4.4 mmola) 1,1-dimetiletil 5-(5-bromo-2-piridil)-l,4-diazepan-l- karboksilata, dobijenog u stupnju 11.1,. u 12 ml dioksana i 4 ml etanola. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Posle kristalizacije iz acetona, dobijenoje 1.32 g bele čvrste supstance. Kristali su stavljeni u 10 ml dihlorometana i reakciona sredina alkalizovana do pH = 14, dodatkom 28% rastvora amonijaka. Organska faza dobijena filtriranjem kroz hidrofobni kartridž i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenoje 0.96 g proizvoda u obliku ulja , koje je korišćeno u siedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
11.3. 2-(mettlamino)-2-oksoetil-4-(5-bromo-2-piridil)-l,4-diazepan-l- karboksilat.
Postupak je izveden kao što je opisano u Primeru 1 (stupanj 1.2.) Počevši od 0.95 g (3.70 mmola) l-(5~bromo~2-piridil)-1,4-điazepana, dobijenog u stupnju 1 1.2 i 0.94 g (3.70 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-nitrofenil karbonata, dobijenog u stupnju 2.2. Primera 2, i posle hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 30/70 smešom etil acetata i cikloheksana, pa zatim sa 95/5 smešom dihlorometana i etanola, i posle kristalizacije iz diizopropil etra, dobijenoje 0.97 g proizvodu u obliku bele čvrste supstance.
11.4. 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-{4-[(trifluorometil)-oksi]-fenil}-2-piridil)-l,4-diazepan-1- karboksilat
0.12 g (0.3 mmola) 2-(metilamino)-2-oksoetil-4-(5-bromo-2-piridil)-l,4-diazepan-1- karboksilata, dobijenog u stupnju 11.3., 0.25 g (1.2 mmola) 4-(trifluorometoksi)-fenilboronske kiseline i 0.9 ml (1.8 mmola) vodenog rastvora natrijum karbonata (2M), suspendovanog u 3.5 ml toluena i 0.8 ml etanola, stavljeno je u Pyrex reaktor. Zatim je dodano 0.07 g (0.06 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijuma, i posle zatvaranja reaktora, držanje na 150° C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Organska faza je dobijena posle razdvajanja faza taloženjem, i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 30/70/5 smešom etil acetata, cikloheksana i metanola. Posle kristalizacije is diizopropil etra, dobijeno je 0.078 g proizvodu u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 452.
T.t. (°C): 191 - 193° C.
IH NMR (CDCb) S (ppm) 1.70-2.00 (m, 2H), 2.55 (d, 3H), 3.25-3-40 (m, 2H), 3.40-3.90 (m, 6H), 4.235 (d, 2H), 6.75 (d, IH), 7.35 (d, 2H), 7.70 (širokad, 2H+NH), 7.80 (dd, IH), 8.45 (d, IH).
Tabela 1 koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja prema pronalasku
U koloni "baza ili so", "baza" predstavlja jedinjenj u obliku slobodne baze, dok "HCI" predstavlja jedinjenje u obliku hidrohlorida. U tabeli, OMe predstavlja metoksi grupu.
U koloni "t.t. (° C) ili M+H", t.t. (° C) je tačka topljenja jedinjenja u Cetzijusovim stepenima, a M+H je vrednost mase jedinjenja protonovanog atomom vodonika (masa jedinjenja+1), određena sa LC-MS (tečna hromatografija - masena spektroskopija).
Jedinjenja pronalaska su podvrgnuta farmakološkim testovima da bi se odredio njihov inhibitorski efekat na enzim FAAH (Fatty Acid Amido Hvdrolase -amido hidrolaza masne kiseline).
Inhibtorska aktivnost je demonstrirana radioenzimatskim testom zasnovanom na merenju proizvoda hidrolize (etanolamin [1-<3>H]) anandamida [etanolamin 1-<3>H] sa FAAH( Life Sciences(1995), 56, 1999-2005 iJournal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics,(1997), 283, 729-734). Prema tome, mozgovi miševa (osim cerebeluma) su izvađeni i čuvani na -80° C. Membranski homogenati su pripremljeni homogenizacijom tkiva sa Politron mašinom u 10 mM Tris-HCl pufer (pH 8) koji sadrži 150 mM NaCl i 1 mM EDTA. Enzimatska reakcija je zatim izvedena u 70 u,l pufera koji sadrži goveđi serum albumin bez masnih kiselina. Razna test jedinjenja na razlilčitim koncentracijama, anandamid fetanolamin 1-<J>H] (specifična aktivnost od 15-20 Ci/mmol), razblažen do 10 uM sa hladnim anandamidom, i preparati membrane (400 u.g otopljenog tkiva po testu), dodati su jedan za drugim. Posle 15 minuta na 25° C, enzimatska reakcija je prekinuta dodavanjem 140 ul smeše hloroform/metano (2/1). Smeša je mešana 10 minuta i zatim centrifugirana 15 minuta na 3500 x g. Alikvot (30 ul) vodene faze koja sadrži etanolamin [l-JH] je brojan tečnom scintilacijom.
Pod ovim uslovima, najaktivnija jedinjenja imaju vrednosti IC50(koncentracija koja inhibira 50% kontrolisane enzimatske aktivnosti FAAH) su između 0.001 i 1 u.M.
Iz ovoga se vidi da jedinjenja pronalaska imaju inhibitorsku aktivnost na enzim
FAAH.
Aktivnostin vivo jedinjenjapronalaska je određena u testu analgezije.
Prema tome, intraperitonalna (i.p.) administracija PBQ (fenilbenzohinon, 2 mg/kg u 0.9% rastvoru natrijum jloida koji sadrži 5% etanola) mužjacima miševa OF1 težine 25 do 30 g izaziva abdominalno istezanje, prosečno 30 izvijanja ili kontrakcija u periodu od 5 do 15 minuta posle injekcije. Test jedinjenja su administrirana oralno kao 0.5% suspenzija u Tvveen 80, 60 minuta ili 120 minuta pre administracije PBQ. Pod ovim uslovima, najmoćnija jedinjenja pronalaska redukuju broj istezanja indukovanih sa PBQ za 35 do 70%, u doznom opsegu između 1 i 30 mg/kg.
Enzim FAAH( Chemisiry and Physics ofLipids(2000), 108, 107-121) katalizira hidrolizu endogenih derivata amida i estara različitih masnih kiselina, kao stoje N-arahidnoiletanolamin (anandamid), N-palmitoiletanolamin, N-oleoiletanolamin, oleamid ili 2-arahidonoilglicerol. Ovi derivati pokazuju razne farmakološke aktivnosti reagujući, između ostalog, sa kanabinoiđnim i vaniloidnim receptorima.
Jedinjenja pronalaska blokiraju put ove degradacije i povećavaju sadržaj ovih endogenih supstanci u tkivu. Sa ovim u vezi, ona mogu biti upotrebljena u prevenciji ili lečenju patologija u kojima su uključeni endogeni kanabinoidi, i/ili drugi substrati koje metabolizuje enzim FAAH. Mogu se pomenuti, na primer, sledeća oboljenja i tegobe.: Bol, naročito akutni ili hronični bol neurogenskog tipa:, migrena, neuropatski bol uključujući oblike povezane su virusom herpes i dijabetesom; akutni i hronični bol povezan sa inflamatornim obolenjima: artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Kronovo oboljenje, sindrom razdražljivih creva, akutni ili hronični periferalni bol, vrtoglavica, povraćanje, mučnina, naročito mučnina koja prati hemoterapiju, poremećaji uzimanja hrane, naročito anoreksija i kaheksija različite prirode, neurološke i psihijatrijske patologije: drhtanje, diskinezija, distonija, spasličnost, kompuizivno i opsesivno ponašanje, Turetov sindrom, svi oblici depresije i anksioznosti bilo koje prirode ili porekla, poremećaji raspoloženja, psihoze; akutna i hronična neurodegenerativna oboljenja: Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, senilna demencija, Hantingtonova horeja, lezije povezane sa cerabralnom ishemijom i sa kranijalnim i medularnim traumama, epilepsija, poremećaji spavanja, kardiovaskularna oboljenja, naročito hipertenzija, kardijačna aritmija, arterioskleroza, srčani napad, kardijačna ishemija, renalna ishemija, kanceri: benigni tumori kože, papilomi i cerebralni tumori, tumori prostate, cerabralni tumori (glioblastomi, medulo-epiteliomi, meduloblastomi, neuroblastomi, tumori embrionog porekla, astrocitome, astroblastome, ependiome, oligodendrogliome, tumor pleksusa, neuroepiteliome, tumor epiifize, ependimoblastomi, maligni meningiomi, sarkomatoze, maligni melanomi, švenomi); poremećaji imunog sistema, naročito autoimuna oboljenja, psorijaza, lupus erkematozus, oboljenja vezivnog tkiva, Sjorgerov sindrom, zapaljenje i ukrućenje kičme i zglobova, neizdiferencirani artritis kičmenog stuba, Behcet-ovo oboljenje, hemolitičke autoimune anemije, multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, amiloza, odbacivanje transplatanta, oboljenja koja utiču na palzmocitičnu liniju; alergijska oboljenja: neposredna ili usporena preosetljivost, alergijski rinitis ili konjuktivttis, kontaktni dermatitis, parazitna, viralna ili bakterijska infektivna oboljenja, AIDS, meningitis, inflamatorna oboljenja, naročito artikularna oboljenja: artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskularitis, Kronovo oboljenje, sindrom razražljivih creva, osteoporoza; okularne tegobe: okularna hipertenzija, glaukom,; pulonarna oboljenja: bolesti respiratornih puteva, bronhospazma, kašalj, astma, hronični bronhitis, hronična opstrukcija respiratornih puteva, emfizem; gastrointestinalna oboljenja, sindrom razdražljivih creva, intestinalnai inflamatorni poremećaji, ulceri, dijareja; urinarna inkotinencija i inflamacija bešike.
Upotreba jedinjenja pronalaska u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina, hidrata ili solvata, za dobijanje leka za lečenje gore pomenutih patologija čini integralni deo pronalaska.
Predmet pronalaska je takođe lek koji sadrži jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, ili alternativno hidrat ili solvat jedinjenja formule (I). Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapiji, naročito u lečenju gore pomenutih patologija.
Prema drugom svom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao glavni aktivni sastojak, najmanje jedno jedinjenje pronalaska. Ove farmaceutske kompozicije sadrže efektivnu dozu jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu ađicionu so kiseline, ili hidrat ili solvat pomenutog jedinjenja, i po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
Pomenuti ekscipijenti su odabrani, prema farmaceutskom obliku ili željenom načinu administracije, od uobičajenih ekscipijenata koji su poznati prosečnom stručnjaku.
U farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, supkutanu, intramuskularnu, intravenozni u, topikainu, lokalnu, intratekalnu, intranazalnu, transdermalnu, pulmonarnu, okularnu ili rektalnu administraciju, glavni aktivni sastojak formule (I), ili njegova moguća adiciona so kiseline, ili moguću solvat ili hidrat, u jediničnom administracionom obliku, kao smeša sa standardnim farmaceutskim ekscipijentima, mogu biti administrirani životinjama ili ljudskim bićima za profilaksu ili lečenje gore pomenutih poremećaja ili oboljenja.
Odgovarajući jedinični adminstracioni oblik sadrži oralne oblike kao što su
tablete, tvrde ili meke gel kapsule, prahovi, granule, žvakaće gume i oralni rastvori ili suspenzije, sublingvalni, bukalni, intratrahealni, intra-okularni ili intranazalni administracioni oblici, oblici adminsitracije inhalacijom, supkutani, intramuskularni ili intravenozni administracioni oblici i rektalni ili vaginalni administracioni oblici. Za topikainu prtmenu, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u kremovima, pomadama ili losionima.
Kao primer, jedinični administracioni oblik jedinjenja pronalaska u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:
Pomenuti jedinični oblici su dozirani tako da omoguće dnevnu administraciju od 0.01 do 20 mg glavne aktivne komponente po kg telesne težine, prema galenskom obliku.
Mogu postojati naročiti slučajevi za koje su pogodne više ili niže doze, i takve doze su takođe uključene u ponalazak. Prema uobičajenoj praksi, dozu koja je pogodna za svakog pacijenta određuje doktor prema načinu administracije, i težini i reagovanju pomenutog pacijenta.
Prema drugom od svojih aspekata, pronalazak se takođe odnosi na metod tečenja patologija koje su gore naznačene, koji sadrži administraciju efektivne doze jedinjenja pronalaska, njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, solvatom ili hidratom pomenutogjedinjenja.

Claims (25)

1. Jedinjenje koje odgovara formuli (I) u kojoj m predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2; Ripredstavlja grupu izabranu naročito od fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, naftil, hinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, tetrahidroizohinolil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, kinolinil, naftiridinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzotienil, dihidrobenzotienil, indolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidrofuropiridil, tienopiridil, dihidrotienopiridil, imidazopiridil, imidazopirimidinii, pirazopiridil, oksazolopiridil, izoksazolopiridil, tiazolopiridil ili izotiazolopiridil, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednom ili više R| grupa, koje mogu biti identične ili različite, ili sa grupom R4; R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6: R3predstavlja atom halogena ili hidroksil, cijano, nitro, Ci-6-alkil, C|_6-alkoksi, C|.6-tioalkil, C|.6-fluoroalkil, Ci_6-fluoroaIkoksi, -0-( C2-3—alkilen)-, -0-(C|_3-a!kilen)-0-, Ci-6-fuorotioalkil, C3_7-cikloalkil, Cj-7-cikloalkil- C|.3-alkilen, piperidil, benziloksi, piperazinil, pirolidinil, morfolinit, feniloksi, NR7R«, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, C02R7, CONR7Rg, S02R7ili S02NR7R8grupu, R4predstavlja grupu izabranu naročito od fenil, benzofuril, naftil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, hinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, tetrahidroizohinolil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, kinolinil, imidazolpirimidinil, benzotienil, indolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidrofuropiridil, tienopiridil, dihidrotienopiridil, imidazopiridil, imidazopirimidinil, pirazopiridil, oksazolopiridil, izoksazolopiridil, tiazolopiridil ili izotiazolopiridil; grupa (grupe) R4mogu biti supstituisane sa jednom ili više R3grupa, koje mogu biti identične ili različite, R5predstavlja atom vodonika ili Ct_3-alki 1 grupu; R6predstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil- C1.3-alkilen grupu. R7i Rg predstavljaju, nezavisno jedna od druge, atom vodonika, C|.3-alkil grupu ili fenil grupu; u obliku baze, adicione soli kiseline, hudrata ili solvata.
2. Jedinjenje formule (1) prema Zahtevu 1, naznačeno time što, m predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2, Ripredstavlja grupu odabranu naročito od fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, naftil, hinolil, izohinolil, benzoksazolil i tienopiridil, ova grupa je po izboru supstitiusana sa jednom ili više R3grupa koje mogu biti identične ili različite; R2predstavlja grupu opšte formule CHRsCONHRć; R3predstavlja atom halogena ili cijano, C].6-alkil, C|.6-alkoksi, C|„6-fluoroalkil, C|.6-fluoroalkoksi, -0-( C2-3~alkilen)-, ili feniloksi grupu; R5predstavlja atom vodonika; R6predstavlja atom vodonika ili C|_6-alkil grupu.
3. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 1, naznačeno time što, m je jednako 1, Ripredstavlja grupu odabranu naročito od piridil, pirimidinil, pirazinil, hinolil i izohinolil, ova grupa je po izboru supstitiusana sa grupom R3; R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6; R3predstavlja atom halogena, ili C|^-alkil, C|.6-alkoksi, ili C|_6-fluoroalkil grupu; R5predstavlja atom vodonika; Rćpredstavlja atom vodonika ili C|.<j-alkil grupu..
4. Jedinjenje formule (1) prema Zahtevu 1, naznačeno time, što rn predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2, R]prdstavlja grupu odabranu naročito od fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil i tiadiazolil, ova grupa je po izboru supstitiusana sa R4grupom; Rtpredstavlja grupu izabranu naročito od fenil, benzofuril i naftil, R4grupa može po izboru biti supstituisana sa jednom ili više R3grupa, koje mogu biti iste ili različite; R2predstavlja grupu opšte formule CHR5COMIR6; R3predstavlja atom halogena ili nitro, C|.6-alkil, C^-alkoksi, Ci 6-fluoroalkiI,C\. 6-fIuooalkoksi, -0-( C|.3--alkilen)-0-, ili benziloksi grupu; R5predstavlja atom vodonika; Rćpredstavlja atom vodonika ili C|_6-alkil ili C3_7-cikloalkil-Ci-3-aIkilen grupu;
5. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 1 ili 4, naznačeno time, što: mjejednako 1, Ripredstavlja grupu odabranu naročito od fenil, piridil, piridazinil, i pirimidinil, ova grupa je po izboru supstitiusana sa R4grupom; R4predstavlja grupu izabranu naročito od fenil, benzofuril i naftil; R4grupa može po izboru biti supstituisana sa jednom ili više R3grupa, koje mogu biti iste ili različite; R2predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHRć; R3predstavlja atom halogena ili nitro, C|.6-alkil, Ci-6-alkoksi, C|.6-fluoroalkii, C|.6-fluoroalkoksi, -0-( C|.3—aikilen)-0-, ili benziloksi grupu; R5predstavlja atom vodonika; Rćpredstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil grupu.
6. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja: 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-fenil-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2-hlorofenil)-l -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3-hlorofenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-hlorofenil)-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-(2-fluorofenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-(3-fluorofenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-fIuorofenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-cijanofenil)-l -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2-rnetilfenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3-metilfenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(inctilamino)-2-oksoetil 4-(4-m etil fenil)- 1-piperazin karboksilat; 2-(metifamino)-2-oksoetil 4-(2-metoksifenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3-metoksifenil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-metoksifenil)-1 -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-8-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)fenil] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[2-(trifluorometil) -fenil]-!-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[3-(trifluorometil) -fenil]-1 -piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazin karboksilat; 2-(rnetilamino)-2-oksoetil 4-[4-(trifluorornetil) -fenil]-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2,3-dimeti!fenil)-1 -piperazin karboksilat; 2-(meti!amino)-2-oksoetil 4-(2,4-dimetilfenil)-1 -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2,5-dimetilfenil)-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3,4-dimetiIfenil)-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3,4-dihlorofenil)-l -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-hloro--2-metoksifenil)-1-piperazin karboksilat; 2-(metilaniino)-2-oksoetil 4-naft-l-il- 1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-difenil-2-il-l -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2-fenoksifenil) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-difenil-3-il -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-difenil-4-il -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4'-hlorodtfenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4'-fluorodifeniI-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4'-nitrodifenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[3'-(trifluorometil)-difenil-4-il)] -1-piperazin karboksilat; 2-(metiIarnino)-2-oksoetil 4-[4'-(trifluorometil)-difenil-4-il)] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[3'-(l-metiletil)-difenil-4-il)] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4'-(l-metiletil)-difenil-4-il)] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-(3'-metoksidifenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(rnetilamino)-2-oksoetil 4-(3'-etoksidifenil-4-il) -1-piperazin karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4'-metoksidifenil-4-il) -1-piperazin karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4'-(trifluorometoksil)-difenil-4-il)] -1 -piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-[4'-(trifluorometoksi)difenil-4-il)] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[2'-(benziloksi)difenil-4-iI)] -l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2',4'-dthlorodifenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2'-fluoro-3'-metoksi-difenil-4-iI) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(3'-fluoro-4'-metoksi-difenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-f4'-(benziloksi)-3'-fluoro-difenil-4-il] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(2',5'-dimetoksidifenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5'-hloro-2'-metoksi-difenil-4-il) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4-(l,3-benzodioksol-5-il)-feniI] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4-(l-benzofuran-2-il)-fenil] -1-piperazin karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-naft-l-ilfenil) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4-(4-metil-l-naftil)-fenil] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(4-naft-2-iIfenil) -l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-pirid-2-il-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetii 4-pirid-4-il-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-(5-metil-2-piridil) -1-piperazin karboksilat; 2-(etilamino)-2-oksoetil 4-(5-metil-2-piridiI) -1-piperazin karboksilat 2-[(cikiopropilmetil)amino] -2-oksoetil 4-(5-metil-2-piridil) -1-piperazin karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(2-metilpropil)-2-piridil] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(6-bromo-3-piridil)-piperazin karboksilat; 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-(6-propil-3-piridil) -1 -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[6-(2-metilpropil)-3-piridil] -1-piperazin karboksilat 2-(etilamino)-2-oksoetil 4-pirazin-2-il-1-piperazin karboksilat; 2-(etilamino)-2-oksoetil 4-pvrazin-2-iI- 1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-etil-2-pirirnidinil) -1-piperazin karboksilat; 2-t(ciklopropilmetil)amino]-2-oksoetil 4-(5-etil-2-pirimidinil) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil] -1-piperazin karboksilat 2-(etilamino)-2-oksoetil 4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil] -1-piperazin karboksilat 2-(meti!amino)-2-oksoeti 1 4-(6-metoksi-1,2-benzizokazol-3-il) -1 -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-tieno [3,2-c-4]-pirididil) -1-piperazin karboksilat; 2-{metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(4-hlorofenil)-2-piridil] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[3-(triffluorometil)-fenil]-2-piridil} -1-piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridil} -1-piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridiI} -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)-fenil]-2-piridil} -I-piperazin karboksilat; 2-(etilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluoroiTietil)-fenil]-2-piridil] -1-piperazin karboksilat; 2-[(ciklopropilmetil)amino]-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridil} -1-piperazin karboksilat; 1- metil-2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-{trifluorometil)fenil]-2-piridil} -1-piperazin karboksilat; 2- (metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-piridil} - l-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(2,4-dihlorofenil)-2-piridil] -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridil} -1-piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4- {6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-3-piridi 1} -1 -piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{6-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piradizinil} -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[(5-(3-hlorofenil)-2-pirimidinil)] -1-piperazin karboksilat; 2-(metiiamino)-2-oksoetil 4 hinol-2-il-l-piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-(5-hloro-2-hinolil)-l-piperazin karboksilat; 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-(5-hloro-2-hinolil)-l-piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetiI 4-izohinol-3-il-1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-izohinol-3-il-1-piperazin karboksilat; 2-(meti!amino)-2-oksoetil 4-(6-metoksi-3-izohinolil) -1-piperazin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-(3-hloro-6-izohinolil)- 1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4- (3-hloro-6-izohinolil) -1-piperazin karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(5-bromo-2-piridil) -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-[5-(4-hlorofenil)-2-piridil] -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[3-(trifluorometil)-fenil]-2-piridil} -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(2-metoksifenil)-2-piridil] -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(3-metoksifenil)-2-piridil] -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(4-metoksifenil)-2-piridil] -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometoksi)-fenil]-2-piridil} -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{5-[4-(trifluorometil)-fenil]-2-piridil} -1,4-diazepan karboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[5-(2,4-dihlorofenil)-2-piridil] -1,4-diazepan karboksilat; 2-(etilamino)-2-oksoetil 4 (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-1,4-diazepan karboksilat.
7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 6, koji sadrži stupanj koji se sastoji u siedećem reagovanje amina opšte formule (II), u kome su Ri i m kao što su definisani u opštoj formuli (1) prema Zahtevu 1, sa karbonatom opšte formule (III) u kojoj Z predstavlja atom voodonika ili nitro grupu i R2 je kao što je definisanouopštoj formuli (1) prema zahtevu 1.
8. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (1) prema bilo kome od zahteva 1 do 6, koki sadrži stupanj koji se sastoji u pretvaranju karbamat estra opšte formule (Ia) u kojoj, m, Rii R5su kao što je definisano u opštoj formuli (i) prema Zahtevu 1 i R predstavlja metil ili etil grupu, reakcijom aminolize, upotrebom amina opšte formule R6NH2u kojoj je Rćkao stoje definisano u opštoj formuli (I) prema Zahtevu 1.
9. Jedinjenje koje odgovara optpj formuli (III), a koje je 2-(meti!amino)-2-oksoetil 4-nitrofenil karbonat.
10. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (Ia), u kojoj m, Ri i R5su kao Što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i R predstavlje metil ili etil grupu.
11. Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od zahteva 1 do 6, u obliku baze, farmacuetski prihvatljive adicione soli kiseline, hidrata ili solvata, za njegovu primenu kao leka.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja formule (I) prema bilo kome od zahteva 1 do 6, u obliku baze, farmacuetski prihvatljive adicione soli kiseline, hidrata ili solvata i po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
13. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kome od zahteva 1 do 6, u obliku baze, farmacuetski prihvatljive adicione soli kiseline, hidrata ili solvata, za dobijanje leka za prevenciju ili Iečenje patologija u koje su sključeni kanabinoidi i/ili bilo koji drugi supstrat koji metabolizira enzim FAAH.
14. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kome od zahteva l do 6, u obliku baze, farmacuetski prihvatljive adicione soli kiseline, hidrata ili solvata, za dobijanje leka za prevenciju ili Iečenje akutnog ili hroničnog bola, vrtoglavice, povraćanja, mučnine, bihevioralnog poremećaja ishrane, neuroliških ili psihijatrijskih patologija, akutnih ili hroničnih neurodegenerativnih oboljenja, epilepsije, poremećaja spavanja, kardivaskularnih obljenja, renalne ishemije, kancera, poremećaja imunog sistema, alergijskih oboljenja, parazitskih, viralnih ili bakterijskih infektivnih oboljenja, inflamatornih oboljenja, osteoporoze, okularnih tegoba, pulmonarnih tegoba, gastrointestalnih oboljenja ili urinarne inkontinencije.
15. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što je akutni ili hronični bol neurogenog ili periferalnog tipa ili je povezan sa inflamatornim oboljenjima.
16. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, sto je bihevioralni poremećaj ishrane odgovaraju anoreksiji i kaheksiji.
17. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što su neurološke i psihijatrijske patologije odabrane od sledećih patologija: tremor, diskinezija, distonija, spastičnost, kompulzivno i obsesivno ponašanje, Turetov sindrom, depresija, anksioznost, poremećaji raspoloženja i prsihoze.
18. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, Što su akutna i hronična neurogena oboljenja odabrana od sledećih oboljenja : Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, senilna demencija, Hantgngtonova horeja, i lezije povezane sa cerebralnom ishemijom i kranijalnim i medularnim traumama.
19. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što su kardiovaskularna oboljenja odabrana od sledečih oboljenja: hipertenzija, kardijačna aritmija, arterioskleroza, srčani udar i kardijačna ishemija.
20. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što su kanceri odabrani od benignih tumora kože, cerebralnih papiloma i tumora, i tumora prostate.
21. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što su poremećaji imunog sistema, autoimuna oboljenja.
22. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što alergijska oboljenja odabrana od neposredne i usporene preosetljivosti, alergijskog rinitisa ili alergijskog konjuktivitisa, i kontaktnog dermatitisa.
23. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što su inflamatorna oboljenja, artikularna oboljenja.
24. Upotreba prema Zahtevu 14. naznačena time, što su pulmonarna stanja odabrana od oboljenja respiratornih puteva, bronhospazmi, kašlja, astme, hroničnog bronhitisa, hronične opstrukcije respiratornih puteva, i emfizema.
25. Upotreba prema Zahtevu 14, naznačena time, što su gastrointestanlna stanja odabrana od sindroma razdražljivih creva, inflamatornih intestinalnih oboljenja, ulcera i dijareja.
RSP-2008/0062A 2003-12-23 2004-12-17 Derivati 1-piperazin-i 1-homopiperazin-karboksilata, postupci njihovog dobijanja i primena kao inhibitora faah enzima RS50544B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0315248A FR2864080B1 (fr) 2003-12-23 2003-12-23 Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2004/003289 WO2005070910A2 (fr) 2003-12-23 2004-12-17 Derives de 1 -piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu’ inhibiteurs de l’enzyme faah

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50544B true RS50544B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34630501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0062A RS50544B (sr) 2003-12-23 2004-12-17 Derivati 1-piperazin-i 1-homopiperazin-karboksilata, postupci njihovog dobijanja i primena kao inhibitora faah enzima

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7687503B2 (sr)
EP (1) EP1701946B1 (sr)
JP (1) JP4833080B2 (sr)
KR (1) KR101276427B1 (sr)
CN (2) CN101538254B (sr)
AR (1) AR046982A1 (sr)
AT (1) ATE381552T1 (sr)
AU (1) AU2004314287B2 (sr)
BR (1) BRPI0418134A (sr)
CA (1) CA2550598C (sr)
CY (1) CY1107902T1 (sr)
DE (1) DE602004010848T2 (sr)
DK (1) DK1701946T3 (sr)
ES (1) ES2297533T3 (sr)
FR (1) FR2864080B1 (sr)
HR (1) HRP20080078T3 (sr)
IL (1) IL176478A (sr)
MA (1) MA28234A1 (sr)
NO (1) NO20063229L (sr)
NZ (1) NZ548194A (sr)
PL (1) PL1701946T3 (sr)
PT (1) PT1701946E (sr)
RS (1) RS50544B (sr)
RU (1) RU2356890C2 (sr)
SI (1) SI1701946T1 (sr)
TW (1) TWI339121B (sr)
WO (1) WO2005070910A2 (sr)
ZA (2) ZA200505522B (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
TWI385164B (zh) 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)
US7541359B2 (en) 2005-06-30 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
JPWO2007020888A1 (ja) * 2005-08-12 2009-02-26 武田薬品工業株式会社 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2892646B1 (fr) * 2005-10-28 2008-06-06 Novalyst Discovery Soc Par Act Systeme catalytique heterogene et son utilisation.
EP2402324A1 (en) * 2006-05-29 2012-01-04 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzodioxolylcyclopropylpiperazinylpyridazines
US20110172230A1 (en) * 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
FR2945534B1 (fr) * 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
CA2787476C (en) * 2010-01-20 2017-07-11 Sanofi Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
FR2955325B1 (fr) * 2010-01-20 2012-01-20 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
US9487495B2 (en) 2012-01-06 2016-11-08 The Scripts Research Institute Carbamate compounds and of making and using same
US9474271B2 (en) * 2013-01-18 2016-10-25 Research Foundation Of The City University Of New York Method for enhancing amidohydrolase activity of fatty acid amide hydrolase
ES2878041T3 (es) 2015-03-18 2021-11-18 H Lundbeck As Carbamatos de piperazina y métodos para prepararlos y usarlos
SG10202012002TA (en) 2015-05-11 2021-01-28 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Methods of treating inflammation or neuropathic pain
WO2017143283A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Abide Therapeutics, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
JP7042804B2 (ja) 2016-09-19 2022-03-28 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピペラジンカルバメート、及びその製造と使用の方法
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
KR20210010475A (ko) 2018-05-15 2021-01-27 룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드 Magl 저해제
CN108912107A (zh) * 2018-08-14 2018-11-30 李敬敬 对人脂肪酰胺水解酶具有选择性抑制活性的化合物及其治疗疼痛的用途
CN110437157B (zh) * 2019-07-05 2022-05-17 西华大学 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN110615774B (zh) * 2019-09-19 2022-11-11 安徽中医药大学 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途
JP7282017B2 (ja) * 2019-11-27 2023-05-26 丸善石油化学株式会社 アルケニルリン化合物の製造方法
US12280364B2 (en) 2019-11-27 2025-04-22 Maruzen Petrochemical Co., Ltd. Complex compound and method for manufacturing the same
IL297470A (en) 2020-04-21 2022-12-01 H Lundbeck As Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT342057B (de) * 1974-04-25 1978-03-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN1450999A (zh) * 2000-03-31 2003-10-22 辉瑞产品公司 新的哌嗪衍生物
WO2003097573A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Sepracor, Inc. Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005070910A2 (fr) 2005-08-04
CA2550598A1 (fr) 2005-08-04
HK1099552A1 (zh) 2007-08-17
TWI339121B (en) 2011-03-21
US20060293310A1 (en) 2006-12-28
IL176478A0 (en) 2006-10-05
US8114866B2 (en) 2012-02-14
WO2005070910A3 (fr) 2005-10-13
MA28234A1 (fr) 2006-10-02
IL176478A (en) 2010-05-31
US20100137329A1 (en) 2010-06-03
JP2007519628A (ja) 2007-07-19
JP4833080B2 (ja) 2011-12-07
ZA200505522B (en) 2007-11-28
ATE381552T1 (de) 2008-01-15
CN100497326C (zh) 2009-06-10
PL1701946T3 (pl) 2008-04-30
EP1701946B1 (fr) 2007-12-19
PT1701946E (pt) 2008-02-11
CN101538254A (zh) 2009-09-23
SI1701946T1 (sl) 2008-04-30
AU2004314287B2 (en) 2011-04-07
TW200530199A (en) 2005-09-16
BRPI0418134A (pt) 2007-04-17
EP1701946A2 (fr) 2006-09-20
DK1701946T3 (da) 2008-04-28
AU2004314287A1 (en) 2005-08-04
NZ548194A (en) 2009-12-24
US7687503B2 (en) 2010-03-30
ZA200605522B (en) 2007-11-28
RU2006126710A (ru) 2008-01-27
HK1133009A1 (en) 2010-03-12
DE602004010848D1 (de) 2008-01-31
NO20063229L (no) 2006-08-31
HRP20080078T3 (hr) 2008-03-31
ES2297533T3 (es) 2008-05-01
RU2356890C2 (ru) 2009-05-27
FR2864080A1 (fr) 2005-06-24
KR20060130126A (ko) 2006-12-18
CN1922161A (zh) 2007-02-28
KR101276427B1 (ko) 2013-06-19
CY1107902T1 (el) 2013-09-04
AR046982A1 (es) 2006-01-04
CA2550598C (fr) 2012-10-09
FR2864080B1 (fr) 2006-02-03
DE602004010848T2 (de) 2008-12-11
CN101538254B (zh) 2011-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50544B (sr) Derivati 1-piperazin-i 1-homopiperazin-karboksilata, postupci njihovog dobijanja i primena kao inhibitora faah enzima
US8034818B2 (en) Therapeutic uses of derivatives of piperidinyl- and piperazinyl-alkyl carbamates
CN102164920B (zh) 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途
RS50542B (sr) Derivati alkilpiperazin- i alkilhomopiperazin-karboksilata, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora enzima faah
RS51085B (sr) Derivati dioksan-2-alkilkarbamata, postupak za njihovo dobijanje i primena istih u terapeuticima
RS20050562A (sr) Derivati arilalkilkarbamata, njihovo dobijanje i upotreba u terapiji
FR2874012A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
HK1133009B (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of the same in therapeutics
JP2009518364A (ja) 増殖を抑えるピリミジル、縮合ピリミジル、ピリジルヒドラゾン
HK1099552B (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same in therapeutics
MXPA06007301A (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as inhibitors of the faah enzyme
JP2005139170A (ja) ５−アリールピリミジン誘導体