ES2297687T3 - Antagonistas del receptor de la hidroisoindolina taquiquinina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con hidroxilo o metilo, (4) -(CO)-alquilo C1-6, (5) -(CO)-NH2, (6) -(CO)-NH-alquilo C1-6, y (7) -(CO)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6); X se selecciona independientemente del grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) flúor, y (3) metilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales.
Description
Antagonistas del receptor de la hidroisoindolina
taquiquinina.
La sustancia P es un undecapéptido de origen
natural que pertenece a la familia de péptidos de la taquiquinina,
esta última denominada así debido a su acción de contracción rápida
sobre el tejido del músculo liso extravascular. Las taquiquininas
se distinguen por una secuencia carboxilo terminal conservada.
Además de la sustancia P, las taquiquininas de mamíferos conocidas
incluyen la neuroquinina A y la neuroquinina B. La nomenclatura
actual designa a los receptores para la sustancia P, neuroquinina A
y neuroquinina B como neuroquinina-1
(NK-1), neuroquinina-2
(NK-2), y neuroquinina-3
(NK-3), respectivamente.
Los antagonistas de la taquiquinina, y en
particular de la sustancia P, son útiles en el tratamiento de
dolencias clínicas que se caracterizan por la presencia de un
exceso de actividad taquiquinina, en particular de la sustancia P,
incluyendo trastornos del sistema nervioso central, nocicepción y
dolor, trastornos gastrointestinales, trastornos de la función de
la vejiga y enfermedades respiratorias. Los antagonistas del
receptor NK-1 se describen en el documento WO
97/14671.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de hidroisoindolina que son útiles como antagonistas del
receptor neuroquinina-1 (NK-1) e
inhibidores de la taquiquinina y en particular de la sustancia P. La
invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que
comprenden estos compuestos como principios activos y al uso de los
compuestos y sus formulaciones en el tratamiento de ciertos
trastornos, incluyendo emesis, incontinencia urinaria, depresión, y
ansiedad.
La presente invención se refiere a compuestos
con la fórmula I:
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6}, que está
sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,
(3) ciclopentenona, que está sin sustituir o
sustituida con hidroxilo o metilo,
(4) -(CO)-alquilo
C_{1-6},
(5)
-(CO)-NH_{2},
(6)
-(CO)-NH-alquilo
C_{1-6}, y
(7)
-(CO)-N(alquilo
C_{1-6})(alquilo C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona independientemente del grupo
constituido por:
(1) hidrógeno,
(2) flúor, y
(3) metilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente
invención incluye compuestos con la fórmula Ia:
en la que R^{1} y X son como se
define en el presente
documento;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente
invención incluye compuestos con la fórmula Ib:
en la que R^{1} y X son como se
define en el presente
documento;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente
invención incluye compuestos en los que R^{1} se selecciona del
grupo constituido por:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-3}, que está
sin sustituir o sustituido con hidroxilo o fenilo,
(3)
ciclopent-2-en-1-ona,
que está sin sustituir o sustituida con hidroxilo o metilo,
(4) -(CO)-alquilo
C_{1-3},
(5)
-(CO)-NH_{2},
(6)
-(CO)-NH-alquilo
C_{1-3}, y
(7)
-(CO)-N(alquilo
C_{1-3})(alquilo C_{1-3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de esta forma de realización la presente
invención incluye compuestos en los que R^{1} se selecciona del
grupo constituido por:
(1) hidrógeno,
(2) metilo,
(3) 2-feniletilo,
(4) 2-hidroxietilo,
(5)
ciclopent-2-en-1-ona,
(6)
5-hidroxiciclopent-2-en-1-ona,
(7)
4-hidroxiciclopent-2-en-1-ona,
(8)
2-metilciclopent-2-en-1-ona,
(9) acetilo,
(10)
-(CO)-NH_{2},
(11)
-(CO)-NHCH_{3}, y
(12)
-(CO)-N(CH_{3})CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Además dentro de esta forma de realización, la
presente invención se refiere a compuestos en los que R^{1} es
hidrógeno.
También adicionalmente dentro de esta forma de
realización, la presente invención se refiere a compuestos en los
que R^{1} es metilo, 2-feniletilo o
2-hidroxietilo.
También adicionalmente dentro de esta forma de
realización, la presente invención se refiere a compuestos en los
que R^{1} es:
que está sin sustituir o sustituida
con hidroxilo o
metilo.
También adicionalmente dentro de esta forma de
realización, la presente invención se refiere a compuestos en los
que R^{1} es acetilo, -(CO)-NH_{2},
-(CO)-NHCH_{3}, y
-(CO)-N(CH_{3})CH_{3}.
Una forma de realización de la presente
invención incluye compuestos en los que X es hidrógeno. Una forma
de realización de la presente invención incluye compuestos en los
que X es flúor. Una forma de realización de la presente invención
incluye compuestos en los que X es metilo.
Las formas de realización específicas de la
presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del
grupo constituido por los compuestos objeto de los Ejemplos del
presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
enantiómeros y diastereómeros individuales.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros asimétricos y así pueden aparecer como
racematos y mezclas racémicas, enantiómeros solos, mezclas
diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar
presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la
naturaleza de los diversos sustituyentes sobre la molécula. Cada
uno de esos centros asimétricos producirá independientemente dos
isómeros ópticos y está previsto que todos los posibles isómeros
ópticos y diastereómeros en mezclas y en forma de compuestos puros
o parcialmente purificados estén incluidos dentro del ámbito de esta
invención. La presente invención se supone que comprende todas esas
formas isoméricas de estos compuestos. La Fórmula I muestra la
estructura de la clase de compuestos sin una estereoquímica
preferida. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus
separaciones cromatográficas se puede conseguir de manera conocida
en la materia mediante la modificación adecuada de la metodología
descrita en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se
puede determinar por cristalografía de rayos X de los productos
cristalinos o los intermedios cristalinos que se obtienen, si fuera
necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de
configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas
de los compuestos se pueden separar de manera que se aíslen los
enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo
mediante procedimientos muy conocidos en la materia, tales como el
acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto
enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica,
seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante
procedimientos normales, tales como cristalización fraccionada o
cromatografía. A menudo la reacción acoplamiento es la formación de
sales usando un ácido o base enantioméricamente puras. A
continuación los derivados diastereoméricos se pueden convertir en
los enantiómeros puros por la escisión del residuo quiral añadido.
La mezcla racémica de compuestos también se puede separar
directamente mediante procedimientos cromatográficos utilizando
fases estacionarias quirales, cuyos procedimientos son muy
conocidos en la materia. Alternativamente, se puede obtener
cualquier enantiómero de un compuesto por síntesis estereoselectiva
usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de
configuración conocida mediante procedimientos muy conocidos en la
materia.
Hay diversos procedimientos aceptables para
denominar los compuestos descritos en el presente documento.
Por ejemplo, el compuesto anterior se puede
nombrar de cualquiera de las dos formas "(3aR,4R,5S,7aR)
terc-butil-5-hidroxi-4-feniloctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato"
o
"(3aR,4R,5S,7aR)-5-hidroxi-4-feniloctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato
de terc-butilo". La estructura central se
puede denominar en general compuestos de octahidroisoindol,
hexahidroisoindolina, perhidroisoindolina, hidroisoindolina, o
hidroisoindol.
Como apreciarán aquellos expertos en la materia,
halo o halógeno como se usa en el presente documento está previsto
que incluya flúor, cloro, bromo y yodo. De manera similar,
C_{1-6}, como en alquilo C_{1-6}
se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
carbonos en una disposición lineal o ramificada, de manera que
alquilo C_{1-6} incluye específicamente metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, pentilo, y hexilo. Un grupo que
se dice que está independientemente sustituido con sustituyentes
puede estar independientemente sustituido con múltiples números de
esos sustituyentes.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases
orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. La sales
derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio,
calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas,
manganosas, potasio, sodio, cinc, y similares. Son particularmente
preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio.
Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura
cristalina, y también pueden estar en forma de hidratos. La sales
procedentes de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y
terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de
origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico
básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilamino-etanol, etanolamina,
etilendiamina, N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina,
histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina,
morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,
purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente
invención es básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no
tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e
inorgánicos. Esos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico,
benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico,
láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico, y similares.
Las ácidos particularmente preferidos son los ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, y
tartárico. Se entenderá que, como se usa en el presente documento,
las referencias a los compuestos de la presente invención se supone
que también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables.
La ejemplificación de la invención es el uso de
los compuestos descritos en los Ejemplos y en el presente
documento. Los compuestos específicos dentro de la presente
invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo
constituido por los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros
individuales.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de
dolencias clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso
de actividad taquiquinina, en particular de la sustancia P. Así,
por ejemplo, un exceso de actividad taquiquinina, y en particular de
la sustancia P, está implicada en una variedad de trastornos del
sistema nervioso central. Esos trastornos incluyen trastornos del
ánimo, tales como depresión o más particularmente trastornos
depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes de
episodios únicos o recurrentes y trastornos distímicos, o trastornos
bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y
trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, tales como trastorno
de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de
trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias
específicas a animales, fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos por estrés
incluyendo trastorno de estrés post-traumático y
trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada;
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo,
trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos,
delirios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos
compartidos y trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones;
delirios, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos
cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de
Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, demencia
vascular, y otras demencias, por ejemplo, debido a la enfermedad
del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples;
enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
extra-piramidales tales como trastornos del
movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo
inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía
aguda inducida por neurolépticos, acatisia inducida por
neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y
temblor postural inducido por medicación; trastornos relacionados
con sustancias que aparecen por el uso de alcohol, anfetaminas (o
sustancias similares a las anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína,
alucinógenos, inhalantes y propelentes en aerosol, nicotina,
opiáceos, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos, y
ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias incluyen
dependencia y abuso, intoxicación, síndrome de abstinencia,
delirios por intoxicación, delirios por abstinencia, demencia
persistente, trastornos psicóticos, trastornos del ánimo,
trastornos de ansiedad, disfunción sexual y trastornos del sueño;
epilepsia; síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes tales
como MS y ALS y otros trastornos neuropatológicos tales como
neuropatía periférica, por ejemplo neuropatía diabética y
neuropatía inducida por quimioterapia, y neuralgia postherpética,
neuralgia trigeminal, segmental o intercostal y otras neuralgias;
trastornos vasculares cerebrales debido a daño cerebrovascular
agudo o crónico tales como infarto cerebral, hemorragia
subaraquinoide o edema cerebral.
La actividad taquiquinina, y en particular de la
sustancia P, también está involucrada en la nocicepción y el dolor.
Por tanto, los compuestos de la presente invención tendrán su uso en
la prevención o tratamiento de enfermedades y dolencias en las que
predomina el dolor, incluyendo daño del tejido blando y periférico,
tales como traumatismo agudo, artrosis, artritis reumatoide, dolor
músculo-esquelético, particularmente después de
traumatismo, dolor espinal, síndromes de dolor miofascial, dolor de
cabeza, dolor por episiotomía, y quemaduras; dolor profundo y
visceral, tal como dolor cardíaco, dolor muscular, dolor ocular,
dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor
ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, y dolor durante el parto;
dolor asociado a los nervios y daño radicular, tal como dolor
asociado a trastornos de los nervios periféricos, por ejemplo,
atrapamiento de los nervios y avulsiones del plexo braquial,
amputación, neuropatías periféricas, neuralgia trigeminal, dolor
facial atípico, daño radicular del nervio, y aracnoiditis; dolor
asociado a carcinoma, a menudo denominado dolor por cáncer; dolor
del sistema nervioso central, tal como dolor debido a lesión de la
médula espinal o del tronco encefálico; dolor lumbar; ciática;
espondilitis anquilosante, gota; y dolor de tejido cicatrizado.
Los antagonistas de la taquiquinina, y en
particular de la sustancia P, también se pueden usar en el
tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente aquellas
asociadas al exceso de secreción de moco, tales como enfermedades
obstructivas crónicas de las vías aéreas, bronconeumonía, bronquitis
crónica, fibrosis cística y asma, síndrome de distrés respiratorio
del adulto, y broncoespasmos; enfermedades inflamatorias tales como
enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositis,
artrosis, artritis reumatoide, pruritis y quemaduras solares;
alergias tales como eczema y rinitis; trastornos de
hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a hiedra venenosa;
enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis
vernal, y similares; dolencias oftálmicas asociadas a la
proliferación celular tales como vitreoretinopatía proliferativa;
enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis
atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides. Los
antagonistas de la taquiquinina, y en particular de la sustancia P,
también se pueden usar en el tratamiento de neoplasmas, incluyendo
tumores de mama, neuroganglioblastomas y carcinomas de células
pequeñas tales como cáncer de pulmón de células pequeñas.
Los antagonistas de la taquiquinina, y en
particular de la sustancia P, también se pueden usar en el
tratamiento de trastornos gastrointestinales (GI), incluyendo
trastornos y enfermedades inflamatorias del tracto GI tales como
gastritis, úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas
gástricos, trastornos asociados al control neuronal de las
vísceras, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable y emesis, incluyendo emesis aguda, retardada o
anticipatoria tales como emesis inducida por quimioterapia,
radiación, toxinas, infecciones víricas o bacterianas, embarazo,
trastornos vestibulares, por ejemplo, náuseas por movimiento,
vértigo, mareos y enfermedad de Meniere, cirugía, migrañas,
variaciones en la presión intercraneal, enfermedad de reflujo
esofágico, ingestión ácida, sobreingestión de comida o bebida,
acidez de estómago, hipersalivación o regurgitado, ardor, por
ejemplo, ardor episódico, nocturno o inducido por alimentos, y
dispepsia.
Los antagonistas de la taquiquinina, y en
particular de la sustancia P, también se pueden usar en el
tratamiento de una variedad de otras dolencias incluyendo
trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática
refleja tal como síndrome del hombro/mano; reacciones inmunológicas
adversas tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos
relacionados con la potenciación o supresión inmunitaria tal como
lupus eritematoso sistémico; extravasación de plasma que resulta de
quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga
tales como cistitis, hiperreflexia del detrusor de la vejiga,
micción frecuente e incontinencia urinaria, incluyendo la
prevención o tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de
incontinencia imperiosa, urgencia, y frecuencia urinaria;
enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y
fascioliasis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo provocados
por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina,
dolor de cabeza vascular, migrañas y enfermedad de Reynaud; y dolor
y nocicepción atribuibles o asociados a cualquiera de las dolencias
anteriores, especialmente la transmisión de dolor en migrañas. Los
compuestos de la presente invención también son valiosos en el
tratamiento de una combinación de las dolencias anteriores, en
particular en el tratamiento de dolor
post-operatorio y náuseas y vómitos
post-operatorios combinados.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente útiles en la prevención o tratamiento de emesis,
incluyendo emesis aguda, retardada o anticipatoria, tales como
emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo,
trastornos vestibulares, movimiento, cirugía, migrañas, y
variaciones en la presión intercraneal. Por ejemplo, los compuestos
de la presente invención son de uso opcionalmente en combinación con
otros agentes antieméticos para la prevención de náuseas y vómitos
agudos y retardados asociados a episodios iniciales y repetidos de
quimioterapia para cáncer moderada o altamente emetogénica,
incluyendo cisplatina en dosis elevadas. Más especialmente, los
compuestos de la presente invención son de uso en el tratamiento de
emesis inducida por agentes antineoplásticos (citotóxicos),
incluyendo aquellos usados rutinariamente en quimioterapia para
cáncer, y emesis inducida por otros agentes farmacológicos, por
ejemplo, rolipram. Los ejemplos de esos agentes quimioterapeúticos
incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, compuestos de
etilenimina, alquilsulfonatos y otros compuestos con actividad
alquilante tales como nitrosoureas, cisplatina y dacarbacina;
antimetabolitos, por ejemplo, ácido fólico, antagonistas de purina
o pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinca alcaloides
y derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos. Ejemplos
particulares de agentes quimioterapeúticos se describen, por
ejemplo, por D. J. Stewart en Nausea and Vomiting: Recent Research
and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk y col., CRC Press Inc.,
Boca Raton, Fla., USA (1991) págs. 177-203,
especialmente pág. 188. Los agentes quimioterapeúticos usados
habitualmente incluyen cisplatina, dacarbacina (DTIC),
dactinomicina, mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida,
carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorubicina (adriamicina),
daunorubicina, procarbacina, mitomicina, citarabina, etopósido,
metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina,
vincristina, bleomicina y clorambucilo [R. J. Gralla y col. en
Cancer Treatment Reports (1984) 68(1),
163-172]. Se describe el uso adicional de un
compuesto de la presente invención para conseguir un efecto
cronobiológico (desplazamiento de las fases del ritmo circadiano) y
aliviar trastornos del ritmo circadiano en un mamífero. Se describe
el uso adicional de un compuesto de la presente invención para
bloquear los efectos del desplazamiento de las fases de luz en un
mamífero.
Se describe el uso adicional de un compuesto de
la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para potenciar o mejorar la calidad del sueño así como
para prevenir y tratar trastornos del sueño y perturbaciones del
sueño en un mamífero. En particular, se describe un procedimiento
para potenciar o mejorar la calidad del sueño incrementando la
eficacia del sueño y aumentando el mantenimiento del sueño. Además,
se describe un procedimiento para prevenir y tratar trastornos del
sueño y perturbaciones del sueño en un mamífero que comprende la
administración de un compuesto de la presente invención o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Se describe el tratamiento de
trastornos del sueño, incluyendo trastornos de inicio y
mantenimiento del sueño (insomnio) ("DIMS") que pueden surgir
por causas psicofisiológicas, como consecuencia de trastornos
psiquiátricos (particularmente relacionados con la ansiedad), por el
uso y abuso de fármacos y alcohol (particularmente durante las
fases de abstinencia), DIMS con inicio durante la infancia,
mioclonos nocturnos, fibromialgia, dolor muscular, apnea del sueño
y piernas inquietas y perturbaciones REM no específicas como las
observadas con la edad.
Las formas de realización particularmente
preferidas descritas son el tratamiento de la emesis, incontinencia
urinaria, depresión o ansiedad mediante la administración de los
compuestos de la presente invención a un sujeto (humano o animal)
en necesidad de ese tratamiento.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la fabricación de un medicamento para antagonizar
el efecto de la sustancia P en el sitio de su receptor o para el
bloqueo de los receptores neuroquinina-1 en un
mamífero que comprende la combinación de un compuesto de la presente
invención con un vehículo o diluyente farmacéutico. La presente
invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
fisiológico asociado a un exceso de taquiquininas en un mamífero
que comprende la combinación de un compuesto de la presente
invención con un vehículo o diluyente farmacéutico.
Se describe un procedimiento para el tratamiento
o la prevención de trastornos fisiológicos asociados a un exceso de
taquiquininas, especialmente de la sustancia P, cuyo procedimiento
comprende la administración a un paciente que lo necesite de una
cantidad de un compuesto que reduce la taquiquinina de la presente
invención o una composición que comprende un compuesto de la
presente invención. Como se usa en el presente documento, el
término "tratamiento" o "tratar" se refiere a la
administración de los compuestos de la presente invención para
reducir, mejorar, o eliminar cualquiera de los síntomas o causas
subyacentes de los estados de enfermedad indicados, en un sujeto
(humano o animal) que sufre de esa dolencia o presenta sus
indicadores clínicos. El término "prevención" o
"prevenir" se refiere a la administración de los compuestos de
la presente invención para reducir, mejorar, o eliminar el riesgo o
probabilidad de ocurrencia de los estados de enfermedad indicados,
en un sujeto (humano o animal) susceptible o predispuesto a esa
dolencia.
Los compuestos de esta invención son útiles para
antagonizar taquiquininas, en particular la sustancia P, en el
tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema
nervioso central, enfermedades inflamatorias, dolor o migrañas y
asma en un mamífero en necesidad de ese tratamiento. Esta actividad
se puede demostrar mediante los siguientes ensayos.
Expresión del receptor en COS: Para
expresar transitoriamente el receptor neuroquinina-1
(NK1R) humano clonado en COS, se clonó el ADNc para el NK1R humano
en el vector de expresión pCDM9 que se obtuvo a partir de pCDM8
(INVITROGEN) insertando el gen de resistencia a ampicilina
(nucleótidos 1973 a 2964 de BLUESCRIPT SK+) en el sitio SacII. La
transfección de 20 \mug del plásmido de ADN en 10 millones de
células COS se llevó a cabo por electroporación en 800 \mul de
tampón de transfección (NaCl 135 mM, CaCl_{2} 1,2 mM, MgCl_{2}
1,2 mM, K_{2}HPO_{4} 2,4 mM, KH_{2}PO_{4} 0,6 mM, glucosa 10
mM, HEPES 20 mM a pH 7,4) a 260 V y 950 \muF usando el IBI
GENEZAPPER (IBI, New Haven, Conn.). Las células se incubaron en
suero fetal bovino al 10%, glutamina 2 mM, 100 U/ml de
penicilina-estreptomicina, y medio DMEM al 90%
(GIBCO, Grand Island, N.Y.) en CO_{2} al 5% a 37ºC durante tres
días antes del ensayo.
Expresión estable en CHO: Para establecer
una línea celular estable que expresa el NK1R humano clonado, el
ADNc se subclonó en el vector pRcCMV (INVITROGEN). La transfección
de 20 \mug del plásmido de ADN en células CHO se llevó a cabo por
electroporación en 800 \mul de tampón de transfección suplementado
con 0,625 mg/ml de ADN de esperma de arenque a 300 V y 950 \muF
usando el IBI GENEZAPPER (IBI). Las células transfectadas se
incubaron en medio CHO [suero fetal bovino al 10%, 100 U/ml de
penicilina-estreptomicina, glutamina 2 mM, 1/500 de
hipoxantina-timidina (ATCC), medio IMDM al 90% (JRH
BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml de G418 (GIBCO)] en CO_{2} al
5% a 37ºC hasta que las colonias fueron visibles. Cada colonia se
separó y se propagó. El clon de células con el número más alto de
NK1R humanos se seleccionó para aplicaciones posteriores tales como
selección de fármacos.
Protocolo de ensayo usando COS o CHO: El
ensayo de unión del NK1R humano expresado en cualquiera de las
células COS o CHO está basado en el uso de sustancia P ^{125}I
(^{125}I-SP, de DU PONT, Boston, MA) como ligando
marcado por radiactividad que compite con la sustancia P sin marcar
o cualquier otro ligando para la unión al NK1R humano. Los cultivos
celulares en monocapa de COS o CHO se disociaron mediante la
disolución no enzimática (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, N.J.) y se
resuspendieron en el volumen apropiado de tampón de unión (Tris 50
mM a pH 7,5, MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, 0,04 mg/ml de
bacitracina, 0,004 mg/ml de leupeptina, 0,2 mg/ml de BSA,
fosforamidón 0,01 mM) de manera que 200 \mul de la suspensión
celular darían lugar a 10.000 cpm de unión específica a
^{125}I-SP (de 50.000 a 200.000 células
aproximadamente). En el ensayo de unión, se añadieron 200 \mul de
células a un tubo que contiene 20 \mul de
^{125}I-SP de 1,5 a 2,5 nM y 20 \mul de
sustancia P sin marcar o cualquier otro compuesto de prueba. Los
tubos se incubaron a 4ºC o a temperatura ambiente durante una hora
con agitación suave. La radiactividad unida se separó de la
radiactividad sin unir mediante un filtro GF/C (BRANDEL,
Gaithersburg, Md.) que se humedeció previamente con polietilenimina
al 0,1%. El filtro se lavó con 3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM
a pH 7,5, MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM) tres veces y se determinó
su radiactividad mediante un contador gamma. La activación de la
fosfolipasa C mediante el NK1R también se puede medir en células
CHO que expresan el NK1R humano determinando la acumulación de
monofosfato de inositol que es un producto de degradación del
IP_{3}. Las células CHO se siembran en placas de 12 pocillos a
250.000 células por pocillo. Después de incubar en medio CHO durante
4 días, las células se cargan con 0,025 \muCi/ml de
^{3}H-mioinositol por incubación durante toda la
noche. La radiactividad extracelular se elimina lavando con tampón
fosfato salino. Se añade LiCl al pocillo a una concentración final
de 0,1 mM con o sin el compuesto de prueba, y se prosigue con la
incubación a 37ºC durante 15 minutos. Se añade la sustancia P al
pocillo a una concentración final de 0,3 nM para activar el NK1R.
Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, el medio se retira y se
añade HCl 0,1 N. Cada pocillo se somete a sonicación a 4ºC y se
extrae con CHCl_{3}/metanol (1:1). La fase acuosa se aplica a una
columna de intercambio iónico Dowex AG 1X8 de 1 ml. La columna se
lava con ácido fórmico 0,1 N seguido de formato de amonio 0,025
M-ácido fórmico 0,1 N. El monofosfato de inositol se eluye con
formato de amonio 0,2 M-ácido fórmico 0,1 N y se cuantifica mediante
un contador beta. En particular, mediante estos ensayos se pueden
demostrar las actividades antagonistas intrínsecas del receptor de
taquiquinina de los compuestos de la presente invención. Los
compuestos de los ejemplos siguientes tienen actividad en los
ensayos anteriormente mencionados en el intervalo de 0,05 nM a 10
\muM. La actividad de los presentes compuestos
también se puede demostrar mediante el ensayo descrito por Lei, y col., British J. Pharmacol., 105, 261 262 (1992).
también se puede demostrar mediante el ensayo descrito por Lei, y col., British J. Pharmacol., 105, 261 262 (1992).
Según un aspecto adicional o alternativo, la
presente invención proporciona un compuesto de la presente invención
para su uso como composición que se puede administrar a un sujeto
que necesita una reducción de la cantidad de taquiquinina o de la
sustancia P en su cuerpo.
El término "composición" como se usa en el
presente documento está previsto que englobe un producto de
comprende los principios especificados en cantidades o proporciones
predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los principios especificados en
las cantidades especificadas. Está previsto que este término
englobe en relación con las composiciones farmacéuticas un producto
que comprende uno o más principios activos, y un vehículo opcional
que comprende principios inertes, así como cualquier producto que
resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o
agregación de cualquiera de dos o más de los principios, o de la
disociación de uno o más de los principios, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los principios. En
general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo
uniforme e íntimamente en asociación el principio activo con un
vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y
a continuación, si fuera necesario, la conformación del producto en
la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto
objeto activo está incluido en una cantidad suficiente para producir
el efecto deseado tras el proceso o estado patológico. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención engloban cualquier composición preparada mezclando un
compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir
que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los
otros principios de la formulación y no deletéreo para su
receptor.
Las composiciones farmacéuticas previstas para
uso oral se pueden preparar según cualquier procedimiento conocido
en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas y
esas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados
del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para
proporcionar preparaciones comestibles y farmacéuticamente
elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla
con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato
de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato
sódico; agentes de granulación y desagregantes, por ejemplo, fécula
de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo,
fécula, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir mediante técnicas
conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un
periodo más prolongado. Las composiciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el
principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla
con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete,
parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas
contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Las suspensiones
oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un
aceite adecuado. También se pueden emplear emulsiones de aceite en
agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la
preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan el principio activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa
inyectable estéril. Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de supositorios para la
administración por vía rectal. Para uso tópico, se pueden emplear
cremas, ungüentos, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc.,
que contienen los compuestos de la presente invención. Los
compuestos de la presente invención también se pueden formular para
ser administrados por inhalación. Los compuestos de la presente
invención también se pueden administrar mediante un parche
transdérmico por procedimientos conocidos en la materia.
Las composiciones que contienen los compuestos
de la presente invención se pueden presentar en formas de
dosificaciones unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera
de los procedimientos muy conocidos en materia de farmacia. El
término "forma de dosificación unitaria" se adopta para querer
decir una sola dosis en la que todos los principios activos e
inactivos se combinan en un sistema adecuado, de manera que el
paciente o persona que administra el fármaco al paciente puede
abrir un único contenedor o envase con toda la dosis contenida en
él, y no tiene que mezclar juntos componentes de dos o más
contenedores o envases. Los ejemplos típicos de formas de
dosificación unitarias son comprimidos o cápsulas para la
administración por vía oral, los viales para inyección de dosis
únicas, o supositorios para la administración por vía rectal. La
lista de formas de dosificación unitarias no está prevista que sea
limitante de forma alguna, sino meramente para representar ejemplos
típicos en materia de farmacia de formas de dosificación unitarias.
Las composiciones que contienen los compuestos de la presente
invención también se pueden presentar como un kit, en el que dos o
más componentes, que pueden ser principios activos o inactivos,
vehículos, diluyentes, y similares, se proporcionan con
instrucciones para la preparación de la forma de dosificación real
por parte del paciente o de la persona que administra el fármaco al
paciente. Esos kits se pueden proporcionar con todos los materiales
y principios necesarios contenidos en ellos, o pueden contener
instrucciones para el uso o preparación de los materiales o
componentes que se deben obtener independientemente por el paciente
o la persona que administra el fármaco al paciente.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere
decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible
con los otros principios de la formulación y no deletéreo para su
receptor.
Los términos "administración de" o
"administrar un" compuesto se debe entender que significa la
proporción de un compuesto de la invención al individuo en
necesidad de tratamiento en una forma que se puede introducir en el
cuerpo del individuo en una forma terapéuticamente útil y en una
cantidad terapéuticamente eficaz, incluyendo, pero no limitado a:
formas de dosificación orales, tales como comprimidos, cápsulas,
jarabes, suspensiones, y similares; formas de dosificación
inyectables, tales como IV, IM, o IP, y similares; formas de
dosificación transdérmicas, incluyendo cremas, gelatinas, polvos, o
parches; formas de dosificación bucales; polvos, pulverizadores,
suspensiones para inhalación, y similares; y supositorios rectales.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una
cantidad suficiente de los compuestos de la presente invención, en
una composición adecuada, y en una forma de dosificación adecuada
para tratar o prevenir los estados de enfermedad indicados.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en combinación con otra sustancia que tenga un
efecto complementario a los inhibidores de la taquiquinina y la
sustancia P de la presente invención. Por consiguiente, en la
prevención o tratamiento de la emesis, se puede usar un compuesto de
la presente invención junto con otros agentes antieméticos,
especialmente antagonistas del receptor 5HT_{3}, tales como
ondansetron, granisetron, tropisetron, palenosetron y zatisetron,
un corticoesteroide, tal como la dexametasona, o agonistas del
receptor GABA_{B}, tal como el baclofen. Asimismo, para la
prevención o el tratamiento de la migraña se puede usar un
compuesto de la presente invención junto con otros agentes
anti-migrañas, tales como ergotaminas o agonistas
de 5HT_{1}, especialmente sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o
rizatriptan.
Se apreciará que para el tratamiento de la
depresión o la ansiedad, se puede usar un compuesto de la presente
invención junto con otros agentes anti-depresivos o
anti-ansiedad, tales como inhibidores de la
recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de la monoamino
oxidasa (MAOIs), inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa
(RIMAs), inhibidores de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRIs), antagonistas del
\alpha-adrenoreceptor,
anti-depresivos atípicos, benzodiacepinas,
agonistas o antagonistas de 5-HT_{1A},
especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A},
antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), y
sus sales farmacéuticamente aceptables. Para el tratamiento o la
prevención de trastornos alimenticios, incluyendo obesidad, bulimia
nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos, se puede usar un
compuesto de la presente invención junto con otros agentes
anorécticos. Se apreciará que para el tratamiento o la prevención
del dolor o nocicepción o enfermedades inflamatorias, se puede usar
un compuesto de la presente invención junto con un agente
antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiáceo, un
inhibidor de la lipooxigenasa, tal como un inhibidor de la
5-lipooxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa,
tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un
inhibidor de interleuquinas, tal como un inhibidor de la
interleuquina-1, un antagonista de NMDA, un
inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido
nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroide, o un agente
antiinflamatorio supresor de citoquinas.
Se apreciará que cuando se usa cualquier
combinación descrita en el presente documento, tanto el compuesto
de la presente invención como el otro agente(s) activo se
administrarán a un paciente, dentro de un periodo de tiempo
razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo
farmacéuticamente aceptable y por tanto se pueden administrar
simultáneamente. Se pueden estar en vehículos farmacéuticos
separados tales como formas de dosificación orales que se ingieren
simultáneamente. El término "combinación" también se refiere al
caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de
dosificación separadas y se administran secuencialmente. Por tanto,
a modo de ejemplo, se puede administrar un componente activo en
forma de comprimido y a continuación, dentro de un periodo de
tiempo razonable, se puede administrar el segundo componente activo
en forma de dosificación oral tal como un comprimido o en forma de
dosificación oral de disolución rápida. Por "formulación oral de
disolución rápida" se quiere decir, una forma de administración
oral que cuando se pone en la lengua de un paciente, se disuelve en
10 segundos aproximadamente. Por "periodo de tiempo razonable"
se quiere decir un periodo de tiempo que no excede de 1 hora
aproximadamente. Esto es, por ejemplo, si el primer componente
activo se proporciona en forma de comprimido, entonces en una hora,
se debe administrar el segundo componente activo, ya sea en el
mismo tipo de forma de dosificación, o en otra forma de dosificación
que proporciona una administración eficaz del medicamento.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar a pacientes (animales y humanos) en necesidad de ese
tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una eficacia
farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis necesaria para su
uso en cualquier aplicación particular variará de paciente a
paciente, no sólo con el compuesto o composición particular
seleccionada, sino también con la vía de administración, la
naturaleza de la dolencia a tratar, la edad y el estado del
paciente, medicación simultánea o dietas especiales seguidas por el
paciente, y otros factores que reconocerán aquellos expertos en la
materia, con la dosificación apropiada estando en último término al
criterio del facultativo que atiende.
En el tratamiento de las dolencias asociadas a
un exceso de taquiquininas, un nivel de dosificación adecuado de
los compuestos de la presente invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, es de 0,001 a 50 mg/kg al día
aproximadamente, en particular de 0,01 aproximadamente a 25 mg/kg al
día aproximadamente, tal como entre 0,05 aproximadamente y 10 mg/kg
al día aproximadamente. El intervalo de dosificación generalmente
estará entre 0,5 y 1000 mg aproximadamente por paciente y día, que
se puede administrar en una sola dosis o en múltiples dosis.
Preferentemente, el intervalo de dosificación estará entre 0,5 mg y
500 mg aproximadamente por paciente y día; más preferentemente
entre 0,5 mg y 200 mg aproximadamente por paciente y día; e incluso
más preferentemente entre 5 mg y 50 mg aproximadamente por paciente
y día. Las dosificaciones específicas de los compuestos de la
presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para
la administración incluyen 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, y 500
mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se
pueden proporcionar en una formulación que comprende entre 0,5 y
1000 mg de principio activo aproximadamente; más preferentemente
comprende entre 0,5 mg y 500 mg de principio activo aproximadamente;
o entre 0,5 mg y 250 mg de principio activo; o entre 1 mg y 100 mg
de principio activo. Las composiciones farmacéuticas específicas
para el tratamiento o la prevención de taquiquininas en exceso
comprenden 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, y 500 mg de principio
activo aproximadamente.
En los siguientes ejemplos se ilustran varios
procedimientos para la preparación de los compuestos de esta
invención. Los materiales de partida y los intermedios necesarios en
algunos casos están disponibles comercialmente, o se pueden
preparar según procedimientos de la bibliografía o como se ilustra
en el presente documento. Todos los espectros de RMN se obtuvieron
con los instrumentos a una intensidad de campo de 400 ó 500 MHz.
Etapa
A
A una disolución de 16,7 g (108,4 mmol) de ácido
(4-fluorofenil)acético en cloruro de metileno
seco en atmósfera de nitrógeno se le añadió 13,8 g (141,5 mmol) de
N,O-dimetil-hidroxilamina, 20 ml de
trietilamina, 14,2 g (119,3 mmol) de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 27 g (140,6 mmol) de
EDC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
2 h y a continuación se transfirió a un embudo de decantación. La
mezcla se lavó consecutivamente con HCl ac. 2 N, salmuera,
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
un agente desecante, se filtró y el disolvente se evaporó sobre
vacío para dar 21 g del compuesto del título en bruto que se usó
sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,26
(2H, m), 7,02 (2H, m), 3,77 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,21 (3H,
s).
Etapa
B
A una disolución de 220 ml (1,0 M, 220 mmol) de
bromuro de vinilmagnesio en 100 ml de THF, se le añadió gota a gota
en atmósfera de nitrógeno a 0ºC una disolución de 21 g (106,6 mmol)
de
2-(4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
(etapa A) en \sim150 ml de éter seco. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 0,5 h y a continuación se echó lentamente en
una mezcla de hielo/HCl ac. 2 N. La mezcla resultante se diluyó con
éter y salmuera, se transfirió a un embudo de decantación y la fase
orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre un agente desecante, se filtró y el disolvente se evaporó
sobre vacío para dar 14,2 g del compuesto del título en bruto que
se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 7,19 (2H, m), 7,02 (2H, t, J = 9,5 Hz), 6,42 (1H,
dd, J_{1} = 14,2 Hz, J_{2} = 11 Hz), 6,34 (1H, d,
J = 14,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 11 Hz), 3,87 (2H,
s).
Etapa
C
A una disolución de 104 ml (104,0 mmol, 1,2
equiv.) de una disolución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF y 100 ml de
THF seco en atmósfera de nitrógeno a -78ºC se le añadió
una disolución de 14,2 g (86,6 mmol, 1 equiv.) de
1-(4-fluorofenil)but-3-en-2-ona
(etapa B) y 13,0 g (86,6 mmol) de
terc-butilclorodimetilsilano en 100 ml de
THF seco. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
6 h y a temperatura ambiente durante 6 h y a continuación se
inactivó con la adición de 50 ml de agua. La mezcla resultante se
calentó a temperatura ambiente, se diluyó con 150 ml de hexanos, se
transfirió a un embudo de decantación y la fase orgánica se separó.
La fase orgánica se lavó con 50 ml de salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó
sobre vacío para dar 20,5 g de los compuestos del título en bruto
que se usaron sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 7,52 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,33 (1H, dd, J_{1}
= 13,2 Hz, J_{2} = 8,5 Hz), 5,97 (1H, s), 5,52 (1H, d,
J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Etapa
D
Una disolución de 15 g (54,0 mmol, 1 equiv.) de
1E y 1Z
terc-butil{[1-(4-fluorobenciliden)prop-2-en-1-il]oxi}dimetilsilano
(etapa C) y 12,1 g (64,6 mmol) de N-bencilmaleimida
en 150 ml de tolueno seco en atmósfera de nitrógeno se calentó a
temperatura de reflujo durante 16 h y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó sobre vacío para dar
31 g de los compuestos del título en bruto que contenían la
N-bencilmaleimida sin reaccionar y se usaron sin
purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,37
7,26 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,78 (2H, t, J =
8,5 Hz), 5,07 (1H, t, J = 2,3 Hz), 4,22 (1H, d, J =
16 Hz), 4,15 (1H, d, J = 16 Hz), 3,66 (1H, d, J =
6,5Hz), 3,52 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,14 (1H, m), 2,87 (1H,
m), 2,68 (1H, m), 0,92 (1H, m), 0,78 (9H, s), 0,11 (3H, s), -0,1
(3H, s).
Etapa
E
En un matraz de fondo redondo se añadió 7,3 g
(192,0 mmol, exceso) de hidruro de litio y aluminio en éter seco en
atmósfera de nitrógeno a 0ºC. A la mezcla resultante se le añadió
gota a gota una disolución de 31 g del intermedio en bruto de la
etapa D en 100 ml de cloruro de metileno seco en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h y a continuación se inactivó con precaución a 0ºC con
la adición gota a gota de 12 ml de agua, y a continuación 10 ml de
NaOH ac. 5,0 N. La suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 h y los sólidos se filtraron. El disolvente del
filtrado se evaporó sobre vacío para dar los compuestos del título
en bruto que se usaron sin purificación adicional.
Etapa
F
A una disolución del intermedio de la etapa E en
60 ml de acetonitrilo seco en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente se le añadió 100 ml (250 mmol) de una disolución 2,5 M de
HF en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h y a continuación se inactivó a 0ºC con la
adición gota a gota de 120 ml de NaOH ac. 5,0 N. El acetonitrilo se
evaporó sobre vacío y la mezcla acuosa resultante se diluyó con
éter y agua. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de
decantación y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo
con una fracción de éter adicional. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre un agente
desecante, se filtraron y el disolvente se evaporó sobre vacío. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en columna de gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/1) para dar 9,0 g de los
compuestos racémicos del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta:
7,27 7,23 (3H, m), 7,12 7,03 (2H, m), 3,75 (1H, d, J = 12,9
Hz), 3,61 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,61 (1H, c, J = 14,5
Hz), 2,93 (1H, t, J = 8,5 Hz), 2,68 2,52 (3H, m), 2,43 2,33
(2H, m), 2,25 (1H, m), 2,05 (2H, m).
Etapa
G
A una disolución del intermedio (9,0 g) de la
etapa F en atmósfera de nitrógeno en éter seco a -78ºC se
le añadió una disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio (38,3
ml) en éter. La mezcla resultante se agitó a -78ºC
durante 0,5 h y a continuación se inactivó con precaución con la
adición gota a gota de agua, y a continuación NaOH ac. 5,0 N. La
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h
y los sólidos se filtraron. El disolvente del filtrado se evaporó
sobre vacío para dar los compuestos del título en bruto como
compuestos principales que se usaron sin purificación adicional. RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,38 7,20 (7H, m), 7,05 (2H, t,
J = 8,5 Hz), 3,75 (2H, s), 3,75 (1H, m), 2,8 2,65 (4H, m),
2,60 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,38 (1H, d, J = 8,1 Hz),
2,21(1H, m), 1,95 (1H, m), 1,81 (2H, m), 1,73 1,62 (2H, m).
MS: (MH)^{+} 261,9.
Etapa
H
El intermedio de la etapa G se hidrogenó a 50
psi (344,7 kPa) de hidrógeno sobre el 10% en peso de
Pd-C al 10% en etanol durante 16 h a temperatura
ambiente. El catalizador se filtró y el disolvente del filtrado se
evaporó sobre vacío para dar los compuestos del título en bruto que
se usaron sin purificación adicional.
Etapa
I
A una disolución de 7,5 g (31,9 mmol) del
intermedio de la etapa H en cloruro de metileno seco en atmósfera
de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió 9,0 g (41,5 mmol)
de bicarbonato de diterc-butilo. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a
continuación el disolvente se evaporó sobre vacío. La mezcla
resultante se disolvió en metanol y se le añadió NaOH ac. 5,0 N. La
mezcla resultante se agitó durante 2 h y el metanol se retiró sobre
vacío. El residuo acuoso se diluyó con EtOAc, se transfirió a un
embudo de decantación y la fase orgánica se separó. La fase acuosa
se extrajo con una fracción adicional de EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó sobre
vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna
de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/4) para dar 2,8 g de
los compuestos racémicos del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, m), 3,73 (1H, m),
3,48 3,33 (2H, m), 3,21 3,10 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (1H, t,
J = 10,7 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,97 1,85 (1H, m),
1,63 (1H, m), 1,51 1,40 (1H, m), 1,49, 1,43 (9H, dos singletes).
También se aisló una pequeña cantidad de la mezcla del alcohol
cis (menos polar):
(3aR,4R,-5R,7aR)-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxioctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato
de terc-butilo y
(3aS,4S,5S,-7aS)-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxioctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato
de terc-butilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 7,25 (2H, m), 7,05 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,50 3,20 (3H,
m), 3,08, 2,95 (1H, dos dobletes, J = 14,3 Hz), 2,77 (1H,
m), 2,65 2,55 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,82 (2H, m), 1,58 (1H, m),
1,45, 1,40 (9H, dos singletes).
Etapa
J
A una disolución de 0,09 g (0,26 mmol) del
intermedio de la etapa I en cloruro de metileno seco en atmósfera
de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió 0,089 g (0,32 mmol)
de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)-benzoilo,
0,07 ml de TEA y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a
continuación se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat., KHSO_{4} ac., y salmuera. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y el disolvente se evaporó sobre vacío para dar 0,15 g de
los compuestos del título en bruto que se usaron sin purificación
adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 8,63 (1H, s), 8,19
(2H, s), 7,25 (2H, m), 7,00 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,59 3,43 (2H,
m), 3,30 3,20 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1H,
m), 2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,90 1,70 (2H, m),
1,55, 1,47 (9H, dos singletes).
Etapa
K
A una disolución de 0,15 g (0,26 mmol) del
intermedio de la etapa J en THF seco en atmósfera de nitrógeno a
0ºC se le añadió 2 ml de una disolución 0,5 M de reactivo de Tebbe
en tolueno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 0,5 h y a
continuación se inactivó con precaución con la adición gota a gota
de 0,5 ml de agua, y a continuación 0,5 ml de NaOH ac. 5,0 N. La
suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo, se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 h y los sólidos se filtraron. El
filtrado resultante se agitó con 0,5 ml de NaOH ac. 5,0 N durante
16 h y los sólidos se filtraron a través del lecho de un coadyuvante
de filtración. El disolvente se evaporó sobre vacío para dar los
compuestos del título en bruto que se usaron sin purificación
adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,73 (1H, s), 7,55
(2H, s), 7,30 7,18 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,37 (1H,
s), 4,25 (1H, m), 3,55 3,30 (3H, m), 3,27 3,15 (2H, m), 2,81 (1H, t,
J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,40 30 (2H, m), 1,98 (1H, m),
1,83 (1H, m), 1,55, 1,47 (9H, dos singletes).
Etapa
L
El intermedio de la etapa G se hidrogenó a 50
psi (344,7 kPa) de hidrógeno sobre el 10% en peso de
Pd-C al 10% en etanol durante 16 h a temperatura
ambiente. El catalizador se filtró y el disolvente del filtrado se
evaporó sobre vacío para dar los compuestos del título en bruto que
se purificaron por TLC preparativa eluyendo con EtOAc/hexanos (1/3)
para dar los dos diastereómeros. El isómero menos polar (el
principal), RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,73 (1H, s), 7,58
(2H, s), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23 3,30 (3H,
m), 3,20 3,07 (2H, m), 2,55 (1H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1H,
m), 2,33 (1H, m), 2,20 1,55 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, dos
singletes), 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,0 0,82 (1H, m). El
isómero secundario, RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,70 (1H,
s), 7,20 (2H, s), 6,95 (2H, m), 6,87 (2H, m), 4,45 (1H, m), 3,40
(1H, m), 3,27 (1H, m), 3,15 3,05 (2H, m), 2,47 (2H, t, J =
11,2 Hz), 2,15 (2H, m), 1,93 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,62 (1H, m),
1,50 (1H, m), 1,50, 1,45 (9H, s), 1,30 (3H, dos dobletes, J =
6,0 Hz).
Etapa
M
El diastereómero principal menos polar del
intermedio de la etapa L se disolvió en cloruro de metileno seco y
se trató con anisol y TFA a temperatura ambiente durante 2 h. El
disolvente se evaporó sobre vacío y el residuo se recogió en EtOAc.
La disolución se lavó con NaOH ac., y a continuación con salmuera,
se secó sobre un agente desecante y se filtró. El disolvente se
evaporó sobre vacío para dar los compuestos del título en bruto.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,77 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,28
(2H, m), 7,12 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,07 (1H, m), 3,35 (1H,
m), 3,22 3,10 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 11,3
Hz), 2,65 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,50 (1H, m), 2,40 (1H, m),
1,87 1,68 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,30 (1H, m), 0,95 (3H, d,
J = 6,0 Hz).
Etapa
A
Partiendo de 3,5 g de la mezcla racémica de
(3aS,4S,5R,7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol-5-ol
y
(3aR,4R,5S,7aR)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octa-hidro-1H-isoindol-5-ol
(intermedio del Ejemplo 1, etapa G) se separó por HPLC quiral
usando una columna CHIRACEL AD eluyendo con hexanos/EtOH (9/1) para
dar el primer isómero eluido
(3aS,4S,5R,7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol-5-ol
y el segundo isómero eluido
(3aR,4R,5S,7aR)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol-5-ol.
Etapa
B
A una disolución de 5,36 g (15,8 mmol) del
segundo isómero eluido
(3aR,4R,5S,7aR)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol-5-ol
(intermedio del etapa A) en 80 ml de EtOH se le añadió 4,31 g (19,7
mmol) de dicarbonato de diterc-butilo y 0,5
g de Pd-C al 10%. La mezcla resultante se hidrogenó
a 50 psi (344,7 kPa) de hidrógeno durante 16 h a temperatura
ambiente. El catalizador se filtró y se añadió 5 ml de NaOH ac. 5,0
N. El disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo acuoso se
diluyó con EtOAc, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó
con salmuera, se secó sobre un agente desecante, se filtró y el
disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo se purificó por
cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexanos (1/4) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta: 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, m), 3,73 (1H, m),
3,48 3,33 (2H, m), 3,21 3,10 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (1H, t,
J = 10,7 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,97 1,85 (1H, m),
1,63 (1H, m), 1,51 1,40 (1H, m), 1,49, 1,43 (9H, dos singletes).
Etapa
C
A una disolución de 4,75 g (14,0 mmol) del
intermedio de la etapa B en cloruro de metileno seco en atmósfera
de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió 4,71 g (17,0 mmol)
de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)-benzoilo,
2,4 ml (17,3 mmol) de TEA y una cantidad catalítica de DMAP. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a
continuación se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente
se evaporó sobre vacío para dar el compuesto del título en bruto que
se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 8,63 (1H, s), 8,19 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,00 (2H, m),
5,22 (1H, m), 3,59 3,33 (2H, m), 3,30 3,20 (2H, m), 2,83 (1H, t,
J = 12,7 Hz), 2,62 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,02
(1H, m), 1,90 1,70 (2H, m), 1,55, 1,47 (9H, dos singletes).
Etapa
D
A una disolución de 9,5 g (14,0 mmol) del
intermedio en bruto de la etapa C en THF seco en atmósfera de
nitrógeno a 0ºC se le añadió 66 ml (33 mmol.) de una disolución 0,5
M de reactivo de Tebbe en tolueno. La mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 2 h y a continuación se inactivó con precaución con la
adición gota a gota de 7,5 ml de agua, y a continuación 7,5 ml de
NaOH ac. 5,0 N. La suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 h y los sólidos se filtraron. El filtrado
resultante se agitó con 5 ml de NaOH ac. 5,0 N durante 16 h y los
sólidos se filtraron a través de un coadyuvante de filtración. El
disolvente se evaporó sobre vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexanos (1/3) para dar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,73
(1H, s), 7,55 (2H, s), 7,30 7,18 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (1H,
s), 4,37 (1H, s), 4,25 (1H, m), 3,55 3,30 (3H, m), 3,27 3,15 (2H,
m), 2,81 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,40 30 (2H,
m), 1,98 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,55, 1,47 (9H, dos singletes).
Etapa
E
Una disolución de 10,2 g del intermedio en bruto
de la etapa D en etanol se hidrogenó a 50 psi (344,7 kPa) de
hidrógeno sobre \sim1 g de Pd-C al 10% durante 3 h
a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el disolvente
del filtrado se evaporó sobre vacío para dar los compuestos del
título en bruto que se purificaron por cromatografía en columna
eluyendo con EtOAc/hexanos (2/3) para dar 8,9 g (15,5 mol) de los
dos diastereómeros con el diastereómero principal (S). Esta mezcla
se recogió en \sim150 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno y
se trató con 80 ml (80 mmol) de una disolución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF. La mezcla
resultante se calentó a 40ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura
ambiente y se inactivó con la adición de agua. La mezcla se diluyó
con EtOAc, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con
salmuera, se secó sobre un agente desecante, se filtró y el
disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo se purificó por
cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexanos (1/3) para dar el
(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octa-hidro-2H-isoindol-2-carboxilato
de terc-butilo menos polar y el
(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato
de terc-butilo más polar. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta: del isómero menos polar: \delta: 7,73
(1H, s), 7,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,05 (1H, m),
3,23 3,30 (3H, m), 3,20 3,07 (2H, m), 2,55 (1H, t, J = 10,3
Hz), 2,45 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,20 1,55 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H,
dos singletes), 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,0 0,82 (1H, m).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) del isómero más polar: 7,71 (1H, s), 7,20
(2H, s), 6,97 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,47 (1H, m), 3,43 3,03 (4H,
m), 2,47 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,92 (1H, t, J = 10,5 Hz),
1,80 1,57 (3H, m), 1,50, 1,43 (9 H, dos singletes), 1,30 (3H, d,
J = 6,9 Hz).
Etapa
F
El diastereómero más polar del intermedio de la
etapa E (1,5 g, 2,6 mmol) se disolvió en \sim20 ml de HCl 4 N en
dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente
se evaporó sobre vacío y el residuo se recogió en EtOAc. La
disolución se lavó con NaOH ac., y a continuación con salmuera, se
secó sobre un agente desecante y se filtró. El disolvente se
evaporó sobre vacío para dar el compuesto del título en bruto. El
tratamiento con HCl en dioxano dio la sal de HCl. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta: 7,75 (1H, s), 7,37 (2H, s), 7,13 (2H, m),
6,87 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,63 (1H, c, 6,5 Hz), 3,45 (1H, td,
J_{1} = 4 Hz, J_{2} = 11,9 Hz), 3,17 (1H, m),
3,10 (1H, dd, J_{1} = 6,5 Hz, J_{2} = 9,5 Hz),
2,90 (1H, J = 12,7 Hz), 2,57 (2H, m), 2,47 (1H, t, J
= 9,5 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,10 (3H, d,
6,5 Hz). MS: (MH)^{+} 475,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de 30 mg (0,063 mmol) de
(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol
(Ejemplo 2) en \sim2 ml de metanol se le añadió \sim20 mg
(exceso) de formaldehído ac. y 40 mg de acetato sódico. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a
continuación se le añadió 20 mg de NaBH_{4}. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se le
añadió agua. El metanol se evaporó sobre vacío y el residuo se
extrajo con éter (2\times25 ml). Los extractos combinados se
secaron sobre un agente desecante, se filtraron y el disolvente se
evaporó sobre vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa
eluyendo con EtOAc/MeOH (9/1) para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta: ppm. 7,68 (1H, s), 7,23 (2H, s),
7,02 (2H, m), 6,87 (2H, m), 4,45 (1H, m), 3,27 (1H, ), 2,78 2,65
(2H, m), 2,57 (2H, m), 2,45 2,30 (3H, m), 2,23 2,12 (2H, m), 1,98
(1H, m), 1,83 1,68 (2H, m), 1,30 (3H, 6,2) MS: (MH)^{+}
489,9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
(3aS,4S,5R,7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol-5-ol
(el primer isómero eluido del Ejemplo 2 etapa A) según el
procedimiento para el Ejemplo 2, etapa B). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta: 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, m), 3,73 (1H, m),
3,48 3,33 (2H, m), 3,21 3,10 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (1H, t,
J = 10,7 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,97 1,85 (1H, m),
1,63 (1H, m), 1,51 1,40 (1H, m), 1,49, 1,43 (9H, dos
singletes).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa A según el procedimiento para el Ejemplo 2,
etapa C. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 8,63 (1H, s), 8,19 (2H,
s), 7,25 (2H, m), 7,00 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,59 3,433 (2H, m),
30 3,20 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1H, m),
2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,90 1,70 (2H, m), 1,55,
1,47 (9H, dos singletes).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa B según el procedimiento para el Ejemplo 2,
etapa D. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,73 (1H, s), 7,55 (2H,
s), 7,30 7,18 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,37 (1H, s),
4,25 (1H, m), 3,55 3,30 (3H, m), 3,27 3,15 (2H, m), 2,81 (1H, t,
J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,40 2,30 (2H, m), 1,98 (1H, m),
1,83 (1H, m), 1,55, 1,47 (9H, dos singletes).
\newpage
Etapa
D
Los compuestos del título se prepararon a partir
del intermedio de la etapa C según el procedimiento para el Ejemplo
2, etapa E. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: el isómero menos
polar, \delta: 7,73 (1H, s), 7,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,10
(2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23 3,30 (3H, m), 3,20 3,07 (2H, m), 2,55
(1H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,20 1,55
(3H, m), 1,50, 1,43 (9H, dos singletes), 0,95 (3H, d, J =
6,9 Hz), 1,0 0,82 (1H, m). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) del isómero más
polar: 7,71 (1H, s), 7,20 (2H, s), 6,97 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,47
(1H, m), 3,43 3,03 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,92 (1H, t,
J = 10,5 Hz), 1,80 1,57 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, dos
singletes), 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se preparó a partir de
(3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato
de terc-butilo (etapa D) según el
procedimiento para el Ejemplo 2, etapa F. El isómero más polar, RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,68 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,05
(2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,27 (1H, m), 3,28 (1H,
m), 3,20 3,05 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 11,7
Hz), 2,58 (1H, t, J = 11,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m),
2,10 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,30 (3H,
d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)^{+} 475,9.
A una disolución de 12,3 mg (0,26 mmol) de
(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol
(Ejemplo 2) en \sim2 ml de tolueno seco se le añadió 2,7 mg
(0,028 mmol) de
ciclopentan-1,3-diona y una cantidad
catalítica (\sim0,5 mg) de PTSA. La mezcla resultante se calentó
a temperatura de reflujo durante 16 h. El disolvente se retiró
sobre vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo
con EtOAc/MeOH (95/5) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta: 7,73 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,03 6,90 (2H,
m), 4,98, 4,80 (1H, s), 4,50 (1H, m), 3,62 3,18 (2H, m), 3,30 3,18
(3H, m), 3,15, 2,97 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,68 (2H, m), 2,55
2,40 (4H, m), 2,17 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,85 (1H,
m), 1,62 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS:
(MH)^{+} 556,0.
Etapa
A
Una disolución de 37 g (\sim80% puro, 133,1
mmol, 1 equiv.) de 1E y
1Z-terc-butil{[1-(4-fluorobenciliden)prop-2-en-1-il]oxi}dimetilsilano
(Ejemplo 1, etapa C) y 17 ml (18 g, 104,6 mmol) de
(2E)-but-2-endioato
de dietilo en 200 ml de xilenos en atmósfera de nitrógeno se
calentó a 160ºC durante 5 h y a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó sobre vacío para dar un aceite
que se usó sin purificación adicional.
Etapa
B
A una disolución del intermedio anterior en 30
ml de acetonitrilo en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
en un matraz de reacción de plástico se le añadió 200 ml (500 mmol)
de una disolución 2,5 M de HF en acetonitrilo. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción
se añadió a una mezcla de 125 ml de NaOH ac. 5,0 N y 100 g de hielo,
y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La
mezcla resultante se diluyó con 300 ml de éter. La mezcla resultante
se transfirió a un embudo de decantación y la fase orgánica se
separó. La fase acuosa se saturó con NaCl y a continuación se
extrajo con una fracción de éter adicional. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un agente
desecante, se filtraron y el disolvente se evaporó sobre vacío para
dar 40,8 g de los compuestos del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 7,10 (2H, m), 7,05 (2H, m), 4,23 4,15 (2H, m), 3,90 3,80
(3H, m), 3,32 (1H, td, J_{1} = 13,0 Hz, J_{2} =
4,0 Hz), 3,21 (1H, t, J = 12,9 Hz), 2,68 (2H, m), 2,55 (1H,
m), 2,07 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (3H, t,
J = 7,2 Hz).
Etapa
C
A una disolución de 40,2 g (119,3 mmol) del
intermedio de la etapa B en 150 ml de etanol en atmósfera de
nitrógeno a -78ºC se le añadió 4,1 g (108,5 mmol) de
NaBH_{4} en polvo. La mezcla resultante se agitó a
-78ºC durante 0,5 h y a continuación a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con
precaución con la adición de 30 ml de agua y se acidificó con
cuidado con HCl ac. 2N. El disolvente se evaporó sobre vacío. El
residuo se diolvió en éter, se transfirió a un embudo de
decantación, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, se secó
sobre un agente desecante, se filtró y el disolvente se evaporó
sobre vacío para dar los compuestos del título en bruto que se
purificaron en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 7,25 (2H, m), 7,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,20 4,05
(2H, m), 3,85 3,72 (3H, m), 2,85 (2H, m), 2,70 (1H, t, J =
7,8 Hz), 2,25 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,25 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa
D
Partiendo de 21 g de la mezcla racémica de
(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo y
(1R,2R,3S,4R)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo (etapa C) se separó por HPLC preparativa quiral usando
una columna CHIRACEL AD eluyendo con heptanos/i-PrOH
(9/1) para dar 9,09 g del primer isómero eluido deseado
(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo.
Etapa
E
Una disolución de 25,82 g (100 mmol) de
(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etanol
en 200 ml de dietiléter seco en atmósfera de nitrógeno se enfrió en
un baño de hielo/agua. Se añadió 3 ml (20 mmol, 0,2 equiv) de DBU
puro al matraz de reacción y a continuación la mezcla se agitó a 0ºC
durante 10 min. Se añadió lentamente gota a gota 15 ml (150 mmol,
1,5 equiv.) de tricloroacetonitrilo en 15 min. La reacción se agitó
a 0ºC durante 2 h, tiempo en el que se volvió de color amarillo
intenso. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío usando
un baño frío (<35ºC) para dar un líquido pardo pálido móvil que
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (lecho de
7,62 \times 25,4) en dos lotes eluyendo con hexanos/EtOAc (9/1) y
a continuación hexanos/EtOAc (4/1). Las fracciones del producto se
combinaron y el disolvente se retiró sobre vacío para dar 37,5 g
del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido. RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 1,74 (3H, d, J = 6,5 Hz),
6,07 (1H, c, J = 6,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,86 (2H, s), 8,40
(1H, sa) ppm.
\newpage
Etapa
F
A una disolución de 9,09 g (26,9 mmol) del
primer isómero eluido
(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo (etapa D) y 21,5 g (53,5 mmol) de
(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil-2,2,2-tricloroetanimidoato
(etapa E) en 250 ml de ciclohexano/1,2-cloroetano
(3/1) en atmósfera de nitrógeno a -5ºC se le añadió 0,51
ml (3,58 mmol) de HBF_{4} al 54% en éter. La mezcla de reacción se
agitó de -5ºC a 0ºC durante 2 h y a continuación se
diluyó con éter. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. La fase
orgánica se secó sobre un agente desecante, se filtró y el
disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo se purificó por
cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexanos (1/4) para dar 9,2 g del compuesto del título en forma
de aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,70 (1H, s), 7,20
(2H, s), 7,00 (2H, m), 6,85 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,43 (1H,
c, J = 6,0 Hz), 4,20 4,10 (2H, m), 3,80 3,73 (2H, m), 3,36
(1H, m), 2,90 2,76 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,28 (1H, m), 1,63 1,55
(2H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,25 (3H, t, J =
7,2 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz). El alcohol de partida sin
reaccionar se pudo recuperar lavando la columna con EtOAc y se
volvió a usar en la reacción anterior.
Etapa
G
A una disolución de 9,2 g (15,9 mmol) de
(1S,2S,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo (etapa F) en 100 ml de THF en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente se le añadió 2 g (112,4 mmol, exceso) de
LiBH_{4} en polvo. La mezcla resultante se calentó a 68ºC durante
2 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se inactivó con precaución con la adición de 30 ml de
agua, y a continuación se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre un agente desecante, se filtraron y el
disolvente se evaporó sobre vacío para dar 7,5 g del compuesto del
título en bruto en forma de aceite que se usó sin purificación
adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,70 (1H, s), 7,20
(2H, s), 7,00 (2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,20 (1H, c,
J = 6,0 Hz), 3,78 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,30
3,20 (2H, m), 2,58 (1H, t, J = 11,9 Hz), 2,32 (1H, m), 1,87
(1H, m), 1,65 (1H, m), 1,58 1,35 (3H, m), 1,30 (3H, t, J =
6,0 Hz).
Etapa
H
A una disolución de 1,82 g (3,7 mmol) de
[(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,2-diil]dimetanol
(etapa G) en 50 ml de cloruro de metileno enfriada a
-5ºC en un baño de hielo/sal se le añadió 1,0 ml (3,5
equiv.) de metano-cloruro de sulfonilo; 2,1 ml (4
equiv.) de TEA y 44 mg (0,1 equiv.) de DMAP. La mezcla de reacción
se agitó a -5ºC durante 30 min y a continuación se
inactivó a esa temperatura con la adición de 20 ml de NaHCO_{3}
ac. sat. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 50 ml más de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
20 ml de HCl ac. 2 N, 30 ml de NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, se
secaron sobre un agente desecante de MgSO_{4}, se filtraron y el
disolvente se evaporó sobre vacío para dar el compuesto del título
en forma de aceite que se usó sin purificación adicional.
Etapa
I
En un tubo a presión se puso una disolución de
[(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,2-diil]di(metilen)dimetanosulfonato
en bruto (etapa H) en 20 ml de etanol y 1,2 ml (\sim3 equiv.) de
bencilamina. El tubo a presión se selló y se calentó a 150ºC en un
baño de aceite durante 3 h. El tubo se enfrió a temperatura ambiente
y se abrió. La mezcla resultante se transfirió a un matraz de fondo
redondo y el disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se diluyó
con 100 ml de EtOAc, se lavó con 20 ml de NaOH ac. 5 N, se secó
sobre un agente desecante de MgSO_{4}, se filtró y el disolvente
se evaporó sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 1,6
g del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta:
7,35 7,20 (5H, m), 7,50 (2H, s), 6,97 (2H, m), 6,85 (2H, t, J
= 8,2 Hz), 4,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (2H, d, J =
13,4 Hz), 3,50 (2H, d, J = 13,4 Hz), 3,30 (1H, m), 2,96 (1H,
m), 2,52 (3H, m), 2,19 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,86
(2H, m), 1,57 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,30 (1H,
m). MS: (MH)^{+} 566,0.
Etapa
J
A una disolución de
(3aR,4R,5S,7aS)-2-bencil-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol
(etapa H) en \sim50 ml de EtOH se le añadió 0,2 g (20% en peso)
de Pd(OH)2-C al 10%. La mezcla de
reacción se hidrogenó a 50 psi (344,7 kPa) durante 16 h a
temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el disolvente del
filtrado se evaporó sobre vacío para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,70 (1H, s), 7,20 (2H, s),
6,95 (2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, c, J
= 6,5 Hz), 3,55 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,10 2,95 (2H, m), 2,83 (1H,
m), 2,70 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,97
(2H, m), 1,80 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS:
(MH)^{+} 476,1.
A una disolución de 0,73 g (1,5 mmol) de
(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol
(Ejemplo 6) en \sim25 ml de tolueno seco se le añadió 0,166 g
(1,7 mmol) de ciclopentan-1,3-diona
y 0,03 g (0,15 mmol) de PTSA. La mezcla resultante se calentó a
temperatura de reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró sobre
vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con
CHCl_{3}/NH_{3} 2 N en MeOH (9/1) para dar 0,49 g del compuesto
del título. El compuesto se pudo purificar adicionalmente por HLPC
quiral en una columna CHIRACEL AD eluyendo con hexanos/EtOH (9/1).
El compuesto se pudo cristalizar (pf = 216,5 217,5ºC) en
hexanos/EtOAc o hexanos/EtOH. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta:
7,71 (1H, s), 7,23 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, t, J =
8,2 Hz), 4,89, 4,48 (1H, s), 4,47 (1H, m), 3,71, 3,48 (1H, m), 3,35
(1H, m), 3,28 3,17 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,95, 2,81 (1H, m), 2,68
(2H, m), 2,45 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,93 (2H, m),
1,60 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,0 Hz). MS:
(MH)^{+} 556,0.
A una disolución de \sim20 mg (0,042 mmol) de
(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol
(Ejemplo 6) en \sim2 ml de cloruro de metileno seco a temperatura
ambiente se le añadió varias gotas de metilisocianato. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron
varias gotas de NaOH ac. 2 N a la mezcla de reacción. La fase
orgánica se separó, se secó sobre un agente desecante, se filtró y
el disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se purificó por TLC
preparativa eluyendo con EtOAc y la banda del producto principal se
aisló. El residuo se recogió en EtOAc y los sólidos se filtraron. El
disolvente del filtrado se retiró sobre vacío para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,71 (1H, s), 7,23
(2H, s), 6,98 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,00 (1H, m),
3,68 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,77 (3H,
s), 2,55 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,10 (1H, d, J = 12,5 Hz),
2,00 1,70 (2H, m), 1,70 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,30 (3H, d,
J = 6,0 Hz). MS: (MH)^{+} 533,5.
A una disolución de 20 mg (0,07 mmol) de
3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-il]ciclopent-2-en-1-ona
(Ejemplo 7) y 170 mg (0,39 mmol) de MoOPH en \sim2 ml de THF seco
en atmósfera de nitrógeno a -78ºC se le añadió 0,076 ml
(0,15 mmol) de una disolución 2,0 M de KHMDS. La mezcla resultante
se agitó a -78ºC durante 2 h y a continuación se
inactivó con la adición de NH_{4}Cl ac. sat. La mezcla se extrajo
con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre un agente desecante y se filtraron. El
residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con
CHCl_{3}/NH_{3} 2 N en MeOH (9/1) para dar el compuesto del
título como una mezcla de diasterómeros. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta: 7,71 (1H, s), 7,23 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, t,
J = 8,2 Hz), 4,85, 4,71 (1H, s), 4,47 (1H, m), 4,20 (1H, m),
3,80 3,65 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,25 3,08 (1H, m), 3,10 2,80 (3H,
m), 2,58 (1H, m), 2,50 2,30 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,95 (2H, m),
1,35 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)^{+} 572,5. Los
diasterómeros se separaron por HPLC en una columna CHIRACEL AS
eluyendo con hexanos/EtOH (85/15) para dar los diasterómeros
individuales.
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1H-isoindol
(Ejemplo 6) y
ciclopentan-1,2,4-triona según el
procedimiento del Ejemplo 7. MS: (MH)^{+} 570,0
Etapa
B
El compuesto del título se preparó como una
mezcla de diasterómeros a partir del intermedio de la etapa A según
el procedimiento del Ejemplo 6, etapa C (NaBH_{4} en metanol). RMN
^{1}H (CDCl_{3}): rotámeros; \delta: 7,71 (1H, s), 7,23 (2H,
s), 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,88 4,65 (2H,
m), 4,46 (1H, m), 4,07 (0,5H, m), 3,83 (0,5H, m), 3,55 (1H, m),
3,35 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,58 (1H,
m), 2,43 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,05 1,85 (2H, m),
1,70 1,55 (2H, m), 1,30 (3H, 2d, J = 6,0 Hz). MS:
(MH)^{+} 572,5 Los diasterómeros se separaron por HPLC en
una columna CHIRACEL OD eluyendo con hexanos /EtOH (85/15) para dar
los diasterómeros individua-
les.
les.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-(metilfenil)acético según el procedimiento para el
Ejemplo 1, Etapa A. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,23 (4H,
m), 3,83 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa A según el procedimiento del Ejemplo 1,
etapa B. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,24 7,11 (4H, m), 6,42
(1H, dd, J_{1} = 14,2 Hz, J_{2} = 11 Hz), 6,34
(1H, d, J = 14,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 11 Hz), 3,90
(2H, s), 2,26 (3H, s).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa B según el procedimiento del Ejemplo 1,
etapa C. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,22 7,07 (4H, m), 6,40
(1H, dd, J_{1} = 13,2 Hz, J_{2} = 8,5 Hz), 5,85
(1H, s), 5,54 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,19 (1H, d, J =
8,5 Hz), 2,28 (3H, s).
Etapa
D
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa C según el procedimiento del Ejemplo 6,
etapa A y se usó sin purificación adicional.
Etapa
E
Los compuestos del título se prepararon a partir
del intermedio de la etapa D según el procedimiento del Ejemplo 6,
etapa B. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,26 7,09 (4H, m), 4,23
4,12 (2H, m), 3,90 3,80 (3H, m), 3,32 (1H, td, J_{1} =
13,0 Hz, J_{2} = 4,0 Hz), 3,28 (1H, t, J = 13 Hz),
2,67 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,25 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa
F
Los compuestos del título se prepararon a partir
del intermedio de la etapa E según el procedimiento del Ejemplo 6,
etapa C. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,20 7,10 (4H, m), 4,15
4,07 (2H, m), 3,88 3,66 (3H, m), 3,09 (1H, t), 2,83 (2H, m), 2,30
(3H, s), 2,24 2,15 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,25 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz),
Etapa
G
La mezcla racémica de
(1S,2S,3R,4S)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo y
(1R,2R,3S,4R)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo (etapa F) se separó por HPLC preparativa quiral usando
una columna CHIRACEL AD eluyendo con heptanos/i-PrOH
(9/1) para dar el primer isómero eluido deseado
(1S,2S,3R,4S)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo según el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa D.
Etapa
H
El compuesto del título se preparó a partir del
primer isómero eluido
(1S,2S,3R,4S)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato
de dietilo (etapa G) y
(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil-2,2,2-tricloroetanimidoato
(Ejemplo 6, etapa E) según el procedimiento del Ejemplo 6, etapa F.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,65 (1H, s), 7,15 (2H, s),
7,08 6,92 (4H, m), 4,25 (1H, c, J = 6,0 Hz), 4,20 4,10 (2H,
m), 3,85 3,66 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,21 (1H, t), 2,90 2,79 (2H,
m), 2,35 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,69 1,56 (2H, m),
1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz),
0,77 (3H, t, J = 7,2 Hz). El alcohol de partida sin
reaccionar se pudo recuperar lavando la columna con EtOAc y se
volvió a usar en la reacción anterior.
Etapa
I
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa H según el procedimiento del Ejemplo 6,
etapa G. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,64 (1H, s), 7,16 (2H,
s), 7,04 6,91 (4H, m), 4,24 (1H, c, J = 6,0 Hz), 3,74 (1H,
m), 3,60 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,35 3,20 (2H, m), 2,90 2,70 (2H,
m), 2,26 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,85 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,56
1,42 (3H, m), 1,28 (3H, t, J = 6,0 Hz).
Etapa
J
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa I según el procedimiento del Ejemplo 6,
etapa H y se usó sin purificación adicional.
Etapa
K
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa J y bencilamina según el procedimiento del
Ejemplo 6, etapa I. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,64 (1H,
s), 7,32 7,25 (5H, m), 7,18 (2H, s), 7,04 6,97 (4H, m), 4,25 (1H,
c, J = 6,0 Hz), 3,75 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,65 (1H,
d, J = 13,4 Hz), 3,40 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,54 2,30 (4H,
m), 2,22 (3H, s), 2,02 1,85 (3H, m), 1,61 (1H, m), 1,33 (3H, t,
J = 6,0 Hz), 1,30 (1H, m).
Etapa
L
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio de la etapa K según el procedimiento del Ejemplo 6,
etapa J. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 7,64 (1H, s), 7,18 (2H,
s), 7,04 6,97 (4H, m), 4,25 (1H, c, J = 6,5 Hz), 3,40 (1H,
m), 3,25 (1H, m), 2,90 2,75 (2H, m), 2,63 (1H, t), 2,44 (1H, t),
2,35 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,05 (1H, m), 1,86 1,72 (2H, m), 1,61
(1H, m), 1,33 1,20 (5H, m).
\newpage
Etapa
M
El compuesto del título se preparó a partir de
(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(2-metilfenil)octahidro-1H-isoindol
(etapa L) y ciclopentan-1,3-diona
según el procedimiento del Ejemplo 7. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
rotámeros \delta: 7,64 (1H, s), 7,18 (2H, s), 7,04 6,97 (4H, m),
4,74, 4,53 (1H, s), 4,42 (1H, m), 3,68, 3,43 (1H, m), 3,50 (1H, m),
3,06 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,86, 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,40
(2H, m), 2,28 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,10 1,94 (3H,
m), 1,58 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS:
(MH)^{+} 552,43
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos esencialmente comparables
a aquellos descritos anteriormente se prepararon los compuestos de
los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Usando procedimientos esencialmente comparables
a aquellos descritos anteriormente se prepararon los compuestos de
los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
Claims (13)
-
\global\parskip0.920000\baselineskip
1. Un compuesto de fórmula I:22 en la que:R^{1} se selecciona del grupo constituido por:(1) hidrógeno,(2) alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,(3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con hidroxilo o metilo,(4) -(CO)-alquilo C_{1-6},(5) -(CO)-NH_{2},(6) -(CO)-NH-alquilo C_{1-6}, y(7) -(CO)-N(alquilo C_{1-6})(alquilo C_{1-6});\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona independientemente del grupo constituido por:(1) hidrógeno,(2) flúor, y(3) metilo;y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales. - 2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ia:
23 y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales. - 3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ib:
24 y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales. - 4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por:(1) hidrógeno,(2) metilo,(3) 2-feniletilo,(4) 2-hidroxietilo,(5) ciclopent-2-en-1-ona,(6) 5-hidroxiciclopent-2-en-1-ona,(7) 4-hidroxiciclopent-2-en-1-ona,(8) 2-metilciclopent-2-en-1-ona,(9) acetilo,(10) -(CO)-NH_{2},(11) -(CO)-NHCH_{3}, y(12) -(CO)-N(CH_{3})CH_{3}.
- 5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es hidrógeno.
- 6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es flúor.
- 7. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo constituido por:
25 26 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28 29 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31 32 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34 35 y sus sales farmacéuticamente aceptables.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 8. El compuesto de la reivindicación 7 que es:
36 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones previas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para antagonizar el efecto de la sustancia P en el lugar de su receptor para el bloqueo de los receptores neuroquinina-1 en un mamífero.
- 11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico asociado a un exceso de taquiquininas en un mamífero.
- 12. Uso según la reivindicación 11 en el que dicho trastorno fisiológico es un trastorno de la función de la vejiga.
- 13. Uso según la reivindicación 12 en el que el trastorno de la función de la vejiga es cistitis, hiperreflexia del detrusor de la vejiga, micción frecuente e incontinencia urinaria, incluyendo la prevención o tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia imperiosa, urgencia, y frecuencia urinaria.
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