ES2297723T3 - Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2h-pirido(2,3-d)pirimidina y compuestos relacioandos para el tratamiento de cancer. - Google Patents
Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2h-pirido(2,3-d)pirimidina y compuestos relacioandos para el tratamiento de cancer. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de un agente farmacéutico para el tratamiento de un tumor: donde X1 y X2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, un resto es R1, R2, y R6 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A.
Description
Derivados de
5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina
y compuestos relacionados para el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de pirimidina o a una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, útil como agente para la profilaxis o tratamiento de
enfermedades producidas por una proliferación celular indeseable,
particularmente, como agente antitumoral. Además, la presente
invención se refiere a un nuevo uso de un cierto tipo de compuesto
de pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad producida
por una proliferación celular indeseable, particularmente, como
agente antitumoral. Más particularmente, la presente invención se
refiere a un agente farmacéutico que comprende un compuesto de
pirimidina que muestra una acción inductora de la proteína p15 y/o
una acción inductora de la proteína p27 y/o una acción inhibidora de
MEK, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un "ciclo celular" significa el periodo que
transcurre desde que una célula se divide hasta que se divide otra
vez, y este ciclo también se denomina "ciclo de división
celular".
Un ciclo celular incluye cuatro fases en un
orden determinado. Éstas son la fase de preparación para la
duplicación del ADN (fase G1), la fase de duplicación de ADN (fase
S), la fase de preparación para la división (fase G2) y la fase de
división (fase M), y se regulan por muchos factores. Entre ellos, la
actividad quinasa de un complejo de ciclina/quinasa dependiente de
ciclina (CDK) es esencial para la regulación del ciclo celular.
Como proteína para inhibir la actividad quinasa,
se conoce una proteína inhibidora de CDK. Las proteínas inhibidoras
de CDK de las células de mamífero son la familia p21 y la familia
p16, considerándose que ambas regulan negativamente el progreso del
ciclo celular y son responsables de la proliferación celular, la
apoptosis y la reparación de las lesiones del ADN producidas por
irradiación con rayos X y similares. En el momento actual, se
considera que p21, p27 y p57 pertenecen a la familia p21, y p16,
p15, p18 y p19 pertenecen a la familia p16.
Cuando estas proteínas inhibidoras de CDK tienen
una alta expresión en la célula, la proliferación celular se detiene
en la fase G1.
La familia p21 muestra actividad inhibidora en
una serie relativamente amplia y variada de complejos de
ciclina/CDK. Por ejemplo, pueden mencionarse el complejo de ciclina
E/CDK 2, que es un complejo de ciclina/CDK importante para pasar de
la fase G1 a la fase de transición G1/S, el complejo de ciclina
B/Cdc2, que es importante para la fase M, y similares. La familia
p16 es un factor inhibidor específico contra ciclina D/CDK 4 y
ciclina D/CDK 6, que son complejos de ciclina/CDK de la fase G1, y
se considera que disocia el complejo de ciclina/CDK por unión a CDK
4 y CDK 6, respectivamente.
Tras el examen de materiales clínicos de cáncer
de esófago, cáncer pancreático, cáncer no microcítico de pulmón,
cáncer de piel y similares, se ha notificado una alta frecuencia de
incidencia de anomalías genéticas de P16, y se ha demostrado una
alta incidencia de cáncer en ratones knock out para p16 y, por lo
tanto, se ha intentado la aplicación clínica de inductores de
p16.
En esta situación, se ha encontrado la proteína
p15 (aka:INK4B, también denominada simplemente p15) como un miembro
de la familia p16. En 1994 se confirmó la inducción de la expresión
de p15 por estimulación con TGF-\beta en
queratinocitos humanos (HaCaT), y se consideró que p15 era uno de
los factores que regulaban negativamente el ciclo celular. Se sabe
que la inducción de la detención del ciclo celular en la fase G1 en
HaCaT por TGF-\beta conduce a la supresión de la
proliferación celular (Letters to Nature, 15 de Septiembre de 1994,
vol. 371, páginas 257-261).
Aunque se sabe que los inhibidores de la
histondesacetilasa (HDAC) detienen los ciclos celulares en la fase
G1 o en la fase G2 en células cancerosas humanas, se ha descubierto
recientemente que la tricostatina A, que es un inhibidor de HDAC,
induce el gen p15 en células de cáncer de colon humano (HCT116p21
(-/-)), y la inducción de p15 por tricostatina A está implicada en
la inhibición de la proliferación celular de las células cancerosas
(FEBS Letters, 2003, vol. 554, páginas 347-350).
De esta manera, es de esperar que un compuesto
que induce p15 y/o p27 inhiba la proliferación celular de células
cancerosas y similares.
Mientras tanto, se sabe que la quinasa de la
proteína quinasa activada por mitógeno (MAP)/quinasa regulada por
señales extracelulares (ERK) (denominada en lo sucesivo MEK) está
implicada en la regulación de la proliferación celular como una
quinasa que media la ruta de transducción de señales
Raf-MEK-ERK, que la familia Raf
(B-Raf, C-Raf, etc.) activa a la
familia MEK (MEK-1, MEK-2 etc.) y
que la familia MEK activa a la familia ERK (ERK-1 y
ERK-2).
Con frecuencia se ha observado la activación de
la ruta de transducción de señales
Raf-MEK-ERK en cánceres,
particularmente en cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de
pulmón, cáncer de mama y similares.
Además, como las señales producidas por
moléculas señal tales como factores de crecimiento, citoquinas y
similares convergen en la activación de MEK-ERK, se
considera que la inhibición de estas funciones reprime más
eficazmente la transducción de señales de
Raf-MEK-ERK que la supresión de la
función de RTK, Ras, Raf y similares corriente arriba.
Además, en los últimos años también se ha sabido
que un compuesto que tiene una actividad inhibidora de MEK induce
de manera muy eficaz la inhibición de la actividad de ERK1/2 y la
supresión de la proliferación celular (The Journal of Biological
Chemistry, vol. 276, Nº 4, páginas 2686-2692, 2001),
y es de esperar que este compuesto muestre efectos sobre
enfermedades producidas por una proliferación celular indeseable,
tales como tumores y similares. Además, es de esperar que un
inhibidor de MEK inhiba la infiltración o metastasicidad de las
células por medio de la promoción de la expresión de
metaloproteinasas de matriz (MMP) y CD4, y la angiogénesis por la
promoción de la expresión del factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF).
Además, es de esperar la aplicación al dolor
crónico (documento JP 2003-504401: WO 01/005393), la
aplicación a enfermedades o síntomas mediados por neutrófilos
(documento JP2002-332247:
CA-2385412), la aplicación al rechazo de injertos
(documento JP 2002-532414: WO 00/35435), la
aplicación a la artritis (documento JP 2002-532415:
WO 00/35436), la aplicación al asma (documento JP
2002-534380: WO 00/40235), la aplicación a
enfermedades víricas (documento JP 2002-534381: WO
00/40237), la aplicación a enfermedades producidas por deformación o
lesión del cartílago (documento WO2002/087620: US 2004/138285), y
la aplicación al síndrome de Peutz-Jeghers
(documento WO02/006520).
Sin embargo, estos agentes farmacéuticos no se
han comercializado hasta ahora.
Como agentes antitumorales ya disponibles en el
mercado, se conocen el siguiente compuesto (Gefitinib) y similares
(comprimidos Iressa, 250).
El documento
JP-A-2004-504294
(familia de patentes: WO2002/006213) describe el siguiente compuesto
y similares como compuestos que tienen una actividad antitumoral.
Además, la actividad inhibidora de MEK de dichos compuestos se
describe en (documento
JP-A-2004-504294,
páginas 123-124, Ejemplo 39 y Ejemplo 241).
A continuación se describen compuestos conocidos
relativamente similares al agente farmacéutico de la presente
invención.
En la bibliografía presentada en 1991, la sido
estudiada la actividad antitumoral de derivados de pirido
[2,3-d]pirimidina y se describe, por
ejemplo, que algunos del siguiente compuesto y similares tienen una
actividad inhibidora en sarcoma, células de leucemia (Khimiia
geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, Nº 5, páginas
674-680 (Traducción a inglés p. 542, líneas
4-7; p. 538, compuesto IIIa)).
En la bibliografía presentada en 1973, se
describen nuevos métodos sintéticos del siguiente compuesto y
similares y se describe la actividad antitumoral de derivados de
pirido[2,3-d]pirimidina (Chem. Pharm.
Bull., 1973, Nº 21, vol. 9, páginas 2014-2018 (p.
2015, capítulo 2, compuesto VIII)).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta bibliografía, sin embargo, no se
describe el compuesto de la presente invención, no habiéndose
encontrado una descripción sugerente del mismo.
Además, el documento WO2002/094824 describe el
siguiente compuesto y similares (WO2002/094824, p. 55, Ejemplo 9)
como un agente terapéutico que tiene una acción reguladora de
citoquina para enfermedades inmunes, inflamatorias o alérgicas.
\vskip1.000000\baselineskip
En la bibliografía presentada en 1996, se
describen métodos sintéticos del siguiente compuesto y similares
(Journal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, páginas
151-156 (p. 154, Tabla 1, compuesto 8f)).
\vskip1.000000\baselineskip
En la bibliografía presentada en 1986, se
describen métodos sintéticos del siguiente compuesto y similares
como un intermedio sintético para análogos de aminopterina que
tienen una actividad antitumoral (Journal of Medicinal Chemistry,
1986, vol. 29, Nº 5, páginas 709-715 (p. 709
resumen; p. 712, Tabla 1, compuesto 9b)).
Sin embargo, esta bibliografía no contiene una
descripción relacionada con el uso de estos compuestos como agentes
antitumorales, el compuesto de la presente invención no se describe
y no se ha encontrado una descripción sugerente del mismo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un agente farmacéutico que contenga un compuesto de
pirimidina que muestre acción inhibidora de la proliferación de
células indeseables, particularmente una acción antitumoral, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los autores de la presente invención han
realizado estudios intensos en un intento de encontrar un compuesto
que tenga dicha acción inhibidora y completar la presente
invención.
La presente invención es como se define en las
reivindicaciones redactadas al final de la memoria descriptiva.
Entre otras cosas, la presente invención proporciona los siguientes
objetos (1) y (2).
(1) Uso de un compuesto representado por la
siguiente fórmula [I] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción
de un agente farmacéutico para el tratamiento de un tumor:
donde
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, un
resto
es
R^{1}, R^{2}, y R^{6} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos es
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-6},
- \quad
- donde el grupo alquilo C_{1-6} y el grupo alquenilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A, o
- \quad
- donde m es 0 o un número entero de 1 a 4,
- \quad
- el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B,
R^{3}, R^{4}, y R^{5} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos es
un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-6},
- \quad
- donde el grupo alquilo C_{1-6} y el grupo alquenilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A,
un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o
un grupo heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B, o
R^{2} y R^{3} están opcionalmente unidos
para formar un grupo alquileno C_{1-4}, o R^{4}
y R^{5} están opcionalmente unidos para formar un Grupo alquileno
C_{1-4}, donde el grupo A es un grupo que consiste
en
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo nitro,
3) un grupo ciano,
4) un grupo alquilo
C_{1-4},
5) -OR^{A1} donde R^{A1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
6) -SR^{A2} donde R^{A2} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
7) -NR^{A3}R^{A4} donde R^{A3} y R^{A4}
son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
8) -COOR^{A5} donde R^{A5} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
9) -NR^{A6}COR^{A7} donde R^{A6} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R^{A7} es un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo de
anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico,
10) -NR^{A8}COOR^{A9} donde R^{A8} y
R^{A9} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
11) un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y
12) un grupo heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre,
- \quad
- cada uno de los grupos alquilo C_{1-4} de los anteriormente mencionados 4), R^{A1}, R^{A2}, R^{A3}, R^{A4}, R^{A5}, R^{A6}, R^{A7}, R^{A8} y R^{A9} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y
- \quad
- cada uno de los grupos de anillo de carbono C_{3-12} de los anteriormente mencionados 11) y R^{A7}, y los grupos heterocíclicos de 12) y R^{A7} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C
el grupo B es un grupo que consiste en
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo nitro,
3) un grupo ciano,
4) un grupo alquilo
C_{1-8},
5) un grupo alquenilo
C_{2-4},
6) un grupo alquinilo
C_{2-4},
7) -OR^{B1} donde R^{B1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
8) -SR^{B2} donde R^{B2} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
9) -NR^{B3}R^{B4} donde R^{B3} es un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico, y R^{B4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4},
10) -NR^{B5}COR^{B6} donde R^{B5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, y
R^{B6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o un grupo heterocíclico,
11) -NR^{B7}COOR^{B8} donde R^{B7} y
R^{B8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
12) -NR^{B9}CONR^{B10}R^{B11} donde
R^{B9}, R^{B10} y R^{B11} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
13) -NR^{B12}CONR^{B13}OR^{B14} donde
R^{B12}, R^{B13} y R^{B14} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
14) -NR^{B15}SO_{2}R^{B16} donde R^{B15}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, y R^{B16} es un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o un grupo heterocíclico,
15) -SO_{2}-R^{B17} donde
R^{B17} es un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo
heterocíclico,
16) -SO_{2}NR^{B18}R^{B19} donde R^{B18}
y R^{B19} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
17) -P(=O) (R^{B20}) (R^{B21}) donde
R^{B20} y R^{B21} son iguales o diferentes y cada uno de ellos
es un grupo alquilo C_{1-4},
18) -COOR^{B22} donde R^{B22} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
19) -CONR^{B23}R^{B24} donde R^{B23} y
R^{B24} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
20) -NR^{B25}SO_{2}NR^{B26}R^{B27} donde
R^{B25}, R^{B26} y R^{B27} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
21)
-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31} donde R^{B28},
R^{B29}, R^{B30} y R^{B31} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
22) un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y
23) un grupo heterocíclico
- \quad
- donde cada uno del "grupo alquilo C_{1-8}" del anteriormente mencionado 4), y los grupos alquilo C_{1-4} para R^{B1} a R^{B31} están opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el anteriormente mencionado grupo A,
- \quad
- cada uno de los grupos alquenilo C_{2-4} de 5) y los grupos alquinilo C_{2-4} de 6) están opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el anteriormente mencionado grupo A, el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y
- \quad
- cada uno de los grupos de anillo de carbono C_{3-12} de los anteriormente mencionados 22), R^{B3}, R^{B6} y R^{B16}, y el grupo heterocíclico de los anteriormente mencionados 23), R^{B3}, R^{B6}, R^{B16} y R^{B17} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y
el grupo C es un grupo que consiste en
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo ciano,
3) un grupo alquilo
C_{1-4},
4) -OR^{C1} donde R^{C1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
5) -NR^{C2}R^{C3} donde R^{C2} y R^{C3}
son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
6) -COOR^{C4} donde R^{C4} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y
7) un grupo oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Un compuesto representado por la siguiente
fórmula [I'] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1'}, R^{2'} y R^{6} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos es
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-6},
- \quad
- donde el grupo alquilo C_{1-6} y el grupo alquenilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A del anteriormente mencionado punto (1), o
\vskip1.000000\baselineskip
m es el número entero 0, ó de 1 a
4,
el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o un grupo heterocíclico
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo B del anteriormente mencionado punto (1),
\newpage
con la condición de que, cuando el resto
es
entonces R^{2'} no es grupo
metilo,
y
cuando R^{2'} es un grupo fenilo, entonces
R^{1'} no es un grupo fenilo, y los otros símbolos son como se han
definido en el punto (1) mencionado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones de la presente invención son
como se definen en las reivindicaciones redactadas al final de la
memoria.
Las definiciones de cada sustituyente y de cada
resto usadas en la presente memoria descriptiva son como se indican
a continuación.
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y
cada uno es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, un
resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es
\vskip1.000000\baselineskip
El "átomo de halógeno" es un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, que
preferiblemente es un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo
de bromo para 1) del grupo A y 1) del grupo C, más preferiblemente
un átomo de flúor para 1) del grupo A, más preferiblemente un átomo
de flúor o un átomo de bromo para 1) del grupo C, y preferiblemente
un átomo de flúor o un átomo de yodo para 1) del grupo B.
El "grupo alquilo
C_{1-6}" es un grupo alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
específicamente pueden mencionarse un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo butilo, un grupo
isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo y
similares.
Como R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'} y
R^{6}, son preferibles un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo butilo y un grupo
isopropilo, son más preferibles un grupo metilo y un grupo etilo y
es particularmente preferible un grupo metilo. Como R^{3},
R^{4} y R^{5}, son preferibles un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo y un grupo isobutilo, y es más preferible un grupo
metilo.
El "grupo alquilo
C_{1-4}" es un grupo alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
específicamente pueden mencionarse un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo
isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
terc-butilo y similares.
Como 4) del grupo A y 3) del grupo C, son
preferibles un grupo metilo y un grupo etilo y es más preferible un
grupo metilo. Como R^{A1}, R^{A2}, R^{A3}, R^{A4}, R^{A5},
R^{A6}, R^{A7}, R^{A8} y R^{A9}, son preferibles un grupo
metilo, un grupo etilo y un grupo butilo y es más preferible un
grupo metilo. Como R^{B1} a R^{B31}, son preferibles un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y un
grupo butilo y son más preferibles un grupo metilo, un grupo etilo y
un grupo propilo. Como R^{C1}, R^{C2}, R^{C3}, R^{C4} y
R^{C5}, son preferibles un grupo metilo y un grupo etilo y es más
preferible un grupo metilo.
El "grupo alquilo
C_{1-8}" es un grupo alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y
específicamente, pueden mencionarse un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
1-etil-1-propilo, un
grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo,
un grupo 3-metilbutilo, un grupo
1-propil-1-butilo,
un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo
heptilo, un grupo octilo y similares.
Como 2) del grupo B, son preferibles un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopentilo, un
grupo
1-etil-1-propilo, un
grupo 3-metilbutilo y un grupo
1-propil-1-butilo y
son más preferibles un grupo metilo y un grupo etilo.
El "grupo alquenilo
C_{2-6}" es un grupo alquenilo de cadena lineal
o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y
específicamente, pueden mencionarse un grupo vinilo, un grupo
1-propenilo, un grupo 2-propenilo,
un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo
2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un
grupo
1-metil-1-propenilo,
un grupo
1-metil-2-propenilo,
un grupo
2-metil-2-propenilo,
un grupo 1-etilvinilo, un grupo
1-pentenilo, un grupo 2-pentenilo,
un grupo 3-pentenilo, un grupo
4-pentenilo, un grupo
1,2-dimetil-1-propenilo,
un grupo
1,2-dimetil-2-propenilo,
un grupo
1-etil-1-propenilo,
un grupo
1-etil-2-propenilo,
un grupo
1-metil-1-butenilo,
un grupo
1-metil-2-butenilo,
un grupo
2-metil-1-butenilo,
un grupo 1-isopropilvinilo, un grupo
2,4-pentadienilo, un grupo
1-hexenilo, un grupo 2-hexenilo, un
grupo 3-hexenilo, un grupo
4-hexenilo, un grupo 5-hexenilo, un
grupo 2,4-hexadienilo, un grupo
1-metil-1-pentenilo
y similares.
Como R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, son preferibles un grupo
vinilo, un grupo 1-propenilo y un grupo
2-propenilo y es más preferible un grupo
2-propenilo.
El "grupo alquenilo
C_{2-4}" es un grupo alquenilo de cadena lineal
o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y
específicamente, pueden mencionarse un grupo vinilo, un grupo
1-propenilo, un grupo 2-propenilo,
un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo
2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un
grupo
1-metil-1-propenilo,
un grupo
1-metil-2-propenilo,
un grupo
2-metil-2-propenilo,
un grupo 1-etilvinilo y similares.
Como 5) del grupo B, son preferibles un grupo
vinilo y un grupo 1-propenilo y es más preferible un
grupo vinilo.
El "grupo alquinilo
C_{2-4}" es un grupo alquinilo de cadena lineal
o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y
específicamente, pueden mencionarse un grupo etinilo, un grupo
1-propinilo, un grupo 2-propinilo,
un grupo isopropinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo
2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un
grupo
1-metil-1-propinilo,
un grupo
1-metil-2-propinilo,
un grupo
2-metil-2-propinilo,
un grupo 1-etiletinilo y similares.
Como 6) del grupo B, son preferibles un grupo
etinilo, un grupo 1-propinilo y un grupo
1-butinilo y es más preferible un grupo etinilo.
El "grupo alquileno
C_{1-4}" opcionalmente formado por R^{2}
junto con R^{3} y el grupo "alquileno
C_{1-4}" opcionalmente formado por R^{4}
junto con R^{5} es un grupo alquileno de cadena lineal o de cadena
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y específicamente,
pueden mencionarse un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo
trimetileno, un grupo 2-metiltrimetileno, un grupo
tetrametileno y similares.
El "grupo alquileno
C_{1-4}" opcionalmente formado por R^{2}
junto con R^{3} es preferiblemente un grupo metileno, un grupo
etileno o un grupo trimetileno, más preferiblemente un grupo
trimetileno.
El "grupo alquileno
C_{1-4}" opcionalmente formado por R^{4}
junto con R^{5} es preferiblemente un grupo metileno, un grupo
etileno o un grupo trimetileno, más preferiblemente un grupo
etileno.
Como m, se prefiere 0 o el número entero 1 ó 2,
más preferiblemente 0.
El "grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" es un grupo hidrocarbonado cíclico
saturado o insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, lo
cual significa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo
cicloalquilo C_{3-8}, o un grupo de anillo
condensado de cicloalquilo C_{3-8} y benceno.
El "grupo cicloalquilo
C_{3-8}" es un grupo hidrocarbonado cíclico
saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y específicamente,
pueden mencionarse un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un
grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un
grupo ciclooctilo, un grupo norbornanilo y similares, y
preferiblemente es un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un
grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
Como el "grupo de anillo condensado de un
grupo cicloalquilo C_{3-8} y benceno" pueden
mencionarse específicamente un grupo indanilo, un grupo
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, (un grupo
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo,
un grupo
5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo
etc.) y similares, siendo preferiblemente un grupo indanilo, un
grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares, y más
preferiblemente un grupo indanilo.
Como R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6}, son preferibles un grupo fenilo, un grupo ciclopropilo,
un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo y
son más preferibles un grupo fenilo y un grupo ciclopropilo. Como
R^{1}, es particularmente preferido un grupo ciclopropilo y como
R^{2} y R^{6}, es particularmente preferido un grupo fenilo.
Como 11) del grupo A, R^{A7}, 22) del grupo B, R^{B3}, R^{B6}
y R^{B16}, son preferibles un grupo fenilo, un grupo ciclopropilo,
un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo
y son más preferibles un grupo fenilo y un grupo ciclopropilo.
El "grupo heterocíclico" es un anillo
monocíclico saturado o un anillo monocíclico insaturado que tiene 5
ó 6 átomos que lo constituyen, que contienen, además de átomos de
carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de
oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, como un átomo
constituyente del anillo, un anillo condensado del monociclo y un
anillo de benceno o un anillo espiro de estos monociclos o anillos
condensados y el anillo de carbono C_{3-12}
mencionado anteriormente, cada uno de los cuales puede tener de 1 a
4, preferiblemente de 1 a 2, grupos oxo.
Como el "grupo heterocíclico", que es un
monociclo de un anillo saturado, pueden mencionarse un grupo
pirrolidinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo
tetrahidrotienilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo
2-oxoimidazolidinilo, un grupo
2,4-dioxoimidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo,
un grupo 1,3-dioxolanilo, un grupo morfolinilo, un
grupo morfolinilo, un grupo 2-oxopirrolidinilo, un
grupo 2-oxopiperidinilo, un grupo
4-oxopiperidinilo, un grupo
2,6-dioxopiperidinilo, un grupo tiadiazolidinilo
(por ejemplo, un grupo
1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo,
etc.) y similares. Preferiblemente, pueden mencionarse un grupo
pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo y un
grupo morfolinilo.
Como el "grupo heterocíclico", que es un
monociclo de un anillo saturado, pueden mencionarse un anillo
pirrolilo (por ejemplo, un grupo 2-pirrolilo,
etc.), un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo (por
ejemplo, un grupo 4-imidazolilo, etc.), un grupo
1,2-dihidro-2-oxoimidazolilo,
un grupo pirazolilo (por ejemplo, un grupo
5-pirazolilo, etc.), un grupo diazolilo, un grupo
oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo
isotiazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo
1,2,3-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo
1,3,4-oxadiazolilo, un grupo
1,2,4-oxadiazolilo, un grupo
1,3,4-tiadiazolilo, un grupo
1,2,4-tiadiazolilo, un grupo furazanilo, un grupo
piridilo (por ejemplo, un grupo 3-piridilo, etc.),
un grupo pirimidinilo, un grupo
3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo,
un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo
1,3,5-triazinilo, un grupo imidazolinilo (por
ejemplo, un grupo 2-imidazolinilo, etc.), un grupo
pirazolinilo, un grupo oxazolinilo (un grupo
2-oxazolinilo, un grupo
3-oxazolinilo, un grupo
4-oxazolinilo), un grupo isoxazolinilo, un grupo
tiofenilo, un grupo tiazolinilo, un grupo isotiazolinilo, un grupo
piranilo, un grupo 2-oxopiranilo, un grupo
2-oxo-2,5-dihidrofuranilo,
un grupo
1,1-dioxo-1H-isotiazolilo
y similares. Preferiblemente, un grupo pirrolilo, un grupo tienilo,
un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un
grupo isooxazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo
isotiazolilo y un grupo piridilo.
Como el "grupo heterocíclico" que es un
anillo condensado de un anillo monociclo y benceno, pueden
mencionarse grupos indolilo (por ejemplo, un grupo
4-indolilo, un grupo 5-indolilo, un
grupo 6-indolilo, un grupo
7-indolilo, etc.), un grupo isoindolilo, un grupo
1,3-dihidro-1,3-dioxoisoindolilo
y grupos benzofuranilo (por ejemplo, un grupo
4-benzofuranilo, un grupo
7-benzofuranilo, etc.), un grupo indazolilo, un
grupo isobenzofuranilo y grupos benzotiofenilo (por ejemplo, un
grupo 4-benzotiofenilo, un grupo
5-benzotiofenilo, un grupo
7-benzotiofenilo, etc.), grupos benzoxazolilo (por
ejemplo, un grupo 4-benzoxazolilo, un grupo
7-benzoxazolilo, etc.), grupos bencimidazolilo (por
ejemplo, un grupo 4-bencimidazolilo, un grupo
5-bencimidazolilo, un grupo
7-bencimidazolilo, etc.), grupos benzotiazolilo
(por ejemplo, un grupo 4-benzotiazolilo, un grupo
7-benzotiazolilo, etc.), un grupo quinolilo, un
grupo isoquinolilo, un grupo
1,2-dihidro-2-oxoquinolilo,
un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo
cinolinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo
2,3-dihidroindolilo, un grupo isoindolinilo, un
grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo
2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo cromanilo, un
grupo
isocromanilo,
isocromanilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
\newpage
Como el anillo espiro del monociclo o anillo
condensado mencionado anteriormente y el anillo de carbono
C_{3-12} mencionado anteriormente, pueden
mencionarse, por ejemplo, grupos representados por las siguientes
fórmulas.
Preferiblemente, es un grupo de anillo
condensado de un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros y un
anillo de benceno, que específicamente es, un grupo indolilo, un
grupo indazolilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo
bencimidazolilo, un grupo 2,3-dihidroindolilo, un
grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo
benzo[1,3]dioxolilo y similares.
Como R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{5}, son preferibles un grupo pirrolidinilo, un grupo
piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo
piridinilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo
indolilo, un grupo indazolilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo
bencimidazolilo, un grupo 2,3-dihidroindolilo, un
grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y un grupo
benzo[1,3]dioxolilo, y son más preferibles un grupo
piperidinilo, un grupo piridinilo, un grupo tiofenilo, un grupo, un
grupo indolilo, un grupo indazolilo, un grupo benzotiofenilo, un
grupo bencimidazolilo, un grupo 2,3-dihidroindolilo,
un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo
benzo[1,3]dioxolilo. Como 12) del grupo A, R^{A7} y
23) del grupo B, R^{B3}, R^{B6}, R^{B16} y R^{B17}, son
preferibles un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo
piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo y un grupo
oxazolinilo, y son más preferibles un grupo pirrolidinilo, un grupo
piperidinilo, un grupo piperazinilo y un grupo morfolinilo.
El "grupo alquilo
C_{1-6}" y el "grupo alquenilo
C_{2-6}" para R^{1}, R^{2} y R^{6}, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} están opcionalmente sustituidos con 1 a
3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A. Es decir, los
grupos "alquilo C_{1-6}" y "alquenilo
C_{2-6}" definidos anteriormente pueden estar
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A,
e incluyen un "grupo alquilo C_{1-6}" sin
sustituir y un grupo "alquenilo C_{2-6}" sin
sustituir.
Cada uno del "grupo alquilo
C_{1-6}" definido anteriormente para el punto
4) definido a continuación del grupo B, y del "grupo alquenilo
C_{2-6}" definido anteriormente para el punto
4) definido a continuación del grupo B, y del grupo "alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente para R^{B1} a
R^{B31} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferente de
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A.
Cada uno del "grupo alquenilo
C_{2-4}" para el punto 5) definido a
continuación del grupo B y del "grupo alquinilo
C_{2-4}" definido anteriormente para el punto
6) está opcionalmente sustituido con el mismo o diferente de 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo A.
El "grupo A" es un grupo que consiste en 1)
el "átomo de halógeno" definido anteriormente, 2) un grupo
nitro, 3) un grupo ciano, 4) el "grupo alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente", 5)
"-OR^{A1}, 6) "-SR^{A2}", 7) "-NR^{A3}R^{A4}",
8) "-COOR^{A5}", 9) "-NR^{A5}COR^{A7}", 10)
"-NR^{A8}COOR^{A9}", 11) el "grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" definido anteriormente y 12) el
"grupo heterocíclico" definido anteriormente, donde R^{A1},
R^{A2}, R^{A3}, R^{A4}, R^{A5}, R^{A6}, R^{A8} y
R^{A9} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo
de hidrógeno, o, el "grupo alquilo C_{1-4}"
definido anteriormente, R^{A7} es el "grupo alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente, el "grupo de
anillo de carbono C_{3-12}" definido
anteriormente o el "grupo heterocíclico definido
anteriormente".
Como el "-OR^{A1}", pueden mencionarse un
grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi,
un grupo isopropiloxi, un grupo terc-butoxi y
similares.
Como el "-SR^{A2}", pueden mencionarse un
grupo mercapto, un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, un
grupo propilsulfanilo, un grupo isopropilsulfanilo, un grupo
terc-butilsulfanilo y similares.
Como el "-NR^{A3}R^{A4}", pueden
mencionarse específicamente un grupo amino, un grupo metilamino, un
grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un
grupo terc-butilamino, un grupo dimetilamino, un
grupo dietilamino, un grupo
N-etil-N-metilamino,
un grupo
N-metil-N-propilamino,
un grupo
N-isopropil-N-metilamino
y similares.
Como el "-COOR^{A5}", pueden mencionarse
específicamente un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo
isopropoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo y
similares.
Como el "-NR^{A6}COR^{A7}", pueden
mencionarse específicamente un grupo acetilamino, un grupo
propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un
grupo pivaloilamino, un grupo
N-acetil-N-metilamino,
un grupo butilcarbonilamino y similares.
Como el "-NR^{A8}COOR^{A9}", pueden
mencionarse específicamente un grupo carboxiamino, un grupo
carboximetilamino, un grupo carboxietilamino, un grupo
metoxicarbonilamino, un grupo metoxicarbonilmetilamino y
similares.
Como el "grupo-A",
preferiblemente, pueden mencionarse un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un
grupo propoxi, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo
etilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo
carboxiamino, un grupo butilcarbonilamino, un grupo carboxi, un
grupo fenilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo
1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo y un grupo
1-piperazinilo.
Como el "grupo A", pueden mencionarse de
forma particularmente preferida un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un grupo metilo, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un
grupo amino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo
carboxiamino, un grupo butilcarbonilamino, un grupo carboxi, un
grupo fenilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo
1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo y un grupo
1-piperazinilo.
El número preferible de los sustituyentes es 1,
y el sustituyente puede usarse en cualquier posición
sustituible.
El "grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" y "grupo heterocíclico" para el
anillo Cy, y "el grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" y el "grupo heterocíclico" para
R^{3}, R^{4} o R^{5} están opcionalmente sustituidos con 1 a
5 sustituyentes seleccionados entre el grupo B. Es decir, el
"grupo de anillo de carbono C_{3-12}" y el
"grupo heterocíclico" pueden estar sustituidos con 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo B, e incluye un "grupo
de anillo de carbono C_{3-12}" sin sustituir y
un "grupo heterocíclico" sin sustituir.
El "grupo B" es un grupo que consiste en 1)
el "átomo de halógeno" mencionado anteriormente, 2) un grupo
nitro, 3) un grupo ciano, 4) el "grupo alquilo
C_{1-8}" mencionado anteriormente, 5) el
"grupo alquenilo C_{2-4}" mencionado
anteriormente, 6) el "grupo alquinilo
C_{2-4}" mencionado anteriormente, 7)
"-OR^{B1}", 8) "-SR^{B2}", 9)
"-NR^{B3}R^{B4}",
10) "-NR^{B5}COR^{B6}", 11) "-NR^{B7}COOR^{B8}", 12) "-NR^{B9}CONR^{B10}R^{B11}", 13) "-NR^{B12}CONR^{B13}OR^{B14}", 14) "-NR^{B15}SO_{2}R^{B16}", 15) "-SO_{2}-R^{B17}", 16) "-SO_{2}NR^{B18}R^{B19}", 17) "-P (=O) (R^{B20}) (R^{B21})", 18) "-COOR^{B22}", 19) "-CONR^{B23}R^{B24}", 20) "-NR^{B25}SO_{2}NR^{B26}R^{B27}", 21) "-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31}", 22) el "grupo de anillo de carbono C_{3-12}" definido anteriormente y 23) el "grupo heterocíclico" definido anteriormente, donde R^{B1}, R^{B2}, R^{B4}, R^{B5}, R^{B7}, R^{B8}, R^{B9}, R^{B10}, R^{B11}, R^{B12}, R^{B13}, R^{B14}, R^{B15}, R^{B18}, R^{B19}, R^{B22}, R^{B23}, R^{B24}, R^{B25}, R^{B26}, R^{B27}, R^{B28}, R^{B29}, R^{B30} Y R^{B31} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno o el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente, R^{B3} y R^{B6} son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente, el "grupo de anillo de carbono C_{3-12}" definido anteriormente o el "grupo heterocíclico" definido anteriormente, R^{B16} es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente, el "grupo de anillo de carbono C_{3-12}" definido anteriormente, o el "grupo heterocíclico" definido anteriormente, R^{B17} es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente o el "grupo heterocíclico" definido anteriormente y R^{B20} y R^{B21} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente.
10) "-NR^{B5}COR^{B6}", 11) "-NR^{B7}COOR^{B8}", 12) "-NR^{B9}CONR^{B10}R^{B11}", 13) "-NR^{B12}CONR^{B13}OR^{B14}", 14) "-NR^{B15}SO_{2}R^{B16}", 15) "-SO_{2}-R^{B17}", 16) "-SO_{2}NR^{B18}R^{B19}", 17) "-P (=O) (R^{B20}) (R^{B21})", 18) "-COOR^{B22}", 19) "-CONR^{B23}R^{B24}", 20) "-NR^{B25}SO_{2}NR^{B26}R^{B27}", 21) "-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31}", 22) el "grupo de anillo de carbono C_{3-12}" definido anteriormente y 23) el "grupo heterocíclico" definido anteriormente, donde R^{B1}, R^{B2}, R^{B4}, R^{B5}, R^{B7}, R^{B8}, R^{B9}, R^{B10}, R^{B11}, R^{B12}, R^{B13}, R^{B14}, R^{B15}, R^{B18}, R^{B19}, R^{B22}, R^{B23}, R^{B24}, R^{B25}, R^{B26}, R^{B27}, R^{B28}, R^{B29}, R^{B30} Y R^{B31} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno o el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente, R^{B3} y R^{B6} son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente, el "grupo de anillo de carbono C_{3-12}" definido anteriormente o el "grupo heterocíclico" definido anteriormente, R^{B16} es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente, el "grupo de anillo de carbono C_{3-12}" definido anteriormente, o el "grupo heterocíclico" definido anteriormente, R^{B17} es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente o el "grupo heterocíclico" definido anteriormente y R^{B20} y R^{B21} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido anteriormente.
Como el "-OR^{B1}", pueden mencionarse
específicamente un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi,
un grupo propoxi, un grupo isopropiloxi, un grupo
terc-butoxi y similares.
Como el "-SR^{B2}", pueden mencionarse
específicamente un grupo mercapto, un grupo metilsulfanilo, un grupo
etilsulfanilo, un grupo propilsulfanilo, un grupo
isopropilsulfanilo, un grupo terc-butilsulfanilo y
similares.
Como el "-NR^{B3}R^{B4}", pueden
mencionarse específicamente un grupo amino, un grupo metilamino, un
grupo etilamino, un grupo 2-aminoetilamino, un
grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo
terc-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo
dietilamino, un grupo
N-etil-N-metilamino,
un grupo
N-metil-N-propilamino,
un grupo
N-isopropil-N-metilamino,
un grupo
N-(imidazolin-2-il)amino y
similares.
Como el "-NR^{B5}COR^{B6}", pueden
mencionarse específicamente un grupo amino, un grupo formilamino, un
grupo acetilamino, un grupo hidroxiacetilamino, un grupo
propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un
grupo pivaloilamino, un grupo
N-acetil-N-metilamino,
un grupo 3-aminopropionilamino, un grupo
3-(pentanoilamino)propionilamino, un grupo
4-imidazolilcarbonilamino, un grupo
(1-metilpirrol-2-il)carbonilamino,
un grupo 4-pirazolilcarbonilamino y similares.
Como el "-NR^{B7}COOR^{B8}", pueden
mencionarse específicamente un grupo carboxiamino, un grupo
carboximetilamino, un grupo carboxietilamino, un grupo
metoxicarbonilamino, un grupo metoxicarbonilmetilamino y
similares.
Como el "-NR^{B9}CONR^{B10}R^{B11}",
pueden mencionarse específicamente un grupo aminocarbonilamino, un
grupo metilaminocarbonilamino, un grupo dimetilaminocarbonilamino,
un grupo (metilaminocarbonil)(metil)amino, un grupo
(dimetilaminocarbonil)(metil)amino, un grupo
[(2-hidroxietil)carbamoil]amino y
similares.
Como el
"-NR^{B12}CONR^{B13}OR^{B14}", pueden mencionarse
específicamente un grupo metoxiaminocarbonilamino, un grupo
(metilmetoxiaminocarbonil)(metil)amino, un grupo
(metilmetoxiaminocarbonil)amino y similares.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Como el "-NR^{B15}SO_{2}R^{B16}",
pueden mencionarse específicamente un grupo sulfonilamino, un grupo
metilsulfonilamino, un grupo etilsulfonilamino, un grupo
propilsulfonilamino, un grupo
N-metil-N-sulfonilamino,
un grupo
N-metil-N-metilsulfonilamino,
un grupo
N-etil-N-sulfonilamino,
un grupo
N-etil-N-metilsulfonilamino,
un grupo 3-piridilsulfonilamino, un grupo
morfolinosulfonilamino, un grupo piperidinomorfolinosulfonilamino,
un grupo 2-morfolinoetilsulfonilamino y
similares.
Como el
"-SO_{2}-R^{B17}", pueden mencionarse un
grupo sulfonilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un
grupo propilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo y similares.
Como el "-SO_{2}NR^{B18}R^{B19}",
pueden mencionarse específicamente un grupo aminosulfonilo, un grupo
metilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo
etilmetilaminosulfonilo y similares.
Como el "-P(=O)(R^{B20})(R^{B21})",
pueden mencionarse específicamente un grupo fosfinoílo, un grupo
metilfosfinoílo, un grupo dimetilfosfinoílo, un grupo
etilfosfinoílo, un grupo dietilfosfinoílo y similares.
Como el "-COOR^{B22}", pueden mencionarse
específicamente un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo
isopropoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo y
similares.
Como el "-CONR^{B23}R^{B24}", pueden
mencionarse específicamente carbamoílo, metil carbamoílo,
dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo,
propilcarbamoílo, butilcarbamoílo y similares.
Como el
"-NR^{B25}SO_{2}NR^{B26}R^{B27}", pueden mencionarse
específicamente un grupo sulfamoilamino, un grupo
dimetilsulfamoilamino y similares.
Como el
"-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31}", pueden
mencionarse específicamente un grupo
{[(2-hidroxietil)carbamoil](2-hidroxietil)sulfamoil}amino
y similares.
Como el "grupo B", preferiblemente, pueden
mencionarse un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo,
un átomo de yodo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
butilo, un grupo isobutilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo,
un grupo hexilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo
1-propilbutilo, un grupo vinilo, un grupo
1-propenilo, un grupo etinilo, un grupo
1-propinilo, un grupo 1-butinilo, un
grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi,
un grupo isopropoxi, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo
amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo
dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo etilmetilamino, un
grupo metilcarbonilamino, un grupo etilcarbonilamino, un grupo
propilcarbonilamino, un grupo isopropilcarbonilamino, un grupo
(metilcarbonil)(metil)amino, un grupo etoxicarbonilamino, un
grupo metilaminocarbonilamino, un grupo dimetilaminocarbonilamino,
un grupo metoxiaminocarbonilamino, un grupo metilsulfonilamino, un
grupo etilsulfonilamino, un grupo propilsulfonilamino, un grupo
isopropilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo
(metilsulfonil)(metil)amino, un grupo metilsulfonilo, un
grupo piperazin-1-ilsulfonilo, un
grupo morfolin-4-ilsulfonilo, un
grupo piperidin-4-ilsulfonilo, un
grupo pirrolidin-4-ilsulfonilo, un
grupo aminosulfonilo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo
etilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo
dimetilfosfinoílo, un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo
etilaminocarbonilamino, un grupo dimetilaminosulfonilamino, un
grupo ciclopropilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo
piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un
grupo piperazinilo y un grupo morfolinilo.
Como el "grupo B", pueden mencionarse de
forma particularmente preferida, un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo
1-etilpropilo, un grupo
1-propilbutilo, un grupo butilo, un grupo
isobutilo, un grupo isopentilo, un grupo vinilo, un grupo etinilo,
un grupo 1-propinilo, un grupo
1-butinilo, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un
grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo metiltio, un grupo
amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo
dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo etilmetilamino, un
grupo metilcarbonilamino, un grupo etilcarbonilamino, un grupo
propilcarbonilamino, un grupo isopropilcarbonilamino, un grupo
(metilcarbonil)(metil)amino, un grupo etoxicarbonilamino, un
grupo metilaminocarbonilamino, un grupo dimetilaminocarbonilamino,
un grupo metoxiaminocarbonilamino, un grupo metilsulfonilamino, un
grupo etilsulfonilamino, un grupo propilsulfonilamino, un grupo
isopropilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo
(metilsulfonil)(metil)amino, un grupo metilsulfonilo, un
grupo piperazin-1-ilsulfonilo, un
grupo morfolin-4-ilsulfonilo, un
grupo piperidin-4-ilsulfonilo, un
grupo pirrolidin-4-ilsulfonilo, un
grupo aminosulfonilo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo
etilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo
dimetilfosfinoílo, un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo
etilaminocarbonilamino, un grupo dimetilaminosulfonilamino, un
grupo ciclopropilo, un grupo fenilo, un grupo piperidinilo, un grupo
pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo y un
grupo morfolinilo.
El número preferible de sustituyentes es 1 ó 2,
y cuando el "grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" es fenilo, el anillo Cy está
mono-sustituido en la posición 2,
mono-sustituido en la posición 3,
mono-sustituido en la posición 4,
di-sustituido en las posiciones 2,3,
di-sustituido en las posiciones 2,4,
di-sustituido en las posiciones 2,5 o
di-sustituido en las posiciones 2,6, y de forma
particularmente preferida mono-sustituido en la
posición 4 o di-sustituido en las posiciones 2,4,
R^{2} está, más preferiblemente, mono-sustituido
en la posición 3, y R^{6} está, más preferiblemente,
di-sustituido en las posiciones 2,4.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cada uno del "grupo alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente para 4) del
grupo A definido anteriormente, y el grupo "alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente para R^{A1},
R^{A2}, R^{A3}, R^{A4}, R^{A5}, R^{A6}, R^{A7},
R^{A8} o R^{A9} está opcionalmente sustituido con el mismo o
diferente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el "grupo
C" definido a continuación.
Cada uno del "grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" definido anteriormente para el punto
11) del grupo A y R^{A7}, y el "grupo heterocíclico" definido
anteriormente para el punto 12) y R^{A7} está opcionalmente
sustituido con el mismo o diferente de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el "grupo C" definido más adelante.
Cada uno del "grupo de anillo de carbono
C_{3-12}" definido anteriormente para el punto
22) mencionado anteriormente del grupo B, R^{B3}, R^{B6} y
R^{B16}, y el "grupo heterocíclico" definido anteriormente
para el punto 23) mencionado anteriormente, R^{B3}, R^{B5},
R^{B16} y R^{B17} está opcionalmente sustituido con el mismo o
diferente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el "grupo
C" definido más adelante.
El "grupo C" es un grupo que consiste en 1)
el "átomo de halógeno" definido anteriormente, 2) un grupo
ciano, 3) el "grupo alquilo C_{1-4}" definido
anteriormente, 4) "-O R^{C1}", 5) "-NR^{C2}R^{C3}",
6) "-COOR^{C4}" y 7) un grupo oxo, donde R^{C1}, R^{C2},
R^{C3} y R^{C4} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es
un átomo de hidrógeno o el "grupo alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente.
Como el "-OR^{C1}", pueden mencionarse
específicamente un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi,
un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo
terc-butoxi y similares.
Como el "-NR^{C2}R^{C3}", pueden
mencionarse específicamente un grupo amino, metilamino, un grupo
etilamino, un grupo propilamina, un grupo isopropilamino, un grupo
terc-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo
dietilamino, un grupo
N-etil-N-metilamino,
un grupo
N-metil-N-propilamino,
un grupo
N-isopropil-N-metilamino
y similares.
Como el "-COOR^{C4}", pueden mencionarse
específicamente un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo
isopropiloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo
y similares.
Como el "grupo C", es preferible el grupo
que consiste en 1) el "átomo de halógeno" definido
anteriormente, 2) un grupo ciano, 3) el "grupo alquilo
C_{1-4}" definido anteriormente, 4)
"-OR^{C1}", 5) "-NR^{C2}R^{C3}" y 6)
"-COOR^{C4}", y específicamente, pueden mencionarse un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo hidroxilo,
un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo amino, un grupo
dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo carboxilo y un grupo
metoxicarbonilo.
Como el "grupo C" es particularmente
preferido un grupo metilo.
El número preferible de sustituyentes es 1, y el
sustituyente puede usarse en cualquier posición sustituible.
Como el "R^{1}", preferiblemente, pueden
mencionarse un grupo alquilo C_{1-6} (donde el
grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A)
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
Aquí, m es preferiblemente 0, el "anillo
Cy" es preferiblemente un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y el "grupo de anillo de carbono"
es preferiblemente un grupo cicloalquilo (donde el "grupo de
anillo de carbono C_{3-12}" y "el grupo
cicloalquilo" están opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo B).
Específicamente, como el "R^{1}", son
preferibles un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
2,2,2-trifluoroetilo, un grupo propilo, un grupo
isopropilo, un grupo butilo, un grupo 2-propenilo,
un grupo ciclopropilo, un grupo
2-metilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo
ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo o-tolilo,
un grupo m-tolilo, un grupo
p-tolilo, un grupo 4-metoxifenilo,
un grupo tiofen-3-ilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo 2-metoxietilo,
carboximetilo, 2-hidroxietilo,
2-(dimetilamino)etilo y un grupo bencilo.
Más preferiblemente, pueden mencionarse un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo
2,2,2-trifluoroetilo, un grupo propilo, un grupo
isopropilo, un grupo butilo, un grupo ciclopropilo, un grupo
2-metilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo
ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo o-tolilo,
un grupo m-tolilo, un grupo
p-tolilo, un grupo 4-metoxifenilo,
un grupo tiofen-3-ilo, un grupo
2-metoxietilo, carboximetilo,
2-hidroxietilo y 2-(dimetilamino)etilo, de
forma particularmente preferida un grupo metilo o un grupo
ciclopropilo.
\newpage
Como el "R^{2}", es preferible
donde cada símbolo es como se ha
definido anteriormente. Aquí, m es preferiblemente 0, el "anillo
Cy" es preferiblemente un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y el "grupo de anillo de carbono" es
preferiblemente un grupo fenilo (donde el "grupo de anillo de
carbono C_{3-12}" y el "grupo fenilo"
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo B, y como el "grupo B", son
preferibles "-NR^{B3}R^{B4}", "-NR^{B5}COR^{B6}",
"-NR^{B7}COOR^{B8}",
"-NR^{B9}CONR^{B10}R^{B11}",
"-NR^{B12}CONR^{B13}OR^{B14}",
"-NR^{B15}SO_{2}R^{B16}",
"-NR^{B25}SO_{2}NR^{B26}R^{B27}" y
"-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31}").
"-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31}").
Específicamente, como el grupo "R^{2}",
son preferibles un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo
isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo fenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
2-fluorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
4-bromofenilo, un grupo
2,6-difluorofenilo, un grupo
o-tolilo, un grupo m-tolilo, un
grupo p-tolilo, un grupo
2,6-dimetilfenilo, un grupo
2-etilfenilo, un grupo
3-(3-hidroxipropil)fenilo, un grupo
3-(2-carboxietil)fenilo, un grupo
3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenilo,
un grupo 3-dimetilaminopropilfenilo, un grupo
3-hidroxifenilo, un grupo
4-hidroxifenilo, un grupo
2-metoxifenilo, un grupo
3-metoxifenilo, un grupo
4-metoxifenilo, un grupo
3-dimetilaminoetoxifenilo, un grupo
3-carboximatoxifenilo, un grupo
3-(3-dimetilaminopropoxi)fenilo, un grupo
3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo,
un grupo
3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilo,
un grupo
3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilo,
un grupo 3-(2-dietilaminoetoxi)fenilo, un
grupo
3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenilo,
un grupo 3-aminofenilo, un grupo
3-metilaminofenilo, un grupo
3-dimetilaminofenilo, un grupo
3-(metanosulfonil)metilaminofenilo, un grupo
3-metilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-metanosulfonilaminofenilo, un grupo
4-cloro-3-metanosulfonilaminofenilo,
un grupo 3-etanosulfonilaminofenilo, un grupo
3-(propano-1-sulfonilamino)fenilo,
un grupo
3-(propano-2-sulfonilamino)fenilo,
un grupo 3-clorometanosulfonilaminofenilo, un grupo
3-trifluorometanosulfonilaminofenilo, un grupo
3-(2,2,2-trifluoroetanosulfonilamino)-fenilo,
un grupo 3-(2-metoxietil)metilaminofenilo,
un grupo
3-metilcarbonilamino-fenilo, un
grupo 3-etilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-propilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-isopropilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-etoxicarbonilaminofenilo, un grupo
3-(hidroximetilcarbonil)aminofenilo, un grupo
3-(2-hidroxietilcarbonilamino)fenilo, un
grupo 3-etilaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-(2-dimetilaminoetilcarbonilamino)-fenilo,
un grupo
3-(3-dimetillaminopropilcarbonilamino)fenilo,
un grupo 3-(metoximetilcarbonilamino)fenilo, un grupo
3-(butilcarbonilaminometilcarbonilamino)-fenilo, un
grupo
3-(2-butilcarbonilaminoetilcarbonilamino)fenilo,
un grupo
3-metilaminocarbonilamino-fenilo, un
grupo 3-metoxiaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-dimetilaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-(dimetilaminometilcarbonilamino)-fenilo, un grupo
3-(2-morfolin-4-iletilamino)fenilo,
un grupo
3-(2-benciloxicarbonilaminoetil)sulfonilaminofenilo,
un grupo
3-(2-aminoetil)-sulfonilaminofenilo,
un grupo
3-(2-butilcarbonilaminoetil)sulfonilaminofenilo,
un grupo
3-dimetilaminosulfonil-aminofenilo,
un grupo 3-carboxifenilo, un grupo
3-carbamoilfenilo, un grupo
3-metanosulfonilfenilo, un grupo
4-metanosulfonilfenilo, un grupo
3-etanosulfonilfenilo, un grupo
3-metilaminosulfonilfenilo, un grupo
3-etilaminosulfonilfenilo, un grupo
3-bencenosulfonilaminofenilo, un grupo
3-aminosulfonilfenilo, un grupo
3-dimetilaminosulfonilfenilo, un grupo
4-dimetilaminosulfonilfenilo, un grupo
3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenilo,
un grupo
3-(morfolina-4-sulfonil)fenilo,
un grupo
3-(piperidina-1-sulfonil)fenilo,
un grupo
3-(pirrolidina-1-sulfonil)fenilo,
un grupo 3-metilaminocarbonilfenilo, un grupo
3-morfolin-4-ilfenilo,
un grupo
3-pirrolidin-1-ilfenilo,
un grupo
3-piperidin-1-ilfenilo,
un grupo
3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
un grupo
3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo,
un grupo
3-(3-morfológico-4-il)fenilo,
un grupo tiofen-3-ilo, un grupo
piridin-3-ilo, un grupo bencilo y
los siguientes grupos:
Más preferiblemente, pueden mencionarse un grupo
fenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo
2-fluorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
4-bromofenilo, un grupo
2,6-difluorofenilo, un grupo
o-tolilo, un grupo m-tolilo, un
grupo p-tolilo, un grupo
2,6-dimetilfenilo, un grupo
2-etilfenilo, un grupo
3-(3-hidroxipropil)fenilo, un grupo
3-(2-carboxietil)fenilo, un grupo
3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenilo,
un grupo 3-dimetilaminopropilfenilo, un grupo
3-hidroxifenilo, un grupo
4-hidroxifenilo, un grupo
2-metoxifenilo, un grupo
3-metoxifenilo, un grupo
4-metoxifenilo, un grupo
3-dimetilaminoetoxifenilo, un grupo
3-carboximetoxifenilo, un grupo
3-(3-dimetilaminopropoxi)fenilo, un grupo
3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo,
un grupo
3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilo,
un grupo
3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilo,
un grupo 3-(2-dietilaminoetoxi)fenilo, un
grupo
3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenilo,
un grupo 3-aminofenilo, un grupo
3-metilaminofenilo, un grupo
3-dimetilaminofenilo, un grupo
3-(metanosulfonil)metilaminofenilo, un grupo
3-metilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-metanosulfonilaminofenilo, un grupo
4-cloro-3-metanosulfonilaminofenilo,
un grupo 3-etanosulfonilaminofenilo, un grupo
3-(propano-1-sulfonilamino)fenilo,
un grupo
3-(propano-2-sulfonilamino)fenilo,
un grupo 3-clorometanosulfonilaminofenilo, un grupo
3-trifluorometanosulfonilaminofenilo, un grupo
3-(2,2,2-trifluoroetanosulfonilamino)-fenilo,
un grupo 3-(2-metoxietil)metilaminofenilo,
un grupo
3-metilcarbonilamino-fenilo, un
grupo 3-etilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-propilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-isopropilcarbonilaminofenilo, un grupo
3-etoxicarbonilaminofenilo, un grupo
3-(hidroximetilcarbonil)aminofenilo, un grupo
3-(2-hidroxietilcarbonilamino)fenilo, un
grupo 3-etilaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-(2-dimetilaminoetilcarbonilamino)-fenilo,
un grupo
3-(3-dimetilaminopropilcarbonilamino)fenilo,
un grupo 3-(metoximetilcarbonilamino)fenilo, un grupo
3-(butilcarbonilaminometilcarbonilamino)-fenilo, un
grupo
3-(2-butilcarbonilaminoetilcarbonilamino)fenilo,
un grupo 3-metilaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-metoxiaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-dimetilaminocarbonilaminofenilo, un grupo
3-(dimetilaminometilcarbonilamino)-fenilo, un grupo
3-(2-morfolin-4-iletilamino)fenilo,
un grupo
3-(2-benciloxicarbonilaminoetil)sulfonilaminofenilo,
un grupo
3-(2-aminoetil)sulfonilamino-fenilo,
un grupo
3-(2-butilcarbonilaminoetil)sulfonilaminofenilo,
un grupo 3-dimetilaminosulfonilaminofenilo, un
grupo 3-carboxifenilo, un grupo
3-carbamoilfenilo, un grupo
3-metanosulfonilfenilo, un grupo
4-metanosulfonilfenilo, un grupo
3-etanosulfonilfenilo, un grupo
3-metilaminosulfonilfenilo, un grupo
3-etilaminosulfonilfenilo, un grupo
3-bencenosulfonilaminofenilo, un grupo
3-aminosulfonilfenilo, un grupo
3-dimetilaminosulfonilfenilo, un grupo
4-dimetilaminosulfonilfenilo, un grupo
3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenilo,
un grupo
3-(morfolina-4-sulfonil)fenilo,
un grupo
3-(piperidina-1-sulfonil)fenilo,
un grupo
3-(pirrolidina-1-sulfonil)fenilo,
un grupo 3-metilaminocarbonilfenilo, un grupo
3-morfolin-4-ilfenilo,
un grupo
3-pirrolidin-1-ilfenilo,
un grupo
3-piperidin-1-ilfenilo,
un grupo
3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
un grupo
3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo
y un grupo
3-(3-oxomorfolin-4-il)fenilo.
Como el "R^{6}", es preferible
donde cada símbolo es como se ha
definido anteriormente. Aquí, m es preferiblemente 0, el "anillo
Cy" es preferiblemente un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y el "grupo de anillo de carbono"
preferiblemente es un grupo fenilo (donde el "grupo de anillo de
carbono C_{3-12}" y el "grupo fenilo"
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo B, donde el "grupo B"
preferiblemente incluye el "átomo de halógeno" definido
anteriormente, el grupo "alquilo C_{1-8}"
definido anteriormente y el grupo "alquinilo
C_{2-4}" definido
anteriormente.
Específicamente, como el "R^{6}", son
preferibles un grupo 2-metoxietilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo
3-dimetilaminopropilo, un grupo ciclopropilo, un
grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo
2-clorofenilo, un grupo
3-clorofenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
2,4-diclorofenilo, un grupo
3,4-diclorofenilo, un grupo
4-bromofenilo, un grupo
2-fluorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
4-yodofenilo, un grupo o-tolilo, un
grupo p-tolilo, un grupo
2-etilfenilo, un grupo 4-etilfenilo,
un grupo 2-propilfenilo, un grupo
2-isopropilfenilo, un grupo
4-isopropilfenilo, un grupo
2-butilfenilo, un grupo
4-butilfenilo, un grupo
2-isobutilfenilo, un grupo
4-terc-butilfenilo, un grupo
2-(3-metilbutil)fenilo, un grupo
4-trifluorometilfenilo, un grupo
4-(2-fluoroetil)fenilo, un grupo
4-(2,2-difluoroetil)fenilo, un grupo
4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilo, un grupo
4-(1-etilpropil)fenilo, un grupo
4-(1-propilbutil)fenilo, un grupo
4-etinilfenilo, un grupo
2,4-difluorofenilo, un grupo
2,6-difluorofenilo, un grupo
2,4-diclorofenilo, un grupo
4-bromo-2-fluorofenilo,
un grupo
4-bromo-3-fluorofenilo,
un grupo
4-bromo-2-clorofenilo,
un grupo
4-cloro-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-yodofenilo,
un grupo
2-cloro-4-metilfenilo,
un grupo
4-cloro-2-metilfenilo,
un grupo
4-bromo-2-metilfenilo,
un grupo
4-bromo-3-metilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-metilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-trifluororaetilfenilo,
un grupo
4-bromo-2-etilfenilo,
un grupo
4-etil-2-fluorofenilo,
un grupo
4-(2-carboxietil)-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-propilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-vinilfenilo,
un grupo
4-(2-carboxivinil)-2-fluorofenilo,
un grupo
4-etinil-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(prop-1-inil)fenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(3-metoxiprop-1-inil)fenilo,
un grupo
4-ciclopropil-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-{3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)fenilo,
un grupo
4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-fluorofenilo,
un grupo
4-cloro-2-dimetilaminometilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-2-metilfenilo,
un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo
2-metoxifenilo, un grupo
4-metoxifenilo, un grupo
4-trifluorometoxifenilo, un grupo
4-isopropoxifenilo, un grupo
2,4-dimetoxifenilo, un grupo
4-metoxi-2-metilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-metoxifenilo,
un grupo
4-bromo-2-hidroxifenilo,
un grupo
4-bromo-2-metoxifenilo,
un grupo
2-bromo-4-metoxifenilo,
un grupo 4-metiltiofenilo, un grupo
4-trifluorometiltiofenilo, un grupo
2-fluoro-4-metiltiofenilo,
un grupo 4-aminofenilo, un grupo
4-metilaminofenilo, un grupo
2-dimetilaminofenilo, un grupo
3-dimetilaminofenilo, un grupo
4-dimetilaminofenilo, un grupo
4-etilaminofenilo, un grupo
4-dietilaminofenilo, un grupo
4-etilmetilamino-2-fluorofenilo,
un grupo 4-nitrofenilo, un grupo
4-cianofenilo, un grupo
6-aminopiridin-3-ilo,
un grupo
6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
un grupo
6-cloropiridin-2-ilo,
un grupo
4-cloropiridin-3-ilo,
un grupo 4-carboxifenilo, un grupo
4-metoxicarbonilfenilo, un grupo
4-etilaminofenilo, un grupo
4-(metilcarbonil)metilaminofenilo, un grupo
4-metanosulfonilfenilo, un grupo
4-trifluorometanosulfonilfenilo, un grupo
4-dimetilamino-2-metilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-3-metilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-3-trifluorometilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-2-propilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-2-fluorofenilo,
un grupo
4-dimetilamino-3-fluorofenilo,
un grupo 4-dimetilfosfinoil fenilo, un grupo
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
un grupo
1,1'-bifenil-4-ilo,
un grupo
4-(piperidin-1-il)fenilo, un
grupo 4-bencilfenilo, un grupo
4-(morfolin-4-il)fenilo, un
grupo
1-metilpiperidin-4-ilo,
un grupo
1-isopropilpiperidin-4-ilo,
un grupo tiazol-2-ilo, un grupo
2-dimetilaminotiazol-4-ilo,
un grupo
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo,
un grupo
1H-indol-5-ilo, un
grupo
1-metil-1H-indol-5-ilo,
un grupo
1-etil-1H-indol-5-ilo,
un grupo
1-metil-1H-indol-6-ilo,
un grupo
1-metil-1H-indol-7-ilo,
un grupo
1,2-dimetil-1H-indol-5-ilo,
un grupo
1,2,3-triraetil-1H-indol-5-ilo,
un grupo
6-fluoro-1H-indol-5-ilo,
un grupo
1-metil-1H-bencimidazol-5-ilo,
un grupo
1-metil-1H-indazol-5-ilo,
un grupo
1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo,
un grupo
benzo[b]tiofen-5-ilo,
un grupo 4-clorobencilo, un grupo
2-bromobencilo, un grupo
3-bromobencilo, un grupo
4-bromobencilo, un grupo
5-bromo-2-fluorobencilo,
un grupo
2-morfolin-4-iletilo
y un grupo piridin-3-ilmetilo.
Más preferiblemente, pueden mencionarse un grupo
fenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo
3-clorofenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo
2,4-diclorofenilo, un grupo
3,4-diclorofenilo, un grupo
4-bromofenilo, un grupo
2-fluorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
4-yodofenilo, un grupo o-tolilo, un
grupo p-tolilo, un grupo
2-etilfenilo, un grupo 4-etilfenilo,
un grupo 2-propilfenilo, un grupo
2-isopropilfenilo, un grupo
4-isopropilfenilo, un grupo
2-butilfenilo, un grupo
4-butilfenilo, un grupo
2-isobutilfenilo, un grupo
4-terc-butilfenilo, un grupo
2-(3-metilbutil)fenilo, un grupo
4-trifluorometilfenilo, un grupo
4-(2-fluoroetil)fenilo, un grupo
4-(2,2-difluoroetil)fenilo, un grupo
4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilo, un grupo
4-(1-etilpropil)fenilo, un grupo
4-(1-propilbutil)fenilo, un grupo
4-etinilfenilo, un grupo
2,4-difluorofenilo, un grupo
2,6-difluorofenilo, un grupo
2,4-diclorofenilo, un grupo
4-bromo-2-fluorofenilo,
un grupo
4-bromo-3-fluorofenilo,
un grupo
4-bromo-2-clorofenilo,
un grupo
4-cloro-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-yodofenilo,
un grupo
2-cloro-4-metilfenilo,
un grupo
4-cloro-2-metilfenilo,
un grupo
4-bromo-2-metilfenilo,
un grupo
4-bromo-3-metilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-metilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
un grupo
4-bromo-2-etilfenilo,
un grupo
4-etil-2-fluorofenilo,
un grupo
4-(2-carboxietil)-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-propilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-vinilfenilo,
un grupo
4-(2-carboxivinil)-2-fluorofenilo,
un grupo
4-etinil-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(prop-1-inil)fenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(3-metoxiprop-1-inil)fenilo,
un grupo
4-ciclopropil-2-fluorofenilo,
un grupo
2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)fenilo,
un grupo
4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-fluorofenilo,
un grupo
4-cloro-2~dimetilaminometilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-2-metilfenilo,
un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo
2-metoxifenilo, un grupo
4-metoxifenilo, un grupo
4-trifluorometoxifenilo, un grupo
4-isopropoxifenilo, un grupo
2,4-dimetoxifenilo, un grupo
4-metoxi-2-metilfenilo,
un grupo
2-fluoro-4-metoxifenilo,
un grupo
4-bromo-2-hidroxifenilo,
un grupo
4-bromo-2-metoxifenilo,
un grupo
2-bromo-4-metoxifenilo,
un grupo 4-metiltiofenilo, un grupo
4-trifluorometiltiofenilo, un grupo
2-fluoro-4-metiltiofenilo,
un grupo 4-aminofenilo, un grupo
4-metilaminofenilo, un grupo
2-dimetilaminofenilo, un grupo
3-dimetilaminofenilo, un grupo
4-dimetilaminofenilo, un grupo
4-etilaminofenilo, un grupo
4-dietilaminofenilo, un grupo
4-etilmetilamino-2-fluorofenilo,
un grupo 4-nitrofenilo, un grupo
4-cianofenilo, un grupo
6-aminopiridin-3-ilo,
un grupo
6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
un grupo
6-cloropiridin-2-ilo,
un grupo
4-cloropiridin-3-ilo,
un grupo 4-carboxifenilo, un grupo
4-metoxicarbonilfenilo, un grupo
4-etilaminofenilo, un grupo
4-(metilcarbonil)metilaminofenilo, un grupo
4-metanosulfonilfenilo, un grupo
4-trifluorometanosulfonilfenilo, un grupo
4-dimetilamino-2-metilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-3-metilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-3-trifluorometilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-2-propilfenilo,
un grupo
4-dimetilamino-2-fluorofenilo,
un grupo
4-dimetilamino-3-fluorofenilo,
un grupo 4-diraetilfosfinoilfenilo, un grupo
1,1'-bifenil-4-ilo,
un grupo
4-(piperidin-1-il)fenilo, un
grupo 4-bencilfenilo y un grupo
4-(morfolin-4-il)fenilo.
Como el "R^{3}", preferiblemente, pueden
mencionarse un grupo alquilo C_{1-6} (donde el
grupo alquilo C_{1-6} alquilo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo
A).
Específicamente, son preferibles un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isobutilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo
ciclopropilo, un grupo 2-dimetilaminoetilo y un
grupo 2-propenilo y es particularmente preferido un
grupo metilo.
Como el "R^{4}", preferiblemente, pueden
mencionarse un grupo alquilo C_{1-6} (donde el
grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo
A).
Específicamente es preferible un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo propilo y un grupo hidroxi y es
particularmente preferido un grupo metilo.
Como el "R^{5}", son preferibles un átomo
de hidrógeno y un grupo metilo y es particularmente preferido un
átomo de hidrógeno.
La "sal farmacéuticamente aceptable del
mismo" puede ser cualquier sal que forme una sal no tóxica con
los compuestos de las fórmulas [I], [I'] y
[I-1]-[I-3] mencionadas
anteriormente y puede obtenerse por una reacción con un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido bromhídrico y similares; un ácido orgánico tal
como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico,
ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido
ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y
similares; una base inorgánica tal como hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
amonio y similares; una base orgánica tal como metilamina,
dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina,
tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina,
cinchonina y similares; o un aminoácido tal como lisina, arginina,
alanina y similares. La presente invención también incluye el
hidrato y solvato de cada compuesto.
La presente invención también incluye
profármacos y metabolitos de cada compuesto.
Por el "profármaco" se entiende un derivado
del compuesto de la presente invención que tiene un grupo que se
puede descomponer química o metabolicamente y que, después de la
administración a un cuerpo, se transforma de nuevo en el compuesto
original que muestra su eficacia inherente, incluyendo un complejo y
una sal, que no implica un enlace covalente.
El profármaco se utiliza, por ejemplo, para
mejorar la absorción mediante la administración oral o la dirección
a un sitio diana.
Como el sitio a modificar, se mencionan grupos
funcionales muy reactivos en el compuesto de la presente invención,
tales como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino,
un grupo tiol y similares.
Por ejemplo, pueden mencionarse un compuesto en
el que un grupo hidroxilo está sustituido con
-CO-alquilo, -CO_{2}-alquilo,
-CONH-alquilo, -CO-alquenilo,
-CO_{2}-alquenilo,
-CONH-alquenilo, -CO-arilo,
-CO_{2}-arilo, -CONH-arilo,
-CO-heterociclo,
-CO_{2}-heterociclo,
-CONH-heterociclo (donde el alquilo, alquenilo,
arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con un átomo de
halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un
grupo carboxi, un grupo amino, un resto de aminoácido,
-PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H y
similares) o -PO_{3}H_{2} y similares, un compuesto en el que un
grupo amino está sustituido con -CO-alquilo,
-CO_{2}-alquilo, -CO-alquenilo,
-CO_{2}-alquenilo,
-CO_{2}-arilo, -CO-arilo,
-CO-heterociclo,
-CO_{2}-heterociclo (donde el alquilo, alquenilo,
arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con un átomo de
halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un
grupo carboxi, un grupo amino, un resto de aminoácido,
-PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H y
similares) o -PO_{3}H_{2} y similares, y similares.
Específicamente, pueden mencionarse como el
grupo que se modifica de un grupo hidroxilo, un grupo acetilo, un
grupo propionilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloílo, un grupo
palmitoílo, un grupo benzoílo, un grupo
4-metilbenzoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un
grupo dimetilaminometilcarbonilo, un grupo sulfo, un grupo alanilo,
un grupo fumarilo y similares.
También pueden mencionarse la sal de sodio de un
grupo 3-carboxibenzoílo o de un grupo
2-carboxietilcarbonilo.
Específicamente, pueden mencionarse como el
grupo que se modifica de un grupo carboxilo, un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo,
un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo
pivaloiloximetilo, un grupo carboximetilo, un grupo
dimetilaminometilo, un grupo 1-(acetiloxi)etilo, un grupo
1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo
1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, un grupo
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, un grupo carboxilmetilo,
un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo
o-tolilo, un grupo morfolinoetilo, un grupo
N,N-dietilcarbamoilmetilo, un grupo ftalidilo y
similares.
Específicamente, pueden mencionarse como el
grupo que se modifica de un grupo amino, un grupo
terc-butilo, un grupo docosanoílo, un grupo
pivaloilmetiloxi, un grupo alanilo, un grupo hexilcarbamoílo, un
grupo pentilcarbamoílo, un grupo
3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo,
un grupo
1-sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo,
un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilo,
un grupo tetrahidrofuranoílo, un grupo pirrolidilmetilo y
similares.
El "tumor" usado en la presente memoria
descriptiva incluye tumores malignos, y el "agente antitumoral"
contiene un agente anticanceroso y es un compuesto que tiene una
actividad antitumoral.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse a un mamífero (humano, ratón, rata, hámster, conejo,
gato, perro, vaca, oveja, mono, etc.) y similares como un agente
antitumoral y similares.
\newpage
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como una preparación farmacéutica, generalmente se mezcla con
vehículos, excipientes, diluyentes, agentes de extensión,
disgregantes, estabilizantes, conservantes, tampones,
emulsionantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes
edulcorantes, espesantes, correctivos, adyuvantes de disolución y
otros aditivos, que se conocen por ser tales como agua, aceite
vegetal, alcohol (por ejemplo, etanol, alcohol bencílico etc.),
polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidrato
(por ejemplo, lactosa, almidón etc.), estearato de magnesio, talco,
lanolina, vaselina y similares, formando un comprimido, píldora,
polvo, granulado, supositorio, inyección, gota oftálmica, líquido,
cápsula, trocisco, aerosol, elixir, suspensión, emulsión, jarabe y
similares por un método convencional, y se administra sistémica o
tópicamente, y por vía oral o parenteral.
Aunque la dosis varía dependiendo de la edad,
peso corporal, síntomas, efecto del tratamiento, método de
administración y similares, generalmente es de 0,01 mg a 1 g por
dosis para un adulto, y se administra de una a varias veces al día
por vía oral o en una forma de dosificación de inyección tal como
inyección intravenosa y similares.
Generalmente se requiere que un agente
antitumoral mantenga su efecto durante un largo periodo de tiempo,
de forma que pueda ser eficaz no sólo para la supresión temporal de
la proliferación de las células cancerosas, sino también para la
inhibición de la reinhibición de las células cancerosas. Esto
significa que se necesita una administración prolongada y que a
menudo puede ser inevitable una sola dosis elevada para mantener el
efecto durante un periodo mayor a lo largo de la noche. Esta
administración prolongada y de alta dosis aumenta el riesgo de
producir efectos secundarios.
En vista de esto, una de las realizaciones
preferidas del compuesto de pirimidina de la presente invención es
un compuesto tal que permite una alta absorción por administración
oral, y un compuesto tal que es capaz de mantener una concentración
sanguínea del compuesto administrado durante un periodo de tiempo
prolongado.
Se prefiere un compuesto capaz de mostrar
inducción de la proteína p15 y/o inducción de la proteína p27 y/o
inhibición de MEK en combinación.
Este compuesto es útil para el tratamiento de
enfermedades producidas por una proliferación celular
indeseable.
Como "enfermedades producidas por una
proliferación celular indeseable " pueden mencionarse, por
ejemplo, tumores, específicamente tumor cerebral (neuroglioma que
tiene un componente de astroglioma y oligodendroglioma maligno y
similares), cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado,
cáncer pancreático, cáncer colorrectal (cáncer de colon, cáncer
rectal etc.), cáncer de pulmón (cáncer no microcítico de pulmón,
cáncer microcítico de pulmón, cáncer escamoso primario y
metastásico etc.), cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de ovario,
cáncer de próstata, cáncer de piel, neuroblastoma, sarcoma,
osteocondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, tumor extragonadal,
tumor de testículo, cáncer uterino (cáncer cervical, cáncer
endometrial y similares), tumor de cabeza y cuello (cáncer maxilar,
cáncer de laringe, cáncer faríngeo, cáncer lingual, cáncer intraoral
y similares), mieloma múltiple, linfoma maligno (reticulosarcoma,
linfosarcoma, enfermedad de Hodgkin, etc.), policitemia vera,
leucemia (leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica,
leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, etc.),
bocio, cáncer pélvico renal, tumor ureteral, tumor de vejiga, cáncer
de la vesícula biliar, cáncer de conductos biliares, corioma,
melanoma maligno, tumor pediátrico (sarcoma de la familia de Ewing,
tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, sarcoma vascular, cáncer de
testículo embrionario, neuroblastoma, retinoblastoma,
hepatoblastoma, nefroblastoma etc.) y similares.
Puede mencionarse la aplicación a un tumor
cerebral (neuroglioma que tiene un componente de astroglioma y
oligodendroglioma maligno etc.), cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer colorrectal
(cáncer de colon, cáncer rectal etc.), cáncer de pulmón (cáncer no
microcítico de pulmón, cáncer microcítico de pulmón etc.), cáncer
renal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer
de piel, neuroblastoma, sarcoma y similares. Más preferiblemente, es
preferible la aplicación a cáncer de colon, cáncer de páncreas,
cáncer renal, cáncer pulmonar y cáncer de mama, y es particularmente
preferible la aplicación a cáncer de colon y cáncer de páncreas.
Además, puede mencionarse el tratamiento del
dolor crónico, específicamente el dolor neuropático, dolor
cataléptico, dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia de
vitaminas, uremia e hipotiroidismo. Además, pueden mencionarse
síntomas o enfermedades mediadas por neutrófilos, específicamente
lesión de isquemia-reperfusión, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda,
fibrosis quística, fibrosis pulmonar cataléptica, sepsis,
endotoxemia, enfisema pulmonar y asbestosis pulmonar. Además, puede
mencionarse el rechazo de injertos. Además, pueden mencionarse la
artritis, específicamente artritis reumatoide y osteoartritis.
Además, puede mencionarse el asma. Además, pueden mencionarse
enfermedades víricas, específicamente infección por virus del
herpes (HSV-1), infección por el citomegalovirus
humano (HCMV) e infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). Además, pueden mencionarse enfermedades producidas por
desnaturalización o lesión del cartílago, específicamente
osteoartrosis, artritis reumatoide, osteocondrosis dissecans y
enfermedades que requieren condrogénesis.
Aparte de lo anterior, pueden mencionarse la
aplicación a reestenosis, psoriasis, aterosclerosis, insuficiencia
cardiaca, apoplejía y similares.
Como "enfermedad producida por una
proliferación celular indeseable" se prefieren tumores y
reumatismo.
Como otro "agente antitumoral" usado para
la terapia con múltiples fármacos, pueden mencionarse un agente
alquilante, complejo de platino, antagonista del metabolismo,
antibióticos, alcaloides vegetales, interferón, inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), agente
anticanceroso hormonal, vacuna de células cancerosas, preparación
bacteriana, polisacáridos de extracto de hongos, agonista de
citoquinas, preparación de interleuquina, fármaco de anticuerpo,
inmunomodulador, inhibidor de la angiogénesis, inhibidor de la
formación de tubos intracelulares, inhibidor de la proliferación
celular, regulador del ciclo celular, inductor de la apoptosis,
agente de terapia génica contra el cáncer y similares.
Como agente alquilante, pueden mencionarse
ciclofosfamida, fosfamida, melfalán, busulfán, nimustina,
ranimustina (MCNU), hidrocloruro de N-óxido de mostaza nitrogenada,
tiotepa, hidrocloruro de procarbazina, carbocuona, mitobronitol,
tosilato improsulfán, fosfato sódico de estramustina, dacarbazina,
temozolomida, dacarbazina (DTIC), hidrocloruro de mustina,
treosulfán, temozolomida, MS-247,
(-)-(S)-bromofosfamida y similares.
Como complejo de platino pueden mencionarse el
cisplatino, carboplatino, nedaplatino, paraplatino, etopósido,
oxaliplatino, eptaplatino, miriplatino, lobaplatino, picoplatino,
oxaliplatino, satraplatino, SLIT-cisplatino y
similares.
Como antagonistas del metabolismo pueden
mencionarse metotrexato, 6-mercaptopurina,
arabinósido de citosina, enocitabina (BHAC),
5-fluorouracilo, tegafur,
tegafur-uracilo (UFT), carmofur (HCFU),
doxifluridina, hidrocloruro de gemcitabina, hidroxil carbamida,
hidrocloruro de procarbazina, pemetrexed disódico,
L-MDAM, ribósido de mercaptopurina, fosfato de
fludarabina,
tegafur-gimestat-otastat,
levofolinato-fluorouracilo, folinato, levofolinato
cálcico, bemcitabina, levolecucovorina cálcica, capecitabina,
citarabina, ocfosfato de citarabina, CS-682,
3'-etinilcitidina, TAS-102,
capecitabina, fulvestrant, idoxuridina, hidroxiurea, pemetrexed
disódico, 3-AP, benspm, lometrexol, troxacitabina,
ABT-510, AP-2/09,
AR-726, AVI-4126, belimumab, CA4P,
vacuna para el cáncer colorrectal, COU-1,
degarelix, DJ-927, DPC-974,
EKB-569, hidrocloruro de enzastaurina, citrato de
fentanilo, fulvestrant, maltolato gálico,
HuMax-EGFR, IDD-1,
LE-AON, MDX-070,
MT-201, NK-911,
NV-07, Oncomyc-NG, pertuzumab,
PX-103.1, vacuna para el cáncer renal,
SN-4071, TL-139, dihidrocloruro de
topixantrona, ZYC-101a y similares.
Como antibióticos, pueden mencionarse
actinomicina D, daunomicina, doxorubicina (adriamicina),
epirubicina, aclacinomicina A, mitomicina C, bleomicina,
hidrocloruro de pirarubicina, hidrocloruro de idarubicina,
hidrocloruro de aclarubicina, hidrocloruro de amrubicina, sulfato
de peplomicina, neocarzinostatina, zinostatina estimalámero,
valrubicina, doxorubicina liposomal, NK911,
BMS-247550 (derivado de epotilona), KRN5500,
KW-2170, anamicina, becatecarina, PK1, hidrocloruro
de sabarubicina, CVS-10290 y similares.
Como alcaloides vegetales, pueden mencionarse
vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido, docetaxel,
paclitaxel, hidrocloruro de irinotecan, tartrato de vinorelbina,
hidrocloruro de mitoxantrona, noscapina, vinflunina, docetaxel,
E-7010, paclitaxel poliglutamado, soblidotin,
Bay59-8862, E-7389,
DJ-927, HTI-286,
AC-7700, T-3782,
ABI-007, batabulin sódico,
DHA-paclitaxel, desoxiepotilona B, ixabepilona,
MBT-0206, ortataxel, SB-715992,
AI-850, synthadotin, lxabepilona, rubitecan,
hidrocloruro de nogitecan, hidrocloruro de topotecan, sobuzoxano,
sal disódica de fosfato de etopósido, hidrocloruro de dexrazoxano,
rubitecan IST-622, mesilato exatecan,
TOP-53, edotecarina, karenitecan,
AG-7352, TAS-103,
T-0128, NK-314,
CKD-602, BNP-1350, lurtotecan,
pegamotecan, rubitecan, LE-SN38,
CPT-11 y similares.
Como interferón, pueden mencionarse el
interferón \alpha, interferón \alpha-2a,
interferón \alpha-2b, interferón \beta e
interferón \gamma, interferón \gamma-1a,
interferón \gamma-1b, interferón
\gamma-n1 y similares.
Como inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, pueden mencionarse rofecoxib,
celecoxib, lumiracoxib, tiracoxib (tilmacozib),
CS-502, CS-706, valdecoxib,
parecoxib, R-109339, deguelin, ácido ajulémico,
p-54, E-6087,
LM-4108, R-109339,
CBX-AC, CBX-PR,
CBX-BU, L-748706,
DMNQ-S64, ON-09250,
ON-09300 y similares.
Como agente anticanceroso hormonal, pueden
mencionarse acetato de leuprorelin, acetato de goserelina,
aminoglutetimida, triptorelina, goserelina, formestano,
monohidrocloruro de fabrozol, letrozol, exemestano, deslorelina,
acetato de buserelina, acetato de cetrorelix, acetato de
histrelina, abarelix, atrigel-leuprolida, fosfato
sódico de estramustina, acetato de clormadinona, fosfetrol,
flutamida, bicartamida, acetato de ciproterona, acetato de
medroxiprogesterona, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno,
mepitiostano, epitiostanol, acetato de medroxiprogesterona,
fluvestrant, ormeloxifeno, hidrocloruro de raloxifeno, fosfato de
miproxifeno, TAS-108, FMPA, fadrozol, anastrozol,
exemestano, letrozol, formestano, bosentan, atrasentan, dutasterida,
ESI, KT5555, KAT-682 y similares.
Como vacuna de células cancerosas, pueden
mencionarse una vacuna para el cáncer, linfocitos activados, HSV
con deficiencia en UL56, vacuna para el tratamiento del cáncer
colorrectal vacuna peptídica contra el cáncer y similares.
Como preparación bacteriana, pueden mencionarse
BCG, preparación de estreptococos contra tumores malignos, LC9018,
un extracto en agua caliente con bacilo tuberculoso y similares.
Como polisacáridos de extracto de hongos, pueden
mencionarse lentinan, polisacáridos de Coriolus versicolor
(krestina), sizofiran, CM6271 y similares.
Como agonista de citoquina, pueden mencionarse
ubenimex y similares.
Como preparación de interleuquina, pueden
mencionarse interleuquina-2, teceleuquina ,
interleuquina-12 y similares.
Como agente farmacéutico de anticuerpos pueden
mencionarse un immunomodulador, trastuzumab, rituximab, gemtuzumab
ozogamicina, iburitumomab tiuxetan, cetuximab, bevacizumab, capromab
pendetide, capromab pendetide indio, pemetrexed disódico, itrio 90
ibritumab tiuxetan, votumumab, anticuerpo del receptror de
IL-6 humanizado, anticuerpo monoclonal humano
anti-TA226, anticuerpo F(ab') humano GAH,
EMD72000, partuzumab, alemtuzumab, anticuerpo FLt-1
del receptor de VEGF, KW-2871, anticuerpo
anti-GM2 humanizado, anticuerpo
anti-GD2 humanizado, KM2760, anticuerpo monoclonal
del receptor-2 TRAIL, anticuerpo
anti-receptor TRAIL DR5,
TRAIL-RlmAb, anticuerpo anti-HMl.24
humanizado, anticuerpo FasL humanizado, anticuerpo monoclonal
anti-CD26 humanizado,
\alpha-galactosilceramida, agente de unión a
transferrina modificado con toxina diftérica, anticuerpo monoclonal
CD47, anticuerpo monoclonal anti-melanoma humano,
HoAKs-1 (anticuerpo monoclonal
anti-cáncer de pulmón) y similares.
Como inhibidor de la angiogénesis, pueden
mencionarse gefitinib (Iressa), talidomida, cetuximab, semaxanib,
TSU-68, KRN633, KRN951, marimastat,
S-3304, hidrocloruro de erlotinib, ZD6474, GW572016,
S-3304, E7820, SU6668, E7080, NK4,
TAS-101, lapatinib, priomastat,
RPI-4610, talidomida, WX-UK1,
2-metoxiestradiol, SG-292,
FYK-1388 y similares.
Como inhibidor de la formación de tubos
intracelulares, pueden mencionarse TAC-01,
E-7820 y similares.
Como inhibidor de la proliferación celular,
pueden mencionarse mesilato de imatinib, trastuzumab, rituximab,
gemtuzumab, AHM, mubritinib/TAK-165,
KW-2871, KM8969, CP-724714 y
similares.
Como regulador del ciclo celular pueden
mencionarse, Boltezomib (inhibidor de la activación de
NF-k\beta), inhibidor de histona desacetilasa
HDAC (FK-228, SAHA, CI-994,
LAQ-824, piroxamida, AN-9, PBA,
MS-275 y similares), E-7070,
flavopiritol, UCN-01, CGP41251,
CCI-779, KT5555, HMN-214,
Y-27632, vatalanib/PTK-787A,
MGCD0130, temsirolimus, (R)-roscovitina, indisulam y
similares.
Como inductor de la apoptosis, pueden
mencionarse bortezomib, arglabin, R-115777,
KW-2401, BMS-214662, tipifarnib,
lonafarnib, arglabin, bexaroteno, exisulind, glufosfamida,
irofulven, MX-126374, MX-2167,
GRN163, GM95, MST-312, (-)-EGCG
(Teavigo) y similares.
Como agente de terapia génica para el cáncer,
pueden mencionarse A-007,
Ad/Q5-H-sDd, apazicuona,
AVE-8062, MS-214662,
combretastatina A-4, didox,
dolastatina-10, vacuna de gangliósido, GivaRex,
ILX-23-7553, interleuquinas,
itriglumida, KW-2401, MCC-465,
miriplatino, vacuna MUC-1,
OSI-7904L, factor plaquetario 4,
SR-271425, ZK-230211 y
similares.
Como otros agentes antitumorales, pueden
mencionares agentes anticancerosos, L-asparaginasa,
tretinoína, levoleucovorina cálcica, celmoleukina,
1111n-pentetreotide, hidrato sódico de ibandronato,
hidrocloruro de ácido aminolevulínico, ukraína, factor de células
madre, denileucina diftitox, menatetrenona, metoxsalen, glucuronato
de trimetrexato, IOR-R3, everolimus, citoqueratina
19, doxercalciferol, alitretinoína, bexaroteno, verteporfin, sulfato
de morfina de liberación sostenida, Bacillus Calmette Guerin,
acetato de megestrol, menadiona, floxuridina, tirotropina alfa,
hexafosfato de inositol, augmerosen, Tio TEPA, gonadotropina
coriónica, dihidrocloruro de histamina, licopeno, talaporfina
sódica, tasonermina, trióxido de arsénico, hidrocloruro de
levamisol, ácido fólico, tenipósido, mebendazol, hidrocloruro de
morfina, éster Me de ALA, anetol ditioletion, propionato de
testosterona, hidrocloruro de cinacalcet, anetol ditioletiona,
testosterona, mitotano, tiosulfato sódico, zevalin, bexxar,
calcitonina de salmón, novobiocina, aminoglutetimida, hidrocloruro
de eflornitina, lonidamina, amoxnox, pirarubicina, vesnarinona,
pamidronato sódico, clodronato disódico, ácido zoledrónico
monohidrato, hidrocloruro de ambamustina, ubestatina, hidrato de
amifostina, hidrocloruro de desoxispergualina, pentostatina,
bisantreno, peplomicina, iobenguano, amsacrina, trilostano,
hidrocloruro de tramadol, acetato de eliptinio, ladakamicina,
bromebrato sódico, dihidrocloruro de nitracrin hidrato,
altretamina, OROS-oxiodona, citrato de fentanilo,
aspirina, sulfato de morfina -AERx, carmustina, hidrocloruro de
metoclopramida, hidrocloruro de loperamida, nilutamida, polisacárido
K, ranimustina, atvogen, pipobroman, imiquimod (inductores de
interferón), cladribina, tibolona, suramin sódico, leflunomida,
fentanilo, acetato de octreótido, inositol, ursodiol, feverfew,
lentinan, tetranabinex, (agonistas de receptores de cannabinoides),
pegaspargasa, triclosan, antigeno de carbohidrato
19-9, acetato de angiopeptina, fotemustina, nitrato
de galio, trabectebina, raltitrexed, zinostatina estilmalámero,
hexadecilfosfocolina, tazaroteno, finasterida, clofarabina,
temoporfina, SY-801, angiotensina humana II,
efaproxiral sódico, amonafida (fármaco de intercalación en el ADN),
SP-1053C (fármaco de intercalación en el ADN),
antineoplaston AS2-1, fenretinida (retinoides),
trabectedina, mamastatina, DOS-47,
ECO-04601, timectacina, rhIGFBP-3,
carboxiamidotriazol, CoFactor, davanat-1,
tariquidar, ONT-093, ácido minobrónico, ácido
minodrónico, fumarato de dofequidar (inhibidores de
MDR-1), tariquidar (inhibidores de
MDR-1), Davanat-1, ranpirnasa,
atrasentan, meclinertant, tacedinlina, troxacitabina,
DN-101, EB-1627,
ACO-04601, MX-116407,
STA-4783, Davanat-1, moverastin,
hidrocloruro de mitoxantrona, hidrocloruro de procarbazina, acetato
de octreótido, porfímero sódico, pentostatina, cladribina,
sobuzoxano, tretinoína, aceglatona, mitotano, porfímero sódico,
acetato de eliptinio, AZD6126, tirapazamina,
Bay43-9006, tipifarnib/R115777, midostaurina,
BMS-214662, EKB-569, E7107, CBP501,
HMN-214, FK-866,
WF-536, SU-11248,
MKT-077, fenoxodiol, NSC-330507,
G-CSF, Edrecolomab (anticuerpos monoclonales),
satumomab, sargramostina (GM-CSF), tamibaroteno
(derivado de retinoide), trióxido de arsénico, dutasterida,
menatetrenona, ZD4054, NIK-333,
NS-9, ABT-510,
S-2678, metioninasa, TAS-105,
metastin, TOP-008, NCO-700, BCA y
similares.
Como "otros agentes antitumorales" usados
para la terapia con múltiples fármacos con el compuesto de la
presente invención, se prefieren complejos de platino, agentes
alquilantes y antagonistas del metabolismo. Es posible usar 2, 3 ó
más agentes farmacéuticos en combinación, siendo una realización
preferida una combinación de agentes farmacéuticos que tienen
diferentes mecanismos de acción. Además, se prefiere la selección de
agentes farmacéuticos que no tengan efectos secundarios
solapantes.
Para el uso combinado del compuesto de la
presente invención con "otros agentes antitumorales", estos dos
o más tipos de compuestos pueden estar contenidos en la misma
composición. Además, puede administrarse de forma simultánea o
secuencial una composición que contiene el compuesto de la presente
invención y una composición que contiene "otros agentes
antitumorales".
Cuando se administran simultáneamente dos
agentes, "simultáneo" incluye la administración de 2 agentes
donde primero se realiza la administración de un agente y después
la administración del otro agente varios minutos después de la
primera administración. Por "secuencial" se entiende un
intervalo de un tiempo dado. Por ejemplo, queda incluida la
administración del otro agente de varios minutos a varias docenas de
minutos después de la administración del primer agente, y la
administración del otro agente de varias horas a varios días después
de la administración del primer agente, sin que el intervalo de
tiempo esté limitado. Por ejemplo un agente puede administrarse una
vez al día y el otro agente puede administrarse dos o tres veces al
día, o un agente puede administrarse una vez por semana y el otro
agente puede administrarse una vez al día y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como agente antitumoral, y cuando el compuesto de la presente
invención se usa en combinación con "otros agentes
antitumorales", pueden añadirse además radioterapia, terapia de
activación de linfocitos y similares.
A continuación se muestran algunos ejemplos de
los métodos de producción del compuesto usado para la realización de
la presente invención. Sin embargo, los métodos de producción del
compuesto de la presente invención no se limitan a estos
ejemplos.
Incluso en ausencia de la descripción en los
métodos de producción, puede conseguirse una producción eficaz por
diseños tales como introducción, cuando sea necesario, de un grupo
protector en un grupo funcional seguido de desprotección en una
etapa posterior; sometimiento de un grupo funcional a cada etapa
como un precursor y conversión del grupo en un grupo funcional
deseado en una etapa adecuada; cambio del orden de los métodos de
producción respectivos y etapas; y similares.
El tratamiento en cada etapa puede aplicarse por
un método típico, donde el aislamiento y la purificación se realizan
cuando es necesario por selección o combinación de métodos
convencionales, tales como cristalización, recristalización,
destilación, reparto, cromatografía en gel de sílice, HPLC
preparativa y similares.
El tratamiento en cada etapa puede aplicarse por
un método típico, donde el aislamiento y purificación se realizan
cuando es necesario por selección o combinación de métodos
convencionales, tales como cristalización, recristalización,
destilación, partición, cromatografía en gel de sílice, HPLC
preparativa y similares.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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donde Hal es un átomo de halógeno
tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y similares, R^{C1},
R^{C2}, R^{C3} y R^{C4} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o el "grupo alquilo
C_{1-6}" mencionado anteriormente, R^{3'} es
R^{3} distinto de un átomo de hidrógeno, R^{C5} es un grupo
saliente tal como un átomo de halógeno,
p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi y similares, y los otros símbolos son
como se han definido
anteriormente.
\newpage
Etapa
1
El compuesto [3] puede obtenerse por reacción
del compuesto [1] con el compuesto [2] en un disolvente,
preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno desde una temperatura
de refrigeración hasta la temperatura ambiente.
Como el disolvente, pueden mencionarse
disolventes de éter tales como 1,4-dioxano, éter
dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF)
y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno,
tolueno, xileno, hexano y similares; y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto [5] puede obtenerse por reacción
del compuesto [3] con el compuesto [4] en un disolvente,
preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno con calentamiento.
Como el disolvente, pueden mencionarse anhídrido
acético, cloruro de acetilo, oxicloruro de fósforo y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En esta etapa, Hal es preferiblemente un átomo
de bromo o un átomo de cloro. El compuesto [6] puede obtenerse por
reacción del compuesto [5] con un agente de halogenación tal como
oxicloruro de fósforo, N-bromosuccinimida,
N-yodosuccinimida y similares, en un disolvente tal
como ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico
concentrado, N,N-dimetilformamida (DMF), agua y
similares, desde la temperatura ambiente a con calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto [8] puede obtenerse por reacción
del compuesto [6] con el compuesto [7] en un disolvente con
calentamiento.
Como el disolvente, pueden mencionarse
disolventes alcohólicos tales como metanol acuoso o no acuoso,
etanol y similares; disolventes de éter tales como
1,4-dioxano, tetrahidrofurano(THF) y
similares, y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto [10] puede obtenerse por reacción
del compuesto [8] con el compuesto [9] en un disolvente con
calentamiento.
Como el disolvente, pueden mencionarse
disolventes de éter tales como éter difenílico y similares;
anhídrido acético, cloruro de acetilo y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto [11] puede obtenerse introduciendo
un grupo saliente en el compuesto [10] por un método
convencional.
Por ejemplo, el compuesto [11] puede obtenerse
haciendo reaccionar el compuesto [10] con cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo,
anhídrido trifluorometanosulfónico y similares, en presencia de una
base tal como hidrocloruro de trimetilamina, trietilamina, piridina
y similares cuando sea necesario en un disolvente.
Como el disolvente pueden mencionarse
acetonitrilo; disolventes de éter tales como tetrahidrofurano y
similares; disolventes halogenados tales como diclorometano y
similares, y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto
[I-1-1] puede obtenerse por reacción
del compuesto [11] con el compuesto [12] con calentamiento y, cuando
sea necesario, en un disolvente.
Como el disolvente, pueden mencionarse
N,N-dimetilacetamida, cloroformo y similares.
Para mejorar la eficacia de la reacción, puede
añadirse 2,6-lutidina.
\newpage
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
Etapa
1
El compuesto [14] puede obtenerse por reacción
del compuesto [1] con el compuesto [13] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto [15] puede obtenerse por reacción
del compuesto [14] con el compuesto [4] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto [16] puede obtenerse por reacción
del compuesto [15] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto [17] puede obtenerse por reacción
del compuesto [16] con el compuesto [7] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto [18] puede obtenerse por reacción
del compuesto [17] con el compuesto [9] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto [19] puede obtenerse por reacción
del compuesto [18] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto [20] puede obtenerse por reducción
del compuesto [19] por un método convencional tal como por
reducción con cinc o hierro en condiciones neutras o básicas; hierro
y ácido; estaño o cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico
concentrado; sulfuro de álcali; hidrosulfito alcalino y similares, o
hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno y similares.
Por ejemplo, el compuesto [20] puede obtenerse
por adición de ácido acético y polvo de cinc al compuesto [19] con
refrigeración para permitir que reaccione a temperatura ambiente.
Como alternativa, el compuesto [20] puede obtenerse por adición de
paladio-carbono a una solución del compuesto [19] en
una mezcla de disolventes de THF y metanol en una atmósfera de
hidrógeno para permitir que reaccione a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto
[I-1-2] puede obtenerse por reacción
del compuesto [20] con el compuesto [12] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
El compuesto [21] puede obtenerse por reacción
del compuesto [20] con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente
en presencia de una base tal como trietilamina, piridina y similares
con refrigeración.
Como el disolvente, pueden mencionarse
acetonitrilo; disolventes de éter tales como tetrahidrofurano y
similares; disolventes halogenados tales como diclorometano y
similares, y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
El compuesto
[I-1-3] puede obtenerse por reacción
del compuesto [21] con el compuesto [12] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 7.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{c6} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
SR^{c7} (R^{c7} es un alquilo inferior tal como metilo, etilo y
similares, o bencilo) es un grupo saliente, y los otros símbolos son
como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto [24] puede obtenerse por reacción
del compuesto [22] obtenido de la misma forma que en el Método de
Producción 1, Etapa 1 a Etapa 4 con el compuesto [23].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto [25] puede obtenerse por ciclación
del compuesto [24] por un método convencional. Por ejemplo, el
compuesto [25] puede obtenerse por agitación del compuesto [24] en
un disolvente tal como N,N-dimetilformamida y
similares en presencia de trietilamina a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto [26] puede obtenerse por reacción
del compuesto [25] con un haluro de alquilo inferior o un haluro de
bencilo en presencia de una base.
Como la base, pueden mencionarse carbonato
potásico, carbonato sódico, hidruro de litio, hidruro sódico,
hidruro potásico y similares, siendo preferible el carbonato
potásico.
Como el haluro de alquilo inferior, pueden
mencionarse yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de bencilo y
similares, siendo preferible el yoduro de metilo.
\newpage
Etapa
4
El compuesto [I-2] puede
obtenerse por reacción del compuesto [26] con el compuesto [12] de
la misma forma que en el Método de Producción 1, Etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4'} es R^{4} distinto
de un átomo de hidrógeno, y los otros símbolos son como se han
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto [28] puede obtenerse por reacción
del compuesto [1] con el compuesto [27] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto [29] puede obtenerse por reacción
del compuesto [28] con el compuesto [4] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto [30] puede obtenerse por reacción
del compuesto [29] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto [32] puede obtenerse por reacción
del compuesto [30] con el compuesto [31] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto [34] puede obtenerse por reacción
del compuesto [32] con el compuesto [33] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto [35] puede obtenerse por reacción
del compuesto [34] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto [37] puede obtenerse por reacción
del compuesto [35] con el compuesto [36] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto
[I-3-1] puede obtenerse por
agitación del compuesto [37] en un disolvente, en presencia de una
base a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo.
Como la base, pueden mencionarse carbonato
potásico, carbonato sódico, hidruro de litio, hidruro sódico,
hidruro potásico, metóxido sódico y similares, siendo preferible el
carbonato potásico y el metóxido sódico.
Como el disolvente, pueden mencionarse
disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol y similares; mezclas de
disolventes de estos disolventes y disolventes de amida tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares, disolventes
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, 1,2-dicloroetano y similares o disolventes
de éter tales como tetrahidrofurano (THF) y similares, y
similares.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto [3] puede obtenerse por reacción
del compuesto [36] con carbonildiimidazol en un disolvente en
presencia de una amina terciaria tal como trietilamina y similares
en una atmósfera de nitrógeno o una atmósfera de argón a una
temperatura entre refrigeración y la temperatura ambiente, y después
por reacción con el compuesto [1].
Como el disolvente, pueden mencionarse
N,N-dimetilformamida, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y similares.
\newpage
Etapa
2
El compuesto [39] puede obtenerse por acilación
del compuesto [3] con el compuesto [38] preferiblemente en una
atmósfera de nitrógeno por un método convencional.
Por ejemplo, cuando R^{c1} es hidrógeno, el
compuesto [38] puede condensarse con el compuesto [3] usando
anhídrido acético, cloruro de acetilo, cloruro de pivaloílo, cloruro
de metanosulfonilo y similares, particularmente cloruro de
metanosulfonilo en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto [40] puede obtenerse por reacción
del compuesto [39] en un disolvente en presencia de una base a una
temperatura de la temperatura ambiente a temperatura de
calentamiento.
Como el disolvente, pueden mencionarse agua,
etanol-agua, tetrahidrofurano-agua y
similares, siendo preferible el agua.
Como la base, pueden mencionarse carbonato
potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico,
hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares,
siendo preferible el hidróxido sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto [41] puede obtenerse por reacción
del compuesto [40] con N,N-dimetilformamida
dimetilacetal en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, preferiblemente en una
atmósfera de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto [42] puede obtenerse por reducción
del compuesto [41] por un método convencional.
Por ejemplo, el compuesto [42] puede obtenerse
por tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro sódico,
cianoborohidruro sódico y similares en un disolvente alcohólico tal
como metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol y
similares o una mezcla de dichos disolventes, en una atmósfera de
nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto [43] puede obtenerse por reacción
del compuesto [42] con el compuesto [9] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto [44] puede obtenerse por reacción
del compuesto [43] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto
[I-1-4] puede obtenerse por reacción
del compuesto [44] con el compuesto [12] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 7.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto [28] puede obtenerse por reacción
del compuesto [45] con el compuesto [1] de la misma forma que en el
Método de Producción 4-1, Etapa 1.
\newpage
Etapa
2
El compuesto [46] puede obtenerse por reacción
del compuesto [28] con el compuesto [38] de la misma forma que en el
Método de Producción 4-1, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto [47] puede obtenerse por reacción
del compuesto [46] de la misma forma que en el Método de Producción
4-1, Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto [48] puede obtenerse por reacción
del compuesto [47] de la misma forma que en el Método de Producción
4-1, Etapa 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto [49] puede obtenerse por reacción
del compuesto [48] de la misma forma que en el Método de Producción
4-1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto [50] puede obtenerse por reacción
del compuesto [49] con el compuesto [33] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto [51] puede obtenerse por reacción
del compuesto [50] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto [52] puede obtenerse por reacción
del compuesto [51] con el compuesto [36] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
El compuesto
[I-3-2] puede obtenerse por reacción
del compuesto [52] de la misma forma que en el Método de Producción
3, Etapa 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R es un átomo de halógeno tal
como un átomo de bromo, un átomo de cloro y similares o un grupo
hidroxilo y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto [53] puede obtenerse por reacción
del compuesto [45] con carbonildiimidazol en un disolvente en
presencia de una amina terciaria tal como trietilamina y similares
en una atmósfera de nitrógeno o argón a una temperatura de
refrigeración a la temperatura ambiente, y después reacción con
amoniaco.
Como el disolvente, pueden mencionarse
N,N-dimetilformamida, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto [54] puede obtenerse por reacción
del compuesto [53] con el compuesto [38] de la misma forma que en el
Método de Producción 4-1, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto [55] puede obtenerse por reacción
del compuesto [54] de la misma forma que en el Método de Producción
4-1, Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto [56] puede obtenerse por reacción
del compuesto [55] de la misma forma que en el Método de Producción
4-1, Etapa 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto [57] puede obtenerse introduciendo
un grupo protector en el compuesto [56] por un método
convencional.
\newpage
Etapa
6
El compuesto [58] puede obtenerse por reacción
del compuesto [57] de la misma forma que en el Método de Producción
4-1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto [59] puede obtenerse por reacción
del compuesto [58] con el compuesto [33] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El compuesto [60] puede obtenerse por reacción
del compuesto [59] de la misma forma que en el Método de Producción
1, Etapa 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
El compuesto [61] puede obtenerse por reacción
del compuesto [60] con el compuesto [36] de la misma forma que en el
Método de Producción 1, Etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
El compuesto [62] puede obtenerse por reacción
del compuesto [61] de la misma forma que en el Método de Producción
3, Etapa 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
El compuesto [63] puede obtenerse por
desprotección del compuesto [62] por un método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12
El compuesto
[I-3-3] puede obtenerse por reacción
del compuesto [63] con el compuesto [64] por un método
convencional.
Por ejemplo, cuando R^{c7} es un grupo
hidroxilo, el compuesto [63] se hace reaccionar con un agente de
condensación tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato
de diisopropilo y similares y trifenilfosfina en un disolvente tal
como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo,
tetrahidrofurano y similares en una atmósfera de nitrógeno o en una
atmósfera de argón de acuerdo con la reacción de Mitsunobu.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ciclopropilamina 1 (9 g) en
tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió
3-nitrofenilisocianato 2 (25 g) en pequeñas
porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
El sólido precipitado de la mezcla de reacción se filtró por
succión, se lavó con acetato de etilo, y se secó para dar
1-ciclopropil-3-(nitrofenil)urea
3 (33 g, 99%) en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1-ciclopropil-3-(nitrofenil)urea
3 (33 g) obtenida en la Etapa 1 se le añadieron anhídrido acético
(99 ml) y ácido malónico 4 (17 g), y la mezcla se agitó con
calentamiento a 110ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió cloroformo, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El
material insoluble en cloroformo se filtró por succión y se secó
para dar la
1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidina-2,4,6-triona
5 (28 g, 65%) en forma de un sólido pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidina-2,4,6-triona
5 (28 g) obtenida en la Etapa 2 se le añadió agua (3 ml), se añadió
oxicloruro de fósforo (72 ml) gota a gota en pequeñas porciones con
agitación, y la mezcla se agitó con calentamiento a 110ºC durante 1
h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo en
pequeñas porciones, y el sólido precipitado se filtró por succión.
El filtrado se disolvió en cloroformo (300 ml), se lavó con agua
(30 ml) y salmuera (30 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna (cloroformo:acetona = 9:1)
para dar una mezcla 2:1 (10 g, 34%) de
6-cloro-3-ciclopropil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
6 y
4-cloro-3-ciclopropil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,6-diona
7 en forma de un sólido blanco.
\newpage
Etapa
4
A la mezcla (30 g) de
6-cloro-3-ciclopropil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
6 y
4-cloro-3-ciclopropil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,6-diona
7 obtenida en la Etapa 3 se le añadieron etanol (300 ml) y una
solución al 40% (150 ml) de metilamina en metanol, y la mezcla se
agitó con calentamiento a 80ºC durante 4,5 horas, se enfrió con
hielo y el sólido precipitado se filtró por succión. El residuo se
lavó con agua (1 litro) y se secó para dar la
3-ciclopropil-6-metilamino-1-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
8 (16 g, 55%) en forma de un sólido blanco.
Etapa
5
A la
3-ciclopropil-6-metilamino-1-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
8 (16 g) obtenida en la Etapa 4 se le añadieron éter difenílico
(160 ml) y malonato de dietilo 9 (40 ml), y la mezcla se agitó con
calentamiento a 230ºC durante 11 horas mientras se evaporaba el
etanol resultante. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía en columna (cloroformo \rightarrow
cloroformo:acetona = 9:1) para dar la
3-ciclopropil-5-hidroxi-8-metil-1-(3-nitrofenil)-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
10 (10 g, 51%) en forma de un aceite espumoso pardo.
Etapa
6
A la
3-ciclopropil-5-hidroxi-8-metil-1-(3-nitrofenil)-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
10 (18 g) obtenida en la Etapa 5 se le añadieron acetonitrilo (180
ml), cloruro de tosilo 11 (11 g) y trietilamina (8 ml), y la mezcla
se agitó con calentamiento a reflujo a 110ºC durante 1 h. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le
añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (800 ml).
La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El
residuo se recristalizó en cloroformo:éter dietílico = 1:5 para dar
el
3-ciclopropil-8-metil-1-(3-nitrofenil)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 12 (21
g, 82%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-ciclopropil-8-metil-1-(3-nitrofenil)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 12
(21 g) obtenido en la Etapa 6 en tetrahidrofurano se le añadió
cloruro estanoso dihidrato (45 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se
alcalinizó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, un
producto inorgánico insoluble se retiró por filtración por succión
usando celite como filtro auxiliar, y el filtrado se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna
(cloroformo:acetona = 9:1) para dar el
1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 13 (15
g, 74%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Al
1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 13 (5
g) obtenido en la Etapa 7 se le añadió piridina (40 ml), se añadió
una solución de cloruro de metanosulfonilo 14 (0,9 ml) en
cloroformo (10 ml) gota a gota con agitación y con refrigeración
con hielo, y la mezcla se agitó durante 3 horas en un baño de hielo.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió
ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se
suspendió en éter dietílico:hexano = 1:1, y se filtró por succión
para dar el
3-ciclopropil-1-(3-metanosulfonilaminofenil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 15
(5,5 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al
3-ciclopropil-1-(3-metanosulfonilaminofenil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 15
(3,5 g) obtenido en la Etapa 8 se le añadió
2-fluoro-4-bromoanilina
16 (23 g), y la mezcla se agitó con calentamiento a 135ºC durante 3
h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna
(cloroformo:acetona = 9:1) para dar la
N-{3-[5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
17 (3,0 g, 83%) en forma de un sólido blanco.
MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,66 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 5,36
(s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m,
2H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
10,00 (s a, 1H), 10,53 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1-2 a
1-343
Los compuestos de los Ejemplos
1-2 a 1-343 se obtuvieron de la
misma forma que en el Ejemplo 1-1. Las fórmulas
estructurales de los mismos se muestran en las Tablas
1-1 a 1-58 con el Ejemplo
1-1.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (290 ml) a
1,3-difenilurea 18 (148 g), se añadió ácido malónico
4 (81,6 g) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a
90ºC durante 3 h. La mezcla se agitó a 100ºC durante 1,5 horas y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió etanol (500
ml), y la mezcla se agitó a 90ºC. Cuando la mezcla se enfrió a 40ºC,
los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con etanol y
se secaron para dar la
1,3-difenilpirimidina-2,4,6-triona
19 (78,0 g, rendimiento de 40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1,3-difenilpirimidina-2,4,6-triona
19 (78,0 g) obtenida en la Etapa 1 se le añadió agua (16 ml). Se
añadió oxicloruro de fósforo (422 ml) gota a gota con agitación a
temperatura ambiente durante 50 min. Después de completarse la
adición, la mezcla se agitó con calentamiento a 110ºC durante 3 h.
Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se añadió agua enfriada con hielo en pequeñas porciones y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera e
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El sulfato sódico anhidro se retiró por filtración
y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo =
2:1 \rightarrow 3:2) para dar la
6-cloro-1,3-difenil-1H-pirimidina-2,4-diona
20 (61,5 g, rendimiento de 74%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
\newpage
Etapa
3
De la misma forma que en la Etapa 4 del Ejemplo
1-1 y usando la
6-cloro-1,3-difenil-1H-pirimidina-2,4-diona
20 (5,0 g) obtenida en Etapa 2, etanol (25 ml) y una solución al
40% (21,7 ml) de metilamina en metanol, se obtuvo la
6-metilamino-1,3-difenil-1H-pirimidina-2,4-diona
21 (4,42 g, rendimiento de 90%) en forma de cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
A la
6-metilamino-1,3-difenil-1H-pirimidina-2,4-diona
21 (1,18 g) obtenida en la Etapa 3 se le añadió
N,N-dimetilformamida (5,9 ml), se añadió etil
isotiocianato formiato 22 (0,52 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla
de reacción se le añadió agua (30 ml) y los cristales se recogieron
por filtración y se lavaron con agua para dar el
(6-metilamino-2,4-dioxo-1,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-tiocarbonil)carbamato
de etilo 23 en bruto (1,68 g) en forma de cristales de color
amarillo pálido, que se usaron para la siguiente etapa sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Al
(6-metilamino-2,4-dioxo-1,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-tiocarbonil)carbamato
de etilo 23 en bruto (1,58 g) obtenido en la Etapa 4 se le añadió
N,N-dimetilformamida (8,4 ml), se añadió
trietilamina (0,63 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (25
ml), la mezcla se agitó, se añadió ácido clorhídrico 1 N (5,0 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los
cristales se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se
secaron para dar la
5-mercapto-8-metil-1,3-difenil-1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
24 en bruto (1,53 g, sobrepeso) en forma de cristales amarillos,
que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A la
5-mercapto-8-metil-1,3-difenil-1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
24 en bruto (100 mg) obtenida en la Etapa 5 se le añadió
N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Se añadieron
sucesivamente, en una atmósfera de nitrógeno, carbonato potásico
(44 mg) y yoduro de metilo 25 (20 \mul) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico
anhidro se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (hexano: acetato de etilo = 4:1 \rightarrow 3:1) para dar
la
8-metil-5-metilsulfanil-1,3-difenil-1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
26 (91 mg, rendimiento de 89%) en forma de cristales de color
pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A la
8-metil-5-metilsulfanil-1,3-difenil-1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
26 (149 mg) obtenida en la Etapa 6 se le añadió tolueno (2 ml), se
añadió 4-cloroanilina 27 (97 mg), y la mezcla se
agitó a reflujo durante 3,5 h. Después de dejar enfriar a
temperatura ambiente, ser añadió éter dietílico. Los cristales se
recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se
secaron para dar la
5-(4-clorofenilamino)-8-metil-1,3-difenil-1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
28 (94 mg, rendimiento de 53%) en forma de cristales incoloros.
MS ESI m/e: 472 (M+H), 470
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,68 (s, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H),
7,41-7,61 (m, 10H), 7,80-7,87 (m,
2H), 11,34 (s, 1H).
Los compuestos del Ejemplo 2-2
se obtuvieron de la misma forma que en el Ejemplo
2-1. Las formas estructurales de los mismos se
muestran en la Tabla 2-1 con el Ejemplo
2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
tetrahidrofurano (80 ml) a isocianato de
4-bromofenilo 30 (10,0 g), y se añadió gota a gota
una solución de ciclopropilamina 1 (3,17 g) en tetrahidrofurano (20
ml) con agitación y con refrigeración con hielo. Después de
completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas, y la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. Al residuo se le añadió éter
dietílico-hexano [1:1 (relación de volumen), 100 ml]
y, después de agitar, los cristales se recogieron por filtración y
se secaron para dar la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropilurea
31 (12,9 g, exceso) en forma de cristales incoloros, que se usó para
la siguiente etapa sin purificación.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropilurea
31 (12,9 g) obtenida en la Etapa 1 se le añadió anhídrido acético
(25,8 ml), se añadió ácido malónico 4 (5,79 g) en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 3 h. Después de
dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. Después de agitar, al residuo se le
añadió éter dietílico-etanol [4:1 (proporción en
volumen), 100 ml], los cristales se recogieron por filtración y se
secaron para dar la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropilpirimidina-2,4,6-triona
32 (11,9 g, rendimiento de 73%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropilpirimidina-2,4,6-triona
32 (11,8 g) obtenida en la Etapa 2 se le añadió agua (1,31 ml) y se
añadió oxicloruro de fósforo (17,0 ml) gota a gota con agitación a
temperatura ambiente. Después de completar la adición gota a gota,
la mezcla se agitó a 110ºC durante 3 h. Después de dejar enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a agua
enfriada con hielo en pequeñas porciones y la mezcla se agitó. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El sulfato de magnesio anhidro se retiró por
filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato
de etilo = 2:1 \rightarrow cloroformo:acetona = 30:1) para dar una
mezcla 1:1,4 (11,6 g, rendimiento de 93%) de
1-(4-bromofenil)-6-cloro-3-ciclopropil-1H-pirimidina-2,4-diona
33 y
3-(4-bromofenil)-6-cloro-1-ciclopropil-1H-pirimidina-2,4,-diona
34 en forma de un aceite espumoso amarillo pálido.
\newpage
Etapa
4
Se obtuvo una mezcla 1:1,3 (5,34 g_{,}
rendimiento de 78%) de
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
35 y
3-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
36 en forma de cristales incoloros de la misma forma que en la
síntesis del compuesto 8 y usando una mezcla 1:1,4 (7,00 g) de
1-(4-bromofenil)-6-cloro-3-ciclopropil-1H-pirimidina-2,4-diona
33 y
3-(4-bromofenil)-6-cloro-1-ciclopropil-1H-pirimidina-2,4,-diona
34 obtenida en la Etapa 3, etanol (20,9 ml) y una solución al 40%
(10,5 ml) de metilamina en metanol.
Etapa
5
Se obtuvo la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
38 (0,40 g, rendimiento de 32%) en forma de cristales de color
amarillo pálido de la misma forma que en la Etapa 5 del Ejemplo
1-1 y usando una mezcla 1:1,3 (1,00 g) de
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
35 y
3-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
36 obtenida en la Etapa 4, malonato de
2-metildietilo 37 (2,56 ml) y éter difenílico (1,49
g).
Etapa
6
A la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
38 (400 mg) obtenida en la Etapa 5 se le añadió acetonitrilo (8,0
ml), se añadieron cloruro de tosilo 11 (458 mg) y trietilamina
(0,34 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a
reflujo durante 30 h. Después de dejar enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (cloroformo:acetona = 25:1
\rightarrow 20:1) para dar el
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 39
(407 mg, rendimiento de 74%) en forma de cristales de color
ocre.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
7
Al
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido tolueno-4-sulfónico 39
(100 mg) obtenido en la Etapa 6 se le añadió anilina 40 (0,64 ml), y
la mezcla se agitó a 150ºC durante 2,5 h. Después de dejar enfriar
a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió éter
dietílico-hexano [1:1 (relación en volumen), 30 ml]
y los cristales se recogieron por filtración. Los cristales
obtenidos se purificaron por cromatografía en columna
(cloroformo:acetona = 15:1) para dar la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
41 (81 mg, rendimiento de 93%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
Etapa
8
A la
1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
41 (78 mg) obtenida en la Etapa 7 se le añadió
cloroformo-metanol [1:1 (proporción en volumen), 2,0
ml], se añadió carbonato potásico (22 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se agitó adicionalmente
a reflujo durante 3 horas, y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó
por cromatografía en columna (cloroformo:acetona = 50:1) para dar la
5-(4-bromofenilamino)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-1-fenilamino-1H,6H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
42 (23 mg, rendimiento de 26%) en forma de cristales incoloros.
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCL_{3}, 400 MHz) \delta
0,77-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m,
2H), 1,36 (s, 3H), 2,72-2,74 (m, 1H), 3,20 (s, 3H),
6,86 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H),
7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, 1H).
Etapa
1
Al
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 43 (30,0 g) obtenido de la misma
forma que en el Ejemplo 4-2, Etapa 6, que se
describirá más adelante y
N-(3-aminofenil)metanosulfonamida 44 (10,9 g)
se les añadieron N,N-dimetilacetamida (60,0 ml) y
2,6-lutidina (6,82 ml), y la mezcla se agitó a 130ºC
durante 3,5 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se
añadió metanol (60 ml) con agitación y la mezcla se agitó durante 2
h. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron para dar
la
N-{3-[3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metanosulfonamida
45 (30,5 g, rendimiento de 96%) en forma de cristales incoloros.
Etapa
2
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución
(18,5 g) de metóxido sódico al 28% en metanol se le añadió
tetrahidrofurano (284 ml), se añadió la
N-{3-[3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metanosulfonamida
45 (28,4 g) obtenida en la Etapa 1 y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido acético (12,5
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se
concentró a presión reducida. Al sólido obtenido se le añadió una
mezcla de disolventes 9:1 (426 ml) de 1-butanol y
agua, y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 3 h.
Se dejó que la mezcla volviera a la temperatura ambiente y se agitó
durante una noche, y los cristales se recogieron por filtración y se
secaron. Se añadió de nuevo una mezcla de disolventes 9:1 (426 ml)
de 1-butanol y agua a los cristales obtenidos, y la
mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 3 h. Se dejó
que la mezcla volviera a la temperatura ambiente y se agitó durante
una noche. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron
con una mezcla de disolventes 9:1 de metanol y agua y se secaron
para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
46 (26,35 g, rendimiento de 93%) en forma de cristales blancos.
MS ESI m/e: 652 (M+H), 650
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,91-1, 01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H),
2,57-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,92
(t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H),
7,20-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m,
1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz,
1H), 9,89 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3-2 a
3-6, 3-8 y
3-9
Los compuestos de los Ejemplos
3-2 a 3-6, 3-8 y
3-9 se obtuvieron de la misma forma que la utilizada
en los Ejemplos 3-1 y 3-7. Las
fórmulas estructurales de los mismos se muestran en la Tabla
3-1 a 3-2 con los Ejemplos
3-1 y 3-7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron la
N-{3-[3-ciclopropil-5-{2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
46, así como la sal de sodio y potasio de la misma, de acuerdo con
métodos convencionales.
Sal de sodio de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,47 (s a, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H),
1,23 (s, 3H), 2,35 (s a, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,69 (t, J
= 8,8 Hz, 1H),6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 10,22 (s a, 1H).
MS (ESI) m/z 652 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Sal de potasio
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida:
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, a
N,N-carbonildiimidazol (39,9 g) se le añadieron
N,N-dimetilformamida (200 ml) y trietilamina (34,3
ml) y se añadió una solución de
2-fluoro-4-yodoanilina
47 (48,5 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) gota a
gota con agitación y con refrigeración con hielo. Después de que se
completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y
se añadió gota a gota ciclopropilamina (21,3 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió
gota a gota agua-tolueno [2:1 (proporción en
volumen), 750 ml] con agitación. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
48 (61,3 g, rendimiento 93,4%) en forma de cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
48 (61,0 g) obtenida en la Etapa 1 y ácido malónico 4 (19,9 g) se
les añadieron anhídrido acético (300 ml) y cloruro de acetilo (27,2
ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60ºC
durante 3 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se añadió gota a gota a
agua-tolueno [2:1 (proporción en volumen), 900 ml]
con agitación. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)pirimidina-2,4,6-triona
49 (60,9 g, rendimiento de 82%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)pirimidina-2,4,6-triona
49 (59,0 g) obtenida en la Etapa 2 se le añadieron oxicloruro de
fósforo (85,0 ml) y dimetilanilina (29,0 ml), y se añadió agua (8,3
ml) gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente con agitación.
Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó
con calentamiento a 110ºC durante 1 h. Después de dejar enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a
agua enfriada con hielo-tolueno [2:1 (proporción en
volumen), 900 ml] con agitación. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó, y se lavó
sucesivamente con agua (300 ml) y salmuera (300 ml). Se añadieron
sulfato de magnesio anhidro y carbono activado y la mezcla se
agitó. El sulfato de magnesio anhidro y el carbono activado se
retiraron por filtración, y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar una mezcla 1:2 (62,9 g) de
6-cloro-3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
50 y
6-cloro-1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
51 en forma de un aceite espumoso amarillo, que se usó para la
siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla 1:2 (62,9 g) de la
6-cloro-3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
50 y la
6-cloro-1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
51 obtenida en la Etapa 3 se le añadieron metanol (189 ml) y una
solución (126 ml) de metilamina al 40% en metanol, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los cristales
precipitados se retiraron por filtración y el filtrado se concentró
a presión reducida. El residuo se extrajo con cloroformo (200 ml) y
agua (200 ml), y la capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio
anhidro se retiró por filtración y el filtrado se concentró a
presión reducida para dar una mezcla 2:1 (34,55 g) de la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
52 y la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4,-diona
53 en forma de cristales amarillos, que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla 2:1 (34,6 g) de la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
52 y de la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
53 obtenida en la Etapa 4, y ácido 2-metilmalónico
54 (10,2 g) se le añadió anhídrido acético (173 ml), y la mezcla se
agitó a 100ºC durante 2 h. Después de dejar enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al
residuo se le añadió acetona (104 ml) y la mezcla se agitó con
calentamiento a reflujo durante 30 min. Después de dejar enfriar a
temperatura ambiente, los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
55 (15,1 g, rendimiento a partir de 48, 21%) en forma de cristales
incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, a la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
55 (33,0 g) obtenida en la Etapa 5 se le añadieron cloroformo (165
ml) y 2,6-lutidina (10,4 ml), y se añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico 56 (14,4 ml) gota a gota con refrigeración
con hielo y con agitación. Después de que se completara la adición
gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
min y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se
lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso (165 ml),
ácido clorhídrico 1 N (165 ml) y salmuera (165 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio anhidro se
retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida.
Al residuo se le añadió 2-propanol (198 ml), y la
mezcla se agitó con calentamiento a reflujo, y se dejó que
alcanzará de nuevo la temperatura ambiente. Los cristales se
recogieron por filtración y se secaron para dar el
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 43 (31,9 g, rendimiento de 93%)
en forma de cristales incoloros.
\newpage
Etapa
7
Al
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 43 (25,0 g) obtenido en la Etapa
6 y 3'-aminoacetanilida 57 (7,33 g) se les
añadieron N,N-dimetilacetamida (50,0 ml) y
2,6-lutidina (5,68 ml), y la mezcla se agitó a 130ºC
durante 5 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se
añadió metanol-agua [1:2 (proporción en volumen),
150 ml] con agitación. Los cristales se recogieron por filtración y
se secaron para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida
58 (24,8 g, rendimiento de 99%) en forma de cristales
incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución
(1,57 g) de metóxido sódico al 28% en metanol se le añadió
tetrahidrofurano (40 ml), se añadió la
N-{3-[3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida
58 (5,00 g) obtenida en la Etapa 7, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió ácido acético (0,56
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se
añadió agua (40 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h más. Los
cristales se recogieron por filtración y se secaron para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
59 (4,75 g, rendimiento de 95%) en forma de cristales
incoloros.
MS ESI m/e: 616 (M+H), 614
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz,
1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz,
1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\newpage
(Método
alternativo)
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, a
N,N-carbonildiimidazol (82,1 g) se le añadieron
N,N-dimetilformamida (400 ml) y trietilamina (70,5
ml), y se añadió una solución de la
2-fluoro-4-yodoanilina
47 (100 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) gota a
gota con refrigeración con hielo. Después de completarse la adición
gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h.
La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se añadió gota a gota
ciclopropilamina (44,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, y la mezcla de reacción se añadió gota a gota
a agua-tolueno [2:1 (proporción en volumen), 1500
ml] con agitación. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
48 (129 g, rendimiento de 95,5%) en forma de cristales
incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, a la
1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
48 (167 g) y ácido cianoacético 73 (80,0 g), se les añadió
N,N-dimetilformamida (836 ml), y se añadió cloruro
de metanosulfonilo (72,8 ml) gota a gota con agitación a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua, y se añadió
gota a gota agua-isopropanol [2:1 (proporción en
volumen), 1670 ml]. La mezcla se agitó con refrigeración con agua
durante 1 h, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar la
1-(2-cianoacetil)-1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
74 (192 g).
\newpage
Etapa
3
A la
1-(2-cianoacetil)-1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
74 (192 g) se le añadieron agua (962 ml) y una solución de
hidróxido sódico acuoso 2 N (24,9 ml), y la mezcla se agitó con
calentamiento a 80ºC durante 1 h. Después de dejar enfriar a
temperatura ambiente, los cristales se recogieron por filtración y
se secaron para dar la
6-amino-3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
75 (178 g, rendimiento a partir de 48, 88%) en forma de cristales de
color amarillo pálido.
Etapa
4
En una atmósfera de nitrógeno, a la
6-amino-3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
75 (178 g) se le añadieron N,N-dimetilformamida
(356 ml) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (178
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añadió isopropanol (178 ml) con agitación a temperatura ambiente, y
se añadió gota a gota agua (1068 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, y los cristales precipitados
se recogieron por filtración y se secaron para dar la
N'-[1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
76 (188 g, rendimiento de 92%) en forma de cristales amarillos.
Etapa
5
En una atmósfera de nitrógeno, a
t-butanol-etanol [2:1 (proporción en
volumen), 250 ml] se le añadió borohidruro sódico (6,41 g), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Con
refrigeración con hielo, se añadió
N'-[1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
76 (50,0 g), y la mezcla se agitó durante 2,5 h. Con refrigeración
con agua, se añadieron sucesivamente gota a gota agua (225 ml) y
una solución de ácido cítrico al 10% (175 ml), y la mezcla se agitó
durante 3 h. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar cristales en bruto (34,5 g, pureza
por CL de 91%) de la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
52, que se usaron para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa
6
En una atmósfera de nitrógeno, a la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
52 (34,4 g) y al ácido 2-metilmalónico 54 (15,2 g)
se les añadió anhídrido acético (34,4 ml), y la mezcla se agitó con
calentamiento a 100ºC durante 3 h. Después de dejar enfriar a 50ºC,
se añadió gota a gota acetona (68,8 ml) y la mezcla se agitó tal
cual durante 30 min. Se añadió más agua gota a gota (172 ml) y la
mezcla se agitó durante 1 h. Después de dejar enfriar a temperatura
ambiente con agitación, los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar cristales en bruto (37,7 g,
pureza por CL de 91%) de la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
55. A los cristales en bruto obtenidos (30,7 g) se les añadió
isopropanol (92,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron
para dar la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
55 (25,9 g, rendimiento a partir de 76, 58%) en forma de cristales
de color amarillo pálido.
Etapa
7
En una atmósfera de nitrógeno, a la
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
55 (23,9 g) se le añadió acetonitrilo (167 ml), y la mezcla se
agitó con refrigeración con hielo. Se añadieron trietilamina (11,0
ml) e hidrocloruro de trimetilamina (2,37 g), y se añadió gota a
gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo
11 (12,3 g) en acetonitrilo (72,0 ml). La mezcla se agitó con
refrigeración con hielo durante 1 h, y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. Se añadió metanol (239 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se
recogieron por filtración y se secaron para dar el
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido p-toluenosulfónico 77 (28,7 g,
rendimiento de 91%) en forma de cristales incoloros.
Etapa
8
Al
3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido p-toluenosulfónico 77 (28,0 g) y
3'-aminoacetanilida 57 (13,2 g) se les añadieron
N,N-dimetilacetamida (84,0 ml) y
2,6-lutidina (15,3 ml), y la mezcla se agitó a 130ºC
durante 4 h. Después de dejar enfriar con agitación, se añadió gota
a gota metanol (196 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron
para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil)acetamida
58 (25,2 g, rendimiento 93%) en forma de cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
En una atmósfera de nitrógeno, a la
N-{3-[3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,
7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida 58 (45,7 g) se le añadió tetrahidrofurano (366 ml), y se añadió gota a gota una solución (15,7 g) de metóxido sódico al 28% en metanol con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió ácido acético (5,61 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota con agitación a 70ºC en un baño de aceite, agua (366 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de dejar enfriar con agitación, los cristales se recogieron por filtración y se secaron para dar el cristal 1 (46,0 g) de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida 59.
7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida 58 (45,7 g) se le añadió tetrahidrofurano (366 ml), y se añadió gota a gota una solución (15,7 g) de metóxido sódico al 28% en metanol con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió ácido acético (5,61 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota con agitación a 70ºC en un baño de aceite, agua (366 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de dejar enfriar con agitación, los cristales se recogieron por filtración y se secaron para dar el cristal 1 (46,0 g) de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida 59.
Se añadió N,N-dimetilacetamida
(184 ml) al cristal 1 (46,0 g), y la mezcla se agitó con
calentamiento a 130ºC. Después de completar la disolución, la
solución se filtró por succión usando papel (5B), y se lavó con
N,N-dimetilacetamida (92,0 ml). El filtrado se
agitó con calentamiento a 130ºC, se añadieron gota a gota
sucesivamente 1-butanol (138 ml) y agua (96,0 ml),
y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota más agua
(46,0 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min y se dejó enfriar
con agitación. Los cristales se recogieron por filtración y se
secaron para dar el cristal 2 (41,7 g) de la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
59 en forma de cristales incoloros.
Al cristal 2 (41,5 g) se le añadió
1-butanol-agua [19:1 (proporción en
volumen), 415 ml], y la mezcla se agitó a 130ºC durante 18 h.
Después de dejar enfriar con agitación, los cristales se recogieron
por filtración y se secaron para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
59 (40,7 g, rendimiento 89%) en forma de cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En una atmósfera de nitrógeno, a la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
59 (14,5 g) obtenida en el Ejemplo 4-1 se le
añadieron cloroformo (145 ml), trimetilsililacetileno 60 (4,99 ml)
y trietilamina (13,1 ml). Se añadieron yoduro de cobre(I) (22
mg) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (83
mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La
mezcla se concentró a presión reducida, al residuo se le añadieron
carbono activado (435 mg) y metanol (435 ml) y la mezcla se agitó
con calentamiento a reflujo durante 2 h. El carbono activado se
retiró por filtración mientras aún estaba caliente y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (cloroformo: acetona= 10:1 \rightarrow
4:1) y a los cristales obtenidos se les añadió
tolueno-acetona [5:1 (proporción en volumen), 87
ml]. La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 h. Después de dejar enfriar
a la temperatura ambiente, los cristales se recogieron por
filtración y se secaron para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinilfenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
61 (12,9 g, rendimiento de 93%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
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Etapa
2
A la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinilfenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
61 (1,00 g) obtenida en la Etapa 2 y carbonato potásico (236 mg) se
les añadió metanol/N,N-dimetilformamida [1:1
(proporción en volumen), 10,0 ml], y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se neutralizó con
ácido clorhídrico 2 N, se añadió agua (10,0 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se
recogieron por filtración y se secaron para dar la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
62 (815 mg, rendimiento de 93%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
MS ESI m/e: 514 (M+H), 512
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 3H),
7,01-7,06 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31
(dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd,
J-1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m,
2H), 10,10 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
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Etapa
1
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En una atmósfera de nitrógeno, a
N,N-carbonildiimidazol (61,4 g) se le añadieron
N,N-dimetilformamida (300 ml) y trietilamina (52,8
ml) y se añadió gota a gota una solución de
2-fluoro-4-yodoanilina
47 (74,8 g) en N,N-dimetilformamida (75 ml) con
agitación y con refrigeración con hielo. Después de completarse la
adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se añadió
gota a gota una solución (60 ml) de metilamina al 40% en metanol. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y la mezcla de
reacción se añadió gota a gota a agua-tolueno [2:1
(proporción en volumen), 1125 ml] con agitación. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metilurea
63 (87,9 g, rendimiento de 94,8%) en forma de cristales
incoloros.
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Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, a la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metilurea
63 (87,9 g) obtenida en la Etapa 1 y ácido malónico 4 (31,1 g) se
les añadieron anhídrido acético (264 ml) y cloruro de acetilo (42,5
ml), y la mezcla se agitó a 65ºC durante 3 h. Después de dejar
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió
gota a gota a agua-tolueno [2:1 (proporción en
volumen), 800 ml] con agitación, y se añadió sucesivamente hexano
(132 ml). Los cristales precipitados se recogieron por filtración y
se secaron para dar la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metilpirimidina-2,4,6-triona
64 (75,3 g, rendimiento de 69,5%) en forma de cristales de color
amarillo pálido.
Etapa
3
En una atmósfera de nitrógeno, a la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metilpirimidina-2,4,6-triona
64 (75,3 g) se le añadieron oxicloruro de fósforo (116,3 ml) y
dimetilanilina (39,5 ml) y se añadió gota a gota agua (11,6 ml) con
agitación a temperatura ambiente. Después de completarse la adición
gota a gota, la mezcla se agitó a 125ºC durante 1 h. Después de
dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
añadió gota a gota con agitación a agua enfriada con hielo (500 ml)
/cloroformo (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h, y se añadió cloroformo (150 ml). La capa orgánica se
separó, se lavó sucesivamente con agua (300 ml) y salmuera (300 ml),
y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
El sulfato sódico anhidro se retiró por
filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. A una
solución del residuo en cloroformo (250 ml), se le añadió gel de
sílice (200 ml) y la mezcla se agitó. El gel de sílice se retiró
por filtración y se lavó con cloroformo/acetato de etilo [10:1
(proporción en volumen), 11]. El filtrado se concentró a presión
reducida para dar una mezcla 6:5 (75,7 g, rendimiento de 95,6%) de
la
6-cloro-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metil-1H-pirimidina-2,4-diona
65 y de la
6-cloro-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-metil-1H-pirimidina-2,4-diona
66 en forma de cristales de color amarillo pálido.
Etapa
4
A una mezcla 6:5 (75,7 g) de la
6-cloro-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metil-1H-pirimidina-2,4-diona
65 y de la
6-cloro-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-metil-1H-pirimidina-2,4-diona
66 obtenida en la Etapa 3 se le añadieron metanol (227 ml) y una
solución al 40% (152 ml) de metilamina en metanol, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida, y al residuo se le añadieron
tolueno (150 ml) y agua (150 ml), y la mezcla se agitó con
calentamiento a reflujo durante 30 min. Después de dejar que se
alcanzara de nuevo la temperatura ambiente, los cristales se
recogieron por filtración y se secaron para dar una mezcla 6:5
(59,6 g, rendimiento de 79,9%) de la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
67 y de la
3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-metil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
68 en forma de cristales de color amarillo pálido.
Etapa
5
A una mezcla 6:5 (59,6 g) de la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-metil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
67 y de la
3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-metil-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
68 obtenida en la Etapa 4 y ácido 2-metilmalónico
54 (20,7 g) se le añadió anhídrido acético (180 ml), y la mezcla se
agitó con calentamiento a 95ºC durante 1 h. Después de dejar
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión
reducida. Al residuo se le añadió tetrahidrofurano (350 ml) y la
mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 1 h. Después de
dejar enfriar a temperatura ambiente, los cristales se retiraron por
filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna
(cloroformo:tetrahidrofurano = 18:1). Al sólido obtenido se le
añadió tolueno (150 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a
reflujo durante 30 min. Después de dejar que se alcanzara de nuevo
la temperatura ambiente, los cristales se recogieron por
filtración, y se secaron para dar la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3,6,8-trimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
69 (27,0 g, rendimiento de 37%) en forma de cristales
incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
En una atmósfera de nitrógeno, a la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3,6,8-trimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
69 (27,0 g) obtenida en la Etapa 5 se le añadieron cloroformo (200
ml) y 2,6-lutidina (11,1 ml) y se añadió gota a
gota anhídrido trifluorometanosulfónico 56 (14,9 ml) con
refrigeración con hielo y con agitación. Después de completarse la
adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 30 min, y a temperatura ambiente durante 3 h. Con agitación
y con refrigeración con hielo, a la mezcla de reacción se le añadió
agua (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente
con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El sulfato de magnesio anhidro se retiró por
filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al
residuo se le añadió 2-propanol (150 ml) y se
añadieron cristales seminales a temperatura ambiente para provocar
la precipitación de los cristales. La mezcla se agitó con
calentamiento a reflujo durante 30 min, y se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Los cristales se recogieron por filtración y
se secaron para dar el
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 70 (22,9 g, rendimiento de 66%)
en forma de cristales incoloros.
\newpage
Etapa
7
Al
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 70 (3,00 g) obtenido en la Etapa
6 y N-(3-aminofenil)metanosulfonamida 44
(1,14 g) se le añadieron N,N-dimetilacetamida (6,00
ml) y 2,6-lutidina (0,712 ml), y la mezcla se agitó
a 130ºC durante 4 h. Después de dejar enfriar a temperatura
ambiente, se añadió metanol/agua [1:2 (proporción en volumen), 18,0
ml] con agitación. Los cristales se recogieron por filtración y se
secaron para dar la
N-{3-[1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3,6,8-trimetil-1-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metanosulfonamida
71 (3,13 g, rendimiento de 98%) en forma de un sólido gris
pálido.
Etapa
8
Con refrigeración con hielo, a una suspensión de
la
N-{3-[1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metanosulfonamida
71 (3,10 g) obtenida en la Etapa 7 en tetrahidrofurano (31,0 ml) se
le añadió gota a gota una mezcla de t-butóxido
potásico (1,33 g), metanol (0,482 ml) y tetrahidrofurano (15,5 ml),
y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 2 h. Se
añadió ácido acético (1,36 ml), la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción
se concentró, se añadió metanol/agua [1:2 (proporción en volumen),
45,0 ml], y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h
más. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron para
dar la
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
72 (3,01 g, rendimiento de 97%) en forma de un sólido de color gris
pálido.
MS ESI m/e: 626 (M+H), 624
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s,
3H), 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H),
7,20-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
7,52-7,57 (m, 1H), 7,76-7,81 (m,
1H), 9,94 (s a, 1H), 11,21 (s a, 1H).
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, a una solución de la
2-fluoro-4-yodoanilina
47 (20,0 g) y trietilamina (23,6 ml) en cloroformo (200 ml) se le
añadió N,N-carbonildiimidazol (27,4 g) con agitación
y con refrigeración con hielo. Después de que se completara la
adición, la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 15
min y a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se
enfrió con hielo y se añadió gota a gota amoniaco acuoso al 28%
(100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron
con agua y se secaron para dar la
(2-fluoro-4-yodofenil)-urea
78 (23,5 g, rendimiento de 98,8%) en forma de cristales de color
rosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(2-fluoro-4-yodofenil)urea
78 (21,7 g) y ácido cianoacético 73 (7,88 g) en
N,N-dimetilformamida (108 ml) se le añadió gota a
gota cloruro de metanosulfonilo (7,17 ml) con agitación a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, y se añadió gota a gota
agua-alcohol isopropílico [1:2 (proporción en
volumen), 210 ml]. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
lavaron con agua para dar la
1-(2-cianoacetil)-3-(2-fluoro-4-yodofenil)-urea
79 (cristales húmedos), que se usó para la siguiente reacción en
forma de cristales húmedos.
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
1-(2-cianoacetil)-3-(2-fluoro-4-yodofenil)urea
79 (cristales húmedos) en agua (110 ml) se le añadió una solución 2
N de hidróxido sódico acuoso (3,96 ml), y la mezcla se agitó con
calentamiento a 85ºC durante 1 h. Después de dejar enfriar a
temperatura ambiente, se añadieron gota a gota sucesivamente ácido
clorhídrico 2 N (3,96 ml) y alcohol isopropílico (44,0 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con
alcohol isopropílico y se secaron para dar una mezcla de la
6-amino-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
80 y 78 (21,8 g) como cristales incoloros, que se usaron para la
siguiente reacción sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla (21,8 g) de la
6-amino-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona
80 y 78 se le añadió N,N-dimetilformamida (42,0 ml)
y N,N-dimetilformamidadimetilacetal (21,0 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. Con agitación
a temperatura ambiente, se añadió gota a gota alcohol isopropílico
(20,0 ml) y agua (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 45 min, y los cristales precipitados se recogieron
por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar la
N'-[3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
81 (21,7 g, rendimiento de 67,7% a partir de 78) en forma de
cristales incoloros.
\newpage
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N'-[3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
81 (20,0 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le
añadió
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(14,9 ml) y cloruro de 4-metoxibencilo 82 (10,1 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó con calentamiento a 75ºC
durante 2,5 horas, se añadieron
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(7,50 ml) y cloruro de 4-metoxibencilo (4,00 ml) y
la mezcla se agitó con calentamiento a la misma temperatura durante
2,5 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se
añadieron sucesivamente gota a gota alcohol isopropílico (150 ml) y
agua (300 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura
ambiente, y los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar la
N'-[3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-(4-metoxibencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
83 (20,2 g, rendimiento de 77,8%) en forma de cristales
amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de borohidruro sódico (326 mg)
en t-butanol/etanol [2:1 (proporción en volumen),
18,0 ml] se le añadió la
N'-[3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-(4-metoxibencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
83 (3,00 g) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a 65ºC durante 2 h. Con
agitación a la misma temperatura, se añadieron sucesivamente agua
(30,0 ml) y cloruro de amonio (461 mg) y la mezcla se agitó para
conseguir que se enfriara a la temperatura ambiente. La solución de
reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución
de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro, y se concentraron a presión reducida. El producto
bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
84 (2,57 g, rendimiento de 93,1%) en forma de un sólido de color
amarillo pálido.
\newpage
Etapa
7
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4-diona
84 (13,3 g) en anhídrido acético (13,0 ml) se le añadió ácido
2-metilmalónico 54 (4,90 g), y la mezcla se agitó
con calentamiento a 90ºC durante 3 horas y a 100ºC durante 1 h.
Después de dejar enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadió gota a
gota acetona (13,3 ml) y se añadió más agua (75,0 ml). Después de
sembrar con el compuesto 85, se añadió acetona (30,0 ml), y la
mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadió agua (30,0 ml) y la mezcla
se agitó durante 45 min, y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron
con agua y se secaron para dar la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
85 (14,1 g, rendimiento de 90,7%) en forma de cristales de color
ocre.
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Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, a una solución de la
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
85 (14,1 g) en cloroformo (70,0 ml) se le añadieron
2,6-lutidina (3,79 ml) y anhídrido
trifluorometanosulfónico 56 (5,47 ml) con refrigeración con hielo y
la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 1 h, y a
temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se le
añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
cloroformo para conseguir la división. La capa orgánica se lavó una
vez con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, dos
veces con ácido clorhídrico 1 N, y una vez con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida. Al producto bruto obtenido se le añadió alcohol
isopropílico (35,0 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a
una temperatura exterior de 95ºC durante 30 min. Después de dejar
enfriar con agitación a temperatura ambiente, se añadió alcohol
isopropílico (35,0 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con
alcohol isopropílico y se secaron para dar
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 86 (14,4 g, rendimiento de 82,8%)
en forma de cristales de color pardo.
\newpage
Etapa
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Al
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il-éster
del ácido trifluorometanosulfónico 86 (1,10 g) y la
3'-aminoacetanilida 57 (285 mg) se les añadieron,
N,N-dimetilacetamida (2,20 ml) y
2,6-lutidina (221 ml), y la mezcla se agitó a 130ºC
durante 2 h. Después de dejar que se alcanzara de nuevo la
temperatura ambiente, se añadió gota a gota metanol (12,0 ml) con
agitación. Los cristales precipitados se recogieron por filtración,
se lavaron con metanol y se secaron para dar
N-{3-[1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida
87 (1,04 g, rendimiento de 94,6%) en forma de cristales
incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución (305 mg) de metóxido sódico al
28% en metanol se le añadieron tetrahidrofurano (4,00 ml) y
N-{3-[1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}-acetamida
87 (1,00 g). La pared interna se lavó con tetrahidrofurano (4,00
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se
añadió ácido clorhídrico 2 N (900 \mul), y la mezcla se concentró
a presión reducida. Al residuo se le añadió alcohol isopropílico,
metanol y agua, y después de calentar a reflujo, la mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente con agitación. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con metanol,
y se secaron para dar la
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
88 (974 mg, rendimiento de 97,2%) en forma de cristales
incoloros.
\newpage
Etapa
11
A una suspensión de
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3-(4-metoxibencil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}-acetamida
88 (960 mg) en anisol (10,0 ml) se le añadió cloruro de aluminio
(1,94 g) con agitación en un baño de agua. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 37 horas, se añadió gota a gota metanol
(12,0 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo
obtenido se disolvió en metanol (12,0 ml), y se añadió gota a gota
ácido clorhídrico 2 N (20,0 ml) con agitación en un baño de agua. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió
hexano (10,0 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano,
agua y metanol, y se secaron para dar la
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
89 (620 mg, rendimiento de 78,1%) en forma de cristales
incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12
En una atmósfera de argón, a una suspensión de
la
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
89 (75,0 mg), alcohol 4-benciloxibutílico 90 (25,0
\mul) y trifenilfosfina (37,0 mg) en tetrahidrofurano (1,00 ml)
se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (28,0 (\mul) con
agitación y con refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 2 horas y se añadieron alcohol
4-benciloxibutílico (13,0 \mul), trifenilfosfina
(19,0 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (14,0 \mul). La
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h, y se añadieron
agua y acetato de etilo para conseguir la división. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(cloroformo:acetato de etilo = 2:1 \rightarrow 1:1) y por
cromatografía de capa fina (hexano:acetona = 1:1) para una
purificación adicional para dar la
N-{3-[3-(4-benciloxibutil)-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
91 (74 mg, rendimiento de 77%) en forma de un compuesto amorfo
amarillo pálido.
\newpage
Etapa
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-{3-[3-(4-benciloxibutil)-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
91 (74 mg) se agitó a reflujo durante 5,5 horas en ácido
trifluoroacético (1,00 ml). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, y al residuo se le añadieron acetato de etilo y
una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico para conseguir
la división. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Al
residuo se le añadió éter diisopropílico (1,00 ml), y la mezcla se
agitó a 60ºC para permitir que se enfriara a temperatura ambiente
con agitación. Los cristales se recogieron por filtración, se
lavaron con éter diisopropílico, y se secaron para dar el compuesto
93 (26 mg) en forma de cristales incoloros. El compuesto 93 se
agitó en una solución de mezcla de una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (300 \mul), metanol (300 \mul) y
acetato de etilo (300 \mul) a temperatura ambiente durante 1 h, y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a
presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo,
hexano y éter dietílico, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron para dar la
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3-(4-hidroxibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
92 (5 mg, rendimiento de 8%) en forma de cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 4-2,
4-4-15,
4-17-143 y
4-145-148
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos
4-2, 4-4-15,
4-17-133 y
4-138-4-140 de la
misma forma que en los Ejemplos 4-1,
4-3 y 4-16. Además, se obtuvieron
los compuestos de los Ejemplos
4-83-86, Ejemplos
4-134-137,4-141-143
y 4-145-148 de la misma forma que en
el Ejemplo 4-144. Las fórmulas estructurales de los
mismos se muestran en la Tabla 4-1 a
4-25 con los Ejemplos 4-1,
4-3, 4-16 y
4-144.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Por tratamiento de la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
59 por un método convencional se obtuvieron la sal de sodio,
hidrato, solvato de ácido acético, solvato de sulfóxido de
dimetilo, solvato de etanol, solvato de nitrometano, solvato de
clorobenceno, solvato de 1-pentanol, solvato de
alcohol isopropílico, solvato de etilenglicol y solvato de
3-metilbutanol de la misma.
\newpage
Sal de sodio de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,35-0,41 (m, 2H),
0,71-0,77 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),
2,18-2,24 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 6,59 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,19
(d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,64
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
N-{3-[3-Ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]
pirimidin-1-il]fenil}acetamida hidrato:
pirimidin-1-il]fenil}acetamida hidrato:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz,
1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz,
1H), 10,09 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de ácido acético de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil)acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,9 l (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J
= 8,6 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 10,4 Hz,
1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 11,94 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de dimetilsulfóxido de
N-{-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,76-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m,
2H), 1,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,62 (s, 6H),
2,71-2,77 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 6,70 (t, J = 8,4
Hz, 1H), 7,00 (s a, 1H), 7,32 (s a, 2H), 7,43-7,47
(m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,71 (s a, 2H), 11,30 (s,
1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de etanol de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25
(s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s,
3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 1H),
6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36
(t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J
= 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de nitrometano de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,92
(t, J =8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J
= 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J =
2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08, (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de clorobenceno de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H),
7,29-7,45 (m, 5H), 7,50-7,63 (m,
3H), 7,79 (dd, J =2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s,
1H).
\newpage
Solvato de 1-pentanol de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,70 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7, 0
Hz, 1,5H), 0,90-0,99 (m, 2H),
1,22-1,30 (m, 5H), 1,35-1,44 (m,
1H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
3,33-3,41 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,1 Hz, 0,5H), 6,91
(t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,36 (t, J =
8,3 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H),
7,74-7,81 (m, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de alcohol isopropílico de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}-acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,91-0,98 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,25
(s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s,
3H), 3,73-3,81 (m, 1H), 4,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H),
6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36
(t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, J
= 1,8, 10,2 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de etilenglicol de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
3,36-3,41 (m, 4H), 4,37-4,44 (m,
2H), 6,92 (t, J =8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H),
7,36 (t, J =8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79
(dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Solvato de 1-butanol de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6, 7
Hz, 6H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,31 (c, J
= 6,7 Hz, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,04 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
3,38-3,44 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,92
(t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,35 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 1,9,
10,2 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por tratamiento de la
N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
62 de acuerdo con un método convencional, se obtuvo solvato de
ácido acético.
Solvato de ácido acético de
N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,60-0,70 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,29 (s,
1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 1H),
7,31 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd,
J = 1,6, 11,3 Hz, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 10,09 (s,
1H), 11,09 (s, 1H), 11,94 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 514 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tratamiento de la
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
72 de acuerdo con un método convencional, se obtuvo una sal de
sodio.
Sal de sodio de
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,25 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,24 (s,
3H), 6,68 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
6,90-7,00 (m, 2H), 7,10-7,30 (m,
2H), 7,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 10,30 (s a, 1H).
MS (ESI) m/z 626 [MH]^{+}.
Se cultivaron células de la línea de células
cancerosas renales ACHN o de la línea de células de cáncer
colorrectal HT-29 en una placa de 96 pocillos a 1,0
x 10^{4} células/90 \mul/pocillo durante 24 horas, y después se
añadió una sustancia de ensayo disuelta en DMSO (dimetilsulfóxido).
Después de 18 horas, se añadió ^{3}H-timidina
(0,25 \muCi/pocillo) y las células se cultivaron durante 6 h.
Usando un recolector de células, las células se recuperaron en un
filtro de vidrio UniFilter-96 GF/B y se midió la
radiactividad ^{3}H captada por las células por medio de un
TopCount (Packard). Como control se usó DMSO y la actividad de la
sustancia de ensayo se expresó en la concentración (CI_{50})
necesaria para inhibir la radiactividad ^{3}H captada por la
célula a 50% de la del grupo de control. Las mediciones se
realizaron por triplicado.
Los resultados se muestran en las Tablas
5-1 a 5-8 de acuerdo con lo
siguiente.
A: no menor de 0,1 \muM y menor de 1
\muM
B: no menor de 0,01 \muM y menor de 0,1
\muM
C: menor de 0,01 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células ACHN o células
HT-29 en una placa de 6 pocillos a 2,5 x 10^{5}
células/1,8 ml/pocillo durante 24 horas, y después se añadió una
sustancia de ensayo (0,1 \muM) disuelta en DMSO. Después de 24
horas, las células se separaron usando tripsina-EDTA
(ácido etilendiamina tetraacético) y se solubilizaron con tampón de
muestra NuPAGE LDS (Invitrogen). Usando un kit de ensayo de
proteínas RC DC (BIO-RAD), se cuantificó la
concentración de proteínas de la muestra y se analizó una muestra en
una cantidad correspondiente a 10 \mug de BSA (albúmina de suero
bovino) por transferencia de Western usando un anticuerpo
anti-p15. La densidad de la banda teñida con el
anticuerpo anti-p15 se midió por medio de un
densitómetro para cuantificar la cantidad de proteína p15. Como
control se usó DMSO y el ensayo se realizó con n=2 y se determinó la
cantidad media de proteína.
\newpage
Los resultados se muestran en las Tablas
6-1 a 6-6 de acuerdo con lo
siguiente.
+ : en comparación con DMSO, inducción no menor
de 1,5-veces de proteína p15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células ACHN o células
HT-29 en una placa de 6 pocillos a 2,5 x 10^{5}
células/1,8 ml/pocillo durante 24 horas, y después se añadió una
sustancia de ensayo (menor de 10 \muM) disuelta en DMSO. Después
de 24 horas, las células se separaron usando
tripsina-EDTA y se analizó el contenido de ADN de
una sola célula por un método de citometría de flujo usando un kit
CycleTEST PLUS (BECKTON DICKINSON), y se calculó la proporción de
las células en la fase G0/G1\cdotfase S\cdotfase G2/M. Como
control se usó DMSO y el ensayo se realizó con n=2.
\newpage
Los resultados se muestran en las Tablas
7-1 y 7-2 de acuerdo con lo
siguiente.
G1: la relación de las células en la fase G0/G1
no fue menor de 1,2-veces en comparación con la de
DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron células HT-29
(5,0 x 10^{5} células/100 \mul/cabeza, suspendidas en HBSS
(solución de Hank) en la fase de crecimiento logarítmico en un
ratón (Balb/c-nu/nu) en la parte lateral derecha del
abdomen con anestesia con éter. Cinco días después de la
implantación, se midieron el diámetro largo y el diámetro corto del
tumor, y los ratones se dividieron en grupos de tal forma que cada
grupo tuviera un volumen tumoral medio equivalente. Para el
agrupamiento, se usó un sistema de agrupamiento fácil, el sistema de
agrupamiento general (Visions). Desde el día siguiente al
agrupamiento, se administró por vía oral una sustancia de ensayo
suspendida en MC (metil celulosa) al 0,5%, de forma repetida, dos
veces al día durante 10 días (30 mg/kg). El volumen tumoral se
midió dos veces por semana y se usó como índice de actividad
tumoral. Como control se usó MC al 0,5% y el ensayo se realizó con
n=6-8.
El índice (T/C (%)) de la actividad antitumoral
se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula.
T/C (%) = (el
volumen tumoral medio del grupo tratado con una sustancia de
ensayo)/(el volumen tumoral medio del grupo de vehículo) x
100
El volumen tumoral se calculó de acuerdo con la
siguiente fórmula.
Volumen tumoral
(mm^{3}) =LxWxW/2 (L: diámetro largo (mm) de tumor, W:
diámetro corto (mm) de
tumor)
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células ACHN o células
HT-29 en una placa de 6 pocillos a 2,5 x 10^{5}
células/1,8 ml/pocillo durante 24 horas, y después se añadió una
sustancia de ensayo (0,1 \muM) disuelta en DMSO. Después de 24
horas, las células se separaron usando tripsina-EDTA
(ácido etilendiamina tetraacético) y se solubilizaron con tampón de
muestra NuPAGE LDS (Invitrogen). Usando un kit de ensayo de
proteínas RC DC (BIO-RAD), se cuantificó la
concentración de proteínas de la muestra y se analizó una muestra en
una cantidad correspondiente a 10 \mug de BSA (albúmina de suero
bovino) por transferencia de Western usando un anticuerpo
anti-p27. La densidad de la banda teñida con el
anticuerpo anti-p27 se midió por medio de un
densitómetro para cuantificar la cantidad de proteína p27. como
control se usó DMSO y el ensayo se realizó con n=2 y se determinó la
cantidad media de proteína.
Los resultados se muestran en las Tablas
9-1 a 9-4 de acuerdo con lo
siguiente.
+: en comparación con DMSO, inducción de
proteína p27 no menor de 1,5 veces.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un sistema de evaluación en el que se
mezclaron Raf (B-Raf o c-Raf) y MEK
(MEK1 o MEK2), o MEK (MEK1 o MEK2) y ERK2, se añadió una sustancia
de ensayo disuelta en DMSO, y se añadió una solución de ATP que
contenía [\gamma-32P]-ATP para
empezar la reacción enzimática. Después de hacer reaccionar a 30ºC
durante 20 min, la mezcla de reacción se sometió a
SDS-PAGE (electroforesis en gel de
poliacrilamida-dodecilsulfato sódico) y se midió la
radiactividad de MEK o ERK2 fosforiladas por medio de Bio Imaging
Analyzer (BAS2000, Fuji photo film).
Suponiendo que la radiactividad del control al
que se había añadido disolvente era 100%, se determinó la proporción
de inhibición (%) por la sustancia de ensayo, y se calculó el valor
de CI_{50}.
El ensayo se realizó con n=1 y se muestran los
valores medios de dos o tres repeticiones del ensayo. Los resultados
se resumen en la Tabla 10,
\vskip1.000000\baselineskip
Se resuspendió colágeno bovino de tipo II (100
\mug) con adyuvante completo de Freund y se administró por vía
intracutánea (inmunización inicial) en la parte superior de la cola
de ratones (DBA/1). Tres semanas después, se administró el mismo
colágeno en la parte superior de la cola como refuerzo, con lo que
se indujo una artritis múltiple. La sustancia de ensayo se
administró por vía oral de forma forzada una vez al día durante 38
días desde inmediatamente antes de la inmunización inicial, y se
calculó la puntuación de artritis después del refuerzo dos veces
por semana para examinar el efecto supresor del inicio de la
artritis. Para las puntuaciones de artritis, se puntuó el nivel de
hinchazón de cada una de las cuatro patas de los ratones en 4
niveles, y se tomó la media de las puntuaciones de las cuatro patas
como la puntuación de artritis de cada individuo. El ensayo se
realizó con n = 16,
La puntuación de artritis a los 17 después del
refuerzo (después de la administración consecutiva durante 38 días)
fue 2,2 para el grupo de administración media, y de 0,57
(p<0,001, ensayo de Wilcoxson) para el grupo al que se le
administró 1 mg/kg de solvato en ácido acético del compuesto del
Ejemplo 4-1, demostrando de esta manera un efecto
supresor significativo sobre el inicio de la artritis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del Ejemplo 4-1 y
del Ejemplo 4-16 reprimieron la producción de
TNF-\alpha o IL-6 tras la
estimulación de células mononucleares derivadas de sangre periférica
humana (PBMC) con LPS.
Los compuestos mostrados en las Tablas
11-1 a 11-9 pueden obtenerse
adicionalmente igual que en los Ejemplos 1-1 a
1-148 o por otro método convencional empleado cuando
sea necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de MS y RMN de los compuestos de los
Ejemplos mostrados en la Tabla 1-1 a la Tabla
4-25 mencionadas anteriormente se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,64-2,70 (m,
4H), 3,02 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m,
3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,00 (s a, 1H), 10,53 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 470, 471 (M+H), 473, 474, 469
(M-H), 470, 471.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,68 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,24-7,63
(m, 14H), 10,63 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 470, 471 (M+H), 473, 474, 469
(M-H), 470, 471.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,68 (s, 3H),5,60 (s, 1H), 7,25-7,57
(m, 14H), 10,52 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 451 (M+H), 449
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,34
(s, 3H), 2,88 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,08-7,18 (m,
4H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,54
(m, 8H), 10,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 480 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,87
(s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,66 (s, 1H), 6,67-6,73 (m,
2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,27-7,32
(m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 455 (M+H), 453
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,88
(s, 3H), 5,69 (s, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H),
7,17-7,23 (m, 2H), 7,27-7,32 (m,
2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 467 (M+H), 465
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,88
(s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,86-6,95 (m,
2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,34
(m, 2H), 7,37-7,58 (m, 8H), 10,14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,86
(s, 3H), 4,32 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H),
7,23-7,31 (m, 6H), 7,34-7,38 (m,
2H), 7,39-7,52 (m, 6H), 9,03 (t, J = 6,0 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,67 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 7,25-7,29
(m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H),
7,41-7,55 (m, 8H), 7,57-7,61 (m,
2H), 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,74 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,03 (s, 1H),
6,99-7,05 (m, 4H), 7,21-7,25 (m,
2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,44-7,54
(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 443 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,17-1,95 (m, 11H), 2,63 (s, 3H), 5,28
(s, 1H), 7,31-7,55 (m, 10H), 8,76 (d, J = 6,0 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 481 (M+H), 479
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,88
(s, 3H), 5,69 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,85-6,82 (m,
3H), 7,28-7,34 (m, 2H),7,37-7,58 (m,
8H), 10,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,90
(s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H),
7,26-7,31 (m, 2H), 7,35-7,56 (m,
10H), 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 499 (M+H), 497
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,56 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,05-1,12
(m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 5,54 (s, 1H),
7,31-7,56 (m, 14H), 10,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 513 (M+H), 511
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62 (s, 3H), 0,64 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
1,94-2,06 (m, 1H), 3,13 (s a, 1H), 5,56 (s, 1H),
7,32-7,60 (m, 14H), 10,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 515 (M+H), 513
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,61 (t, J =
4,5 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,52
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 465 (M+H), 463
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 1,19 (t, J = 8, 0 Hz, 3H), 2,61 (c, J = 8, 0 Hz, 2H),
2,66 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H),
7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,38 (m,
2H), 7,41-7,55 (m, 8H), 10,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 451 (M+H), 449
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,21 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,12 (s, 1H),
7,18-7,55 (m, 14H), 10,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 513 (M+H), 511
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,68 (s, 3H), 5,65 (s, 1H), 7,33-7,56
(m, 15H), 7,66-7,74(m, 4H), 10,56 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 467 (M+H), 465
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,89
(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 6,91-6,98 (m,
2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,27-7,33
(m, 2H), 7,37-7,54 (m, 9H), 10,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 479 (M+H), 477
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25
(d, J = 6, 7 Hz, 6H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,88 (s,
3H), 5,80 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H),
7,19-7,24 (m, 2H), 7,27-7,32 (m,
2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,89
(s, 3H), 5,70 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H),
7,37-7,55 (m, 10H), 10,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 520 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,54-1,62 (m, 4H), 1,67-1,75 (m,
4H), 2,87 (s, 3H), 3,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H),
6,87-6,93 (m, 2H), 7,06-7,11 (m,
2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,54
(m, 8H), 10,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 508 (M+H), 506
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,16
(t, J = 7, 1 Hz, 6H), 2,87 (s, 3H), 3,34 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 5,65
(s, 1H), 6,60-6,65 (m, 2H),
7,00-7,06 (m, 2H), 7,27-7,31 (m,
2H), 7,36-7,54 (m, 8H), 9,98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 527 (M+H), 525
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,88
(s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 7,12-7,58 (m,
19H), 10,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 522 (M+H), 520
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,66 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 4H),
3,73-3,76 (m, 4H), 5,32 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0
Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35-7,57 (m,
10H), 10,20 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493 (M+H), 491
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,90 (t, J = 8, 0 Hz, 3H), 1,26-1,36
(m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,0 Hz,
2H), 2,66 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H),
7,41-7,54 (m, 8H), 10,36 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 409 (M+H), 407
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 3,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 5,49 (s, 1H),
7,28-7,34 (m, 4H), 7,41-7,53 (m,
5H), 10,44 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 505 (M+H), 503
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,67 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,40-7,53 (m, 10H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 10,75
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,32 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 5,35 (s, 1H),
7,23-7,56 (m, 13H),10,48 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 409 (M+H), 407
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,61 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,35 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 7,44-7,54 (m, 5H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz,
2H), 10,62 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 431 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,00
(s, 9H), 2,86 (s, 3H), 2,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H),
7,24-7,29 (m, 2H), 7,34-7,53 (m,
8H), 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 481 (M+H), 479
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,70 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 7,36-7,54
(m, 10H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,81
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 465 (M+H), 463
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,18
(t, J = 7, 5 Hz, 3H), 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43
(s, 1H), 7,20-7,36 (m, 6H),
7,39-7,57 (m, 8H), 10,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 507 (M+H), 505
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78
(t, J = 7, 3 Hz, 6H), 1,44-1,77 (m, 4H),
2,25-2,38 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 5,85 (s, 1H),
7,10-7,19 (m, 4H), 7,28-7,34 (m,
2H), 7,38-7,57 (m, 8H), 10,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 535 (M+H), 533
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85
(t, J = 7, 4 Hz, 6H), 1,08-1,24 (m, 4H),
1,45-1,64 (m, 4H), 2,45-2,58 (m,
1H), 2,89 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H),
7,28-7,34 (m, 2H), 7,38-7,57 (m,
8H), 10,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 497 (M+H), 495
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,79-1,00 (m, 4H), 1,70-1,78 (m,
1H), 5,73 (s, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H),
7,26-7,34 (m, 4H), 7,35-7,55 (m,
8H), 10,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 539, 541 (M+H), 537, 539
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,92
(s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H),
7,19-7,24 (m, 2H), 7,30-7,36 (m,
4H), 7,45-7,51 (m, 4H), 10,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,57 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,31-7,54 (m, 12H), 10,07 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 477 (M+H), 475
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,07-1,85 (m, 11H), 2,60 (s, 3H),
4,65-4,65 (m, 1H), 5,49 (s, 1H),
7,35-7,54 (m, 5H), 10,63 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,63 (s, 3H), 5,10 (s a, 2H), 5,51 (s, 1H),
7,24-7,56 (m, 14H), 10,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 452 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,67 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H),
7,41-7,57 (m, 8H), 10,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 421 (M+H), 419
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,19-2,30 (m, 2H), 4,09-4,20 (m,
4H), 5,73 (s, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H),
7,23-7,36 (m, 4H), 7,45-7,60 (m,
3H), 10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 453 (M+H), 451
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,65 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 6,07 (s a, 2H), 6,52 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,57 (m, 11H), 7,80 (d, J = 3,0
Hz, 1H),9,94 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 466 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,67 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 5,50 (s, 1H),
7,33-7,57 (m, 14H), 10,44 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 479 (M+H), 477
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,66 (m, 2H), 2,57 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,17-7,30
(m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H),
7,39-7,58 (m, 8H), 10,07 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493 (M+H), 491
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88
(t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 2H),
1,49-1,61 (m, 2H), 2,55-2,61 (m,
2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H),
7,39-7,56 (m, 8H), 10,07 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 528 (M+H), 526
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,15
(s, 6H), 2,12-2,22 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,5 Hz,
2H), 5,81 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H),
7,26-7,35 (m, 4H), 7,40-7,56 (m,
8H), 10,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,24
(s, 3H), 2,88 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 7,17-7,20 (m,
2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,37-7,55
(m, 9H), 10,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H), 470
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,68 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,34-7,38
(m, 2H), 7,41-7,57 (m, 9H), 7,87 (dd, J = 4,0, 8,0
Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 494 (M+H), 492
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,15 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,92 (s,
1H), 6,63 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,03
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36-7,57 (m, 10H), 9,89 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 497 (M+H), 495
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,24
(d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 10,4
Hz, 1H), 5,40-5,51 (m, 1H), 5,83 (s, 1H),
7,16-7,21 (m, 2H), 7,26-7,30 (m,
2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,36-7,41
(m, 2H), 7,43-7,55 (m, 6H), 10,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 482 (M+H), 480
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,93
(s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H),
7,35-7,44 (m, 4H), 7,46-7,59 (m,
6H), 8,20-8,27 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 451 (M+H), 449
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,83 (d, J = 9,0 Hz, 6H), 1,90-2,04
(m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H),
7,28-7,34 (m, 4H), 7,43-7,55 (m,
5H), 10,30 (s a, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,14
(s, 3H), 5,22 (s, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H),
7,17-7,41 (m, 5H), 7,41-7,55 (m,
3H), 7,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 11,57 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 457 (M+H), 455
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,70
(s, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H),
7,30-7,43 (m, 6H), 7,43-7,65 (m,
6H), 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 466 (M+H), 464
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,95
(s, 3H), 5,56 (s, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H),
7,02-7,14 (m, 2H), 7,29-7,67 (m,
10H), 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 506 (M+H), 504
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,96
(6H, s), 4,23 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,02
(d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,40-5,55 (m, 1H), 5,69 (s,
1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 7,07-7,14
(m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H),
7,37-7,56 (m, 8H), 10,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,72 (s, 3H), 7,16 (d, J = 9, 0 Hz, 1H),
7,34-7,42 (m, 2H), 7,43-7,60 (m,
10H), 7,82 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
11,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 487 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,94
(s, 3H), 3,12 (s, 6H), 7,26-7,32 (m, 2H),
7,34-7,54 (m, 8H), 7,68 (s, 1H), 9,00 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 10,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 480 (M+H), 478
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,27 (c, J =
7,3 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,29-7,60 (m, 16H), 10,46
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 478 (M+H), 477
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,65 (s, 3H),
3,05-3,15 (m, 1H), 5,00 (s, 1H),
7,27-7,54 (m, 14H), 10,19 (s a, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,55 (c, 2H, J = 7,0 Hz),
5,53 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H),
7,32-7,56 (m, 12H), 10,49 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 528 (M+H), 526
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,15
(s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 5,65 (s, 1H),
7,21-7,54 (m, 13H), 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493 (M+H), 491
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,78-1,88
(m, 1H), 2,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,15 (s, 1H),
7,20-7,53 (m, 14H), 10,24 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,37 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 5,54 (s,
1H), 7,21-7,50 (m, 12H), 10,51 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 506
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 6H,), 1,37-1,42
(m, 2H), 1,49-1,53 (m, 1H),
2,50-2,58 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,12 (s, 1H),
7,24-7,55 (m, 14H), 10,23 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 499 (M+H), 497
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,12-2,44 (m, 6H), 2,84 (s, 3H), 5,83 (s a, 1H),
7,05-7,48 (m, 12H), 10,47-10,57 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 522 (M+H), 520
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49-1,66 (m, 2H), 2,50 (t, J =
7,7 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,33 (s, 1H),
6,54-6,63 (m, 2H), 7,01-7,08 (m,
1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,38-7,58
(m, 8H), 9,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 506 (M+H), 504
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,91-2,03 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 2,87
(s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,54
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H),
6,87-6,93 (m, 1H), 7,28-7,34 (m,
2H), 7,36-7,58 (m, 8H), 10,00 (s, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 531, 533 (M+H), 529, 531
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,45 (s,
1H), 6,97 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 7,16-7,42 (m, 8H),
10,46 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,46 (s,
1H), 7,09-7,42 (m, 12H), 10,42 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 483, 485 (M+H), 481, 483
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,68 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 7,00-7,64
(m, 10H), 10,35 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 423 (M+H), 421
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,30
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,77
(s, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H),
7,31-7,39 (m, 4H), 7,41-7,54 (m,
3H), 10,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 503
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,64 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,23-7,51
(m, 12H), 10,37 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 463 (M+H), 461
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,52-1,67 (m, 2H), 1,82-2,02 (m,
4H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H),
5,21-5,37 (m, 1H), 5,75 (s, 1H),
7,18-7,28 (m, 2H), 7,30-7,56 (m,
7H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 437 (M+H), 435
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,51
(d, J = 7,0 Hz, 6H),2,81 (s, 3H), 5,09-5,23 (m, 1H),
5,75 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H),
7,29-7,55 (m, 7H), 10,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 437 (M+H), 435
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,66-1,79 (m, 2H), 2,82 (s,
3H), 3,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H),
7,20-7,25 (m, 2H), 7,32-7,40 (m,
4H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 451 (M+H), 449
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,96
(t, J = 7, 4 Hz, 3H), 1,34-1,47 (m, 2H),
1,62-1,73 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,99 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H),
7,31-7,39 (m, 4H), 7,41-7,52 (m,
3H), 10,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 435 (M+H), 433
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,81-0,90 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,77 (s, 1H),
7,17-7,24 (m, 2H), 7,27-7,39 (m,
4H), 7,39-7,52 (m, 3H), 10,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 423 (M+H), 421
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,25-2,30 (m, 3H),
2,51-2,57 (m, 3H), 3,26-3,31 (m,
3H), 5,48-5,52 (m, 1H), 7,24-7,55
(m, 8H), 10,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS. ESI m/e: 423 (M+H), 421
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,51 (s,
1H), 7,23-7,32 (m, 3H), 7,32-7,45
(m, 3H), 7,46-7,54 (m, 2H), 10,64 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 423 (M+H), 421
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,37 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,50 (s,
1H), 7,29-7,39 (m, 6H), 7,46-7,53
(m, 2H), 10,64 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 (m,
2H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,97 (s, 6H),
5,62 (s, 1H), 6,69-6,77 (m, 2H),
7,08-7,16 (m, 2H), 7,29-7,35 (m,
2H), 7,38-7,52 (m, 3H), 10,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,26 (m,
2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,80 (s, 1H),
7,13-7,21 (m, 2H), 7,28-7,36 (m,
2H), 7,39-7,56 (m, 5H), 10,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 477 (M+H), 475
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,84
(s, 3H), 4,75 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H),
7,19-7,28 (m, 2H), 7,31-7,42 (m,
4H), 7,43-7,57 (m, 3H), 10,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 513 (M+H), 511
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21-1,41
(m, 2H), 2,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H),
6,93-7,07 (m, 2H), 7,27-7,37 (m,
4H), 7,39-7,64 (m, 8H), 9,92 (s, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 521, 523 (M+H), 519, 521
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,85
(s, 3H), 4,75 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H),
7,14-7,22 (m, 2H), 7,32-7,40 (m,
2H), 7,44-7,58 (m, 5H), 10,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 486 (M+H), 484
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,83
(s, 3H), 2,97 (s, 6H), 4,75 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H),
6,67-6,81 (m, 2H), 7,08-7,18 (m,
2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,41-7,56
(m, 3H), 9,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 457 (M+H), 455
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,18 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,93 (c, J =
6,7 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,46-7,56 (m, 4H), 7,57-7,66 (m,
2H), 10,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,28 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,51 (s,
1H), 7,23-7,35 (m, 4H), 7,38-7,44
(m, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 10,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,29
(t, J = 7, 1 Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,78
(s, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H),
7,31-7,36 (m, 2H), 7,40-7,53 (m,
5H), 10,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 432 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,29
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,07 (c, J = 7,0
Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H),
7,08-7,14 (m, 2H), 7,31-7,36 (m,
2H), 7,38-7,50 (m, 3H), 10,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 435 (M+H), 433
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,80-0,91 (m, 2H), 1,25-1,35 (m,
2H), 3,38-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 5,76 (s, 1H),
7,09-7,18 (m, 2H), 7,20-7,37 (m,
4H), 7,44-7,60 (m, 3H), 10,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 432 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,27 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,27 (s,
3H), 5,21 (s, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H),
7,06-7,14 (m, 2H), 7,23-7,38 (m,
2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 10,35 (s, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 453 (M+H), 451
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,76 (s, 1H),
7,18-7,33 (m, 5H), 7,33-7,40 (m,
2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 10,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 503 (M+H), 501
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,78-0,91 (m, 2H), 1,14-1,26 (m,
2H), 2,73-2,86 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,76 (s, 1H),
7,19-7,29 (m, 2H), 7,32-7,41 (m,
2H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,61-7,79
(m, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 449 (M+H), 447
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,74-0,96 (m, 2H), 1,11-1,31 (m,
2H), 2,30 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 1H),
5,76 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H),
7,18-7,43 (m, 7H), 10,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 463 (M+H), 461
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,76-0,90 (m, 2H), 1,11-1,27 (m,
2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,40-2,67 (m, 2H),
2,71-2,84 (m, 1H),2,75 (s, 3H), 5,76 (s, 1H),
7,08-7,14 (m, 1H), 7,18-7,47 (m,
7H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 465 (M+H), 463
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,79-0,94 (m, 2H), 1,11-1,28 (m,
2H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
5,76 (s, 1H), 7,00-7,13 (m, 2H),
7,19-7,30 (m, 3H), 7,32-7,40 (m,
2H), 7,41-7,52 (m, 1H), 10,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e; 445 (M+H), 443
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92
(t, J = 7, 5 Hz, 3H), 1,36 (sext., J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (quint., J
= 7,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H),
3,45 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 8H), 10,37
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,77-0,92 (m, 2H), 1,14-1,27 (m,
2H), 2,30 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,74-2,85 (m, 1H),
2,96 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H),
7,03-7,18 (m, 3H), 7,22-7,42 (m,
3H), 10,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,68-1,79 (m, 2H),
2,19-2,32 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,60-2,75 (m, 2H), 4,88-4,98 (m,
1H), 5,49 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,41-7,53 (m, 5H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,52
(s a, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 535, 537 (M+H), 533, 535
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,27 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,62-4,88
(m, 2H), 5,49 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 4H),
7,41-7,42 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,40
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 437 (M+H), 435
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,30
(t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,09 (c, J = 6,0
Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,19-7,43 (m, 7H), 10,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 446 (M+H), 444
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,30
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,09
(c, J = 2,3 Hz, 2H), 4,84 (c, J = 149,0 Hz, 2H),
6,68-6,77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m,
3H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38
(m, 2H), 10,31 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 481, 483 (M+H), 479, 481
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,30
(t, J = 6, 0 Hz, 3H), 2,30 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 4,09 (c, J = 7,0
Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 3H),
7,26-7,42 (m, 3H), 7,49-7,56 (m,
2H), 10,66 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H), 456
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,93 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,79 (s, 3H),
2,95 (s, 6H), 5,29 (s, 1H), 6,55-6,64 (m, 2H),
7,02-7,10 (m, 1H), 7,29-7,36 (m,
2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 9,86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,78 (s, 1H),
7,12-7,21 (m, 2H), 7,21-7,34 (m,
3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 10,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 462 (M+H), 460
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,93 (m, 2H), 1,13-1,25 (m,
2H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,96 (s, 6H),
5,60 (s, 1H), 6,69-6,77 (m, 2H),
7,08-7,15 (m, 2H), 7,17-7,31 (m,
3H), 7,43-7,53 (m, 1H), 10,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 441 (M+H), 439
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,31
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,75
(s, 1H), 7,18-7,40 (m, 7H),
7,46-7,56 (m, 1H), 10,54 (s, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,31
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,77
(s, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H),
7,24-7,34 (m, 3H), 7,46-7,56 (m,
3H), 10,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 450 (M+H), 448
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,31
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,08 (c, J = 7,1
Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,69-6,77 (m, 2H),
7,08-7,17 (m, 2H), 7,22-7,34 (m,
3H), 7,43-7,54 (m, 1H), 10,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,79-0,89 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,16 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H),
2,96 (s, 6H), 5,59 (s, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H),
7,08-7,19 (m, 4H), 7,23-7,31 (m,
1H), 10,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 480 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,10 (m, 2H), 2,68-2,79 (m,
1H), 2,71 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,75
(m, 1H), 10,11 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,00-1,10 (m, 2H), 2,71-2,80 (m,
1H), 2,74 (s, 3H),5,51 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J
= 7,5 Hz, 2H),7,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,64-7,76
(m, 1H), 10,47 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 471 (M+H), 469
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,03-1,07 (m, 2H), 2,70-2,80 (m,
1H), 2,74 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 4H),
7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,76 (m, 1H), 10,47
(s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 460 (M+H), 458
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H),
2,52 (c, J = 4,0 Hz, 2H), 2,50 (s,3H), 2,92 (s, 6H), 3,94 (c, J =
5,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 10,35 (s a,
H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz,
3H)2,50-2,56 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,96 (c,
J = 7,0 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H),
7,46-7,48 (m, 2H), 7,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,74
(s a, H).
\newpage
MS ESI m/e: 451 (M+H), 499
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,16 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H),
2,50-2,55 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,95 (c, J = 8,0
Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H),
7,48-7,51 (m, 4H), 10,73 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 463 (M+H), 461
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,78-0,88 (m, 2H), 1,16-1,29 (m,
2H), 2,15 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,77-2,88 (m, 1H),
5,74 (s, 1H), 7,11-7,40 (m, 7H), 10,64 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,90 (m, 2H),1,13-1,23 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,96
(s, 6H), 5,60 (s, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H),
7,07-7,32 (m, 6H), 10,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,93 (m, 2H), 1,13-1,23 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,83 (s, 3H),
2,96 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H),
7,08-7,16 (m, 4H), 7,20-7,25 (m,
1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 10,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,71-2,82 (m, 1H),
2,80 (s, 3H), 3,36 (c, J = 7,0 Hz, 4H), 5,62 (s, 1H),
6,63-6,71 (m, 2H), 7,03-7,13 (m,
2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,37-7,53
(m, 3H), 10,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 431 (M+H), 429
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,84-0,90 (m, 2H), 1,15-1,23 (m,
2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
5,61 (s, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H),
7,14-7,21 (m, 2H), 7,28-7,33 (m,
2H), 7,38-7,50 (m, 3H), 10,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 408 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,73 (m, 4H),
0,96-1,02 (m, 2H), 1,05-1,12 (m,
2H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,91 (s, 6H),
3,30-3,40 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 6,77
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,04 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 468, 470 (M+H), 466, 468
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,62, (s, 3H), 3,95 (c, J =
7,0 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,52-7,64 (m, 3H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,67
(d, J = 15 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 15 Hz, 1H), 10,62 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 462 (M+H), 460
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,22 (m,
2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H),
5,60 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H),
7,07-7,21 (m, 4H), 7,27-7,33 (m,
2H), 10,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 462 (M+H), 460
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,89 (m, 2H), 1,15-1,23 (m,
2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H),
5,61 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H),
7,03-7,19 (m, 5H), 7,39-7,46 (m,
1H), 10,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,93 (m, 2H), 1,13-1,24 (m,
2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H),
5,90 (s, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H),
6,63-6,69 (m, 1H), 7,19-7,24 (m,
1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53
(m, 3H), 10,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 416 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,82 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,63-2,74 (m, 1H), 5,52 (s, 1H),
7,36-7,57 (m, 9H), 10,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 430 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,63-2,72 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 5,51 (d, J = 2,9
Hz, 1H), 7,38-7,56 (m, 9H), 10,59 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,61
(s, 3H), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,31 (c, J = 7,0 Hz,
2H), 5,54 (s, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H),
7,38-7,57 (m, 9H), 10,62 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 454 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H),
2,62-2,75 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 6,44
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H),
7,37-7,52 (m, 8H), 10,37 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 444 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,59 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 4,49 (d, J = 3,0 Hz, 2H),
5,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J
= 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48-7,50
(m, 5H), 10,19 (s a, H).
\newpage
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,60 (s, 3H), 3,03 (s, 6H), 4,50 (d, J = 3,0 Hz, 2H),
5,17 (dd, J = 21,0, 24,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H),
5,79-5,92 (m, 1H), 7,19-7,38 (m,
4H), 7,41-7,55 (m, 5H), 10,42 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 456 (M+H), 454
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H),
2,61-2,68 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,89 (t, J = 9,0
Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,54 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H),
7,39-7,50 (m, 5H), 10,13 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 476 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,85-0,93 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H),
2,95 (s, 6H), 5,27 (s, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H),
7,02-7,09 (m, 1H), 7,18-7,32 (m,
3H), 7,43-7,54 (m, 1H), 9,89 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 462 (M+H), 460
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,87 (s, 6H),
5,71 (s, 1H), 6,86-7,02 (m, 3H),
7,27-7,35 (m, 2H), 7,41-7,54 (m,
3H), 10,22 (s, a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 454 (M+H), 452
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,80 (m, 2H),
1,00-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H),
2,64-2,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,45
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,34-7,51 (m, 7H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (s
a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 479 (M+H), 477
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,26 (m,
2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H),
6,08 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H),
7,41-7,56 (m, 5H), 7,92-8,00 (m,
2H), 10,87 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 461 (M+H), 459
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,92 (m, 2H), 1,13-1,24 (m,
2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 6,45-6,58 (m, 2H),
7,19-7,26 (m, 1H), 7,28-7,35 (m,
2H), 7,38-7,52 (m, 3H), 10,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H), 456
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 (m,
2H), 2,32 (s, 3H), 2,67-2,84 (m, 1H), 2,71 (s, 6H),
2,81 (s, 3H), 5,72 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 3H),
7,28-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m,
3H), 10,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 512 (M+H), 510
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,84-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m,
2H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,81 (s, 3H),
5,66 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H),
7,39-7,52 (m, 5H), 10,33 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H), 470
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,84-0,91 (m, 2H), 1,17-1,25 (m,
2H), 1,91 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,83 (s, 3H),
3,28 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H),
7,29-7,35 (m, 4H),7,40-7,52 (m, 3H),
10,47 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,39-0,57 (m, 4H), 1,24-1,36 (m,
1H), 2,83 (s, 3H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H),
7,15-7,21 (m, 2H), 7,33-7,39 (m,
2H), 7,42-7,55 (m, 5H), 10,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,73-0,79 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H),
2,68-2,71 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,40-7,52 (m, 6H), 7,73 (t, J = 9,0 Hz,
1H), 10,67 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,79 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,62-2,72 (m, 1H), 5,37 (s, 1H),
7,42-7,52 (m, 7H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55
(s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,81-1,17 (m, 6H),
2,29-2,35 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,29
(d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,52 (m, 5H), 7,61 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 10,56 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 445 (M+H), 443
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,84-0,93 (m, 2H), 1,16-1,24 (m,
2H), 2,26 (s, 3H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 6,73-6,84 (m, 2H), 7,14
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H),
7,39-7,52 (m, 3H), 9,94 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,00-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,64-2,76 (m, 1H), 2,76 (s a, 6H), 5,51 (s a, 1H),
7,09-7,58 (m, 8H), 10,46 (s a, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,92 (m, 2H), 1,15-1,25 (m,
2H), 2,29 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, 1H), 2,81 (s, 3H),
5,41 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,39
(m, 3H), 7,40-7,53 (m, 4H), 10,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 2,40 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H),
5,81 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,39-7,57
(m, 4H), 10,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 454 (M+H), 452
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,80 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,55 (s, 3H),
2,63-2,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,71 (s, 1H), 6,48
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,0 Hz,
1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,41-7,56 (m, 6H),
10,37 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,79 (m, 2H),
0,96-1,08 (m, 2H), 2,61 (s, 3H),
2,61-2,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,07
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J
= 9,0 Hz, 2H), 10,60 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 455 (M+H), 453
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,85-0,93 (m, 2H), 1,15-1,26 (m,
2H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
5,65 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H),
7,30-7,37 (m, 2H), 7,37-7,54 (m,
4H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 455 (M+H), 453
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,85-0,94 (m, 2H), 1,15-1,26 (m,
2H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 4,10 (s, 3H),
5,65 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H),
7,39-7,54 (m, 4H), 7,60-7,64 (m,
1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 437 (M+H), 435
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m,
2H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,49 (s, 1H),
6,88-6,98 (m, 2H), 7,28-7,38 (m,
3H), 7,39-7,52 (m, 3H), 10,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 469, 471 (M+H), 467, 469
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m,
2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,70 (s, 1H),
7,24-7,34 (m, 3H), 7,39-7,52 (m,
5H), 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,30
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,66
(s, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H),
7,41-7,53 (m, 3H), 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 440 (M+H), 438
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,81 (m, 2H),
1,00-1,10 (m, 2H), 2,58 (s, 3H),
2,62-2,78 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,01
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7,68 (m, 8H), 10,37 (s a,
H), 11,22 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,81 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H),
2,66-2,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 7,09
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,0 Hz,
1H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
10,58 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 468 (M+H), 466
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,94 (m, 2H), 1,14-1,26 (m,
2H), 1,49 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H),
2,81 (s, 3H), 4,19 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,47 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,38-7,55
(m, 4H), 10,27 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 433 (M+H), 431
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,90 (m, 2H), 1,10-1,25 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,59 (s, 1H),
6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
7,30-7,35 (m, 2H), 7,40-7,50 (m,
3H), 10,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 438 (M+H), 436
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,85 (m, 2H), 1,10-1,25 (m,
2H), 2,50-2,55 (m, 4H), 2,65-2,80
(m, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,26 (c, J = 5,8 Hz, 2H),
3,70-3,80 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
7,25-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m,
3H), 8,90 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 477 (M+H), 475
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,92 (m, 2H), 1,15-1,26 (m,
2H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 6H), 2,72-2,82 (m, 1H),
2,84 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H),
7,39-7,56 (m, 5H), 7,70-7,82 (m,
2H), 10,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 453 (M+H), 451
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,79 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H),
2,61-2,71 (m, 1H), 5,32 (s, 1H),
7,34-7,63 (m, 8H), 10,52 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 417 (M+H), 415
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,78 (m, 2H),
0,97-1,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H),
2,61-2,69 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 6,82 (d, J = 9,0
Hz, 2H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,50 (m,
5H), 9,53 (s a, H), 10,18 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 419 (M+H), 417
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,71-2,80 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,64-2,72 (m, 1H), 5,34 (s, 1H),
7,28-7,54 (m, 9H), 10,53 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 437 (M+H), 435
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,78 (m, 2H),
0,96-1,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H),
2,61-2,72 (m, 1H), 4,84 (s, 1H),
7,24-7,52 (m, 8H), 10,15 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 449 (M+H), 447
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,15-1,24 (m,
2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
5,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H),
7,19-7,29 (m, 1H), 7,29-7,36 (m,
2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 10,01 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,91 (m, 2H), 1,16-1,24 (m,
2H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,73 (s, 1H),
7,30-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m,
4H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,53 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 507, 509 (M+H), 505, 507
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,85-0,89 (m, 2H), 1,17-1,22 (m,
2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H),
2,74-2,79 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,15
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H),
7,40-7,51 (m, 4H), 10,11 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 459 (M+H), 457
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,73-0,79 (m, 2H),
1,00-1,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H),
2,65-2,72 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,84 (s,
1H),7,42-7,56 (m, 6H), 7,99-8,03 (m,
2H), 10,96 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 383 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,79-0,87 (m, 2H), 1,12-1,21 (m,
2H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,36 (c, J =
5,4 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H),
7,23-7,31 (m, 2H), 7,37-7,51 (m,
3H), 8,80-8,88 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 422 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,74 (m, 2H),
0,95-1,05 (m, 2H), 1,42-1,56 (m,
2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,10-2,21
(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,58-2,70 (m,
3H), 3,33-3,44 (m, 1H), 5,23 (s, 1H),
7,34-7,41 (m, 2H), 7,42-7,53 (m,
3H), 8,77-8,84 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 365 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,59-0,67 (m, 2H), 0,77-0,89 (m,
4H), 1,11-1,21 (m, 2H), 2,42-2,50
(m, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,81 (s,
1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,29-7,31
(m, 1H), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,68 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 450 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,77-0,86 (m, 2H), 1,01-1,12 (m,
6H), 1,12-1,21 (m, 2H), 1,54-1,74
(m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H),
2,25-2,41 (m, 2H), 2,66-2,76 (m,
1H), 2,79 (s, 3H), 2,82-2,94 (m, 2H),
3,25-3,41 (m, 1H), 5,40 (s, 1H),
7,25-7,28 (m, 1H), 7,29-7,32 (m,
1H), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,71-8,79
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,90 (m, 2H), 1,13-1,24 (m,
2H), 2,71-2,81 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
5,78 (s, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H),
7,13-7,19 (m, 2H), 7,19-7,23 (m,
2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 10,42 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 410 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,88 (m, 2H), 1,09-1,22 (m,
2H), 1,85 (tt, J = 7,0, 14,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,40 (t, J = 7,1
Hz, 2H), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,22 (dt,
J = 5,5, 6,2 Hz, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,25-7,33 (m,
2H), 7,37-7,52 (m, 3H), 8,74 (t, J = 4,8 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 471, 473 (M+H), 469, 471
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,37 (s, 1H),
7,40-7,60 (m, 7H), 7,70-7,80 (m,
1H), 10,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,90 (m, 2H), 1,13-1,24 (m,
2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
5,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H),
7,17-7,24 (m, 2H), 7,29-7,33 (m,
2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 10,35 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 459 (M+H), 457
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,92 (m, 2H), 1,13-1,24 (m,
2H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,72-2,82 (m, 1H),
2,81 (s, 3H), 4,54 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H),
6,85-6,94 (m, 2H), 7,12-7,20 (m,
2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53
(m, 3H), 10,15 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,62-2,72 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
6,79-6,89 (m, 2H), 7,15-7,23 (m,
2H), 7,43-7,55 (m, 2H), 7,70-7,76
(m, 1H), 9,90 (s a, 1H), 10,57 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,90 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),
5,80 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H),
7,23-7,35 (m, 3H), 7,39-7,53 (m,
3H), 10,29 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,67 (s, 3H),
2,66-2,68 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 1H),
6,97-7,06 (m, 3H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41
(dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,58 (s a,
H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H),
2,66-2,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,37 (s, 1H),
6,97-7,06 (m, 3H), 7,39-7,51 (m,
3H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 462 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H),
2,60-2,71 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 5,01 (s, 1H),
6,56-6,66 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H),
7,39-7,51 (m, 5H), 10,00 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,60-2,75
(m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,11 (s a, 4H), 3,73 (s a, 4H), 5,38 (s, 1H),
6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s a, 2H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H),
7,40-7,55 (m, 2H), 7,73 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 10,57
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,80-0,89 (m, 2H), 1,12-1,23 (m,
2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,37 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H),
7,39-7,52 (m, 5H), 9,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,79-0,89 (m, 2H), 1,12-1,22 (m,
2H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 4,34 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 7,20-7,31 (m, 4H),
7,39-7,53 (m, 5H), 9,11 (t, J = 5,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,79-0,89 (m, 2H), 1,12-1,22 (m,
2H), 2,69-2,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,46 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,17 (dt, J = 1,9, 7,5 Hz, 1H),
7,24-7,33 (m, 3H), 7,35 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H),
7,39-7,51 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H),
9,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 445 (M+H), 443
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,11 (s, 6H),
5,44 (s, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,34
(m, 2H), 7,37 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,39-7,52
(m, 3H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,96 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,78 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,61-2,72 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3,
8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,38-7,55 (m, 5H), 10,45 (s, 1H), 10,48 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,23 (m,
2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,96 (s, 6H),
5,66 (s, 1H), 6,52 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz,
1H), 6,71 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m,
4H), 10,39 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 487, 489 (M+H), 485, 487
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,47 (s, 1H),
7,40-7,60 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H),
7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,45-2,60
(m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,36
(s, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (s a, 2H), 7,41 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 10,54 (s, 1H), 12,15 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,74-0,82 (m, 2H),
0,98-1,06 (m, 2H), 2,63-2,70 (m,
1H), 5,74 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H),
7,38-7,55 (m, 4H), 7,63 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H),
7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,90 (s a, 1H), 11,14 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 482 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,77-0,79 (m, 2H),
1,02-1,17 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,57
(s, 3H), 2,65-2,68 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,24 (s,
1H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,40-7,56 (m, 6H), 10,35 (s a, H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 468 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,80 (m, 2H),
1,00-1,09 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 3H),
2,62-2,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 6,23
(s, 1H), 6,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H),
7,42-7,52 (m, 6H), 10,35 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 547 (M+H), 545
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,86
(m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,97 (s, 6H),
3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,45 (s, 1H),
6,45 (s, 1H), 6,49 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,75-6,80
(m, 2H), 6,91 (d, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33
(t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 595, 597 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,77 (m, 2H),
0,98-1,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),
2,40-2,46 (m, 4H), 2,61-2,71 (m,
1H), 2,69 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
6,79-6,84 (m, 1H), 6,96-7,03 (m,
2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,44-7,54
(m, 2H), 7,69-7,77 (m, 1H), 10,58 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 545 (M+H), 543
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,69 (d, J =
1,1 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H),
7,40-7,59 (m, 6H), 10,36 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 443 (M+H), 441
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,16-1,23 (m,
2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,12 (s, 1H),
5,80 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H),
7,35-7,52 (m, 5H), 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 416 (M+H), 414
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,79-0,88 (m, 2H), 1,12-1,22 (m,
2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,42 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H),
7,38-7,52 (m, 3H), 7,65-7,72 (m,
1H), 8,57 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,15
(t, J = 5,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,80-0,90 (m, 2H), 1,13-1,23 (m,
2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,43 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 9,1 Hz, 1H),
7,28-7,33 (m, 2H), 7,35-7,53 (m,
5H),9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
5,46 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,38-7,54
(m, 3H), 10,17 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 580, 581 (M+H), 578, 580
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87
(m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,77
(m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,07
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,37 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,68 (s, 3H),
2,61-2,71 (m, 1H), 5,35 (s, 1H),
2,79-2,89 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H),
7,48-7,52 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,83 (s
a, H), 10,53 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 594, 596 (M+H), 592, 594
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 1,85 (s a, 4H), 2,39 (m,
2H), 2,67 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,45-7,55
(m, 3H), 7,74 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 566, 568 (M+H), 564, 566
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,80 (m, 2H),
0,99-1,11 (m, 2H), 1,90-2,01 (m,
4H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,74-2,75
(m, 1H), 3,13-3,27 (m, 4H), 5,39 (s, 1H),
6,54-6,65 (m, 3H), 7,20-7,30 (m,
1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,71-7,78
(m, 1H), 10,60 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 580, 582 (M+H), 578, 580
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,78 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 1,48-1,65 (m,
6H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 3H),
3,09-3,17 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
6,72-6,79 (m, 1H), 6,95-7,02 (m,
2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,46-7,54
(m, 2H), 7,69-7,77 (m, 1H), 10,59 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 476 (M+H), 474
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
1,01-1,13 (m, 5H), 2,58 (s, 3H),
2,61-2,72 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,42 (c, J = 2,0
Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 9,0, 15,0 Hz, 2H), 7,18 (t, J =
9,0 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 5H), 10,01 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,78 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,59 (t, J = 3,0
Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65-2,66 (m, 1H), 4,01 (t, J
= 4,5 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,96-7,08 (m, 3H),
7,38-7,51 (m, 3H), 7,71 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 596, 598 (M+H), 594, 596
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,67 (s, 4H), 3,75 (m,
2H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,37 (d,
J = 7,3 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9,4
Hz, 1H), 10,53 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 571, 573 (M+H), 569, 571
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,74-0,76 (m, 2H),
0,99-1,10 (m, 2H), 2,65-2,67 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,37 (s, 1H),
6,99-7,08 (m, 3H), 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 1H),
7,45-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,55
(s a, 1H), 13,04 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 527 (M+H), 525
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,82 (s, 1H),
7,01-7,09 (m, 2H), 7,28-7,35 (m,
2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,66-7,74
(m, 2H), 10,42 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 425 (M+H), 423
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m,
2H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, 1H),
5,92 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H),
7,29-7,35 (m, 2H), 7,40-7,57 (m,
5H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,84-0,91 (m, 2H), 1,17-1,26 (m,
2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (s, 3H)
5,65 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H),
7,35-7,40 (m, 1H), 7,51-7,56 (m,
1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 8,00-8,05
(m, 2H), 10,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,27 (m,
2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,81 (s, 3H),
5,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H),
7,35-7,43 (m, 1H), 7,45-7,51 (m,
1H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,83-7,89
(m, 2H), 10,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,16-1,27 (m,
2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,83 (s a, 3H), 3,10 (s,
3H), 5,63 (s a, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H),
7,36-7,42 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,91 (m, 2H), 1,17-1,25 (m,
2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,84 (s a,
3H), 5,58 (s a, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H),
7,35-7,40 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 598, 600 (M+H), 596, 598
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,78 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 1,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13
(s, 6H), 2,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66-2,68 (m,
1H), 2,67 (s, 3H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H),
6,96-7,09 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H),
7,48-7,51 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,56
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,98-1,10 (m, 2H), 2,61-2,71 (m,
1H), 2,68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 7,39
(d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 5H), 7,74 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 10,53 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 443 (M+H), 441
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,90 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,72-2,81 (m, 1H),
2,81 (s, 3H), 2,92 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H),
7,16-7,22 (m, 2H), 7,22-7,28 (m,
2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,39-7,53
(m, 3H), 10,28 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 429 (M+H), 427
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m,
2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,66 (c, J = 7,5 Hz, 2H),
2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,76 (s, 1H),
7,15-7,24 (m, 4H), 7,29-7,36 (m,
2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,29 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 426 (M+H), 424
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,90 (m, 2H), 1,15-1,25 (m,
2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 6,07 (s, 1H),
7,28-7,34 (m, 2H), 7,36-7,42 (m,
2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,64-7,70
(m, 2H), 10,84 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 626, 628 (M+H), 624, 626
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,41-2,48 (m,
4H), 2,67 (s, 3H), 2,64-2,70 (m, 3H),
3,45-3,60 (m, 4H), 4,06-4,10 (m,
2H), 5,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,03-7,05 (m, 2H), 7,38-7,53 (m,
3H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 610, 612 (M+H), 608, 610
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,00-1,09 (m, 2H), 1,62-1,71 (m,
4H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,64 (s, 3H),
2,61-2,70 (m, 1H), 2,77 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 4,06
(t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,02-7,04 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H),
7,50-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 10,54
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m,
2H), 1,41-1,52 (m, 4H), 2,37-2,46
(m, 4H), 2,60-2,71 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,07 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,0, 9,0 Hz, 1H),
7,05-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H),
7,49-7,51 (m, 2H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 612, 614 (M+H), 610, 612
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5
Hz, 6H), 0,99-1,09 (m, 2H),
2,46-2,59 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 2,75 (t, J = 3,0
Hz, 2H), 4,00 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 3,0,
3,0 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 6,0,
3,0 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 18,0
Hz, 1H), 10,56 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 653, 655 (M+H), 651, 653
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7, 5
Hz, 6H), 0,99-1,09 (m, 2H),
1,80-1,91 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),
2,46-2,59 (m, 10H), 2,60-2,73 (m,
4H), 4,00 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 3,0, 3,0
Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 6,0, 3,0
Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 18,0 Hz,
1H), 10,56 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 444 (M+H), 442
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,92 (m, 2H), 1,16-1,26 (m,
2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 6,01 (s, 1H),
7,29-7,35 (m, 2H), 7,43-7,56 (m,
5H), 7,60-7,70 (m, 1H), 10,93 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 473 (M+H), 471
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,00-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,63-2,71 (m, 1H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,38
(t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,29-7,35 (m,
1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 10,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 501 (M+H), 499
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,82-0,90 (m, 2H), 1,15-1,24 (m,
2H), 1,63 (s, 6H), 2,07 (s, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H),
2,82 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H),
7,28-7,33 (m, 2H), 7,34-7,52 (m,
4H), 10,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 445 (M+H), 443
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,84-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m,
2H), 2,73-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,31 (d, J =
10,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 6,66 (dd, J =
10,9, 17,8 Hz, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H),
7,28-7,39 (m, 3H), 7,40-7,51 (m,
3H), 10,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 487 (M+H), 485
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m,
2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,47 (s, 3H),
4,33 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H),
7,35-7,56 (m, 4H), 10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 447 (M+H), 445
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,84-0,90 (m, 2H), 1,15-1,22 (m,
2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,66 (c, J = 7,6 Hz, 2H),
2,73-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,59 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H),
7,23-7,34 (m, 3H), 7,39-7,51 (m,
3H), 10,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 555, 557 (M+H), 553, 555
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 1,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,88 (quint., J = 7,3 Hz, 2H),
2,72-2,81 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,82
(s, 3H), 3,65 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H),
7,10-7,19 (m, 2H), 7,26-7,33 (m,
3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 10,34 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 486, 488 (M+H), 484, 486
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,19 (t, J = 6, 0 Hz, 3H), 2,50-2,53
(m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,95 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H),
7,48-7,52 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H),
7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J =
45,0 Hz, 1H), 10,58 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,63-2,68 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 7,08
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H),
7,49-7,51 (m, 2H), 7,61-7,77 (m,
3H), 10,18 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 500 (M+H), 498
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 2,38 (s, 6H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H),
3,48 (s, 2H), 5,77 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,20-7,55
(m, 8H), 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 489 (M+H), 487
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,81 (m, 2H),
0,99-1,10 (m, 2H), 2,61 (s, 3H),
2,64-2,74 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,1
Hz, 1H), 7,40-7,64 (m, 8H), 7,81 (d, J = 12,1 Hz,
1H), 10,80 (s, 1H), 12,44 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 491 (M+H), 489
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,72-0,78 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58
(s, 3H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 5,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H),
7,24-7,30 (m, 1H), 7,35-7,54 (m,
6H), 10,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 447 (M+H), 445
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,79 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,63-2,70 (m, 1H), 5,45 (s, 1H),
7,25-7,30 (m, 2H), 7,31-7,37 (m,
2H), 7,41-7,55 (m, 5H), 10,49 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 501 (M+H), 499
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
1,00-1,08 (m, 2H), 2,62 (s, 1H),
2,66-2,71 (m, 1H), 5,76 (s, 1H),
7,41-7,55 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,86
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H), 456
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,72-0,82 (m, 2H), 0,99-1,09 (m,
2H), 2,58 (s, 3H), 2,63-2,74 (m, 1H), 5,13 (d, J =
1,1 Hz, 1H), 6,45-6,50 (m, 1H),
7,33-7,61 (m, 8H), 10,28 (s a, 1H), 11,28 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m,
2H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,26-2,38
(m, 2H), 2,26 (s a, 6H), 2,65-2,73 (m, 2H),
2,74-2,80 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 5,65 (d, J = 0,7
Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H),
7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,34 (m,
2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 10,34 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,90 (m, 2H), 1,15-1,23 (m,
2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,97 (s, 3H),
3,34 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 4H), 5,66 (d, J = 1,1
Hz, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H),
6,70-6,76 (m, 1H), 7,22-7,40 (m,
4H), 10,39 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 457 (M+H), 455
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,23 (m,
2H), 2,06 (s, 3H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H),
5,74 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H),
7,28-7,36 (m, 3H), 7,39-7,51 (m,
3H), 10,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,13-1,24 (m,
2H), 1,74-1,90 (m, 2H), 2,28-2,38
(m, 2H), 2,38-2,46 (m, 4H),
2,65-2,72 (m, 2H), 2,73-2,80 (m,
1H), 2,83 (s, 3H), 3,68-3,74 (m, 4H),5,65 (d, J =
1,1 Hz, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H),
7,23-7,28 (m, 1H),7,29-7,33 (m, 2H),
7,34-7,44 (m, 2H), 10,33 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 549 (M+H), 547
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,66-0,77 (m, 2H),
0,89-1,05 (m, 2H), 2,54-2,61 (m,
1H), 2,56 (s, 3H), 7,36-7,45 (m, 4H),
7,53-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m,
2H), 12,88 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 638 (M+H), 636
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,74 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 3,02 (s,
3H), 5,38 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,20-7,40 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,54
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 461 (M+H), 459
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,91 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7, 3 Hz, 3H),
1,14-1,25 (m, 2H), 1,58-1,72 (m,
2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H),
2,82 (s, 3H), 5,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,04
(m, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H),
7,41-7,53 (m, 3H), 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 521 (M+H), 519
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,17-1,27 (m,
2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,12 (s, 3H),
3,14 (s, 1H), 5,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,28-7,36
(m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H),
7,51-7,57 (m, 1H), 7,68-7,77 (m,
1H), 8,01-8,07 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 536 (M+H), 534
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,82-0,93 (m, 2H), 1,29-1,28 (m,
2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),
3,15 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,81-6,88 (m, 1H), 7,08
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,39 (m, 3H),
7,39-7,51 (m, 2H), 10,49 (s a, H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 499, 501 (M+H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,30
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,13 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,57
(s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 8H), 10,33 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
2,61-2,70 (m, 4H), 3,13 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,35
(s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H),
7,25-7,34 (m, 2H), 7,41-7,54 (m,
3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 10,04 (s a, 1H), 10,53 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 570, 572 (M+H), 568, 570
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 2,63-2,73 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,65 (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H),
7,39-7,52 (m, 3H), 7,71-7,85 (m,
3H), 9,91 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 512, 514 (M+H), 510, 512
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,77 (m, 2H),
0,97-1,08 (m, 2H), 2,62-2,71 (m,
1H), 2,74 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,38 (s a, 2H),
6,47-6,53 (m, 1H), 6,54-6,57 (m,
1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,44-7,53 (m, 2H), 7,70-7,77 (m,
1H), 10,55 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 459 (M+H), 457
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,66-0,74 (m, 2H), 0,83-0,91 (m,
2H), 0,97-1,06 (m, 2H), 1,14-1,24
(m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H),
2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,58 (d, J = 1,1
Hz, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H),
7,21-7,29 (m, 1H), 7,29-7,36 (m,
2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,63-2,71 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,00 (s a, 2H), 5,36
(d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H),
7,40-7,52 (m, 3H), 7,71-7,80 (m,
3H), 10,00 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 658, 660 (M+H), 656, 658
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,10 (m,
2H), 2,62-2,76 (m, 1H), 2,66 (s, 3H),
4,48-4,64 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H),
7,43-7,52 (m, 3H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,52
(s a, 1H), 10,72 (s a, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 554 (M+H), 552
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m,
2H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,67 (c, J
= 7,6 Hz, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,17
(c, J = 7,5 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
6,94-7,08 (m, 4H), 7,22-7,33 (m,
3H), 7,38-7,47 (m, 1H), 10,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 541, 543 (M+H), 539, 541
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,98-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,62-2,71 (m, 1H), 5,37 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
7,43-7,57 (m, 2H), 7,61-7,78 (m,
3H), 7,95-8,05 (m, 2H), 10,54 (s a, 1H), 13,34 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H),
2,63-2,74 (m, 1H), 5,38 (s, 1H),
7,45-7,58 (m, 3H), 7,58-7,65 (m,
2H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,90 (s a, 1H),
7,94-8,00 (m, 1H), 8,11 (s a, 1H), 10,54 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,77 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5
Hz, 3H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,66 (c, J = 7,0 Hz,
2H), 2,62-2,70 (m, 4H), 3,05-3,13
(m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H),
7,23-7,32 (m, 2H), 7,41-7,53 (m,
3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 10,05 (s a, 1H), 10,53 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6H),
2,62-2,70 (m, 4H), 3,19-3,29 (m,
1H), 5,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H),
7,26-7,34 (m, 2H), 7,39-7,54 (m,
3H), 7,71-7,76 (m, 1H), 10,00 (s a, 1H), 10,53 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 469 (M+H), 467
(M-1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,80-0,90 (m, 2H), 1,10-1,30 (m,
2H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 5,97 (s, 1H),
7,30-7,35 (m, 2H), 7,35-7,55 (m,
5H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 652 (M+H), 650
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,61-2,71 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,13 (c, J = 7,3
Hz, 2H), 5,38 (s a, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H),
7,24-7,38 (m, 3H), 7,40-7,49 (m,
1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 9,9 Hz,
1H), 10,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 540 (M+H), 538
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,91 (m, 2H), 1,15-1,23 (m,
2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,67 (c, J = 7,6 Hz, 2H),
2,72-2,80 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,60
(d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H),
7,05-7,10 (m, 1H), 7,23-7,31 (m,
4H), 7,40-7,47 (m, 1H),10,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 653, 655 (M+H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7, 2
Hz, 3H), 1,00-1,08 (m, 2H),
1,22-1,36 (m, 2H), 1,43-1,54 (m,
2H), 2,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H),
2,66 (s, 3H), 3,86 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H),
7,05-7,12 (m, 1H), 7,40-7,52 (m,
3H), 7,61-7,77 (m, 3H), 8,08-8,15
(m, 1H), 10,20 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 597, 599 (M+H), 595, 597
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,78 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H),
2,64-2,70 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,09 (s a, 2H),
5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H),
7,40-7,52 (m, 3H), 7,71-7,79 (m,
3H), 9,97 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 568, 570 (M+H), 566, 568
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
0,99-1,11 (m, 5H), 2,33 (c, J = 7,0 Hz, 2H),
2,63-2,71 (m, 4H), 5,36 (s, 1H),
7,04-7,10 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,46-7,54 (m, 2H), 7,61-7,67 (m,
1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 10,08 (s, 1H), 10,54 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7, 5
Hz, 3H), 0,99-1,07 (m, 2H), 1,60 (c, J = 8,0 Hz,
2H), 2,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63-2,71 (m, 4H),
5,36 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,54
(m, 2H), 7,62-7,76 (m, 3H), 10,09 (s, 1H), 10,54 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,80 (m, 2H),
0,97-1,08 (m, 2H), 2,61-2,72 (m,
1H), 2,64 (s, 3H), 5,36 (d, J = 0,7 Hz, 1H),
6,88-7,01 (m, 1H), 7,05-7,17 (m,
2H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz,
1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H),
10,56 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 485 (M+H), 483
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,71-0,81 (m, 2H), 1,00-1,10 (m,
2H), 2,60 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 5,52 (s, 1H),
7,41-7,56 (m, 9H), 10,62 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,71-0,81 (m, 2H), 0,97-1,10 (m,
2H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 5,07 (s, 2H),
5,36 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,38
(m, 2H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 10,53 (s a, 1H), 10,64 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 526, 528 (M+H), 524, 526
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m,
2H), 2,66 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,64-2,67 (m, 1H),
2,74 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 5,92-5,98 (m, 1H),
6,50-6,60 (m, 3H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,49-7,54 (m, 2H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,57
(s a, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 652, 654 (M+H), 650, 652
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,68-0,80 (m, 2H), 0,99-1,09 (m,
2H), 2,33 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 1H), 5,35 (s, 1H),
7,04 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,30-7,38 (m, 2H), 7,49-7,62 (m,
5H), 7,73-7,80 (m, 3H), 10,48 (s a, 1H), 10,52 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 465 (M+H), 463
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
1,01-1,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,59 (s, 3H),
2,64-2,72 (m, 1H), 5,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,17
(dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9, 11,3 Hz, 1H),
7,39-7,55 (m, 6H), 10,41 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 558 (M+H), 556
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,78 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H),
2,63-2,69 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,25
(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H),
7,24-7,35 (m, 3H), 7,39-7,50 (m,
2H), 9,99 (s a, 1H), 10,39 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,78 (m, 2H),
0,99-1,12 (m, 8H), 2,53-2,70 (m,
5H), 5,36 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H),
7,62-7,68 (m, 1H), 7,70-7,77 (m,
2H), 10,05 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 576, 578 (M+H), 574, 576
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,80 (m, 2H),
1,00-1,08 (m, 2H), 2,60-2,70 (m,
4H), 5,37 (s, 1H), 7,47-7,58 (m, 4H),
7,65-7,77 (m, 3H), 7,88-7,93 (m,
2H), 10,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 550 (M+H), 548
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,78 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,13 (c, J = 7,5
Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 7,09-7,15 (m,
1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,36-7,41
(m, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H),
7,50-7,61 (m, 2H), 10,04 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 518 (M+H), 516
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
1,00-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 5,64 (s, 1H),
7,11-7,16 (m, 1H), 7,24-7,29 (m,
1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,43-7,49
(m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 10,01 (s, 1H), 10,70
(s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 483 (M+H), 481
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,80 (m, 2H),
0,98-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,62-2,73 (m, 1H), 3,68 (c, J = 11,6 Hz, 2H), 5,54
(s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H),
7,39-7,56 (m, 7H), 10,60 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,81 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,63-2,71 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 5,38
(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H),
7,57-7,65 (m, 2H), 7,71-7,77 (m,
1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,89-7,95
(m, 1H), 8,57 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 10,53 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 447 (M+H), 445
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,62-2,73 (m, 1H), 3,00 (dt, J = 25,2, 6,0 Hz, 2H),
4,67 (dt, J = 47,1, 6,4 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H),
7,23-7,29 (m, 2H), 7,33-7,39 (m,
2H), 7,40-7,56 (m, 5H), 10,51 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,00-1,09 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),
2,58-2,70 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
7,45-7,54 (m, 2H), 7,70-7,80 (m,
3H), 7,82-7,88 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6, 0
Hz, 3H), 1,01-1,08 (m, 2H),
2,58-2,71 (m, 4H), 2,74-2,84 (m,
2H), 5,37 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H),
7,69-7,79 (m, 4H), 7,84-7,90 (m,
2H), 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 504 (M+H), 502
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,91 (m, 2H), 1,12-1,23 (m,
2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,66 (c, J = 7,6 Hz,
2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,59 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 3H),
7,22-7,32 (m, 1H), 7,33-7,55 (m,
3H), 7,70 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 602 (M+H), 600
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,79 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,38 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H),
7,29-7,38 (m, 1H), 7,38-7,46 (m,
1H), 7,60-7,72 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz,
1H), 10,15 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532 (M+H), 530
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,80 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,61-2,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (c, J = 7,5
Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,08-7,15 (m,
1H), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,31-7,38
(m, 3H), 7,41-7,49 (m, 1H),
7,51-7,57 (m, 2H), 10,04 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 667, 669 (M+H), 665, 667
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,77 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7, 4
Hz, 3H), 0,98-1,07 (m, 2H),
1,19-1,29 (m, 2H), 1,39-1,49 (m,
2H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H),
2,63-2,70 (m, 1H), 2,66 (s, 3H),
3,27-3,35 (m, 2H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
7,05-7,11 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H)',
7,47-7,52 (m, 2H), 7,60-7,67 (m,
1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,87-7,94
(m, 1H), 10,17 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 457 (M+H), 455
(M-1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,80-0,90 (m, 2H), 1,10-1,30 (m,
2H), 1,34 (s, 9H), 2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,20
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H),
7,35-7,55 (m, 5H), 10,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 580 (M+H), 57 8
(M-1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,75 (s a, 2H), 1,05 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,03 (s,
3H), 3,32 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,75-7,90 (m, 2H), 10,01 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 620 (M+H), 618
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H),
0,99-1,07 (m, 2H), 2,62-2,69 (m,
1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,54 (s, 1H),
7,10-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m,
1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,42-7,49
(m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 10,00 (s, 1H), 10,57 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,78 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,34-2,56 (m,
6H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,74 (s, 3H),
3,08-3,19 (m, 2H), 3,50-3,62 (m,
4H), 5,36 (s, 1H), 5,77 (s a, 1H), 6,53-6,70 (m,
3H), 7,18 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m,
2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,56 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 572, 574 (M+H), 570, 572
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,74-0,79 (m, 2H),
1,00-1,08 (m, 2H), 2,62-2,68 (m,
4H), 3,02 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H),
7,22-7,35 (m, 4H), 7,42-7,44 (m,
1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 10,00 (s a, 1H), 10,57 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,80 (m, 2H),
0,97-1,08 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
2,62-2,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,70 (c, J = 5,9
Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07
(dd, J = 2,6, 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,48-7,55 (m, 2H), 7,62-7,69 (m,
1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 10,13 (s a, 1H), 10,54 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 611, 613 (M+H), 609, 611
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 2,16 (s, 6H),
2,39-2,48 (m, 2H), 2,51-2,59 (m,
2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 5,35 (d, J =
1,1 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz,
1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,61-7,67
(m, 1H), 7,69-7,77 (m, 2H), 10,22 (s a, 1H), 10,54
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
2,62-2,74 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,09 (quint., J =
6,8 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
6,88-6,95 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,36-7,42 (m, 1H), 7,45-7,57 (m,
3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 8,73 (s a, 1H), 10,55 (s a,
1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,78 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
2,61-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 4,12 (c, J = 6,9
Hz, 2H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m,
1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m, 3H),
7,60-7,65 (m, 1H), 7,70-7,78 (m,
1H), 9,85 (s a, 1H), 10,54 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,80 (m, 2H),
0,98-1,07 (m, 2H), 2,60-2,71 (m,
1H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m,
2H), 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H),
7,70-7,76 (m, 1H), 10,11 (s a, 1H), 10,54 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 500 (M+H), 498
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,98-1,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H),
2,63-2,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 5,51
(s a, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H),
7,35-7,46 (m, 2H), 7,50-7,61 (m,
2H), 7,62-7,67 (m, 1H),
1,61-1,12 (m, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,75 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666 (M+H), 664
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,71-0,77 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7, 5
Hz, 3H), 1,00-1,07 (m, 2H),
1,59-1,71 (m, 2H), 2,62-2,70 (m,
1H), 2,64 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,23-7,37
(m, 3H), 7,41-7,48 (m, 1H),
7,61-7,66 (m, 1H), 7,79-7,84 (m,
1H), 10,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 753, 755 (M+H), 751, 753
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,81-0,89 (m, 2H), 1,14-1,22 (m,
2H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,81 (s, 3H),
3,21-3,32 (m, 2H), 3,57-3,68 (m,
2H), 5,07 (s, 2H), 5,57-5,67 (m, 1H), 5,65 (d, J =
1,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H),
7,21-7,40 (m, 11H), 7,74-7,80 (m,
1H), 10,34 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,79 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,63-2,70 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 2H),
3,37-3,49 (m, 2H), 5,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
7,17-7,24 (m, 1H), 7,30-7,39 (m,
2H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,73-7,77
(m, 1H), 7,93-8,14 (m, 3H), 10,39 (s a, 1H), 10,52
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 703, 705 (M+H), 701, 703
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,78 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2
Hz, 3H), 0,99-1,08 (m, 2H),
1,15-1,27 (m, 1H), 1,37-1,47 (m,
2H), 2,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,70 (m, 1H),
2,65 (s, 3H), 3,17-3,25 (m, 2H),
3,33-3,43 (m, 2H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
7,11-7,18 (m, 1H), 7,25-7,30 (m,
1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,54
(m, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H),
7,87-7,94 (m, 1H), 10,08 (s a, 1H), 10,53 (s a,
1H).
\newpage
MS ESI m/e: 659, 661 (M+H), 657, 659
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,79 (m, 2H),
1,01-1,09 (m, 2H), 2,14 (s, 3H),
2,32-2,39 (m, 4H), 2,60-2,72 (m,
4H), 2,83-2,97 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
7,46-7,55 (m, 2H), 7,71-7,87 (m,
5H), 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 646, 648 (M+H), 644, 646
(M-H).
^{1}H RMN DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,72-0,79 (m, 2H),
1,01-1,10, (m, 2H), 2,60-2,71 (m,
4H), 2,81-2,94 (m, 4H), 3,58-3,67
(m, 4H), 5,38 (s, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H),
7,71-7,88 (m, 5H), 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,00-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m,
2H), 1,47-1,58 (m, 4H), 2,58-2,73
(m, 4H), 2,82-2,92 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
7,46-7,54 (m, 2H), 7,71-7,84 (m,
5H), 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630, 632 (M+H), 628, 630
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,79 (m, 2H),
1,01-1,10 (m, 2H), 1,59-1,69 (m,
4H), 2,58 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H),
3,03-3,22 (m, 4H), 5,37 (s, 1H),
7,46-7,55 (m, 2H), 7,71-7,82 (m,
3H), 7,87-7,92 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666 (M+H), 664
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
2,61-2,71 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 5,38 (s, 1H),
7,08-7,15 (m, 1H), 7,27-7,38 (m,
3H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,60-7,66
(m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 9,99 (s a, 1H), 10,54
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 564 (M+H), 562
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7, 3
Hz, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H),
1,58-1,74 (m, 2H), 2,62-2,72 (m,
1H), 2,66 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 2H), 4,32 (s, 1H),
5,51 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H),
7,24-7,34 (m, 2H), 7,35-7,50 (m,
2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,04 (s a, 1H), 10,73 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 564 (M+H), 562
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
2,62-2,71 (m, 1H), 2,65 (s, 1H),
3,18-3,30 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 5,51 (s, 1H),
7,08-7,14 (m, 1H), 7,26-7,35 (m,
2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,50-7,61
(m, 2H), 10,00 (s a, 1H), 10,73 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 655 (M+H), 653
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,61-2,71 (m,
4H), 3,02 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,25-7,31 (m, 2H), 7,38-7,49 (m,
2H), 7,74-7,77 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,99 (s a,
1H), 10,76 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 1,70 (quint., J = 7,2 Hz, 2H),
2,11 (s, 6H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,62-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1
Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz,
1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,60-7,67
(m, 1H), 7,69-7,78 (m, 2H), 10,13 (s a, 1H), 10,54
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,97-1,08 (m, 2H), 2,62-2,74 (m,
1H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
6,94-7,01 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,46-7,54 (m, 2H), 7,54-7,61 (m,
2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 8,51 (s a, 1H), 10,54 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,80 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,63 (d, J = 4,9 Hz, 3H),
2,65-2,73 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1
Hz, 1H), 6,00-6,08 (m, 1H),
6,89-6,95 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,38-7,45 (m, 1H), 7,46-7,52 (m,
2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,69-7,77
(m, 1H), 8,77 (s a, 1H), 10,55 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 465 (M+H), 463
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,80 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,62-2,72 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 4,5, 18,3 Hz, 2H),
5,50 (s, 1H), 6,27 (tt, J = 4,3, 56,3 Hz, 1H),
7,26-7,34 (m, 2H), 7,34-7,56 (m,
7H), 10,55 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 585, 587 (M+H), 583, 585
(M-1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,75 (s a, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,61 (s,
3H), 5,36 (s, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,38 (t, J =
8,1 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H),
7,65-7,80 (m, 3H), 9,12 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,54
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 457 (M+H), 455
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,74-0,81 (m, 2H),
1,01-1,10- (m, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,65-2,74 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9,
8,7 Hz, 1H), 7,40-7,56 (m, 6H),
7,82-7,87 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,63
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 437 (M+H), 435
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,89
(s, 3H), 7,15-7,55 (m, 5H), 10,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 347 (M+H), 345
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,41
(s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 7,15-7,23 (m,
2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 458 (M+H), 456
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,40-0,57 (m, 4H), 1,24-1,37 (m,
1H), 2,81 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,61 (s,
1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,10-7,17
(m, 2H), 7,33-7,54 (m, 5H), 10,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 495 (M+H), 496, 493
(M-H), 494,
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,70 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,88 (s, 1H),
7,36-7,55 (m, 10H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,85 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,66-0,74 (m, 2H),
0,98-1,06 (m, 2H), 1,56 (s, 3H),
2,60-2,69 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 6,80
(t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H),
7,25-7,36 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,59-7,64 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 556 (M+H), 554
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,78 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,74 (s, 3H),
2,61-2,72 (m, 1H), 2,69-2,79 (m,
2H), 2,98-3,09 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,92 (s a,
1H), 6,51-6,68 (m, 3H), 7,15-7,20
(m, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H),
7,72-7,75 (m, 1H), 10,60 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 654 (M+H), 652
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,67-0,81 (m, 2H),
0,96-1,09 (m, 2H), 2,36 (s, 3H),
2,61-2,69 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0
Hz, 1H),7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H),
7,48-7,53 (m, 2H), 7,57-7,62 (m,
1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,77-8,80 (m, 1H), 8,88-8,90 (m,
1H), 10,52 (s a, 1H), 10,69 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532 (M+H), 530
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,71-0,80 (m, 2H),
0,99-1,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
2,61-2,73 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,17
(s, 1H), 5,27 (s, 1H), 7,14-7,48 (m, 7H), 9,98 (s a,
1H), 10,50 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 552 (M+H), 550
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,68-0,78 (m, 2H),
0,99-1,10 (m, 2H), 2,66 (s, 3H),
2,61-2,76 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 5,61
(s, 1H), 7,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m,
2H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,74 (s, 1H), 9,98 (s a, 1H), 10,90 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 558 (M+H), 556
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,81 (m, 2H),
0,99-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m,
1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (dt, J = 18,8, 3,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H),
4,69 (dt, J = 47,1, 3,0 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H),
7,10-7,16 (m, 1H), 7,17-7,23 (m,
1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,29-7,39
(m, 2H), 7,41-7,50 (m, 2H), 10,00 (s a, 1H), 10,43
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 690 (M+H), 688
(M-H).
1H- RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,22-2,32 (m,
4H), 2,64 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 3H),
3,25-3,41 (m, 2H), 3,41-3,51 (m,
4H), 5,34 (s, 1H), 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,23-7,35 (m, 2H), 7,40-7,51 (m,
3H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,08 (s a, 1H), 10,52 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 634 (M+H), 632
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,79 (m, 2H),
0,98-1,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),
2,60-2,69 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 5,14
(s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m,
2H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,61-7,64
(m, 1H), 7,74 (s, 1H), 9,98 (s a, 1H), 10,32 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 522 (M+H), 520
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,70-0,80 (m, 2H), 0,97-1,09 (m,
2H), 2,06 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H),
2,66 (s, 3H), 5,23-5,26 (m, 1H),
7,05-7,20 (m, 2H), 7,28-7,49 (m,
3H), 7,61-7,73 (m, 2H), 10,17 (s a, 1H), 10,41 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 522 (M+H), 520
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69-0,79 (m, 2H),
0,97-1,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,60-2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (dt, J = 25,2,
2,8 Hz, 2H), 4,69 (dt, J = 47,1, 3,2 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H),
7,02-7,11 (m, 1H), 7,16-7,23 (m,
1H), 7,29-7,49 (m, 3H), 7,61-7,71
(m, 2H), 10,16 (s a, 1H), 10,44 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 475 (M+H), 473
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,85-0,94 (m, 2H), 1,16-1,24 (m,
2H), 2,75-2,83 (m, 1H), 2,82 (s, 3H),
5,54-5,58 (m, 1H), 7,30-7,38 (m,
3H), 7,43-7,54 (m, 5H), 7,63-7,69
(m, 1H), 10,28 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H), 470
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,68 (s, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H),
7,41-7,61 (m, 10H), 7,80-7,87 (m,
2H), 11,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 592 (M+H), 590
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,70-0,82 (m, 2H),
1,01-1,13 (m, 2H), 2,64-2,75 (m,
1H), 2,67 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,19-7,27 (m, 1H),
7,27-7,34 (m, 1H), 7,35-7,39 (m,
1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz,
1H), 8,51 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,61 (d, J = 3,0 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,77-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m,
2H), 1,36 (s, 3H), 2,72-2,74 (m, 1H), 3,20 (s, 3H),
6,86 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H),
7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,83-0,90 (m, 2H),1,10-1,18 (m, 2H),
2,67-2,76 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,02
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H),
7,19-7,25 (m, 1H), 7,34-7,41 (m,
2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 11,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,83-0,92 (m, 2H), 1,09-1,19 (m,
2H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 5,06 (s, 1H),
6,87-6,94 (m, 2H), 7,21-7,28 (m,
2H), 7,45-7,60 (m, 5H), 11,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602
(M-H), 604.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,69 (m, 2H),
0,93-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H),
2,59-2,64 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H),
7,08-7,13 (m, 2H), 7,21-7,25 (m,
2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,70-7,74
(m, 1H), 9,90 (s a, 1H), 11,09 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 618 (M+H), 620, 616
(M-H), 618,
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,92-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 9,8 Hz, 3H), 1,24
(s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,11 (c, J = 9,8 Hz,
2H), 3,08 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H),
7,21-7,25 (m, 2H), 7,37-7,42 (m,
2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 9,95 (s a, 1H), 11,09 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602
(M-H), 604,
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
7,01-7,13 (m, 2H), 7,33-7,43 (m,
2H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,70-7,74
(m, 1H), 10,10 (s a, 1H), 11,09 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 652 (M+H), 650
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H),
2,57-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,92
(t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H),
7,20-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m,
1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz,
1H), 9,89 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 550 (M+H), 548
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,71 (m, 2H),
0,90-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,56-2,66 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,30
(s, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H),
7,20-7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 1,7, 9,0 Hz, 1H),
7,37-7,45 (m, 1H), 7,52 (dd, J =1 1,7, 12,0 Hz, 1H),
9,90 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 639 (M+H), 638, 637
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,73 (m, 2H),
0,93-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,58-2,65 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,11
(dd, J = 10,1 Hz, 13,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,42 (d,
J = 10,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,72 (d,
J = 13,0 Hz, 1H), 9,65 (s a, 1H), 11,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS ESI m/e: 616 (M+H), 614
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz,
1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz,
1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666 (M+H), 664
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,71 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24
(s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,11 (c, J
= 7,2 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,21-7,28 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10,5 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H),
11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 514 (M+H), 512
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H),
7,01-7,06 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31
(dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =
1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H),
11,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 568, 570 (M+H), 566, 568
(M-H)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) 0,61-0,65 (m, 2H), 0,90-0,95
(m, 2H), 1,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,61 (m,
1H), 3,04 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,6, 10,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,38 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 556, 558 (M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,67 (m, 2H),
0,91-0,96 (m, 2H), 1,17 (s, 3H),
2,56-2,62 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 8,6,
10,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H),
7,69 (dd, J = 2,1, 10,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 10,94 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 564 (M+H), 562
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0, 64-0,70 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25
(s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,11 (c, J
= 7,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H),
7,22-7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H),
7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 9,95 (s,
1H), 11,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 490 (M+H), 488
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,60-2,67 (m, 1H), 3,05 (s, 3H),
7,02-7,06 (m, 1H), 7,13-7,19 (m,
1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,33-7,41
(m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,23 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604
(M-H).
2H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,23 (s, 3H),
2,57-2,67 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,07 (s, 3H),
7,08-7,14 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H),
7,70-7,75 (m, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 518 (M+H), 516
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24
(s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,62 (c, J
= 7,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,23
(d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H),
7,56-7,63 (m, 2H), 10,10 (s,1H), 11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 603, 605 (M+H), 601, 603
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,77-0,84 (m, 2H), 1,11-1,18 (m,
2H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H),
2,70-2,78 (m, 1H), 3,15 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20
(s, 3H),6,89 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H),
7,36 (dd, J = 2,3, 9,8 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H),
7,86-7,93 (m, 2H), 11,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 516 (M+H), 514
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,59-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,32 (d, J = 11,1
Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz,
1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 1H),
7,28-7,33 (m, 1H), 7,33-7,40 (m,
1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,57-7,63
(m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 729 (M+H), 727
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,68 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 0,93-0,97 (m, 2H),
1,23-1,26 (m, 5H), 1,40-1,50 (m,
2H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H),
2,59-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
3,28-3,33 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,56-7,59 (m, 2H), 7,64-7,66 (m,
1H), 7,79 (dd, J = 10,4, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H),
10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 603 (M+H), 601
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,66-0,69 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2
Hz, 3H), 0,93-0,98 (m, 2H),
1,17-1,29 (m, 5H), 1,40-1,50 (m,
2H), 2,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H),
2,61-2,65 (m, 1H), 3,05 (s, 3H),
3,29-3,33 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,19-7,34 (m, 5H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66
(s, 1H), 7,91 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 685 (M+H), 683
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 0,90-0,98 (m, 2H),
1,14-1,28 (m, 4H), 1,25 (s, 3H),
1,37-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 2,04 (t, J = 7,3
Hz, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
3,27-3,34 (m, 2H), 5,49 (s a, 1H),
6,99-7,11 (m, 2H), 7,18-7,25 (m,
1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,55-7,67
(m, 2H), 7,85-7,93 (m, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,14 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 590 (M+H), 588
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 6,69 (t, J = 8,3
Hz, 1H), 7,04-7,10 (m,1H), 7,31-7,55
(m, 5H), 7,70 (s, 1H), 11,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS ESI m/e: 626 (M+H), 624
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s,
3H), 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H),
7,20-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
7,52-7,57 (m, 1H), 7,76-7,81 (m,
1H), 9,94 (a, 1H), 11,21(a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630 (M+H), 628
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,81 (m, 2H), 1,05-1,15 (m,
5H), 1,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,68-2,77 (m, 1H),
3,90-4,00 (m, 2H), 6,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
6,97-7,03 (m, 1H), 7,30-7,54 (m,
5H), 7,65-7,69 (m, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666 (M+H), 664
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,81 (m, 2H), 1,06-1,15 (m,
5H), 1,39 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 3,02 (s, 3H),
3,90-4,00 (m, 2H), 6,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,13 (m,
1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,38-7,54
(m, 3H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 654 (M+H), 652
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7, 2 Hz, 3H),
1,25 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,12 (c, J = 7, 4 Hz, 2H), 3,87 (d, J =
7,1 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 9,98 (s,1H),
11,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 640 (M+H), 638
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,02 (s, 3H),
3,09 (s, 3H), 3,88 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H),
7,11-7,18 (m, 1H), 7,21-7,30 (m,
2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,76-7,82 (m, 1H), 9,94 (s a, 1H), 11,24 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 604 (M+H), 602
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
3,08 (s, 3H), 3,87 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H),
7,05-7,11 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,51-7,60 (m, 2H), 7,65-7,71 (m,
1H), 7,78 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,10 (s a, 1H), 11,23 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666 (M+H), 664
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,69
(m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H),
1,76-1,94 (m, 2H), 2,57-2,63 (m,
1H), 3,00 (s, 3H),3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,23-7,30 (m,
2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H),
7,79 (dd, J = 1,6, 10,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 680 (M+H), 678
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,47 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,61-0,70
(m, 2H), 0,89-0,98 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz,
3H), 1,74-1,95 (m, 2H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,6
Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m,
2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J
= 10,2 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630 (M+H), 628
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,60-0,69
(m, 2H), 0,87-0,98 (m, 2H),
1,79-1,93 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,56-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,6
Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,53-7,69 (m, 3H), 7,79 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,09
(s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 554 (M+H), 552
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,73 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24
(s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,62 (c, J = 7,4 Hz,
2H), 3,01 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H),
7,19-7,27 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 9,89
(s, 1H), 11,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 568 (M+H), 566
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,73 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H),1,19 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H),
2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H),
7,03-7,13 (m, 3H), 7,19-7,27 (m,
3H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 528 (M+H), 526
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,48 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,60-0,70
(m, 2H), 0,88-0,98 (m, 2H),
1,77-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,55-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H),
7,04-7,14 (m, 2H), 7,28-7,41 (m,
2H), 7,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H),
10,09 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 564 (M+H), 562
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,69
(m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H),
1,78-1,93 (m, 2H), 2,56-2,64 (m,
1H), 3,01 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz,
1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,23-7,34
(m, 3H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H),
9,92 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 578 (M+H), 576
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
0,61-0,7-0 (m, 2H),
0,88-0,98 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,75-1,95 (m, 2H), 2,55-2,64 (m,
1H), 3,10 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H),
7,04-7,14 (m, 2H), 7,23-7,35 (m,
3H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 9,97 (s,
1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532 (M+H), 530
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,46 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,64-0,70
(m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz,
3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
2,57-2,67 (m, 1H), 2,63 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02
(s, 3H), 7,04-7,13 (m, 3H), 7,23 (d, J = 12,0 Hz,
1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J
= 2,0 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS ESI m/e: 568 (M+H), 566
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,71
(m, 2H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz,
3H), 1,74-1,96 (m, 2H), 2,57-2,67
(m, 1H), 2,63 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,02 (s, 3H),
7,06-7,11 (m, 2H), 7,12-7,17 (m,
1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
9,91 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 582 (M+H), 580
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,64-0,70
(m, 2H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz,
3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,75-1,93 (m, 2H),
2,58-2,68 (m, 1H), 2,63 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02
(s, 3H), 3,10 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05-7,14 (m,
3H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
9,97 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 681 (M+H), 679
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,69 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H),
2,52-2,63 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 3,06 (s, 3H),
6,88-6,94 (m, 1H), 7,02-7,09 (m,
1H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,31-7,39
(m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H),
7,75-7,81 (m, 1H), 10,01 (s a, 1H), 11,06 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 723 (M+H), 721
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,70 (m, 2H),
0,90-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H),
2,55-2,64 (m, 1H), 3,06 (s, 3H),
2,99-3,10 (m, 4H), 3,43-3,53 (m,
4H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,05-7,09
(m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H),
7,31-7,40 (m, 1H), 7,51-7,59 (m,
1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 10,21 (s a, 1H), 11,08 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 519 (M+H), 517
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,59-2,67 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
3,02-3,12 (m, 2H), 3,05 (s, 3H),
7,04-7,43 (m, 6H), 7,58-7,63 (m,
1H), 7,67 (s, 1H), 7,77-7,88 (m, 3H), 10,39 (s, 1H),
11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 645 (M+H), 643
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,70 (m, 2H),
0,92-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,03-3,13 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,4
Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz,
1H), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,72-7,85
(m, 4H), 10,37 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 650 (M+H), 648
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,06 (s, 3H),
2,57-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 9,3,
11,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,03 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 564 (M+H), 562
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,81 (m, 2H),1,06-1,16 (m, 5H),
1,40 (s, 3H), 2,69-2,76 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,13
(s, 1H),3,92-4,01 (m, 2H), 6,77-6,84
(m, 1H), 6,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m,
1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
11,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 568 (M+H), 566
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,83 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,07-1,15 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,38
(s, 3H),2,60-2,76 (m, 3H), 3,02 (s, 3H),
3,90-4,00 (m, 2H), 6,77 (s, 1H),
6,94-7,03 (m, 3H), 7,08-7,13 (m,
1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
11,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 552 (M+H), 550
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,26 (S, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,12 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (c, J =
7,1 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H),
7,20-7,35 (m,3H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d,
J = 11,6 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 556 (M+H), 554
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,10-1, 25 (m, 12H), 2,62 (c, J = 7,6
Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,88 (c, J = 6,9
Hz, 2H), 7,05-7,15 (m,3H), 7,20-7,30
(m,3H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 538 (M+H), 536
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H),3,03 (s,
3H),3,11 (s, 3H), 3,87 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H),
7,05-7,18 (m, 2H), 7,20-7,35 (m,
3H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H),7,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 9,94 (s a,
1H), 11,25 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 502 (M+H), 500
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,05 (s,
3H),3,11 (s, 3H), 3,87 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H),
7,04-7,15 (m, 2H), 7,28-7,34 (m,
1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H),
7,66-7,70 (m, 1H), 10,10 (s a, 1H), 11,24 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 542 (M+H), 540
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,25 (s, 3H), 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,03 (s, 3H),
3,89 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 7,04-7,18 (m, 3H),
7,20-7,30 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 9,93 (s
a, 1H), 11,41 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 506 (M+H), 504
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,14 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H),
3,89 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,53-7,60 (m, 1H), 7,65-7,70 (m,
1H), 10,10 (s a, 1H), 11,41 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 528 (M+H), 526
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,82 (m, 2H), 1,06-1,16 (m,
5H), 1,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H),
3,13 (s, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 1H),
7,22-7,46 (m, 5H), 7,63-7,68 (m,
1H), 11,10 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532 (M+H), 530
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,83 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,08-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40
(s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,61-2,77 (m, 3H),
3,91-4,00 (m, 2H), 6,93-7,05 (m,
4H), 7,26-7,48 (m, 3H), 7,59-7,64
(m, 1H), 11,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 488 (M+H), 486
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,38 (s, 3H),6,86
(t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H),
7,22-7,41 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 524 (M+H), 522
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41
(s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,14 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,38 (s, 3H),
6,75 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,17
(m, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz,
1H), 11,47 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 492 (M+H), 490
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,24
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,65 (c, J = 7,7
Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,88-7,11 (m,
4H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,63-7,69
(m, 1H), 11,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 528 (M+H), 526
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,24
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,65 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,03
(s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,84 (s, 1H),
6,90-7,03 (m, 3H), 7,11-7,17 (m,
1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
11,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 528 (M+H), 526
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05
(s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
7,01-7,10 (m, 2H), 7,20-7,25 (m,
1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,57-7,63
(m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532 (M+H), 530
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H),
1,54-1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,02 (s, 3H),
7,01-7,12 (m, 3H), 7,18-7,24 (m,
1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,58-7,62
(m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 653 (M+H), 651
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,60-0,71 (m, 2H),
0,90-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H),
2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
6,89-7,01 (m, 2H), 7,09-7,23 (m,
4H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,51-7,59
(m, 1H), 7,73-7,83 (m, 1H), 9,69 (s a, 1H), 11,09 (s
a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS ESI m/e: 637 (M+H), 635
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,69 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 2,62 (m,
1H), 3,09 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H),
7,90-8,00 (m, 2H), 11,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 504 (M+H), 502
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,65-0,71 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H),2,04 (s, 3H), 2,32
(s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,02 (s, 3H),
7,00-7,10 (m, 3H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,36
(t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 10,10 (s,
1H), 11,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 558 (M+H), 556
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,90-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H),
1,46-1,57 (m, 2H), 1,58-1,69 (m,
2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 1,97-2,07
(m, 2H), 2,04 (S, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H),
2,93-3,06 (m, 1H), 3,03 (s, 3H),
7,00-7,14 (m, 3H),7,24 (dd, J = 1,2, 12,0 Hz, 1H),
7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 10,10
(s, 1H), 11,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 651 (M+H), 649
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,71 (m, 2H),
0,93-1,00 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17
(s, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H), 3,09 (s, 3H),
3,29-3,40 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H),
7,52-7,58 (m, 1H), 7,73-7,82 (m,
3H), 7,88-7,95 (m, 2H), 11,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 721 (M+H), 719
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,71 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
1,35-1,60 (m, 6H), 2,59-2,67 (m,
1H), 2,99-3,12 (m, 4H), 3,07 (s, 3H),
6,89-6,94 (m, 1H), 7,04-7,06 (m,
1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,34-7,39
(m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H),
7,77-7,80 (m, 1H), 10,06 (s a, 1H), 11,06 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630 (M+H), 628
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,72 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,27
(s, 3H), 2,34 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59-2,70 (m,
1H), 3,09 (s, 3H), 6,91-7,08 (m, 2H),
7,34-7,40 (m, 1H), 7,56-7,69 (m,
3H), 7,78-7,82 (m, 1H), 10,03 (s a, 1H), 11,09 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 533 (M+H), 531
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,73 (m, 2H),
0,91-1, 01 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,68 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 6,55
(dd, J = 3,0, 9,1 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,6, 14,3 Hz, 1H),
6,99-7,11 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,55-7,62 (m, 2H), 10,09 (s a, 1H), 11,27 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 673 (M+H), 671
(M-H)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,91-0,98 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 3,08
(s, 3H), 6,91 (dd, J = 10,5, 9,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,55 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H),
11,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 646,0 (M+H), 644,0
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,91-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H),
2,57-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,91
(dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 685,9, 687,9, 684,0, 685,9
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,31 (s, 3H),
2,57-2,63 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 6,94 (dd, J = 9,0,
12,0 Hz, 1H), 7,22-7,22 (m, 1H),
7,27-7,27 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 571,1 (M+H), 569,2
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,93-1,00 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,04 (s, 6H),
2,59-2,67 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 7,09
(dd, J = 9,0, 12,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 10,11 (s, 2H), 11,12 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 616,0 (M+H), 614,0
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,68 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 9,0,
9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H),
11,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 530 (M+H), 528
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,76 (m, 4H),
0,90-1,03 (m, 4H), 1,24 (s, 3H),
1,88-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 3H),
2,58-2,68 (m, 1H), 3,01 (s, 3H),
6,92-7,11 (m, 4H), 7,35 (t, J = 8,6 Hz, 1H),
7,55-7,64 (m, 2H), 10,09 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 660 (M+H), 658
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,56-0,64 (m, 2H),
0,85-0,95 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,46-2,60 (m, 1H), 3,20 (s a, 3H),
3,46-3,55 (m, 2H), 4,01-4,11 (m,
2H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H),
7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,54-7,67 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 10,09
(s, 1H), 10,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 696 (M+H), 694
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,56-0,66 (m, 2H),
0,81-0,97 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,50-2,59 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,50
(t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,9 Hz,
1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,18-7,27
(m, 2H), 7,35-7,50 (m, 2H),
7,69-7,78 (m, 1H), 9,90 (s a, 1H), 10,16 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 652,0 (M+H), 650,0
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,60-0,64 (m, 2H),
0,89-0,94 (m, 2H), 1,19 (s, 3H),
2,55-2,62 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 6,88
(dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
9,91 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 514,1 (M+H), 512,2
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,91-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 7,09
(dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,31 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,10
(s, 1H),11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 559 (M+H), 557
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,90-1,01 (m, 2H), 1,18 (s, 3H),
2,57-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,5
Hz, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H),
7,52-7,58 (m, 1H),7,79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H),
11,06 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 668 (M+H), 666
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,92-1, 01 (m, 2H), 1,30 (s, 3H),
2,60-2,69 (m, 1H), 3,10 (s, 3H),
6,91-6,99 (m, 1H), 7,06-7,11 (m,
1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,52-7,60
(m, 1H), 7,75-7,95 (m, 5H), 9,98 (s a, 1H), 11,09 (s
a, 1H), 12,68 (s a, 1H).
MS ESI m/e: 681 (M+H), 679
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,72 (m, 2H),
0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H),
2,60-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),
6,09-6,11 (m, 1H), 6,90-6,97 (m,
1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,37-7,42
(m, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H),
7,73-7,84 (m, 3H), 9,90 (s a, 1H), 11,10 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 647 (M+H), 645
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,27 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 6,92
(t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,33 (t, J =
8,1 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H),
7,61-7,66 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H),
9,05 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 518,0 (M+H), 516,0
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,23
(s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,63 (c, J
= 7,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H),
7,21-7,25 (m, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 550,1 (M+H), 548,1
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,91-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 7,09
(dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,0
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23
(s, 3H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,14 (c, J = 7,4 Hz,
2H), 6,92 (dd, J = 7,5, 10,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz,
1H), 9,98 (s, 1H), 11,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 554,2 (M+H), 552,1
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22
(s, 3H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,63 (c, J = 7,5 Hz,
2H), 3,02 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H),
7,21-7,25 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,34
(d, J = 9,3 Hz, 2H), 9,95 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 664 (M+H), 662
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,28-0,34 (m, 2H),
0,69-0,77 (m, 2H), 1,06 (s a, 3H),
2,30-2,37 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 4,21 (t, J = 9,2
Hz, 2H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50-6,57 (m,
1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,14-7,24
(m, 3H), 7,29-7,35 (m, 1H),
7,35-7,41 (m, 1H), 9,91 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 661 (M+H), 659
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,69 (m, 2H),
0,93-0,98 (m, 2H), 1,27 (s, 3H),
2,60-2,65 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,67
(s, 3H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m,
1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H),
7,61-7,67 (m, 2H), 7,77-7,81 (m,
1H), 9,24 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 617 (M+H), 615
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,70 (m, 2H),
0,92-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 5,89 (s, 2H),
6,87-6,94 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,35-7,45 (m, 2H), 7,53-7,56 (m,
1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,09 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 632 (M+H), 630
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H),
2,60-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,0
Hz, 2H), 5,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H),
1,05-7,08 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,53-7,56 (m, 1H), 7,71-7,81 (m,
3H), 9,83 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,20 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,35-7,51 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,06
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,22 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,08 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,38-7,52 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 10,89 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,20 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,53 (c, J = 6,3 Hz, 2H),
3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0
Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 11,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
MS ESI m/e: 524, 526 (M+H), 522, 524
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,20 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,42 (t, J = 6, 8 Hz, 2H),
3,08 (s, 3H), 3,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,37-7,51 (m, 5H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,07
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 681 (M+H), 679
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,72 (m, 2H),
0,90-1, 02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H),
2,60-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s,
3H),6,09-6,11 (m, 1H), 6,90-6,97 (m,
1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,37-7,42
(m, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H),
7,73-7,84 (m, 3H), 9,90 (s a, 1H), 11,10 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 614 (M+H), 612
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,31 (s, 3H),
2,55-2,68 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,57 (s, 2H),
6,87-6,96 (m, 3H), 7,25-7,28 (m,
1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,78-7,81
(m, 1H), 10,49 (s a, 1H), 11,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 668 (M+H), 666
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,71 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,29 (s, 3H),
2,60-2,70 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 9,0,
9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz,
1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 8,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,96 (s a, 1H), 11,08 (s a, 1H),
13,27 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 603 (M+H), 601
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,93-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,95 (t, J = 8,5
Hz, 1H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,2
Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,01 (s, 1H), 13,14 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 602 (M+H), 600
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,71 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H),
2,59-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,7
Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 3H),
7,53-7,58 (m, 1H), 7,76-7,81 (m,
1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,07 (s a, 1H), 11,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 616 (M+H), 614
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,18 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,08
(s, 3H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,52-7,58 (m, 1H), 7,76-7,82 (m,
1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,51-8,56 (m, 1H),
11,02 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630 (M+H), 628
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 2,93 (s a, 3H), 3,00 (s a, 3H),
3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,49
(m, 4H), 7,53-7,57 (m, 1H),
7,77-7,81 (m, 1H), 11,04 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 617 (M+H), 615
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,69 (m, 2H),
0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (s, 3H),
2,58-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 6,92
(t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H),
7,53-7,57 (m, 1H), 7,75-7,81 (m,
1H), 11,07 (a, 1H), 12,39 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 661 (M+H), 659
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,71 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H),
2,55-2,68 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (c, J = 5,6
Hz, 2H), 3,43 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,20
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83-6,97 (m, 2H),
7,22-7,38 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 784 (M+H), 782
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,71 (m, 2H),
0,90-1, 02 (m, 2H), 1,24 (s, 3H),
2,57-2,69 (m, 1H), 3,00 (c, J = 6,7 Hz, 4H), 3,07
(s, 3H), 3,35 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,60
(t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,86-7,05 (m, 3H),
7,10-7,21 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8,
9,6 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 530 (M+H), 528
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,71 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,10
(s, 3H),2,58-2,68 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,16 (s,
1H), 5,52 (s, 1H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz,
1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 1,8, 12,6 Hz,
1H), 7,56-7,63 (m, 2H),10,10 (s, 1H), 11,22 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532 (M+H), 530
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,60-0,73 (m, 2H),
0,89-1,00 (m, 2H),1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H),1,24 (s,
3H), 2,04 (s, 3H),2,56-2,68 (m, 1H),
2,84-2,97 (m, 1H), 3,03 (s,
3H),6,97-7,16 (m, 3H),7,19-7,29 (m,
1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m, 2H),
10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 634,0 (M+H), 632,1
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,69 (m, 2H),
0,91-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H),2,09 (s, 3H),
2,57-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 9,0,
8,7 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7,
10,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
7,88-7,92 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 646 (M+H), 644
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,52-0,62 (m, 2H),
0,82-0,96 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
2,44-2,59 (m, 1H), 3,58-3,65 (m,
2H), 4,01-4,08 (m, 2H), 5,58 (t, J = 4,5 Hz, 1H),
6,91 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99-7,08 (m, 1H),
7,30-7,45 (m, 2H), 7,57-7,65 (m,
2H), 7,66-7,75 (m, 1H), 10,09 (s a, 1H), 10,12 (s a,
1H).
\newpage
MS ESI m/e: 670,0 (M+H), 668,0
(M-H)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,60-0,67 (m, 2H),
0,89-0,96 (m, 2H), 1,35 (s, 3H),
2,56-2,62 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,09 (s, 3H),
6,49-6,56 (m, 1H), 6,84-6,99 (m,
3H), 7,22 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 532,1 (M+H), 530,2
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,69 (m, 2H),
0,92-0,94 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H),
2,59-2,63 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,29 (s, 1H),
7,06-7,54 (m, 5H), 7,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 9,86
(s, 1H), 11,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 615,1 (M+H), 613,1
(M-H)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,71 (m, 2H),
0,91-0,98 (m, 2H), 1,23 (s, 3H),
2,57-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
6,88-6,96 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78
(d, J = 10,5 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,10 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 638 (M+H), 636
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,70 (m, 2H),
0,93-0,99 (m, 2H), 1,19 (s, 3H),
2,57-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
6,90-6,98 (m, 1H), 7,48 (s, 2H),
7,52-7,61 (m, 3H), 7,75-7,82 (m,
1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 11,00 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 536 (M+H), 534
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,71 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,51
(s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,04 (s, 3H),
7,00-7,14 (m, 3H), 7,27-7,40 (m,
2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 10,09 (s a, 1H), 11,22 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 572 (M+H), 570
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,51 (s, 3H),
2,60-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,04 (s, 3H),
7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,34 (m,
3H), 7,40 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 599 (M+H), 597
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,66-0,72 (m, 2H),
0,93-0,98 (m, 2H), 1,12 (d, J = 3,0 Hz, 3H),
2,60-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
6,90-6,97 (m, 1H), 7,15-7,25 (m,
1H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,64-7,69
(m, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 8,31 (d, J = 3,8 Hz,
1H), 11,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 12,60 (d, J = 14,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 657 (M+H), 655
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,74 (m, 2H),
0,90-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,58-2,70 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),4,06 (s, 2H),6,92
(t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 3H),
7,51-7,60 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H),
8,31 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS ESI m/e: 657 (M+H), 655
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,71 (m, 2H),
0,90-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,93
(t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz,
1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,71-7,82
(m, 2H), 11,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 643 (M+H), 641
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H),
2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
3,60-3,86 (m, 2H), 4,16-4,32 (m,
2H), 6,84-6,97 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,40-7,73 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78
(dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 9,15-9,51 (s a, 1H),
11,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 613 (M+H), 611
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,74 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,11 (s, 3H),
2,58-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,94
(t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H),
7,51-7,58 (m, 1H), 7,59-7,67 (m,
2H), 7,74-7,84 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,10 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 613 (M+H), 611
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,63-0,74 (m, 2H),
0,91-1,02 (m, 2H), 1,13 (s, 3H),
2,57-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,94
(t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H),
7,51-7,60 (m, 1H), 7,66-7,74 (m,
2H), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,10 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 602 (M+H), 600
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz, 120ºC) \delta 0,72 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,67
(m, 1H), 3,12 (s, 3H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,8,
8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m,
3H), 7,67 (dd, J = 1,8, 10,3 Hz, 1H), 8,39 (s a, 1H), 9,84 (s a,1H),
10,90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 679 (M+H), 677
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H),
2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
3,48-3,56 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,92
(t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,16-7,26 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,83 (m, 2H), 11,10 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 599 (M+H), 597
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,73 (m, 2H),
0,91-1,00 (m, 2H), 1,14 (s, 3H),
2,59-2,67 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 6,92 (t, J = 4,1
Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H),
7,53-7,59 (m, 2H), 7,76-7,83 (m,
2H), 8,14 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 685,9 (M+H), 684,0
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,70 (m, 2H),
0,92-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H),
2,57-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,94
(dd, J = 9,0, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H),
7,51-7,57 (m, 3H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78
(dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,1
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,68 (m, 2H),
0,90-0,97 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,55-2,63 (m, 1H), 3,09 (s, 3H),
6,88-6,95 (m, 1H), 7,15-7,34 (m,
3H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,70-7,80
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630 (M+H), 628
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,75-0,81 (m, 2H), 1,09-1,15 (m,
2H), 1,47 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 1H), 3,20 (s, 3H),
4,66 (s, 2H), 6,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81-6,88
(m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m,
2H), 8,12 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 612 (M+H), 610
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,21 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,96 (t, J =
8,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,53-7,64 (m, 3H),
7,76-7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 11,13
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 573 (M+H), 571
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,66-0,69 (m, 2H),
0,94-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H),
2,61-2,66 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 6,98 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 6H),
7,31-7,33 (m, 2H), 9,66 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 600 (M+H), 598
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,80-0,90 (m, 2H), 1,11-1,20 (m,
2H), 1,27 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 1H), 3,24 (s, 3H),
6,75 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H),
7,45-7,57 (m, 2H), 7,80 (s a, 3H), 11,37 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 671 (M+H), 669
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,60-0,67 (m, 2H),
0,87-0,95 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 2,24 (s a, 3H),
2,54-2,61 (m, 1H), 2,69 (s a, 2H), 3,04 (s, 3H),
3,07 (s a, 2H), 3,62 (s a, 2H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 1H),
7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,35 (m,
2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,48-7,53
(m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 11,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 628 (M+H), 626
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,61-0,71 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 3,09 (s, 3H), 6,87-6,95 (m, 3H), 7,24 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
10,11 (s a, 1H), 11,07 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 643 (M+H), 641
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,13-0,72 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H),
2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,41 (t, J = 8,3
Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,67-7,71 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10,5 Hz, 1H),
11,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 644 (M+H), 642
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,72 (m, 2H),
0,89-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H),
2,56-2,68 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,07 (t, J = 8,4
Hz, 2H), 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,51-7,60 (m, 2H), 7,65-7,69 (m,
1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 616 (M+H), 614
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,73 (m, 2H),
0,90-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H),
2,57-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,6
Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =
1,5, 10,5 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 638 (M+H), 636
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,64-0,72 (m, 2H),
0,90-1,01 (m, 2H), 1,19 (s, 3H),
2,57-2,66 (m, 1H), 3,09 (s, 3H),6,94 (t, J = 8,7 Hz,
1H), 7,51 (s a, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H),
7,61-7,70 (m, 2H), 7,76-7,88 (m,
3H), 11,05 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 642 (M+H), 640
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,59-0,72 (m, 2H),
0,88-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 6H),
2,55-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
6,86-6,97 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55
(dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,l, 10,6 Hz, 1H), 10,44 (s
a, 1H), 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 574 (M+H), 572
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,59-0,69 (m, 2H),
0,89-0,99 (m, 2H), 1,35 (s, 3H),
2,52-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,25 (s a, 2H),
6,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
6,90 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,55
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,06 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 640 (M+H), 638
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,60-0,71 (m, 2H),
0,89-1,00 (m, 2H), 1,29 (s, 3H),
1,47-1,55 (m, 2H), 1,58-1,68 (m,
2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
6,87-6,96 (m, 3H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,52-7,58 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 1,9, 10,2 Hz, 1H),
10,66 (s a, 1H), 11,07 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 472 (M+H), 470
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,59-0,70 (m, 2H),
0,89-1,01 (m, 2H), 1,36 (s, 3H),
2,56-2,67 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 5,24
(s, 2H), 6,42-6,62 (m, 3H),
6,99-7,14 (m, 2H), 7,26-7,36 (m,
1H), 7,46-7,57 (m, 1H), 11,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 716 (M+H), 714
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,62-0,74 (m, 2H),
0,91-1,04 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,48
(s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J
= 8,6 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H),
7,38-7,57 (m, 3H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 11,0
(s a, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 694 (M+H), 692
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,62-0,71 (m, 2H),
0,92-1,01 (m, 2H), 1,17 (s, 3H),1,95(s,
3H),2,59-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,54 (s, 3H),
6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 5H), 7,79
(d, J = 10,4 Hz, 1H), 11,0 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 620 (M+H), 618
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),
3,49-3,60 (m, 2H), 3,89-4,01 (m,
2H), 4,78 (s a, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H),
7,03-7,10 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,51-7,60 (m, 2H), 7,68 (s, 1H),
7,78-7,82 (m, 1H), 10,1 (s a, 1H), 11,3 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 634 (M+H), 632
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,27 (s, 3H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,06
(s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,39-3,50 (m, 2H),
3,82-3,94 (m, 2H), 4,46 (s a, 1H), 6,95 (t, J = 8,7
Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,68 (s,
1H),7,78-7,81 (m, 1H), 10,1 (s a, 1H), 11,3 (s a,
1H).
MS ESI m/e: 650 (M+H), 648
(M-1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,09 (s, 3H),
3,70-3,90 (m, 2H), 4,02 (c, J = 7,8 Hz 1H), 4,55 (t,
J = 5,7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H),
7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 10,10 (s,
1H), 11,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 650 (M+H), 648
(M-1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,09 (s, 3H),
3,70-3,90 (m, 2H), 4,02 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 (s
a, 1H), 4,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,30
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 723 (M+H), 721
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,65-0,72 (m, 2H),
0,91-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,91 (s, 3H),
2,59-2,69 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 6,98
(t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43-7,60 (m, '5H), 7,80 (d, J
= 10,3 Hz, 1H), 11,0 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 630 (M+H), 628
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,63-0,71 (m, 2H),
0,92-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,82 (s a, 3H),
2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,16 (s a, 3H),
6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,46 (m, 3H),
7,47-7,60 (m, 2H), 7,76-7,82 (m,
1H), 11,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 658 (M+H), 656
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 0,61-0,72 (m, 2H),
0,92-1,01 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,20 (s, 6H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,6
Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H),
7,36-7,40 (m, 1H), 7,42-7,48 (m,
1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,75-7,82
(m, 1H), 11,00 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 633 (M+H), 631
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,27 (s, 3H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,05
(s, 3H), 2,75-2,87 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,91 (t,
2H, J = 6,2 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,04-7,10
(m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48-7,59 (m,
2H), 7,69-7,86 (m, 5H), 10,18 (s, 1H), 11,21 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 664 (M+H), 662
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1, 26 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 1H),
1,65-1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H),
3,15-3,36 (m, 2H), 3,40-3,51 (m,
1H), 3,78-3,91 (m, 1H), 3,98-4,11
(m, 1H), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 8,7
Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
7,52-7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m,
1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,5 Hz), 10,10 (s, 1H), 11,28 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 664 (M+H), 662
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,26 (s, 3H), 1,43-1,59 (m, 1H),
1,67-1,79 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 3,08 (s, 3H),
3,15-3,32 (m, 2H), 3,40-3,50 (m,
1H), 3,78-3,91 (m, 1H), 3,97-4,10
(m, 1H), 4,45-4,54 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 8,7
Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
7,53-7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m,
1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,2 Hz), 10,10 (s, 1H), 11,27 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 648 (M+H), 646
(M-H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 3H), 1,53-1,82 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,21 (s,
3H), 3,68 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,96-4,04 (m, 2H),
6,70 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05-7,12 (m, 1H),
7,22-7,56 (m, 6H), 7,70 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 670 (M+H), 668
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,26 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 3,02
(s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (c, 2H, J = 5,9 Hz),
3,88-3,91 (m, 2H), 4,45 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 6,94
(t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12-7,15 (m, 1H),
7,23-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
7,54-7,57 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 10,5, 1,7 Hz),
9,92 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 634 (M+H), 632
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 1,25 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 3,08
(s, 3H), 3,42 (c, 2H, J = 4,5 Hz), 3,86-3,93 (m,
2H), 4,46 (t, 1H, J = 3,8 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,11 (dd,
1H, J = 1,7, 6,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 6,4
Hz), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8
Hz), 11,27 (s, 1H), 11,84 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS ESI m/e: 577 (M+H), 575
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,19 (s, 3H), 1,65-1,76 (m, 2H), 3,08
(s, 3H), 3,43 (c, 2H, J = 5,9 Hz), 3,86-3,94 (m,
2H), 4,46 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8,7 Hz),
7,38-7,51 (m, 5H), 7,52-7,58 (m,
1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,2 Hz), 11,25 (s, 1H).
\newpage
MS ESI m/e: 650 (M+H), 648
(M-H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,26 (s, 3H), 1,70-1,72 (m, 2H), 3,08
(s, 3H), 3,42 (c, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89-3,91 (m,
2H), 3,99 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,44 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 5,64 (t,
1H, J = 6,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,0 Hz),
7,39 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,70-7,81 (m, 3H), 9,83 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención muestra
una acción inductora de p15 y/o una acción inductora de la proteína
p27 y/o una acción inhibidora de YEK superiores.
Además, el compuesto de la presente invención
muestra una actividad antitumoral y antirreumática superior.
Por lo tanto, el compuesto puede ser un agente
farmacéutico eficaz para la profilaxis o tratamiento de una
enfermedad producida por una proliferación celular indeseable,
particularmente, un tumor o reumatismo.
Esta solicitud se basa en las Solicitudes de
Patente nº 174770/2004 y 327111/2004 presentadas en Japón.
Claims (64)
1. Uso de un compuesto representado por la
siguiente fórmula [I] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente farmacéutico para el tratamiento de un tumor:
donde
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, un
resto
es
R^{1}, R^{2}, y R^{6} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos es
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-6},
- \quad
- donde el grupo alquilo C_{1-6} y el grupo alquenilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A, o
- \quad
- donde m es 0 ó un número entero de 1 a 4,
- \quad
- el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B,
R^{3}, R^{4}, y R^{5} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos es
un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-6},
- \quad
- donde el grupo alquilo C_{1-6} y el grupo alquenilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A,
un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o
un grupo heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B, o
R^{2} y R^{3} están opcionalmente unidos
para formar un grupo alquileno C_{1-4}, o R^{4}
y R^{5} están opcionalmente unidos para formar un grupo alquileno
C_{1-4}, donde el grupo A es un grupo que consiste
en
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo nitro,
3) un grupo ciano,
4) un grupo alquilo
C_{1-4},
5) -OR^{A1} donde R^{A1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
6) -SR^{A2} donde R^{A2} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
7) -NR^{A3}R^{A4} donde R^{A3} y R^{A4}
son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
8) -COOR^{A5} donde R^{A5} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
9) -NR^{A6}COR^{A7} donde R^{A6} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R^{A7} es un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo de
anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico,
10) -NR^{A8}COOR^{A9} donde R^{A8} y
R^{A9} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
11) un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y
12) un grupo heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre,
- \quad
- cada uno de los grupos alquilo C_{1-4} de los anteriormente mencionados 4), R^{A1}, R^{A2}, R^{A3}, R^{A4}, R^{A5}, R^{A6}, R^{A7}, R^{A8} y R^{A9} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y
- \quad
- cada uno de los grupos de anillo de carbono C_{3-12} de los anteriormente mencionados 11) y R^{A7}, y los grupos heterocíclicos de 12) y R^{A7} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C
el grupo B es un grupo que consiste en
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo nitro,
3) un grupo ciano,
4) un grupo alquilo
C_{1-8},
5) un grupo alquenilo
C_{2-4},
6) un grupo alquinilo
C_{2-4},
7) -OR^{B1} donde R^{B1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
8) -SR^{B2} donde R^{B2} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
9) -NR^{B3}R^{B4} donde R^{B3} es un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico, y R^{B4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4},
10) -NR^{B5}COR^{B6} donde R^{B5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, y
R^{B6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o un grupo heterocíclico,
11) -NR^{B7}COOR^{B8} donde R^{B7} y
R^{B8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
12) -NR^{B9}CONR^{B10}R^{B11} donde
R^{B9}, R^{B10} y R^{B11} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
13) -NR^{B12}CONR^{B13}OR^{B14} donde
R^{B12}, R^{B13} y R^{B14} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
14) -NR^{B15}SO_{2}R^{B16} donde R^{B15}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, y R^{B16} es un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o un grupo heterocíclico,
15) -SO_{2}-R^{B17} donde
R^{B17} es un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo
heterocíclico,
16) -SO_{2}NR^{B18}R^{B19} donde R^{B18}
y R^{B19} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
17) -P(=O) (R^{B20}) (R^{B21}) donde
R^{B20} y R^{B21} son iguales o diferentes y cada uno de ellos
es un grupo alquilo C_{1-4},
18) -COOR^{B22} donde R^{B22} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
19) -CONR^{B23}R^{B24} donde R^{B23} y
R^{B24} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
20) -NR^{B25}SO_{2}NR^{B26}R^{B27} donde
R^{B25}, R^{B26} y R^{B27} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
21)
-NR^{B28}SO_{2}NR^{B29}CONR^{B30}R^{B31} donde R^{B28},
R^{B29}, R^{B30} y R^{B31} son iguales o diferentes y cada uno
de ellos es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4},
22) un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y
23) un grupo heterocíclico
- \quad
- donde cada uno del "grupo alquilo C_{1-8}" del anteriormente mencionado 4), y los grupos alquilo C_{1-4} para R^{B1} a R^{B31} están opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el anteriormente mencionado grupo A,
- \quad
- cada uno de los grupos alquenilo C_{2-4} de 5) y los grupos alquinilo C_{2-4} de 6) están opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el anteriormente mencionado grupo A, el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y
- \quad
- cada uno de los grupos de anillo de carbono C_{3-12} de los anteriormente mencionados 22), R^{B3}, R^{B6} y R^{B16}, y el grupo heterocíclico de los anteriormente mencionados 23), R^{B3}, R^{B6}, R^{B16} y R^{B17} está opcionalmente sustituido con el mismo o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y
\newpage
el grupo C es un grupo que consiste en
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo ciano,
3) un grupo alquilo
C_{1-4},
4) -OR^{C1} donde R^{C1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
5) -NR^{C2}R^{C3} donde R^{C2} y R^{C3}
son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
6) -COOR^{C4} donde R^{C4} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y
7) un grupo oxo.
2. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula [I'] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo:
donde
R^{1'}, R^{2'} y R^{6} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos es
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-6},
- \quad
- donde el grupo alquilo C_{1-6} y el grupo alquenilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A de la reivindicación 1, o
m es el número entero 0, ó de 1 a
4,
el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono
C_{3-12} o un grupo heterocíclico
- \quad
- donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo B de la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando el resto
\newpage
es
entonces R^{2'} no es un grupo
metilo,
y
cuando R^{2'} es un grupo fenilo, entonces
R^{1'} no es un grupo fenilo, y los otros símbolos son como se han
definido en la reivindicación 1.
3. Uso de la reivindicación 1, donde el
compuesto se representa por la siguiente fórmula
[I-1] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo:
donde cada símbolo en la fórmula es
como se ha definido en la reivindicación
1.
4. Uso de la reivindicación 1, donde el
compuesto se representa por la siguiente fórmula
[I-2] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo:
donde cada símbolo en la fórmula es
como se ha definido en la reivindicación
1.
5. Uso de la reivindicación 1, donde el
compuesto se representa por la siguiente fórmula
[I-3] o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo:
donde cada símbolo en la fórmula es
como se ha definido en la reivindicación
1.
6. Uso de la reivindicación 1, donde R^{1} es
un grupo alquilo C_{1-6}.
7. Uso de la reivindicación 1, donde R^{1}
es
donde m es 0, y el anillo Cy es un
grupo de anillo de carbono
C_{3-12}
- \quad
- donde el grupo de anillo de carbono C_{3-12} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo B de la reivindicación 1.
8. Uso d la reivindicación 1, donde R^{1} es
un grupo cicloalquilo C_{3-8}.
9. Uso de la reivindicación 1, donde R^{1} es
un grupo ciclopropilo.
10. Uso de la reivindicación 1, donde R^{2}
es
donde m es 0, y el anillo Cy es un
grupo de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico,
- \quad
- donde el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo B de la reivindicación 1.
11. Uso de la reivindicación 1, donde R^{3} es
un grupo alquilo C_{1-6}.
12. Uso de la reivindicación 1, donde R^{4} es
un átomo de hidrógeno.
13. Uso de la reivindicación 1, donde R^{5} es
un átomo de hidrógeno.
14. Uso de la reivindicación 1, donde R^{6}
es
donde m es 0, y el anillo Cy es un
grupo de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico
- \quad
- donde el grupo de anillo de carbono C_{3-12} y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo B de la reivindicación 1.
15. Uso de un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente antitumoral.
16. Uso de un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente farmacéutico capaz de inhibir
MEK.
MEK.
17. Uso de un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente farmacéutico capaz de inducir la proteína p15.
18. Uso de un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente farmacéutico para tratar una enfermedad causada por una
proliferación celular indeseada.
19. Uso de la reivindicación 18, donde la
enfermedad causada por una proliferación celular indeseable es
reumatismo.
20. Uso de un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente farmacéutico capaz de inhibir la proliferación celular
indeseable.
21. Uso de un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo para la producción de
un agente farmacéutico capaz de regular el ciclo celular.
22. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula [I'] de la reivindicación 2 o una sal,
hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un tumor, que comprende un compuesto de la fórmula
[I] de la reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad causada por una proliferación celular
indeseable, que comprende un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Un paquete comercial que comprende una
composición farmacéutica de la reivindicación 23 y un material
escrito asociado a la misma, expresando el material escrito que la
composición farmacéutica puede o debe usarse para el tratamiento de
un tumor.
26. Un paquete comercial que comprende una
composición farmacéutica de la reivindicación 24 y un material
escrito asociado a la misma, expresando el material escrito que la
composición farmacéutica puede o debe usarse para el tratamiento de
una enfermedad causada por una proliferación celular indeseable.
27. Uso de (a) un compuesto de la fórmula [I] de
la reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo, que se usa junto con
(b) al menos un compuesto antitumoral distinto, para la producción
de un agente antitumoral.
28. Uso de (a) un compuesto de la fórmula [I] de
la reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como un ingrediente activo y (b) al menos un
compuesto antitumoral distinto, en combinación, para la producción
de un agente antitumoral.
29. Una composición farmacéutica que comprende,
como un ingrediente activo, (a) un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y (b) al menos un compuesto antitumoral
distinto, y un vehículo farmacéutico aceptable, en combinación.
30. Un kit para el tratamiento de un tumor que
comprende (a) una composición farmacéutica que comprende, como un
ingrediente activo, un compuesto de la fórmula [I] de la
reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y (b) una composición farmacéutica que
comprende, como un ingrediente activo, al menos un agente
antitumoral distinto, en combinación.
31. El compuesto de la reivindicación 2, donde
dicho compuesto se representa por la siguiente fórmula
[I'-1] o una sal farmacéuticamente aceptable,
hidrato o solvato del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada símbolo de la
fórmula es como se ha definido en la reivindicación
2.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
32. El compuesto de la reivindicación 2, donde
dicho compuesto se representa por la siguiente fórmula
[I'-2] o una sal farmacéuticamente aceptable,
hidrato o solvato del mismo:
en la que cada símbolo de la
fórmula es como se ha definido en la reivindicación
2.
33. El compuesto de la reivindicación 2, donde
dicho compuesto se representa por la siguiente fórmula
[I'-3] o una sal farmacéuticamente aceptable,
hidrato o solvato del mismo:
en la que cada símbolo de la
fórmula es como se ha definido en la reivindicación
2.
34. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1'} es un grupo alquilo C_{1-6} o una sal
farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
35. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1'} es
donde m es 0, y el anillo Cy es un
grupo de anillo de carbono
C_{3-12}
donde dicho grupo de anillo de carbono
C_{3-12} está opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo B de la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
36. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1'} es un grupo cicloalquilo C_{3-8} o
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
37. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1'} es un grupo ciclopropilo o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o solvato del mismo.
38. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{2'} es
donde m es 0, y el anillo Cy es un
grupo de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico, donde el grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y el grupo heterocíclico están
opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados
entre el grupo B de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
39. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es un grupo alquilo C_{1-6} o una sal
farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
40. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{4} es un átomo de hidrógeno o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o solvato del mismo.
41. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{5} es un átomo de hidrógeno o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o solvato del mismo.
42. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{6} es
donde m es 0, y el anillo Cy es un
grupo de anillo de carbono C_{3-12} o un grupo
heterocíclico, donde el grupo de anillo de carbono
C_{3-12} y el grupo heterocíclico están
opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados
entre el grupo B de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
43. El compuesto de la reivindicación 2, que es
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
44. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es la sal sódica del mismo.
45. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el hidrato del mismo.
46. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de ácido acético del mismo.
47. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de dimetilsulfóxido del mismo.
48. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de etanol del mismo.
49. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de nitrometano del mismo.
50. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de clorobenceno del mismo.
51. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de 1-pentanol del
mismo.
52. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de de alcohol isopropílico del
mismo.
53. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de etilenglicol del mismo.
54. El compuesto de la reivindicación 43, donde
dicho compuesto es el solvato de
3-metil-1-butanol
del mismo.
55. El compuesto de la reivindicación 2, que es
N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
56. El compuesto de la reivindicación 55, donde
dicho compuesto es el solvato de ácido acético del mismo.
57. El compuesto de la reivindicación 2, que es
N-{3-[5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
58. El compuesto de la reivindicación 57, donde
dicho compuesto es la sal sódica del mismo.
59. El compuesto de la reivindicación 2, que es
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del
mismo.
60. Un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 31 a 59 o una sal
farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo para tratar
un tumor, inhibir MEK, inducir la proteína p15, tratar una
enfermedad provocada por una proliferación celular indeseable, en
particular reumatismo, inhibir la proliferación celular indeseable o
regular el ciclo celular.
61. Uso de la reivindicación 18, en el que la
enfermedad es tumor cerebral, cáncer de esófago, cáncer de estómago,
cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de
pulmón, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de
próstata, cáncer de piel, neuroblastoma, sarcoma, osteocondroma,
osteoma, osteosarcoma, seminoma, tumor extragonadal, tumor de
testículos, cáncer de útero, tumor de cabeza y cuello, mieloma
múltiple, linfoma maligno, policitemia vera, leucemia, bocio, cáncer
pélvico renal, tumor de uretra, tumor de vejiga, cáncer de vesícula
biliar, cáncer del conducto biliar, corioma, melanoma maligno o
tumor pediátrico.
62. Uso de la reivindicación 61, en el que la
enfermedad es tumor cerebral, cáncer de esófago, cáncer de estómago,
cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de
pulmón, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de
próstata, cáncer de piel, neuroblastoma o sarcoma.
63. Uso de la reivindicación 62, en el que la
enfermedad es cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal,
cáncer de pulmón o cáncer de mama.
64. Uso de la reivindicación 63, en el que la
enfermedad es cáncer de colon o cáncer de páncreas.
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