ES2297767T3 - Fenilpiperazina- y fenildiazepano-carboxamidas condensadas, que contienen oxigeno, como antagonistas de la dopamina de d3. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I, Fórmula I en la que se presentan los siguientes significados: Q se selecciona entre S, O y NR; R se selecciona entre hidrógeno, alquilo, fenilo, alquilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilo y fenilsulfonilo; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente unos de otros, entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxi, halógeno, trifluorometilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, carboxi, sulfo, sulfamoílo, sulfonilamino, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino; R5 es un grupo unido a la posición 2 ó 3 del heteroarilo bicíclico, el cual se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halógeno, alcoxi y amino; X es un grupo de la fórmula general X1, unido a la posición 2 ó 3 del heteroarilo bicíclico, Fórmula X1 en la que se realiza que: R6 se selecciona entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxi, halógeno, trifluorometilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, carboxi, sulfo, sulfamoílo, sulfonilamino, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino; R7 es hidrógeno, alquilo o fenilalquilo; Y es una cadena de hidrocarbilo no ramificada, saturada o insaturada, con 2-5 átomos de carbono; m y p son, en cada caso independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, siendo la suma de m y p a lo sumo de 2; q es 1 ó 2; Z es CH2, NH u O; R8 y R9 se seleccionan, en cada caso independientemente uno de otro, entre hidrógeno, alquilo y fenilo, o forman en común un grupo oxo; en forma de la base libre, de sus sales fisiológicamente aceptables así como de los posibles enantiómeros y diastereoisómeros.
Description
Fenilpiperazina- y
fenildiazepano-carboxamidas condensadas, que
contienen oxígeno, como antagonistas de la dopamina de D3.
La dopamina se considera como un importante
neurotransmisor del sistema nervioso central. Su efecto lo media la
dopamina mediante fijación a cinco diferentes receptores de
dopamina. Estos, a causa de su morfología y de su modo de
transmisión de las señales, se pueden clasificar en las clases
similares a D1 (D1 y D5) así como en las similares a D2 (receptores
D2, D3 y D4) (Neve, K.A.The Dopamine Receptors [Los receptores de
dopamina]. Humana Press, 1997). Sobre todo, los subtipos de la
familia D2 desempeñan un importante cometido en el caso de los
procesos de regulación del sistema nervioso central. Mientras que
los receptores D2 son expresados predominantemente en los ganglios
basales y allí participan en el control y en la modulación de los
circuitos de conexiones neuromotores, los receptores D3 se
encuentran sobre todo en el sistema mesolímbico, en el que se
regulan procesos emocionales y cognitivos. Unos trastornos en la
transducción de señales de estos receptores conducen a numerosas
alteraciones neuropatológicas, que en parte provocan enfermedades
muy graves. Por consiguiente, en particular el receptor D3 es una
diana muy prometedora para el desarrollo de sustancias activas
destinadas al tratamiento de enfermedades psiquiátricas, tales como
la esquizofrenia o las depresiones unipolares, de trastornos del
conocimiento así como para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas tales como el parkinsonismo y las discinesias
que aparecen en el transcurso de una terapia a largo plazo, pero
también para el tratamiento de la dependencia respecto de drogas
(Pulvirenti, L. y colaboradores, Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23,
151-153, Joyce, J.N. Pharmacol. Ther. 2001, 90,
231-259). Hay que pretender en este contexto un
perfil de fijación lo más selectivo que sea posible para receptores
D3 para tales sustancias activas. Según sea la actividad intrínseca
(agonista completo, agonista parcial, antagonista o agonista
inverso) tales ligandos pueden ejercer influencia sobre el sistema
de transducción de señales de dopamina modificados patológicamente
en el sentido de estimularlo, modularlo o también inhibirlo, y por
consiguiente se pueden emplear para la terapia de estas
enfermedades.
Ciertos compuestos con una estructura de
arilpiperazina ya se han descrito como ligandos activos sobre
receptores de dopamina (Robarge, M.J. J. Med. Chem. 2001, 44;
3175-3186). Además, se conocen benzamidas y
naftamidas con una estructura parcial de arilpiperazina como
ligandos de receptores de dopamina (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998,
41, 4903-4909; y el documento de solicitud de
patente europea EP 0.779.284 A1). Hace poco tiempo se describieron
también heteroarenamidas como compuestos activos sobre los
receptores D3 (Bettinetti, L. y colaboradores, J. Med. Chem. 2002,
45, 4594-4597, Leopoldo, M. y colaboradores, J. Med.
Chem. 2002, 45, 5727-5735, y el documento de
solicitud de patente internacional WO 2004004729 A1). Hace poco
tiempo se informó además de una
fenilpiperazinil-naftamida como agonista parcial
selectivo para D3, que en un modelo con animales muestra unas
actividades muy esperanzadoras, que se podrían emplear para el
tratamiento de la adicción a cocaína (Pilla, M. y colaboradores,
Nature 1999, 400, 371-375). Además de esto, en
virtud de las propiedades características de este compuesto, se
pudo conseguir una supresión de las graves anomalías del movimiento
(discinesias) causadas en el caso de una terapia a largo plazo del
parkinsonismo con el medicamento L-dopa (Bezard, E.
y colaboradores, Nature Med. 2003, 9, 762-767). La
bibliografía más reciente describe el efecto neuroprotector de
agonistas parciales selectivos para D3 contra la pérdida de
neuronas inducida por MPTP en ratones como modelo murino del
parkinsonismo (Böeckler, F. y colaboradores, Biochem. Pharmacol.
2003, 6, 1025-1032).
La característica estructural común de muchos
ligandos para receptores de dopamina muy afines consiste en una
estructura parcial de fenilpiperazina sustituida de un modo
variable, que está ligada a una aril- o
heteroaril-carboxamida a través de un elemento
distanciador con una longitud de varios átomos de carbono. De la
serie de las
arilpiperazinil-heteroareno-carboxamidas
se han descrito sobre todo ejemplos de estructuras con componentes
de ácidos heteroareno-carboxílicos que contienen
oxígeno, azufre o nitrógeno (documento de patente española ES
2027898; documento de patente europea EP 343.961; documentos de
patentes de los EE.UU. US 3646047; US 3734915; y documento WO
2004/024878; Leopoldo, M. y colaboradores J. Med. Chem. 2002, 45,
5727-5735, Bettinetti, L. y colaboradores J. Med.
Chem. 2002, 45, 4594-4597; Campiani, G. y
colaboradores J. Med. Chem. 2003, 46, 3822-3839;
Hackling, A. y colaboradores J. Med. Chem. 2003, 46,
3883-3889; y el documento WO 2004004729 A1).
Tales compuestos se componen de una parte de
indol-, benzotiofeno- o benzofurano-carboxamida,
que está unida a una fenilpiperazina opcionalmente sustituida.
Como sustituyentes del fenilo se han descrito
hasta ahora sobre todo radicales alicíclicos y grupos funcionales
sencillos (Bettinetti, L. y colaboradores, J. Med. Chem. 2002, 45,
4594-4597, Chu, W. y colaboradores, Bioorg. Med.
Chem. 2005, 13, 77-87). Investigaciones de
actividades y estructuras con ligandos para receptores biógenos
afines de aminas, que presentan diferentes modelos de sustituciones
junto al grupo fenilo, se mostró, sin embargo, que, dependiendo del
tipo del sustituyente y de la posición de enlace con el anillo de
fenilo, es posible una modulación de la afinidad y selectividad
para receptores y también de la actividad intrínseca (Heinrich y
colaboradores, J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683,
Heinrich y colaboradores, J. Med. Chem. 2004, 47,
4684-4692, y el documento EP 0372657).
Una meta de la presente solicitud de patente es
la puesta a disposición de nuevas sustancias con una alta afinidad
para receptores de dopamina, en particular para el receptor D3
humano.
Nuestras intensas investigaciones sobre
estructuras y efectos con los más diferentes ligandos para
receptores de dopamina dieron como resultado, por fin de manera
sorprendente, que el receptor D3 de dopamina reconoce también a las
indol-, benzotiofeno- y benzofurano-carboxamidas
como ligandos muy afines, que están enlazados a través de los
elementos distanciadores alifáticos arriba descritos a una
arilpiperazina, en la que la parte de arilo se compone de un anillo
de fenilo, que está condensado con un anillo saturado de 5, 6 ó 7
miembros, que contiene oxígeno, y de este modo forma p.ej. un
dihidrobenzofurano, un cromano o una tetrahidrobenzoxepina. También
se comprobó de modo sorprendente que el anillo de piperazina puede
ser intercambiado por un anillo de diazepano, sin que se pierda la
afinidad de las sustancias para el receptor D3 humano.
Estos compuestos mostraron en los casos de
investigaciones in vitro una alta afinidad y propiedades
selectivas de fijación al receptor D3 así como una afinidad digna
de mención para receptores adrenérgicos alfa 1 y serotoninérgicos
5-HT1-a. En particular las
sustancias que tienen simultáneamente una alta afinidad para el
receptor D3 humano y para el receptor 5-HT1a humano
tienen un gran potencial en una serie de indicaciones médicas.
Los compuestos conformes al invento podrían
constituir valiosos agentes terapéuticos para al tratamiento de
enfermedades del SNC (sistema nervioso central), tales como por
ejemplo la esquizofrenia o diferentes tipos de la depresión, para
la neuroprotección en el caso de enfermedades neurodegenerativas, en
los casos de enfermedades de adicción, glaucoma, trastornos
cognitivos, del síndrome de las piernas inquietas (en inglés
Restless Leg Syndrom), del síndrome de hiperactividad (ADHS), de la
hiperprolactinemia, del hiperprolactinoma, del autismo, en los
casos de trastornos del movimiento motores extrapiramidales
idiopáticos e inducidos por medicamentos, p.ej. acatisia, rigidez
(rigor), distonía y discinesias así como diferentes enfermedades del
tracto urinario y dolorosas.
Son objeto de este invento los compuestos de la
fórmula general I,
en la que se presentan los
siguientes
significados:
- \quad
- Q se selecciona entre S, O y NR;
- \quad
- R se selecciona entre hidrógeno, alquilo, fenilo, alquilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilo y fenilsulfonilo;
- \quad
- R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente unos de otros, entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxi, halógeno, trifluorometilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, carboxi, sulfo, sulfamoílo, sulfonilamino, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino;
- \quad
- R5 es un grupo unido a la posición 2 ó 3 del heteroarilo bicíclico, el cual se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halógeno, alcoxi y amino y que preferiblemente representa hidrógeno o halógeno.
- \quad
- X es un grupo de la fórmula general X1, unido a la posición 2 ó 3 del heteroarilo bicíclico,
en la que se realiza
que:
- \quad
- R6 se selecciona entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxi, halógeno, trifluorometilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, carboxi, sulfo, sulfamoílo, sulfonilamino, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino;
- \quad
- R7 es hidrógeno, alquilo o fenilalquilo;
- \quad
- Y es una cadena de hidrocarbilo no ramificada, saturada o insaturada, con 2-5 átomos de carbono;
- \quad
- m y p son, en cada caso independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, siendo la suma de m y p a lo sumo de 2; de modo preferido, la suma de m y p es 1 ó 2, de manera muy especialmente preferida es 2;
- \quad
- q es 1 ó 2;
- \quad
- Z es CH_{2}, NH u O, y de manera preferida Z es CH_{2} u O;
- \quad
- R8 y R9 se seleccionan, en cada caso independientemente uno de otro, entre hidrógeno, alquilo y fenilo, o forman en común un grupo oxo;
- \quad
- en forma de la base libre, de sus sales fisiológicamente aceptables así como de los posibles enantiómeros y diastereoisómeros.
En una forma preferida de realización del
invento, los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R6 en los compuestos
conformes al invento de las fórmulas I hasta VII (las fórmulas
II-VII son como se exponen más adelante), se
seleccionan entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi;
fluoro; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; amino; carboxi;
sulfo; sulfamoílo; alquilo de C1-C6 sin sustituir o
sustituido con hidroxi; alquiloxi de C1-C6 sin
sustituir o sustituido con hidroxi; alquiltio de
C1-C6 sin sustituir o sustituido con hidroxi;
alquinilo de C2-C6 sin sustituir; fenilo sin
sustituir o sustituido con fluoro, cloro o bromo y/o con uno o
varios grupos metoxi; fenil-(alquilo de C1-C6),
estando el fenilo sin sustituir o sustituido con fluoro, cloro o
bromo y/o con uno o varios grupos metoxi, y estando el alquilo de
C1-C6 sin sustituir o sustituido con hidroxi;
fenoxi sin sustituir o sustituido con fluoro, cloro o bromo y/o con
uno o varios grupos metoxi; -C(O)-(alquilo de
C1-C6), estando el alquilo sin sustituir o
sustituido con hidroxi; -C(O)-fenilo, estando
el fenilo sin sustituir o sustituido con fluoro, cloro o bromo y/o
con uno o varios grupos metoxi; -C(O)-(alquil de
C1-C6)-fenilo, estando el fenilo
sin sustituir o sustituido con fluoro, cloro o bromo y/o con uno o
varios grupos metoxi, y estando el alquilo de C1-C6
sin sustituir o sustituido con hidroxi; (alquil de
C1-C6)-oxicarbonilo, estando el
alquilo sin sustituir o sustituido con hidroxi; fenil-(alquil de
C1-C6)-oxicarbonilo, estando el
fenilo sin sustituir o sustituido con fluoro, cloro o bromo y/o con
uno o varios grupos metoxi, y estando el alquilo de
C1-C6 sin sustituir o sustituido con hidroxi;
(alquil de C1-C6)-aminosulfonilo, en
particular metilaminosulfonilo, y (alquil de
C1-C6)-sulfonilamino, en particular
metanosulfonilamino.
X representa de manera preferente un grupo de la
fórmula general X2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R6, R7, R8, R9, m, p, q,
Y y Z tienen los significados que se han definido más
arriba.
En una forma preferida de realización del
invento, R7 representa en la fórmula X1 o X2 un átomo de
hidrógeno.
En otra forma de realización del invento, R6
representa en la fórmula X1 o X2 un átomo de hidrógeno.
En otra forma de realización del invento, R6 y
R7 representan en la fórmula X1 o X2 ambos en cada caso un átomo de
hidrógeno.
En una forma de realización del invento, R8 y R9
representan en la fórmula X1 o X2 ambos en cada caso un átomo de
hidrógeno.
En otra forma de realización del invento, R8 y
R9 representan en común un grupo oxo, en particular cuando Z
representa NH. En este caso p tiene preferentemente el valor de
0.
En una forma preferida de realización del
invento, R6, R7, R8 y R9 representan en la fórmula X1 o X2 en cada
caso hidrógeno.
En otra forma preferida de realización del
invento, R6, R7, R8 y R9 representan en la fórmula X1 o X2 en cada
caso un átomo de hidrógeno e Y representa una cadena de carbonos,
saturada, sin ramificar, con 2-5 y de manera
preferida con 4 ó 5 átomos de carbono.
En otra forma preferida de realización del
invento, R1, R4, R5, R6 y R7 representan en cada caso un átomo de
hidrógeno e Y representa una cadena de carbonos, saturada, sin
ramificar, con 2-5 y de manera preferida con 4 ó 5
átomos carbono.
En una forma preferida de realización del
invento, Y en los compuestos conformes al invento es una cadena de
la fórmula -(CH_{2})_{n}- con n = 2, 3, 4 ó 5, de manera
muy especialmente preferida con n = 3, 4 ó 5, en particular con n =
4 ó 5.
En una forma de realización del invento, Z
representa en la fórmula X1 o X2 el grupo CH_{2}. En una forma de
realización del invento, Z representa en la fórmula X1 o X2 un O o
un grupo CH_{2}. En otra forma de realización del invento, Z es
un grupo NH.
En una forma preferida de realización del
invento, q representa en la fórmula X1 o X2 el valor de 1. En otra
forma preferida de realización del invento, q representa en la
fórmula X1 o X2 el valor de 2.
En otra forma de realización preferida del
invento, R1, R4, R5, R6 y R7 representan en la fórmula X1 o X2 en
cada caso un átomo de hidrógeno, Y es una cadena de carbonos,
saturada, sin ramificar, con 3-5 átomos de carbono,
m y p son en cada caso 0 y Z es CH_{2} u oxígeno.
En otra forma preferida de realización del
invento, se realiza que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- o R6 representa hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o halógeno;
- \quad
- o R7 representa hidrógeno o alquilo de C1-C6,
- \quad
- o R8 y R9 son hidrógeno;
- \quad
- o Z es CH_{2} u O
- \quad
- o la suma de m y p es = 0, 1 ó 2 y de manera especialmente preferida 1 ó 2,
- \quad
- o q es 1 ó 2;
- \quad
- o Y es una cadena de carbonos, saturada sin ramificar, con 3, 4 ó 5 átomos de C.
\newpage
En una forma preferida de realización del
invento, el grupo X con la fórmula general X1 o X2 está unido en la
posición 2 con el heteroarilo bicíclico de la fórmula general I, y
tiene la formula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, Z, m, p y q tienen en cada caso el significado que se
ha definido más arriba y en la que n tiene el valor de 2, 3, 4 ó
5.
En una forma preferida de realización del
invento, R1, R4, R5 y R6 representan en los compuestos de la fórmula
general II en cada caso un átomo de hidrógeno.
En una forma preferida de realización del
invento, Z representa en los compuestos de la fórmula general II el
grupo CH_{2} y m tiene el valor de 0.
En una forma preferida de realización del
invento, Z representa en los compuestos de la fórmula general II un
grupo CH_{2} o un O.
En una forma preferida de realización del
invento, R8 y R9 representan en los compuestos de la fórmula general
II en cada caso un átomo de hidrógeno.
En otra forma de realización del invento, R8 y
R9 representan en el compuesto de la fórmula general II un grupo
oxo, en particular cuando Z representa NH. En este caso p tiene
preferiblemente el valor de 0.
En una forma preferida de realización del
invento, q tiene en los compuestos de la fórmula general II el valor
1.
En otra forma preferida de realización del
invento, en la fórmula II R1, R4, R5 y R6 representan en cada caso
un átomo de hidrógeno, n es 2, 3, 4 ó 5, m es 0, q es 1 y Z es
CH_{2} u oxígeno, siendo n de manera preferida 3, 4 ó 5 y de
manera especialmente preferida 4 ó 5.
En otra forma preferida de realización del
invento, en la fórmula II:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
siendo R2 y R3 de manera
especialmente preferida H, halógeno, ciano o alquilo de
C2-C6.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos dados a modo de ejemplo
correspondientemente al presente invento, que corresponden a la
fórmula II se seleccionan entre:
1:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
138:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
29:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
139:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
30:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
31:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
2:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
32:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
8:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
142:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
42:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
143:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
44:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
45:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
47:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
48:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
3:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
140.
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
33:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
141:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
34:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
35:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
4:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
37:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
10:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
144:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
50:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
145:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
11.
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
52:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
54:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
55:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
12:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
136:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
13:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
137:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
14:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
15:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
16:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
17:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
18:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
146:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
57:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
147:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
19:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
59:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
61:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
62:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
24:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
148:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
64:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
149:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
66:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
67:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
69:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
70:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
158:
N-(4-(4-(6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazin-1-il)-butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida.
\newpage
En una forma preferida de realización del
invento, el grupo X con la fórmula general X1 ó X2 está unido en la
posición 3 al heteroarilo bicíclico de la fórmula general I y tiene
la fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R8, R9, Q, z, m, p y q tienen en cada caso el significado que se ha
definido más arriba y en la que n tiene el valor de 2, 3, 4 ó
5.
En formas preferidas de realización R, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, n, m, p y q tienen los significados
que se describen precedentemente en el caso de los compuestos
preferidos de las fórmulas II, efectuándose en formas preferidas de
realización, expuestas a modo de ejemplo, de la fórmula III que: Q =
O, S, NH; R1, R4, R5, R6, R8 y R9 = H; R2 y R3 = hidrógeno,
halógeno, ciano o alquinilo de C2-C6; n = 4; q = 1,
2; Z = O, CH_{2}.
Compuestos dados a modo de ejemplo, que
corresponden a la fórmula III del presente invento se seleccionan
entre:
5:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
6:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
7:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
43:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
46:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
49:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
51:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
36:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
38:
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
9:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
53:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
56:
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
39:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
40:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
41:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
58:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
60:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
63:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
65:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
68:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
71:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
Otra forma preferida de realización del invento
se refiere a compuestos de la fórmula IV, en la que el grupo X con
la fórmula general X1 o X2 está unido en la posición 2 al
heteroarilo bicíclico de la fórmula general I,
en la que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, z, m, p y q tienen los significados que se han
definido más arriba, y en la que n tiene el valor de 2, 3, 4 ó
5.
En formas preferidas de realización, R, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, n, m, p y q tienen los significados
que se han descrito precedentemente en el caso de los compuestos
preferidos de las fórmulas II y III, realizándose en formas de
realización preferidas de la fórmula IV que se exponen a modo de
ejemplo, que: Q = S; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 = H; n = 4; q
= 1, 2; Z = O, CH_{2}.
Compuestos dados a modo de ejemplo, que
corresponden a la fórmula IV del presente invento son:
20:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
150:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
72:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
151:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
74:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
75:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
77:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
78:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
25.
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
152:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
80:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
153:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
82:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
83:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
85:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
86:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
26:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
154:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
88:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
155:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
90:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
91:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1;4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
93:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
94:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
27:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
104:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
106:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
107:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
109:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
110:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
28:
N-(4-(4.(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
156:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
96:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
157:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
98:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
99:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
101:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
102:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
Otra forma preferida de realización del invento
se refiere a compuestos de la fórmula V, en la que el grupo X con
la fórmula general X1 o X2 está unido en la posición 3 al
heteroarilo bicíclico de la fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, z, m, p y q tienen los significados que se han
definido más arriba, y en la que n tiene el valor de 2, 3, 4 ó
5.
En formas preferidas de realización, R, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, n, m, p y q tienen los significados
que se han descrito precedentemente en el caso de los compuestos
preferidos de las fórmulas II, III y IV.
Compuestos dados a modo de ejemplo,
correspondientes a la fórmula V del presente invento son:
73:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
76:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
79:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
81:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
84:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
87:
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
89:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
92:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
95:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
105:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
106:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
111:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
97:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
100:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
103:
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
Otra forma de realización del invento se refiere
a compuestos de la fórmula VI, en la que el grupo X con la fórmula
general X1 o X2 está unido en la posición 2 al heteroarilo bicíclico
de la fórmula general I:
en la que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, z, m, p y q tienen los significados que se han
definido más arriba, y en la que n tiene el valor de 2, 3, 4 ó
5.
En formas preferidas de realización, R, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, n, m, p y q tienen los significados
que se han descrito precedentemente en el caso de los compuestos
preferidos de las fórmulas II, III y IV.
Compuestos dados a modo de ejemplo de la fórmula
VI, correspondientes al presente invento son:
21:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
112:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
114:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
115:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
117:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
118:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
22:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
120:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
122:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
123:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
125:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butilindol-2-ilcarbamida
126:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
23:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
128:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
130:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
131:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
133:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
134:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
Otra forma de realización del invento se refiere
a compuestos de la fórmula VII, en la que el grupo X con la fórmula
general X1 o X2 está unido en la posición 3 al heteroarilo bicíclico
de la fórmula general I
en la que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, z, m, p y q tienen los significados que se han
definido más arriba, y en la que n tiene el valor de 2, 3, 4 ó
5.
En formas preferidas de realización, R, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, n, m, p y q tienen los significados
que se han descrito precedentemente en el caso de los compuestos
preferidos de las fórmulas II, III y IV.
Compuestos dados a modo de ejemplo,
correspondientes a la fórmula VII del presente invento se
seleccionan entre:
113:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
116:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
119:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
121:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
124:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
127:
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
129:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
132:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
135:
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
El invento se refiere también a sales
fisiológicamente aceptables de los compuestos conformes al invento.
Ejemplos de tales sales se describen en las siguientes
definiciones.
Está claro además para un experto en la
especialidad que, según sea la elección de los sustituyentes, pueden
resultar compuestos isómeros geométricos y/u ópticamente activos.
En este caso, tanto los isómeros, los racematos como también las
respectivas formas enantiómeras puras o bien eventualmente
diastereoisómeras son objeto del presente invento.
Los sustituyentes mencionados en la memoria
descriptiva y en las reivindicaciones de patente adjuntas,
comprenden en particular los grupos seguidamente explicados.
Un "alquilo" puede ser un grupo alquilo
ramificado o sin ramificar, que tiene de manera preferida de 1 a 10
átomos de C, de manera especialmente preferida de 1 a 6 átomos de C
("alquilo de C1-C6") y de manera muy
especialmente preferida 1, 2 ó 3 átomos de C. Un "alquilo de
C1-C6" comprende p.ej. metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo,
1-pentilo,
1-metil-butilo,
2-metil-butilo,
1-etil-propilo,
1,2-dimetil-propilo y
n-hexilo. Un "alquilo" puede ser también
cíclico o puede contener una parte cíclica, prefiriéndose los
anillos cíclicos con 3-7 átomos de C, p.ej.
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. De manera preferida, un "alquilo" no es cíclico y
no contiene ninguna parte cíclica. Unos grupos alquilo pueden estar
sustituidos adicionalmente con uno o varios sustituyentes, en
particular con hidroxi o amino. De manera preferida, un
"alquilo" está sin sustituir o sustituido con hidroxi o
alquiloxi.
Los "alquenilo" y "alquinilo" tienen
por lo menos un enlace doble o respectivamente triple. Ellos pueden
estar ramificados o sin ramificar y tienen de manera preferida de 2
a 6 átomos de C. Los alquenilos o alquinilos están unidos
preferiblemente al anillo de heteroareno o fenilo del entramado
fundamental del compuesto, de tal manera que el enlace doble o
respectivamente triple está conjugado con el anillo aromático. Los
alquenilos y alquinilos pueden estar sustituidos adicionalmente con
uno o varios sustituyentes, de manera preferida con fenilo,
encontrándose el grupo fenilo entonces, de manera especialmente
preferida, junto al átomo de C 2 (cuando un alquenilo o alquinilo
está unido a través del átomo de C1 al anillo de heteroareno o
fenilo del entramado fundamental). De manera preferida, los
alquenilos o alquinilos están sin sustituir.
Un "alquiloxi" es el
grupo-O-alquilo, en que el alquilo
se selecciona de manera preferida entre los grupos arriba indicados
para "alquilo". De manera preferida, un "alquiloxi" es un
grupo alquiloxi de C1-C6, de manera especialmente
preferida metoxi.
Un "alquiltio" es el grupo
S-alquilo, en que el alquilo se selecciona de manera
preferida entre los grupos arriba indicados para "alquilo". De
manera preferida, un "alquiltio" es un grupo (alquil de
C1-C6)-S.
Un "alquilaminosulfonilo" comprende los
grupos -SO_{2}-NH-alquilo y
SO_{2}-N-dialquilo, en que el
alquilo se selecciona de manera preferida entre los grupos arriba
indicados para "alquilo". De manera preferida, un
"alquilo" en "alquilaminosulfonilo" es un grupo alquilo de
C1-C6. Ejemplos del "alquilaminosulfonilo" son
p.ej. metilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo
o butilaminosulfonilo.
Un "alquilsulfonilamino" es el grupo
-NH-SO_{2}-alquilo, en que el
alquilo se selecciona de manera preferida entre los grupos arriba
indicados para "alquilo". De manera preferida, un
"alquilsulfonilamino" es un grupo (alquil de
C1-C6)-sulfonilamino, p.ej.
metanosulfonilamino.
Un "amino" comprende aminas primarias,
secundarias o terciarias. Las aminas secundarias o terciarias pueden
llevar sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por
alquilo o fenilalquilo. El alquilo puede llevar adicionalmente
hidroxi o alquiloxi. El amino es en particular una amina primaria,
es decir exclusivamente sustituida con átomos de hidrógeno.
Un "fenilo" está preferiblemente sin
sustituir, pero eventualmente puede estar sustituido
independientemente una o varias veces, p.ej. con alcoxi, alquilo,
trifluorometilo o halógeno.
Un "fenilalquilo" es el grupo
-alquil-fenilo, teniendo fenilo y alquilo los
significados que precedentemente se han definido. El fenilalquilo
comprende por ejemplo feniletilo y bencilo y es preferiblemente
bencilo.
Un "fenoxi" es el grupo
-O-fenilo en el que el fenilo tiene el significado
que se ha definido precedentemente de modo adicional.
Un "alquilcarbonilo" comprende el grupo
-C(O)-alquilo, en el que el alquilo se
selecciona de manera preferida entre los grupos arriba indicados
para "alquilo", y es de manera especialmente preferida
-C(O)-alquilo de C1-C6. Un
"alquilcarbonilo" es de manera preferida acetilo, propionilo o
butirilo.
Un "fenilcarbonilo" es
-C(O)-fenilo, en el que el fenilo tiene el
significado que se ha definido más arriba.
Un "fenilalquilcarbonilo" es
-C(O)-alquil-fenilo, en el
que el alquilo y fenilo tienen los significados que se han definido
más arriba.
Un "alquiloxicarbonilo" es el grupo
-C(O)-O-alquilo, en el que el
alquilo se selecciona preferiblemente entre los grupos arriba
indicados para "alquilo". De manera preferida, un
"alcoxicarbonilo" es un grupo (alquil de
C1-C6)-oxicarbonilo.
Un "fenilalquiloxicarbonilo" es el grupo
-C(O)-O-alquil-fenilo,
en que el alquilo y fenilo tienen los significados que se han
definido más arriba.
Un "halógeno" comprende fluoro, cloro,
bromo y yodo, y de manera preferida fluoro, cloro o bromo.
Un "sulfamoílo" comprende el grupo
-SO_{2}-NH_{2}.
Un "sulfonilamino" comprende el grupo
-NH-SO_{2}H.
Las "sales fisiológicamente aceptables"
incluyen sales por adición no tóxicas de una base, en particular de
un compuesto de las fórmulas (I) hasta (VII) en forma de la base
libre, con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos
inorgánicos incluyen HCl, HBr, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Los ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico,
ácido pirúvico, ácido butírico, ácido \alpha-, \beta- o
\gamma-hidroxi-butírico, ácido
valeriánico, ácido hidroxi-valeriánico, ácido
caproico, ácido hidroxi-caproico, ácido caprílico,
ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico,
ácido esteárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
D-glucurónico, ácido L-glucurónico,
ácido D-galacturónico, glicina, ácido benzoico,
ácido hidroxi-benzoico, ácido gálico, ácido
salicílico, ácido vaníllico, ácido cumárico, ácido cafeico, ácido
hipúrico, ácido orótico, ácido L-tartárico, ácido
D-tartárico, ácido D,L-tartárico,
ácido meso-tartárico, ácido fumárico, ácido
L-málico, ácido D-málico,
D,L-málico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido oxalacético, ácido glutárico, ácido
hidroxi-glutárico, ácido
ceto-glutárico, ácido adípico, ácido
ceto-adípico, ácido pimélico, ácido glutámico,
ácido aspártico, ácido ftálico, ácido
propano-tricarboxílico, ácido cítrico, ácido
isocítrico, ácido metano-sulfónico, ácido
tolueno-sulfónico, ácido
benceno-sulfónico, ácido
canfo-sulfónico, ácido embónico y ácido
trifluorometano-sulfónico.
Los compuestos de las fórmulas (I) hasta (VII)
como se han definido, son apropiados como medicamentos. Los
compuestos conformes al invento comprenden ligandos afines o incluso
muy afines para receptores D3.
El concepto de "ligando afín de D3"
comprende unos compuestos, que en un experimento con radioligandos
(compárense la cita de Hübner, H. y colaboradores, J. Med. Chem.
2000, 43, 756-762, así como el párrafo "Actividad
biológica" muestran una fijación a receptores D3 de dopamina
humanos con un valor de Ki de no más que 500 nM. Para ligandos
"afines" de otros receptores sirve correspondientemente la
definición.
El concepto de "ligandos muy afines de D3"
comprende unos compuestos, que en un experimento con radioligandos
(compárense la cita de Hübner, H. y colaboradores J. Med. Chem.
2000, 43, 756-762, así como el párrafo "Actividad
biológica" muestran una fijación a receptores D3 de dopamina
humanos con un valor de Ki preferiblemente de no más que
aproximadamente 30 nM, de manera especialmente preferida de no más
que 3 nM. Para ligandos "muy afines" de otros receptores sirve
correspondientemente la definición.
Un aspecto del presente invento se refiere a
ligandos selectivos para D3. El concepto de "ligandos selectivos
para D3" comprende unos compuestos, que en el experimento con
radioligandos para el receptor D3, tal como se describe en el
subsiguiente párrafo "Actividad biológica", tienen un valor de
Ki que es mas bajo en un factor de por lo menos 10 que para por lo
menos de los cinco de los siete receptores siguientes: receptores
D1, D2long (largo), D2short (corto) y D4,4 de dopamina, receptores
5-HT1a y 5-HT2 y el adrenoceptor
alfa 1 de serotonina.
Otro aspecto del invento se refiere a ligandos
muy selectivos para D3. El concepto de "ligandos muy selectivos
para D3" comprende unos compuestos, que en el experimento con
radioligandos para el receptor D3, tal como se describe en el
subsiguiente párrafo "Actividad biológica", tienen un valor de
Ki que es más bajo en un factor de por lo menos 100 que para por lo
menos cinco de los siete receptores siguientes: receptores D1,
D2long (largo), D2short (corto) y D4,4 de dopamina, receptores
5-HT1a y 5-HT2 y el adrenoceptor
alfa 1 de serotonina.
Para ligandos "afines" o "muy afines"
del adrenoceptor 5-HT1a o alfa 1 son válidas unas
correspondientes definiciones.
Los ligandos para D3 pueden tener junto al
receptor D3 un efecto agonista, antagonista o agonista parcial. Las
correspondientes actividades intrínsecas de los compuestos conformes
al invento se pueden medir en ensayos de mitogénesis, tal como se
han descrito en la bibliografía (Hübner, H. y colaboradores J. Med.
Chem. 2000, 43, 4563-4569 y Löber, S. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). Dependiendo de
la patofisiología de la enfermedad que constituye el fundamento, se
puede desear terapéuticamente una actividad agonista más fuerte,
una actividad antagonista más fuerte o una actividad antagonista
parcial.
Por ejemplo, para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson idiopática se desean frecuentemente
moduladores de dopamina con una porción agonista fuerte, mientras
que en el caso del tratamiento de la esquizofrenia pasan a
emplearse por regla general antagonistas puros.
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Los agonistas parciales para D3 tienen por el
contrario por ejemplo un potencial en el caso del tratamiento de
discinesias inducidas por L-DOPA.
Finalmente, algunas de las sustancias conformes
al invento tienen también una afinidad significativa para otros
receptores farmacológicamente interesantes, tales como p.ej. el
receptor de serotonina, en particular el receptor de
5-HT1a, o el receptor de alfa 1 adrenérgico.
En lugar de una fijación muy selectiva a
receptores D3 de dopamina, dependiendo del tipo de la enfermedad
que se ha de tratar, puede ser deseada una fijación a otro receptor
adicional.
Por ejemplo, para el tratamiento de la
esquizofrenia puede ser atractivo un compuesto, que es un ligando
muy afín para D3 y al mismo tiempo un ligando afín o incluso muy
afín para receptores 5-HT1a. En otra forma de
realización distinta del invento, para el tratamiento de discinesias
puede ser deseado un compuesto, que junto a propiedades moduladoras
de D3 tenga propiedades moduladoras de alfa 1 y/o
5-HT1a agonistas para D2.
El presente invento permite por lo tanto un
ajuste fino o respectivamente una elección deliberada de la
afinidad, la actividad y la selectividad que se desean, en relación
con diferentes receptores farmacológicamente importantes, en
particular los receptores D3 de dopamina, pero también por ejemplo
en lo que se refiere al receptor 5-HT1a o del
receptor D2.
Un objeto adicional del invento es, por lo
tanto, un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos
de las fórmulas generales (I) hasta (VII) o uno de los compuestos
expuestos en concreto tal como arriba se definen, eventualmente en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable así como de un agente
coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
El invento se refiere también a la utilización
de uno o varios de los compuestos de las formulas generales (I)
hasta (VII), o de uno de los compuestos expuestos en concreto,
eventualmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para
la producción de un medicamento para las indicaciones que aquí se
mencionan.
El concepto de "tratamiento" de una
enfermedad comprende en esta solicitud de patente: (a) la terapia de
una enfermedad ya existente, así como (b) la profilaxis de una
enfermedad todavía no pronunciada o todavía no totalmente
pronunciada, cuando existe un riesgo para la aparición de una de
tales enfermedades.
De manera preferida, para la producción de
medicamentos se seleccionan los compuestos conformes al invento que
son ligandos muy afines para D3. Se utilizan de manera especialmente
preferida ligandos selectivos o incluso muy selectivos para D3.
En otra forma de realización del invento, se
seleccionan unos compuestos que son afines o incluso muy afines,
también o en particular, para el receptor alfa 1 adrenérgico o el
receptor 5-HT1a.
Los compuestos conformes al invento tienen un
potencial en la terapia o profilaxis de una serie de enfermedades,
que en particular van acompañadas por un trastorno del metabolismo
de dopamina o de la cascada de señales dopaminérgicas, o
respectivamente de manera eventual la transferencia de señales
serotoninérgicas.
Un objeto del invento es por lo tanto la
utilización de un compuesto conforme al invento, como se describe
en esta solicitud de patente, incluyendo a las reivindicaciones y
los Ejemplos, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades, que van acompañadas por un trastorno
del metabolismo de dopamina y/o de la cascada de señales
dopaminérgicas.
Un objeto adicional del invento es la
utilización de un compuesto conforme al invento, como se describe en
esta solicitud de patente, incluyendo las reivindicaciones y los
Ejemplos, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades, que van acompañadas por un trastorno de
la cascada de señales adrenérgicas, o respectivamente que resultan
a partir de éste y/o que se pueden curar terapéuticamente por
administración de compuestos miméticos o inhibidores
alfa-adrenérgicos. En ejemplos de tales enfermedades
son la hipertonía o la hiperplasia benigna de próstata.
Otro objeto del invento es la utilización de un
compuesto conforme al invento, tal como se describe en esta
solicitud de patente, incluyendo las reivindicaciones y los
Ejemplos, para la producción de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades, que van acompañadas por un trastorno
del metabolismo de serotonina y/o de la transferencia de señales
serotoninérgicas.
Las enfermedades, en cuya patogénesis están
implicados procesos dopaminérgicos y/o serotoninérgicos, son en
particular enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Un
objeto del invento es, por lo tanto, la utilización de un compuesto
conforme al invento, como se describe en esta solicitud de patente
incluyendo las reivindicaciones y los Ejemplos, para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del
SNC.
El concepto de "enfermedades del SNC"
comprende en esta solicitud de patente tanto los trastornos que
tienen su origen en el SNC y cuyos síntomas se apreciables de una
manera predominante o exclusiva en el SNC, tales como p.ej.
psicosis, depresiones o trastornos cognitivos, así como también las
enfermedades que tienen su origen el SNC, cuyos síntomas, sin
embargo, se hacen apreciables por lo menos en parte en otros órganos
dianas, tales como p.ej. trastornos motores extrapiramidales del
movimiento o hiperprolactinemia.
Ejemplos de enfermedades del SNC, que pueden ser
tratadas con los compuestos conformes al invento, son
- (1)
- psicosis y trastornos por angustia, inclusive manías, psicosis idiopáticas, esquizofrenia, trastornos compulsivos, ataques de pánico, fobias, trastornos de la comida, trastornos agresivos y autoagresivos, estereotipias y otros trastornos de la personalidad
- (2)
- dependencia respecto de drogas, p.ej. adicción a cocaína, alcohol, opiáceos y nicotina;
- (3)
- trastornos del estado de ánimo, p.ej. trastornos depresivos, en particular la depresión principal (en inglés "major depression"), trastornos maníacos depresivos, depresiones debidas a causas orgánicas, p.ej. en conexión con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson o de Alzheimer
- (4)
- trastornos del movimiento, inclusive temblor (tremor), rigidez (rigor), discinesias, distonías, tales como en el caso de la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo (idiopático, p.ej. en el caso del síndrome de Parkinson Plus, o inducido por medicamentos, p.ej. después de un tratamiento con L-dopa o agentes neurolépticos), el síndrome de Segawa, el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas inquietas
- (5)
- trastornos del sueño, inclusive una narcolepsia provocada por agonistas de dopamina, o trastornos del sueño asociados con la enfermedad de Parkinson
- (6)
- náuseas: en este caso los antagonistas de dopamina se pueden emplear o bien a solas o en combinación con antagonistas de 5-HT3
- (7)
- trastornos cognitivos y enfermedades de demencia
- (8)
- hiperprolactinemia; hiperprolactinoma así como en el caso del destete apoyado por medicamentos después de un embarazo
- (9)
- glaucoma
- (10)
- síndrome de hiperactividad (ADHS)
- (11)
- autismo, o respectivamente trastornos vinculados con un autismo, en particular en el caso de compuestos con una componente de acción serotoninérgica pronunciada
- (12)
- apoplejía o ictus, en particular en el caso de compuestos con un componente de acción serotoninérgica pronunciado.
Como aplicación terapéutica adicional se pueden
mencionar el tratamiento y la prevención de enfermedades
neurodegenerativas, puesto que las sustancias, a causa de su efecto
neuroprotector, retrasan la destrucción o pérdida de neuronas como
causa o consecuencia de un suceso patofisiológico, o pueden hacer
que se detenga. Tales enfermedades son por ejemplo la esclerosis
lateral amiótropa, la enfermedad de Alzheimer, la corea de
Huntington, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson o
sinucleopatías, p.ej. el síndrome de Parkinson Plus.
Junto al tratamiento de enfermedades, que
resultan y/o transcurren inequívocamente mediando participación del
SNC, las sustancias conformes al invento se pueden utilizar también
para el tratamiento de otras enfermedades, que no están asociadas
con el SNC, no lo están inequívocamente o no lo están
exclusivamente. Tales enfermedades son en particular formas
dolorosas o trastornos del tracto urinario, tal como p.ej. la
disfunción sexual, en particular la disfunción eréctil masculina y
la incontinencia urinaria. Para el tratamiento de la incontinencia
urinaria son apropiados en particular los compuestos que tienen una
componente de acción serotoninérgica pronunciada.
Un objeto del invento es por lo tanto la
utilización de un compuesto conforme al invento para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de dolores o de
enfermedades del tracto urinario, en particular de la disfunción
eréctil masculina y de la incontinencia urinaria.
Unas enfermedades, para las que son
especialmente apropiados los compuestos conformes al invento, son
esquizofrenias, trastornos depresivos, trastornos del movimiento
inducidos por L-dopa o por agentes neurolépticos, la
enfermedad de Parkinson, el síndrome de Segawa, el síndrome de las
piernas inquietas, hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, el
síndrome de hiperactividad (ADHS) y la incontinencia urinaria.
Trastornos del movimiento, que son especialmente
accesibles a la terapia con las sustancias conformes al invento,
son en particular
- -
- trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, p.ej. rigidez (rigor), temblor (tremor), distonía y discinesia
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
- el síndrome de Segawa
- -
- trastornos del movimiento motores extrapiramidales (tardíos) inducidos por agentes neurolépticos, en particular discinesia, distonía y acatisia
- -
- trastornos del movimiento motores extrapiramidales inducidos por L-dopa, en particular discinesias y distonías
- -
- el síndrome de las piernas inquietas.
Finalmente, los medicamentos conformes al
invento, dependiendo de la enfermedad que se haya de tratar, pueden
estar estructurados también como una formulación combinada para la
administración simultánea o consecutiva.
Por ejemplo, una unidad de venta, que contiene
una medicación con un cierto contenido de L-dopa
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, también puede
comprender una composición farmacéutica, que contiene uno o varios
de los compuestos conformes al invento, p.ej. con un perfil de
acción agonista parcial dopaminérgico y/o serotoninérgico, muy
selectivo. En este caso la L-dopa y el compuesto
conforme al invento se pueden presentar en la misma formulación
farmacéutica, p.ej. en una tableta combinada, o también en
diferentes unidades de aplicación, p.ej. en forma de dos tabletas
separadas. Dependiendo de las necesidades, ambas sustancias activas
se pueden administrar al mismo tiempo o por separado en el
tiempo.
En una formulación combinada se puede conseguir
por ejemplo una administración secuencial, mediante el recurso de
que una forma de administración, p.ej. una tableta oral, tiene dos
diferentes capas con un distinto perfil de liberación para los
diferentes componentes farmacéuticamente activos. Está claro para un
experto en la especialidad que en el contexto del presente invento
se pueden concebir diferentes formas de administración y esquemas
de aplicación, todas/os las/los cuales son objeto del invento.
Una forma de realización del invento concierne
por lo tanto a un medicamento, que contiene L-dopa o
un agente neuroléptico, así como un compuesto conforme al invento
para la administración simultánea o consecutiva en el tiempo a los
pacientes.
En otra forma de realización del invento, la
unidad de venta puede ser una formulación combinada o puede contener
dos unidades de aplicación, que contienen dos de los compuestos
conformes al invento con diferente perfil de receptores, p.ej. un
agente modulador de D3 muy afín y muy selectivo y un agente
modulador de 5-HT1a muy afín.
Un objeto adicional del invento es un método
para el tratamiento de una enfermedad, que se selecciona entre las
enfermedades más arriba expuestas, mediante administración de uno o
varios de los compuestos conformes al invento, en cada caso a solas
o en combinación con otros medicamentos, a un mamífero, que necesita
de uno de tales tratamientos, comprendiendo el concepto de
"mamífero" también, y en particular, seres humanos.
Usualmente, los medicamentos conformes al
invento se componen de una composición farmacéutica, que junto a
los compuestos conformes al invento, tal colmo arriba se han
descrito, contiene por lo menos un soporte o vehículo o una
sustancia auxiliar o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
Está claro para un experto en la especialidad
que la formulación farmacéutica, dependiendo de la vía de aplicación
considerada, puede estar estructurada de manera distinta. Así, la
formulación farmacéutica puede estar adaptada por ejemplo para la
administración por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea,
subcutánea, oral, bucal, sublingual, nasal, transdérmica,
inhalativa, rectal o intraperitoneal.
Las correspondientes formulaciones y los
soportes y vehículos o respectivamente las sustancias auxiliares y
coadyuvantes farmacéuticas apropiados/as para esto, tales como
materiales de carga y relleno, agentes disgregantes, agentes
aglutinantes, agentes de deslizamiento, estabilizadores, sustancias
aromatizantes, antioxidantes, agentes conservantes, agentes
dispersantes o disolventes, tampones o electrólitos, son
conocidos/as para un experto en la especialidad en el sector de la
técnica farmacéutica, y se describen por ejemplo en obras clásicas,
tales como las de Sucker, Fuchs y Speiser ("Pharmazeutische
Technologie" [Tecnología farmacéutica], Deutscher Apotheker
Verlag (Editorial farmacéutica alemana), 1991) y de Remington
("The Science and Practice of Pharmacy" [La ciencia y práctica
de farmacia], Lippincott, Williams & Wilkins, 2000).
En una forma preferida de realización del
invento, las composiciones farmacéuticas, que contienen los
compuestos conformes al invento, se administran por vía oral y
pueden presentarse por ejemplo como cápsulas, tabletas, polvos,
granulados, grageas, o en una forma líquida.
En este caso, la formulación puede estar
estructurada como forma de administración que libera con rapidez,
cuando se desea una rápida iniciación de la acción. Unas
correspondientes formulaciones orales se describen por ejemplo en
los documentos EP 0.548.356 o EP 1.126.821.
Si, por el contrario, se desea una liberación
prolongada, se recomienda una formulación con liberación retardada
de la sustancia activa. Correspondientes formulaciones orales son
conocidas asimismo a partir del estado de la técnica.
Unas formulaciones farmacéuticas alternativas
pueden ser, por ejemplo, soluciones para infusión o inyección,
aceites, supositorios, aerosoles, rociadas (sprays), parches
(emplastos), microcápsulas o micropartículas.
Los compuestos de las fórmulas I a VII se
preparan de acuerdo con unos métodos que parcialmente ya se han
descrito en la bibliografía (Bettinetti, L. y colaboradores, J. Med.
Chem. 2002, 45, 4594-4597). Para esto, los
derivados de ácidos del tipo (A), que han sido adquiridos
comercialmente, sintetizados según una prescripción de la
bibliografía, o cuyos métodos de preparación han sido elaborados y
perfeccionados en nuestros laboratorios, activados en forma de sus
cloruros de ácidos carboxílicos o alternativamente, en el caso del
empleo de los ácidos carboxílicos, mediante utilización de
reactivos especiales de activación, tales como por ejemplo
hidroxibenzotriazol, hidroxiazabenzotriazol, HATU (Kienhöfer, A.
Synlett 2001, 1811-1812) o TBTU (Knorr, R.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) y que han
reaccionado con la base libre del tipo (C) para dar los derivados de
las fórmulas I a VII.
La preparación de los compuestos conformes al
invento se efectúan mediante reacción de un derivado de ácido A
con una base libre de la fórmula
general
C,
realizándose
que:
W se selecciona entre OH, Cl, Br o un grupo
Un heteroareno representa un grupo de la fórmula
Ia
- \quad
- teniendo R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, m, p y q los significados que se han definido más arriba, representando el enlace cruzado transversalmente en el heteroátomo el enlace del grupo -C(O)-W a la posición 2 ó 3 del mencionado heteroareno con la fórmula Ia,
- \quad
- y realizándose, en el caso de que el sustituyente W sea un grupo hidroxi, que el correspondiente grupo ácido, antes de la reacción con la base libre de la fórmula general C, es activado mediante adición de reactivos para activación, tales como p.ej. hidroxibenzotriazol, hidroxiazabenzotriazol, HATU o TBTU.
- \quad
- W es de manera preferida cloro, bromo u OH y de manera especialmente preferida cloro u OH.
Ciertos ácidos heteroarenocarboxílicos del tipo
A1 son adquiribles comercialmente, tales como p.ej. el ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(p.ej. de la entidad Aldrich, Taufkirchen; nº:
46,746-4); el ácido
5-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(p.ej. de la entidad Maybridge, Tintangel, Reino Unido; nº:
CC 31201); el ácido
benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
(p.ej. de la entidad Maybridge, Tintangel, Reino Unido; nº:
CC 12301); el ácido
benzofurano-2-carboxílico (p.ej. de
la entidad Aldrich, Taufkirchen; nº:
30,727-0); el ácido
indol-2-carboxílico (p.ej. de la
entidad Aldrich, Taufkirchen;
nº:1-510-9) ó el ácido
indol-3-carboxílico (p.ej. de la
entidad Aldrich, Taufkirchen; nº: 28,473-4).
Ciertos derivados de los ácidos carboxílicos, tales como el cloruro
de ácido
3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
se pueden adquirir asimismo comercialmente (p.ej. de la entidad
Maybridge, Tintangel, Reino Unido; nº BTB 00300).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos heteroarenocarboxílicos del tipo A2
se prepararon en nuestros laboratorios tal como se describe
seguidamente.
El ácido
benzofurano-2,3-dicarboxílico (2,06
g; 10,0 mmol) (de la entidad Aldrich, Taufkirchen; nº:
64,274-6) se agita en común con polvo de cobre
(1,15 g; 18,1 mmol) y quinolina (2,0 g; 15,48 mmol) durante 2 horas
a 195ºC en un baño de aceite. Después de haberse enfriado, se
recoge en diclorometano, se filtra con succión a través de una
frita de vidrio, y el residuo se lava posteriormente con
diclorometano. El material filtrado se concentra por evaporación en
un evaporador rotatorio, y el residuo se purifica mediante
cromatografía de resolución súbita (en una mezcla de
CH_{2}Cl_{2} y MeOH: 95-5 con 5% de HCOOH) y a
continuación (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
98-2 con 5% de
HCOOH).
HCOOH).
Rendimiento: 845 mg (52%)
EM (Espectro de masas) m/z 162 (M^{+}).
^{1}H-RMN (resonancia magnética nuclear de
^{1}H) (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
7,38-7,45 (m, 2H, H-5,
H-6), 7,55-7,61 (m, 1H,
H-7), 8,10-8,16 (m, 1H,
H-4), 8,39 (s, 1H, H-2).
El éster metílico del ácido
6-cianoindol-2-carboxílico
(0,05 g (0,24 mmol)) preparado según la bibliografía (Dann, O.;
Wolff, H. P.; Schlee, R.; Ruff, J. Liebigs Annalen der Chemie, 1986,
2.164-2.178) se disuelve en 5 ml de metanol. A
continuación, se mezcla con 2,5 ml de NaOH 2 N y se agita durante 16
horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se
concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio
y se diluye con agua, a continuación se lava con hexano, se ajusta
a un pH de 3-4 con HCl y se recoge en dietil-éter.
Después de haber secado con MgSO_{4} se elimina por evaporación el
disolvente.
Rendimiento: 0,04 g (87%).
EM: m/z 187 ((M+H)^{+}).
El éster metílico de ácido
5-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(0,08 g, 0,36 mmol) preparado de acuerdo con la bibliografía
(Bridges, A. J.; Lee, A.; Maduakor, E. C.; Schwartz, C. E.
Tetrahedron Letters, 1992, 33, 7.499-7.502) se
disuelve en 8 ml de THF (tetrahidrofurano) y se enfría a 0ºC. A
continuación, se añaden gota a gota metanol (8 ml) y NaOH 2 N (4
ml) y se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después de
esto, se diluye con agua y con THF, los disolventes orgánicos se
eliminan por evaporación rotatoria y a continuación la fase acuosa
se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta con HCl a un
pH de 2 y se extrae múltiples veces con dietil-éter. Las fases
etéreas reunidas se secan con sulfato de magnesio y se eliminan por
evaporación en un evaporador
rotatorio.
rotatorio.
Rendimiento: 0,06 g (80%) de un material sólido
de color blanco
m/z 203 (M^{+}). IR (Infrarrojos) (NaCl) \nu
(cm^{-1}): 3.375; 2.359, 2.226 (CN), 1.676 (COOH), 1.598, 1.385,
1.086, 720. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 3,68 (br.s, 1H, COOH), 7,86 (dd, J = 1,8 Hz, J =
8,5 Hz, 1H, H-6), 8,19 (s, 1H, H-3),
8,30 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-7), 8.55 (d, J = 1.4 Hz,
H-4). ^{13}C-RMN (resonancia
magnética nuclear de ^{13}C) (CD_{3}OD, 90 MHz) \delta (ppm),
109,9 (C-5), 119,8 (CN), 125,3
(C-7). 129,4 (C-4), 130,9
(C-6), 131,4 (C-3), 134,1
(C-3a), 140,0 (C-2), 147,4
(C-7a).
El éster metílico de ácido
6-yodobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(0,15 g, 0,47 mmol) preparado según la bibliografía (Bridges, A.
J.; Lee, A.; Maduakor, E. C.; Schwartz, C. E. Tetrahedron Letters,
1992, 33, 7.499-7.502). se disuelve en THF seco (5
ml) bajo una atmósfera de N_{2}, luego se añaden CuI finamente
desmenuzado (3,6 mg, 0,019 mmol, 4% en moles) y PdCl_{2}
(PPh_{3})_{2} (6,6 mg, 0,01 mmol, 2% en moles), y
mediando agitación se añaden gota a gota NEt_{3} (0,10 ml, 0,70
mmol), y a continuación trimetilsililacetileno (0,10 ml, 0,70 mmol)
disuelto en 2 ml de THF. Después de haber agitado a la temperatura
ambiente durante 18 h, el disolvente se elimina en un evaporador
rotatorio y el residuo se purifica mediante cromatografía de
resolución súbita (en una mezcla de hexano y acetato de etilo:
99-1).
Rendimiento: 0,11 g (81%) de un material sólido
de color blanco
P.f.: 110ºC. EM m/z 288 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.406 (CCH), 2.955, 2.898, 2.154 (CC), 1.716
(C=O), 1.250, 1.250', 756. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
360 MHz) \delta (ppm): 0,27 (s, 9H,
Si(CH_{3})_{3}), 3,94 (s, 3H, OCH_{3}), 7,46
(dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H, H-5), 7,78 (dd, J =
0,5, J = 8,3 Hz, 1H, H-4), 7,97-7,98
(m, 1H, H-3), 8,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H,
H-7). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90
MHz) \delta (ppm): 0,0, 0,1, 0,2, 52,6, 96,2, 104,6, 121,9,
125,2, 126,6, 128,5, 130,3, 134,7, 138,4, 141,9, 162,9. El éster
metílico de ácido
6-trimetilsililetinilbenzo[b]tiofeno-carboxílico
(23,0 mg, 0,08 mmol) preparado de esta manera, se disuelve en THF
(2ml), se enfría a -15ºC y mediando agitación se añade gota a gota
una solución 1 M de NH_{4}Bu_{4}F (en THF) (0,09 ml, 0,09
mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio a la temperatura ambiente y
se extiende sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía
de resolución súbita (en una mezcla de hexano y acetato de etilo:
99-1) conduce al éster metílico de ácido
6-etinilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Rendimiento: 0,11 g (79%) de un material sólido
de color blanco
P.f.: 147ºC. EM m/z 288 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.245 (CCH), 2.921 (CH_{3}), 2.154 (CH_{3}),
1.699 (COOCH_{3}), 1.069, 756. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 3,19 (s, 1H, CCH), 3,95 (s,
3H, OCH_{3}), 7,49 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H,
H-6), 7,81 (dd, J = 0,5 Hz, J = 8,4 Hz,
H-4), 8,00 (s, 1H, H-3), 8,02 (d, J
= 0,7 Hz, 1H, H-7). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 52.6 (OCH_{3}), 78,7, 83,3,
120,8, 125,3, 126,2, 128,5, 130,2, 134,9, 138,7, 141,9, 162,9.
El éster metílico de ácido
6-etinilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(0,08 g, 0,36 mmol) se disuelve en 8 ml de THF y se enfría a 0ºC. A
continuación se añaden gota a gota metanol (8 ml) y NaOH 2 N (4 ml),
y se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después de
esto se añaden agua y THF, los disolventes orgánicos se eliminan
por evaporación y la fase acuosa remanente se lava con acetato de
etilo. La fase acuosa se ajusta con HCl a un pH de 2 y se extrae
múltiples veces con dietil-éter. Las fases etéreas reunidas se secan
con sulfato de magnesio y se eliminan por evaporación en un
evaporador rotatorio.
Rendimiento: 0,08 g (94%) de un material sólido
de color blanco
P.f.: 214ºC. EM m/z 202 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1} ): 3.288, 2.952, 2.816, 2.103, 1.672, 1.516,
1.421, 1.182, 1.045, 813, 758. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD, 360 MHz) \delta (ppm): 3,65 (s, 1H, CCH), 7,51 (dd,
J = 1,2 Hz, 8,2 Hz, 1H, H-5), 7,92 (d, J = 8,2 Hz,
1H, H-4), 8,06 (s, 1H, H-3), 8,07
(s,1H, H-7). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 80,1, 84,2, 122,3, 126,5,
127,4, 129,5, 131,1, 137,8, 140,3, 143,4), 165,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes amínicos de los compuestos
conformes al invento se prepararon tal como se ha descrito a
continuación, efectuándose la agrupación de las aminas en los tipos
"C1" hasta "C9" según las propiedades químicas
estructurales.
La síntesis del dihidrobenzofurano sustituido
con piperazina se efectúa de una manera análoga a la de la
bibliografía (Kerrigan, F. Tetrahedron Lett. 1998,
2.219-2.222) hasta la obtención de
(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazina
con un rendimiento de 54% a lo largo de 4 etapas de reacción.
A continuación, la base libre se alquila con un
halogenuro de cianoalquilo, que tiene una correspondiente longitud
de cadena, tal como se ilustra ejemplificativamente en el siguiente
esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para ello, se disuelven 3,7 mmol de una
piperazina sustituida correspondientemente y 0,8 g (7,5 mmol) de
Na_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 3,1 mmol de
\omega-bromoalquilnitrilo y se calienta durante 15
horas bajo reflujo, a continuación se enfría a la temperatura
ambiente y la solución se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo se recoge con agua y la fase acuosa se extrae
con cloruro de metileno, ésta se seca (con MgSO_{4}) y el
disolvente se elimina por evaporación. La purificación mediante
cromatografía de resolución súbita (p.ej. con una mezcla de
CHCl_{3} y EtOAc:1-1) proporciona el
correspondiente
\omega-(4-fenilpiperazin-1-il)alquilnitrilo.
A continuación, se disuelven 0,5 mmol del
\omega-(4-fenilpiperazin-1-il)alquilnitrilo
en 5 ml de dietil-éter seco, y se enfría a 0ºC. Luego se añade gota
a gota lentamente 1,0 ml de una solución de LiAlH_{4} (1 M en
dietil-éter) y se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente.
Después de haber enfriado de nuevo a 0ºC, se mezcla con una
solución saturada de NaHCO_{3}, se filtra a través de una frita de
vidrio con Celite/MgSO_{4}/Celite y se lava con cloruro de
metileno. La evaporación del material filtrado proporciona la
deseada
\omega-(4-fenilpiperazin-1-il)alquilamina.
La síntesis de
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butilamina
se efectúa de la manera que se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,27 g (86% a lo largo de 2 etapas
de reacción).
EM: m/z 275 (M^{+}). IR: (NaCl): 3.359, 2.939,
2.820, 1.609, 1.487, 1.456, 1.254, 1.190, 1.132, 1.012, 942, 870,
755, 661. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,43-1,63 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,34-2,40 (m,
2H, H_{2}N-CH_{2}); 2,62 (m, 4H, pip);
2,72-2,74 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2});
3,15-3,21 (m, 6H, pip, CH_{2}N);
4,56-4,61 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2});
6,69-6,71 (m, 1H, fenilo);
6,77-6,86, (m, 2H, fenilo).
La preparación de
4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butilamina
se efectúa de una manera análoga a la de las condiciones descritas
para la
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il)butilamina.
Rendimiento: 0,058 g (57% a lo largo de 2 etapas
de reacción).
EM: m/z 289 (M^{+}). IR: (NaCl): 3.354, 2.933,
2.870, 2.814, 1.664, 1.479, 1.461, 1.247, 1.196, 1.024, 870, 737.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,46-1,59 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,96-2,03 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,39-2,44 (m, 2H, CH_{2}-N); 2,65
(m, 4H, pip); 2,70-2,74 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,77-2,80 (m, 2H,
CH_{2}-NH_{2}); 3,08 (m, 4H, pip);
4,24-4,27 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,71-6,79 (m, 3H, fenilo).
Como complemento de la prescripción de síntesis
según el tipo C1 se pueden preparar sistemas condensados bicíclicos
con anillos de 5, 6 y 7 miembros según el siguiente esquema general
de reacción:
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De manera ejemplificativa para el esquema
general expuesto anteriormente, se describe la síntesis de
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)-butilamina.
Para ello se calienta primeramente
2,6-dibromofenol (28,8 mmol) en condiciones básicas
(NaOH acuoso) con 1,4-dibromobutano (28,8 mmol)
bajo reflujo durante 17 h. El bromuro de
2,6-dibromofenoxibutilo (16,75 mmol) que se ha
formado en este caso se disuelve en una mezcla de THF y hexano
(4/1), se enfría a -80ºC y se añade gota a gota lentamente una
solución 2,5 M de butil-litio en hexano (17,1 mmol).
La
9-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina
(4 mmol) condensada, obtenida de esta manera, se suspende junto con
NaOtBu (20 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (2% en moles),
BINAP (2% en moles) y piperazina (8 mmol) en 5 ml de tolueno seco y
se calienta durante 6 horas a 117ºC. Después del tratamiento, la
1-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazina
(1,5 mmol) obtenida y 0,63 g (4,5 mmol) de K_{2}CO_{3} se
disuelven en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 0,15 ml (1,5 mmol) de
4-bromobutironitrilo, y se calienta a reflujo
durante 15 horas, a continuación se enfría a la temperatura ambiente
y la solución se concentra por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en agua y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno,
ésta se seca (con MgSO_{4}) y el disolvente se elimina por
evaporación. La purificación mediante cromatografía de resolución
súbita (en una mezcla de CHCl_{3} y EtOAc: 1-1)
proporciona el correspondiente
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butironitrilo.
De éste se disuelven a continuación 0,5 mmol en 5 ml de dietil-éter
seco y se enfría a 0ºC. Luego se añade gota a gota lentamente 1 ml
de una solución de LiAlH_{4} (1 M en dietil-éter) y se agita
durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de haber enfriado
de nuevo a 0ºC, se mezcla con una solución saturada de NaHCO_{3},
se filtra a través de una frita de vidrio con
Celite/MgSO_{4}/Celite y se lava con cloruro de metileno. La
evaporación del material filtrado proporciona la
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina.
Rendimiento: 0,52 g (86%).
(APCI) EM: m/z 304 ((M+H)^{+}). IR:
(NaCl): 2.933, 2.870, 2.814, 1.666, 1.579,1.475, 1.450; 1.246,
1.192, 1.038, 785, 733. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
360 MHz) \delta (ppm): 1,47-1,63 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,68-1,75 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,93-2,00 (m, 4H, H_{2}O,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,41-2,45 (m, 2H, CH_{2}-N);
2,61-2,65 (m, 4H, pip); 2,73-2,81
(m, 4H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-NH_{2}); 3,10-3,12 (m,
4H, pip); 3,98-4,00 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,77-6,81 (m, 2H, fenilo);
6,88-6,93 (m, 1H, fenilo),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
153,5; 144,8; 136,9; 123,9; 123,4; 116,8; 73,3; 58,6; 53,7; 51,0;
42,0; 34,5; 32,5; 31,6; 26,1; 24,3.
En lugar de piperazina se pueden emplear, en el
caso de la sustitución catalizada por Pd, descrita bajo el tipo C2,
también otras diaminas cíclicas, tales como
1,4-diazepano, para la preparación de los eslabones
amínicos.
Así, la síntesis de
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)-butilamina
se efectúa de una manera análoga a la de la preparación de las
aminas del tipo C2.
Rendimiento: 0,28 g (96%)
(APCI) EM: m/z 290 ((M+H)^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,44-1,49 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,52-1,57 (m,
2H, CH_{2}-CH_{2}); 1,79-1,85
(m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})
N; 1,95-1,99 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,50-2,53 (m, 2H,
CH_{2}-N); 2,70-2,73 (m,
4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,80-2,81 (m, 2H,
CH_{2}-NH_{2}); 3,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2});
3,43-3,55 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,51-3,53 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
4,53 (t, J = 8,9 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2});
6,61-6,62 (m, 1H, H de fenilo);
6,70-6,71 (m, 1H, H de fenilo);
6,75-6,78 (m, 1H, H de fenilo),
La síntesis de
4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)-butilamina
se efectúa de una manera análoga a la del modo de proceder descrito
para el tipo C2.
Rendimiento: 0,27 g (88%)
EM: m/z 303 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,42-1,49 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,62-1,70 (m,
2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
1,92-2,03 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,50-2,54 (m, 2H,
CH_{2}-N); 2,70-2,84 (m,
8H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,28-3,32 (m, 2H,
CH_{2}-NH_{2}); 4,20-4,23 (m,
2H, O-CH_{2}-CH_{2});
6,61-6,63 (m, 1H, H de fenilo);
6,73-6,75 (m, 2H, H de fenilo).
La
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)amina
se sintetiza análogamente.
Rendimiento: 0,3 g (94%)
(APCI) EM: m/z 318 ((M+H^{+})).
La preparación de las aminas del tipo C4 se
efectúa de una manera análoga a la de la síntesis para la
preparación de las aminas del tipo C2, haciéndose reaccionar, para
la síntesis de
4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butilamina,
el 2,5-dibromofenol (de la entidad Interchim
Building Blocks, Montlucon, Francia; nº: BC708) con
1,3-dibromopropano.
Rendimiento: 0,14 g (92%)
(APCI) EM: m/z 304 (M^{+}).
La preparación de las aminas del tipo C4 se
efectúa de una manera análoga a la de la síntesis para la
preparación de las aminas del tipo C2, haciéndose reaccionar, para
la síntesis del sistema de bromoareno condensado bicíclico, el
2,4-dibromofenol adquirible comercialmente de la
entidad Aldrich, Taufkirchen (nº 25,816-4)
con 1-\omega-dibromoalcanos.
Para la preparación de
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butilamina
se hace reaccionar 2,4-dibromofenol con
1,2-dibromometano.
Rendimiento: 0,28 g (92%)
(APCI) EM: m/z 276 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,46-1,61 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H,
H_{2}NCH_{2}); 2,59-2,62 (m, 4H, pip);
2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}N); 3,06-3,09 (m,
4H, pip); 3,16 (t, J = 8,6 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}); 4,51
(t, J = 8,6 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}); 6,69
(d, J = 8,4 Hz, 1H, fenilo); 6,72 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, H
de fenilo); 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H de fenilo),
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Para la síntesis de
4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butilamina
se emplea el 1,3-dibromopropano.
Rendimiento: 0,2 g (97%).
(APCI) EM: m/z 290 ((M+H)^{+}).
La síntesis de
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butilamina
se efectúa mediante reacción del 2,4-dibromofenol
con 1,4-dibromobutano.
Rendimiento: 0,549 g (90%).
(APCI) EM: m/z 304 ((M+H)^{+}).
4-((4-benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butilamina
Las aminas del tipo C6 se sintetizan de una
manera análoga a la de la prescripción de preparación para el tipo
C2, empleándose, para la síntesis de
4-((4-benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butilamina,
el
4-bromo-1,3-benzodioxol
comprado de la entidad Maybridge, Tintangel, Reino Unido
(nº: CC01710) para la sustitución con una amina acoplada con Pd. La
subsiguiente alquilación y reducción proporciona la
4-((4-benzo[1,3]dioxo)-4-il)piperazin-1
il)butilamina.
Rendimiento: 0,53 g (96%)
(APCI) EM: m/z 278 ((M+H)^{+}).
Las aminas del tipo C7 se preparan de una manera
análoga a la de la síntesis para la preparación de las aminas del
tipo C2 mediante empleo de los bromoarenos bicíclicos condensados,
sustituidos correspondientemente.
La reacción de
5-bromo-1,3-benzodioxol
(de la entidad Aldrich, Tautkirchen; nº: 28,
831-4) condujo a la síntesis de la
4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)-butilamina.
Rendimiento: 0,24 g (96%)
(APCI) EM: m/z 278 ((M+H)^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,44-1,61 (m, 4H, CH_{2}-, CH_{2});
1,64-1,69 (brs, 2H, NH_{2}); 2,40 (t, J = 7,0 Hz,
2H, H_{2}N-CH_{2});
2,58-2,61 (m, 4H, pip); 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N); 3,06-3,09 (m, 4H, pip); 5,88 (s, 2H,
O-CH_{2}-O); 6,36 (d, J = 8,4, Hz,
J = 2,4 Hz, 1H, H de fenilo); 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H de
fenilo); 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H de fenilo).
El empleo de
6-bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina
(de la entidad Lancester, Francfort; nº: 6207) condujo a la
preparación de
4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butilamina.
Rendimiento: 0,12 g (59%).
(APCI) EM: m/z 292 ((M+H)^{+}). IR:
(NaCl): 2.937, 2.875, 2.817, 1.587, 1.508, 1.454, 1.284, 1.219,
1.070, 752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,46-1,67 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,88-1,98 (brs,
2H, NH_{2}); 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}-N); 2,57-2,61 (m,
4H, pip); 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}-NH_{2});
3,06-3,11 (m, 4H, pip); 4,18-4,25
(m, 4H,
O-CH_{2}-CH_{2}-O);
6,44-6,48 (m, 2H, H de fenilo);
6,75-6,78 (m, 1H, H de fenilo).
La preparación de la
4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)-butilamina
se efectúa partiendo de la
7-bromo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepina
(nº: CC 13210) comprada de la entidad Maybridge, Tintangel,
Reino Unido, de una manera análoga a la de las condiciones
descritas en el caso de la síntesis para la preparación de las
aminas del tipo C2
Rendimiento: 0,58 g (95%)
(APCI) EM: m/z 306 (M+H)^{+}).
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La síntesis para la preparación de las aminas
del tipo C8 se efectúa de una manera análoga a la de las
prescripciones para la preparación de las aminas del tipo C3. Para
la preparación de la
4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
se empleó la
6-bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina
(de la entidad Lancester, Francfort; nº: 6207).
Rendimiento: 0,6 g (98%)
(APCI) EM: m/z 306 ((M+H)^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,53-1,59 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,92-1,99 (m,
2H,
OCH_{2}-CH-CH_{2}-O);
2,48-2,52 (m, 2H,
CH_{2}-N); 2,62-2,65 (m,
2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,73-2,79 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N,
CH_{2}-NH_{2}); 3,21-3,50
(m, 6H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
4,16-4,19 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O);
4,22-4,24 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O);
6,18-6,21 (m, 2H, H de fenilo);
6,71-6,74 (m, 1H, H de fenilo).
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Las aminas del tipo C9 se sintetizan según el
siguiente esquema de reacción partiendo del
2-amino-4-cloro-6-nitrofenol:
A una solución enfriada (a 0ºC) de 5 g (26,5
mmol) de
2-amino-4-cloro-6-nitrofenol
(de la entidad Aldrich, Taufkirchen; nº 5303871), 2,4 g
(26,5 mmol) de glicocolato de metilo y 7,77 g (29,2 mmol) de
trifenilfosfina en THF seco (10 ml) se añade gota a gota lentamente
una solución de diisopropilazodicarboxilato (DIAD; 5,7 ml, 29,5
mmol) en THF seco (10 ml). La solución de reacción se agita durante
4 días a la TA (temperatura ambiente), luego se elimina el
disolvente por evaporación en vacío y el aceite que se forma se
suspende en etanol.
En este caso precipita la
6-cloro-8-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en forma de un material sólido de color verde oscuro.
Rendimiento: 3,6 g (59%)
IR (NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.390; 2.923;
2.854; 1.707; 1.631; 1.473; 1.342; 1.028; 893.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600 MHz) \delta (ppm):
4,86 (s, 2H,
O-CH_{2}-CONH); 7,65 (d, J
= 2,5 Hz, 1H, H-5); 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H,
H-7),
A una solución de 2,5 g (10,9 mmol) de
6-cloro-8-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en 50 ml de una mezcla de EtOH y EtOAc (1/1; v/v) se añaden 0,8 g
de Pd/C y luego se agita durante 24 h bajo una atmósfera de
H_{2}. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el
material filtrado se concentra por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de
resolución súbita (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
90-10) y proporciona la
8-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
Rendimiento: 0,93 g (43%)
(APCI) EM: m/z 199 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.365; 2.925; 2.854; 1.704; 1.631; 1.414;
771. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 600 MHz) \delta
(ppm): 4,51 (s, 2H,
O-CH_{2}-CONH); 6,22 (d, J
= 2,5 Hz, 1H, H-7); 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H,
H-5).
A la solución de 0,93 g (4,7 mmol) de
8-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en 50 ml de clorobenceno se le añade el hidrocloruro de
biscloroetilenamina (BCEA; 0,87g, 4,9 mmol) y se calienta bajo
reflujo durante 80 h. La concentración por evaporación de la mezcla
de reacción en un evaporador rotatorio y la purificación del
residuo que se forma mediante cromatografía de resolución súbita (en
una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, MeOH y Et_{3}N:
80-18-2) proporcionan la
6-cloro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
Rendimiento: 0,50 g (45%)
(APCI) EM: m/z 268 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.392; 2.848; 1.689; 1.620; 1.591; 1.396;
1.228; 1.036. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 600 MHz)
\delta (ppm): 2,96-2,98 (m, 4H, pip);
3,04-3,06 (m, 4H, pip), 4,57 (s, 2H,
O-CH_{2}-CONH); 6,44 (d, J
= 2,9 Hz, 1H, H-5); 6,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H,
H-7).
La
6-cloro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(0,5 g; 1,9 mmol), K_{2}CO_{3} (0,8 g; 5,8 mmol) y el Nal (0,6
g, 0,4 mmol) se disuelven en 10 ml de acetonitrilo.
Luego se añade
N-(4-bromobutil)ftalimida (0,63 g; 2,2 mmol)
y se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de haber enfriado
a la temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación
en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de
resolución súbita (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5), lo que conduce a la
2-(4-(4-(4-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazin-1-il)butil)isoindol-1,3-diona.
Rendimiento: 0,2 g (22%)
(APCI) EM: m/z 469 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 1.768; 1.707; 1.620; 1.518; 1.398; 1.223;
1.047; 908. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,52-1,61 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,70-1,78 (m,
2H, CH_{2}-CH_{2}); 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H,
CH_{2}-N); 2,54-2,58 (m, 4H, pip);
3,06-3,10 (m, 4H, pip), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N(CO)_{2}); 4,64 (s, 2H,
O-CH_{2}-CONH); 6,26 (d, J
= 2,7 Hz,1H, H-5); 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H,
H-7); 7,70-7,73 (m, 2H, isoindol);
7,83-7,86 (m, 2H, isoindol); 8,47 (brs, 1H,
NHCO).
A una suspensión de
2-(4-(4-(6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazin-1-il)butil)isoindol-1,3-diona
(0,2 g; 0,43 mmol) en 10 ml de etanol se le añade gota a gota con
precaución una solución al 80% de hidrato de hidrazina (0,2 ml; 5,5
mmol) en etanol (5 ml). Luego se calienta a reflujo durante 30
minutos, se enfría a la temperatura ambiente y el disolvente se
concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se
purifica mediante cromatografía de resolución súbita (en una mezcla
de CH_{2}Cl_{2}, MeOH y Et_{3}N:
80-18-2) y proporciona la
8-(4-(4-aminobutil)piperazin-1-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
Rendimiento: 0,12 g (80%)
(APCI) EM: m/z 339 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 2.821; 1.699; 1.653; 1.475; 1.296; 1.230;
750. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,64-1,69 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,45-2,49 (m,
2H, CH_{2}N); 2,64-2,69 (m, 4H, pip);
2,87-2,91 (m, 2H,
CH_{2}-NH_{2}); 3,12-3,15 (m,
4H, pip); 4,60 (s, 2H,
O-CH_{2}-CONH); 6,48 (d, J
= 2,7 Hz, 1H, H-5); 6,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H,
H-7).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se disuelve en cloruro de metileno seco (4 ml) y
se añade DIEA (0,07 ml, 0,42 mmol), luego se enfría a 0ºC. El TBTU
(42 mg, 0,13 mmol) disuelto en 0,3 ml de DMF se añade a esto y a
continuación se añade gota a gota la
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butilamina
(36 mg, 0,13 mmol) disuelta en 5 ml de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción se agita durante 0,5 horas a la temperatura
ambiente. Luego, la tanda se extrae por agitación múltiples veces
con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio y las fases acuosas reunidas se extraen de nuevo con cloruro
de metileno. Las fases orgánicas recogidas y reunidas se lavan con
una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato
de magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de
resolución súbita (en una mezcla de (CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
98-2).
Rendimiento: 51 mg (97%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 139ºC. EM m/z 435 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.317; 2.935; 2.816; 1.630; 1.543, 1.252; 1.155;
756. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,65-1,73 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,61-2,66 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,17-3,22 (m, 6H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N,
OCH_{2}CH_{2}); 3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
4,58 (t, J = 8,3 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{2}); 6,63 (d, J = 7,5 Hz,
1H, H de fenilo); 6,71 (br J = 5,1 Hz, 1H, NHCO);
6,76-6,80 (m, 1H, H de fenilo); 6,86 (d, J = 7,1
Hz, 1H, H de fenilo); 7,36-7,43 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,77 (s, 1H,
H-3); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H,
H-4); 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-7).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
24,2; 27,4; 30,0; 39,9; 49,4; 53,3; 57,9; 70,9; 115,6; 118,2;
121,0; 122,7; 124,8, 124,9, 125,0; 126,2; 127,5; 136,2;138,7;
139,1; 140,7; 151,1; 162,4.
C H N (%): C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}S x
0,25 H_{2}O
Calc.: C 68,23; H 6,76; N 9,55; S 7,28. Enc.: C
68,26; H 6,64; N 9,48; S 7,36.
La síntesis se efectúa de manera análoga a la
del Ejemplo 1.
Rendimiento: 40 mg (78%) de un material sólido
de color blanco
P.f.: 154ºC. EM m/z 418 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.415; 2.927; 2.854; 2.817; 1.635; 1.556; 1.250;
1.070; 7.52. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}. 360 MHz)
\delta (ppm): 1,65-1,71 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,52 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,70-2,73 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,17-3,22 (m, 6H, O CH_{2}CH_{2},
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,50-3,55 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,59 (t, J =
8,7 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2});
6,67-6,70 (m, 2H, fenilo, NHCO);
6,77-6,82 (m, 1H, fenilo); 6,86-6,87
(m, 2H, fenilo, H-3); 7,11-7,15 (m,
1H, H-5); 7,25-7,30 (m, 1H,
H-6); 7,44 (dd, J = 8,3 Hz, J = 0,7 Hz, 1H,
H-7); 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H,
H-4); 9,57 (brs, 1H, NH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
24,2; 27,4; 30,0; 39,4; 49,2; 53,2; 57,9; 71,0; 102,0; 111,9;
115,7; 118,3; 120,6; 121,1, 121,9; 124,3; 127,5, 127,6; 130,9;
136,0, 136,2; 151,1; 161,7.
C H N (%): C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} x 0,1
H_{2}O
Calc.: C 71,40; H 7,24; N 13,32. Enc.: C 71,38;
H 7,22; N 13,33.
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se disuelve en cloruro de metileno seco (4 ml) y
se añaden 0,07 ml de DIPEA (0,42 mmol), luego se enfría a 0ºC. El
TBTU (42 mg, 0,13 mmol) disuelto en 0,5 ml de DMF se añade a esto y
a continuación se añade gota a gota
4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butilamina
(39 mg, 0,13 mmol) disuelta en 5 ml de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción se agita durante 1 hora a la temperatura
ambiente, luego se extrae múltiples veces por agitación con una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y
las fases acuosas reunidas se extraen de nuevo con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución
saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio y se
concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo
se purifica mediante cromatografía de resolución súbita (en una
mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH: 98-2).
Rendimiento: 53 mg (98%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 134ºC. EM: m/z 449 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.325; 2.930; 2.853; 2.817; 1.631; 1.544; 1.248;
1.217; 754. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,69-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,96-2,03 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,74-2,80 (m, 6H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,09-3,12 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,24 (t, J =
5,1 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
6,69 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, J = 2,5 Hz, H de fenilo);
6,72-6,80 (m, 2H, H de fenilo); 6,83 (brt, J = 4,9
Hz, 1H, NHCO); 7,36-7,44 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,79 (brs, 1H,
H-3); 7,81-7,86 (m, 2H,
H-4, H-7).
^{13}C-RMN (COCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
22,1; 23,9; 25,1; 27,2; 39,8; 50,2; 53,4; 57,9; 66,5; 115,9; 119,9;
122,6; 122,7; 124,1; 124,8; 125,0; 125,1; 126,2; 139,7; 139,1;
140,4; 140,7; 147,6; 162,5.
C H N (%): C_{26}H_{31}N_{3}O_{2}S x
0,45 H_{2}O
Calc.: C 68,21; H 7,03; N 9,18; S 7,00. Enc.: C
68,09; H 6,87; N 8,95; S 7,05.
La síntesis se efectúa de manera análoga a la
del Ejemplo 3.
Rendimiento: 31 mg (61%) de un material sólido
de color blanco
P.f.:141ºC. EM: m/z 432 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.265; 2.929; 2.853; 2.822; 1.635; 1.554; 1.248;
1.217. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,66-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,96-2,03 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,63-2,72 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 2,78 (t,
J = 6,4 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,08-3,14 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,50-3,55 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,25 (t, J =
5,1 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,65 (brt, J = 5,3 Hz, 1H, NHCO); 6,73 (dd, J = 2,3 Hz, J = 6,9 Hz,
1H, H de fenilo); 6,73-6,80 (m, 2H, H de fenilo);
6,86 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,7 Hz, 1H, H-3); 7,14 (dd
J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, H-5); 7,29 (dd, J = 8,3
Hz, J = 1,2 Hz, 1H, H-6); 7,44 (dd, J = 8,3 Hz, J =
0,8 Hz, 1H, H-7); 7,64 (dd, J = 7,5 Hz, J = 0,8 Hz,
1H, H-4); 9,46 (s, 1H, NH),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
22,1; 24,2; 25,1; 27,4; 39,5; 50,4; 53,4; 57,9; 66,5; 101,9; 111,9;
115,9; 119,9; 120,6; 121,9; 122,7; 124,0, 124,4; 127,6; 130,9;
136,2; 140,7; 147,6; 161,7.
C H N (%):C_{26}H_{32}N_{4}O_{2} x 0,6
H_{2}O
Calc.: C 70,24; H 7,56; N 12,60. Enc.: C 70,58;
H 7,42; N 12,22.
La síntesis se efectúa de manera análoga a la
del Ejemplo 1.
Rendimiento: 51 mg (97%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 159ºC. EM m/z 435 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.319; 2.939; 2.817; 1.633; 1.539; 1.254; 1.147;
764. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,66-1,75 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,59-2,61 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,03-3,03 (m, 6H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 3,19 (t,
J = 8,7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{2}); 3,49-3,55
(m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,58 (t, J = 8,9 Hz, 2H,
OCH_{2}CH_{2}); 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H de fenilo);
6,76-6,83 (m, 2H, H de fenilo, NHCO); 6,85 (dd, J =
7,5 Hz, J = 1,1 Hz, 1H, H de fenilo); 7,36-7,46 (m,
2H, H-5, H-6); 7,83 (s, 1H,
H-2); 7,84-7,87 (m, 1H,
H-4); 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H,
H-7).
La síntesis se efectúa de manera análoga a la
del Ejemplo 1.
Rendimiento: 41 mg (81%) de un aceite
incoloro
(APCI) EM m/z 420 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.315; 2.941; 2.819; 1.637; 1.566; 1.452;
1.254; 1.012; 752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360
MHz) \delta (ppm): 1,65-1,75 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,62-2,66 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,09-3,13 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 3,19 (t,
J = 8,7 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2};
3,50-3,54 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,58 (t, J
= 8,9 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}); 6,47
(brt, J = 4,9 Hz, 1H, NHCO); 6,64 (dd, J = 7,4 Hz, J = 0,7 Hz, 1H,
H de fenilo); 6,76-6,80 (m, 1H, H de fenilo); 7,85
(dd, J = 7,4 Hz, J = 0,7 Hz, 1H, H de fenilo);
7,32-7,38 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,51-7,54 (m, 1H,
H-7); 7,90-7,94 (m, 1H,
H-4); 8,09 (s, 1H, H-2),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
24,3; 27,6: 30,1; 39,5; 49,4; 53,3; 58,1; 71,0; 111,9; 115,7; 118,1;
118,2; 121,0, 121,9; 123,9; 124,6; 125,2, 127,5; 136,2, 146,7;
151,1; 155,5; 163,0.
La síntesis se efectúa de manera análoga a la
del Ejemplo 1.
Rendimiento: 39 mg (77%) de un aceite
incoloro
EM m/z 418 (M^{+}). IR (NaCl) \nu
(cm^{-1}): 2.927; 2.856; 2.817; 1.631; 1.547; 1.251; 1.007; 752.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,66-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,62-2,65 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,10-3,14 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 3,19 (t,
J = 8,7 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2});
3,51-3,56 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,58 (t, J =
8,9 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}); 6,27
(brt, J = 5,0 Hz, 1H, NHCO); 6,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H de fenilo);
6,77-6,81 (m, 1H, H de fenilo); 6,85 (dd, J = 7,4
Hz, J = 0,9 Hz, 1H, H de fenilo); 7,22-7,26 (m, 2H,
H-5, H-2); 7,41-7,46
(m, 1H, H-6); 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H,
H-7 ó H-4);
7,94-7,98 (m, 1H, H-7 ó
H-4); 8,94 (brs, 1H, NH).
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)-butilamina
(38 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se alcanza mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 42 mg (78%) de un aceite
incoloro.
EM m/z 449 (M^{+}). IR (NaCl) \nu
(cm^{-1}): 2.925; 2.852; 1.631; 1.547; 1.240; 756.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,70-1,78 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,10-2,16 (m,
2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,73 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,92-2,95 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,00-3,03 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,17 (t, J = 8,7 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}); 3,39
(t J = 6,5 Hz, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,49-3,56 (m, 4H, CH_{2}NHCO,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
4,51 (t, J = 8,7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{2}); 6,59 (dd, J =
7,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H de fenilo); 6,71-6,78 (m,
2H, H de fenilo); 7,08 (brt J = 3,6 Hz, 1H, NHCO);
7,35-7,43 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,81-7,86 (m, 2H,
H-4, H-7); 7,89 (brs, 1H,
H-3), ^{13}C-RMN (CDCl3, 90 MHz)
\delta (ppm): 24,0; 26,8; 26,9; 30,2; 39,4; 49,5; 49,7; 53,8;
56,6; 56,8; 70,7; 114,5; 115,8; 121,1; 122,6; 124,7, 125,0; 125,1;
126,0; 127,5; 136,3 138,9; 139,2; 140,8; 149,2; 162,5.
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
(40 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se alcanza mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 43 mg (77%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 464 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.292; 2.929; 2.859; 2.817; 1.635; 1.539;
1.217; 752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,69-1,75 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,92-2,01 (m,
4H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,63 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,79-2,82 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,86-2,89 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,22-3,25 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,50-3,54 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,29-3,32 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
4,17-4,20 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,63 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 2,0 Hz, H de fenilo);
6,68-6,72 (m, 2H, H de fenilo); 7,08 (brt, J = 5,0
Hz, 1H, NHCO); 7,35-7,46 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,83-7,86
(m, 1H, H-7); 7,91 (brs, 1H, H-2);
8,39-8,41 (m, 1H, H-4),
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(43 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
(82 mg, 0,26 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se alcanza mediante cromatografía de resolución
súbita. (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 101 mg (89%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 464 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.319; 2.925; 2.852; 2.817; 1.631; 1.545;
1.242; 1.215; 752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360
MHz) \delta (ppm): 1,68-1,72 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,94-2,06 (m,
4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,67-2,72 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H,
O-CH_{2}-C.tk-CH_{2});
2,89-2,92 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,96-2,99 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H,
OCH_{2}-CH_{2});
3,29-3,32 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,46-3,52 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
4:16-4,19 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,63 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, J = 2,7 Hz, H de fenilo);
6,70-6,76 (m, 2H, H de fenilo); 7,13 (brt, J = 4,7,
Hz, 1H, NHCO); 7,33-7,41 (m, 2H,
H-5, H-6);
7,73-7,75 (m, 1H, H-4); 7,78 (brs,
1H, H-3); 7,81-7,84 (m, 1H,
H-7).
Ejemplo 11 KS
478
El ácido
benzofurano-2-carboxílico (38 mg,
0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
(79 mg, 0,26 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 78 mg (72%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 448 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.305; 2.939; 1.657; 1.595; 1.520; 1.219;
750. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,68-1,77 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,95-2,01 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},);
2,09-2,15 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,89-2,92 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,99-3,10 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,34-3,39 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,19 (t, J
= 5,2 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,64 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 3,1 Hz, H de fenilo);
6,72-6,74 (m, 2H, H de fenilo);
7,19-7,29 (m, 2H, NHCO, H-5);
7,38-7,40 (m, 1H, H-6);
7,42-7,44 (m, 2H, H-7,
H-3); 7,63-7,66 (m, 1H,
H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(43 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(90 mg, 0,30 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 91 mg (82%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 124ºC. EM: m/z 463 (M^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 3.319; 2.935; 2.817; 1.631; 1.543; 1.248; 1.221;
754. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,70-1,80 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,96-2,01 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,80-2,85 (m, 6H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,17-3,20 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,53-3,58 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,99-4,01 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,76 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, H de fenilo); 6,83 (dd, 1H, J
= 7,5 Hz, J = 1,6 Hz, H de fenilo); 6,87-6,94 (m 2H,
H de fenilo, NHCO); 7,39-7,47 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,85 (brs, 1H,
H-3); 7,86-7,89 (m, 2H,
H-4, H-7).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
23,6; 26,0; 27,1; 32,4; 34,4; 39,7; 50,3; 53,7; 57,9; 73,4; 116,9;
122,7; 123,5; 124,4; 124,8; 125,0; 125,1; 126,2; 137,1; 138,7;
139,2; 140,8; 144,1; 153,6; 162,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
5-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(39 mg, 0,15 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 26 mg (44%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 489 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.325; 2.939; 2.816; 2.227; 1.635; 1.558;
1.541; 1.248; 752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
360-MHz) \delta (ppm): 1,70-1,80
(m, 6H, CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,96-2,02 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,51 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,69-2,71 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,80-2,83 (m,
2H,O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,11-3,13 (m, 4H,
N-(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,53-3,59 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,98-4,01 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,68 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, H de fenilo); 6,79 (dd, 1H, J
= 7,5 Hz, J = 1,6 Hz, H de fenilo); 6,87-6,94 (m
1H, H de fenilo); 7,05 (brt, J = 5,6 Hz, NHCO); 7,60 (dd, J = 8,3
Hz, J = 1,5 Hz, 1H, H-5); 7,82 (brs, 1H,
H-3); 7,89 (dd, J = 8,3 Hz, J = 0,7 Hz, 1H,
H-7); 8,18-8,19 (m, 1H,
H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzofurano-2-carboxílico (38 mg,
0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(90 mg, 0,30 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 98 mg (91%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 448 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.313; 2.935; 2.816; 1.655; 1.595; 1.520;
1.250; 750. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,67-1,75 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,94-1,98 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{2}-,
CH_{2})_{2}N); 2,66-2,70 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,78-2,80 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,12-3,15 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,51-3,54 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,97-3,99 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,77-6,79 (m, 2H, H de fenilo);
6,88-6,91 (m, 1H, H de fenilo); 7,05 (brt, J = 5,3
Hz, 1H, NHCO); 7,27-7,29 (m, 1H,
H-5); 7,38-7,41 (m, 1H,
H-6); 7,46 (brs, 1H, H-3);
7,47-7,49 (m; 1H, H-4);
7,66-7,67 (m, 1H, H-7).
El ácido
5-bromobenzo[b]furano-2-carboxílico
(29 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(39 mg, 0,15 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 47 mg (74%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 527 (M+H^{+}). IR (NaCl) \nu
(cm^{-1}): 3.319; 2.931; 2.816; 1.653; 1.595; 1.518; 1.248;
754.^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,69-1,78 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,97-2,03 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,68-2,71 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,80-2,84 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,15-3,18 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,53-3,59 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
4,00-4,03 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,75-6,78 (m, 2H, H de fenilo);
6,87-6,91 (m, 1H, H de fenilo); 7,10 (brt, J = 6,2
Hz, 1H, NHCO); 7,35 (brd, J = 8,9 Hz, 1H, H-6);
7,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H, H-3); 7,48 (d, J = 1,8 Hz,
J = 8,9 Hz, 1H, H-7); 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H,
H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
indol-2-carboxílico (19 mg, 0,12
mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(39 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 43 mg (80%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 447 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.257; 2.935; 2.817; 1.633; 1.556; 1.248;
733. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,71-1,82 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,97-2,03 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,78-2,84 (m, 6H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,21-3,23 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,55-3,61 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,99-4,02 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,80 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 1,8 Hz, H de fenilo); 6,84 (dd, 1H, J
= 7,6 Hz, J = 1,7 Hz, H de fenilo); 6,92-6,96 (m,
1H, H de fenilo); 6,97 (m, 1H, NHCO); 6,99 (dd, J = 0,9 Hz, J = 2,0
Hz, H-3); 7,16 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 7,0 Hz, J = 1,1
Hz, 1H, H-5); 7,31 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 7,0 Hz, J
= 1,1 Hz, 1H, H-6); 7,47 (dd, J = 8,1 Hz, J = 0,9
Hz, 1H, H-/); 7,68 (dd, J = 8,1 Hz, J = 0,9 Hz, 1H,
H-4); 9,56 (brs, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
6-cianoindol-2-carboxílico
(22 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(39 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 36 mg (64%) de un aceite
incoloro
(APCI) EM: m/z 472 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm-^{1}): 3.234; 2.935; 2.817;
2.220; 1.641; 1.552; 1.323; 1.248; 752. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,69-1,80 (m,
6H, CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,93-1,98 (m, 2H,
O-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,54 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,69-2,72 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,77-2,80 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,12-3,15 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,58-3,63 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,95-3,99 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,74 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, H de fenilo); 6,79 (dd, 1H, J
= 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, H de fenilo); 6,87-6,91 (m,
1H, H de fenilo); 6,96 (brs, 1H, H-3); 7,09 (brt, J
= 5,4 Hz, 1H, NHCO); 7,34 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,4 Hz,
H-5); 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H,
H-4); 7,83 (brs, 1H, H-7); 10,66
(brs, 1H, NH), ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz)
\delta (ppm): 24,1; 26,1; 27,2; 32,5; 34,5; 39,6; 50,7; 53,7;
57,8; 73,4; 102,4; 106,7; 116,9; 117,3; 120,1; 122,8; 123,0; 123,5;
124,2; 130,6; 134,4; 135,1; 137,1; 144,4; 153,5; 161,1.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(43 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
(83 mg, 0,26 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 101 mg (88%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 478 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.250; 2.939; 2.839; 1.643; 1.543; 750.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,69-1,73 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,78-1,82 (m 2H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,93-1,96
(m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,02-2,06 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2});
2,43-2,46 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,77-2,79 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,25-3,28 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,36-3,41 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,46-3,48 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,55-3,59 (m, 2H,
OCNH-CH_{2}); 3,88-3,91 (m,
2H, O =
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H de fenilo); 6,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H
de fenilo); 6,87-6,90 (m, 1H, H de fenilo);
7,33-7,39 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-7);
7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H-4); 8,09 (brt, J = 6,0
Hz, 1H, NHCO); 8,21 (s, 1H, H-3),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
21,6; 24,4; 25,9; 26,0; 32,3; 34,5; 38,0; 49,3; 49,5; 52,6; 56,5;
73,5; 116,5; 122,5; 123,5; 123,7; 124,6; 125,3; 125,6; 126,0; 137,2;
139,3; 139,6; 141,1; 144,5; 152,3; 162,9.
El ácido
benzofuran-2-carboxílico (39 mg,
0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
(83 mg, 0,26 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 100 mg (90%) de un aceite
incoloro.
APCI) EM: m/z 462 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.271; 2.931; 2.864; 1.653; 1.593; 1.470;
750. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,69-1,73 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,78-1,82 (m,
2H, CH_{2}-CH_{2}); 1,93-1,96
(m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,02-2,06 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,43-2,46 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,77-2,79 (m, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H,
CH_{2}-N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,25-3,28 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,36-3,41 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,46-3,48 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,55-3,59 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,88-3,91 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz, H de fenilo); 6,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H
de fenilo); 6,87-6,90 (m, 1H, H de fenilo);
7,33-7,39 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4);
7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H-7); 8,09 (brt, J = 6,0
Hz, 1H, NHCO); 8,21 (s, 1H, H-3),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
21,7; 24,4; 26,0; 26,8; 32,3; 34,5; 38,0; 49,4; 49,6; 52,6; 56,9;
57,2; 73,4; 110,2; 111,9; 116,5; 1,22,6; 123,5; 123,5; 123,6; 126.8;
127.6; 137.2; 144.6; 148.6; 152.3; 154.8; 159.3.
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butilamina
(38 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 40 mg (74%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 450 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.284; 2.929; 2.856; 2.817; 1.624; 1.512;
1.294; 750. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,64-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,95-1,99 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,59-2,62 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 2,70 (t,
J = 6,4, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,14-3,16 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,49-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
4,14-4,16 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H de fenilo); 6,44 (dd, J = 8,3 Hz, J =
2,4 Hz, 1H, H de fenilo); 6,56 (brt, J = 4,0 Hz, 1H, NHCO); 6,90 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, H de fenilo); 7,37-7,43 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,76 (brs, 1H,
H-3); 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-4);
7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-7),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
22,6; 24,1; 24,6; 27,4; 40,0; 49,1; 53,2; 57,9; 66,5; 103,9; 109,0;
113,6; 122,7; 124,9; 125,0; 125,1; 126,2; 130,1; 138,6; 139,1;
140,7; 150,8; 155,3; 162,3.
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(43 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)-butilamina
(80 mg, 0,27 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 100 mg (96%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM m/z 436 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.070; 2.937; 2.814; 1.626; 1.543; 1.491;
1.217; 752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,64-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,61-2,63 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,05-3,07 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 3,16 (t,
J = 8,3 Hz, OCH_{2}CH_{2}); 3,49-3,53 (m,
2H, CH_{2}NHCO); 4,52 (t, J = 8,3 Hz, 2H,
OCH_{2}CH_{2}); 6,62 (br t J = 5,1 Hz, 1H, NHCO);
6,67-6,68 (m, 2H, H de fenilo);
6,82-6,83 (m, 1H, H de fenilo);
7,37-7,43 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,76 (brs, 1H, H-3); 7,81 (d,
J = 7,9 Hz, 1H, H-4); 7,84 (d, J = 7,9Hz, 1H,
H-7). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90
MHz) \delta (ppm): 24,4; 27,5; 30,2; 40,0; 49,4; 51,2; 53,5;
57,9; 71,1; 109,1; 114,9; 117,1; 122,7; 124,8, 124,9, 125,0; 126,2;
127,6; 138,7; 139,1; 140,7; 146,0; 154,5; 162,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(42 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butilamina
(80 mg, 0,28 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 100 mg (93%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 450 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.315; 2.937; 2.816; 1.630; 1.543; 1.502;
1.227; 754. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,65-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,96-1,99 (m,
2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,62-2,64 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N); 2,74 (t,
J = 6,4, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,07-3,09 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,49-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,13 (t, J =
5,1 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,59-6,60 (m, 1H, H de fenilo); 6,64 (brt, J = 6,0
Hz, 1H, NHCO); 6,70-6,71 (m, 2H, H de fenilo);
7,37-7,43 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,76 (brs, 1H, H-3); 7,81 (d,
J = 7,6 Hz, 1H, H-4); 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
H-7). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90
MHz) \delta (ppm): 22,6; 24,3; 25,2; 27,4; 39,9; 50,5; 53,4; 57,9;
66,3; 116,8; 117,0; 118,2; 122,4; 122,7; 124,8; 124,9; 125,1;
126,2; 138,7; 139,1; 140,7; 145,0; 149,2; 162,4:
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(42 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butilamina
(80 mg, 0,25 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 54 mg (49%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 464 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.321; 2.931; 2.817; 1.630; 1.544; 1.502;
1.232; 771; 729. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,64-1,75 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,90-1,96 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,59-2,62 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,74-2,77 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,11-3,14 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,92-3,95 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,61 (brt, J = 5,1 Hz, 1H, NHCO); 6,64 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 3,0
Hz, H de fenilo); 6,68 (d, 1H, J = 3,0 Hz, H de fenilo); 6,88 (d, J
= 8,5 Hz, 1H, H de fenilo); 7,36-7,44 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,76 (d, J = 0,7 Hz, 1H,
H-3); 7,79-7,85 (m, 2H,
H-4, H-7).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(42 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butilamina
(70 mg, 0,25 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 105 mg (99%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 184ºC. (APCI) EM: m/z 438
((M+H)^{+}). IR (NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.315; 2.935;
2.883; 2.814; 1.630; 1.539; 1.452; 1.255; 759.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,63-1,68 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,69-1,73 (m,
2H, CH_{2}-CH_{2}); 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,61-2,62 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,19-3,20 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,49-3,52 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 5,92 (s,
2H, O-CH_{2}-O); 6,40 (dd,
J = 8,3 Hz, J = 0,8 Hz, 1H, H de fenilo); 6,52 (dd, J = 8,3 Hz, J =
0,8 Hz, 1H, H de fenilo); 6,59 (brt, J = 5,9 Hz, 1H, NHCO);
6,74-6,77 (m, 1H, H de fenilo);
7,37-7,43 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,76 (brs, 1H, H-3); 7,81 (d,
J = 7,9 Hz, 1H, H-4); 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
H-7).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(42 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butilamina
(80 mg, 0,27 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 96 mg (92%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 182-184ºC. EM: m/z 437
(M^{+}). IR (NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.313; 2.939; 2.877; 2.819;
2.773; 1.620; 1.549; 1.502; 1.221; 754. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,63-1,68 (m,
2H, CH_{2}-CH_{2}); 1,69-1,73
(m, 2H, CH_{2}-CH_{2}); 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,59-2,61 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,06-3,07 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,49-3,52 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 5,89 (s,
2H, O-CH_{2}-O); 6,32 (dd, J = 8,6
Hz, J = 2,4 Hz, 1H, H de fenilo); 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H de
fenilo); 6,60 (brt, J = 4,5 Hz, 1H, NHCO); 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
H de fenilo); 7,37-7,42 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,75 (brs, 1H, H-3); 7,80 (d,
J = 7,6 Hz, 1H, H-4); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H,
H-7). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90
MHz) \delta (ppm): 24,4; 27,5; 40,1; 50,7; 53,3; 57,9; 99,9;
100,8; 108,1; 109,0; 122,7; 124,9; 124,93; 125,1; 126,2; 138,6;
139,1; 140,7; 141,6; 147,4; 148,2; 162,4.
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butilamina
(50 mg, 0,17 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 30 mg (56%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 141-143ºC. (APCI) EM: m/z
452 ((M+H)^{+}). IR (NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.278; 2.966;
2.935; 2.871; 2.823; 1.618; 1.564; 1.508; 1.224; 750.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}; 360 MHz) \delta (ppm):
1,63-1,71 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,56-2,61 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,06-3,09 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
4,19-4,25 (m, 4H,
O-CH_{2}-CH_{2}-O);
6,42-4,44 (m, 2H, H de fenilo); 6,57 (brt, J = 4,5
Hz, 1H, NHCO); 6,75-6,77 (m, 1H, H de fenilo);
7,36-7,44 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,75 (brs, 1H, H-3);
7,79-7,85 (m, 2H, H-4,
H-7), ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90
MHz) \delta (ppm): 24,3; 27,4; 40,0; 50,1; 53,3; 57,9; 64,2;
64,6; 105,7; 110,3; 117,3; 122,7; 124,8; 124,9; 125,1; 126,2;
137,4; 138,6; 139,1; 140,7; 143,6; 146,4; 162,3.
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(18 mg, 0,10 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butilamina
(39 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 35 mg (75%) de un aceite
incoloro.
EM: m/z 465 ((M+H)^{+}). IR (NaCl)
\nu (cm^{-1}): 2.933; 2.868; 2.824; 1.628; 1.543; 1.510; 1.288;
754. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm): 1,59-1,71 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 1,94-2,00 (m,
2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,67-2,70 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
2,80-2,83 (m, 2H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
3,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH_{2}NHCO);
3,45-3,50 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})N(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})N);
4,16-4,24 (m, 4H,
O-CH_{2}-CH_{2}-O);
6,18-6,21 (m, 2H, H de fenilo);
6,64-6,75 (m, 2H, NHCO, H de fenilo);
7,36-7,44 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,78 (brs, 1H, H-3);
7,80-7,86 (m, 2H, H-4,
H-7).
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(43 mg, 0,24 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butilamina
(80 mg, 0,26 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
97-3).
Rendimiento: 105 mg (94%) de un material sólido
de color blanco.
P.f.: 138ºC. (APCI) EM: m/z 466
((M+H)^{+}). IR (NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.284; 2.964;
2.937; 2.845; 1.616; 1.564; 1.504; 1.298; 1.226; 750.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,66-1,73 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,13-2,17 (m,
2H,
(O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O);
2,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,65-2,67 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,13-3,14 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,49-3,52 (m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,12 (t, J
= 5,8 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O);
4,17 (t, J = 5,8 Hz,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O);
6,48 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,9 Hz, 1H, H de fenilo); 6,55 (d, J =
2,9 Hz, 1H, H de fenilo); 6,68 (brt, J = 5,3 Hz, 1H, NHCO); 6,88
(d, J = 8,8 Hz, 1H, H de fenilo); 7,37-7,42 (m, 2H,
H-5, H-6); 7,76 (brs, 1H,
H-3); 7,80 (brd, J = 7,2 Hz, 1H,
H-4); 7,84 (brd, J = 7,9 Hz, 1H,
H-7), ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 90
MHz) \delta (ppm): 23,8; 27,2; 32,3; 39,8; 49,3; 49,6; 53,1;
57:8; 70,7; 70,8; 109,7; 111,4; 121,9; 122,7; 124,9; 125,0; 125,1;
126,2; 138,7; 139,1; 140,8; 145,0; 147,4; 151,7; 162,4.
A una solución de cloruro de ácido
3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(28 mg, 0,12 mmol) en cloruro de metileno seco (5 ml) se le añaden
0,07 ml de DIPEA (0,42 mmol) y se enfría a 0ºC. A continuación se
añade gota a gota
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(39 mg, 0,13 mmol) disuelta en 5 ml de cloruro de metileno, la
mezcla de reacción se agita durante 1 hora a la temperatura
ambiente, después de esto se extrae múltiples veces con una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y
las fases acuosas reunidas se extraen de nuevo con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas recogidas y reunidas se lavan con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de
magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de
resolución súbita (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
9-10).
Rendimiento: 40 mg (67%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 499 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.428; 2.935; 2.816; 1.647; 1.533; 1.246;
752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600 MHz) \delta
(ppm): 1,67-1,77 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,94-1,97 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,48-2,50 (m, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,63-2,66 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,78-2,79 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,06-3,09 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,55-3,58 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,96-3,98 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,71 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,3 Hz, H de fenilo); 6,77 (dd, H, J
= 7,8 Hz, J = 1,3 Hz, H de fenilo); 6,86-6,89 (m
1H, H de fenilo); 7,34 (brt, J = 4,5 Hz, NHCO);
7,48-7,50 (m, 2H, H-5,
H-6); 7,86-7,88 (m, 1H,
H-4).
El ácido
6-etinilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(20 mg, 0,09 mmol) se hace reaccionar con
4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butilamina
(33 mg, 0,10 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
90-10).
Rendimiento: 19 mg (43%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 488 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 3.291; 2.927; 2.856; 1.633; 1.562; 1.277;
752. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600 MHz) \delta
(ppm): 1,69-1,75 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
1,94-1,98 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,57-2,61 (m, 2H,
CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}N);
2,74-2,76 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
2,77-2,79 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,80 (s, 1H, CCH); 3,12-3,15 (m, 4H,
N(CH_{2}-CH_{2})_{2}N);
3,50-3,53 (m, 2H, CH_{2}NHCO);
3,96-3,98 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,71 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, H de fenilo); 6,80 (dd, 1H, J
= 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, H de fenilo); 6,88-6,92 (m 2H,
H de fenilo, NHCO); 7,47 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H,
H-5); 7,74-7,78 (m, 2H,
H-4, H-3), 7,99 (brs, 1H,
H-7).
El ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(21 mg, 0,12 mmol) se hace reaccionar con
8-(4-(4-aminobutil)piperazin-1-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(44 mg, 0,13 mmol) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
purificación se efectúa mediante cromatografía de resolución súbita
(en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH:
95-5).
Rendimiento: 47 mg (79%) de un aceite
incoloro.
(APCI) EM: m/z 499 ((M+H)^{+}). IR
(NaCl) \nu (cm^{-1}): 2.987; 2.945; 1.699; 1.624; 1.475; 1.296;
1.230; 750. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,66-1,76 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,60-2,63 (m, 4H, pip);
3,09-3,12 (m, 4H, pip); 3,51-3,56
(m, 2H, CH_{2}NHCO); 4,63 (s, 2H,
O-CH_{2}-CONH); 6,53 (d, J = 2,8
Hz, 1H, H-5'); 6,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H,
H-7'); 6,82-6,85 (m, 1H,
CH_{2}-NHCO); 7,39-7,45
(m, 2H, H-5, H-6);
7,81-7,87 (m, 3H, H-4,
H-3, H-7); 8,99 (brs, 1H,
NHCOCH_{2}-O).
Otros Ejemplos de realización se pueden
sintetizar acoplando un ácido heteroarenocarboxílico del tipo A1 tal
como el ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
5-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
benzo[b]tiofeno-3-carboxílico;
el ácido benzofurano-2-carboxílico;
el ácido indol-2-carboxílico; el
ácido indol-3-carboxílico, o del
tipo A2 tal como el ácido
benzofurano-3-carboxílico; el ácido
6-cianoindol-2-carboxílico;
el ácido
5-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
o el ácido
6-etinilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
con los diferentes Ejemplos de componentes amínicos, tal como se
han descrito anteriormente de una manera detallada para los tipos C1
hasta C8. La síntesis de los respectivos Ejemplos de realización se
puede efectuar en este caso de manera análoga a la de la
prescripción para la preparación del Ejemplo 1. Cuando se hayan de
preparar Ejemplos de realización tales como p.ej. los compuestos de
los Ejemplos 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154 ó 156
partiendo del cloruro de ácido
3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
y de las aminas del tipo 1 hasta C8, la síntesis de los
correspondientes Ejemplos de realización se puede efectuar de
manera análoga a la de la prescripción del Ejemplo 136.
Unos posibles Ejemplos de realización concretos
son:
\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
Las actividades biológicas de los compuestos
conformes al invento se determinaron en investigaciones de fijación
de radioligandos. Todos los experimentos con radioligandos se
llevaron a cabo según métodos descritos por nosotros (Hübner, H. y
colaboradores. J. Med. Chem. 2000; 43, 756-762).
Para la medición de las afinidades a los receptores de la familia
D2 pasaron a emplearse materiales homogeneizados de membranas de
células de ovarios de hámsteres chinos (células CHO), que
expresaban en cada caso de manera estable el subtipo del receptor
D2long humano, o del receptor D2short humano (Hayes, G. y
colaboradores. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 920-926),
el subtipo del receptor D3 humano (Sokotoff, P. y colaboradores.
Eur. J. Pharmacol 1992, 225, 331-337) o el subtipo
del receptor D4.4 humano (Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65,
1.157-1.165). En principio, los ensayos de fijación
se efectuaron mediante incubación de materiales homogeneizados de
receptores con el radioligando [^{3}H]Spiperona y del
compuesto que se ha de investigar en diferentes concentraciones. La
determinación de la afinidad para el receptor D1 se efectuó con
materiales homogeneizados de membranas naturales, obtenidos a
partir del cuerpo estriado de un cerdo, y con el radioligando
selectivo para D1 [^{3}H]SCH 23390.
La medición de las fuerzas de fijación de los
compuestos para los subtipos de receptores 5-HT1a y
5-HT2 de serotonina se llevó a cabo según métodos
descritos por nosotros (Heindl, C. y colaboradores. Tetrahedron:
Asymmetry 2003, 14, 3.141-3.152). A este fin,
nosotros incubabamos preparaciones de membranas del córtex de un
cerdo con el radioligando
[^{3}H]8-OH-DPAT (para
5-HT1a) ó [^{3}H]quetanserina (para
5-HT2) y los compuestos en diferentes
concentraciones. De igual manera se investigó la afinidad de los
compuestos de ensayo para el receptor \alpha1 de cerdo,
empleándose preparaciones de membranas del córtex porcinas y el
radioligando selectivo para \alpha1,
[^{3}H]prazosina.
Todos los compuestos investigados en el ensayo
de fijación a un receptor de dopamina mostraron unas afinidades
desde buenas hasta muy buenas para los receptores de dopamina con
una clara preferencia de la fijación para los subtipos D2 y D3. En
este caso, se puede reconocer siempre una manifiesta selectividad
para el receptor D3, que en el caso de todos los compuestos
1-28 ensayados se sitúa en la región picomolar o
nanomolar inferior (< 20 nM). (véase la Tabla 1).
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Una comparación con compuestos conocidos del
estado de la técnica (véase el documento WO 2004/004729) muestra la
superior fijación a D3 de los compuestos conformes al invento
(véanse las Tablas 1a - 1c):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo unas investigaciones para la
determinación de la actividad intrínseca de los compuestos de
Ejemplos en un ensayo de mitogénesis apoyándose en la bibliografía
(Hübner, H. y colaboradores. J. Med. Chem. 2000, 43,
4.563-4.569; Bettinetti, L. y colaboradores J. Med.
Chem. 2002, 45, 4.594-4.597). En este caso se
incubaron diferentes concentraciones del compuesto que se ha de
investigar con células que expresan el receptor D3. y a
continuación se midió la estimulación mediada por el receptor de la
velocidad de mitogénesis mediante incorporación del marcador
radioactivo [^{3}H]timidina. Los efectos agonistas,
parcialmente agonistas o antagonistas se determinaron en
comparación con el efecto del agonista total quinpirol. (véase la
Tabla 2)
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Claims (31)
1. Compuestos de la fórmula general I,
en la que se presentan los
siguientes
significados:
- \quad
- Q se selecciona entre S, O y NR;
- \quad
- R se selecciona entre hidrógeno, alquilo, fenilo, alquilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilo y fenilsulfonilo;
- \quad
- R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente unos de otros, entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxi, halógeno, trifluorometilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, carboxi, sulfo, sulfamoílo, sulfonilamino, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino;
- \quad
- R5 es un grupo unido a la posición 2 ó 3 del heteroarilo bicíclico, el cual se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halógeno, alcoxi y amino;
- \quad
- X es un grupo de la fórmula general X1, unido a la posición 2 ó 3 del heteroarilo bicíclico,
en la que se realiza
que:
- \quad
- R6 se selecciona entre el conjunto formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxi, halógeno, trifluorometilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, carboxi, sulfo, sulfamoílo, sulfonilamino, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino;
- \quad
- R7 es hidrógeno, alquilo o fenilalquilo;
- \quad
- Y es una cadena de hidrocarbilo no ramificada, saturada o insaturada, con 2-5 átomos de carbono;
- \quad
- m y p son, en cada caso independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, siendo la suma de m y p a lo sumo de 2;
- \quad
- q es 1 ó 2;
- \quad
- Z es CH_{2}, NH u O;
- \quad
- R8 y R9 se seleccionan, en cada caso independientemente uno de otro, entre hidrógeno, alquilo y fenilo, o forman en común un grupo oxo;
en forma de la base libre, de sus
sales fisiológicamente aceptables así como de los posibles
enantiómeros y
diastereoisómeros.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, teniendo X la fórmula general X2
en la que R6, R7, R8, R9, m, p, q,
Y y Z tienen los significados que se han definido en la
reivindicación
1.
3. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, representando R8 y R9 ambos en cada
caso un átomo de hidrógeno.
4. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, representando R6 y R7 en cada caso
hidrógenos.
5. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, representando Z un grupo CH_{2} o
un O.
6. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-4, representando Z un NH.
7. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, siendo la suma de m y p de 1 ó 2.
8. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, representando R1, R4, R5, R6 y R7 en
cada caso un átomo de hidrógeno, y representando Y una cadena de
carbonos saturada, sin ramificar, con 4 ó 5 átomos de carbono.
9. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, teniendo Q el valor de 1.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, realizándose que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- o R6 representa hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o halógeno;
- \quad
- o R7 representa hidrógeno o alquilo de C1-C6,
- \quad
- o R8 y R9 son hidrógeno;
- \quad
- o Z es CH_{2} u O
- \quad
- o la suma de m y p es = 0, 1 ó 2 y de manera especialmente preferida 1 ó 2,
- \quad
- o q es 1 ó 2;
- \quad
- o Y es una cadena de carbonos, saturada sin ramificar, con 3, 4 ó 5 átomos de C.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, con la fórmula general II
en la que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, Z, m, p y q tienen en cada caso los significados que
se han definido en una de las reivindicaciones precedentes, y en la
que n tiene el valor de 3, 4 ó
5.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, con las fórmulas generales III, IV, V, VI o VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R8, R9, Q, Z, m, p y q tienen los significados que se han
definido en una de las reivindicaciones precedentes, y en las que n
tiene el valor de 3, 4 ó
5.
13. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 ó 12, representando Z un grupo CH_{2} o un
O.
14. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11-13, siendo la suma de m y p de 1
ó 2.
15. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11-14, representando R1, R4 y R6 en
cada caso un átomo de hidrógeno.
16. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11-15, representando R8 y R9 ambos
cada vez un átomo de hidrógeno.
17. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11-16, teniendo q el valor de
1.
18. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 ó 12, realizándose que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, seleccionado entre
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-yt)-1,4-diazepan-l
-y))butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxot-4-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida.
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, seleccionado entre
(a) un compuesto de la fórmula III seleccionado
entre el conjunto que consta de:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-8-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)piperazin-1-il)butil)-indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-9-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
\vskip1.000000\baselineskip
(b) un compuesto de la fórmula IV seleccionado
entre el conjunto que consta de:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1;4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-y))-1,4-diazepan-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4.(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-3-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-etinilbenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
\vskip1.000000\baselineskip
(c) un compuesto de la fórmula V seleccionado
entre el conjunto que consta de:
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-7-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il)butil)-indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,4-diazepan-1-il)butil)-indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-indol-3-ilcarbamida
\vskip1.000000\baselineskip
(d) un compuesto de la fórmula VI seleccionado
entre el conjunto que consta de:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butilindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-cianobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-5-bromobenzofuran-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-indol-2-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-6-cianoindol-2-ilcarbamida
\vskip1.000000\baselineskip
(e) un compuesto de la fórmula VII seleccionado
entre el conjunto que consta de:
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(croman-6-il)piperazin-1-il)butil)indol-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzo[b]tiofen-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-benzofuran-3-ilcarbamida
N-(4-(4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-7-il)piperazin-1-il)butil)-indol-3-ilcarbamida.
21. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, usados como medicamentos.
22. Composición farmacéutica que comprende uno o
varios de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-20 y por lo menos un agente auxiliar o coadyuvante
farmacéuticamente aceptable.
23. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-20, para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del
SNC.
24. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-20, para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del tracto
urinario.
25. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-20, para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del
grupo de la psicosis, la esquizofrenia, trastornos por angustia,
trastornos compulsivos, dependencia de drogas, trastornos
depresivos, trastornos motores extrapiramidales del movimiento
inducidos por medicamentos, la enfermedad de Parkinson, el síndrome
de Segawa, el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas
inquietas, trastornos del sueño, náuseas, trastornos cognitivos,
disfunción eréctil masculina, hiperprolactinemia,
hiperprolactinoma, glaucoma, el síndrome de hiperactividad (ADHS),
autismo, apoplejía, ictus e incontinencia urinaria.
26. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-20, utilizándose el compuesto
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
la esquizofrenia, trastornos depresivos, trastornos de movimiento
inducidos por L-dopa o agentes neurolépticos, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Segawa, el síndrome de
las piernas inquietas, hiperprolactinemina, hiperprolactinoma,
síndrome de hiperactividad (ADHS) o incontinencia urinaria.
27. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-20, para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de dolores.
28. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-20, que comprende la reacción de un derivado de
ácido A
con una base libre de la fórmula
general
C,
realizándose
que:
W se selecciona entre OH, Cl, Br o un grupo
un "heteroareno" representa un
grupo de la fórmula
Ia
- \quad
- R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Q, Z, m, p y q tienen los significados que se han definido en las reivindicaciones 1 a 20, representando el enlace cruzado transversalmente en la fórmula Ia el enlace del grupo -C(O)-W a la posición 2 ó 3 del mencionado heteroareno de la fórmula Ia.
29. Método correspondiente a la reivindicación
28, representando W cloro, bromo u OH.
30. Método correspondiente a la reivindicación
28, siendo W un grupo hidroxi, y habiendo sido activado el grupo
ácido antes de la reacción con la base libre de la fórmula general C
mediante un reactivo de activación.
31. Método correspondiente a la reivindicación
30, estando seleccionado el reactivo de activación entre el
conjunto formado por hidroxibenzotriazol, hidroxiazabenzotriazol,
HATU y TBTU.
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| FR2781671A1 (fr) * | 1998-07-28 | 2000-02-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique |
| AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
| GB9905010D0 (en) * | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2188344B1 (es) * | 2000-11-29 | 2004-09-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos. |
| HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| KR20050075281A (ko) * | 2002-07-04 | 2005-07-20 | 쉬바르츠파르마에이지 | 씨엔에스 질병의 치료를 위한 도파민-디3 리간드로서헤테로아렌 카복스아미드의 용도 |
| AU2003267201B2 (en) * | 2002-09-14 | 2009-04-23 | The Gov't Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Structurally rigid dopamine D3 receptor selective ligands and process for making them |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
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