ES2297894T3

ES2297894T3 - Colirio de liberacion prolongada.

Info

Publication number: ES2297894T3
Application number: ES98950501T
Authority: ES
Inventors: Masayo Higashiyama; Akira Ohtori
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2018-11-02
Also published as: CN1124842C; CA2307303A1; CA2307303C; EP1029537A4; EP1029537B1; EP1029537A1; WO1999022715A1; DE69839152T2; KR20010031804A; JP4377052B2; DE69839152D1; CN1278162A

Abstract

Un colirio que comprende un a-bloqueante y un ácido graso de C3-C7 o una de sus sales.

Description

Colirio de liberación prolongada.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un colirio que comprende un \beta-bloqueante y un ácido graso de C_{3}-C_{7} o una de sus sales. También, la presente invención se refiere a un método para promover la penetración de un \beta-bloqueante dentro del ojo y para mejorar la retención del \beta-bloqueante en los tejidos oculares incorporando un ácido graso de
C_{3}-C_{7} o una de sus sales en un colirio que contiene el \beta-bloqueante.

Antecedentes de la invención

Recientemente, los \beta-bloqueantes, tales como hidrocloruro de carteolol, maleato de timolol, hidrocloruro de betaxolol y similares, se usan como una medicina para el glaucoma en la forma de un colirio. Sin embargo, muchos de los componentes activos de los colirios tales como hidrocloruro de carteolol tienen alta solubilidad en agua, y en estos casos, el epitelio córneo altamente hidrófobo se convierte en una barrera a la penetración de los componentes dentro del ojo. Es por lo tanto necesario instilar el colirio que contiene los componentes en altas dosis o muchas veces para conseguir que penetre suficiente cantidad de los componentes dentro de los tejidos oculares para rebajar la presión intraocular. Sin embargo, para separarlo del efecto sistémico del \beta-bloqueante, para conseguir más efecto de rebajar la presión intraocular y para conseguir la acción prolongada del \beta-bloqueante, es preferible promover la penetración de los fármacos dentro del ojo y prolongar la retención del fármaco en el ojo a instilar una alta dosis del colirio y a instilar muchas veces.

Desde el punto de vista anterior, se ha investigado para mejorar la permeabilidad del \beta-bloqueante dentro de la córnea, y se ha publicado que el ácido cáprico (ácido graso saturado de C_{10}) promueve la permeabilidad del \beta-bloqueante tal como atenolol, carteolol, tilisolol y timolol dentro de la córnea in vitro (H. Sasaki et al., Pharm. Research. 12(8), 1146-1150 (1995) y que la instilación del colirio que contiene pares de iones de ácido caprílico (ácido graso saturado de C_{8}) y timolol a un conejo incrementa la cantidad de timolol que penetra dentro del humor acuoso (M.R. Gasco et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 7, 433-439 (1989)). La Patente Japonesa Nº 2563336 también describe que el hidrocloruro de bunazosina de un bloqueante del receptor \alpha_{1} simpático puede mejorar la permeabilidad dentro de la córnea incorporando ácido caproico, ácido caprílico y ácido cáprico (ácidos grasos lineales de C_{6}-C_{10}).

Sin embargo, en la técnica anterior, no se puede encontrar ningún dato o ninguna descripción que muestre que el tiempo de retención del \beta-bloqueante o del bloqueante del receptor \alpha_{1} simpático en los tejidos oculares es prolongada, sino solo las descripciones de la promoción de la penetración del fármaco dentro de la córnea y el incremento de la cantidad del fármaco permeado en el humor acuoso.

Por otra parte, el ácido sórbico del ácido graso insaturado de C_{6} es un compuesto comúnmente usado como conservante de agentes para lentes de contacto debido a su efecto bacteriostático. Sin embargo, no hay publicación que muestre que el ácido graso insaturado, tal como el ácido sórbico, acelera la penetración de los fármacos dentro del ojo por la instilación del colirio, sino que al contrario, se ha publicado que el ácido no tiene ningún efecto sobre la permeabilidad corneal de tililosol del \beta-bloqueante in vitro (J. Pharm. Pharmacol. 47, 703-707 (1995)). No hay tampoco técnica anterior referente al efecto de los ácidos grasos de C_{3}-C_{7} sobre la permeabilidad corneal del
\beta-bloqueante.

Descripción de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar un colirio capaz de promover la penetración de un \beta-bloqueante tal como hidrocloruro de carteolol, maleato de timolol e hidrocloruro de betaxolol, y para mejorar la retención del fármaco en los tejidos oculares.

Aquí, la penetración dentro del ojo quiere decir que el fármaco después de la instilación permea dentro del epitelio corneal y similares y penetra dentro de los tejidos oculares tales como el estroma corneal, humos acuoso, iris y cuerpo ciliar, cristalino, humor vítreo y retina.

Como resultados de los extensos estudios de los presentes inventores, se encontró que el ácido sórbico que no muestra ninguna acción promoviendo la penetración del \beta-bloqueante dentro de la córnea in vitro promueve la cantidad de penetración del \beta-bloqueante in vivo y prolonga el periodo de retención del \beta-bloqueante en los tejidos oculares. Además, se encontró también que el ácido graso de C_{3}-C_{7} acelera la penetración del \beta-bloqueante dentro del ojo, de ahí se consiguió la presente invención.

A saber, la presente invención se refiere a

(1): un colirio que comprende un \beta-bloqueante y un ácido graso de C_{3}-C_{7} o una de sus sales,

(2): el colirio según (1), en el que el \beta-bloqueante es carteolol o una de sus sales,

(3): el colirio según (1), en el que el \beta-bloqueante es timolol o una de sus sales,

(4): el colirio según (1), en el que el \mu-bloqueante es betaxolol o una de sus sales,

(5): el colirio según uno de (1) a (4), en el que el ácido graso de C_{3}-C_{7} es un ácido graso insaturado,

(6): el colirio según uno de (1) a (5), en el que el ácido graso de C_{3}-C_{7} es un ácido graso insaturado de C_{6},

(7): el colirio según (6), en el que el ácido graso insaturado de C_{6} es ácido sórbico,

(8): un método para promover la penetración de un \beta-bloqueante dentro del ojo y mejorar la retención del \beta-bloqueante en los tejidos oculares que comprende incorporar un ácido graso de C_{3}-C_{7} o una de sus sales en un colirio que contiene el \beta-bloqueante.

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Se puede usar como \beta-bloqueante usado para el colirio de la presente invención, por ejemplo, carteolol, timolol, betaxolol, befunolol, metipranolol, levobunolol y similares que se usan como medicina para el glaucoma. Entre ellos, se pueden usar preferentemente carteolol, timolol y betaxolol.

Como sal farmacéuticamente aceptable del \beta-bloqueante usado para el colirio de la presente invención, se ejemplifican sales de adición de ácido tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato, hidrobromuro, hidroyoduro, fosfato, acetato, maleato, fumarato, citrato y tartrato. Entre las sales anteriores son preferibles hidrocloruro y maleato.

La concentración del \beta-bloqueante o una de sus sales (de aquí en adelante, se puede denominar simplemente "el \beta-bloqueante") usada para el colirio de la presente invención es diferente dependiendo del grado de glaucoma, pero puede ser usualmente de 0,02 a 3% peso/v, preferentemente alrededor de 0,05 a 2% peso/v, más preferentemente alrededor de 0,1 a 2% peso/v.

El ácido graso de C_{3}-C_{7} (de aquí en adelante se puede denominar simplemente "el ácido graso"), preferentemente el ácido graso de C_{4}-C_{6} se puede usar para el colirio de la presente invención. El ácido graso usado en la presente invención puede ser uno de un ácido monocarboxílico y ácido dicarboxílico saturado o insaturado, lineal o ramificado, preferentemente, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido piválico, ácido caproico, ácido heptanoico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido crotónico, ácido sórbico, ácido maleico, ácido fumárico y similares, más preferentemente ácido sórbico. Como sal del ácido graso, se ejemplifican, la sal de sodio, sal de potasio y similares.

La concentración del ácido graso o una de sus sales usada para el colirio de la presente invención es diferente dependiendo del tipo de \beta-bloqueante, pero puede ser usualmente de alrededor de 0,01 a 10% peso/v, preferentemente de alrededor de 0,02 a 5% peso/v, más preferentemente de alrededor de 0,04 a 2% peso/v. En la relación del ácido graso o una de sus sales al \beta-bloqueante, el ácido graso o una de sus sales puede ser usualmente una relación de 0,01 a 10 en peso, preferentemente una relación de 0,05 a 3 en peso, más preferentemente una relación de 0,1 a 5 en peso, con relación a 1 peso del \beta-bloqueante. Además, la relación del ácido graso o una de sus sales puede ser de 0,2 a 5 moles, preferentemente de 0,2 a 2 moles, con relación a 1 mol de hidrocloruro de carteolol, puede ser de 0,2 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles, con relación a 1 mol de maleato de timolol, y puede ser de 0,5 a 10 moles, preferentemente de 2 a 5 moles, con relación a 1 mol de hidrocloruro de betaxolol.

El pH del colirio de la presente invención se puede ajustar usualmente a de 4,5 a 8,5, preferentemente de 5 a 8, más preferentemente de 6 a 7.

Al colirio de la presente invención, se pueden añadir, si se desea, aditivos usualmente usados para colirio, por ejemplo, agentes isotónicos (cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, manitol, sorbitol, ácido bórico, glucosa y propilenglicol, etc.), tampón (tampón de fosfato, tampón de acetato, tampón de borato, tampón de carbonato, tampón de citrato, tampón de tris, ácido glutámico y ácido \varepsilon-aminocaproico, etc.), conservantes (cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, clorobutanol, alcohol bencílico, dehidroacetato de sodio, para-hidroxibenzoatos, edetato de sodio y ácido bórico, etc.), estabilizantes (bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, edetato de sodio, citrato de sodio, ácido ascórbico y dibutilhidroxitolueno, etc.), agentes espesantes (derivados de celulosa solubles en agua tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboxilmetilcelulosa; condroitinsulfato de sodio, hialuronato de sodio, polímero carboxivinílico, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y macrogol, etc.), ajustadores del pH tales como ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, ácido fosfórico y ácido acético. La cantidad de los aditivos es diferente dependiendo del tipo de aditivos y de su propósito, pero puede ser una concentración capaz de conseguir su propósito. Los agentes isotónicos se pueden añadir usualmente en una cantidad para dar de 0,8 a 1,2 de la relación de presión osmótica. Los tampones se pueden añadir en una cantidad de 0,01 a 2% peso/v. Los estabilizantes se pueden añadir en una cantidad de alrededor de 0,001 a 1% peso/v. Y los agentes espesantes se pueden añadir en una cantidad de alrededor de 0,001 a 3% peso/v.

Al colirio de la presente invención, se pueden añadir otros componentes farmacéuticos distintos del \beta-bloqueante, con tal de que no nos desviemos del objetivo de la presente invención.

El colirio de la presente invención se puede producir según el método usual para producir el colirio, por ejemplo, un método descrito en Ophthalmic Solutions of General Rules for Preparations (JP, 13^{th} edition).

Debido a que el colirio de la presente invención promueve la penetración del \beta-bloqueante dentro del ojo y mejora la retención del \beta-bloqueante en los tejidos oculares, se puede disminuir la frecuencia de la instilación y se puede evitar la molestia de instilar muchas veces. Se obtiene también un efecto suficiente cuando se disminuye la cantidad de fármaco incorporado. Concretamente, por ejemplo, en el caso de que se use colirio que contiene hidrocloruro de carteolol 1% peso/v para un paciente adulto que padece glaucoma, se puede instilar una vez alrededor de 1 gota por 1 a 3 días, preferentemente una vez alrededor de 1 gota por día. En el caso de que se emplee maleato de timolol 0,68% peso/v (0,5% peso/v como timolol), el colirio se puede instilar una vez alrededor de 1 gota por día.

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Breve explicación de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra la cantidad de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso en el tiempo de 1 hora después de la instilación del colirio (que contiene 2% peso/v de hidrocloruro de carteolol) del Ejemplo 1 en el Ejemplo de Ensayo 1. El eje horizontal muestra el grupo de ensayo y el eje vertical muestra la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso (\mug/ml). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar
(4 muestras). * muestra la significación p<0,05 frente al grupo de control por medio del test de la t de estudent.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra la variación con el tiempo de la concentración de hidrocloruro de carteolol en la córnea después de la instilación del colirio (que contiene 2% peso/v de hidrocloruro de carteolol) del Ejemplo 20 en el Ejemplo de Ensayo 2. El eje horizontal muestra el tiempo (horas) y el eje vertical muestra la concentración de hidrocloruro de carteolol en la córnea (\mug/g). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar (4 muestras). Los círculos negros muestran el caso en el que se instila el colirio del Ejemplo 20 y los cuadrados negros muestran el caso del colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes en el Ejemplo 20. ** muestra la significación p<0,01 y * muestra p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

La Fig. 3 es un gráfico que muestra la variación con el tiempo de la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso después de la instilación del colirio (que contiene 2% peso/v de hidrocloruro de carteolol) del Ejemplo 20 en el Ejemplo de Ensayo 2. El eje horizontal muestra el tiempo (horas) y el eje vertical muestra la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso (\mug/ml). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar
(4 muestras). Los círculos negros muestran el caso en el que se instila el colirio del Ejemplo 20 y los cuadrados negros muestran el caso del colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes en el Ejemplo 20. ** muestra la significación p<0,01 y * muestra p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

La Fig. 4 es un gráfico que muestra la variación con el tiempo de la concentración de hidrocloruro de carteolol en el iris y el cuerpo ciliar después de la instilación del colirio (que contiene 2% peso/v de hidrocloruro de carteolol) del Ejemplo 20 en el Ejemplo de Ensayo 2. El eje horizontal muestra el tiempo (horas) y el eje vertical muestra la concentración de hidrocloruro de carteolol en el iris y el cuerpo ciliar (\mug/g). Cada valor muestra el valor
medio \pm desviación estándar (4 muestras). Los círculos negros muestran el caso en el que se instila el colirio del Ejemplo 20 y los cuadrados negros muestran el caso del colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes en el Ejemplo 20. ** muestra la significación p<0,01 y * muestra p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

La Fig. 5 es un gráfico que muestra la variación con el tiempo de la concentración de timolol en el humor acuoso después de la instilación del colirio (que contiene 0,68% peso/v de maleato de timolol) del Ejemplo 8 en el Ejemplo de Ensayo 3. El eje horizontal muestra el tiempo (horas) y el eje vertical muestra la concentración de timolol en el humor acuoso (\mug/ml). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar (5 muestras). Los círculos negros muestran el caso en el que se instila el colirio del Ejemplo 8 y los cuadrados negros muestran el caso del colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes en el Ejemplo 8. ** muestra la significación p<0,01
y * muestra p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

La Fig. 6 es un gráfico que muestra la variación con el tiempo de la concentración de timolol en la córnea después de la instilación del colirio (que contiene 0,68% peso/v de maleato de timolol) del Ejemplo 8 en el Ejemplo de Ensayo 3. El eje horizontal muestra el tiempo (horas) y el eje vertical muestra la concentración de timolol en el humor acuoso (\mug/g). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar (5 muestras). Los círculos negros muestran el caso en el que se instila el colirio del Ejemplo 8 y los cuadrados negros muestran el caso del colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes en el Ejemplo 8. ** muestra la significación p<0,01 y * muestra p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

La Fig. 7 es un gráfico que muestra la variación con el tiempo de la concentración de timolol en el iris y en el cuerpo ciliar después de la instilación del colirio (que contiene 0,68% peso/v de maleato de timolol) del Ejemplo 8 en el Ejemplo de Ensayo 3. El eje horizontal muestra el tiempo (horas) y el eje vertical muestra la concentración de timolol en el iris y el cuerpo ciliar (\mug/g). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar (5 muestras). Los círculos negros muestran el caso en el que se instila el colirio del Ejemplo 8 y los cuadrados negros muestran el caso del colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes en el Ejemplo 8. ** muestra la significación p<0,01 y * muestra p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

La Fig. 8 es un gráfico que muestra la cantidad de hidrocloruro de carteolol que penetró en el humor acuoso en el tiempo de 1 hora después de la instilación del colirio (que contiene 2% peso/v de hidrocloruro de carteolol) de los Ejemplos 2, 17, 18, y 19 en el Ejemplo de Ensayo 4. El eje horizontal muestra el grupo de ensayo y el eje vertical muestra la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso (\mug/ml). Cada valor muestra el valor medio \pm desviación estándar (3 muestras). * muestra la significación p<0,05, frente al grupo de control por el test de la t de estudent.

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Mejor modo de llevar a cabo la invención

La presente invención se explica adicionalmente por medio de los siguientes Ejemplos de Ensayo y Ejemplos, pero no está limitada a ellos.

Ejemplo 1 Colirio

Según el método usual, se preparó un colirio de hidrocloruro de carteolol que comprende los siguientes componentes.

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Ejemplo 2

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Ejemplo 3

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Ejemplo 4

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Ejemplo 5

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Ejemplo 6

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Ejemplo 7

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Ejemplo 8

Según el método usual, se preparó un colirio de maleato de timolol que comprende los siguientes componentes.

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Ejemplo 9

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Ejemplo 10

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Ejemplo 11

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Ejemplo 12

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Ejemplo 13

Según el método usual, se preparó un colirio de hidrocloruro de betaxolol que comprende los siguientes componentes.

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Ejemplo 14

113

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Ejemplo 15

114

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Ejemplo 16

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Ejemplo 17

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Ejemplo 18

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Ejemplo 19

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Ejemplo 20 Colirio

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Ejemplo de Ensayo 1

Ensayo de la penetración del hidrocloruro de carteolol dentro del ojo de conejo albino Método experimental

Se instilaron 50 \mul del colirio del Ejemplo 1 una vez a un conejo albino macho. Se sacrificó el conejo para retirar el humor acuoso después de 1 hora de la instilación, a continuación se midió la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso. Como control, se instiló en el conejo un colirio preparado omitiendo el ácido sórbico en los componentes del Ejemplo 1. De la misma manera que anteriormente, se midió la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso.

Resultados del experimento

Los resultados se muestran en la Fig. 1. La cantidad de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso era 3 veces más alta para el colirio que contiene ácido sórbico que la del colirio sin ácido sórbico.

Los resultados anteriores muestran que la penetración del hidrocloruro de carteolol dentro del ojo se promueve incorporando ácido sórbico en el colirio que contiene hidrocloruro de carteolol.

Ejemplo de Ensayo 2

Ensayo de retención de hidrocloruro de carteolol en los tejidos oculares de conejos pigmentados Método experimental

Se instilaron 50 \mul del colirio del Ejemplo 20 una vez en conejos holandeses macho. Se sacrificó cada conejo para retirar el humor acuoso a tiempos de 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 y 24 horas post-instilación, a continuación se escindieron la córnea y el iris-cuerpo ciliar para medir la concentración de hidrocloruro de carteolol en la córnea, humor acuoso y el iris-cuerpo ciliar. Como control, se instiló en los conejos un colirio preparado omitiendo el ácido sórbico de los componentes del Ejemplo 20. De la misma manera que anteriormente, se midió la concentración de hidrocloruro de carteolol en la córnea, humor acuoso e iris-cuerpo ciliar.

Resultados del experimento

(1) La variación con el tiempo de la concentración del hidrocloruro de carteolol en la córnea se muestra en la Fig. 2. El colirio que contiene ácido sórbico dio el retraso de la eliminación del hidrocloruro de carteolol de la córnea y su alta concentración en todo momento comparado con el colirio sin ácido sórbico usado como control. El área bajo la curva (AUC) para los perfiles concentración de fármaco-tiempo en la córnea era 1,9 veces más alta para el colirio que contiene ácido sórbico que para el del control.

(2) La variación con el tiempo de la concentración del hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso se muestra en la Fig. 3. Similarmente al caso de la córnea, el colirio que contiene ácido sórbico dio el retraso de la eliminación del hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso y su alta concentración en todo momento comparado con el colirio sin ácido sórbico usado como control. El área bajo la curva (AUC) para los perfiles concentración de fármaco-tiempo en el humor acuoso era alrededor de 2,1 veces más alta que la del control.

(3) La variación con el tiempo de la concentración del hidrocloruro de carteolol en el iris-cuerpo ciliar se muestra en la Fig. 4. El colirio que contiene ácido sórbico dio alta concentración de hidrocloruro de carteolol en el iris-cuerpo ciliar comparado con el colirio sin ácido sórbico usado como control. El área bajo la curva (AUC) para los perfiles de concentración de fármaco-tiempo en el iris-cuerpo ciliar para el colirio que contiene ácido sórbico era alrededor de 3,6 veces más alta que la del control.

Los resultados anteriores muestran que el periodo de retención del hidrocloruro de carteolol en los tejidos oculares se mejora porque el hidrocloruro de carteolol en los tejidos intraoculares se mantiene a alta concentración y porque la eliminación de hidrocloruro de carteolol en los tejidos oculares se retrasa por la incorporación de ácido sórbico en el colirio que contiene hidrocloruro de carteolol.

Ejemplo de Ensayo 3

Ensayo de la penetración del maleato de timolol dentro del ojo de conejos albinos Método experimental

Se instilaron 50 \mul del colirio del Ejemplo 8 una vez en conejos albinos macho. Se sacrificó cada conejo para retirar el humor acuoso 15, 30 minutos, 1 y 3 horas post-instilación, a continuación se escindieron la córnea y el iris-cuerpo ciliar para medir la concentración de maleato de timolol en el humor acuoso, córnea e iris-cuerpo ciliar. Como control, se instiló en los conejos Timoptol® al 0,5% (producido por Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.). De la misma manera que anteriormente, se midió la concentración de maleato de timolol en el humor acuoso, córnea e iris-cuerpo
ciliar.

Resultados del experimento

(1) La variación con el tiempo de la concentración del timolol en el humor acuoso se muestra en la Fig. 5. La concentración de timolol en el humor acuoso para cada tiempo de 15 minutos y 30 minutos post-instilación era alrededor de 3,6 veces más alta para el colirio que contiene ácido sórbico y alrededor de 3,8 veces más alta, respectivamente, que la del control. También, la concentración de timolol para el colirio que contiene ácido sórbico era más alta en todo momento y el área bajo la curva (AUC) para los perfiles de concentración de fármaco-tiempo en el humor acuoso era alrededor de 2,2 veces más alta que la del control.

(2) Los perfiles de concentración de fármaco-tiempo de timolol en la córnea se muestran en la Fig. 6. La concentración de timolol en la córnea en cada intervalo de post-instilación de 15 minutos y 30 minutos era 2,9 veces más alta para el colirio que contiene ácido sórbico y alrededor de 3,6 veces más alta, respectivamente, que la del control. También, similarmente a la concentración de fármaco en el humor acuoso, la concentración de timolol en la córnea para el colirio que contiene ácido sórbico se mantuvo a concentración más alta en cada instante y el área bajo la curva (AUC) para los perfiles de concentración de fármaco-tiempo en el humor acuoso era alrededor de 2,4 veces más alta que la del control.

(3) Los perfiles de concentración de fármaco-tiempo de timolol en el iris-cuerpo ciliar se muestran en la Fig. 7. La concentración de timolol en el iris-cuerpo ciliar en cada intervalo de 15 minutos y 30 minutos post-instilación para el colirio que contiene ácido sórbico era alrededor de 3,1 veces más alta y alrededor de 3,4 veces más alta, respectivamente, que la del control. Además, similarmente a las concentraciones de fármaco en el humor acuoso y la córnea, la concentración de timolol en el iris-cuerpo ciliar era más alta en cada intervalo y el área bajo la curva (AUC) para los perfiles de concentración de fármaco-tiempo en el iris-cuerpo ciliar era alrededor de 2,1 veces más alta para el colirio que contiene ácido sórbico que el del control.

Los resultados anteriores muestran que la penetración del maleato de timolol en el humor acuoso, córnea e iris-cuerpo ciliar se promueve inmediatamente después de la instilación incorporando ácido sórbico en el colirio que contiene maleato de timolol. También se muestra que la retención de maleato de timolol en los tejidos oculares se mejora porque la concentración de maleato de timolol en los tejidos oculares se mantiene a un nivel de concentración más alto en cada tiempo que el del Timoptol® al 0,5% (producido por Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.) usado como control.

Ejemplo de Ensayo 4

Efecto del ácido graso saturado o insaturado en la penetración de hidrocloruro de carteolol Método experimental

Se instilaron 50 \mul de cada colirio del Ejemplo 2 (que contiene ácido sórbico como ácido graso insaturado), Ejemplo 17 (que contiene ácido caproico como ácido graso saturado), Ejemplo 18 (que contiene ácido crotónico como ácido graso insaturado) y Ejemplo 19 (que contiene ácido butírico como ácido graso saturado) una vez a cada conejo albino macho. Se sacrificó cada conejo para retirar el humor acuoso a un tiempo de 1 hora post-instilación, a continuación se midió la concentración del hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso. Como control, se instiló en los conejos un colirio preparado omitiendo el ácido sórbico en sus componentes del Ejemplo 2. De la misma manera que anteriormente, se midió la concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso.

Resultados del experimento

Los resultados se muestran en la Fig. 8. La concentración de hidrocloruro de carteolol en el humor acuoso en el tiempo de 1 hora post-instilación era alrededor de 2,1 veces más alta para el colirio que contiene ácido sórbico, alrededor de 2,8 veces más alta para el colirio que contiene ácido caproico, alrededor de 1,8 veces más alta para el colirio que contiene ácido crotónico y alrededor de 2 veces más alta para el colirio que contiene ácido butírico, respectivamente, que la del control sin el ácido graso.

Los resultados anteriores muestran que la penetración del hidrocloruro de carteolol dentro del ojo se promueve incorporando el ácido graso saturado o insaturado en el colirio que contiene hidrocloruro de carteolol.

Ejemplo de Ensayo 5

Efecto del ácido sórbico en la penetración del hidrocloruro de betaxolol Método experimental

Se instilaron 50 \mul de cada colirio del Ejemplo 13 (relación molar de hidrocloruro de betaxolol:ácido sórbico = 1:2) y el Ejemplo 14 (relación molar de hidrocloruro de betaxolol:ácido sórbico = 1:5) en cada conejo albino macho, respectivamente. Se sacrificó cada conejo para retirar el humor acuoso en el tiempo de 1 hora post-instilación, a continuación se midió la concentración del hidrocloruro de betaxolol en el humor acuoso. Como control, se instiló en el conejo un colirio preparado omitiendo el ácido sórbico en el Ejemplo 13 de la misma manera que anteriormente, se midió la concentración de hidrocloruro de betaxolol en el humor acuoso.

Resultados del experimento

La concentración de hidrocloruro de betaxolol en el humor acuoso en el tiempo de 1 hora post-instilación era
2,57 \pm 1,45 \mug/ml (3 muestras) para el colirio del Ejemplo 13 y 2,89 \pm 0,75 \mug/ml (4 muestras) para el colirio del Ejemplo 14, era alrededor de 2,2 veces más alta y alrededor de 2,5 veces más alta, respectivamente, que 1,16 \pm
0,45 \mug/ml (4 muestras) para el colirio sin ácido sórbico usado como control.

Los resultados muestran que la penetración del hidrocloruro de betaxolol dentro del ojo se promueve incorporando ácido sórbico en el colirio que contiene hidrocloruro de betaxolol.

Aplicabilidad industrial

Debido a que el colirio de la presente invención promueve la penetración del \beta-bloqueante dentro del ojo y mejora la retención del \beta-bloqueante en los tejidos oculares, se pueden reducir las veces de instilación y se puede evitar la aprensión con respecto a las instilaciones frecuentes y por lo tanto, es útil para el colirio. Además, es útil para que el colirio dé el efecto suficiente para rebajar la presión intraocular incluso cuando el contenido del \beta-bloqueante es reducido.

La presente invención está basada en las Solicitudes de Patente Japonesa Nº 9/302802 y Nº 10/250009, y contiene el total de sus contenidos en la presente memoria descriptiva.

Claims

1. Un colirio que comprende un \beta-bloqueante y un ácido graso de C_{3}-C_{7} o una de sus sales.

2. El colirio según la reivindicación 1, en el que el \beta-bloqueante es carteolol o una de sus sales.

3. El colirio según la reivindicación 1, en el que el \beta-bloqueante es timolol o una de sus sales.

4. El colirio según la reivindicación 1, en el que el \beta-bloqueante es betaxolol o una de sus sales.

5. El colirio según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ácido graso de C_{3}-C_{7} es un ácido graso insaturado.

6. El colirio según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido graso de C_{3}-C_{7} es un ácido graso insaturado de C_{6}.

7. El colirio según la reivindicación 6, en el que el ácido graso insaturado de C_{6} es ácido sórbico.

8. Un método para promover la penetración de un \beta-bloqueante dentro del ojo y para mejorar la retención del
\beta-bloqueante en los tejidos oculares, que comprende incorporar un ácido graso de C_{3}-C_{7} o una de sus sales en un colirio que contiene el \beta-bloqueante.