SE512871C2 - Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension - Google Patents
Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertensionInfo
- Publication number
- SE512871C2 SE512871C2 SE9202398A SE9202398A SE512871C2 SE 512871 C2 SE512871 C2 SE 512871C2 SE 9202398 A SE9202398 A SE 9202398A SE 9202398 A SE9202398 A SE 9202398A SE 512871 C2 SE512871 C2 SE 512871C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formulation according
- pilocarpine
- viscosity
- mpas
- formulation
- Prior art date
Links
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 7
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- -1 timolol compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 3
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 10
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 9
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Laser Surgery Devices (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Description
512 871 2 är färdig för administration till ögat och även att den är till- räckligt stabil.
Formuleringen visad i EP-patentet 253 717 lägger strikta krav på den använda förpackningsteknologin och även på patientacceptan- sen. Dessutom är de mycket komplicerade förpackningarna väsentli- gen dyrare än de traditionella eftersom de måste konstrueras så att de tillåter att beredningen framställes precis innan admi- nistrationen. De olika komponenterna i formuleringen kombineras av någon annan än framställaren och det är därför en risk för doseringsmisstag. För att säkerställa att komponenterna är sterila även efter blandningen innehåller formuleringen anti- mikrobiella konserveringsmedel.
Emellertid har det sedan länge varit känt att antimikrobiella konserveringsmedel ger ett antal sidoeffekter på kornea. Vid ögonterapi har således konserveringsfria formuleringar för- packade i enhetsdosform fått ökande användning. Ett annat skäl till att undvika flerdosbehållare är att, speciellt vid sjuk- husanvändning, samma behållare användes för administration av läkemedel till flera patienter vilket ökar risken för kontamina- tion av läkemedlet och spridningen av smittsamma sjukdomar genom ögondroppslösningen.
Enligt uppfinningen har vi nu överraskande upptäckt att det är möjligt att tillverka en ögondroppsformuleringskombination som i samma lösning innehåller pilokarpin och ett ytterligare medel för behandling av okular hypertension, speciellt en B-blockerare, som är tillräckligt stabil för att förpackas och levereras i en form färdig för' användning i. traditionella. ögondroppsflaskor eller i enhetsdosbehållare.
Detta åstadkommes enligt uppfinningen genom att tillhandahålla en formulering som har ett pH av mellan 3,5 och 5,8 och en vis- kositet av 10 till 25000 mPas.
Företrädesvis är pH från 4,5 till 5,5 och viskositeten inte mer 512 871: 3 än 150 mPas, speciellt 15 till 50 mPas.
Viskositeten mätes med en Brookfield-viskosimeter (typ LVDV-III) vid en temperatur av 22°C och en skjuvhastighet (D) av l s'1 för viskositeter i området 100 till 25000 mPas, och en skjuvhastig- net av a s-l för viskositeter 1 området 10 till 100.
Det är känt att stabiliteten av pilokarpin minskar när pH närmar sig neutralt värde. Vid ett pH av 6 eller däröver är pilokarpin endast stabilt i några veckor eller till och med några dagar.
Genom att sänka pH under 6 reduceras emellertid nedbrytningen av pilokarpin markant och är tillräckligt stabilt för kommersiella ändamål.
När pH sänkes minskas emellertid biotillgängligheten hos de aktiva medlen jämfört med nästan neutrala lösningar. Enligt upp- finningen kompenseras minskningen.i biotillgängligheten genom en ökning av formuleringens viskositet och ger således en produkt som tillåter en längre kontakttid med ögats yta.
De medel som skall användas enligt uppfinningen i kombination med pilokarpin för behandlingen av okular hypertension är generellt sagt kolsyreanhydrashämmare, prostaglandiner eller vilket som helst medel som är känt inom tekniken för att blockera eller aktivera de adrenerga receptorerna såsom ß-blockerande medel på vilka typiska exempel är carteolol, befunolol, metipronalol, pindolol, betaxolol, levobutanol och speciellt timolol och deras oftalmologiskt godtagbara salter och prodrugs.
Den oftalmologiskt godtagbara bärarvehikeln är företrädesvis vatten eller en blandning av vatten och ett oftalmologiskt godtagbart organiskt lösningsmedel vilket som sådant är känt inom tekniken. Beredningen enligt uppfinningen innehåller ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter.
För att reglera eller stabilisera pH kan konventionella syror och baser användas eller lämpliga buffertmedel såsom fosfatbuffert, 512 871: 4 boratbuffert, acetatbuffert eller citratbuffert. För att reglera produktens tonicitet kan substanser som konventionellt användes för detta ändamål användas såsom natriumklorid, kaliumklorid, glycerol, mannitol, sorbitol, natriumborat, natriumacetat eller liknande.
Viskositeten justeras till den önskade nivån med en substans lämplig för detta ändamål. Typiska exempel är cellulosaderivat såsom hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC; t.ex. Methocel från Colorcon, GB), natriumkarboximetylcellulosa (t.ex. Blanose från Aqualon, GB), metylcellulosa (t.ex. Methocel A från Colorcon, GB), polyvinylpyrrolidon (t.ex. Plasdone från GAF, GB), poly- vinylalkoholer (t.ex. Polyviol från Wacker Chemicals, GB), dextraner (t.ex. Dextran från Sigma, USA), polyakrylsyror (t.ex.
Carbopol från Goodrich, GB) etc. Mängden polymer som skall till- sättas beror på den önskade viskositetsnivån och på den använda polymeren och kan lätt fastställas av en fackman. Förutom att öka viskositeten hos formuleringen kan användningen av nämnda poly- merer ha de ytterligare fördelarna av att fungera som smörjmedel på ögat liksom en stabiliserande effekt på tårfilmen, vilket utgör gynnsamma effekter för patienter som t.ex. lider av torra ögon.
Om ett antimikrobiellt medel erfordras, såsom fallet är när pre- paratet förpackas i flerdosbehållare men inte när de förpackas i enhetsdosbehållare, kan medel kända för detta ändamål användas såsom kvaternära ammoniumföreningar, t.ex. bensalkoniumklorid, bensylalkohol, kvicksilversalter, tiomersal, klorhexidin, klor- butanol eller liknande, som sådana eller i kombination.
En fördelaktig ögondroppsformulering enligt uppfinningen till- verkas i sterilt vatten som bärarvehikel och har följande samman- sättning (% vikt/volym): pilokarpin HCl 1-5%, företrädesvis 2-4%, i kombination med en B-blockerare, speciellt timolol, i en mängd av 0,1-1%, företrädesvis 0,25-0,5%, HPMC som viskositetsförbätt- rare i en mängd av 0,3 till l% för att ge en viskositet av 10 till 150 mPas, företrädesvis 15 till 50 mPas och citratbuffert 512 87T för att ge ett pH av 4,5-5,5. Dessutom kan formuleringen inne- hålla ett godtagbart mikrobiellt konserveringsmedel såsom bens- alkoniumklorid, typiskt i en mängd av 0,04-0,2 mg/ml.
Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av en ögondroppsformulering såsom definierats ovan som innefattar kom- bination av pilokarpin och ett ytterligare medel för behandling av okular hypertension med en oftalmologiskt godtagbar bärare, justering av pH till ett värde av 3,5 till 5,8 och viskositeten till ett värde av 10 till 25000 mPas och möjlig tillsats av ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter.
Uppfinningen avser även användningen av ögondroppsformuleringen för behandling av okular hypertension och glaukom.
Uppfinningen áskádliggöres genom följande exempel utan att be- gränsa denna.
Exempel 1 Flerdosformulering Komposition A B (mg) Pilokarpin HCl 20,0 40,0 Timololmaleat 6,84 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 0,88 Natriumcitrat dihydr. 5,79 6,13 Bensalkon. klorid 0,1 0,1 HPMC 5,0 5,0 Sterilt vatten ad 1,0 ml 1,0 ml Ögondroppslösningen enligt detta exempel tillverkas i tre stadier. I det första steget omröres hydroxipropylmetylcellu- losan i sterilt vatten. Lösningen steriliseras i en autoklav. Den autoklaverade lösningen kyles till rumstemperatur under omröring. 512 871* 6 I det andra steget upplöses bensalkoniumklorid, citronsyra, natriumcitrat, pilokarpinhydroklorid och timololmaleatet i sterilt vatten vid rumstemperatur. Lösningen steriliseras genom filtrering på filter med en porstorlek av 0,2 pm.
I det tredje och sista steget kombineras lösningarna framställda i de två ovan angivna stegen aseptiskt och blandas tills de bildar en homogen lösning. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och dess viskositet 25 mPas. Lösningen förpackas i traditionella ögondroppsflaskor.
Exempel 2 Enhetsdosformulering Komposition A B (mg) Pilokarpin HCl 20,0 40,0 Timololmaleat 6,84 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 0,88 Natriumcitrat dihydr. 5,79 6,13 HPMC 5,0 5,0 Sterilt vatten ad 1,0 ml 1,0 ml Lösningarna framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lös- ningens pH är 5,3 och viskositeten 25 mPas. Lösningen förpackas i enhetsdosbehàllare. 512 871f 7 Exempel 3 Enhetsdosformulering Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 Timolol hemihydr. 5,12 Citronsyra monohydr. 2,40 Natriumcitrat dihydr. 4,00 HPMC 5,0 Sterilt vatten ad 1,0 ml Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och viskositeten 25 mPas. Lösningen förpackas i enhets- dosbehàllare. Genom tillsats till formuleringen av bensalkonium- klorid 0,10 mg/ml erhålles en motsvarande flerdosformulering.
Exempel 4 Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 Timololmaleat 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 Natriumcitrat dihydr. 5,79 Bensalkon. klorid 0,10 Polyvinylalkohol 115000 40,00 Sterilt vatten ad 1,0 ml Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och viskositeten 35 mPas. 512 871 8 Exempel 5 Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 mg Betaxolol HCl 5,6 mg HPMC 5,0 mg Na0H/HCl ad pH 5,3 Sterilt vatten ad 1,0 ml Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och viskositeten 25 mPas.
Exemgel 6 Nedan beskrives framställningen av två högviskositetsprodukter.
Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 Timololmaleat 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 Natriumcitrat dihydr. 5,79 Bensalkon. klorid 0,10 Carpopol® 941 9 , O Natr.hydr. q.s. ad pH 5,0-5,5 Sterilt vatten ad 1,0 g Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,2 och viskositeten 24000 mPas. 512 871f 9 Pilokarpin HCl 20,0 Timolol hemihydr. 5,12 Citronsyra monohydr. 1,12 Natriumcitrat dihydr. 5,79 Bensalkon. klorid 0,10 Carbopol® 941 7 , 5 Natr.hydr. q.s. ad pH 5,0-5,5 Sterilt vatten ad 1,0 g Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,5 och viskositeten 13700 mPas.
Claims (11)
1. Ögondroppsformulering som, i kombination, innefattar pilokar- pin och ett ytterligare medel för behandling av okular hyperten- sion, liksom en oftalmologiskt godtagbar bärare och valfritt ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter, k ä n n e - t e c k n a d av, att formuleringens pH är fràn 3,5 till 5,8 och viskositeten är från 10 till 25000 mPas.
2. Formulering enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av, att pH är fràn 4,5 till 5,5.
3. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av, att preparatets viskositet är från 10 till 150 mPas, företrädesvis från 15 till 50 mPas.
4. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c }< n a <1 av, att pH justeras med en lämplig buffert, speciellt citratbuffert.
5. Formulering enligt patentkrav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att som viskositetsförbättrare användes hydroxipropylmetylcellu- losa.
6. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av, att som medel för behandling av okular hyper- tension användes ett B-blockerande medel.
7. Formulering enligt patentkrav 6, k ä n n e t e c k n a d av, att koncentrationen av B-blockerande medel är från 0,1 till 1% (vikt/volym), och den för pilokarpin är från 1 till 5% (vikt/ volym), företrädesvis 0,25 till O,5% (vikt/volym) B-blockerande medel och 2-4% (vikt/volym) pilokarpin.
8. Formulering enligt patentkrav 6 eller 7, k ä n n e t e c k - n a d av, att det ß-blockerande medlet är en timololförening såsom timololbas, timololhemihydrat, ett farmaceutiskt godtag- 512 8715 ll bart timololsalt, t.ex. timololmaleat.
9. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av, att den är i enhetsdosform.
10. Förfarande för framställning av en ögondroppsformulering enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a t av, att det inne- fattar kombinering av pilokarpin och ett ytterligare medel för behandling av okular hypertension med en oftalmologiskt godtagbar bärare, justering av pH till ett värde av 3,5 till 5,8 och viskositeten till ett värde av 10 till 25000 mPas, och möjlig tillsats av ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter.
11. Förfarande enligt patentkrav 10 för framställningen av en ögondroppsformulering enligt något av patentkraven 2 till 9.
Priority Applications (31)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9202398A SE512871C2 (sv) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension |
| TW082106600A TW427913B (en) | 1992-08-20 | 1993-08-17 | Eye drop composition comprising pilocarpine and a β-blocking agent and process making the same |
| DE0655911T DE655911T1 (de) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmologische zubereitungen. |
| SG1996005479A SG49041A1 (en) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmological preparation |
| JP6505943A JPH08500354A (ja) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | 眼科治療用製剤 |
| AU47117/93A AU674335B2 (en) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmological preparation |
| DK93917820T DK0655911T3 (da) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Opthalmologisk præparat |
| KR1019950700483A KR100295407B1 (ko) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | 안약배합물 |
| RO95-00317A RO111988B1 (ro) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Preparat oftalmologic |
| PCT/FI1993/000326 WO1994004134A1 (en) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmological preparation |
| EP93917820A EP0655911B1 (en) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmological preparation |
| CZ95414A CZ283895B6 (cs) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Preparát očních kapek a způsob jeho přípravy |
| HU9500501A HU226829B1 (en) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmological preparation and process for producing them |
| HK98115148.2A HK1013955B (en) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmological preparation |
| BR9307099A BR9307099A (pt) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Formulação de colírio processo para preparar uma formulação de colírio e processo de tratamento de hipertensão ocular e glaucoma |
| PL93307526A PL175860B1 (pl) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Preparat w postaci kropli do oczu i sposób wytwarzania preparatu w postaci kropli do oczu. |
| DE69323202T DE69323202T2 (de) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmologische zubereitungen |
| ES93917820T ES2080031T3 (es) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Preparacion oftalmologica. |
| RU9595109145A RU2099049C1 (ru) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения |
| SK209-95A SK281092B6 (sk) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Preparát očných kvapiek |
| AT93917820T ATE175867T1 (de) | 1992-08-20 | 1993-08-18 | Ophthalmologische zubereitungen |
| MX9305043A MX9305043A (es) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | Preparacion oftalmologica. |
| ZA936094A ZA936094B (en) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | Ophthalmological preparation. |
| CN93116550A CN1041795C (zh) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | 眼用组合物 |
| EE9400263A EE03188B1 (et) | 1992-08-20 | 1994-10-28 | Oftalmoloogiline preparaat ja selle valmistamise meetod |
| FI950682A FI111334B (sv) | 1992-08-20 | 1995-02-15 | Förfarande för framställning av ögöndroppspreparat |
| NO950595A NO307952B1 (no) | 1992-08-20 | 1995-02-17 | Oftalmologisk preparat samt fremgangsmÕte til fremstilling derav |
| BG99483A BG62381B1 (bg) | 1992-08-20 | 1995-03-08 | Офталмологичен препарат |
| US08/542,714 US5767143A (en) | 1992-08-20 | 1995-10-13 | Ophthalmological preparation |
| GR960300003T GR960300003T1 (en) | 1992-08-20 | 1996-02-29 | Ophthalmological preparation. |
| GR990401071T GR3029992T3 (en) | 1992-08-20 | 1999-04-19 | Ophthalmological preparation. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9202398A SE512871C2 (sv) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9202398D0 SE9202398D0 (sv) | 1992-08-20 |
| SE9202398L SE9202398L (sv) | 1994-02-21 |
| SE512871C2 true SE512871C2 (sv) | 2000-05-29 |
Family
ID=20386970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9202398A SE512871C2 (sv) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5767143A (sv) |
| EP (1) | EP0655911B1 (sv) |
| JP (1) | JPH08500354A (sv) |
| KR (1) | KR100295407B1 (sv) |
| CN (1) | CN1041795C (sv) |
| AT (1) | ATE175867T1 (sv) |
| AU (1) | AU674335B2 (sv) |
| BG (1) | BG62381B1 (sv) |
| BR (1) | BR9307099A (sv) |
| CZ (1) | CZ283895B6 (sv) |
| DE (2) | DE655911T1 (sv) |
| DK (1) | DK0655911T3 (sv) |
| EE (1) | EE03188B1 (sv) |
| ES (1) | ES2080031T3 (sv) |
| GR (2) | GR960300003T1 (sv) |
| HU (1) | HU226829B1 (sv) |
| MX (1) | MX9305043A (sv) |
| NO (1) | NO307952B1 (sv) |
| PL (1) | PL175860B1 (sv) |
| RO (1) | RO111988B1 (sv) |
| SE (1) | SE512871C2 (sv) |
| SG (1) | SG49041A1 (sv) |
| SK (1) | SK281092B6 (sv) |
| TW (1) | TW427913B (sv) |
| WO (1) | WO1994004134A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA936094B (sv) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1230882A (zh) * | 1996-09-20 | 1999-10-06 | 博士伦公司 | 再湿润隐形眼镜和减轻眼部干燥的方法和组合物 |
| EP1029537B1 (en) * | 1997-11-05 | 2008-02-20 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release eyedrops |
| US6645963B2 (en) | 1997-11-05 | 2003-11-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolonged-action eye drop |
| MY116782A (en) * | 1997-12-22 | 2004-03-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Water-soluble eye drop |
| JP5364658B2 (ja) * | 2000-07-21 | 2013-12-11 | ロート製薬株式会社 | 点眼剤 |
| JP2005247875A (ja) * | 2000-07-21 | 2005-09-15 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 点眼剤 |
| JP2002097129A (ja) * | 2000-07-21 | 2002-04-02 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 点眼剤 |
| WO2002058668A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-08-01 | Alcon, Inc | Artificial tear composition adapted to be used with contact lenses |
| CN100483106C (zh) * | 2002-09-29 | 2009-04-29 | 天津市先石光学技术有限公司 | 可分离介质表层与深层信息的光学检测方法 |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| MX2010009857A (es) * | 2008-03-07 | 2010-12-07 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Composicion oftalmica. |
| RU2402316C2 (ru) * | 2009-01-11 | 2010-10-27 | Пшеничников Виталий Георгиевич | Фармацевтическая антиглаукомная композиция |
| IN2014CN02961A (sv) | 2011-09-20 | 2015-07-03 | Altavista Inst De Invest Medica S A S | |
| JP6946575B2 (ja) | 2018-04-24 | 2021-10-06 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 眼の状態の治療のためのピロカルピン塩酸塩の使用 |
| CN119300821A (zh) * | 2022-06-03 | 2025-01-10 | Amd治疗有限责任公司 | 利福霉素的眼用组合物及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601247A1 (fr) * | 1986-07-09 | 1988-01-15 | Merk Sharp Dohme Chibret Labor | Combinaison d'agents beta-bloquants et de pilocarpine. |
| US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
-
1992
- 1992-08-20 SE SE9202398A patent/SE512871C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-17 TW TW082106600A patent/TW427913B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 RO RO95-00317A patent/RO111988B1/ro unknown
- 1993-08-18 PL PL93307526A patent/PL175860B1/pl unknown
- 1993-08-18 ES ES93917820T patent/ES2080031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 CZ CZ95414A patent/CZ283895B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 KR KR1019950700483A patent/KR100295407B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 SG SG1996005479A patent/SG49041A1/en unknown
- 1993-08-18 AU AU47117/93A patent/AU674335B2/en not_active Ceased
- 1993-08-18 DK DK93917820T patent/DK0655911T3/da active
- 1993-08-18 BR BR9307099A patent/BR9307099A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-18 JP JP6505943A patent/JPH08500354A/ja active Pending
- 1993-08-18 AT AT93917820T patent/ATE175867T1/de active
- 1993-08-18 WO PCT/FI1993/000326 patent/WO1994004134A1/en not_active Ceased
- 1993-08-18 EP EP93917820A patent/EP0655911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE0655911T patent/DE655911T1/de active Pending
- 1993-08-18 SK SK209-95A patent/SK281092B6/sk unknown
- 1993-08-18 HU HU9500501A patent/HU226829B1/hu unknown
- 1993-08-18 DE DE69323202T patent/DE69323202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 MX MX9305043A patent/MX9305043A/es unknown
- 1993-08-19 ZA ZA936094A patent/ZA936094B/xx unknown
- 1993-08-19 CN CN93116550A patent/CN1041795C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-28 EE EE9400263A patent/EE03188B1/xx unknown
-
1995
- 1995-02-17 NO NO950595A patent/NO307952B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-08 BG BG99483A patent/BG62381B1/bg unknown
- 1995-10-13 US US08/542,714 patent/US5767143A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-29 GR GR960300003T patent/GR960300003T1/el unknown
-
1999
- 1999-04-19 GR GR990401071T patent/GR3029992T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017531045A (ja) | 眼科用液剤 | |
| KR100295407B1 (ko) | 안약배합물 | |
| HU226613B1 (en) | Aqueous suspension for nasal administration containing lotepredol as active ingredient | |
| JP2023029543A (ja) | 眼科用組成物 その３ | |
| JP6672512B2 (ja) | 一酸化窒素放出プロスタミドを含有する眼科用組成物 | |
| JP6495379B2 (ja) | 水性の組成物 | |
| JP2001081048A (ja) | 眼圧降下剤 | |
| JP5695580B2 (ja) | ラタノプロストのバイオアベイラビリティを向上させる方法 | |
| EP3787609A1 (en) | Eye drop formulation and method for sustained delivery of medicament to the retina | |
| EP0577913B1 (en) | Ophthalmic composition containing timolol hemihydrate | |
| RU2099049C1 (ru) | Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения | |
| EP4230193A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition | |
| JP2017226651A (ja) | 水性なる組成物 | |
| FI111334B (sv) | Förfarande för framställning av ögöndroppspreparat | |
| HK1013955B (en) | Ophthalmological preparation | |
| JP2016113459A (ja) | 水性である組成物 | |
| CA2142817A1 (en) | Ophthalmological preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |