ES2298231T5 - Composición de vitamina de liberación sostenida - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Composicion de vitamina de liberacion sostenida
La presente invencion se refiere a formulaciones terapeuticas adaptadas para proporcionar una liberacion gradual de material terapeutico. En particular la invencion se refiere a un granulo o microgranulo disenado para liberar material terapeutico a diferentes tasas despues de su ingestion.
Granulos y similares han sido empleados durante un tiempo en la fabricacion de medicamentos de liberacion controlada. Por ejemplo, la tecnologfa Spansule® desarrollada en los anos 50, y usada todavfa actualmente, utiliza partfculas neutras que son recubiertas y adaptadas para que vayan liberando material a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Dichas partmulas contienen un nucleo basado en azucares en el cual el material terapeutico puede ser incorporado directamente, o bien puede ser espolvoreado o distribuido de otro modo sobre la superficie de la partmula. Despues las partmulas son recubiertas con un material de recubrimiento adecuado como una cera o una laca. La liberacion del material terapeutico por desintegracion del recubrimiento se controla mediante el control del grosor del recubrimiento o mediante la variacion de la composicion del recubrimiento. En el documento US 3.939.259 (Pescetti) se revelan ejemplos de preparaciones terapeuticas constituidas por partmulas recubiertas con un recubrimiento desintegrable. Las preparaciones se forman mediante la colocacion en una bandeja rotatoria de una porcion de partmulas no recubiertas que contienen un material terapeuticamente activo, poniendolas en contacto con la suficiente solucion de recubrimiento, concretamente una solucion zema-goma-laca, para cubrir los microgranulos. La operacion de recubrimiento se repite hasta que el recubrimiento de zema-goma-laca tenga el grosor adecuado para resistir la desintegracion durante el periodo de tiempo elegido despues de la ingestion. En capsulas o comprimidos se combinan grupos de partmulas que tengan diferentes recubrimientos disenados para desintegrarse tras diferentes periodos de tiempo, obteniendo de este modo preparaciones terapeuticas de liberacion modificada.
De manera similar, el documento US 4.808.413 (Squibb) revela formulaciones en forma de granulos que proporcionan liberacion inmediata y modificada. Los granulos se forman mediante un proceso de extrusion y se ha revelado que contienen un medicamento, un acido carboxflico organico, un aglutinante que no es ni graso ni lipofflico, y cuando las formulaciones son formulaciones de liberacion modificada, las propiedades de liberacion sostenida son otorgadas por una capa de recubrimiento. Se sugiere que diferentes tipos de granulos, es decir, granulos de liberacion inmediata y granulos de liberacion modificada, pueden ser mezclados ffsicamente y ser introducidos en capsulas o comprimidos en comprimidos.
Aunque se ha desvelado que los granulos extruidos del documento US 4.808.413 (Squibb) tienen propiedades mejoradas, como dureza mejorada y friabilidad reducida, tienen desventajas al ser comparadas con partmulas 'nonpareil' de tamano similar o con partmulas neutras, como las del tipo desvelado en la patente de Pescetti. Por ejemplo, se requieren granulos extruidos (o nucleos basados en azucares) con diferentes niveles de recubrimiento para poder obtener una liberacion controlada, es decir, una liberacion inmediata y sostenida, del medicamento. La mezcla de diferentes tipos de granulos en una unica pastilla o capsula conlleva mayores gastos de fabricacion y mayor complejidad en el proceso de fabricacion. La tecnica anterior no aborda los problemas asociados a la formulacion de formulaciones de liberacion controlada que comprenden multiples ingredientes activos y comparativamente pocos excipientes.
De manera similar, el documento US 5.158.777 (Squibb) desvela unas capsulas que contienen dos tipos diferentes de perlas a fin de proporcionar caractensticas de liberacion inmediata y sostenida. En una de las opciones, la liberacion sostenida se consigue mediante la preparacion de un tipo de esferas que contienen un unico elemento activo, concretamente esferas conteniendo captopril, usando la tecnologfa de extrusion/esferonizacion, y a continuacion recubriendo dichas esferas con un recubrimiento enterico o de liberacion retrasada. Despues, estas perlas se combinan con perlas no recubiertas para obtener una formulacion con caractensticas de liberacion inmediata y sostenida. Por lo tanto, esta tecnica anterior no preve el uso de un unico tipo de granulo de liberacion modificada ni la formulacion de un sistema compuesto por multiples ingredientes activos.
El documento EP208362 A1 desvela perlas de azucar recubiertas de carbonato calcico con una capa exterior de sulfato de hierro y un recubrimiento enterico de eftalato de acetato de celulosa entre el nucleo interior y la capa exterior.
Por lo tanto, continua existiendo la necesidad de formulaciones para la liberacion controlada o modificada, que proporcionen una liberacion tanto inmediata como sostenida del material terapeutico, y que proporcionen mayor flexibilidad en el diseno de perfiles de liberacion modificada para una amplia variedad de materiales terapeuticos. Ademas, las formulaciones debenan ser simples y economicas de producir.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona una formulacion terapeutica de acuerdo con la reivindicacion 1.
Por “medicamento” se entiende uno mas agentes biologicamente activos.
Un granulo de la invencion comprende un nucleo interior que contiene el medicamento, uniformemente distribuido
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por el. El nucleo interior forma el nucleo del granulo. Un nucleo interior se prepara de manera adecuada mediante extrusion y esferonizacion de una masa, por ejemplo, una masa humeda, que contiene medicamento, un aglutinante y cualquier otro excipiente deseado.
Por “liberacion modificada” se entiende que la liberacion del medicamento del granulo esta controlada de tal forma que las concentraciones plasmaticas del medicamento pueden ser mantenidas durante un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo, hasta 9 horas. La liberacion y la absorcion del medicamento de liberacion modificada pueden iniciarse en el estomago y continuar desde ah durante el paso del granulo a traves del tracto digestivo, es decir, a traves del duodeno, el yeyuno, el fleon y hasta el colon ascendente, o alternativamente puede iniciarse en la parte inferior del intestino. El inicio de la liberacion y absorcion en el estomago se consigue de manera adecuada con formas de granulo que contienen un recubrimiento de liberacion controlada farmaceuticamente aceptable basado en la difusion, mientras que la iniciacion de la liberacion y absorcion en el intestino se consigue mediante formas de granulo que contienen un recubrimiento de liberacion controlada farmaceuticamente aceptable de tipo enterico.
Metodos de prueba de disolucion in vitro bien conocidos en este campo, como los descritos en la European Pharmacopoeia y la USP pueden ser usados para determinar los perfiles de tasa de liberacion de los granulos de la invencion. Adecuadamente al menos el 20 % de la liberacion retrasada, es decir, del medicamento de liberacion modificada, es liberada despues de 2 horas, preferiblemente al menos el 60 % es liberado despues de 4 horas, e incluso mas preferiblemente al menos el 80 % de lo retrasado, es decir, del medicamento de liberacion modificada, es liberado despues de 9 horas, segun determina la prueba de disolucion para formas de dosificacion solida descrita en la European Pharmacopoeia 1997, 3a Edicion pagina 128, 2.9.3.
Un granulo de la invencion contiene una capa exterior compuesta de un agente formador de pelfcula y un medicamento. La capa exterior rodea el recubrimiento farmaceuticamente aceptable de goma-laca en el granulo. El medicamento situado en la capa exterior del granulo esta pensado para una liberacion inmediata.
Por “liberacion inmediata” se entiende que el medicamento es liberado de manera relativamente rapida, comparado con la liberacion del medicamento de liberacion modificada. La liberacion y la absorcion del medicamento de liberacion inmediata ocurren principalmente en el estomago, aunque esto dependera del tiempo de retencion del granulo en el estomago, el cual puede variar en funcion de que el estomago este en estado postprandial o de ayuno. Puede obtenerse una concentracion plasmatica terapeuticamente activa del medicamento de liberacion inmediata en un periodo de tiempo relativamente corto, por ejemplo de 0,5-1 hora, tras la liberacion oral de una forma de dosis farmaceutica que contenga granulos de la invencion. Basicamente todo el medicamento de liberacion inmediata es liberado de un granulo basicamente al mismo tiempo. Adecuadamente al menos el 80 %, preferiblemente al menos el 90 %, e incluso mas preferiblemente al menos el 95 % del medicamento de liberacion inmediata es liberado en 1 hora, segun determina la prueba de disolucion para formas farmaceuticas solidas descrita en la European Pharmacopoeia 1997, 3a Edicion pagina 128, 2.9.3.
A los granulos de la invencion se les proporciona un recubrimiento o capa farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca para mediar la liberacion controlada del medicamento del nucleo interior del granulo. De manera ventajosa, el recubrimiento farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca puede constituir tambien una barrera efectiva entre el nucleo interior y la capa exterior, de tal forma que cualquier interaccion potencialmente desventajosa entre los componentes sea minimizada por esta barrera.
Cada granulo de la invencion proporciona tanto liberacion inmediata como liberacion sostenida del material terapeutico. De manera ventajosa, esto elimina la necesidad de que diferentes tipos de granulos que proporcionen diferentes tasas de liberacion del medicamento, como por ejemplo granulos que contengan diferentes cantidades de material de recubrimiento, sean incorporadas a unica capsula o pastilla, aunque estos tipos de granulos pueden ser usados de todos modos en combinacion con granulos de la invencion si se desea. El uso de granulos de liberacion modificada de acuerdo a la presente invencion, da como resultado ahorros en tiempo y coste en comparacion con el uso de granulos conocidos que requieren diferentes niveles de recubrimiento.
Contrariamente a las partfculas neutrales de la tecnica anterior, los granulos de la presente invencion no estan basados en un nucleo excipiente; por consiguiente, una proporcion relativamente grande del granulo puede ser ocupada por medicamento de liberacion modificada o con medicamento de liberacion inmediata. De manera ventajosa, el uso de cantidades relativamente pequenas de excipientes permite que sean usadas cantidades de medicamento comparativamente mayores sin que ello resulte en la produccion de granulos de mayor tamano, en comparacion con otras formulaciones basadas en partfculas o en granulos conteniendo la misma cantidad de medicamento. Dichas formulaciones de la tecnica anterior resultanan en la necesidad de emplear capsulas o comprimidos mas grandes, los cuales son mas diffciles de tragar y tienen menos posibilidades de ser favorecidas por el usuario. Este problema se evita con formas farmaceuticas de acuerdo a la invencion, ya que cantidades equivalentes de medicamento son alojadas en granulos relativamente mas pequenos. Esta caractenstica de la invencion es particularmente util no solo cuando se requiere una dosis alta del medicamento, sino tambien cuando se usa una formulacion multicomponente que comprenda una pluralidad de ingredientes activos, como podna ser necesario en una formulacion multivitammica. Por ejemplo, una formulacion que pretenda ser usada en un producto de suplemento nutricional, puede contener como medicamento de liberacion modificada al menos 5 vitaminas, por
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ejemplo de 5 a 10, y/o al menos 2 minerales, por ejemplo de 2 a 5, y/o al menos 5 oligoelementos, por ejemplo de 5 a 12, y como medicamento de liberacion inmediata al menos 2 vitaminas, por ejemplo de 2 a 5, y/o al menos 2 minerales, por ejemplo de 2 a 5, y/o al menos 2 oligoelementos, por ejemplo de 2 a 10.
Adecuadamente el medicamento de liberacion modificada esta presente en una cantidad de entre el 5 y el 95 % del peso de la formulacion, como el 5 al 15 % del peso de la formulacion; preferiblemente del 10 al 90 % del peso de la formulacion, como el 40 al 60 % del peso de la formulacion; incluso mas preferiblemente entre el 70 y el 85 % del peso de la formulacion. Adecuadamente el medicamento de liberacion inmediata esta presente en una cantidad que va del 0,001 al 90 % en peso de la formulacion, como un 0,001 a 1 % en peso de la formulacion, preferiblemente del 0,1 al 50% en peso de la formulacion, e incluso mas preferiblemente del 0,15 al 30% en peso de la formulacion. Medicamentos de liberacion inmediata en el intervalo, por ejemplo, del 10 al 20 % en peso de la formulacion tambien son abarcados por los granulos de la invencion.
El medicamento de liberacion inmediata y modificada utilizado en la presente invencion se selecciona de entre una o mas vitaminas incluyendo carotenoides (caroteno), oligoelementos o minerales o mezclas de los mismos. Adecuadamente las vitaminas incluyen vitaminas hidrosolubles como la Vitamina C, por ejemplo acido L-(+)- ascorbico, ascorbato calcico, ascorbato potasico o acido 6-palmitoil-L-ascorbico; la Vitamina B1, por ejemplo clorhidrato de tiamina o mononitrato de tiamina; la Vitamina B2 ,por ejemplo riboflavina o riboflavina 5'-fosfato sodico; la Vitamina B6, por ejemplo clorhidrato de piridoxina; la Vitamina B12, por ejemplo cianocobalamina; la Vitamina H, por ejemplo D-biotina; el Acido Folico; la Vitamina PP (Niacina), por ejemplo nicotinamida o acido nicotmico; la pro- Vitamina B5, por ejemplo pantenol (en forma D y DL), etil-pantenol o D-pantotenato calcico; asf como vitaminas liposolubles como la Vitamina A, por ejemplo Vitamina A Palmitato, Vitamina A acetato, Vitamina A propinato o todo- trans retinol; la Vitamina D, por ejemplo ergocarciferol, colecalciferol o colecalciferol-colesterol; la Vitamina E, por ejemplo alfa-tocoferol, alfa-tocoferil acetato o alfa-tocoferil succinato (en forma D y DL); la Vitamina K, como la Vitamina K1, por ejemplo fitomenadiona), y Caroteno (pro-vitamina), por ejemplo licopina, zeaxantina, lutema, alfa- caroteno, beta-caroteno, apocarotenal, gamma-caroteno y beta-criptoxantina. El medicamento de liberacion modificada comprende Vitamina C y preferentemente es una mezcla de vitaminas, por ejemplo una mezcla de vitaminas solubles en agua y Vitamina C o una mezcla de vitaminas liposolubles y Vitamina C o una mezcla de vitaminas hidrosolubles y liposolubles y Vitamina C, particularmente preferible para usar una forma salina como la riboflavina fosfato. Sorprendentemente se ha descubierto que esta forma de la vitamina confiere mayor estabilidad a la formulacion, comparada con otras formas disponibles comercialmente.
Los oligoelementos adecuados incluyen elementos en forma de sal, es decir, tanto sales inorganicas como organicas, cuando estan disponibles. Entre los posibles ejemplos esta el hierro, por ejemplo fumarato de hierro, citrato de hierro o lactato de hierro; el zinc, por ejemplo lactato de zinc, citrato de zinc u oxido de zinc; el yodo, por ejemplo yodato de sodio o yoduro de potasio; el cobre, por ejemplo gluconato de cobre o sulfato de cobre; el manganeso, por ejemplo citrato de manganeso o sulfato de manganeso; el molibdeno, por ejemplo molibdato sodico o molibdato amonico; el selenio, por ejemplo selenato sodico o selenito sodico; el cromo, por ejemplo cloruro de cromo o citrato de cromo; los silicatos, por ejemplo dioxido de sflice o silicato sodico; y el fluoruro, por ejemplo fluoruro sodico. Ejemplos adecuados de minerales incluyen el calcio, por ejemplo hidrogeno fosfato de calcio o citrato de calcio; el magnesio, por ejemplo carbonato de magnesio o lactato de magnesio; el potasio, por ejemplo cloruro potasico o sulfato de potasio; el fosforo, por ejemplo fosfato de calcio; y el cloruro, por ejemplo cloruro potasico o cloruro de magnesio.
El medicamento de liberacion inmediata puede ser de la misma o de distinta entidad qmmica que el medicamento de liberacion modificada; preferiblemente es diferente. Adecuadamente el medicamento de liberacion inmediata es un material que no se absorbe bien en forma lenta de liberacion; por ejemplo una vitamina como el acido folico o la Vitamina B12 (cianocobalamina). Adecuadamente el medicamento de liberacion inmediata comprende una o mas vitaminas, minerales, carotenoides o oligoelementos, o mezclas de los mismos. Las vitaminas apropiadas incluyen los carotenoides (caroteno), vitaminas liposolubles y vitaminas hidrosolubles tal y como se ha descrito anteriormente; el acido folico y la Vitamina B12 son las vitaminas de liberacion inmediata preferidas. Los oligoelementos y los minerales adecuados incluyen los descritos anteriormente.
Adecuadamente una unica dosis de formulacion multivitammica segun la invencion contendra una cantidad de cada vitamina de entre el 10 y el 300 %, preferiblemente entre el 100 y el 250%, de la cantidad diaria recomendada (CDR), y una cantidad suplementaria nutricionalmente de minerales y oligoelementos que vaya por ejemplo del 1 al 100 % de la CDR. De manera ventajosa, en un unico granulo de la invencion se pueden incorporar combinaciones de diferentes materiales terapeuticos, incluidos aquellos que son normalmente incompatibles entre sf. En este ultimo caso, los materiales terapeuticos incompatibles se mantienen separados unos de otros, por ejemplo uno de los materiales puede estar en el nucleo interior mientras que otro material, incompatible con el anterior, puede estar en la capa exterior. Por ejemplo, cuando el medicamento de liberacion modificada incluye vitaminas liposolubles, es preferible que el medicamento de liberacion modificada no incluya tambien oligoelementos, ya que ciertos elementos pueden ser incompatibles con las vitaminas liposolubles. Por lo tanto, es preferible que las vitaminas liposolubles esten situadas en el nucleo interior mientras que los oligoelementos se situan en la capa exterior.
El recubrimiento de goma-laca de liberacion controlada farmaceuticamente aceptable es un recubrimiento de difusion de goma-laca. La goma-laca, un recubrimiento de difusion, se obtiene de manera adecuada como el
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producto purificado del poUmero natural Lac, que es la secrecion resinosa del insecto Kerria Lacca. Adecuadamente el recubrimiento farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca comprende entre el 0,25 y el 40 % en peso de la composicion, es decir, de la formulacion del granulo; mas adecuadamente comprende entre el 0,5 y el 20 %; e incluso mas adecuadamente entre el 1 y el 10 % en peso de la composicion.
La capa exterior, que contiene el medicamento de liberacion inmediata, y que rodea substancialmente la capa farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca, es aplicada adecuadamente a los nucleos interiores recubiertos en forma de una solucion acuosa o de una dispersion de un material formador de pelfcula. Por ejemplo, la dispersion puede comprender un material formador de pelfcula seleccionado del grupo constituido por la hidroxi-propil celulosa, la hidroxi-propil metilcelulosa, la goma arabiga, la polivinilpirrolidona, el copolfmero de polivinilpirrolidona-vinilacetato, y el copolimerizado del acido dimetil amino metacnlico/esteres de acido metacnlico neutral. Es preferible una capa exterior que comprenda una mezcla de hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
De acuerdo a la invencion, los granulos comprenden un recubrimiento adicional, el cual esta situado entre el nucleo interior y el recubrimiento farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca. De manera ventajosa, este recubrimiento adicional puede servir para proteger el contenido del nucleo interior de la exposicion al recubrimiento farmaceuticamente aceptable de goma-laca y a la atmosfera de alrededor. Este recubrimiento adicional sera tambien farmaceuticamente aceptable. Se ha encontrado que la estabilidad de las formulaciones de la invencion se incrementa cuando los granulos comprenden un recubrimiento adicional, ya que la integridad del recubrimiento de goma-laca esta comprometida por la Vitamina C. Adecuadamente el recubrimiento adicional puede seleccionarse del grupo compuesto por la hidroxi-propil celulosa, la hidroxi-propil metilcelulosa, la goma arabiga, la polivinilpirrolidona, el copolfmero de polivinilpirrolidona-vinilacetato, y el copolimerizado de acido dimetil amino acido metacnlico/esteres de acido metacnlico neutral. Es preferible un recubrimiento adicional que comprenda una mezcla de hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los granulos de la invencion pueden comprender ademas un plastificador, como por ejemplo glicerol, polietilenglicol, aceite de castor y monogliceridos acetilados; un modificador de pH como el hidrogenofosfato de potasio; un relleno, como por ejemplo carbonato calcico; un agente aglutinador como la celulosa microcristalina. Otros ejemplos de excipientes incluyen estabilizadores, lubricantes, agentes perforadores y colorantes.
Los granulos de la invencion adecuados se preparan formando el nucleo interno mediante mezcla y amasamiento con un disolvente apropiado, por ejemplo en un mezclador convencional, el medicamento(s) de liberacion modificada y cualesquiera excipientes, incluyendo un aglutinador, para formar una masa humeda. Se usa un disolvente o una mezcla de disolvente en la cantidad que permita formar una masa humeda de consistencia apropiada; normalmente se usa entre el 5 y el 40 % en peso de la masa seca. Entre los disolventes apropiados se incluyen por ejemplo disolventes polares como los alcoholes menores, por ejemplo alcohol metilico o alcohol isopropflico; cetonas, por ejemplo acetona o etilmetil cetona; hidrocarburos clorados, por ejemplo cloruro de metileno, dicloroetano, y 1,1,1- tricloroetano. A continuacion, la masa humeda es extrmda, empleando por ejemplo un extrusor convencional como un Nica, Luwa u otro tipo de extrusor, para formar un extruido, al cual se le hace pasar seguidamente a traves de un equipo de esferonizacion para convertir el extruido en nucleos interiores con un tamano de partfcula dentro del intervalo apropiado. Las perlas adecuadas producidas por el proceso de esferonizacion son partfculas esfericas substancialmente uniformes, con un diametro situado normalmente en el intervalo de 0,8 a 2,2 mm, preferiblemente de 1,0 a 2,0 mm. Los nucleos pueden secarse mediante secado en bandeja, horno, o secado en lecho fluido.
A continuacion, los nucleos son recubiertos con una solucion o dispersion del recubrimiento farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca. El recubrimiento adicional se aplica antes de aplicar el recubrimiento farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca. Tanto el recubrimiento de goma- laca farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada como el recubrimiento adicional, pueden ser aplicados mediante recubrimiento en bandeja, recubrimiento en lecho fluido o similares. Despues, la capa exterior que contiene el medicamento de liberacion inmediata se aplica de tal modo que se forme el granulo completo, por ejemplo en una solucion acuosa o mediante una dispersion de materiales formadores de pelfcula, por ejemplo del tipo apropiado para formar el recubrimiento adicional.
Los granulos de la invencion son apropiados para la administracion oral y pueden ser introducidos en capsulas, como por ejemplo en capsulas de cubierta dura, o comprimidas en comprimidos para proporcionar composiciones que puedan ser administradas en dosis unicas o divididas.
Un objetivo adicional consiste en proporcionar una forma farmaceutica oral en forma de pastilla o capsula que contenga una pluralidad de granulos de la invencion. De manera ventajosa, las formulaciones de granulos de la invencion pueden acomodarse en capsulas de tamano estandar, como por ejemplo capsulas de tamano 0 o 1, incluso en los casos en que los granulos comprenden formulaciones de multicomponentes, como las formulaciones de multivitaminas.
Tambien se entendera que granulos que contengan uno o mas agentes terapeuticos pueden ser mezclados ffsicamente con otros granulos que contengan uno o mas de los mismos o distintos granulos, para ser introducidos en capsulas o comprimidos en comprimidos. Cada granulo puede contener al menos un medicamento, que puede ser igual o diferente al medicamento contenido en otro granulo.
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Las formas de dosificacion de la invencion pueden ser apropiadas para su uso como productos farmaceuticos o como suplementos nutricionales, por ejemplo preparaciones de multivitaminas.
La invencion se desvela con mayor detalle en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1:
- Granulo con complejo de Vitamina C mas Vitamina B
- mg/capsula
- Acido ascorbico
- 150,0000
- Nicotinamida"
- 45,0000
- Pantotenato calcico"
- 16,3000
- Clorhidrato de piridoxina"
- 6,0400
- Fosfato de riboflavina
- 4,0000
- Nitrato de tiamina"
- 4,2900
- Cianocobalamina
- 0,0025
- Acido folico
- 0,5000
- Biotina"
- 0,3750
- Celulosa microcristalina
- 126,1532
- Acido estearico
- 21,1893
- Goma-laca
- 28,0352
- Glicerol
- 0,3425
- Klucel (Hidroxipropil celulosa)
- 4,1359
- Hidrogenofosfato potasico
- 10,5423
- " componente de liberacion sostenida
Procedimiento de Preparacion
Todos los componentes son pesados y mezclados en seco. Antes de la mezcla, los componentes seleccionados son premezclados para ayudar a asegurar la homogeneidad de la mezcla final. La biotina y el hidrogenofosfato potasico son premezclados con aproximadamente el 50 % del acido ascorbico. La nicotinamida, el pantotenato calcico, el clorhidrato de piridoxina, el fosfato de riboflavina, el nitrato de tiamina, el acido estearico y la celulosa microcristalina son premezclados con el resto del acido ascorbico. A continuacion, ambas mezclas premezcladas son combinadas y mezcladas de nuevo hasta formar la mezcla del nucleo interior, la cual es a su vez amasada usando alcohol de isopropilo para formar una masa humeda. Esta masa humeda se pasa a traves de un extrusor PP127 (Schluter) (de 0,05 a 0,10 mm de espacio de koller). El extruido se pasa posteriormente traves de un esferonizador RM700 (Schluter) para formar los nucleos de los granulos. A continuacion, la mezcla esferonizada es secada en un secador de lecho fluido a 55 °C durante un periodo de aproximadamente 45 minutos. Los nucleos de granulo son enfriados entonces a una temperatura superior a la temperatura ambiente, es decir 30-35 °C, siendo posteriormente tamizados. Los granulos tamizados son calentados en una maquina para aplicar el recubrimiento de lecho fluido a aproximadamente 40 °C. Se aplica una solucion de Klucel (hidroxipropil celulosa) en etanol mediante rociado hasta que los nucleos quedan adecuadamente recubiertos con el Klucel. Los nucleos recubiertos son secados durante un corto periodo de tiempo, por ejemplo durante 10 minutos mas o menos. A continuacion, la goma-laca, diluida en una mezcla de agua/glicerol (179:1), es rociada sobre los nucleos. Durante el proceso de recubrimiento, se pueden extraer muestras de nucleos recubiertos con goma-laca para ser analizadas, por ejemplo para determinar las tasas de liberacion. Cuando la tasa de liberacion deseada, y por tanto el nivel de recubrimiento requerido, ha sido alcanzada, se roda sobre los nucleos recubiertos una solucion adicional de Klucel que contiene acido folico y cianocobalamina. Los granulos asf formados son tamizados e introducidos en capsulas de gelatina de cubierta dura.
Ejemplo de Referencia 2:
- Granulo de Complejo de Vitamina B
- mg/capsula
- Nicotinamida
- 27,0000
- Pantotenato calcico"
- 9,7800
- Clorhidrato de piridoxina"
- 3,6240
- Fosfato de riboflavina
- 2,4000
- Nitrato de tiamina"
- 2,5740
- Cianocobalamina
- 0,0015
- Acido folico
- 0,3000
- Biotina"
- 0,2250
- Celulosa microcristalina
- 145,2982
- Acido estearico
- 17,3965
- Goma-laca
- 20,9800
- Glicerol
- 0,5985
- Hidrogenofosfato calcico
- 235,7520
- Hidrogenofosfato potasico
- 7,2351
componente de liberacion sostenida
Metodo de Preparacion
Se preparan premezclas de los componentes seleccionados. La biotina y el fosfato potasico son premezclados con aproximadamente el 50 % de la celulosa microcristalina y el hidrogenofosfato calcico disponibles. Otra premezcla se forma con nicotinamida, pantotenato calcico, clorhidrato de piridoxina, fosfato de riboflavina, nitrato de tiamina, acido 5 estearico, y el resto de la celulosa microcristalina y del hidrogenofosfato calcico. Se combinan las mezclas premezcladas y se forman los granulos tal y como se describe mas arriba, con la excepcion de que el recubrimiento de goma-laca se aplica directamente a los nucleos extruidos. Los granulos asf formados son introducidos en capsulas de gelatina de cubierta dura.
Claims (16)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una formulacion terapeutica en forma de un granulo apropiado para administracion oral, a partir de la cual el medicamento es liberado a unas tasas controladas, comprendiendo el granulo:a) un nucleo interior extruido-esferonizado que contiene el medicamento de liberacion modificada seleccionado de entre una o mas vitaminas, oligoelementos, minerales o mezclas de los mismos, que comprende ademas Vitamina C;b) una capa exterior que contiene el medicamento de liberacion inmediata seleccionado de entre una o mas vitaminas, oligoelementos, minerales o mezclas de los mismos;c) un recubrimiento farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada de goma-laca, situado entre el nucleo interior y la capa exterior. Recubrimiento que controla la liberacion del medicamento de liberacion modificada del nucleo interior, y;d) un segundo recubrimiento entre el nucleo interior y el recubrimiento de goma-laca farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada.
- 2. Una formulacion terapeutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las vitaminas de liberacion modificada incluyen una o mas de Vitamina B1, Vitamina B2, Vitamina B6, Vitamina H, Vitamina PP o proVitamina B5 o mezclas de las mismas.
- 3. Una formulacion terapeutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el medicamento de liberacion midificada comprende una pluralidad de oligoelementos.
- 4. Una formulacion terapeutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento de liberacion modificada comprende una pluralidad de minerales.
- 5. Una formulacion terapeutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que las vitaminas de liberacion inmediata son vitaminas hidrosolubles y en concreto incluyen acido folico o Vitamina B12 o mezclas de los mismos.
- 6. Una formulacion terapeutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento de liberacion inmediata comprende una pluralidad de oligoelementos.
- 7. Una formulacion terapeutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el medicamento de liberacion inmediata incluye una pluralidad de minerales traza.
- 8. Una forma de dosificacion oral que comprende una pluralidad de granulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
- 9. Una forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que cada granulo contiene al menos un medicamento que puede ser el mismo o distinto al medicamento contenido en otro granulo.
- 10. Una forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 8 o con la reivindicacion 9, en forma de una capsula.
- 11. Un procedimiento de preparacion de al menos un granulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas de:1. mezclar el medicamento de liberacion modificada con cualquier excipiente(s) en un disolvente para formar una masa humeda
- 2. extruir la masa humeda en un extrusor para formar un extruido
- 3. esferonizar el extruido para formar un nucleo interior esferico
- 4. secar el nucleo interior
- 5. recubrir el nucleo interior con un recubrimiento de goma-laca farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada y aplicar un recubrimiento adicional antes de aplicar el recubrimiento de goma-laca farmaceuticamente aceptable de liberacion controlada
- 6. aplicar la capa exterior que contiene el medicamento de liberacion inmediata para formar el granulo.
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| DE102005011029A1 (de) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Zusammensetzung für die perorale Applikation mit gesteuerter Freisetzung von Wirkstoffen |
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| SI1931346T1 (sl) * | 2005-09-09 | 2012-10-30 | Angelini Labopharm Llc | Trazodonski sestavek za dajanje enkrat dnevno |
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| DK2037936T3 (da) | 2006-06-21 | 2014-09-22 | Opko Renal Llc | Fremgangsmåde til behandling og forebyggelse af sekundær hyperparathyroidisme |
| US8491937B2 (en) * | 2007-02-15 | 2013-07-23 | Wyeth Llc | Stability in vitamin and mineral supplements |
| KR20100015526A (ko) * | 2007-03-12 | 2010-02-12 | 피펙스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 유리 구리 흡수 및 유리 구리 수준을 안전하게 낮추는데 유용한 경구용 아연 의약 |
| ES3047207T3 (en) | 2007-04-25 | 2025-12-03 | Opko Renal Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
| CA2683628C (en) * | 2007-04-25 | 2018-03-06 | Cytochroma Inc. | Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency |
| KR101691876B1 (ko) | 2007-04-25 | 2017-01-02 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물 |
| DE102007027435A1 (de) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | X-Fab Semiconductor Foundries Ag | Verfahren und Vorrichtung zur strukturierten Schichtabscheidung auf prozessierten Mikrosystemtechnikwafern |
| IL187159A0 (en) * | 2007-07-03 | 2009-02-11 | Gur Megiddo | Use of metadoxine in relief of alcohol intoxication |
| US9763989B2 (en) | 2007-08-03 | 2017-09-19 | Shaklee Corporation | Nutritional supplement system |
| CN101815509A (zh) * | 2007-08-03 | 2010-08-25 | 沙克利公司 | 营养剂量单位 |
| US20090181084A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Ta-Ping Liao | Oral fast-disintegrating tablet including particles of slowly-releaseable ascorbic acid |
| ES2593356T3 (es) | 2008-04-02 | 2016-12-07 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de la vitamina D y trastornos relacionados |
| WO2010013242A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Alcobra Ltd. | Substituted pyridoxine-lactam carboxylate salts |
| WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
| NZ597319A (en) * | 2009-06-25 | 2014-06-27 | Alcobra Ltd | A method for the treatment, alleviation of symptoms of, relieving, improving and preventing a cognitive disease, disorder or condition |
| US8545892B2 (en) | 2009-06-26 | 2013-10-01 | Nano Pharmaceutical Laboratories, Llc | Sustained release beads and suspensions including the same for sustained delivery of active ingredients |
| US20110091618A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Frito-Lay North America, Inc. | Method for preventing oxidation and off flavors in high carotenoid foods |
| AU2010309784B2 (en) * | 2009-10-20 | 2016-11-10 | Herbonis Ag | Composition comprising Solanum glaucophyllum for preventing and/or treating hypocalcaemia and for stabilizing blood calcium levels |
| US11672809B2 (en) | 2010-03-29 | 2023-06-13 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| RU2423108C1 (ru) * | 2010-04-12 | 2011-07-10 | Михаил Иванович Лазарев | Оптимизированный витаминно-минеральный комплекс |
| US8183227B1 (en) | 2011-07-07 | 2012-05-22 | Chemo S. A. France | Compositions, kits and methods for nutrition supplementation |
| US8168611B1 (en) | 2011-09-29 | 2012-05-01 | Chemo S.A. France | Compositions, kits and methods for nutrition supplementation |
| DE202011109556U1 (de) | 2011-10-24 | 2012-10-29 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Eisenhaltige Vitaminzusammensetzung |
| US20150351438A1 (en) * | 2013-01-29 | 2015-12-10 | Otc Nutrition Llc | Micronutrient Fortification Delivery |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| ES2785399T3 (es) * | 2013-06-14 | 2020-10-06 | Conaris Res Institute Ag | Formulación de nicotinamida de liberación prolongada |
| WO2016020901A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| KR20160050405A (ko) * | 2014-10-29 | 2016-05-11 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 지용성 첨가제와 약물을 포함하는 혈관용 약물 방출 풍선 및 이의 제조방법 |
| MX2017008979A (es) * | 2015-01-07 | 2018-03-02 | Corr Jensen Inc | Composiciones y metodos para mejorar el rendimiento atletico. |
| EP3244881A4 (en) * | 2015-01-12 | 2018-08-15 | Nano Pharmaceutical Laboratories LLC | Layered sustained-release microbeads and methods of making the same |
| EP3416494A4 (en) * | 2016-02-17 | 2019-11-13 | Corr-Jensen Inc. | RETARD VITAMINS AND MINERAL PRODUCTS IN EDIBLE OILS |
| KR20180123100A (ko) | 2016-03-28 | 2018-11-14 | 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 | 비타민 d 치료 방법 |
| BR112018071363A2 (pt) | 2016-04-19 | 2019-02-05 | Ferring Bv | composições farmacêuticas orais de nicotinamida |
| CN109069475B (zh) | 2016-04-22 | 2022-01-28 | 受体控股公司 | 快速作用植物类医药化合物和营养补剂 |
| EA201892396A1 (ru) | 2016-12-02 | 2019-04-30 | Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. | Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки |
| TR201702630A2 (tr) | 2017-02-22 | 2018-09-21 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Alfa li̇poi̇k asi̇t ve suda çözünür vi̇tami̇nler i̇çeren oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler |
| CN107375711B (zh) * | 2017-08-25 | 2020-11-03 | 贵州盛茂白芨开发有限公司 | 一种白芨含片 |
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| WO2020221574A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Dsm Ip Assets B.V. | New delivery system for specific water-soluble vitamins |
| AR118962A1 (es) * | 2019-05-22 | 2021-11-10 | Bayer Consumer Care Ag | Preparaciones de cápsulas de gelatina blanda de vitaminas y minerales que comprenden vitamina c en forma de una sal de ascorbato |
| WO2021119271A1 (en) * | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Capsugel Belgium Nv | Particles containing a lipid matrix core and active ingredient |
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| KR20250023329A (ko) * | 2022-03-11 | 2025-02-18 | 발켐 코포레이션 | 투여 형태 내부의 코팅 및 이의 적용 |
| CN116459221B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-11-19 | 泓博元生命科技（深圳）有限公司 | 一种提高nad+衍生物生物利用度的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB800973A (en) † | 1954-08-13 | 1958-09-03 | Sterling Drug Inc | Improvements in or relating to pills or tablets |
| US2928770A (en) † | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
| US3577512A (en) † | 1968-10-11 | 1971-05-04 | Nat Patent Dev Corp | Sustained release tablets |
| US3939259A (en) * | 1974-05-24 | 1976-02-17 | Anthony Pescetti | Coating composition and therapeutic preparation incorporating same |
| DE3403329A1 (de) † | 1984-02-01 | 1985-08-01 | Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe | Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe |
| EP0208362A1 (en) | 1985-06-28 | 1987-01-14 | The Procter & Gamble Company | Dietary supplements containing iron and enterically coated calcium |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| AU591248B2 (en) † | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
| US4752479A (en) † | 1986-05-27 | 1988-06-21 | Ciba-Geigy Corporaton | Multi vitamin and mineral dietary supplement with controlled release bioavailable iron |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| GB8711256D0 (en) * | 1987-05-13 | 1987-06-17 | Unilever Plc | Protection |
| US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US5026559A (en) † | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| DE4112464A1 (de) † | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Henkel Kgaa | Verbesserte retard-systeme fuer die zeitverzoegerte freigabe medizinischer und/oder biologischer wertstoffe aus einem depot-traegermaterial |
| GB9117361D0 (en) | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| US5472712A (en) † | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| HU213407B (en) * | 1993-12-09 | 1997-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
| US5869084A (en) * | 1994-06-20 | 1999-02-09 | K-V Pharmaceuticals Co. | Multi-vitamin and mineral supplements for women |
| DE19718012C1 (de) † | 1997-04-29 | 1998-10-08 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe |
| US6004582A (en) * | 1997-05-30 | 1999-12-21 | Laboratorios Phoenix U.S.A, Inc. | Multi-layered osmotic device |
| US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
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