ES2298425T3 - Derivados de fenil-piperazina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents
Derivados de fenil-piperazina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general I en la que Y es N; X representa S; m es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 1 ó 2; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo representado por alquilo C1-6, o dos R1 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un cicloalquilo unido en espiral de 3-6 miembros; Cada R2 se selecciona independientemente de los grupos representados por halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu(en)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, acilo, alqu(en/in)iloxi-C1-6-carbonilo, alqu(en/in)il-C1-6-sulfonilo, ó -NRxRy; -NRxCO-alqu(en/in)ilo C1-6; Cada R3 se selecciona independientemente de un grupo representado por halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu(en)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfonilo, arilo, alqu(en/in)iloxi-C1-6-carbonilo, acilo, -NRxCO-alqu(en/in)ilo C1-6, CONRxRy ó NRxRy; o dos sustituyentes R3 adyacentes forman entre sí un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consiste en en donde W es O ó S, y R'' y R" son hidrógeno o alquilo C1-6; o dos sustituyentes R3 adyacentes forman entre sí un sistema heteroaromático condensado que contiene uno, dos o tres heteroátomos, en donde cada Rx y Ry se selecciona independientemente del grupo representado por hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en/in)ilo C3-8, cicloalqu(en/in)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, o arilo; ó Rx y Ry junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional; o una sal suya de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para el uso en terapia.
Description
Derivados de fenil-piperazina
como inhibidores de la reabsorción de serotonina.
La presente invención se refiere a compuestos
que son inhibidores de la reabsorción de serotonina y, como tales,
eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión y la
ansiedad.
Los inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina (de aquí en adelante denominados SSRIs) se han
convertido en terapéuticos de primera elección en el tratamiento de
la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales,
debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de
seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos
clásicos.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la
depresión indican que la no respuesta a los SSRIs es sustancial,
hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el
tratamiento antidepresivo es el cumplimiento, que tiene un efecto
bastante profundo sobre la motivación de los pacientes para
continuar la farmacoterapia.
En primer lugar, existe el retraso en el efecto
terapéutico de los SSRIs. A veces los síntomas empeoran incluso
durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la
disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los SSRIs.
Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un
progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de depresión y
ansiedad.
Para hacer frente a la no respuesta, los
psiquiatras hacen uso a veces de estrategias de aumento. El aumento
de la terapia antidepresiva se puede llevar a cabo mediante la
co-administración de estabilizadores del estado de
ánimo, tales como el carbonato de litio o la triiodotironina, o
mediante el uso de electrochoque.
El efecto de la administración combinada de un
compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista
del receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios
estudios (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987,
143, 1095-204 y Gartside Br. J.
Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070,
Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1994,
15, 220). En estos estudios, se encontró que antagonistas del
receptor 5-HT_{1A} abolirían el freno inicial
sobre la neurotransmisión de 5-HT inducida por los
inhibidores de la reabsorción de serotonina y producirían por tanto
un estímulo inmediato de la transmisión del 5-HT y
un comienzo rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente,
las cuales cubren el uso de una combinación de un antagonista del
5-HT_{1A} y un inhibidor de la reabsorción de
serotonina para el tratamiento de la depresión (véanse, p.ej., las
solicitudes de patente europea
EP-A2-687472 y
EP-A2-714663).
Otro método para incrementar el
5-HT terminal sería mediante el bloqueo del
autorreceptor 5-HT_{1B}. Experimentos de
microdiálisis en ratas han mostrado de hecho que un incremento del
5-HT hipocampal por citalopram es potenciado por el
GMC 2-29, un antagonista del receptor
5-HT_{1B} experimental.
También se han presentado varias solicitudes de
patente que cubren la combinación de un SSRI y un antagonista o
agonista parcial de 5-HT_{1B} (solicitudes de
patente WO 97/28141, WO 96/03400,
EP-A-701819 y WO 99/13877).
Se ha encontrado previamente que la combinación
de un inhibidor de la reabsorción de serotonina con un compuesto
que tiene efecto antagonístico o agonístico inverso de
5-HT_{2C} (compuestos que tienen una eficacia
negativa en el receptor 5-HT_{2C}) proporciona un
incremento considerable en el nivel de 5-HT en áreas
terminales, medido en experimentos de microdiálisis (solicitud de
patente internacional WO 01/41701). Esto implicaría un comienzo más
rápido del efecto antidepresor en la clínica y un aumento o
potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de la reabsorción
de serotonina (SRI).
La presente invención proporciona compuestos que
son inhibidores de la reabsorción de serotonina para el tratamiento
de trastornos afectivos tales como la depresión, trastornos de
ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general y trastorno de
pánico, y trastorno obsesivo compulsivo. Algunos de los compuestos
también tienen un efecto combinado de inhibición de la reabsorción
de serotonina y modulación del receptor 5-HT_{2C},
lo que, según la solicitud de patente internacional WO 01/41701,
implicaría un comienzo más rápido de la actividad
antidepresora.
Unos pocos de los compuestos cuyo uso está
abarcado por la presente invención han sido descritos previamente
en la solicitud de patente internacional WO 01/49681 y en la
solicitud de patente internacional WO 02/59108. Sin embargo, en la
solicitud de patente internacional WO 01/149681 no se describe que
los compuestos tengan alguna actividad terapéutica o biológica. Los
compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/59108 son
descritos como intermedios en la síntesis de compuestos diferentes
de los compuestos de la presente invención, con una actividad
terapéutica como agonistas del receptor de la melanocortina.
\newpage
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula general I
en la
que
Y es N;
X representa S;
m es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
s es 1 ó 2;
Cada R^{1} se selecciona independientemente
del grupo representado por alquilo C_{1-6}, o dos
R^{1} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un
cicloalquilo unido en espiral de 3-6 miembros;
Cada R^{2} se selecciona independientemente de
los grupos representados por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, acilo,
alqu(en/in)iloxi-carbonilo
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
ó -NR^{x}R^{y};
-NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6};
Cada R^{3} se selecciona independientemente de
un grupo representado por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
arilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
acilo, -NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, CONR^{x}R^{y} ó NR^{x}R^{y};
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado
del grupo que consiste en
en donde W es O ó S, y R' y R'' son
hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un sistema heteroaromático condensado que contiene uno,
dos o tres heteroátomos,
en donde cada R^{x} y R^{y} se selecciona
independientemente del grupo representado por hidrógeno,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
cicloalqu(en/in)ilo C_{3-8},
cicloalqu(en/in)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, o arilo; ó R^{x} y R^{y} junto con
el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de
3-7 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional;
o una sal suya de adición de ácido para el uso
en terapia.
La invención proporciona un compuesto acorde con
los anteriores para el uso como medicamento.
\global\parskip0.960000\baselineskip
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto acorde con los anteriores o
una sal suya de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y al
menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto
acorde con los anteriores o una sal suya de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión,
trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general y
trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
Las realizaciones preferidas de la invención son
aquellas en las que p es 0;
Las realizaciones preferidas de la invención son
aquellas en las que m es 1 ó 2;
Las realizaciones preferidas de la invención son
aquellas en las que R^{2} es trifluorometilo, ó alquilo
C_{1-6};
Las realizaciones preferidas de la invención son
aquellas en las que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
halógeno, alcoxi C_{1-6}, sulfanilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
hidroxi o trifluorometilo;
Las realizaciones particularmente preferidas de
la invención son aquellas en las que el compuesto de la invención
es cualquiera de los siguientes:
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(4-Hidroxifenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1,4]diazepano,
1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]-diazepano,
2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1-piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina,
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo.
La expresión alqu(en/in)ilo
C_{1-6} significa un grupo alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6}. La expresión
cicloalqu(en)ilo C_{3-8} significa
un grupo cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo
C_{3-8}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El término alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de
uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye, pero no se
limita a, metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},
respectivamente, designan grupos tales que tienen de dos a seis
átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y un triple enlace
respectivamente, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo,
propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término cicloalquilo
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, que incluye,
pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
etc.
El término cicloalquenilo
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y que incluye
un doble enlace.
En el término
cicloalqu(en/in)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, cicloalqu(en/in)ilo
C_{3-8} y alqu(en/in)ilo
C_{1-6} son como se definió anteriormente.
Los términos alqu(en/in)iloxi
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo
etc. designan grupos tales en los que el
alqu(en/in)ilo C_{1-6} es como se
definió anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo
se refiere a grupos de la fórmula alqu(en/in)ilo
C_{1-6}-O-CO-, en
la que alqu(en/in)ilo C_{1-6} es
como se definió anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término
acilo se refiere a formilo,
alqu(en/in)il-C_{1-6}-carbonilo,
arilcarbonilo,
aril-alqu(en/in)il-C_{1-6}-carbonilo,
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-carbonilo
o un grupo
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)il-C_{1-6}-carbonilo.
El término anillo de 3-7
miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, como
se usa en la presente memoria, se refiere a sistemas anulares tales
como 1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolilo o pirazolilo, todos los cuales pueden
estar sustituidos adicionalmente con alquilo
C_{1-6}.
Los heterociclos formados por dos sustituyentes
R^{3} adyacentes y condensados al anillo padre pueden formar
entre sí anillos tales como anillos monocíclicos de 5 miembros,
tales como 3H-1,2,3-oxatiazol,
1,3,2-oxatiazol, 1,3,2-dioxazol,
3H-1,2,3-ditiazol,
1,3,2-ditiazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-tiadiazol,
1H-1,2,3-triazol, isoxazol, oxazol,
isotiazol, tiazol, 1H-imidazol, 1H-pirazol,
1H-pirrol, furano o tiofeno, y anillos monocíclicos de 6
miembros, tales como 1,2,3-oxatiazina,
1,2,4-oxatiazina, 1,2,5-oxatiazina,
1,4,2-oxatiazina, 1,4,3-oxatiazina,
1,2,3-dioxazina, 1,2,4-dioxazina,
4H-1,3,2-dioxazina,
1,4,2-dioxazina,
2H-1,5,2-dioxazina,
1,2,3-ditiazina, 1,2,4-ditiazina,
4H-1,3,2-ditiazina,
1,4,2-ditiazina,
2H-1,5,2-ditiazina,
2H-1,2,3-oxadiazina,
2H-1,2,4-oxadiazina,
2H-1,2,5-oxadiazina,
2H-1,2,b-oxadiazina,
2H-1,3,4-oxadiazina,
2H-1,2,3-tiadiazina,
2H-1,2,4-tiadiazina,
2H-1,2,5-tiadiazina,
2H-1,2,6-tiadiazina,
2H-1,3,4-tiadiazina,
1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina,
2H-1,2-oxazina,
2H-1,3-oxazina,
2H-1,4-oxazina,
2H-1,2-tiazina,
2H-1,3-tiazina,
2H-1,4-tiazina, pirazina, piridazina,
pirimidina, 4H-1,3-oxatiina,
1,4-oxatiina,
4H-1,3-dioxina, 1,4-dioxina,
4H-1,3-ditiina, 1,4-ditiina,
piridina, 2H-pirano o 2H-tiina.
El término arilo se refiere a sistemas
aromáticos carbocíclicos tales como fenilo y naftilo.
Las sales de adición de ácido de la invención
son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Son
ejemplos de tales sales orgánicas aquellas formadas con los ácidos
maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilin-acético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo
8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales
inorgánicas aquellas formadas con los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta
invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención contienen centros quirales y tales compuestos existen en
la forma de isómeros (es decir, enantiómeros). La invención incluye
todos los tales isómeros y cualquiera de sus mezclas, incluyendo
las mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las
antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por
separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente
activo, y liberar el compuesto aminado ópticamente activo por
tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las
antípodas ópticas se basa en cromatografía sobre una matriz
ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente
invención también se pueden resolver en sus antípodas ópticas,
p.ej., por cristalización fraccionada de sales d- ó l-(tartratos,
mandelatos o camforsulfonato). Los compuestos de la presente
invención también se pueden resolver por la formación de derivados
diastereoméricos.
Se pueden usar métodos adicionales para la
resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la
técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A.
Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
También se pueden preparar compuestos
ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente
activos.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo
posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos
convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden:
almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio,
gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden usar cualesquiera
otros adyuvantes o aditivos usados normalmente para tales fines,
tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, a condición de
que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones para inyecciones
disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril,
ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la
disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se
puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en
la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes,
antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención o aquellas que se fabriquen de acuerdo con esta invención
se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo por
vía oral en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes,
etc., o por vía parenteral en la forma de soluciones para inyección.
Para preparar tales composiciones, se pueden usar métodos bien
conocidos en la técnica, y se pueden usar cualesquiera vehículos,
diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables u otros
aditivos usados normalmente en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención
se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene
dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está usualmente en el intervalo de
aproximadamente 0,05-500 mg, y lo más
preferiblemente aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de
la invención.
Los compuestos de la invención se preparan por
los siguientes métodos generales:
a) Desprotección o escisión desde un soporte
polimérico de un compuesto con la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, p,
q, s, X, Y y la línea de puntos son como se describió anteriormente,
y R''' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o
bencilo, ó R'''OCO_{2} es un grupo carbamato soportado en sólido,
tal como el ligante de carbamato con base de resina
Wang.
\newpage
b) Transformación química de un compuesto con la
fórmula III
en la que R^{1}, R^{2}, m, p,
q, Y y la línea de puntos son como se describió anteriormente, al
correspondiente compuesto de diazonio, y posteriormente hacerlo
reaccionar con un compuesto HXZ, en donde X y Z son como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Hacer reaccionar un compuesto con la fórmula
IV
en la que R^{2}, R^{3}, X, s y
q son como se describió anteriormente, con un agente de alquilación
de la fórmula (Cl-
(CH_{2})_{m+1})NH(CH_{2})_{2}Cl ó (Br-(CH_{2})_{m+1})NH(CH_{2})_{2}Br en las que m es como se definió anteriormente.
(CH_{2})_{m+1})NH(CH_{2})_{2}Cl ó (Br-(CH_{2})_{m+1})NH(CH_{2})_{2}Br en las que m es como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Hacer reaccionar un compuesto con la fórmula
V
en la que R^{2}, R^{3}, X, s y
q son como se describió anteriormente, y G es un átomo de bromo o
iodo, con un compuesto de la fórmula
VI
en la que R^{1}, m y p son como
se definió
anteriormente.
\newpage
e) Deshidratar y, opcionalmente, desproteger
simultáneamente un compuesto de la fórmula VII
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, m, p, q y s son como se describió anteriormente y R es o
bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo
BOC.
f) Hidrogenar el doble enlace en un compuesto de
la fórmula VIII
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, m, p, q y s son como se describió
anteriormente.
La desprotección según el método a) se llevó a
cabo por técnicas estándar, conocidas por las personas expertas en
la técnica y detalladas en el libro de texto Protective Groups in
Organic Synthesis T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley
Interscience, (1991) ISBN 0471623016.
Los materiales de partida de la fórmula II en la
que R''' = terc-Bu se prepararon según el procedimiento
bosquejado a continuación. Los derivados de
fluoro-nitrobenceno se hicieron reaccionar con
fenoles o tiofenoles de acuerdo con el procedimiento de Sawyer
et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6338, seguido
de una reducción usando procedimientos estándar conocidos por las
personas expertas en la técnica. Esto incluye una reducción a la
anilina correspondiente usando una sal de hidruro metálico, tal como
borohidruro de sodio, junto con un catalizador de paladio sobre
carbón en un disolvente alcohólico, o una reducción usando una sal
de cloruro metálico, tal como cloruro de cinc o cloruro de estaño.
La anilina resultante se convirtió después en una
3,5-dicetopiperazina apropiadamente sustituida en
una modificación del procedimiento de Kruse et al., Recl.
Trav. Chim. Pays-Bas 1998, 107,
303 usando ácido N-butiloxicarboniliminodiacético. El
derivado de 3,5-dicetopiperazina fue reducido
después con, por ejemplo, borano, a la correspondiente piperazina
protegida con BOC, que fue desprotegida después a la piperazina
in situ.
Los compuestos mostrados en la fórmula II, en la
que Y = CH y el doble enlace opcional está reducido, se prepararon
a partir de sus precursores alcohólicos terciarios VII en donde R es
un grupo BOC, por una reducción de Barton modificada de una manera
similar a la descrita en Hansen et al., Synthesis
1999, 1925-1930. Los alcoholes terciarios
intermedios se prepararon a partir de los correspondientes
1-bromo-fenilsulfanilbencenos
apropiadamente sustituidos o sus correspondientes éteres por
intercambio metal-halógeno seguido de adición de un
electrófilo apropiado de la fórmula IX de una manera similar a la
descrita en Palmer et al., J. Med. Chem. 1997,
40, 1982-1989. Los
1-bromo-fenilsulfanilbencenos
apropiadamente sustituidos se prepararon de una manera similar a la
descrita en la bibliografía mediante una reacción de tiofenoles
apropiadamente sustituidos con arilyoduros apropiadamente
sustituidos, de acuerdo con Schopfer y Schlapbach Tetrahedron
2001, 57, 3069-3073 Bates et al.,
Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 y
Kwong et al., Org. Lett. 2002, 4, (en
prensa). Los correspondientes
1-bromo-fenoxibencenos sustituidos
se pueden preparar como se describe en Buck et al., Org.
Lett. 2002, 4, 1623-1626.
La escisión desde un soporte polimérico, tal
como desde el ligante de carbamato con base de resina Wang, según
el método a) se llevó a cabo según procedimientos conocidos en la
bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron Lett.
1995, 36, 8677-8678 y Conti et al.,
Tetrahedron Lett. 1997, 38,
2915-2918).
El material de partida de la fórmula II también
se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la
solicitud de patente internacional WO 01/49681. Las diaminas o bien
estaban disponibles en el mercado o bien fueron sintetizadas por
métodos conocidos por los químicos expertos en la técnica. Se
sintetizaron complejos de hierro, como el hexafluorofosfato de
\eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro
(II) y análogos sustituidos, de acuerdo con procedimientos
conocidos en la bibliografía (Pearson et al., J. Org. Chem.
1996, 61, 1297-1305) o se sintetizaron
por métodos conocidos por los químicos expertos en la técnica.
La diazotación seguida de la reacción con un
compuesto HXZ según el método b) se llevó a cabo mediante la
adición de la sal de diazonio de la correspondiente anilina a una
disolución de sal de sodio de un tiofenol o un fenol en una
suspensión acuosa de cobre. El material de partida de la fórmula III
se preparó como se bosqueja en lo que sigue. Se hizo reaccionar un
derivado de fluoronitrobenceno con un derivado de piperazina en un
disolvente tal como DMF, NMP u otro disolvente aprótico dipolar que
contiene una base orgánica tal como trietilamina para dar el
derivado de ortonitrofenilpiperazina. La ortonitrofenilpiperazina
intermedia se redujo posteriormente usando procedimientos estándar,
como se expuso anteriormente, para dar el material de partida de la
fórmula III.
La reacción de un compuesto de la fórmula IV con
un agente de alquilación de la fórmula
(Cl-(CH_{2})_{m+1})NH(CH_{2})_{2}Cl
ó
(Br-(CH_{2})_{m+1})NH(CH_{2})_{2}Br
como su sal hidrobromuro o hidrocloruro, en donde m es como se
definió anteriormente, se llevó a cabo de una manera similar a la
descrita en Sircar et al., J. Med. Chem. 1992,
35, 4442-4449. Los materiales de partida de
la fórmula IV se prepararon como se describió anteriormente para
los materiales de partida de la fórmula II.
La reacción de un compuesto de la fórmula V con
una diamina de la fórmula VI en el método d) se llevó a cabo de una
manera similar a la descrita en Nishiyama et al., Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 617-620. El
material de partida de la fórmula V se preparó de una manera
similar a la descrita en Schopfer et al., Tetrahedron
2001, 57, 3069-3073.
La reacción de deshidratación y la desprotección
simultánea opcional de un compuesto de la fórmula VII en el método
e) se llevó a cabo de una manera similar a la descrita en Palmer
et al, J. Med. Chem. 1997, 40,
1982-1989. El material de partida de la fórmula VII
en la que R = H se preparó a partir de un compuesto de la fórmula
VII en la que R es un grupo BOC (véase más arriba) por desprotección
con ácido clorhídrico en metanol. Los compuestos de la fórmula VII
en la que R = BOC se pueden preparar como se describe en Palmer
et al., J. Med. Chem. 1997, 40,
1982-1989.
La reducción del doble enlace según el método f)
se llevó a cabo, de manera general, por hidrogenación catalítica a
baja presión (< 300 kPa (3 atm.)) en un aparato Parr, o usando
agentes reductores tales como diborano o derivados hidrobóricos
producidos in situ a partir de NaBH_{4} en ácido
trifluoroacético en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano
(THF), dioxano o éter dietílico. El material de partida de la
fórmula VIII se preparó a partir de II como se describe en el
método a).
Los datos analíticos de LC-MS
(espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos) se
obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una
fuente IonSpray y un sistema Shimadzu
LC-8A/SLC-10A LC. Columna: columna
Waters Symmmetry C18 de 30 X 4,6 mm con un tamaño de partícula de
3,5 \mum; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético
(100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
(5:95:0,03); Método: Elución en gradiente lineal con 90% de A a 100%
de B en 4 min y con un caudal de 2 ml/min. La pureza se determinó
por integración de la traza UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de
retención (RT) se expresan en minutos.
La purificación por LC-MS
preparativa se llevó a cabo en el mismo instrumento. Columna: YMC
ODS-A de 50 X 20 mm con un tamaño de partícula de 5
\mum; Método: Elución en gradiente lineal con 80% de A a 100% de B
en 7 min y con un caudal de 22,7 ml/min. La recogida de fracciones
se llevó a cabo por detección por MS con división de flujo.
Los espectros de ^{1}H NMR se registraron a
500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en
un instrumento Bruker AC 250. Se usaron como disolventes cloruro de
metileno deuterado (99,8% de D), cloroformo deuterado (99,8% de D)
o dimetilsulfóxido deuterado (99,8% de D). Se usó el TMS
(tetrametilsilano) como patrón de referencia interna. Los valores
de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se usan
las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de
NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui =
quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq =
doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b =
singlete ancho.
Para la cromatografía de intercambio iónico, se
usó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond
Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes de su uso, las columnas SCX
fueron acondicionadas previamente con una disolución al 10% de
ácido acético en metanol (3 ml). Para la desacomplejación por
irradiación, se usó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de
Philipps. Como soportes poliméricos de partida para la síntesis en
fase sólida, se usó la resina Wang (1,03 mmol/g,
Rapp-Polymere, Tuebingen, Alemania).
Se suspendieron ferroceno (167 g), tricloruro de
aluminio anhidro (238 g) y aluminio en polvo (24 g) en
1,2-diclorobenceno (500 ml) y se calentó hasta 90ºC
en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h con agitación intensiva.
Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió agua
(1000 ml) cuidadosamente en pequeñas porciones mientras se enfriaba
en un baño de hielo. Se añadieron heptano (500 ml) y éter dietílico
(500 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). Se
filtró la fase acuosa, y se añadió hexafluorofosfato de amonio
acuoso (60 g en 50 ml de agua) en pequeñas porciones bajo
agitación. Se dejó precipitar el producto a temperatura ambiente.
Después de 3 horas se separó el precipitado por filtración, se lavó
de manera intensiva con agua y se secó a vacío (50ºC) para dar 81 g
(21%) del compuesto del título como un polvo amarillo claro. 1H NMR
(D_{6}-DMSO): 5,29 (s, 5H); 6,48 (m, 2H); 7,07 (m,
2H).
Se suspendió
4-[(4-nitrofenoxi)carboniloximetil]fenoximetilo-poliestireno
(267 g, 235 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2
l). Se añadieron N-metilmorfolina (238,0 g, 2,35
mol) y piperazina (102,0 g, 1,17 mol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. La resina se separó por
filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x
1 l), tetrahidrofurano (2 x 1 l), agua (1 x 500 ml), metanol (2 x 1
l), tetrahidrofurano (2 x 1 l) y metanol (1 x 1 l). Finalmente, la
resina se lavó con diclorometano (3 x 500 ml) y se secó a vacío
(25ºC, 36 h) para dar una resina casi incolora (240,0 g).
Las siguientes diaminas unidas a poliestireno se
prepararon de una manera análoga:
Se suspendió
4-[(piperazin-1-il)carboniloximetil]fenoximetil-poliestireno
(115,1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,6 l), y se añadió
hexafluorofosfato de
\eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro
(II) (76,0 g, 184 mmol) seguido de carbonato de potasio (50,9 g,
368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se
retiró por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 500 ml),
agua (2 X 250 ml), tetrahidrofurano (2 X 500 ml), agua (2 X 250
ml), metanol (2 X 250 ml), diclorometano (2 X 250 ml) y metanol (2 X
250 ml). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 500
ml) y se secó a vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina de color
naranja oscuro (142 g).
El siguiente complejo de hierro unido a
poliestireno se preparó de una manera análoga:
Se añadió lentamente una disolución de BuLi (2,5
M en hexano, 12,0 ml, 30 mmol) a una disolución agitada de
1-bromo-2-(4-metilfenilsulfanil)benceno
(30 mmol) en THF seco (75 ml) en atmósfera de argón a -78ºC. La
disolución se agitó durante 10 min antes de añadir éster
terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(5,98 g, 30 mmol) en una porción. Se dejó calentar la disolución
hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 3 h. Se
añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (150 ml) y la disolución se
extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a vacío.
El 1 en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 20:80) para producir el
compuesto diana como una espuma blanca. LC/MS (m/z) 399,3
(MH^{+}); RT = 3,82; pureza (UV, ELSD): 98%, 100%; rendimiento:
5,02 g (42%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-metilfenilsulfanil)anilina (2,9 g, 13,5
mmol) en THF seco (200 ml) y se puso en una atmósfera de nitrógeno.
Se añadieron a la disolución ácido
N-(terc-butiloxicarbonil)iminodiacético (4,7 g, 20,2
mmol) y carbonildiimidazol (4,2 g, 40,4 mmol) y la disolución se
llevó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (500 ml).
Después, la disolución resultante se lavó con NaHCO_{3} 2 N (2 X
200 ml), HCl 2 N (2 X 200 ml) y una disolución saturada de cloruro
de sodio (100 ml) y los disolventes se evaporaron a vacío.
Rendimiento 6,0 g, 107%, 1H NMR (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H); 2,32 (s,
3H), 4,4-4,6 (m, 4H); 7,02-7,18 (m,
3H); 7,2-7,45 (m, 5H).
Los siguientes derivados de 3,5 dicetopiperazina
se prepararon de un modo análogo:
1-terc-Butiloxicarbonil-4-[2-(4-metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]-3,5-dioxopiperazina
(Intermedio para
2g)
2g)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió fluoronitrobenceno (7,1 g, 50 mmol)
en DMF (100 ml) que contenía trietilamina (10 g, 100 mmol) y se
puso en una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se le añadió
2-metil-piperazina (5,5 g, 55 mmol).
La reacción se calentó hasta 80ºC durante 16 horas. La reacción se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente antes de reducir el
disolvente a la mitad de volumen a vacío. Se añadieron a la
disolución acetato de etilo (200 ml) y hielo-agua
(250 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (2 X 200 ml).
La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con
acetato de etilo (2 X 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El
producto (10,5 g) se disolvió en etanol (250 ml). Se añadió a la
disolución un catalizador de paladio sobre carbón vegetal (10% p/p,
2,2 g) y la disolución se hidrogenó en un aparato Parr a 300 kPa (3
bar) durante 3 horas. La disolución se filtró y los disolventes se
evaporaron a vacío para dar el producto de anilina. Rendimiento
(8,0 g, 83%).
Los siguientes intermedios se prepararon de un
modo análogo:
\newpage
A una disolución de
2-trifluorometiltiofenol (1,75 g, 9,8 mmol) en una
mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/dimetilfor-
mamida (30 ml), se le añadió cuidadosamente hidruro de sodio (7,4 mmol, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente (Precaución: generación de hidrógeno). La mezcla se agitó durante un tiempo adicional de 30 min después de que hubo cesado la generación de hidrógeno. Posteriormente, se añadió hexafluorofosfato de 4-({4-[\eta^{6}-(2-cloro-fenil)-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro (II)]piperazin-1-il} carboniloximetil)fenoximetil-poliestireno (3,5 g, 2,45 mmol) y se agitó la mezcla a 55ºC durante 12 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se separó por filtración la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 50 ml), tetrahidrofurano/agua (1: 1) (2 X 50 ml), N,N-dimetilformamida (2 X 50 ml), agua (2 X 50 ml), metanol (3 X 50 ml), tetrahidrofurano (3 X 50 ml), y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (50 ml cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 50 ml) y se secó a vacío (25ºC, 12 h) para dar una resina de color naranja oscuro. La resina así obtenida y una disolución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en mezcla 3:1 de piridina/agua (20 ml) se pusieron en un tubo reactor transparente a la luz. La suspensión se agitó por rotación bajo irradiación con luz visible durante 12 h. La resina se filtró y se lavó con metanol (2 X 25 ml), agua (2 X 25 ml) y tetrahidrofurano (3 X 25 ml) hasta que las disoluciones de lavado fueron incoloras (aprox. 5 ciclos) y el procedimiento de irradiación se repitió hasta que la desacomplejación fue completa (aprox. 5 ciclos). Después de completarse la desacomplejación, la resina se lavó con diclorometano (3 X 25 ml) y se secó a vacío (25ºC, 12 h) para obtener una resina de color marrón claro. Se suspendieron 100 mg (77 \mumol) de la resina así obtenida en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 0,5 ml) y diclorometano (1 x 0,5 ml). Los filtrados se recogieron y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por LC-MS preparativa y posteriormente por cromatografía de intercambio iónico. LC/MS (m/z) 339 (MH^{+}); RT = 2,39; pureza (UV, ELSD): 92%, 100%; Rendimiento global: 1 mg (4%).
mamida (30 ml), se le añadió cuidadosamente hidruro de sodio (7,4 mmol, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente (Precaución: generación de hidrógeno). La mezcla se agitó durante un tiempo adicional de 30 min después de que hubo cesado la generación de hidrógeno. Posteriormente, se añadió hexafluorofosfato de 4-({4-[\eta^{6}-(2-cloro-fenil)-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro (II)]piperazin-1-il} carboniloximetil)fenoximetil-poliestireno (3,5 g, 2,45 mmol) y se agitó la mezcla a 55ºC durante 12 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se separó por filtración la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 50 ml), tetrahidrofurano/agua (1: 1) (2 X 50 ml), N,N-dimetilformamida (2 X 50 ml), agua (2 X 50 ml), metanol (3 X 50 ml), tetrahidrofurano (3 X 50 ml), y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (50 ml cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 50 ml) y se secó a vacío (25ºC, 12 h) para dar una resina de color naranja oscuro. La resina así obtenida y una disolución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en mezcla 3:1 de piridina/agua (20 ml) se pusieron en un tubo reactor transparente a la luz. La suspensión se agitó por rotación bajo irradiación con luz visible durante 12 h. La resina se filtró y se lavó con metanol (2 X 25 ml), agua (2 X 25 ml) y tetrahidrofurano (3 X 25 ml) hasta que las disoluciones de lavado fueron incoloras (aprox. 5 ciclos) y el procedimiento de irradiación se repitió hasta que la desacomplejación fue completa (aprox. 5 ciclos). Después de completarse la desacomplejación, la resina se lavó con diclorometano (3 X 25 ml) y se secó a vacío (25ºC, 12 h) para obtener una resina de color marrón claro. Se suspendieron 100 mg (77 \mumol) de la resina así obtenida en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 0,5 ml) y diclorometano (1 x 0,5 ml). Los filtrados se recogieron y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por LC-MS preparativa y posteriormente por cromatografía de intercambio iónico. LC/MS (m/z) 339 (MH^{+}); RT = 2,39; pureza (UV, ELSD): 92%, 100%; Rendimiento global: 1 mg (4%).
Las siguientes arilpiperazinas y
aril[1,4]diazepanos se prepararon de una manera
análoga:
1b,
1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazina:
LC/MS (m/z) 350 (MH^{+}); RT = 2,46; pureza (UV, ELSD): 75%, 92%;
rendimiento: 2 mg (7%).
1c, 1-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil)piperazina:
LC/MS (m/z) 317 (MH^{+}); RT = 2,39; pureza (UV, ELSD): 91%,
100%; rendimiento: 2 mg (8%).
1d, 1-[2-(4-Hidroxifenilsulfanil]fenil]piperazina:
LC/MS (m/z) 287 (MH^{+}); RT = 1,83; pureza (UV, ELSD): 84%,
100%; rendimiento: 3 mg (13%).
1e, 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina:
LC/MS (m/z) 299 (MH^{+}); RT = 2,48; pureza (UV, ELSD): 95%,
100%; rendimiento: 4 mg (17%).
1f, 1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina:
LC/MS (m/z) 299 (MH^{+}); RT = 2,51; pureza (UV, ELSD): 96%,
100%; rendimiento: 5 mg (21%).
1g,
1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina:
LC/MS (m/z) 299 (MH^{+}); RT = 2,42; pureza (UV, ELSD): 97%,
100%; rendimiento: 4 mg (17%).
1h,
1-[2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina:
LC/MS (m/z) 299 (MH^{+}); RT = 2,46; pureza (UV, ELSD): 97%,
100%; rendimiento: 1 mg (4%).
1i,
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil}-[1,4]-diazepano:
LC/MS (m/z) 353 (MH^{+}); RT = 2,46; pureza (UV, ELSD): 70%, 96%;
rendimiento: 1 mg (4%).
1j,
1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]-diazepano:
LC/MS (m/z) 299 (MH^{+}); RT = 2,44; pureza (UV, ELSD): 76%, 93%;
rendimiento: 1 mg (4%).
Se disolvió
1-terc-butiloxicarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]-3,5-dioxo-piperazina
(5,5 g, 13 mmol) en THF seco (50 ml) y se puso en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió complejo de borano y tetrahidrofurano (50
mmol, 1,0 M) en tetrahidrofurano y la reacción se llevó a reflujo
durante diez minutos. El exceso de borano se suprimió mediante la
adición de un exceso de acetato de etilo y la reacción se llevó a
reflujo durante 20 minutos adicionales. Se dejó enfriar la reacción
hasta la temperatura ambiente antes de añadir cloruro de hidrógeno
disuelto en metanol (50 ml, 4 M) y la reacción se llevó a reflujo
durante 4,5 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura
ambiente y la reacción se concentró a vacío. El compuesto fue
cristalizado desde el residuo gomoso mediante la adición de una
disolución de éter/metanol. El sólido cristalino se filtró y se
lavó con éter/metanol (1:1) para dar un sólido cristalino blanco.
Rendimiento (2,0 g, 47%) 1H NMR (D_{6}-DMSO) 2,35
(s, 3H); 3,18 (s a, 8H); 6,68 (d, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,18 (m, 1H);
7,3-7,5 (m, 4H); MS (MH^{+}) 285.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo análogo:
2b,
1-[2-(4-clorofenilsulfanil)fenil]piperazina
LC-MS (m/z) 305,1 (MH^{+}) RT = 2,46 pureza (UV,
ELSD) 71%, 91%, rendimiento 0,096 g, 100%
2c,
1-[2-(4-metoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]piperazina
LC-MS (m/z) (MH^{+}) 335,2 RT = 2,38 pureza (UV,
ELSD) 98%, 100%, rendimiento 0,22 g, 62%
2d,
1-[2-(4-metoxifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazina
LC-MS (m/z) (MH^{+}) 315,1 RT = 2,33 pureza (UV,
ELSD) 97%, 100%, rendimiento 0,21 g, 56%
2e,
1-[2-(4-metoxifenilsulfanil}-5-metilfenil}piperazina
LC-MS (m/z) (MH^{+}) 315,2 RT = 2,38 (UV, ELSD)
98%, 100%, rendimiento 2,3 g, 58%
2f,
1-[2-(4-fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina
LC-MS (m/z) (MH^{+}) 303,2 RT = 2,46 (UV) 98%,
rendimiento 2,1 g, 62%
2g,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazina
LC-MS (m/z) (MH^{+}) 369 RT = 2,50 (UV, ELSD)
96%, 100%, rendimiento 0,54 g, 31%
Se disolvió
2-(3-metilpiperazin-1-il)fenilamina
(0,96 g, 5 mmol) en 30 ml de agua que contenía ácido sulfúrico
(0,28 ml, 5,2 mmol) y la disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
nitrito de sodio (0,36 g, 5,2 mmol). La reacción se agitó durante
30 minutos antes de ajustar el pH de la reacción a pH 7 con acetato
de sodio. La disolución de sal de diazonio se añadió después gota a
gota a una disolución de 4-clorotiofeno en una
suspensión de cobre (0,3 g, 5 mmol) en NaOH 2 M (4 ml). Después de
la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 30
minutos antes de dejarse enfriar hasta la temperatura ambiente, y se
añadió acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se filtró y
las fases fueron separadas. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (2 X 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol/amoniaco
96:3:1. El producto puro fue aislado como un aceite incoloro.
Rendimiento (0,18 g ,11%) 1H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) 1,12 (d,
3H); 2,6-2,72 (br m, 2H); 3,0-3,15
(m, 5H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (d, 1H), 7,15 (m, 1H);
7,25-7,35 (m, 4H); MS (MH^{+}) 319,1.
El siguiente compuesto se preparó de un modo
análogo:
3b,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina
LC-MS (m/z) (MH)+ 333,1 RT = 2,29 (UV, ELSD) 83%,
100%, rendimiento 0,54 g, 31%.
Se ensayaron los compuestos con respecto a su
efecto inhibitorio de la reabsorción de 5-HT
midiendo su capacidad de inhibir la absorción de
[^{3}H]serotonina en sinaptosomas de cerebro entero de rata
in vitro. La prueba se llevó a cabo como describe Hyttel,
Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Se ensayaron los compuestos con respecto a su
eficacia sobre células CHO que expresan el receptor
5-HT_{2C} (Euroscreen) determinada por análisis
con lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR). Esta prueba
se llevó a cabo según las instrucciones de Molecular Devices Inc.
para su Kit FLIPR Calcium Assay y como modificaron Porter et
al., British Journal of Pharmacology 1999, 128,
13.
Los compuestos preferidos de la presente
invención exhiben una inhibición de la reabsorción de serotonina
por debajo de 200 nM (IC_{50}) en la prueba anterior. Son más
preferidos los compuestos que exhiben una inhibición por debajo de
100 nM y lo más preferiblemente por debajo de 50 nM. Los compuestos
de particular interés exhiben una inhibición de la reabsorción de
serotonina por debajo de 10 nM.
Claims (25)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general I
en la
que
Y es N;
X representa S;
m es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
s es 1 ó 2;
Cada R^{1} se selecciona independientemente
del grupo representado por alquilo C_{1-6}, o dos
R^{1} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un
cicloalquilo unido en espiral de 3-6 miembros;
Cada R^{2} se selecciona independientemente de
los grupos representados por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, acilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
ó -NR^{x}R^{y};
-NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6};
Cada R^{3} se selecciona independientemente de
un grupo representado por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
arilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
acilo, -NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, CONR^{x}R^{y} ó NR^{x}R^{y};
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado
del grupo que consiste en
en donde W es O ó S, y R' y R'' son
hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un sistema heteroaromático condensado que contiene uno,
dos o tres heteroátomos,
en donde cada R^{x} y R^{y} se selecciona
independientemente del grupo representado por hidrógeno,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
cicloalqu(en/in)ilo C_{3-8},
cicloalqu(en/in)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, o arilo; ó R^{x} y R^{y} junto con
el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de
3-7 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional;
o una sal suya de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable para el uso en terapia.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que p es 0, 1 ó 2.
3. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R^{1} es alquilo
C_{1-6}.
4. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que m es 1 ó 2.
5. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que q es 0, 1 ó 2.
6. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{2} es
trifluorometilo, o alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R^{3} se
selecciona del grupo que consiste en halógeno, alcoxi
C_{1-6},
alquil-C_{1-6}-sulfanilo,
alquilo C_{1-6}, hidroxi o trifluorometilo.
8. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, siendo dicho compuesto
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(4-Hidroxifenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1,4]diazepano,
1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]-diazepano,
2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1-piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina;
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
9. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto representado por la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
Y es N;
X representa S;
m es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
s es 1 ó 2;
Cada R^{1} se selecciona independientemente
del grupo representado por alquilo C_{1-6}, o dos
R^{1} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un
cicloalquilo unido en espiral de 3-6 miembros;
Cada R^{2} se selecciona independientemente de
los grupos representados por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, acilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
ó -NR^{x}R^{y};
-NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6};
Cada R^{3} se selecciona independientemente de
un grupo representado por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
arilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
acilo, -NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, CONR^{x}R^{y} ó NR^{x}R^{y};
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado
del grupo que consiste en
en donde W es O ó S, y R' y R'' son
hidrógeno o alquilo
C_{1-6}:
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un sistema heteroaromático condensado que contiene uno,
dos o tres heteroátomos,
en donde cada R^{x} y R^{y} se selecciona
independientemente del grupo representado por hidrógeno,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
cicloalqu(en/in)ilo C_{3-8},
cicloalqu(en/in)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, o arilo; ó R^{x} y R^{y} junto con
el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de
3-7 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional;
o una sal suya de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable y al menos un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
10. La composición según la reivindicación 9, en
la que p es 0, 1 ó 2.
11. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-10, en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}.
12. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11, en la que m es 1 ó 2.
13. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-12, en la que q es 0, 1 ó 2.
14. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-13, en la que R^{2} es
trifluorometilo, ó alquilo C_{1-6}.
15. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-14, en la que R^{3} se
selecciona del grupo que consiste en halógeno, alcoxi
C_{1-6},
alquil-C_{1-6}-sulfanilo,
alquilo C_{1-6}, hidroxi o trifluorometilo.
16. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-15, siendo dicho compuesto
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(4-Hidroxifenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1,4]diazepano,
1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]-diazepano,
2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1-piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina;
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
17. El uso de un compuesto representado por la
fórmula general I
en la
que
Y es N;
X representa S;
m es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
s es 1 ó 2;
Cada R^{1} se selecciona independientemente
del grupo representado por alquilo C_{1-6}, o dos
R^{1} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un
cicloalquilo unido en espiral de 3-6 miembros;
Cada R^{2} se selecciona independientemente de
los grupos representados por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, acilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
ó -NR^{x}R^{y};
-NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6};
Cada R^{3} se selecciona independientemente de
un grupo representado por halógeno, ciano, nitro,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfanilo,
hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi
C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo
C_{3-8},
cicloalqu(en)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6},
alqu(en/in)il-C_{1-6}-sulfonilo,
arilo,
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-carbonilo,
acilo, -NR^{x}CO-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, CONR^{x}R^{y} ó NR^{x}R^{y};
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado
del grupo que consiste en
en los que W es O ó S, y R' y R''
son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}:
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes forman
entre sí un sistema heteroaromático condensado que contiene uno,
dos o tres heteroátomos,
en donde cada R^{x} y R^{y} se selecciona
independientemente del grupo representado por hidrógeno,
alqu(en/in)ilo C_{1-6},
cicloalqu(en/in)ilo C_{3-8},
cicloalqu(en/in)il-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, o arilo; ó R^{x} y R^{y} junto con
el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de
3-7 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional;
o una sal suya de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión,
trastornos de ansiedad, que incluyen trastorno de ansiedad general
y trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que
p es 0, 1 ó 2.
19. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 17-18, en el que R^{1} es alquilo
C_{1-6}.
20. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 17-19, en el que m es 1 ó 2.
21. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 17-20, en el que q es 0, 1 ó 2.
22. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 17-21, en el que R^{2} es
trifluorometilo ó alquilo C_{1-6}.
23. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 17-22 en el que R^{3} se
selecciona del grupo que consiste en halógeno, alcoxi
C_{1-6},
alquil-C_{1-6}-sulfanilo,
alquilo C_{1-6}, hidroxi o trifluorometilo.
24. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 17-22, siendo dicho compuesto
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(4-Hidroxifenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1,4]diazepano,
1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]-diazepano,
2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1-piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina;
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
25. Un compuesto seleccionado entre
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(4-Hidroxifenilsulfanil]fenil}piperazina,
1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1,4]diazepano,
1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]-diazepano,
2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1-piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazina,
1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina;
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
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