RS27704A - Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorpcije serotonina - Google Patents

Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorpcije serotonina

Info

Publication number
RS27704A
RS27704A YU27704A YUP27704A RS27704A RS 27704 A RS27704 A RS 27704A YU 27704 A YU27704 A YU 27704A YU P27704 A YUP27704 A YU P27704A RS 27704 A RS27704 A RS 27704A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
piperazine
alk
compound according
compound
Prior art date
Application number
YU27704A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Ruhland
Garrick Paul Smith
Benny Bang-Andersen
Ask Puschl
Ejner Knud Moltzen
Kim Andersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8160750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS27704(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of RS27704A publication Critical patent/RS27704A/sr
Publication of RS52326B publication Critical patent/RS52326B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Pronalazak obezbeđuje jedinejnja predstavljena opštom formulom I gde su supstituienti definisani u prijavi. Jedinjenja su korisna u lečenju afektivnih poremećaja, uključujući depresiju, poremećaje anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti ili panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj.

Description

FENIL-PIPERAZIN DERIVATI KAO INHIBITORI RESORBCIJE
SEROTONINA
Sadašnji pronalazak se odnosi na nova jedinjenaj koja su inhibitori resorbcije serotonina i kao takvi efikasni u lečenju na primer depresije i anksioznosti.
STANJE TEHNIKE
Selektivni inhibitori resorbcije serotonina (ovde i dalje u tekstu SSRIs) postaju prvi izbor u terapeutici kod lečenja depresije, određenih oblika anksioznosti i socijalnih fobija, pošto su efikasni, dobro se tolerišu i imaju pogodan sigurnosni profil upoređeno sa klasičnim tricikličnim antidepresantima.
Pa ipak, klinička proučavanja depresije ukazuju da je ne-odgovaranje na terapiju sa SSRIs značajno, ide do 30%. Još jedan faktor, koji se često zanemaruje, u antidepresantskom lečenju je pristanak, koji ima prilično jako dejstvo na motivaciju pacijenta da nastavi farmakoterapiju. Pre svega, postoji zakašnjenje u terapeutskom dejstvu SSRIs. Ponekad se simptomi čak pogoršavaju tokom prvih nedelja tečenja. Drugo, seksualna nefunkcionalnost je bočni efekat zajednički svim SSRIs. Bez adresiranja problema, pravi progres u farmakoterapiji poremećaja depresije i anksioznosti nema izgleda da se dogodi.
Da bi se nosilo sa ne-odgovaranjem na terapiju, psihijatri ponekad upotrebljavaju strategije povećavanja. Povećavanje antidepresantske terapije može biti postignuto kroz ko-administriranje stabilizatora raspoloženja kao što su litijum karbonat ili trijodotironin ili upotrebom elektrošoka.
Dejstvo kombinovane administracije jedinjenja koja inhibiraju resorbciju serotonina i 5-HT1Areceptor antagonista he procenjeno u nekoliko proučavanja (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204 i Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier et al., Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). U ovim proučavanjima, pronađeno je da će 5-HT1Areceptor antagonisti abolirati inicijalni prekid 5-HT neurotransmisije izazvane inhibitorima resorbcije serotonina i tako proizvesti trenutno dolaženje do 5-HT transmisije i brz početak terapeutskog dejstva.
Nekoliko patentnih prijava je podneseno, koje pokrivaju upotrebu kombinacije 5-HT1A antagonista i inhibitora resorbcije serotonina za lečenje depresije (videti n.pr. EP-A2-687472 i EP-A2-714663).
Sledeći pristup povećanju krajnjeg 5-HT bi bio kroz blokadu 5-HT1Bautoreceptora. Eksperimenti mikrodijalize kod pacova naravno pokazuju da je povećanje hipokampalnog 5-HT putem citaloprama pojačano sa GMC 2-29, eksperimentalnim 5-HTiBreceptor antagonistom.
Takođe je podneseno nekoliko patentnih prijava pokriva kombinaciju SSRI i 5-HT1Bantagonista ili delimičnog agonista (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 i WO 99/13877).
Ranije je pronađeno da kombinacija inhibitora resorbcije serotonina sa jedinjenjem koje ima 5-HT2cantagonistično ili inverzno agonistično dejstvo (jedinjenja koja imaju negativnu efikasnost na 5-HT2creceptor) obezbeđuje značajno povećanje u nivou 5-HT krajnih oblasti, kako je to izmereno u eksperimentima mikrodijalize (WO 01/41701). To dovodi do kraćeg početka antidepresantskog dejstva u klinici i povećavanja ili pojačavanja terapeutskog dejstva inhibitora resorbcije serotonina (SRI).
Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori resorbcije serotonina za lečenje afektivnih poremećaja kao što su depresija, poremećaji anksioznosti uključujući i opšti poremećaj anksioznosti i panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj. Neka od jedinjenja imaju takođe kombinovani efekat inhibicije resorbcije serotonina i 5-HT2Cmodulacije, koja prema WO 01/41701 dovodi do bržeg početka anti-depresantske aktivnosti.
Nekoliko jedinjenja obuhvaćenih sadašnjim pronalaskom su ranije opisana u WO 01/49681 i WO 02/59108. Pa ipak, za jedinjenja iz WO 01/49681 nije otkriveno kako imaju terapeutsku ili biološku aktivnost. Jedinjenja iz VVO 02/59108 su otkrivena kao intermedijarni proizvodi u sintezi jedinjenja različitih od jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa terapeutskom aktivnošću melanokortin receptor agonista. Jedno jedinjenje, 1-(2-fenoksifenil)-piperazin, obuhvaćeno sadašnjim pronalaskom, je objavljeno u US 4,064,245 kao korisno u lečenju poremećaja metabolizma.
SUŠTINA PRONALASKA
Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja opšte formule I
gde
Y je N, C ili CH;
X predstavlja O ili S;
m je 1 ili 2;
p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
s je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
Isprekidane linija predstavlja opcionu vezu;
Svaki R<1>je nezavisno odabran od grupe koja je predstavljena sa Ci_6-alkilom, ili dva R<1>prikačena na isti atom ugljenika mogu formirati 3-6-članu spiro-zakačeni ciklo-alkil;
Svaki R<2>je nezavisno odabran od grupa koje su predstavljene sa halogen, cijano, nitro, C1.6-alk(en/in)il, C-i_6-alk(en/in)iloksi, C^-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1.6-(en/in)il, halo-C1.e-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, acil, C1.6-alk(en/in)iloksikarbonil, C1_6-alk(en/in)ilsulfonil, ili - NR<x>R<y>;
Svaki R<3>je nezavisno odabran od grupe koja je predstavljena sa halogen, cijano, nitro, C1.6-alk(en/in)il, C1.6-alk(en/in)iloksi, C^-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1.6-(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)il, C3_8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, C1.6-alk(in/in)ilsulfonil, aril, Ci_6-alk(en/in)iloksikarbonil, acil, - NR<x>CO- C1.6-alk(en/in)il, CONR<x>R<y>ili NR<x>R<y>;
ili dva susedna R<3>supstituenta zajedno formiraju heterocikl spojen sa fenil prstenom odabranom od grupe koja se sastoji od
pri čemu W je O ili S, a R' i R" su vodonik ili C16-alkil:
ili dva susedna R<3>supstituenta zajedno formiraju spojeni heteroaromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma,
pri čemu je svaki Rx i R<y>nezavisno odabran od grupe predstavljene sa vodonikom, C1_6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3_8-cikloalk(en)il- d.6-alk(en/in)il, ili ari!; ili R<x>i R<y>zajedno sa azotom za koji su zakačeni formiraju 3-7-člani prsten koji opciono sadrži još jedan heteroatom;
ili njegova kisela adiciona so.
Pronalazak takođe obezbeđuje gornja jedinjenja pod uslovom da jedinjenje nije 1-(2-fenoksifenil)-piperazin;
Pronalazak takođe obezbeđuje gornja jedinjenja pod uslovom da jedinjenje nije 1-|2-(2-Metoksifeniksi)fenil]piperazin, 1-[2-(2,6-dimetoksifenoksi)fenil]-[1,4]-diazepan, 1-{2-[3-(dimetilamino)fenoksi]fenil} piperazin, 1 -[2-(4-metilfenoksi)fenil)piperazin, 1-[2-(3-metilfenoksi)fenil]piperazin, 1-[2-(3-hlorofenoksi)fenil]piperazin, 1-[2-(3-metoksifenoksi)fenil]piperazin i 1-(2-fenoksifenil)-piperazin.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema gore navedenom za uputrebu kao medikament.
Pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav kji se sastoji od jedinjenja prema gore navedenom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač ili rastvarač.
Pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema gore navedenom ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli za pripremanje medikamenta za lečenje afektivnih poremećaja, kao što su depresija, poremećaji anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti i panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj.
Pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje afektivnog poremećaja, uključujući depresiju, poremećaje anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti i panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj u živom životinjskom telu, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje terapeutski efektivne količine jedinjenja prema gore navedenom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je p 0;
Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je m 1 ili 2;
Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je R<2>trifluorometil, ili C^-alkil;
Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je R<3>odabran od grupe koja se sastoji od halogena, C-i_6-alkoksi, Cv6-sulfan.il, C-i.6-alkil, hidroksija ili trifluorometila;
Posebno pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je jedinjenje pronalaska bolo koje od sledećih: 1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazin, 1 - i 2-|4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil) piperazin, 1-[2-(4-Hidroksifenilsulfanil]fenil} piperazin, 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-|2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2,6-Dimetilfenilsulfanil)fenil] piperazin, 1-|2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1,4]diazepan, 1- [2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]diazepan, 1 -[2-(4-Butilfenoksi)fenil]| 1,4]piperazin, 1 -[2-(4-Metoksifenoksi)fenil][1,4]piperazin, 2- (4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin,
1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-piperazin,
1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazin,
1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenir|-3,5-dimetilpiperazin, 4-[2-(4-Metilfenilsulfanil)feniTJ-3,6-dihidro-2H-piridin, 4-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)fenil]-3,6-dihidro-2H-piridin ili 4-|2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil]piperidin
ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
DEFINICIJA SUPSTITUENATA
Halogen znači fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Izraz C1.6-alk(en/in)il znači C^-alkil, C2-6-alkkenil ili C2-6-alkinil grupa. Izraz C3_8-cikloalk(en)il znači C3.8-cikloalkil- ili cikloalkenil grupa.
Pojam C16alkil se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja sadrži od jednog do šest uključenih atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1 -propil.
Slično, C2-6alkenil i C2-6alkinil, svaka posebno, označava grupe koje sadrže od dva do šest atoma ugljenika, uključujući one jednu dvogubu vezu ijednu trogubu vezu svaku posebno, uključujući ali ne limitirajući na etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil.
Pojam C3_8cikloalkil označava monociklične ili biciklične karbocikle koji sadrže tri do osam C-atoma, uključujući ali ne limitirajući na ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
Pojam C3_3cikloalkenil označava monociklične ili biciklične karbocikle koji sadrže tri do osam C-atoma i uključuju jednu dvogubu vezu.
U pojmu C3_g-cikloalk(en)il- C1.6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il i C-i.6-alk(en/in)il su kako je gore definisano.
Pojmovi C1.6-alk(en/in)iloksi, C^e alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi-Cv6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)iloksi, C-i_6-alk(en/in)ilsulfonil itd, označavaju takve grupe u kojima su Ci_6-alk(en/in)il kako je to gore definisano.
Kako se to ovde koristi, pojam C1.6-alk(en/in)iloksikarbonil se odnosi na grupe sa formulom C1.6-alk(en/in)il-0-CO-, pri čemu je C1_6-alk(en/in)il kako je to gore definisano.
Kako se to ovde koristi, pojam acil se odnosi na formil, Cv6~alk(en/in)ilkarbonil, arilkarbonil, aril-C1_6-alk(en/in)ilkarbonil, C3_8-cikloalk(en)ilkarbonil ili C3_8-cikloalk(en)il-C1_6-alk(en/in)il-karbonil grupu.
Pjam 3-7-člani prsten koji opciono sadrži dalje jedan heteroatom kako se to ovde koristi se odnosi na sisteme prstena kao što su 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-azepinil, 1-piperazinil, 1-homopiperazinil, 1-imidazolil, 1-pirolil ili pirazolil, a svaki od njih može dalje biti supstituisan sa C-i_6-alkilom.
Heterocikli formirani od strane dva susedna R<3>substituenta i spojeni u matični prsten mogu zajedno formirati prstenove kao što su 5-člani monociklični prstenovi kao što su 3H-1,2,3-oksatiazol, 1,3,2-oksatiazol, 1,3,2-dioksazol, 3H-1,2,3-ditiazol, 1,3,2-titiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, 1H-imidazol, 1H-pirazol, 1 H-pirol, furan ili tiofen i 6-člani monociklični prstenovi kao što su 1,2,3-okatiazin, 1,2,4-oksatiazin, 1,2,5-oksatiazin, 1,4,2-oksatiazin, 1,4,3-oksatiazin, 1,2,3-dioksazin, 1,2,4-dioksazin, 4H-1.3.2- dioksazin, 1,4,2-dioksazin, 2H-1,5,2-dioksazin, 1,2,3-ditiazin, 1,2,4-ditiazin, 4H-1,3,2-ditiazin, 1,4,2-ditiazin, 2H-1,5,2-ditiazin, 2H-1.2.3- oksadiazin, 2H-1,2,4-oksadiazin, 2H-1,2,5-oksadiazin, 2H-1.2.6-oksadiazin, 2H-1,3,4-oksadiazin, 2H-1,2,3-tiadiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 2H-1,2-oksazin, 2H-1,3-oksazin, 2H-1,4-oksazin, 2H-1,2-tiazin, 2H-1,3-tiazin, 2H-1,4-tiazin, pirazin, piridazin, pirimidin, 4H-1,3-oksatiin, 1,4-oksatiin, 4H-1,3-dioksin, 1,4-dioksin, 4H-1,3-ditiin, piridin, 2H-piran ili 2H-tiin.
Pojam aril se odnosi na karbociklične, aromatične sisteme kao što su fenil ili naftil.
Kisele adicione soli pronalaska su pretpostavljeno prihvatljive soli jedinjenja pronalaska formirane sa ne-toksičnim kiselinama. Primeri takvih organskih soli su one sa maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, ćilibarnom, oksalnom, bis-metilensalicilnom, metanedisulfo, sirćetnom, propijonskom, vinskom, salicilnom, limunovom, glukonskom, mlečnom, jabučnom, bademovom, cimetnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzensulfo i teofilin sirćetnim kiselinama, kao i sa 8-haloteofilinima, na primer 8-bromoteofilinom. Primeri takvih neorganskih soli su one sa hlorvodoničnom, bromvodoničnom, sumpornom, fosfornom ili azotnom kiselinom.
Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nerastvoreni kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Generalno, rastvoreni oblici se smatraju ekvivalentima nerastvorenim oblicima u svrhe ovog pronalaska.
Neka od jedinjenja sadašnjeg pronalaska sadrže hiralne centre i takva jedinjenja postoje u obliku izomera (odnosno enantiomera). Pronalazak uključuje sve takve izomere i bilo koju njihovu smešu uključujući racemske smeše.
Racemski oblici mogu biti rastvoreni u optičke antipode poznatim postupcima, na primer, separacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnom kiselinom, i oslobađanjem optiki aktivnog jedinjenja amina tretmanom sa bazom. Sledeći postupak za rastvaranje racemata u optičke antipode se bazira na hromatografiji na optički aktivnoj mreži. Racemska jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti rastvorena u njihove optičke antipode, n.pr. frakcionom kristalizacijom d- ili 1-(tartrata, madelata ili kamforsulfonat)soli. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti rastvorena formiranjem diastereomernih derivata.
Mogu se koristiti i dodatni postupci za rastvaranje optičkih izomera, poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Takvi postupci uključuju one razmatrane od strane J.Jaques-a, A.ColIet-a i S.Wilen-a u "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Optički aktivna jedinjenja mogu takođe biti pripremljena iz optički aktivnih početnih materijala.
FARMACEUTSKI SASTAVI
Farmaceutske formulacije pronalaska mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima u nauci. Na primer: Tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa običnim adjuvantima i/ili razređivačima i potom kompresijom smeše u konvencionalnoj mašini za spravljanje tableta. Primeri adjuvanata ili raređivača obuhvataju: kukuruzni škrob, krompirov škrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume i slično. Bilo koji drugi adjuvanti ili aditivi koji se uobičajeno upotrebljavaju u takve namene kao što su sredstva za bojenje, za davanje ukusa, prezervativi itd., mogu biti upotrebljeni pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Rastvori za injekcije mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za ubrizgavanje, pretpostavljeno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilizovanjem rastvora i punjenjem u odgovarajuće ampule ili sudove. Bilo koji pogodni aditiv koji se konvencionalno upotrebljava u nauci može biti dodat, kao što su sredstva za okrepljivanje, prezervativi, antioksidanti, itd.
Farmaceutski sastavi ovog pronalaska ili oni koji se proizvode u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti administrirani bilo kojim pogodnim putem, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, pudera, sirupa, itd., ili parenteralno u obliku rastvora za ubrizgavanje. Za pripremanje takvih sastava, mogu se upotrebiti postupci dobro poznati u nauci, i bilo koji farmaceutski prihvatljivi nosači, rastvarači, vezivna sredstva ili drugi aditivi koji se normalno upotrebljavaju u nauci.
Konvencionalno, jedinjenja pronalaska se administriraju u jediničnom obliku doze koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0,01 do 100 mg. Ukupna dnevna doza uobičajeno je u rasponu od oko 0,05-500 mg, a najpoželjnije oko 0,1 do 50 mg aktivnog jedinjenja pronalaska.
Jedinjenja pronalaska se pripremaju sledećim opštim postupcima:
a) Deprotekcijom ili cepanjem iz polimernog nosača jedinjenja sa formulom II gde Z predstavlja
iR1, R<2>, R<3>, m, p, q, s, X, Y i tačkasta linija su gore opisani, a R'" je terc-butil, metil, etil, alil ili benzil grupa ili R'"OC02je čvrsta podržavajuća karbamat grupa, kao što je Wang an smoli zasnovan karbarnat kao veza.
b) Hemijskom transformacijom jedinjenja sa formulom III
pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, m, p, q, s, X, Y i tačkasta linija kako je to gore
opisano, prema odgovarajućem diazonijum jedinjenju, i potom reagovanjem sa jedinjenjem HXZ, pri čemu su X i Z kako je to gore definisano.
c) Reagovanjem jedinjenja formule IV
pri čemu su R'R , X, s i q kako je to gore opisano sa sredstvom za alkilovanje formule (CI-(CH2)m+1)NH(CH2)2CI ili (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br pri čemu su m kako je to gore definisano.
d) Reagovanjem jedinjenja formule V
pri čemu suR<z>'R<3>, X, s i q kako je to gore opisano a G je atom broma ili
joda sa jedinjenjem formule VI
Pri čemu su R<1>, m i s kako je to gore opisano.
e) Dehidratacijom i opciono simultanom deprotekcijom jedinjenja formule VII
pri čemu su R<1>, R<2>'R<3>, X, m, p, q i s kako je to gore opisano a R je bilo atom vodonika ili BOC grupa. f) Hidrogenacijom dvogube veze u jedinjenju formule VIII
pri čemu su R<1>, R<2,>R<3>, X, m, p, q i s kako je to gore opisano.
Deprotekcija prema postupku a) se obavlja standardnim tehnikama, poznatim stručnjacima i datim detaljno u priručniku Protective Groups in Organic Svnthesis T.VV.Greene i P.G.M.VVuts, Wiley Interscience,
(1991) ISBN 0471623016.
Početni materijali formule II pri čemu je R'"=terc-Bu se pripremaju prema postupku koji je dole naznačen. Fluoronitrobenzen derivati reaguju sa fenolima i tiofenolima prema postupku kod Sawyer et al. J.Org.Chem. 1998, 63, 6338 praćeno redukcijom upotrebom standardnih postupaka poznatim stručnjacima. Ovo uključuje redukciju odgovarajućeg anilina upotrebom soli metal hidrida kao što je natrijum borohidrid udružen sa paladijumom na uglju kao katalizatoru u alkoholnom rastvaraču ili redukciju upotrebom soli metal hlorida kao što je cink hlorid ili tin hlorid. Rezultirajući anilin se onda pretvara u odgovarajuće supstituisani 3,5-diketopiperazin u modifikaciji postupka od Kruse et al. Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1998, 107, 303 upotrebom N-butiloksikarboniliminodisirćetne kiseline. 3.5-Diketopiperazin derivat se onda redukuje sa na primer boranom u odgovarajući sa BOC zaštićeni piperazin, koji se onda deprotektuje u piperazinin situ.
Jedinjenja prikazana u formuli II, pri čemu je Y=CH i opciona dvoguba veza je redukovana, se pripremaju iz njihovih tercijarnih alkohol prekursora VII pri čemu je R BOC grupa, modifikovanom Barton redukcijom na sličan način kako je to opisano kod Hansen et al. Synthesis 1999, 1925-1930. Intermedijarni tercijarni alkoholi se pripremaju iz odgovarajućih pravilno supstituisanih 1-bromo-fenilsulfanilbenzena ili njihovih odgovarajućih etara putem metal-halogen razmene praćeno dodavanjem odgovarajućeg elektrofila formule IX na sličan način kako je to opisano kod Palmer et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1982-1989. Pravilno supstituisani 1-bromo-fenilsulfanilbenzeni se pripremaju na sličan način kako je to opisano u literaturi reakcijom pravilon supstituisanih tiofenola sa pravilon supstituisanim ariljodidima prema Schopfer i Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 i Kvvong et al. Org.Lett. 2002, 4, (u štampi). Odgovarajući supstituisani 1-bromo-fenoksibenzeni mogu biti pripremljeni kako je to opisano od strane Buck et al. Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626.
Cepanje od polimer nosača, kao što je to od na Wang smoli baziranom karbamatu kao vezi, prema postupku a) se obavlja prema poznatim postupcima u literaturi (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 i Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918).
Početni materijal formule II može takođe biti pripremljen prema postupcima opisanim u patentnoj prijavi WO 01/49681. Diamini su ili komercijalno dostupni ili sintetisani postupcima poznatim hemičarima. Kompleksi gvožđa, kao što je i]<6->1,2-dihlorobenzen-r)<5->ciklopentadienilgvožđe(ll) heksafluorofosfat i supstituisani analozi se sintetišu prema poznatim postupcima u literaturi (Pearson et al. J.Org.Chem. 1996, 61, 1297-1305) ili se sintetišu postupcima poznatim hemičarima iz ove oblasti u nauci.
Diazotiranje praćeno reakcijom sa jedinjenjem HXZ prema postupku b) se obavlja dodavanjem diazonijum soli odgovarajućeg anilina rastvoru natrijumove soli tiofenola ili fenola u tečnu suspenziju bakra. Početni materijal formule III se priprema kako je to naznačeno u sledećem. Derivat fluoronitrobenzena reaguje sa piperazin derivatom u rastvaraču kao što su DMF, NMP ili drugi dipolarni aprotični rastvarači koji sadrže organsku bazu kao što je trietilamin da bi se dobio ortonitrofenilpiperazin derivat. Intermedijarni ortonitrofenilpiperazin se potom redukuje upotrebom standardnih postupaka kako je to gore navedeno da bi se dobio početni materijal formule III: Reakcija jedinjenja formule IV sa sredstvom za alkilovanje formule (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2CI ili (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br kao njegova hidrobromidna ili hidrohloridna so, pri čemu je m kako je to gore definisano se obavlja na sličan način kako je to opisano kod Sircar et al. J.Med.Chem. 1992, 35, 4442-4449. Početni materijali formule IV se pripremaju kako je to gore opisano za početne materijale formule II.
Reakcija jedinjenja formule V sa diaminom formule VI u postupku d) se obavlja na sličan način kako jte to opisano kod Nishivama et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620. Početni materijal formule V se priprema na sličan način kako je to opisano kod Schopfer et al. Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073.
Reakcija dehidratacije i opcione simultane deprotekcije jedinjenja formule VII postupka e) se obavlja na sličan način kako je to opisano kod Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Početni materijal formule VII pri čemu je R=H se priprema iz jedinjenja formule VII gde je R BOC grupa (videti gore) deprotekcijom sa hlorovodoničnom kiselinom u metanolu. Jedinjenja formule VII pri čemu je R=BOC, mogu biti pripremljena kako je to opisano kod Palmer et al.J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.
Redukcija dvogube veze prema postupku f) se generalno obavlja katalitičkim hidrogenovanjem pri niskom pritisku (<3 atm.) u Par aparaturi, ili upotrebom redukcionog sredstva kaoo što je diboran ili borvodonični derivati kao što su proizvedeni in situ iz NaBH4u trifluorosirćetnoj kiselini u inertnim rastvaračima kao što su tetrahidrofuran (THF), dioksan, ili dietil etar. Početni materijal formule VIII se priprema iz II kako je to opisano u postupku a).
PRIMERI
Analitički LC-MS podaci su dobijeni na PE Sciex API 150EX instrumentu opremljenom sa lonSprav izvorom i Shimadzu LC-8A/SLO 10A LC sistemom. Kolona: 30 X 4,6 mm VVaters Symmetry C18 kolona sa 3,5 u.m veličinom čestice; Rastvarački sistem: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0,05) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0,03); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa 90% A do 100% B u 4 min i sa brzinom protoka od 2 mL/min. Čistoća se utvrđuje integracijom UV (254 nm) i ELSD tragom. Vremena zadržavanja (RT) su izražena u minutima. Pripremno LC-MS-prečišćavanje se obavlja na istom instrumentu. Kolona: 50 X 20 mm YMC ODS-A sa 5 (.im veličinom čestice; Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa 80% A do 100% B u 7 min i sa brzinom protoka od 22,7 mL/min. Sakupljanje frakcije se obavlja putem MS detekcije podeljenog protoka.
<1>H NMR spektra se beleži na 500,13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu ili na 250,13 MHz na Bruker AC 250 instrumentu. Deuterijumovani metilenhlorid (99,8%D), hloroform (99,8%D) ili dimetil sulfoksid (99,8%D) se upotrebljavaju kao rastvarači. TMS se upotrebljava kao interni referentni standard. Hemijsko pomeranje vrednosti se izražava u ppm-vrednostima. Sledeće skraćenice se upotrebljavaju za multiplikovanost NMR signala: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dupli dublet, dt=dupli triplet, dq=dupli kvartet, tt=triplet tripleta, m=multiplet i b=široki singlet.
Za hromatografiju izmene jona, upotrebjavaju se sledeći materijali: SCX-kolone (1g) iz Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Pre upotrebe, SCX-kolone se prethodno kondicioniraju sa 10% rastvorom sirćetne kiseline u metanolu (3mL). Za de-kompleksaciju putem ozračavanja, upotrebjava se Phillips-ov izvor ultraljubičastog svetla (300W). Kao početni polimer nosači za sintezu čvrste faze, upotrebljava se VVang-smola (1,03 mmol/g, Rapp-Polvmere, Tuebingen, Nemačka).
Pripremanje intermedijarnih proizvoda
i;6- 1, 2- Dihlorobenzen-/] 5- ciklopentadieniliron( ll) heksafluorofosfat
Ferocen (167 g), anhidrovani aluminijum trihlorid (238 g) i aluminijum u puderu (24 g) se suspenduju u 1,2-dihlorobenzenu (500 ml_) i zagrevaju do 90°C u atmosferi azota tokom 5 sati sa intenzivnim mešanjem. Smeša se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda (1000 ml_) pažljivo u malim količinama dok traje hlađenje u ledenom kupatilu. Dodaju se heptan (500 mL) i dietiletar (500 ml_) , i smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša se ekstrakuje sa dietiletrom (3 X 300 mL). Tečna faza se filtrira, i dodaje se tečni amonijum heksafluorofosfat (60 g u 50 mL vode) u malim količinama tokom mešanja. Proizvodu se dopušta da se nataloži na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata talog se odvaja filtriranjem, opere intenzivno sa vodom i osušiin vacuo(50°C) da se dobije 81 g (21 %) jedinjenja iz naslova kao svetli žuti puder. 1H NMR (D6-DMSO):5,29 (s, 5H); 6,48 (m, 2H); 7,07 (m, 2H).
Pripremanje polistiren-vezanih amina
4- f( Piperazin- 1- il) karboniloksimetilJfenoksimetil polistiren
4-|(4/Nitrofenoksi)karboniloksimetil]fenoksimetil polistiren (267 g, 235 mmol) se suspenduje u N,N-dimetilformamidu (2 L). N-Metilmofrolin (238 g, 2,35 mol) i piperazin (102,0 g, 1,17 mol) se dodaju i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smola se odvaja filtriranjem i opere sa N,N-dimetilformamidom (2 X 1 L), tetrahidrofuranom (2 X 1 L), vodom (1 X 500 mL), metanolom (2 X 1 L), tetradirofuranom (2 X 1 L) i metanolom (1X1 L). Konačno, smola se opere sa dihlormetanom (3 X 500 mL) i osušiin vacuo(25°C, 36h) da bi se dobio prinos skoro bezbojne smole (240,0 g).
Sledeći polistirenom vezani diamini se pripremaju analogno:4- f( 1, 4- Diazepan- 1 - il) karboniloksimetil] fenoksimetil polistiren
Pripremanje smolom-vezanih r)<6->aril-r|<5->ciklopentadienilgvožđe(ll) heksafluorofosfata
4-( ;4- fif-( 2- Hlorofenil)- if- ciklopentadienilgvožđe( ll)/ piperazin- 1-
il fkarboniloksimetiljfenoksimetil polistiren heksafluorofosfat
( Intermedijar za 1a- 1h i 1k- 1l)
4-|(Piperazin-1 -il)karboniloksimetil]fenoksimetil polistiren (115,1 g, 92 mmol) se suspenduje u suvom tetrahidrofuranu (1,6 L), i r|<6->1,2-dihlorobenzen-r|<5->ciklopentadienilgvožđe(ll) heksafluorofosfat (76,0 g, 184 mmol) se dodaju praćeno kalijum karbonatom (50,9 g, 368 mmol). Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, smola se odvaja filtriranjem i opere sa tetrahidrofuranom (2 X 500 mL), vodom (2 X 250 mL), tetrahidrofuranom (2 X 500 mL), vodom (2 X 250 mL), metanolom (2 X 500 mL), dihlorometanom (2 X 250 mL) i metanolom (2 X 250 mL). Konačno, smola se opere sa dihlorometanom (3 X 500 mL) i osušiin vacuo(25°C, 36h) da bi se dobio prinos tamno narandžaste smole (142
g)<.>
Sledeći polistirenom vezani kompleks gvožđa se priprema analogno:4-(/ 4- f/ f-( 2- Hloro- fenil)- if- ciklopentadienilgvožđe( ll) j-[ 1 AJ- diazepan- 1-
il! karboniloksimetil) fenoksimetil polistiren heksafluorofosfat
( Intermedijarni proizvod za M i 1j).
Pripremanje daljih intermedijarnih proizvoda
1 - terc- Butoksikarbonil- 4-/ 2-( 4- metilfenilsulfanil) fenil] piperadin- 4- ol
Rastvor BuLi (2,5M u heksanu, 12,0 mL, 30 mmol) se sporo dodaje izmešanom rastvoru 1-bromo-2-(4-metilfenilsulfanil)benzena (30 mmol) u suvom THF (75 mL) pod Argonom na -78°C. Rastvor se meša 10 minuta pre nego što se doda 4-okso-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (5,98 g, 30 mmol) odjedanput. Rastvoru se dopušta da se zagreje do sobne temperature i potom se meša 3 sata. Zasićeni tečni NH4CI (150 mL) se dodaje i rastvor se ekstrakuje sa etilacetatom (150 mL). Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši (MgSOd) i rastvarač se isparavain vacuo.Sirovi proizvod 1 se prečišćava putem hromatografije bleska na silika gelu (eluent: Etilacetat/heptan 20:80) da bi se proizvelo željeno jedinjenje ako bela pena. LC/MS (m/Z) 399,3 (MH+); RT = 3,82; čistoća (UV, ELSD): 98%, 100%; prinos: 5,02 g (42%).
1 - terc- Butiloksikarbonil- 4-/ 2-( 4- metilfenilsulfanil) fenilj- 3, 5-
dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2a)
2-(4-Metilfenilsulfanil)anilin (2,9 g, 13,5 mmol) se rastvara u suvom THF (200 mL) i stavlja pod atmosferu azota. N-(terc-butilocikarbonil)iminodisirćetna kiselina (4,7 g 20,2 mmol) i karbonil diimidazol (4,2 g, 40,4 mmol) se dodaju rastvoru i reakcija se refluksuje tokom 60 sati. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i dodaje se etilacetat (500 mL). Rezultirajući rastvor se onda opere sa 2
N NaHC03(2 X 200 mL), 2 N HCI (2 X 200 mL) i zasićenim rastvorom natrijumhlorida (100 mL) i rastvarači se isparavajuin vacuo.Prinos 6,0g, 107%, 1H NMR (CDCI3) 1,5 (s, 9H); 2,32 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 4H); 7,02-7,18 (m, 3H); 7,2-7,45 (m, 5H).
Sledeći 3,5 diketopiperazin derivati se pripremaju na analogan način:1- terc- Butiloksikarbonil- 4-[ 2-( 4- hlorofenilsulfanil) fenilj- 3, 5-
dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2b)
1- terc- Butiloksikarbonil- 4-[ 2-( 4- metoksifenilsulfanil)- 4- hlorofenilj- 3:5-
dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2c)
1- terc- Butiloksikarbonil- 4-( 2-( 4- metoksifenilsulfanil)- 4- metilfenilJ- 3, 5-
dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2d)
1- terc- Butiloksikarbonil- 4-[ 2-( 4- metoksifenilsulfanil)- 5- metilfenil]- 3, 5-
dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2e)
1- terc- Butiloksikarbonil- 4-[ 2-( 4- fluorofenilsulfanil)- 5- metilfenilJ- 3, 5-
dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2f)
1- terc- Butiloksikarbonil- 4-[ 2-( 4- metoksifenilsulfanil)- 5- trifluorometilfenilj-3, 5- dioksopiperazin ( Intermedijarni proizvod za 2g)
2- ( 3- Metilpiperazin- 1- il) fenilamin ( intermedijarni proizvod za 3a)
Fluornitrobenzen (7,1 g, 50 mmol) se rastvori u DMF (100 mL) koji sadrži trietilamin (10 g, 100 mmol) i stavi se pod atmosferu azota. Rastvoru se doda 2-metil-piperazin (5,5 g, 55 mmol). Reakcija se zagreva do 80°C 16 sati. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature pre nego što se rastvarač redukuje do pola zapreminein vacuo.Dodaju se rastvoru etilacetat (200 mL) i ledena voda (250 mL) i proizvod se ekstrakuje sa dietiletrom (2 X 200 mL). Tečna faza se zasićuje sa natrijumhloridom i ekstrakuje sa etilacetatom (2 X 200 mL). Organske faze se kombinuju, operu sa zasićenim slanim rastvorom, osuše preko magnezijumsulfata, filtriraju i filtrat se koncentrišein vacuo.Proizvod (10,5 g) se rastvara u etanolu (250 mL). Paladijum na katalizatioru uglja (10 mas %, 2,2 g) se dodaje rastvoru i rastvor se hidrogenizuje u Parr aparatu pri 3 bara tokom 3 sata. Rastvor se filtrira i rastvarači isparavajuin vacuoda daju proizvod anilin. Prinos (8,0 g, 83%).
Sledeći intermedijarni proizvodi se pripremaju na analogni način:2-( 3, 5- Dimetilpiperazin- 1 - il) fenilamin ( intermedijarni proizvod za 3b)
Jedinjenja pronalaska:
Primer 1
1a, 1-[ 2-( 2- Trifluorometilfenilsulfanil) fenilpiperazin
Rastvoru 2-trifluorometiltiofenola (1,75 g, 9,8 mmol) u 1:1 smeša tetrahidrofuran/dimetilformamid (30 mL), natrijumhlorida (7,4 mmol, 60% u mineralnom ulju) se pažljivo doda na sobnoj temperaturi (Oprez: Generacija vodonika). Smeša se meša dodatnih 30 min pošto generacija vodonika prestane. Potom se dodaju, 4-({4-|r|6-(2-hloro-fenil)-r|5-ciklopentadienilgvožđe(ll)]piperazin-1-il|karboniloksimetil)fenoksimetil polistiren heksafluorofosfat (3,5 g, 2,45 mmol) i smeša se meša na 55°C 12 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, smola se odvaja filtriranjem i opere sa tetrhidrofuranom (2 X 50 mL), tetrahidrofuran/voda (1.1 )(2 X 50 mL), N,N-dimetilformamidom (2 X 50 mL), vodom (2 X 50 mL), metanoloOm (3 X 50 mL), tetrahidrofuranom (3 X 50 mL), i potom sa metanomom i tetrahidrofuranom (svaki 50 mL, 5 ciklusa). Konačno, smola se opere sa dihlormetanom (3 X 50 mL) i osušiin vacuo(25°C, 12h) da se dobije prinos tamno narandžaste smole. Tako dobijena smola i 0,5 M rastvora 1,10-fenantrolina u 3:1 smeši piridin/voda (20 mL) se stavi u svetlosno providnu reakcionu cev. Suspenzija se meša rotacijom uz ozračavanje sa vidljivom svetlošću 12 h. Smola se odvaja filtriranjem i opere sa metanolom (2 X 25 mL), vodom (2 X 25 mL) i tetrahidrofuranom (3 X 25 mL) sve dok oprani rastvori ne postanu bezbojni (otprilike 5 ciklusa). Pošto je dekompleksacija završena, smola se opere sa dihlormetanom (3 X 25 mL) i osušiin vacuo(25°C, 12h) da se dobije svetio braon smola. 100 mg (77umol) tako dobijene smole se suspenduje u 1:1 smeši trifluorosirćetne kiseline i dihlormetana (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Smola se odvaja filtriranjem i opere sa metanolom (1 X 0,5 mL) i dihlormetanom (1 X 0,5 mL). Filtrati se sakupljaju a isparljivi rastvarači isparavajuin vacuo.Sirovi proizvod se prečišćava pripremnom LC-MS i potom hromatografije razmene jona. LC/MS (m/z) 339 (MH<+>); RT = 2,39; čistoća (UV, ELSD): 92%, 100%; prosečan prinos: 1 mg (4%).
Sledeći arilpiperazini i aril|1,4jdiazepani se pripremaju analogno:
1b, 1-/ 2-( 4- Bromofenilsulfanil) fenil/ piperazin:LC/MS (m/z) 350 (MH<+>); RT = 2,46; čistoća (UV, ELSD): 75%, 92%; prinos: 2 mg (7%).1c, 1 - >2-[ 4-( Metilsulfanil) fenilsulfanii] fenil/ piperazin:LC/MS (m/z) 317 (MH<+>); RT = 2,39; čistoća (UV, ELSD): 91%, 100%; prinos: 2 mg (8%).
1d, 1-[ 2-( 4- Hidroksifenilsulfanil) fenilpiperazin:LC/MS (m/z) 287 (MH<+>); RT = 1,83; čistoća (UV, ELSD): 84%, 100%; prinos: 3 mg (13%).
1e, 1- f2-( 2, 4- Dimetilfenilsulfanil) fenilpiperazin:LC/MS (m/z) 299 (MH<+>); RT = 2,486; čistoća (UV, ELSD): 95%, 100%; prinos: 4 mg (17%).
1f, 1-[ 2-( 3, 5- Dimetilfenilsulfanil) fenil] piperazin:LC/MS (m/z) 299 (MH<+>); RT = 2,51; čistoća (UV, ELSD): 96%, 100%; prinos: 5 mg (21%).
1g, 1-/ 2-( 2, 6- Dimetilfenilsuifanil) fenil] piperazin:LC/MS (m/z) 299 (MH<+>); RT = 2,42; čistoća (UV, ELSD): 97%, 100%; prinos: 4 mg (17%).
1h, 1-[ 2-( 2, 5- Dimetilfenilsulfanil) fenil] piperazin:LC/MS (m/z) 299 (MH<+>); RT = 2,46; čistoća (UV, ELSD): 97%, 100%; prinos: 1 mg (4%).
1i, 1-[ 2-( 2- Trifluorometilfenilsulfanil) fenilJ-[ 1, 4J- diazepan:LC/MS (m/z) 353 (MH<+>); RT = 2,46; čistoća (UV, ELSD): 70%, 96%; prinos: 1 mg (4%).
1j, 1-/ 2-( 3- Metilfenilsulfanil) fenil]-[ 1, 4/- diazepan:LC/MS (m/z) 299 (MH<+>); RT = 2,44; čistoća (UV, ELSD): 76%, 93%; prinos: 1 mg (4%).1k, 1' f2-( 4- Butilfenoksi) fenil/ piperazin:LC/MS (m/z) 311 (MH<+>); RT = 2,77; čistoća (UV, ELSD): 91%, 100%; prinos: 4 mg (17%).
11, 1-/ 2-( 4- Metoksifenoksi) fenilpiperazin:LC/MS (m/z) 285 (MH<+>); RT = 2,08; čistoća (UV, ELSD): 93%, 100%; prinos: 4 mg (18%).
Primer 2
2a, 2-( 4- Metilfenilsulfanil) fenil- 1 - piperazin hidrohlorid
1-terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]-3,5-diokso-piperazin (5,5 g, 13 mmol) se rastvara u suvom THF (50 mL9 i stavi pod atmosferu azota. Boran tetrahidrofuran kompleks (50 mmol, 1,0 M) u
tetrahidrofuranu se dodaje i reakcija se refluksuje deset minuta. Višak borana se priguši dodavanjem viška etilacetata i reakcija se refluksuje daljih 20 minuta. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature pre nego što se doda hlorvodonik rastvoren u metanolu (50 mL, 4 M) i reakcija se refluksuje 4,5 sati. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature i reakcija se koncentrišein vacuo.Jedinjenj se kristališe iz ostatka gume dodavanjem etar/metanol rastvora. Kristalni čvrsti oblik se filtrira i opere sa etar/metanolom (1:1) da se dobije beli kristalni čvrsti oblik. Prinos (2,0 g, 47%)<1>H NMR (D6-DMSO) 2,35 (s,8H); 3,18 (br s, 8H); 6,68 (d, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 4H); MS (MH<+>) 285.
Sledeća jedinjenja se pripremaju na analogni način:2b, 1-[ 2-( 4- hlorofenilsulfanil) fenilpiperazinLC-MS (m/z) 305,1 (MH<+>) RT = 2,46 čistoća (UV, ELSD) 71%, 91% prinos 0,096 g, 100%2c, 1- f 2-( 4- metoksifenilsulfanii)- 4- hlorofenilpiperazinLC-MS (m/z)
(MH<+>) 335,2 RT = 2,38 čistoća (UV, ELSD) 98%, 100% prinos 0,22 g, 62%
2d, 1 -/ 2-( 4- metoksifenilsulfanil)- 4- metilfenilpiperazinLC-MS (m/z)
(MH<+>) 315,1 RT = 2,33 čistoća (UV, ELSD) 97%, 100% prinos 0,21 g, 56%
2e, 1-[ 2-( 4- metoksifenilsulfanil)- 5- metilfeniljpiperazinLC-MS (m/z)
(MH<+>) 315,2 RT = 2,38 čistoća (UV, ELSD) 98%, 100% prinos 2,3 g, 58%
2f, 1- f2-( 4- fluorofenilsulfanil)- 5- metilfenilpiperazinLC-MS (m/z) (MH<+>) 303,2 RT = 2,46 čistoća (UV) 98% prinos 2,1 g, 62%
2g, 1-[ 2-( 4- Metoksifenilsulfanil)- 5- trifluorometilfeniljpiperazinLC-MS (m/z) (MH<+>) 369 RT = 2,50 čistoća (UV, ELSD) 96%, 100% prinos 0,54 g, 31%
Primer 3
3a, 1 -[ 2-( 4- Hlorofenilsulfanil) fenilJ- 3- metilpiperazin
2-(3-Metilpiperazin-1-il)fenilamin (0,96 g, 5 mmol) se rastvara u 30 mL vode koja sadrži sumpornu kiselinu (0,28 mL, 5,2 mmol) i rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se natrijumnitrit (0,36 g, 5,2 mmol). Reakcija se meša 30 minuta pre nego što se pH reakcije podesi na pH 7 sa natrijumacetatom. Rastvor diazonijum soli se onda dodaje kapljično rastvoru 4-hlorotiofenola u suspenziji bakra (0,3 g, 5 mmol) u 2 M NaOH (4 mL). Posle dodavanje, reakciona smeša se zagreva do 60°C 30 minuta pre nego što joj se dopusti da se ohladi do sobne temperature i doda se etilacetat (10 mL). Reakciona smeša se filtrira i odvajaju se slojevi. Tečni sloj se ekstrakuje sa etilacetatom (2X10 mL). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04) i isparljivi rastvarači isparavajuin vacuo.Sirovi proizvod se izoluje kao bezbojno ulje. Prinos (0,18 g, 11%) 1H NMR (CDCI3), 500 MHz) 1,12 (d, 3H); 2,6-2,72 (br m, 2H); 3,0-3,15 (m, 5H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); MS (MH<+>) 319,1.
Sledeća jedinjenja se pripremaju na analogni način:3b, 1 -[ 2-( 4- Hlorofenilsulfanil) fenil]- 3, 5- dimetilpiperazinLC/MS (m/z)
(MH<+>) 333,1 RT = 2,29 (UV, ELSD) 83%, 100% prinos 0,54 g, 31%
Primer 4
4a, 4-[ 2-( 4- Metilfenilsulfanil) fenilJ- 3, 6- dihidro- 2H- piridin
Koncentrisani ak hlorovodonična kiselina (10 mL) se dodaje izmešanom rastvoru 1-terc-butoksikarbonil-4-|2-(4-metilfenilsulfanil)fenil |piperidin-4-ola (0,84 g, 2,1 mmol) i sirćetne kiseline (30 mL). Rastvor se zagreva pod refluksom preko noći, ohladi do sobne temperature i onda meša u ledenom kupatilu. Tečni rastvor NaOH (9,1 M, 40 mL) se polako dodaje i zamućen rastvor se ekstrakuje sa etilacetatom (2 X 40 mL). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04) i rastvarači isparavajuin vacuo.Sirovi materijal (0,48 g) se rastvara u etilacetatu (3,2 mL9 na 50°C i polako se dodaje rastvor oksalne kiseline (0,11 g) u EtOH (3,2 mL). Željeno jedinjenje se sakuplja kao bela oksalna so. 1H (DMSO-d6)6 7, 3- 7, 2(m, 7H); 7,15 (m, 1H); 7,00 (m, 1H9; 5,6 (d, 1H); 3,7 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,3 (s, 3H). LC/MS (m/z) 282,2 (MH<+>); RT = 2,24; čistoća (UV, ELSD): 99%, 100%; prinos: 0,31 g (40%).
Sledeći derivat se priprema analogno:
4b, 4- f 2-( 4- Metoksifenilsulfanil) fenilj- 3, 6- dihidro- 2H- piridin
LC/MS (m/z) 298 (MH<+>); RT = 2,00; čistoća (UV, ELSD): 97%, 100%; prinos: 0,28 g (30%).
Primer 5
5a, 4- f 2-( 4- Metilfenilsulfanil) fenil/ piperidin
Metil Hloro-okso-acetat (1,37 g, 11,25 mmol) se dodaje promešanom rastvoru 1-terc-butoksikarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidin-4-ola (3,00 g, 7,5 mmol) i 4-(dimetilamino)piridina (1,65 g, 1 3,5 mmol) u smeši suvog CH3CN (24 mL) i CHCI3(12 mL) na 0 °C pod argonom. Reakcionoj smeši se dopušta da dostigne sobnu temperaturu i potom se meša 2 h. Dodaje se etilacetat (140 mL) i neke soli se uklanjaju filtriranjem kroz celit. Organska faza se opere sa zasićenim NaHC03(140 mL), slanim rastvorom (140 mL9 i osuši (MgS04). Rastvarači isparavajuin vacuoi sirovi materijal se osušiin vacuo.Ovaj materijal se rastvara u suvom toluenu (48 mL) pod argonom. Bu3SnH (3,27 g, 11,25 mmol) i AIBN (0,31 g, 1,88 mmol) se dodaju. Rastvor se meša pod argonom na 90°C tokom 2,5 sata. Rastvarao isparavain vacuo,i sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom bleska na silika gelu (eluent: stupnjeviti gradijent etilacetata u heptanu od 10:90 do 20:80) da se proizvede 4-(2-(4-metilfenilsulfanil)fenil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil ester kao bistro ulje 81,94 g, 67%). Ovo ulje se rastvara u MeOH (9,2 mL) i dodaje se HCI u dietiletru (2,0 M) na temperaturi od 0°C. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći. Željeno jedinjenje se sakuplja kao njegov hidrohlorid. M.p 229-231 °C. Izračunato za C18H21NS. HCI: C 67,58; H 6,63; N 4,38. Pronađeno: C 67,33; H 6,97; N 4,31. LC/MS (m/z) 284 (MH<+>); RT = 2,12; čistoća (UV, ELSD): 96%, 100%; prinos: 0,26 g (46%).
Inhibicija resorpcije fHJSerotonina u sve sinaptozome mozga
pacova
Jedinjenja su testirana u pogledu njihovih 5-HT dejstva inhibicije resorpcije merenjim njihovih sposobnosti da inhibiraju resorpciju
[<3>H|Serotonina u svim sinaptozomama mozga pacovain vitro.Ovaj ogled se obavlja kako je to opisano od strane Hvttel
Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Efikasnost 5- HT2C receptora kako je utvrđena fluorometrijom
Jedinjenja se testiraju u pogledu njihove efikasnosti na 5-HT2c-receptor-koji ekspresuje CHO ćelije (Euroscreen) kako je to utvrđeno analizom čitačem ploče za fluorometrijsko snimanje (FLIPR). Ovaj ogled se obavlja prema Molecular Devices Inc. instrukcijama za njihov FLIPR Kalcijum pribor za ogled kako je to modifikovano od strane Porter et al.Bntish Journal of Pharmacology1999, 128, 13.
Pretpostavljena jedinjenja sadašnjeg pronalaska prikazuje inhibiciju resorpcije serotonina ispod 200 nM (IC50) u gore navedenom ogledu. Poželjnija su jedinjenja koja prikazuju inhibiciju ispod 100 nM a najpoželjnija ona koja prikazuju inhibiciju ispod 10 nM.

Claims (15)

1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom I HN ^ X Jm Ti (R2)q I naznačeno time, što Y je N, C ili CH; X predstavlja O ili S; m je 1 ili 2; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; Isprekidane linija predstavlja opcionu vezu; Svaki R<1>je nezavisno odabran od grupe koja je predstavljena sa C-i.6-alkilom, ili dva R<1>prikačena na isti atom ugljenika mogu formirati 3-6-članu spiro-zakačeni ciklo-alkil; Svaki R2 je nezavisno odabran od grupa koje su predstavljene sa halogen, cijano, nitro, C1.6-alk(en/in)il, C1.6-alk(en/in)iloksi, d-e~ alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-d-6-(en/in)il, halo-C1.s-alk(en/in)il, halo-d.s-alk(en/in)iloksi, C3_8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C1_6-alk(en/in)il, acil, C1.6-alk(en/in)iloksikarbonil, C1_6-alk(en/in)i!sulfonil, ili - NR<x>R<y>; -NRxCO-d,6-alk(en/in)il; Svaki R<3>je nezavisno odabran od grupe koja je predstavljena sa halogen, cijano, nitro, d.6-alk(en/in)il, d„6-alk(en/in)iloksi, d-e-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-d_6-(en/in)il, halo-Cv6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)iloksi, C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-d.G-alk(en/in)il, Cvs-alk(in/in)ilsulfonil, aril, C1.6-alk(en/in)iloksikarbonil, acil, - NR<x>CO- d.6-alk(en/in)il, CONR<x>R<y>ili NR<x>R<y>; ili dva susedna R<3>supstituenta zajedno formiraju heterocikl spojen sa fenil prstenom odabranom od grupe koja se sastoji od pri čemu W je O ili S, a R' i R" su vodonik ili d.6-alkil: ili dva susedna R<3>supstituenta zajedno formiraju spojeni heteroaromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, pri čemu je svaki R<x>i R<y>nezavisno odabran od grupe predstavljene sa vodonikom, d_6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il- d-6-alk(en/in)il, ili arilom; ili R<x>i R<y>zajedno sa azotom za koji su zakačeni formiraju 3-7-člani prsten koji opciono sadrži još jedan heteroatom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što to jedinjenje nije 1-(2-fenoksifenil)piperazin.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što to jedinjenje nije 1-|2-(2-Metoksifeniksi)fenil]piperazin, 1-[2-(2,6-dimetoksifenoksi)fenilJ-[1,4|-diazepan, 1-[2-[3-(dimetilamino)fenoksi]fenil j piperazin, 1 -[2-(4-metilfenoksi)fenil jpiperazin, 1 -|2-(3-metilfenoksi)fenil|piperazin, 1 -[2-(3-hlorofenoksi)fenil|piperazin, 1-[2-(3-metoksifenoksi)fenil]piperazin i 1-(2-fenoksifenil)-piperazin.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačeno time, što je p 0, 1 ili 2.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4,naznačeno time,što je R<1>d-e-alkil.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5,naznačeno time,što je m 1 ili 2.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6,naznačeno time,što je q 0, 1 ili 2.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7,naznačeno time,stoje R<2>trifluorometil, ili d-6_a'kil.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8,naznačeno time,što je s 1 ili 2.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, naznačeno time, što je R<3>odabran od grupe koja sadrži od halogen, d-6-alkoksi, d_6-sulfanil, d-e-alkil, hidroksi ili trifluorometil.
11. Jedinjenje prema bilo kom od gornjih zahteva,naznačeno time,što je to jedinjenje 1-|2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazin,
1 - j 2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil|fenil J piperazin,
1 -[2-(4-Hidroksifenilsulfanil]fenil | piperazin, 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2,6-Dimetilfeni Isu lfanil)fenil| piperazin, 1-|2-(2,5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]| 1,4]diazepan, 1-|2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4]diazepan, 1-|2-(4-Butilfenoksi)fenil|| 1,4 [piperazin,
1- |2-(4-Metoksifenoksi)fenil]| 1,4]piperazin,
2- (4-Metilfenilsulfanil)fenil-1-piperazin, 1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil|-piperazin, 1-|2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, 1-|2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, 1-|"2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-metilfenir] piperazin, 1-|2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil] piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil|piperazin, 1-|2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil|-3-metilpiperazin, 1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil |-3,5-dimetilpiperazin, 4-|2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil|-3,6-dihidro-2H-piridin, 4-|2-(4-Metoksifenilsulfanil)fenil]-3,6-dihidro-2H-piridin ili 4-| 2-(4-Metilfenilsulfanil)feniI jpiperidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
12. Farmaceutski sastav,naznačen time,što sadrži jedinjenje prema zahtevima 1-11 ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu kiselu adicionu so i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređvač.
13. Upotreba jedinjenja prema zahtevima 1 do 11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so za pripremanje medikamenta za lečenje afektivnih poremećaja, kao što su depresija, poremećaji anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti ili panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj.
14. Postupak lečenja afektivnog poremećaja, uključujući depresiju, poremećaje anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti ili panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj u živom životinjskom telu, uključujući čoveka,naznačen time,što se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja prema zahtevima 1-11 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
15. Jedinjenje prema zahtevima 1-11,naznačeno time,što se upotrebljava kao medikament.
YU27704A 2001-10-04 2002-10-02 Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorbcije serotonina RS52326B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101466 2001-10-04
PCT/DK2002/000659 WO2003029232A1 (en) 2001-10-04 2002-10-02 Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS27704A true RS27704A (sr) 2006-10-27
RS52326B RS52326B (sr) 2012-12-31

Family

ID=8160750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120158A RS52865B (sr) 2001-10-04 2002-10-02 Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorbcije serotonina
YU27704A RS52326B (sr) 2001-10-04 2002-10-02 Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorbcije serotonina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120158A RS52865B (sr) 2001-10-04 2002-10-02 Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorbcije serotonina

Country Status (38)

Country Link
US (10) US7144884B2 (sr)
EP (2) EP1436271B3 (sr)
JP (3) JP3896116B2 (sr)
KR (3) KR100770194B1 (sr)
CN (1) CN1319958C (sr)
AR (2) AR036659A1 (sr)
AT (2) ATE441631T1 (sr)
AU (2) AU2002333220C1 (sr)
BE (1) BE2014C036I2 (sr)
BR (3) BR122012023120B8 (sr)
CA (1) CA2462110C (sr)
CO (1) CO5580746A2 (sr)
CY (3) CY1107924T1 (sr)
DE (2) DE60233608D1 (sr)
DK (2) DK1436271T6 (sr)
EA (2) EA011096B1 (sr)
EG (1) EG25095A (sr)
ES (2) ES2298425T7 (sr)
FR (1) FR14C0033I2 (sr)
HR (1) HRP20040220A2 (sr)
HU (3) HU228956B1 (sr)
IL (1) IL160655A0 (sr)
IS (2) IS2578B (sr)
LT (1) LTC1436271I2 (sr)
LU (1) LU92397I2 (sr)
ME (1) ME00039B (sr)
MX (1) MXPA04002959A (sr)
MY (1) MY140950A (sr)
NL (1) NL300652I1 (sr)
NO (3) NO326443B1 (sr)
NZ (1) NZ531556A (sr)
PL (2) PL209253B1 (sr)
PT (2) PT1749818E (sr)
RS (2) RS52865B (sr)
SI (1) SI1436271T1 (sr)
UA (2) UA81749C2 (sr)
WO (1) WO2003029232A1 (sr)
ZA (1) ZA200401583B (sr)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HRP20080478T3 (hr) * 2003-04-04 2009-02-28 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kaoinhibitori ponovne pohrane serotonina
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
EA010869B1 (ru) * 2003-04-04 2008-12-30 Х. Лундбекк А/С Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
PT1635828E (pt) * 2003-04-04 2008-07-01 Lundbeck & Co As H Derivados de 4-(2-feniloxifenil) piperidina ou de 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inibidores da recaptação da serotonina
ZA200505031B (en) * 2003-04-04 2006-09-27 Lundbeck & Co As H 4-(2-Phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahy-dropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
RS50589B (sr) 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7923444B2 (en) * 2005-02-10 2011-04-12 Neurosearch A/S Alkyl substituted homopiperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
CA2656057C (en) 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
ZA200809917B (en) * 2006-06-16 2010-08-25 Lundbeck & Co As H Crystalline forms of 4- [2-(4-Methylphenylsulfanyl) - Phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
ATE508115T1 (de) * 2006-06-16 2011-05-15 Lundbeck & Co As H Kristalline formen von 4-ä2-(4- methylphenylsulfanyl)phenylüpiperidin mit kombinierter serotonin- und norepinephrinwiederaufnahmehemmung zur behandlung neuropathischer schmerzen
KR20090028712A (ko) * 2006-06-16 2009-03-19 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인지기능 장애의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ1ａ 활성이 조합된 화합물로서의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TWI405588B (zh) * 2007-03-20 2013-08-21 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物
TWI432194B (zh) * 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
HRP20140044T1 (hr) * 2007-06-15 2014-02-14 H. Lundbeck A/S 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidin za lijeäśenje iritabilnog sindroma crijeva (ibs)
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
TW200938194A (en) * 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
WO2009081259A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
UA98698C2 (en) * 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
PT2358675E (pt) 2008-11-14 2012-12-12 Theravance Inc Compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
EP2421534B1 (en) 2009-04-24 2014-09-03 H. Lundbeck A/S Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
JP2013502446A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット １−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの新規組成物
AU2010313402B2 (en) * 2009-10-30 2015-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
US8778949B2 (en) * 2010-01-11 2014-07-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds
ES2543064T3 (es) * 2010-03-22 2015-08-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina
RU2593771C2 (ru) 2010-04-30 2016-08-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Энтеросолюбильная таблетка
BR112012027794A2 (pt) * 2010-04-30 2016-08-02 Takeda Pharmaceutical tablete entérico
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
TW201212918A (en) 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
SI3135656T1 (sl) 2011-06-20 2019-05-31 H. Lundbeck A/S Devterirani 1-piperazino-3-fenil indani za zdravljenje shizofrenije
EP2780467B1 (en) 2011-11-14 2018-10-17 Alfasigma S.p.A. Assays and methods for selecting a treatment regimen for a subject with depression and methods for treatment
EP2800746B1 (en) * 2012-01-03 2019-04-17 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine
BR112015006075B1 (pt) 2012-09-19 2022-10-04 Sandoz Ag Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina
CN104853755B (zh) 2012-12-13 2017-08-22 H.隆德贝克有限公司 包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物
RS55932B1 (sr) * 2013-02-22 2017-09-29 H Lundbeck As Postupak za proizvodnju vortioksetina
SI2981520T1 (sl) * 2013-04-04 2019-07-31 Lek Pharmaceuticals D.D. Novi proces za sintezo 1-(2-((2,4-dimetilfenil)tio)fenil)piperazina
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
US10414741B2 (en) 2013-09-30 2019-09-17 Cadila Healthcare Limited Amorphous vortioxetine and salts thereof
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
CN104710345B (zh) * 2013-12-17 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
JP6448645B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-09 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するための、カッパ−活性を伴うオピオイド受容体拮抗薬およびボルチオキセチンの使用
EP2894154A1 (en) 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
EA029060B1 (ru) 2014-01-31 2018-02-28 Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. Способ получения солей вортиоксетина
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104059030B (zh) * 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
FR3023320B1 (fr) * 2014-07-03 2017-03-10 Ifp Energies Now Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial
CZ2014471A3 (cs) 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
ES2634496T3 (es) 2014-11-21 2017-09-28 Dipharma Francis S.R.L. Proceso para la preparación de un antidepresivo y los intermedios del mismo
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN104586756A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万特制药(海南)有限公司 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
AU2016224930A1 (en) 2015-02-25 2017-09-07 Lupin Limited Process for the preparation of Vortioxetine
EP3274330A1 (en) 2015-03-26 2018-01-31 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN104829557B (zh) * 2015-04-23 2017-06-27 山东百诺医药股份有限公司 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
EP3324952B1 (en) 2015-07-17 2020-12-16 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
WO2017029377A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
EP3362058B1 (en) * 2015-10-14 2021-09-01 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
US11013830B2 (en) 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
JP2019524682A (ja) 2016-07-01 2019-09-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画
WO2018011382A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair
EP3489225A4 (en) * 2016-07-22 2019-12-18 Jiangsu Nhwaluokang Pharmaceutical Research and Development Co., Ltd. ANALOG OF VORTIOXETINE, ITS USE AND ITS PREPARATION
US20190224192A1 (en) 2016-08-29 2019-07-25 Cipla Limited Stable Pharmaceutical Composition of Vortioxetine Hydrobromide
CN106349132B (zh) * 2016-08-30 2018-02-02 重庆植恩药业有限公司 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN108409728B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
CN108409729B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
US11020390B2 (en) 2017-02-17 2021-06-01 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
US10836730B2 (en) 2017-02-23 2020-11-17 Unichem Laboratories Ltd. Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
JP7121751B2 (ja) * 2017-04-25 2022-08-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
KR102026337B1 (ko) 2017-07-07 2019-09-27 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
CN107915685A (zh) * 2017-12-11 2018-04-17 重庆植恩药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
EP3810582B1 (en) 2018-06-20 2024-01-03 Vio Ag Pharmaceuticals S.A. A one-pot organo-pseudocatalytic c-h activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate
CN108727393B (zh) * 2018-08-06 2019-10-29 广东东阳光药业有限公司 苯基二氮杂双环衍生物及其用途
CN108863986B (zh) * 2018-08-06 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
KR20220163997A (ko) 2020-04-03 2022-12-12 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 정서적 둔마의 예방 또는 치료를 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)-페닐]피페라진
US12281088B2 (en) 2020-09-10 2025-04-22 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Process for the synthesis of vortioxetine
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine
WO2025132869A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of vortioxetine pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities
CN120774863A (zh) * 2024-04-02 2025-10-14 王春刚 一种烷基二胺取代双芳杂环基硫醚类化合物及其制备和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用
EP4681702A1 (en) 2024-07-16 2026-01-21 PharmaPath S.A. Oral solution comprising vortioxetine hydrobromide

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS151752B1 (sr) 1971-04-13 1973-11-19
CS151755B1 (sr) 1971-04-13 1973-11-19
CS151751B1 (sr) 1971-04-13 1973-11-19
CS151753B1 (sr) 1971-04-13 1973-11-19
YU163075A (en) 1975-07-21 1982-05-31 Science Union & Cie Process for preparing new phenoxy derivatives
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
US4198419A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
ES2004809A6 (es) 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
EP0755923B1 (en) * 1995-01-23 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
FR2757160B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE69828317T2 (de) * 1997-10-31 2005-05-25 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von N-((4-Phenyl)methylphenyl)piperazinen
CA2369005A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Icos Corporation Inhibitors of lfa-1 binding to icams and uses thereof
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
AU766592B2 (en) * 1999-09-14 2003-10-16 Pharmacopeia, Inc. Article comprising a multi-channel dispensing head
AU2351701A (en) * 1999-12-30 2001-07-16 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
PL199351B1 (pl) * 1999-12-30 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
US6813639B2 (en) 2000-01-26 2004-11-02 Viaclix, Inc. Method for establishing channel-based internet access network
DE10033548C2 (de) 2000-07-11 2002-05-16 Wolfgang Papenbrock Verfahren zur Vorschau von Internetseiten
CA2432985A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Vincent Mancuso Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1363890A4 (en) 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
MXPA04005989A (es) * 2001-12-20 2004-09-27 Lundbeck & Co As H Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
HRP20080478T3 (hr) * 2003-04-04 2009-02-28 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kaoinhibitori ponovne pohrane serotonina
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
KR20090028712A (ko) * 2006-06-16 2009-03-19 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인지기능 장애의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ1ａ 활성이 조합된 화합물로서의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진

Also Published As

Publication number Publication date
HK1072600A1 (zh) 2005-09-02
IS8806A (is) 2009-03-10
HUS1400012I1 (hu) 2020-12-28
CY2014022I2 (el) 2015-12-09
DE60225162T2 (de) 2009-02-12
FR14C0033I1 (sr) 2014-06-13
US20070060574A1 (en) 2007-03-15
BR122012009534B8 (pt) 2019-01-29
BR0212733A (pt) 2004-11-16
IS2732B (is) 2011-04-15
EP1749818A3 (en) 2008-04-02
AU2002333220A2 (en) 2003-04-14
MEP6508A (xx) 2010-02-10
KR100770194B1 (ko) 2007-10-25
ES2298425T7 (es) 2022-06-27
CA2462110C (en) 2010-05-11
HU228956B1 (en) 2013-07-29
MY140950A (en) 2010-02-12
CN1561336A (zh) 2005-01-05
US7144884B2 (en) 2006-12-05
EA007537B3 (ru) 2015-02-27
DK1436271T3 (da) 2008-06-09
UA93857C2 (uk) 2011-03-25
US20140163043A1 (en) 2014-06-12
AU2006215994B2 (en) 2008-11-13
EA200400498A1 (ru) 2004-08-26
JP2007051149A (ja) 2007-03-01
HUP0402313A3 (en) 2010-03-29
CY2014022I1 (el) 2015-12-09
EA200601269A1 (ru) 2007-02-27
BR122012009534B1 (pt) 2018-02-27
ES2298425T3 (es) 2008-05-16
NO326443B1 (no) 2008-12-08
KR100783346B1 (ko) 2007-12-07
LTPA2014013I1 (lt) 2014-04-25
ATE441631T1 (de) 2009-09-15
RS20120158A2 (sr) 2012-10-31
ME00039B (me) 2010-06-10
IL160655A0 (en) 2004-07-25
US20160137620A1 (en) 2016-05-19
US7138407B2 (en) 2006-11-21
BR122012023120B1 (pt) 2017-03-21
AU2006215994A1 (en) 2006-10-05
BR122012023120B8 (pt) 2022-01-18
AU2002333220C1 (en) 2023-10-05
NO2014011I1 (no) 2014-05-13
RS52865B (sr) 2013-12-31
AU2006215994A9 (en) 2006-10-05
KR20060118020A (ko) 2006-11-17
LTC1436271I2 (lt) 2016-09-12
ATE386730T1 (de) 2008-03-15
US20180127389A1 (en) 2018-05-10
US20210276966A1 (en) 2021-09-09
AR066460A2 (es) 2009-08-19
CN1319958C (zh) 2007-06-06
DK1749818T3 (da) 2009-10-12
EP1749818A2 (en) 2007-02-07
US9708280B2 (en) 2017-07-18
CA2462110A1 (en) 2003-04-10
RS20120158A3 (en) 2013-10-31
CY1107924T1 (el) 2013-09-04
BR0212733B1 (pt) 2014-05-13
NO332355B1 (no) 2012-09-03
LU92397I2 (fr) 2014-05-12
US8110567B2 (en) 2012-02-07
AR036659A1 (es) 2004-09-22
KR100842702B1 (ko) 2008-07-01
US20060084662A1 (en) 2006-04-20
KR20070103515A (ko) 2007-10-23
PT1749818E (pt) 2009-10-06
CY1110064T1 (el) 2015-01-14
US7683053B2 (en) 2010-03-23
ZA200401583B (en) 2005-05-25
US9090575B2 (en) 2015-07-28
EP1749818B1 (en) 2009-09-02
JP2005505585A (ja) 2005-02-24
HUP0402313A2 (hu) 2005-02-28
US20110009423A1 (en) 2011-01-13
UA81749C2 (uk) 2008-02-11
SI1436271T1 (sl) 2008-06-30
NO20083446L (no) 2004-04-21
US20120302553A1 (en) 2012-11-29
HRP20040220A2 (en) 2005-02-28
MXPA04002959A (es) 2004-07-05
BR122012009534C8 (pt) 2021-05-25
ES2328725T3 (es) 2009-11-17
US8476279B2 (en) 2013-07-02
DE60225162D1 (de) 2008-04-03
PL368442A1 (pl) 2005-03-21
NL300652I2 (sr) 2016-01-18
CO5580746A2 (es) 2005-11-30
JP3955613B2 (ja) 2007-08-08
IS2578B (is) 2010-02-15
PL209253B1 (pl) 2011-08-31
JP3955614B2 (ja) 2007-08-08
WO2003029232A1 (en) 2003-04-10
AU2006215994A2 (en) 2006-10-05
PT1436271E (pt) 2008-04-10
EA007537B1 (ru) 2006-10-27
NO20041628L (no) 2004-04-21
CA2462110E (en) 2003-04-10
NZ531556A (en) 2005-12-23
RS52326B (sr) 2012-12-31
EP1436271A1 (en) 2004-07-14
EG25095A (en) 2011-08-17
US10844029B2 (en) 2020-11-24
JP2007031447A (ja) 2007-02-08
FR14C0033I2 (fr) 2014-11-14
BRPI0212733B8 (pt) 2021-05-25
BE2014C036I2 (sr) 2021-11-22
KR20040047886A (ko) 2004-06-05
DE60233608D1 (de) 2009-10-15
NL300652I1 (sr) 2016-01-18
HU230189B1 (hu) 2015-09-28
NO2014011I2 (no) 2015-08-31
PL210551B1 (pl) 2012-02-29
IS7164A (is) 2004-02-26
EP1436271B3 (en) 2022-04-20
US20050014740A1 (en) 2005-01-20
US7148238B2 (en) 2006-12-12
DE60225162T3 (de) 2022-08-11
AU2002333220B2 (en) 2008-02-07
EA011096B1 (ru) 2008-12-30
EP1436271B1 (en) 2008-02-20
US20060089368A1 (en) 2006-04-27
DK1436271T6 (da) 2022-06-27
JP3896116B2 (ja) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS27704A (sr) Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorpcije serotonina
AU2002333220A1 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors