ES2298563T3 - Inhibidores de proteinas tirosina cinasas. - Google Patents

Abstract

Composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos: (Ver fórmula) en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ1Z2, en el que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 es un grupo diferente de hidrógeno; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.

Description

Inhibidores de proteínas tirosina cinasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina cinasas y a métodos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de tirosina cinasas en mamíferos.

Antecedentes de la invención

A lo largo de toda esta solicitud, se citan diversas referencias entre paréntesis para describir con más detalle el estado de la técnica a la que se refiere esta invención.

Las tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de adenosina trifosfato a residuos de tirosina en sustratos proteicos. Se cree que las tirosina cinasas, por medio de la fosforilación de sustratos, desempeñan papeles críticos en la transducción de señales para varias funciones celulares. Aunque los mecanismos exactos de la transducción de señales no están claros todavía, se ha mostrado que las tirosina cinasas son factores contribuyentes importantes en la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular.

Las tirosina cinasas pueden clasificarse como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina cinasas de tipo receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana y una intracelular, mientras que las tirosina cinasas de tipo no receptor son completamente intracelulares.

Las tirosina cinasas de tipo receptor se componen de un gran número de receptores transmembrana con actividad biológica diversa. Aproximadamente, se han identificado 20 subfamilias diferentes de tirosina cinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina cinasas se compone de EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen el factor de crecimiento epitelial, TGF-\alpha, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina cinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, que incluye INS-R, IGF-IR e IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores \alpha y \beta de PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-II. La familia de FLK se compone del receptor del dominio de inserción de la cinasa (KDR), cinasa hepática fetal 1 (FLK-1), cinasa hepática fetal 4 (FLK-4) y la tirosina cinasa similar a fms 1 (flt-1) (Plowman y cols., DN&P 7(6):334-339, 1994.).

El tipo no receptor de las tirosina cinasas también se compone de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas subfamilias se subdivide además en varios receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha relacionado con la oncogénesis (Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993).).

Tanto las tirosina cinasas de tipo receptor como de tipo no receptor participan en rutas de señalización celular que conducen a numerosas afecciones patogénicas, incluyendo una variedad de cánceres. Por ejemplo, la tirosina cinasa Bcr-Abl es la tirosina cinasa anómala constitutiva creada por la anomalía del cromosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crónica (LMC). Se demuestra también actividad inapropiada de Bcr-Abl en células mieloides murinas así como en líneas de leucemia positivas para Bcr-Abl derivadas de pacientes con LMC en crisis hemoblástica.

Se ha usado la selección de fármacos in vitro para probar e identificar nuevos compuestos con posible actividad antitumoral específica de línea celular. Se publicó una selección de este tipo con respecto al compuesto diclorhidrato de N,N'-bis[4-(1,4,5,6-tetrahidro-5-metil-2-pirimidinil)fenil]-2,5-piridindicarboxamida (también conocido como diclorhidrato de 4'4''-bis(1,4,5,6-tetrahidro-5-metil-2-pirimidinil)-2,5-piridindicarboxanilida trihidratado) (Instituto Nacional del Cáncer 1965) que no se identificó como un inhibidor de proteínas tirosina cinasas. La selección realizada usando un modelo de leucemia de ratón no fue concluyente.

Se ha identificado ahora que el compuesto mencionado anteriormente denominado en el presente documento "COTI-001" participa en la transducción de señales de tirosina cinasas y en particular de las tirosina cinasas implicadas en diversos tumores malignos, lo que conduce al uso de tal compuesto en métodos para tratar eficazmente una variedad de cánceres en mamíferos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la identificación del papel de COTI-001 para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de tirosina cinasas para tratar enfermedades y afecciones dependientes de tirosina cinasas, tales como cáncer y crecimiento de tumores, y similares en mamíferos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a COTI-001 y compuestos relacionados que pueden inhibir, modular y/o regular la transducción de señales tanto de tirosina cinasas de tipo receptor como de tipo no receptor. Los compuestos son inhibidores novedosos de proteínas tirosina cinasas útiles en el tratamiento de una variedad de tumores malignos que implican actividad tirosina cinasa inapropiada.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y estereoisómeros del mismo:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S y el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo.

En un aspecto de la presente invención, el compuesto está representado como la fórmula II:

2

Según otro aspecto de la presente invención, es una composición farmacéutica que se compone de un compuesto según la fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la presente invención, es una composición farmacéutica que se compone de un compuesto según la fórmula II junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición es para el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición como anteriormente, con la condición de que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un grupo diferente de metilo.

Según aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición es para el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.

Según otro aspecto de la presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal tratamiento, que se compone de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal tratamiento, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno.

Según aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada como anteriormente, en el que el compuesto se seleccionad del grupo que consiste en la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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Según otro aspecto de la presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer o prevenir cáncer usando una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, en el que el cáncer se selecciona de cánceres de mama, leucemias, melanoma, de estómago, de colon, del sistema nervioso central (SNC), de ovarios y de próstata y los enumerados en la
tabla I.

Según todavía otro aspecto de la presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer o prevenir cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, en el que el cáncer es una leucemia incluyendo leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielógena aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Según otro aspecto de la presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina cinasas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos.

Según otro aspecto de la presente invención, es el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal tratamiento.

Según todavía un aspecto adicional de la presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente de tirosina cinasas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, que comprende además un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un modulador de los receptores de estrógenos, un modulador de los receptores de andrógenos, un modulador de los receptores de retinoides, un agente citotóxico, un agente antiproliferativo, un inhibidor de tirosina cinasas, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueante de integrinas, interferón-\alpha, interleucina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetilcarbonil-fumagilol, talidomida, angiostatina y troponina-1, tamoxifeno y raloxifeno.

Según un aspecto adicional de la presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, en combinación con una terapia seleccionada del grupo que consiste en radioterapia y quimioterapia.

Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

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Descripción detallada de las realizaciones preferidas

El compuesto de la invención se ilustra mediante la fórmula I:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S, y el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno.

En una realización de la invención, el compuesto tiene la fórmula:

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La invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I y II, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer. Más específicamente, en el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.

Usando un ensayo in silico, se pronosticó que el compuesto COTI-001 de fórmula II:

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tenía actividad in vitro frente a una variedad de tipos de células cancerosas mostrados en la tabla 1. Además, aunque no se mostró de manera explícita, también se pronosticó que el compuesto COTI-001 de fórmula II tenía actividad in vitro frente al VIH. Además, el ejemplo 2 muestra la actividad in vitro de la fórmula II frente a una variedad de tipos de células cancerosas. Este ejemplo demuestra que el compuesto de fórmula II es eficaz en el tratamiento de tales cánceres.

Se incluye dentro del alcance de la presente invención una composición farmacéutica que se compone de un compuesto de fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos tal como se describió anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en un mamífero que necesita tal tratamiento, que se compone de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos. Se seleccionan los cánceres preferidos de cánceres de mama, de colon, de próstata, gástricos, melanoma, de ovarios y leucemias. Otra forma preferida de cáncer es la leucemia mielógena crónica (LMC).

Las composiciones y los métodos de la invención pueden incluir un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, según se desee.

Se incluye también el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina cinasas en un mamífero, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos. La cantidad terapéutica varía según la enfermedad específica y puede determinarla el experto sin excesiva experimentación.

También se incluye en el alcance de la invención el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, en combinación con radioterapia y/o en combinación con un compuesto que se conoce generalmente por su uso en cánceres seleccionados y que se selecciona del grupo que consiste en un modulador de los receptores de estrógenos, un modulador de los receptores de andrógenos, un modulador de los receptores de retinoides, un agente citotóxico y un agente antiproliferativo. Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en el presente documento.

"Enfermedades o afecciones dependientes de tirosina cinasas" se refiere a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan o bien directa o bien indirectamente en las rutas de transducción de señales de una variedad de actividades celulares incluyendo proliferación, adhesión y migración, y diferenciación. Las enfermedades asociadas con actividades tirosina cinasa incluyen pero no se limitan a la proliferación de células tumorales.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (tal como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, incluyéndose en la presente invención todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos. Además, los compuestos dados a conocer en el presente documento puede existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén abarcadas por el alcance de la invención, aun cuando sólo se represente una estructura tautomérica.

Tal como se usa en el presente documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto ramificados, de cadena lineal como cíclicos que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, como en "alquilo C_{1}-_{10}" se define para que incluya grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una disposición lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo "alquilo C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etcétera, así como cicloalquilos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidro-naftaleno, metilenciclohexilo, etcétera. "Alcoxilo" representa un grupo alquilo del número de átomos de carbono indicado unido a través de un puente de oxígeno.

Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta 4 dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Por tanto, "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Tal como se describió anteriormente con respecto a alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. Por tanto, "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Tal como se describió anteriormente con respecto a alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.

Tal como se usa en el presente documento, "arilo" pretende significar cualquier anillo carbonado monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de tales elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.

El término heteroarilo, tal como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene heteroátomos, respectivamente.

Tal como aprecia el experto en la técnica, "halo" o "halógeno" tal como se usan en el presente documento pretenden incluir cloro, flúor, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se usan en el presente documento pretenden significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Por tanto, "heterociclilo" incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftopiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidroxadiazolilo, dihidroxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan o bien mediante cromatografía de intercambio iónico o bien haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido orgánico o inorgánico que forma la sal deseada en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base orgánica o inorgánica apropiada.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones y manipulaciones habituales que se conocen en la bibliografía o se ponen como ejemplo en los procedimientos experimentales.

El compuesto de fórmula general I puede sintetizarse usando una reacción de acoplamiento tal como sigue:

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Un catalizador de acoplamiento adecuado para promover la formación del enlace diamida es, pero no se limita a, una mezcla de HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) o HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); y HOBt (1-hidroxibenzotriazol). Como resultado de la desprotección, puede formarse la sal de fórmula I. Puede obtenerse la base libre tratando la sal con una base tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio y carbonato de
sodio.

En un ejemplo ilustrativo, puede sintetizarse la sal de fórmula II tal como se muestra en el esquema 1.

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Esquema 1

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El producto intermedio 1 experimentó una reacción de acoplamiento en presencia de ácido 2,5-piridindicarboxílico y HBTU y DIPEA en HOBt para dar el producto de acoplamiento protegido con Boc. Se eliminaron los grupos protectores Boc con disolución saturada de HCl en MeOH para producir la sal de Formula I.

Pueden prepararse productos intermedios para la reacción de acoplamiento usando diversas reacciones conocidas en la bibliografía. Por ejemplo, puede sintetizarse el producto intermedio 1 tal como se muestra en el esquema 2.

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Esquema 2

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Para la transformación del 4-nitrobenzonitrilo 2 en la pirimidina 3 se realizó usando un procedimiento similar al descrito en la solicitud de patente europea 0225726 A1. Se protegió la pirimidina 3 usando Boc_{2}O (dicarbonato de di-terc-butilo) para dar el compuesto 4 protegido con Boc, que se redujo entonces al producto intermedio 1.

Los compuestos mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina cinasas y, en particular, el tratamiento de diversos cánceres.

Los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los mismos pueden administrarse a pacientes para su uso en el tratamiento del cáncer.

Los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los mismos pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, o bien solos o bien, preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alumbre, en una composición farmacéutica, según la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Para el uso oral de un compuesto quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, el compuesto seleccionado puede administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o como una disolución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz, y se añaden comúnmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, se combina el principio activo con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para el uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, se preparan normalmente disoluciones estériles del principio activo, y el pH de las disoluciones debe ajustarse y tamponarse de manera adecuada. Para el uso intravenoso, debe controlarse la concentración total de solutos con el fin de hacer que la preparación sea isotónica.

Los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los mismos también pueden coadministrarse con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular frente a la afección que está tratándose.

Los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los mismos también son útiles en combinación con agentes anticancerígenos conocidos. Tales agentes anticancerígenos conocidos incluyen los siguientes: moduladores de los receptores de estrógenos, moduladores de los receptores de andrógenos, moduladores de los receptores de retinoides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasas de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se coadministran con radioterapia. Los efectos sinérgicos de inhibir VEGF en combinación con radioterapia se han descrito en la técnica. (Véase el documento WO 00/61186). "Moduladores de los receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de los receptores de estrógenos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 2,2-dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenilo, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona y SH646.

"Moduladores de los receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de los receptores de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

"Moduladores de los receptores de retinoides" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores de los receptores de retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenil-retinamida.

"Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que provocan muerte celular principalmente interfiriendo directamente en el funcionamiento de la célula o inhiben o interfieren en la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa.

Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metil-piridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino (II)]bis[diamina(cloro)platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (véase el documento WO 00/50032).

Los ejemplos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvinca-leucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(-3-fluoro-4-metoxifenil)bencenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, y BMS 188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa son topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]-
quinolin-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-dimetilamino)-etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,-9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)-nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.

"Agentes antiproliferativos" incluye oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sódica hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxi-citidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1.4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-ácido L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil-citosina y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído. "Agentes antiproliferativos" también incluye anticuerpos monoclonales frente a factores de crecimiento, diferentes de los enumerados en "inhibidores de la angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que pueden administrarse mediante transferencia génica mediada por virus recombinante (véase la patente estadounidense número 6.069.134, por ejemplo).

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina cinasas incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino-)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]-quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]-benzodiazocin-1-ona, SH1382, genisteína, ST1571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)-amino-
6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, ST1571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Pueden usarse alternativamente los compuestos de la presente invención secuencialmente con agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando no es apropiada una formulación de combinación.

El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto), en referencia a un compuesto de la invención, significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita el tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o profármaco del mismo en combinación con uno o más otros agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que "administración" y cada una de sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.

La expresión "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero aquejado de una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa destruyendo las células cancerosas, pero también a un efecto que da como resultado la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer.

La presente invención también abarca una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, particularmente cánceres que implican actividad tirosina cinasa inapropiada, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen disoluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7,4. Las disoluciones pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección en bolo local.

Cuando se administra un compuesto según esta invención en un sujeto humano, el facultativo prescriptor determinará normalmente la dosificación diaria, variando generalmente la dosificación con la edad, peso y respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los síntomas del paciente.

En una aplicación a modo de ejemplo, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que se somete a tratamiento para el cáncer. La administración se produce en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y hasta inferior a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal al día, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal al día.

En resumen, los compuestos de la invención han mostrado ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres. Además, el valor predictivo de los datos in silico se ha confirmado con los datos in vivo.

La descripción anterior describe de manera general la presente invención. Puede obtenerse un entendimiento más completo mediante referencia a los siguientes ejemplos específicos.

Ejemplos

Se notifican en la bibliografía científica métodos de química sintética, bioquímica de proteínas y péptidos, biología molecular y farmacología a los que se hace referencia pero no se describen explícitamente en esta descripción y estos ejemplos, y son bien conocidas por el experto en la técnica.

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Ejemplo 1

Se analizaron moléculas con la posible actividad biológica diana en un ensayo in silico validado que se basa en los datos anticancerígenos in vitro del Instituto Nacional del Cáncer de dominio público. En primer lugar, se descomponen las moléculas en 110 descriptores usando un algoritmo CHEMSAS® patentado. Este procedimiento de descomposición da como resultado un patrón de datos moleculares de 110 variables que entonces se introduce en el modelo in silico. La salida del modelo es una predicción del Log(IC50) para la(s) molécula(s) que está(n) analizándose frente al tipo de célula cancerosa específica en cuestión, es decir, cáncer de mama o leucemia, etc. También se desarrolló un ensayo in silico específico para la línea celular de leucemia (es decir, K562) que sobreexpresa la proteína tirosina cinasa anómala que se encuentra en la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielógena aguda (LLA) murina P388. Los resultados del ensayo in silico para las fórmulas moleculares I y II en varios tipos de células cancerosas se resumen a continuación en la tabla 1.

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TABLA 1

14

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Ejemplo 2 Datos in vitro para COTI-001 (fórmula II)

Se sometió a prueba el compuesto COTI-001 en una variedad de líneas celulares comparando su efecto con un inhibidor conocido de proteínas tirosina cinasas usado en el tratamiento de ciertos cánceres. Los datos muestran que el compuesto COTI-001 era eficaz de manera comparable a Gleevec®.

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Para la línea celular de leucemia K562

15

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Para la línea celular de leucemia P338

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Para la línea celular de cáncer de mama MCF7

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Pronosticado: medias de las predicciones in silico de -Log(IC50).

Real: medias de los resultados in vitro.

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Ejemplo 3 Estudios de toxicidad in vivo de COTI-001

A cinco grupos de ratones (3 ratones por grupo) se les administró una dosificación de 50 mg/kg de Gleevec®. Los ratones pudieron tolerar esta cantidad de dosificación.

A cinco grupos de ratones (3 ratones por grupo) se les administró una dosificación de 50 mg/kg de fórmula II. Los ratones no toleraron esta dosificación. Sin embargo, los ratones pudieron tolerar una dosificación de aproximadamente 25 mg/kg e inferior.

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Ejemplo 4 Síntesis de la sal de fórmula II (COTI-001)

Producto intermedio 1

Se preparó el producto intermedio 1 tal como se mostró en el esquema 2, usando un procedimiento similar al descrito en la solicitud de patente europea 0225726 A1.

Síntesis de 5-metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-(4-nitrofenil)-pirimidina 3

Se añadieron etanol anhidro (460 ml) y sodio (0,57 g, 25 mmol, 0,1 eq.) a un matraz de fondo redondo y se agitaron bajo argón hasta que desapareció todo el sodio. Entonces se añadió 4-nitrobenzonitrilo (38,0 g, 257 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la suspensión durante 15 h a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió 1,3-diamino-2-metilpropano (22,0 g, 249 mmol, 0,97 eq.). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 4 días. Tras la eliminación del disolvente a presión reducida, se mezcló el residuo rojo resultante con acetato de etilo (800 ml) y se extrajo con HCl 2 N (3 x 200 ml). Se lavó la mezcla acuosa combinada con acetato de etilo (250 ml) y se eliminó la fase orgánica. Se basificó la mezcla acuosa ácida con Na_{2}CO_{3} y luego con NaOH 5 N hasta que el pH fue de 13. Se extrajo la emulsión con acetato de etilo (1 x 400 ml, 2 x 250 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (400 ml) y luego se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Con la concentración, se obtuvo el compuesto 3 como un sólido amarillo (12,8 g, rendimiento del 23%).

Síntesis de 1-Boc-5-metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-(4-nitrofenil)-pirimidina 4

Se añadieron el compuesto 3 (12,9 g, 58,7 mmol, 1,0 eq.), cloruro de metileno (600 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0,73 g, 6,0 mmol, 0,1 eq.) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O) (15,4 g, 70,4 mmol, 1,2 eq.) a la mezcla anterior en porciones. Se agitó la mezcla resultante durante 14 h a temperatura ambiente bajo argón. Tras la eliminación del disolvente a presión reducida, se purificó el residuo rojo mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexanos de 1:2 a 1:1 v/v) para dar el compuesto 4 (16,6 g) con un rendimiento del 89%.

Síntesis de 1-Boc-5-metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-(4-aminofenil)-pirimidina 1

Se añadió Ni Raney (19,0 g) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, seguido por lavado con etanol anhidro (30 ml x 3) y luego se añadió etanol (50 ml). A la suspensión se le añadió una disolución del compuesto 4 (16,6 g, 52,0 mmol, 1,0 eq.) en etanol (230 ml). Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (10,4 g, 208 mmol, 4,0 eq.) a 50ºC, seguido por calentamiento hasta 75ºC durante 5 min. Con el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se eliminó el catalizador mediante filtración por succión a través de celite. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, entonces se evaporó conjuntamente con tolueno dos veces y finalmente se secó a 60 - 65ºC durante 30 min. a presión reducida para dar el compuesto 1 (14,8 g) con un rendimiento del 99%.

Síntesis de diclorhidrato de N,N'-bis[(4-(1.4.5.6-tetrahidro-5-metil-2-pirimidinil)fenil]-2,5-piridindicarboxamida (Fórmula II)

Se añadieron ácido piridin-2,5-dicarboxílico (3,88 g, 23,2 mmol, 1,0 eq.), hexafluorofosfato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU, 19,4 g, 51,1 mmol, 2,2 eq.), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT, 6,90 g, 51,1 mmol, 2,2 eq.), producto intermedio 1 (14,8 g, 51,1 mmol, 2,2 eq.) y dimetilformamida anhidra (250 ml) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml bajo argón. Con agitación, se añadió lentamente diisopropiletilamina (DIPEA, 13,2 g o 17,8 ml, 102 mmol, 4,4 eq.), dando como resultado una disolución roja. Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 h, se obtuvo una suspensión. Se eliminó el disolvente mediante evaporación a vacío. Se purificó adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyentes en gradiente: metanol al
1,5% - 5% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de acoplamiento protegido con Boc como un sólido (3,15 g) con un rendimiento del 38%.

Se mezcló el compuesto de acoplamiento protegido con Boc (3,14 g, 4,42 mmol) con una disolución saturada fría de HCl en metanol (105 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente bajo argón durante 1 h antes de concentrarla hasta aproximadamente 50 ml y enfriar hasta 0ºC durante 30 min. Se recogió un precipitado sólido de color hueso mediante filtración y se lavó con MeOH frío y dietil éter, seguido por secado a 65ºC a alto vacío para dar la fórmula II (1,89 g) con un rendimiento del 74%.

Todos los compuestos sintetizados como anteriormente se identificaron mediante ^{1}H-RMN y la fórmula II se identificó mediante ^{1}H-RMN y EM.

Claims (22)

1. Composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

18

en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno; y

un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.

2. Composición según la reivindicación 1, con la condición de que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un grupo diferente de metilo.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el arilo y heteroarilo están sustituidos con al menos uno de un halógeno, un alquilo, un alquenilo y un alquinilo.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

19

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se deriva de un ácido inorgánico o un ácido orgánico, en la que el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y trifluoroacético.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se deriva del ácido clorhídrico.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición inhibe, regula y/o modula la transducción de señales de tirosina cinasas.

8. Composición según la reivindicación 7, en la que la tirosina cinasa es una tirosina cinasa de tipo receptor y/o de tipo no receptor.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el cáncer se selecciona del grupo de cánceres que consiste en cánceres de mama, leucemia, melanoma, de estómago, de colon, del sistema nervioso central (SNC), de ovarios y de próstata y de pulmón.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielógena aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).

11. Composición según la reivindicación 4, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición va a administrarse por vía oral o por vía parenteral.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición comprende además un agente anticancerígeno.

14. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal tratamiento.

15. Uso del compuesto según la reivindicación 14, con la condición de que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un grupo diferente de metilo.

16. Uso del compuesto según la reivindicación 14, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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17. Método para preparar el compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar

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y

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en el que GP es un grupo protector, con

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en presencia de un catalizador de acoplamiento para promover la formación del enlace amida, y eliminar los grupos protectores.

18. Método según la reivindicación 17, en el que el catalizador de acoplamiento es una mezcla de HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) o HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); y HOBt (1-hidroxibenzotriazol).

19. Método según la reivindicación 17 ó 18, en el que la etapa de desprotección comprende la adición de una disolución saturada de ácido clorhídrico en metanol.

20. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo diferente de hidrógeno; y de que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un grupo diferente de metilo.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que el arilo y heteroarilo están sustituidos con al menos uno de un halógeno, un alquilo, un alquenilo y un alquinilo.

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22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:

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