ES2298587T3

ES2298587T3 - N-alquinil-2-(fenoxi sustituido)alquilamidas y su uso como fungicidas.

Info

Publication number: ES2298587T3
Application number: ES03772420T
Authority: ES
Inventors: Roger Syngenta Limited SALMON; David William Syngenta Limited LANGTON
Original assignee: Syngenta Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-10
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2023-11-10
Also published as: TW200412843A; US7271130B2; GB0227556D0; DE60319732T2; WO2004048316A1; GT200300256A; MXPA05005449A; KR20050086881A; AR042138A1; JP2006507341A; PL376898A1; ATE388935T1; US20060194763A1; CN1717387A; DE60319732D1; EP1567480B1; CA2502189A1; BR0316500A; CN1308290C; EP1567480A1

Abstract

Un método para combatir o reprimir hongos fitopatógenos, que comprende aplicar una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula general (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición de acuerdo con la reivindicación 10, a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o semilla, o al suelo o cualquier otro medio de crecimiento de la planta.

Description

N-alquinil-2-(fenoxi sustituido)alquilamidas y su uso como fungicidas.

Esta invención se refiere N-alquinil-2-(fenoxi sustituido)alquilamidas nuevas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones que las contienen y a métodos para usarlas para combatir hongos, en especial infecciones fúngicas de las plantas.

En los documentos EP-A-0010298, EP-A-0751120, JP(A) 04021677, US 4.083.867 y US 4.11.677 se describe que algunas N-alquinil-2-(fenoxi sustituido)alquilamidas son útiles como herbicidas. En el documento US 4.168.319 se describen otras que son útiles como plaguicidas para mildiú. Las fenoxialquilamidas descritas en los documentos DE-A-3702964 y DE-A-2348095 no contienen grupos N-alquinilo.

La presente invención se refiere a la provisión de N-alquinil-2-(fenoxi sustituido)alquilamidas sustituidas para usar como fungicidas en plantas.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general (I):

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1

en la que

X, Y y Z son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-4} (p. ej. metilo), halógenoalquilo(C_{1-4}) (p. ej. trifluorometilo), alquenilo C_{2-4}, halógenoalquenilo(C_{2-4}), alquinilo C_{2-4}, halógenoalquinilo(C_{2-4}), alcoxi C_{1-4} (p. ej. metoxi), halógenoalcoxi(C_{1-4}) (p. ej. trifluorometoxi), -S(O)_{n}-alquilo(C_{1-4}) en el que n es 0, 1 ó 2 y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor (p. ej. metiltio, trifluorometilsulfonilo), -OSO_{2}-alquilo (C_{1-4}) en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor (p. ej. trifluorometilsulfoniloxi), ciano, nitro, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, -CONR'R'', -COR', -NR'COR'' o -NR'COOR''', en los que R' y R'' son independientemente H o alquilo C_{1-4} y R''' es alquilo C_{1-4} (p. ej. acetilo, -NHCOCH_{3} y -NHCO_{2}CH_{3}), con la condición de que al menos uno de X y Z sea distinto de H;

R_{1} es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo, en el que el número total de átomos de carbono es 2 ó 3 (p. ej. metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo y 2-metiltioetilo);

R_{2} es H, alquilo C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})-metilo o benciloximetilo en el que el anillo de fenilo del resto bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}; R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} con la condición de que ambos no sean hidrógeno y que cuando ambos son distintos de H los átomos de carbono totales combinados no superen 4, o

R_{3} y R_{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4}; y

R_{5} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6} en el que el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, alquil(C_{1-4})-carboniloxi, amino-carboniloxi, mono- o dialquil(C_{1-4})-aminocarboniloxi, -S(O)_{n}-alquil(C_{1-6}) en el que n es 0, 1 ó 2, triazolilo (p. ej. 1,2,4-triazol-1-ilo), trialquil(C_{1-4})-sililoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, tieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o

R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el que los anillos de fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R_{5} están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4}, alquiniloxi C_{2-4}, halógenoalquilo(C_{1-4}), halógenoalcoxi(C_{1-4}), alquiltio C_{1-4}, halógeno-alquiltio(C_{1-4}), hidroxialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4}), cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR^{m}R^{n}, -NHCOR^{m}, -NHCONR^{m}R^{n}, -CONR^{m}R^{n}, -SO_{2}R^{m}, -OSO_{2}R^{m}, -COR^{m}, -CR^{m}=NR^{n} o -N=CR^{m}R^{n}, en los que R^{m} y R^{n} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo(C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}, halógenoalcoxi(C_{1-4}), alquiltio C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.

Los compuestos de la invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico (y al menos dos cuando R_{3} y R_{4} son diferentes) y pueden existir como enantiómeros (o como parejas de diastereoisómeros) o como mezclas de los mismos. Sin embargo, estas mezclas se pueden separar en isómeros individuales o parejas de isómeros, y esta invención abarca dichos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Es de esperar que para cualquier compuesto dado, un isómero pueda tener más actividad fungicida que el otro.

Salvo que se exponga lo contrario, los grupos alquilo y restos alquilo de alcoxi, alquiltio, etc., contienen de forma adecuada de 1 a 4 átomos de carbono en forma de cadenas lineales o ramificadas. Son ejemplos metilo, etilo, n- e iso-propilo y n- sec-, iso- y terc-butilo. Cuando los restos alquilo contienen 5 ó 6 átomos de carbono, son ejemplos n-pentilo y n-hexilo.

Los restos alquenilo y alquinilo también adecuados contienen de 2 a 4 átomos de carbono en forma de cadenas lineales o ramificadas. Son ejemplos alilo, etinilo y propargilo.

Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Más habitualmente es flúor, cloro o bromo y normalmente flúor o cloro.

Los sustituyentes X, Y y Z en el anillo de fenilo de la fórmula (1) pueden dar un anillo de fenilo sustituido en 3, en 3,5 o en 3,4,5. Normalmente, X, Y y Z son todos cloro o metilo o X y Z son ambos cloro o bromo e Y es H o metilo, o X y Z son ambos metilo o metoxi e Y es H, cloro, bromo o alquiltio, o X es metoxi, Y es H y Z es ciano o cloro, o X es metilo, Y es H y Z es etilo, o X es cloro, bromo o trifluorometilo, y tanto Y como Z son H.

Normalmente, R_{1} es metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxi-etilo y 2-metiltioetilo. Metoximetilo es un valor preferido de R_{1}.

Normalmente R_{2} es H y al menos uno, pero preferiblemente tanto R_{3} como R_{4}, son metilo. Cuando uno de R_{3} y R_{4} es H, el otro puede ser metilo, etilo o n- o iso-propilo. Cuando uno de R_{3} y R_{4} es metilo, el otro puede ser H o etilo, pero preferiblemente también es metilo. R_{2} también incluye alcoxi(C_{1-4})-metilo y benciloximetilo en el que el anillo de fenilo del grupo bencilo opcionalmente lleva un sustituyente alcoxi, p. ej. un sustituyente metoxi. Dichos valores de R_{2} proporcionan compuestos de fórmula (1) que se cree que son compuestos pro-pesticidas.

Normalmente R_{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, terc-butildimetilsiloximetilo, 3-cianopropilo, 3-metoxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)-propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanosulfinilpropilo o 3-metanosulfonilpropilo. Tienen un interés particular los compuestos en los que R_{5} es metilo, metoximetilo o cianopropilo.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (1) en la que

X, Y y Z son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-4} (p. ej. metilo), halógenoalquilo(C_{1-4}) (p. ej. trifluorometilo), alquenilo C_{2-4}, halógenoalquenilo(C_{2-4}), alquinilo C_{2-4}, halógenoalquinilo(C_{2-4}), alcoxi C_{1-4} (p. ej. metoxi), halógenoalcoxi(C_{1-4}) (p. ej. trifluorometoxi), -S(O)_{n}-alquilo(C_{1-4}) en el que n es 0, 1 ó 2 y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor (p. ej. metiltio, trifluorometilsulfonilo), -OSO_{2}-alquilo (C_{1-4}) en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor (p. ej. trifluorometilsulfoniloxi), ciano, nitro, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, -CONR'R'', -COR' o -NR'COR'', en los que R' y R'' son independientemente H o alquilo C_{1-4} (p. ej. -NHCOCH_{3}), con la condición de que al menos uno de X y Z sea distinto de H;

R_{2} es H, alquilo C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})-metilo o benciloximetilo en el que el anillo de fenilo del resto bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4};

R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} con la condición de que ambos no sean H y que cuando ambos son distintos de H sus átomos de carbono totales combinados no superan 4, o

R_{3} y R_{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros que opcionalmente contiene un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4}; y

R_{5} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6} en el que el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, ciano, alquil(C_{1-4})-carboniloxi, amino-carboniloxi o mono- o dialquil(C_{1-4})-aminocarboniloxi, trialquil(C_{1-4})-sililoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, tieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (1) en la que X, Y y Z son todos cloro o metilo, o X e Y son ambos cloro o bromo, e Y es H o metilo, o X y Z son ambos metilo o metoxi e Y es H, cloro, bromo o alquiltio, o X es metoxi, Y es H y Z es ciano o cloro, o X es metilo, Y es H y Z es etilo, o X es cloro, bromo o trifluorometilo y tanto Y como Z son H; R_{1} es metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo o 2-metiltioetilo; R_{2} es H; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; y R_{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, terc-butildimetilsiloximetilo, 3-cianopropilo, 3-metoxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanosulfinilpropilo o 3-metanosulfonilpropilo. Preferiblemente R_{1} es metoximetilo. Preferiblemente R_{5} es metilo, metoximetilo o 3-cianopropilo.

Los compuestos que forman parte de la invención se ilustran en las siguientes tablas 1 a 41. Los datos de caracterización se dan en la tabla 42 y después en los ejemplos.

Los compuestos en la tabla 1 tienen la fórmula general (1) en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es H, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metilo y X, Y y Z tienen los valores dados en la tabla.

TABLA 1

2

3

4

5

6

Tabla 2

La tabla 2 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 2 es el mismo que el compuesto de la tabla 1 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 2 R_{1} es etoximetilo en lugar de metoximetilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 2 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 2 R_{1} es etoximetilo en lugar de metoximetilo.

Tabla 3

La tabla 3 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, y R_{5} es metilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 3 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 3 R_{1} es metiltiometilo en lugar de metoximetilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 3 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 3 R_{1} es metiltiometilo en lugar de metoximetilo.

Tabla 4

La tabla 4 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 4 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 4 R_{1} es 2-metoxietilo en lugar de metoximetilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 4 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 4 R_{1} es 2-metoxietilo en lugar de metoximetilo.

Tabla 5

La tabla 5 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltioetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 5 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 5 R_{1} es 2-metiltioetilo en lugar de metoximetilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 5 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 4 R_{1} es 2-metiltioetilo en lugar de metoximetilo.

Tabla 6

La tabla 6 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es H y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 6 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 6 R_{5} es H en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 6 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 6 R_{5} es H en lugar de metilo.

Tabla 7

La tabla 6 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es H y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1 para los compuestos 1 a 134. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 7 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 7 R_{5} es H en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 7 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 7 R_{5} es H en lugar de metilo.

Tabla 8

La tabla 8 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es H y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 8 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 3 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 8 R_{5} es H en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 8 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 8 R_{5} es H en lugar de metilo.

Tabla 9

La tabla 9 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es H y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 9 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 4, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 9 R_{5} es H en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 9 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 9 R_{5} es H en lugar de metilo.

Tabla 10

La tabla 10 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltioetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es H y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 10 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 5, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 10 R_{5} es H en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 10 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 10 R_{5} es H en lugar de metilo.

Tabla 11

La tabla 11 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es hidroximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 11 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 11 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 11 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 11 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo.

Tabla 12

La tabla 12 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es hidroximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 12 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 12 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 12 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 12 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo.

Tabla 13

La tabla 13 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es hidroximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 13 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 3, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 13 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 13 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 13 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo.

Tabla 14

La tabla 14 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es hidroximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 14 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 4, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 14 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 14 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 14 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo.

Tabla 15

La tabla 15 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltioetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es hidroximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 15 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 5, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 15 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 15 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 15 R_{5} es hidroximetilo en lugar de metilo.

Tabla 16

La tabla 16 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 16 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 16 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 16 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 16 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 17

La tabla 17 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 17 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 17 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 17 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 17 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 18

La tabla 18 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, y R_{5} es metoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 18 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 3, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 18 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 18 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 18 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 19

La tabla 19 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 19 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 4 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 19 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 19 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 19 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 20

La tabla 20 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltioetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es metoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 20 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 5 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 20 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 20 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 20 R_{5} es metoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 21

La tabla 21 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 21 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 21 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 21 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 21 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 22

La tabla 22 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 22 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 22 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 22 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 22 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 23

La tabla 23 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 23 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 3, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 23 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 23 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 23 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 24

La tabla 24 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 24 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 4 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 24 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 24 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 24 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 25

La tabla 25 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 25 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 5 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 25 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 25 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 25 R_{5} es terc-butildimetilsililoximetilo en lugar de metilo.

Tabla 26

La tabla 26 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 1-metoxietilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 26 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 26 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 26 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 26 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo.

Tabla 27

La tabla 27 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 1-metoxietilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 27 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 27 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 27 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 27 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo.

Tabla 28

La tabla 28 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 1-metoxietilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 28 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 3, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 28 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 28 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 28 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo.

Tabla 29

La tabla 29 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 1-metoxietilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 29 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 4, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 29 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 29 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 29 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo.

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Tabla 30

La tabla 30 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltioetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 1-metoxietilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 30 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 5 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 30 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 30 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 30 R_{5} es 1-metoxietilo en lugar de metilo.

Tabla 31

La tabla 31 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-cianopropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 31 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 31 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 31 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 31 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo.

Tabla 32

La tabla 32 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es etoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-cianopropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 32 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 32 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 32 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 32 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo.

Tabla 33

La tabla 33 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metiltiometilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-cianopropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 33 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 3, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 33 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 33 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 33 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo.

Tabla 34

La tabla 34 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metoxietilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-cianopropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 34 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 4 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 34 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 34 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 34 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo.

Tabla 35

La tabla 35 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es 2-metiltioetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-cianopropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 35 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 5, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 35 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 35 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 35 R_{5} es 3-cianopropilo en lugar de metilo.

Tabla 36

La tabla 36 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-cloropropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 36 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 36 R_{5} es 3-cloropropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 36 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 36 R_{5} es 3-cloropropilo en lugar de metilo.

Tabla 37

La tabla 37 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-metiltiopropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 37 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 37 R_{5} es 3-metiltiopropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 37 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 37 R_{5} es 3-metiltiopropilo en lugar de metilo.

Tabla 38

La tabla 38 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-metanosulfinilpropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 38 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 38 R_{5} es 3-metanosulfinilpropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 38 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 38 R_{5} es 3-metanosulfinilpropilo en lugar de metilo.

Tabla 39

La tabla 39 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-metanosulfonilpropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 39 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 39 R_{5} es 3-metanosulfonilpropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 39 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 39 R_{5} es 3-metanosulfonilpropilo en lugar de metilo.

Tabla 40

La tabla 40 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 40 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 40 R_{5} es 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 40 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 40 R_{5} es 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo en lugar de metilo.

Tabla 41

La tabla 41 consiste en 134 compuestos de fórmula general (1), en la que R_{1} es metoximetilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} es 3-metoxipropilo y X, Y y Z tienen los valores listados en la tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la tabla 41 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la tabla 41 R_{5} es 3-metoxipropilo en lugar de metilo. De la misma forma, los compuestos 2 a 134 de la tabla 41 son iguales que los compuestos 2 a 134 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 41 R_{5} es 3-metoxipropilo en lugar de metilo.

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TABLA 42

7

Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar como se resume en los siguientes esquemas 1 a 7 en los que X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los significados dados antes, R es alquilo C_{1-4}, L es un grupo lábil tal como un haluro, por ejemplo yoduro, o un grupo alquil o aril-sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi y tosiloxi o un triflato, Hal es halógeno, R_{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, R_{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R_{a} y R_{b} no sea mayor que tres, R_{c} es alquilo C_{1-6}, bencilo opcionalmente sustituido o tienilmetilo opcionalmente sustituido y R_{d} tiene el significado adscrito en el texto.

Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar haciendo reaccionar un fenol de fórmula general (2) con un compuesto de fórmula general (3) en presencia de una base en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, hidruro sódico o diisopropiletilamina. Los fenoles de fórmula general (2) están disponibles en el comercio o se conocen en la bibliografía o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos, por procedimientos estándar.

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Esquema 1

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8

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Como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula general (3) se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula general (5) con un haluro de ácido de fórmula general (4), o el correspondiente anhídrido de ácido, en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada, tal como carbonato potásico, hidruro sódico o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano.

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Esquema 2

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9

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Como se muestra en el esquema 3, las aminas de fórmula general (5) en la que R_{2} es H, corresponden a aminas de fórmula general (9) y se pueden preparar por alquilación de un aminolquino protegido con sililo de fórmula general (7) usando una base adecuada, tal como n-butil-litio, seguido de reacción con un reactivo de alquilación adecuado R_{5}L, tal como un yoduro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo, para formar un compuesto alquilado de fórmula general (8). En un procedimiento similar, un aminoalquino protegido con sililo de fórmula general (7) se puede hacer reaccionar con un derivado de carbonilo R_{a}COR_{b}, por ejemplo formaldehído, usando una base adecuada, tal como n-butil-litio, para proporcionar un aminoalquino (8) que contiene un resto hidroxialquilo. Después, el grupo protector sililo se puede eliminar de un compuesto de fórmula general (8), por ejemplo, con un ácido acuoso para formar un aminoalquino de fórmula general (9). Los aminoalquinos de fórmula general (9) se puede derivatizar más, por ejemplo, cuando R^{5} es un grupo hidroxialquilo haciendo reaccionar, por ejemplo, un compuesto de fórmula general (9) con un agente de sililación (R)_{3}SiCl, por ejemplo cloruro de t-butildimetilsililo, para dar un derivado sililado en el oxígeno de la fórmula general (9a). Además, un compuesto de fórmula general (9) se puede tratar con una base, tal como hidruro sódico o bis(trimetilsilil)amiduro potásico seguido de un compuesto R_{c}L para dar un compuesto de fórmula general (9b). En una secuencia alternativa, un compuesto de fórmula general (8) se puede tratar con una base, tal como bis(trimetilsilil)amiduro sódico o potásico, seguido de un compuesto R_{c}L, en el que L representa un halógeno o éster sulfonato tal como OSO_{2}Me o OSO_{2}-4-tolilo, por ejemplo yoduro de etilo, para dar los compuestos de fórmula general (8a), que después de eliminar el grupo protector sililo, dan compuestos de fórmula general (9b).

Los compuestos de fórmula general (8), en la que R_{5} es, por ejemplo, 3-cloropropilo se pueden hacer reaccionar con una sal de cianuro metálico, tal como cianuro sódico, para dar compuestos de fórmula general (8b), que después se pueden hidrolizar, por ejemplo con un ácido acuoso, para dar las aminas de fórmula general (8c). Los compuestos de fórmula general (8), en la que R_{5} es, por ejemplo, 3-cloropropilo se pueden hidrolizar, por ejemplo, con un ácido acuoso, para dar aminas de fórmula general (8d).

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Esquema 3

10

Los aminoalquinos protegidos con sililo de fórmula general (7) se pueden obtener haciendo reaccionar aminas de fórmula general (6) con 1,2-bis-(clorodimetilsilil)etano en presencia de una base adecuada, tal como una base amina terciaria orgánica, por ejemplo, trietilamina.

Las aminas de fórmula general (6) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos estándar de la bibliografía (véase, por ejemplo, EP-A-0834498).

Alternativamente, como se muestra en el esquema 4, los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar por condensación de un compuesto de fórmula general (11), en la que R_{d} es H con una amina de fórmula general (5) usando reactivos de activación adecuados tales como 1-hidroxi-benzotriazol e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N,-etil-carbodiimida.

Cuando R_{2} es distinto de hidrógeno, el grupo R_{2} se puede introducir en un aminoalquino de fórmula general (9) por técnicas conocidas para formar una amina de fórmula general (5).

Esquema 4

11

Los compuestos de fórmula general (12) se pueden preparar por hidrólisis de los correspondientes ésteres de fórmula general (11), en la que R_{d} es alquilo C_{1-4}, usando técnicas conocidas. Los ésteres de fórmula general (11), en la que R_{d} es alquilo C_{1-4} y también los ácidos de fórmula general (11) en la que R_{d} es H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (2) con un éster o ácido de fórmula general (10a) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida. Los ésteres o ácidos de fórmula general (10a) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos estándar de la bibliografía a partir de materiales disponibles en el comercio.

Alternativamente, como se muestra en el esquema 4, los compuestos de fórmula general (11) se pueden preparar en condiciones de Mitsunobu, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (2) con un compuesto de fórmula general (10b), en la que R_{d} es alquilo C_{1-4}, usando una fosfina, tal como trifenilfosfina, y un azoéster, tal como azodicarboxilato de dietilo.

De la misma forma, los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (10d) con un compuesto de fórmula general (2) en condiciones de Mitsunobu usando fosfina, tal como trifenilfosfona, y un azoéster, tal como azodicarboxilato de dietilo. Los compuestos de fórmula general (10d) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general (10c) y una amina de fórmula general (5) usando reactivos activantes adecuados tales como 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida. Los compuestos (10b) y (10c) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos.

En otro procedimiento, los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar haciendo reaccionar un haluro de ácido de fórmula general (13) con una amina de fórmula general (5) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, y un agente activante, tal como 4-dimetilaminopiridina.

Como se muestra en el esquema 5, un haluro de ácido de fórmula general (13) se puede preparar por cloración de un compuesto de fórmula general (12) con un agente de cloración adecuado, tal como cloruro de oxalilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, y en presencia, por ejemplo de N,N-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula general (12) corresponden a los compuestos de fórmula general (11), en la que R_{d} es H.

Esquema 5

12

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Como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula general (1), en la que R_{5} es H, se pueden hacer reaccionar en condiciones de Sonogashira, por ejemplo, con cloruros, bromuros, yoduros o triflatos de fenilo o tienilo opcionalmente sustituidos para formar compuestos de fenilo o tienilo sustituidos de fórmula general (1), en la que R_{5} es un grupo fenilo o tienilo opcionalmente sustituido. Un catalizador de paladio adecuado es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).

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Esquema 6

13

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Los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar como se muestra en el esquema 7. Un ácido fenoxiacético de fórmula general (14) se puede tratar con al menos dos equivalentes de una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente, con un agente alquilante R_{1}L para dar los ácidos fenoxialquilocarboxílicos de fórmula general (15) tras acidificación.

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Esquema 7

14

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Como se muestra en el esquema 8, los compuestos de fórmula general (1) en la que R_{5} es, por ejemplo, 3-cloropropilo, se pueden hacer reaccionar con diferentes nucleófilos tales como una sal de cianuro metálico, por ejemplo cianuro sódico, para dar compuestos de fórmula general (16), con alcóxidos metálicos, por ejemplo metóxido sódico, para dar compuestos de fórmula general (17), con 1,2,4-triazol en presencia de una base tal como trietilamina para dar compuestos de fórmula general (18) con tioalcóxidos metálicos, por ejemplo metanotiolato sódico, para dar compuestos de fórmula general (19). Los compuestos de fórmula general (19) se pueden tratar con agentes oxidantes tales como peryodato sódico, para dar sulfóxidos de fórmula general (20), o con agentes oxidantes tales como ácido 3-cloroperbenzoico, para dar sulfonas de fórmula general (21).

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Esquema 8

15

Otros compuestos de la invención se pueden preparar transformando los sustituyentes en los compuestos de fórmula general (1) usando procedimientos conocidos, p. ej., por alquilación de los compuestos de fórmula (1), en la que R_{2} es H o R_{5} es H.

Los compuestos de fórmula (1) son fungicidas activos y se pueden usar para reprimir uno o más de los siguientes patógenos: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea) en el arroz y trigo y otros Pyricularia spp. en otros hospedantes; Puccinia triticina (o recondita), Puccinia striiformis y otras royas en el trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformis y otras royas de la cebada y royas en otras hospedantes (por ejemplo césped, centeno, café, peras, manzanas, cacahuetes, remolacha azucarera, verduras y plantas ornamentales); Erysiphe cichoracearum en cucurbitáceas (por ejemplo melón); Blumeria (o Erysiphe) graminis (oídio) en la cebada, trigo, centeno y césped y otros oídios en diferentes hospedantes, tales como Sphaerotheca macularis en lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) en cucurbitáceas (por ejemplo pepino), Leveillula taurica en tomates, berenjena y pimiento verde, Podosphaera leucotricha en manzanas y Uncinula necator en vides; Cochliobolus spp., Helminthosporium spp., Drechslera spp. (Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp, Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) y Phaeosphaeria nodorum (Stagonospora nodorum o Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides y Gaeumannomyces graminis en cereales (por ejemplo trigo, cebada, centeno), césped y otros hospedantes; Cercospora arachidicola y Cercosporidium personatum en cacahuetes y otros Cercospora spp. en otros hospedantes, por ejemplo, remolacha azucarera, bananas, soja y arroz; Botrytis cinerea (moho gris) en tomates, fresas, verduras, vides y otros hospedantes y otros Botrytis spp. en otros hospedantes; Alternaria spp. en verduras (por ejemplo zanahorias), semillas de aceite de colza, manzanas, tomates, patatas, cereales (por ejemplo trigo) y otros hospedantes; Venturia spp. (incluido Venturia inaequalis (sarna)) en manzanas, peras, drupa, frutos secos y otros hospedantes; Cladosporium spp. en una variedad de hospedantes que incluyen cereales (por ejemplo trigo) y tomates; Monilinia spp. en drupa, frutos secos y otros hospedantes; Didymella spp. en tomates, césped, trigo, cucurbitáceas y otros hospedantes; Phoma spp. en semilla de aceite de colza, césped, arroz, patatas, trigo y otros hospedantes; Aspergillus spp. y Aureobasidium spp. en trigo, madera y otros hospedantes; Ascochyta spp. en guisantes, trigo, cebada y otros hospedantes, Stemphylium spp. (Pleospora spp.) en manzanas, peras, cebollas y otros hospedantes; enfermedades del verano (por ejemplo pudrición amarga (Glomerella cingulata), pudrición negra o mancha foliar de moho azul (Botryosphaeria obtusa), mancha de la fruta de Brooks (Mycosphaerella pomi), roya del cedro-manzana (Gymnosporangium juniperi-virginianae), hollín (Gloeodes pomigena), mancha grasienta (Schizothyrium pomi) y pudrición blanca (Botryosphaeria dothidea)) en manzanas y peras; Plasmopara viticola en vides; y otros mildius lanosos, tales como Bremia lactucae en la lechuga, Peronospora spp. en la soja, tabaco, cebollas y otros hospedantes, Pseudoperonospora humuli en el lúpulo y Pseudoperonospora cubensis en cucurbitáceas; Pythium spp. (incluido Pythium ultimum) en el césped y otros hospedantes; Phytophthora infestans en patatas y tomates y otros Phytophthora spp. en verduras, fresas, aguacate, pimiento, plantas ornamentales, tabaco, cacao y otros hospedantes; Thanatephorus cucumeris en el arroz, césped y otros Rhizoctonia spp. en diferentes hospedantes tales como trigo y cebada, cacahuetes, verduras, algodón y césped; Sclerotinia spp. en el césped, cacahuetes, patatas, semillas de aceite de colza y otros hospedantes; Sclerotium spp. en el césped, cacahuetes, y otros hospedantes; Gibberella fujikuroi en el arroz; Colletotrichum spp. en una variedad de hospedantes incluidos el césped, café y verduras; Laetisaria fuciformis en el césped; Mycosphaerella spp. en bananas, cacahuetes, cítricos, pecanas, papaya y otros hospedantes; Diaporthe spp. en cítricos, soja, melón, peras, altramuces y otros hospedantes; Elsinoe spp. en cítricos, vides, olivas, pecanas, rosas y otros hospedantes; Verticillium spp. en una variedad de hospedantes, incluidos lúpulo, patatas y tomates; Pyrenopeziza spp. en semillas de aceite de colza y otros hospedantes; Oncobasidium theobromae en el cacao que causa la muerte regresiva vascular; Fusarium spp., Typhula spp., Microdochium nivale, Ustilago spp., Urocystis spp., Tilletia spp. y Claviceps purpurea en una variedad de hospedantes pero en particular trigo, cebada, césped y maíz; Ramularia spp. en la remolacha azucarera, cebada y otros hospedantes; enfermedades después de la cosecha, en particular de frutas (por ejemplo, Penicitlium digitatum, Peniciltium italicum y Trichoderma viride en naranjas, Colletotrichum musae y Gloeosporium musarum en bananas y Botrytis cinerea en uvas); otros patógenos en vides, en concreto Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phomopsis viticola, Pseudopeziza tracheiphila y Stereum hirsutum; otros patógenos en árboles (por ejemplo Lophodermium seditiosum) o madera, en concreto Cephaloascus fragrans, Ceratocystis spp., Ophiostoma piceae, Penicillium spp., Trichoderma pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzianum, Aspergillus niger, Leptographium lindbergi y Aureobasidium pullulans; y vectores fúngicos de enfermedades víricas (por ejemplo, Polymyxa graminis en cereales como el vector del virus del mosaico amarillo de la cebada (BYMV) y Polymyxa betae en la remolacha azucarera como el vector de la rizomanía).

Los compuestos de fórmula (1) muestran una actividad particularmente buena frente a las clases de patógenos oomicetos tales como Phytophthora infestans, especies Plasmopara, p. ej. Plasmopara viticola, y especies Pythium p. ej. Pythium ultimum.

Un compuesto de fórmula (1) se puede mover de forma acrópeta, basípeta o local en el tejido de la planta para ser activo contra uno o más hongos. Además, un compuesto de fórmula (1) puede ser suficientemente volátil para ser activo en fase de vapor contra uno o más hongos en la planta.

Por lo tanto, la invención proporciona un método para combatir o reprimir hongos fitopatógenos, que comprende aplicar una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula (1), o una composición que contiene un compuesto de fórmula (1) a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o semilla, o al suelo o cualquier otro medio de crecimiento de la planta, p. ej., solución de nutrientes.

El término "planta" tal como se usa en el presente documento incluye plantones, arbustos y árboles. Además, el método fungicida de la invención incluye tratamientos protectores, curativos, sistémicos, erradicantes y antiesporulantes.

Los compuestos de fórmula (1) se usan preferiblemente para propósitos agrícolas, hortícolas y para césped en forma de una composición.

Con el fin de aplicar un compuesto de fórmula (1) a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o semilla, o al suelo o cualquier otro medio de crecimiento, normalmente se formula un compuesto de fórmula (1) en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (1), un diluyente o vehículo inerte adecuado, y opcionalmente un agente tensioactivo (AT). Los AT son productos químicos que pueden modificar las propiedades de una interfase (por ejemplo, interfases líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) disminuyendo la tensión interfacial y conduciendo así a cambios en otras propiedades (por ejemplo, dispersión, emulsión y humectación). Se prefiere que todas las composiciones (tanto formulaciones sólidas como líquidas) comprendan, en peso, de 0,0001 a 95%, más preferiblemente de 1 a 85%, por ejemplo de 5 a 60%, de un compuesto de fórmula (1). La composición en general se usa para reprimir hongos, de modo que se aplica un compuesto de fórmula (1) con una tasa de 0,1 g a 10 kg por hectárea, preferiblemente de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferiblemente de 1 g a 1 kg por hectárea.

Cuando se usa en un protector de semillas, un compuesto de fórmula (1) se usa con una tasa de 0,0001 g a 10 g (por ejemplo, 0,001 g o 0,05 g), preferiblemente de 0,005 g a 10 g, más preferiblemente de 0,005 g a 4 g por kilogramo de semillas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula (1) y un vehículo o diluyente adecuado para el mismo.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para combatir y reprimir hongos en un sitio, que comprende tratar los hongos o el sitio de los hongos con una cantidad eficaz como fungicida de una composición que comprende un compuesto de fórmula (1).

Las composiciones se pueden elegir de una serie de tipos de formulaciones, que incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), gránulos solubles en agua (GS), gránulos dispersables en agua (GD), polvos mojables (PM), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (LS), líquidos miscibles con aceite (LA), líquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAG) como de agua en aceite (EAC)), microemulsiones (ME), concentrados de suspensiones (CS), aerosoles, formulaciones nebulizadoras/fumígenas, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones de tratamiento de semillas. En cualquier caso, el tipo de formulación elegido dependerá del propósito particular previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (1).

Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, diatomita, yeso, tierra de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonato de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y triturando mecánicamente la mezcla hasta un polvo fino.

Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico o sulfato magnésico) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tales como un polisacárido) y opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. Después, la mezcla se tritura hasta un polvo fino. También se pueden triturar composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS).

Los polvos mojables (PM) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y preferiblemente uno o más agentes dispersantes, y opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. Después la mezcla se tritura hasta un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (GD).

Los gránulos (GR) se pueden formar por granulación de una mezcla de un compuesto de fórmula (1) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, o a partir de gránulos huecos preformados, por absorción de un compuesto de fórmula (1) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas atapulguita, tierra de Fuller, diatomita, tierra de diatomeas o mazorcas trituradas) o por adsorción de un compuesto de fórmula (1) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material nuclear duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando si es necesario. Los agentes que se usan normalmente para ayudar a la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como disolventes del petróleo alifáticos y aromáticos, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes de adherencia (tales como poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes de vinilo), dextrinas, azúcares y aceites vegetales). También se pueden incluir uno o más aditivos distintos en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).

Las concentraciones dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (1) en agua o un disolvente orgánico, tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o prevenir la cristalización en un depósito de pulverización).

Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAG) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (1) en un disolvente orgánico (que opcionalmente contiene uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes orgánicos adecuados para usar en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, ilustrados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es un nombre de marca registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona), alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas o ácidos grasos (tales como dimetilamida de ácido graso C_{8}-C_{10}) e hidrocarburos clorados. Un producto de CE puede emulsionarse espontáneamente al añadir agua, para producir una emulsión con suficiente estabilidad para permitir la aplicación por pulverización mediante un equipamiento adecuado. La preparación de una EAG implica obtener un compuesto de fórmula (1) sea como un líquido (si no es líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70ºC) o en solución (disolviéndolo en un disolvente adecuado) y después emulsionar el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más AT, con alta cizalladura, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para usar en EAG incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que tienen una baja solubilidad en agua.

Las microemulsiones (ME) se puede preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Inicialmente un compuesto de fórmula (1) está presente en el agua o la mezcla de disolvente/AT. Los disolventes adecuados para usar en las ME incluyen los descritos en lo que antecede para usar en los CE o en las EAG. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (qué sistema está presente se puede determinar por mediciones de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar plaguicidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para diluir en agua, permaneciendo como una microemulsión o formando una emulsión de aceite en agua convencional.

Los concentrados de suspensiones (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (1). Los CS se pueden preparar por molienda con bolas o perlas del compuesto de fórmula (1) sólido en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la tasa de sedimentación de las partículas. Alternativamente, se puede moler en seco un compuesto de fórmula (1) y añadirlo en agua que contiene agentes descritos en lo que antecede, para producir el producto final deseado.

Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de fórmula (1) y un propulsor adecuado (por ejemplo n-butano). También se puede disolver o dispersar un compuesto de fórmula (1) en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible con el agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para usar en bombas de pulverización de acción manual, no presurizadas.

Se puede mezclar un compuesto de fórmula (1) en estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio acotado, un humo que contiene el compuesto.

Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de una forma similar a la preparación de las formulaciones de EAG pero con una etapa de polimerización adicional de modo que se obtiene una dispersión acuosa de gotas de aceite, en la que cada gota de aceite está encapsulada por una cubierta polímera y contiene un compuesto de fórmula (1), y opcionalmente un vehículo o diluyente para el mismo. La cubierta polímera se puede producir por una reacción de policondensación interfacial o por un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar la liberación controlada del compuesto de fórmula (1) y se pueden usar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (1) también se puede formular en una matriz polímera biodegradable para proporcionar una liberación controlada y lenta del compuesto.

Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición (por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución sobre superficies; resistencia a la lluvia de las superficies tratadas; o absorción o movilidad de un compuesto de fórmula (1)). Dichos aditivos incluyen agentes tensioactivos, aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo algunos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tal como aceite de soja y de semilla de colza), y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (1)).

Un compuesto de fórmula (1) también se puede formular para usar como un tratamiento de semillas, por ejemplo como una composición en polvo, que incluye un polvo para el tratamiento de semillas en seco (SS), un polvo soluble en agua (PSA) o un polvo dispersable en agua para el tratamiento en suspensión (SA), o como una composición líquida, que incluye un concentrado fluido (CF), una solución (SL) o una suspensión de cápsulas (SC). Las preparaciones de composiciones SS, PSA, SA, CF y SL son muy similares, respectivamente, a las composiciones PE, PS, PM, CS y CD descritas antes. Las composiciones para tratar semillas pueden incluir un agente para ayudar a la adherencia de la composición a la semilla (por ejemplo, un aceite mineral o una barrera formadora de película).

Los agentes humectantes, agentes de dispersión y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.

Los AT de tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.

Los AT aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato sódico), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato sódico, dodecilbencenosulfonato cálcico, butilnaftalenosulfonato y mezclas de di-isopropil- y tri-isopropil-naftalenosulfonatos de sodio), éter-sulfatos, alcohol-éter-sulfatos (por ejemplo, lauril-éter-3-sulfato sódico), éter-carboxilatos (por ejemplo lauril-éter-3-carboxilato sódico), ésteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por ejemplo la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos pueden estar etoxilados), sulfosuccinatos, sulfonatos de parafina u olefina, tauratos y lignosulfonatos.

Los AT de tipo anfótero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.

Los AT adecuados de tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tales como alcohol de oleilo o alcohol de cetilo) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloques (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres sencillos (por ejemplo, ésteres de polietilenglicol y ácido graso); óxidos de amina (por ejemplo, óxido de lauril-dimetil-amina); y lecitinas.

Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas hinchables (tales como bentonita o atapulguita).

Un compuesto de fórmula (1) se puede aplicar por cualquier medio conocido de aplicación de compuestos fungicidas. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o sin formular, a cualquier parte de la planta, incluyendo el follaje, tallos, ramas o raíces, a la semilla antes de plantarla o a otros medios en los que están creciendo las plantas o se van a plantar (tales como el suelo que rodea las raíces, el suelo en general, agua de arrozal o sistemas de cultivo hidropónicos), directamente o se puede pulverizar sobre, espolvorear sobre, aplicar por inmersión, aplicar como formulación en crema o pasta, aplicar como un vapor o aplicar por distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granular o una composición envasada en una bolsa soluble en agua) en el suelo o un entorno acuoso.

Un compuesto de fórmula (1) también se puede inyectar en plantas o pulverizar sobre la vegetación usando técnicas de pulverización electrodinámicas u otros métodos de bajo volumen, o se puede aplicar por sistemas de irrigación de la tierra o aéreos.

Las composiciones para usar como preparaciones acuosas (soluciones o dispersiones acuosas) en general se suministran en forma de un concentrado que contiene una alta proporción del ingrediente activo, añadiéndose el concentrado en agua antes de usarlo. A menudo se requiere que estos concentrados, que pueden incluir CD, CS, CE, EAG, ME, GS, PS, PM, GD y SC, aguanten el almacenamiento durante periodos prolongados, y que después de este almacenamiento, pueda añadirse agua para formar preparaciones acuosas que permanezcan homogéneas durante un tiempo suficiente que permita aplicarlas mediante equipamiento para pulverización convencional. Dichas preparaciones acuosas pueden contener diferentes cantidades de un compuesto de fórmula (1) (por ejemplo, de 0,0001 a 10% en peso) dependiendo del propósito para el que se vayan a usar.

Un compuesto de fórmula (1) se puede usar en mezclas con fertilizantes (por ejemplo, fertilizantes que contienen nitrógeno, potasio o fósforo). Los tipos de formulaciones adecuadas incluyen gránulos de fertilizante. Las mezclas contienen de forma adecuada hasta 25% en peso del compuesto de fórmula (1).

Por lo tanto, la invención también proporciona una composición de fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (1).

Las composiciones de esta invención pueden contener otros compuestos que tienen actividad biológica, por ejemplo micronutrientes o compuestos que tienen actividad fungicida similar o complementaria, o que tienen actividad de regulación del crecimiento de la planta, herbicida, insecticida, nematicida o acaricida.

Al incluir otro fungicida, la composición resultante puede tener un espectro de actividad más amplio o un nivel mayor de actividad intrínseca que el compuesto de fórmula (1) solo. Además, los otros fungicidas pueden tener un efecto sinérgico en la actividad fungicida del compuesto de fórmula (1).

El compuesto de fórmula (1) puede ser el único ingrediente activo de la composición o puede estar mezclado con uno o más ingredientes activos adicionales tales como un plaguicida, fungicida, sinérgico, herbicida o regulador del crecimiento de la planta, cuando sea adecuado. Un ingrediente activo adicional puede: proporcionar una composición que tiene un espectro más amplio de actividad o mayor persistencia en un sitio; sinergizar la actividad o complementar la actividad (por ejemplo, aumentando la velocidad del efecto o superando la repelencia) del compuesto de fórmula (1); o ayudar a superar o prevenir el desarrollo de resistencia a componentes individuales. El ingrediente activo adicional particular dependerá de la utilidad pretendida de la composición.

Los ejemplos de compuestos fungicidas que se pueden incluir en la composición de la invención son AC 382042 (N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionamida), acibenzolar-S-metilo, alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazol, azafenidina, azoxistrobin, benalaxil, benomil, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, boscalid (nombre nuevo para nicobifen), bromuconazol, bupirimato, captafol, captán, carbendazim, clorhidrato de carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, CGA 41396, CGA 41397, cinometionato, clorbenztiazona, clorotalonil, clorozolinato, clozilacon, compuestos que contienen cobre tales como oxicloruro de cobre oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre y mezcla Bordeaux, ciamidazosulfamid, ciazofamid (IKF-916), ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, debacarb, 1,1'-dióxido de di-2-piridil-disulfuro, diclofluanid, diclocimet, diclomezina, diclorán, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de O,O-di-iso-propil-S-bencilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetirimol, dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, dinocap, ditianon, cloruro de dodecildimetilamonio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, (Z)-N-bencil-N-([metil(metil-tioetilidenaminooxicarbonil)amino]tio)-\beta-alaninato de etilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil (AC 382042), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorf, fluoroimida, fluoxastrobin, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, carbamato de isopropanil-butilo, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, LY186054, LY211795, LY 248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metalaxil M, metconazol, metiram, metiram-cinc, metominostrobina, metrafenona, MON65500 (N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsiIiltiofeno-3-carboxamida), miclobutanil, NTN0301, neoasozin, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotalo-isopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos organomercúricos, orisastrobín, oxadixil, oxasulfurón, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxin, pefurazoato, penconazol, pencicurón, óxido de fenazina, ácidos fosforosos, ftalida, picoxistrobin, polioxin D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propiconazol, propineb, ácido propiónico, proquinazid, protioconazol, piraclostrobin, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilón, piroxifur, pirrolnitrina, compuestos de amonio cuaternario, quinometionato, quinoxifen, quintozeno, siltiofam (MON 65500), S-imazalilo, simeconazol, sipconazol, pentaclorofenato sódico, espiroxamina, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol, tiofanato de metilo, tiram, tiadinil, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina A, vapam, vinclozolín, XRD-563, zineb, ziram, zoxamida y compuestos de las fórmulas:

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Los compuestos de fórmula (1) se pueden mezclar con suelo, turba u otro medio de arraigo para proteger las plantas contra enfermedades fúngicas transmitidas por semillas, transmitidas por el suelo o foliares.

Algunas mezclas pueden comprender ingredientes activos que tienen propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes, de modo que no se prestan fácilmente al mismo tipo de formulación convencional. En estas circunstancias se pueden preparar otros tipos de formulación. Por ejemplo, cuando un ingrediente activo es un sólido insoluble en agua y el otro es un líquido insoluble en agua, se puede, no obstante dispersar cada ingrediente activo en la misma fase acuosa continua dispersando el ingrediente activo sólido como una suspensión (usando una preparación análoga a la de un CS) pero dispensando el ingrediente activo líquido como una emulsión (usando una preparación análoga a la de una EAG). La composición resultante es una formulación de suspensión-emulsión (SE).

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La invención se ilustra con los siguientes ejemplos en los que se usan las siguientes abreviaturas:

ml = mililitros: DMSO = dimetilsulfóxido

g = gramos: RMN = resonancia magnética nuclear

ppm = partes por millón: HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento

M^{+} = ion másico: q = cuartete

s = singlete: m = multiplete

d = doblete: ppm = partes por millón

s an = singlete ancho

t = triplete

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Ejemplo 1

Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxi-N-(4-metilpent-2-in-4-il)propionamida
(compuesto nº 4 en la Tabla 1).

Etapa 1

Preparación de 2-bromo-3-metoxipropionato de metilo

Se enfriaron el 2,3-dibromopropionato de metilo (21,9 g) y N-óxido de trimetilamina (0,1 g) en metanol (8 ml) a -5ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota a la mezcla una solución en metanol de metóxido sódico, recién preparada a partir de sodio (2,25 g) y metanol (24 ml), a lo largo de 15 minutos, y se mantuvo por debajo de 0ºC por enfriamiento. Al completarse la adición, la mezcla se agitó durante otros 30 minutos y se añadió ácido acético (1 ml) seguido de éter dietílico (100 ml). La mezcla se filtró para separar las sales insolubles y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite, que se volvió a disolver en un pequeño volumen de éter dietílico y se volvió a filtrar. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (17,4 g) en forma de un aceite amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,41 (3H, s); 3,74 (1 H, dd); 3,82 (3H, s); 3,92 (1H, dd); 4,34 (1H, dd).

Etapa 2

Preparación de 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxipropionato de metilo

Una solución de 3,5-diclorofenol (0,815 g) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se trató con carbonato potásico anhidro (0,69 g) y 2-bromo-3-metoxi-propionato de metilo (1,0 g), y se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica con ácido clorhídrico acuoso (2 M) y después se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida para dar el producto requerido (1,29 g) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 3

Preparación de ácido 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxipropiónico

Una emulsión de 2-(3,5-diclorofenil)-3-metoxipropionato de metilo en hidróxido sódico (0,14 g) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas produciéndose una solución transparente. La mezcla se acidificó con ácido sulfúrico concentrado (0,34 g), se diluyó con agua y después se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se separó, se extrajo con solución acuosa de hidrógenocarbonato sódico y se descartó la fase orgánica. El extracto acuoso básico se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida para dar un aceite incoloro, 0,50 g, que contenía una mezcla del producto requerido y ácido 2-(3,5-diclorofenoxi)-acrílico en una relación 2:1, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El ácido 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxipropiónico se caracterizó por su espectro de RMN. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,48 (3H, s); 3,92 (2H, m); 4,82 (1H, m); 6,84 (2H, m); 7,02 (1H, m); 8,05(1H, s ancho).

Etapa 4

El producto de la etapa 3 (0,44 g) se disolvió en diclorometano seco (10 ml) con agitación y se añadió cloruro de oxalilo (0,212 g). Cuando cesó la evolución de gas, la mezcla se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido que contenía cloruro de ácido 2-(3,5-diclorofenil)-3-metoxipropiónico. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano seco (5 ml) y se añadió hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino (preparado como se describe a continuación; 0,222 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía gota a gota trietilamina (0,48 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2 M) y después se extrajo con más diclorometano. El extracto orgánico se separó, se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida para dar una goma. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano:acetato de etilo, 3:1 en volumen) para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,28 g, p.f. 107-110ºC.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,59-1,61 (6H, s); 1,80 (3H, s); 3,40 (3H, s); 3,82 (2H, m); 4,56 (1H, m); 6,42(1H, s); 6,89 (2H, m); 7,05 (1H, m).

El hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino usado antes se preparó como sigue.

Paso 1

Se disolvió 3-amino-3-metilbutino (disponible en el comercio como solución acuosa al 90%; 16,6 g) en diclorometano (150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró para dar una solución que contenía 14,9 g de amina. A la solución agitada de la amina en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trietilamina seca (48,4 ml). Después, se añadió gota a gota 1,2-bis-(clorodimetilsilil)etano (38,98 g) en diclorometano (100 ml), manteniendo la temperatura de reacción a 15ºC por enfriamiento. La mezcla se agitó durante 3 horas, el sólido incoloro que se había formado durante la reacción se filtró de la solución y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar una pasta. La pasta se extrajo en hexano y se volvió a filtrar. El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite obtenido se destiló para dar el 1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, 21,5 g, p.f. 41ºC a una presión de 0,06 mm de Hg.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,16 (12H, s); 0,60 (4H,s); 1,48 (6H, s); 2,24 (1 H, s).

Paso 2

El producto de la etapa 1 (1,30 g) en tetrahidrofurano seco (140 ml) se enfrió a -70ºC en atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió una solución de n-butil-litio (23,1 ml de solución 2,5 M en hexanos) de -65 a -70ºC durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a -5ºC y se añadió gota a gota yoduro de metilo (3,93 ml) a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 10ºC, cuando se produjo una reacción exotérmica. La mezcla se mantuvo a 20ºC por enfriamiento durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida hasta un volumen pequeño. El residuo se disolvió en hexano, se filtró para separar el material insoluble y se evaporó a presión reducida para dar el 1-(1,1-dimetil-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano en forma de un aceite amarillo, 13,0 g.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (12H, s); 0,56 (4H, s); 1,40 (6H, s); 1,72 (3H, s).

Paso 3

El producto de la etapa 2 (13,0 g) se añadió lentamente a ácido clorhídrico acuoso (35 ml, 4 M) a 0ºC con agitación. La emulsión formada se agitó durante 0,5 horas y después se llevó a pH 14 con hidróxido sódico acuoso (4 M) mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0ºC enfriando con hielo. La mezcla acuosa se extrajo en diclorometano (tres veces) y los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se hizo ácido por adición de un exceso de solución saturada de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. La mezcla se concentró a presión reducida hasta que se formó un precipitado incoloro. Se añadió hexano a la suspensión y el sólido se filtró de la solución. El sólido se lavó con éter dietílico seco y se puso a vacío para separar cualquier disolvente residual para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 5,0 g.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta: 1,74 (6H, s); 1,82 (3H, s); 8,74 (3H, s ancho).

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Ejemplo 2 Preparación de la 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxi-N-(3-metilbut-1-in-3-il)-propionamida (compuesto nº 4 en la tabla 6).

La 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxi-N-(3-metilbut-1-in-3-il)propionamida se preparó de una forma similar a la 2-(3,5-diclorofenoxi)-3-metoxi-N-(4-metilpent-2-in-4-il)propionamida como se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 3-amino-3-metilbut-1-ino (disponible en el comercio como solución acuosa al 90%) en lugar de 4-amino-4-metil-pent-2-ino en la etapa 4.

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Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-ciano-5-metoxifenoxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-3-metoxipropionamida (compuesto nº 16 en la tabla 1).

Etapa 1

Preparación de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida

Paso 1

Preparación de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico

Se agitó el 2-bromo-3-metoxipropionato de metilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (8 ml) a 10ºC y se añadió gota a gota monohidrato de hidróxido de litio (0,21 g) en agua (1,5 ml). Al completarse la adición, la mezcla se agitó durante 1,5 h. La solución incolora se evaporó a presión reducida hasta un volumen pequeño y la solución acuosa se llevó a pH 3 con ácido sulfúrico diluido. La mezcla se extrajo con éter dietílico (50 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (0,6 g) en forma de un líquido incoloro.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,45 (3H, s); 3,78 (1H, m); 3,92 (1H, m); 4,38 (1H, m); 6,65 (1H, s ancho).

Paso 2

Preparación de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida

Se disolvió el ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (0,366 g) en diclorometano seco (4 ml) que contenía N,N-dimetilformamida seca (0,05 ml) con agitación y se añadió cloruro de oxalilo (0,254 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida para dar el cloruro del ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (C=O, \nu 1780 cm^{-1}). El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano seco (6 ml) y se añadió hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino (0,267 g). La mezcla se enfrió a 3ºC y se añadió gota a gota trietilamina (0,404 g), mientras se mantenía la temperatura de la reacción entre 0-5ºC. La suspensión que se había formado se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con más diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico (2 M). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida para dar una goma. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo, 3:2 en volumen) para dar el producto requerido (0,300 g) en forma de un sólido incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,63 (6H, s); 1,82 (3H, s); 3,44 (3H, s); 3,88 (2H, m); 4,32 (1H, m); 6,62 (1H, s).

Etapa 2

Se agitaron el 3-ciano-5-metoxifenol (preparado como se describe en J. Med. Chem. (1993), 36, Nº 16, 2367; 0,119 g) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) que contenía carbonato potásico anhidro (0,168 g) y la 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida (0,210 g) y se calentaron a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se almacenó durante 2 días, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y después se evaporaron a presión reducida para dar una goma marrón. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo, 3:2 en volumen) para dar el producto requerido (0,110 g) en forma de una goma incolora. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (3H, s); 1,62 (3H, s); 1,72 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,80-3,87 (2H, m y 3H, s); 4,59 (1H, m); 6,44 (1H, s); 6,77 (1H, m); 6,85 (2H, m).

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Ejemplo 4

La preparación de 2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-ol)-3-metoxipropionamida (compuesto nº 17 en la tabla 1).

La 2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-3-metoxipropionamida, una goma incolora, se preparó de una forma similar a la 2-(3-ciano-5-metoxifenoxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-3-metoxipropionamida como se describe en el Ejemplo 3, excepto que se usó el 3-cloro-5-metoxifenol en lugar del 3-ciano-5-metoxifenol.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (3H, s); 1,60 (3H, s); 1,79 (3H, s); 3,41 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,79-3,86 (2H, m); 4,56 (1H, m); 6,49 (1H, s); 6,43 (1H, m); 6,58 (2H, m).

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Ejemplo 5

Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida (compuesto nº 4 de la tabla 16).

Etapa 1

Preparación de 2-bromo-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxi-propionamida

Paso 1

Preparación de hidrocloruro de 4-amino-1-metoxi-4-metilpent-2-ino

Se enfrió el 1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (22,6 g) en tetrahidrofurano seco (250 ml) a -50ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio (44 ml, solución 2,5 M en hexanos) a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 0,5 horas, se dejó calentar a -20ºC y se burbujeó formaldehído gaseoso a través de la mezcla hasta que no quedó material de partida, según se determinó por análisis de glc. Al completarse la reacción, la mezcla se trató con agua, se separó la fase de éter, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida para dar el 4-metil-4-(2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopent-1-il)pent-2-in-1-ol (24,96 g) en forma de un líquido amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,00 (12H, s); 0,46 (4H, s); 1,32 (6H, s); 4,10 (2H, s).

El 4-metil-4-(2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopent-1-il)pent-2-in-1-ol (2,55 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se enfrió a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió bis(trimetilsilil)amiduro potásico (2,09 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a lo largo de 5 minutos y después la mezcla se agitó de -10 a -5ºC durante 0,75 horas. Se añadió yoduro de metilo (1,49 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a lo largo de 5 minutos y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y después se almacenó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida para dar el 1-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano en forma de un líquido amarillo. Este líquido se agitó con ácido clorhídrico acuoso diluido (30 ml) durante 0,25 horas, se lavó con éter dietílico (dos veces) y se separó la fase acuosa ácida y después se evaporó a presión reducida. El residuo se evaporó a presión reducida con tolueno (dos veces) para separar el agua, se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato magnésico, y después se evaporó a presión reducida para dar el hidrocloruro del 4-amino-1-metoxi-4-metilpent-2-ino, 0,66 g, en forma de un sólido amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,78 (6H, s); 3,40 (3H, s); 4,12 (2H, s); 8,88 (3H, s ancho).

Paso 2

La 2-bromo-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida se preparó a partir del ácido 2-bromo-1-metoxipropiónico de una forma similar a la 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida descrita en el Ejemplo 3, etapa 1, paso 2, usando hidrocloruro de 4-amino-1-metoxi-4-metilpent-2-ino en lugar de hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,68 (6H, s); 3,38 (3H, s); 3,44 (3H, s); 3,82-3,92 (2H, m); 4,10 (2H, s); 4,33 (1H, t); 6,64 (1H, s ancho), goma amarilla.

Etapa 2

Se agitaron 3,5-diclorofenol (0,10 g), 2-bromo-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida (0,18 g) y carbonato potásico anhidro (0,10 g) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) a 80ºC durante 2 horas, y después se enfriaron a temperatura ambiente y se almacenaron durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y después se evaporaron a presión reducida para dejar un aceite. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; acetato de etilo) para dar la 2-(3,5-diclorofenil)-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida, 0,13 g, en forma de un aceite incoloro.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66 (3H, s); 1,68 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,78-3,86 (2H, m); 4,12 (1H, s); 4,56-4,60 (1H, t); 6,44 (1H, s ancho); 6,88 (2H, s); 7,06 (1H, s).

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Ejemplo 6

Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-3-metoxi-N-(4-metilpent-2-in-4-il)propionamida (compuesto nº 3 en la tabla 1).

En un procedimiento similar al ejemplo 3, etapa 2, el 3,4,5-trimetilfenol se hizo reaccionar con la 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida para dar el producto del título en forma de una goma incolora. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,61 (6H, s); 1,80 (3H, s); 2,11 (3H, s); 2,26 (6H, s); 3,40 (3H, s); 3,82 (2H, m); 4,53 (1H, t); 6,62 (2H, s); 6,66 (1H, s).

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Ejemplo 7

Este ejemplo ilustra las propiedades fungicidas de los compuestos de fórmula (1).

Los compuestos se ensayaron en un ensayo de discos de hoja, con los métodos descritos a continuación. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron en agua a 200 ppm. En el caso del ensayo de Pythium ultimum, se disolvieron en DMSO y se diluyeron en agua a 20 ppm.

Erysiphe graminis f.sp. hordei (oídio de la cebada): Se pusieron segmentos de hoja de cebada en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Erysiphe graminis f.sp.tritici (oídio del trigo): Se pusieron segmentos de hoja de trigo en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Puccinia recondita f.sp. tritici (roya negra del trigo): Se pusieron segmentos de hoja de trigo en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 9 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Septoria nodorum (mancha de la gluma y del nudo del trigo): Se pusieron segmentos de hoja de trigo en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Pyrenophora teres (mancha reticular de la cebada): Se pusieron segmentos de hoja de cebada en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Pyricularia oryzae (espiga blanca del arroz): Se pusieron segmentos de hoja de trigo en arroz en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Botrytis cinerea (moho gris): Se pusieron discos de hoja de alubia en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Phytophtora infestans (mildiú de la patata o el tomate): Se pusieron discos de hoja de tomate en agar y aguas en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Plasmora viticola (mildiú de la vid): Se pusieron discos de hoja de vid en agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, durante entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se ensayó la actividad de un compuesto durante 7 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.

Pythium ultimum (pudrición de las raíces): Se mezclaron fragmentos de micelas del hongo, preparados a partir de un cultivo líquido reciente, en caldo de dextrosa de patata. Se diluyó una solución del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido con agua a 20 ppm y después se puso en una placa de microvaloración de 96 pocillos y después se añadió el caldo de nutrientes que contenía esporas fúngicas. La placa de ensayo se incubó a 24ºC y se determinó la inhibición del crecimiento fotométricamente después de 48 horas.

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Los siguientes compuestos [compuesto nº (tabla)] dieron al menos 70% de represión de las siguientes infecciones fúngicas, con 200 ppm:

Phytophthora infestans: 3(1), 4(1), 4(6), 4(16)

Plasmopara viticola: 3(1), 4(1), 4(6), 4(16)

Erysiphe graminis f.sp. hordei: 4(1)

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Los siguientes compuestos dieron al menos 70% de represión de la siguiente infección fúngica, con 20 ppm:

Pythium ultimum: 3(1), 4(1), 4(16)

Claims

1. Un compuesto de fórmula general (I):

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17

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en la que

X, Y y Z son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo(C_{1-4}), alquenilo C_{2-4}, halógenoalquenilo(C_{2-4}), alquinilo C_{2-4}, halógenoalquinilo(C_{2-4}), alcoxi C_{1-4}, halógenoalcoxi(C_{1-4}), -S(O)_{n}-alquilo(C_{1-4}) en el que n es 0, 1 ó 2 y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor, -OSO_{2}-alquilo(C_{1-4}) en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor, ciano, nitro, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, -CONR'R'', -COR', -NR'COR'' o -NR'COOR''', en los que R' y R'' son independientemente H o alquilo C_{1-4} y R''' es alquilo C_{1-4}, con la condición de que al menos uno de X y Z sea distinto de H;

R_{1} es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo, en el que el número total de átomos de carbono es 2 ó 3;

R_{5} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6} en el que el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, alquil(C_{1-4})-carboniloxi, aminocarboniloxi, mono- o dialquil(C_{1-4})-aminocarboniloxi, -S(O)_{n}-alquil(C_{1-6}) en el que n es 0, 1 ó 2, triazolilo, trialquil(C_{1-4})-sililoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, tieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o

R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el que los anillos de fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R_{5} están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4}, alquiniloxi C_{2-4}, halogenoalquilo(C_{1-4}), halógenoalcoxi(C_{1-4}), alquiltio C_{1-4}, halógeno-alquiltio(C_{1-4}), hidroxialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR^{m}R^{n}, -NHCOR^{m}, -NHCONR^{m}R^{n}, -CONR^{m}R^{n}, -SO_{2}R^{m}, -OSO_{2}R^{m}, -COR^{m}, -CR^{m}=NR^{n} o -N=CR^{m}R^{n}, en los que R^{m} y R^{n} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo(C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}, halógenoalcoxi(C_{1-4}), alquiltio C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X, Y y Z son todos cloro o metilo, o X y Z son ambos cloro o bromo e Y es H o metilo, o X y Z son ambos metilo o metoxi e Y es H, cloro, bromo o alquiltio, o X es metoxi, Y es H y Z es ciano o cloro, o X es metilo, Y es H y Z es etilo, o X es cloro, bromo o trifluorometilo y tanto Y como Z son H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{1} es metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{1} es metoximetilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{2} es H.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que tanto R_{3} como R_{4} son metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, terc-butildimetil-siloximetilo, 3-cianopropilo, 3-metoxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanosulfinilpropilo o 3-metanosulfonilpropilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

X, Y y Z son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo(C_{1-4}), alquenilo C_{2-4}, halógenoalquenilo(C_{2-4}), alquinilo C_{2-4}, halógenoalquinilo(C_{2-4}), alcoxi C_{1-4}, halógenoalcoxi(C_{1-4}), -S(O)_{n}-alquilo(C_{1-4}) en el que n es 0, 1 ó 2 y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor, -OSO_{2}-alquilo (C_{1-4}) en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con flúor, ciano, nitro, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, -CONR'R'', -COR' o -NR'COR'', en los que R' y R'' son independientemente H o alquilo C_{1-4}, con la condición de que al menos uno de X y Z sea distinto de H;

R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} con la condición de que ambos no sean H y que cuando ambos son distintos de H sus átomos de carbono totales combinados no superen 4, o

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X, Y y Z son todos cloro o metilo, o X e Y son ambos cloro o bromo, e Y es H o metilo, o X y Z son ambos metilo o metoxi e Y es H, cloro, bromo o alquiltio, o X es metoxi, Y es H y Z es ciano o cloro, o X es metilo, Y es H y Z es etilo, o X es cloro, bromo o trifluorometilo y tanto Y como Z son H; R_{1} es metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo o 2-metiltioetilo; R_{2} es H; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; y R_{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, terc-butildimetilsiloximetilo, 3-cianopropilo, 3-metoxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanosulfinilpropilo o 3-metanosulfonilpropilo.

10. Una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula general (1) de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo diluyente adecuado para el mismo.

11. Un método para combatir o reprimir hongos fitopatógenos, que comprende aplicar una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula general (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición de acuerdo con la reivindicación 10, a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o semilla, o al suelo o cualquier otro medio de crecimiento de la planta.