ES2298912T3 - Tioesteres heterociclicos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde: n es 1; X es O o S; Z es S; R1 se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C1-C5, cadena alquenilo lineal o ramificada C2-C5, Ar1 y mezclas de estos, en donde dicho R1 se sustituye o no se sustituye con halo, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C1-C5, cadena alquenilo lineal o ramificada C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino, Ar1 o una mezcla de estos; R2 se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C1-C9, cadena alquenilo lineal o ramificada C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 y Ar1; y Ar1: es fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo o naftilo en donde dicho Ar1 se sustituye o no se sustituye con halo, hidroxi, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C1-C6, cadena alquenilo lineal o ramificada C2-C5, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una mezcla de estos.

Description

Tioésteres heterocíclicos.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se relaciona con cetonas y tioésteres heterocíclicos de molécula pequeña, de bajo peso molecular neurotróficos que tienen una afinidad para las inmunofilinas del tipo FKBP, y su uso como inhibidores de la actividad de enzima asociada con proteínas de inmunofilina, particularmente actividad de enzima peptidil-propilo isomerasa, o rotamasa.
2. Descripción de la técnica relacionada
El término inmunofilina se refiere a un número de proteínas que sirven como receptores para las principales drogas inmunosupresoras, ciclosporina A (CsA), FK506 y rapamicina. Clases conocidas de inmunofilinas son las ciclofilinas y Proteínas de unión FK506, o FKBP. La Ciclosporina A se une a una ciclofilina A mientras que el FK506 y la rapamicina se unen al FKBP12. Estos complejos de droga inmunofilina hacen interfaz con varios sistemas de transducción de señal intracelular, especialmente el sistema nervioso e inmune.
Las Inmunofilinas se conocen por tener actividad de enzima isomerasa peptidil-propilo (PPIasa), o rotamasa. Se ha determinado que la actividad de enzima rotamasa juega un papel en la catalización de la interconversión de los isómeros cis y trans de sustratos de proteína y péptidos para las proteínas de inmunofilina.
Las Inmunofilinas se descubrieron originalmente y se estudiaron en el tejido inmune. Se postuló inicialmente por aquellos expertos en la técnica que la inhibición de la actividad rotamasa de las inmunofilinas conduce a la inhibición de la proliferación de células T, originando por lo tanto la actividad inmunosupresora exhibida por drogas inmunosupresoras, tal como ciclosporina A, FK506 y rapamicina. Estudios adicionales han mostrado que la inhibición de la actividad rotamasa, en y si misma, no resulta en actividad inmunosupresora. Schreiber et al., Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559. En cambio, la inmunosupresión aparece para apoyar la formulación de un complejo de droga inmunosupresora e inmunofilina. Se ha mostrado que los complejos de droga inmunofilina interactúan con objetivos de proteína terciarios debido a su forma de acción. Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815. En el caso del FKBP-FK506 y ciclofilin-CsA, los complejos de droga inmunofilina se unen a la enzima calcineurina e inhiben la señalización del receptor de célula T que conducen a la proliferación de células T. De manera similar, el complejo de droga inmunofilina de FKBP-rapamicina interactúa con la proteína RAFT1/FRAP e inhibe la señalización del receptor IL-2.
Se ha encontrado que las Inmunofilinas están presentes en altas concentraciones en el sistema nervioso central. Las inmunofilinas se enriquecen 10-50 veces más en el sistema nervioso central que en el sistema inmune. Con tejidos neurales, las inmunofilinas parecen influenciar la síntesis de óxido nítrico, liberación de neurotransmisor y extensión del proceso neuronal.
Se ha encontrado que las concentraciones picomolares de un inmunosupresor tal como FK506 y rapamicina estimulan el crecimiento de neuritas en las células PC12 y neuronas sensoriales, a saber células de ganglio de raíz dorsal (DRG). Lyons et al., Proc. de Na tl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195. En experimentos animales completos, el FK506 se ha mostrado por estimular la regeneración nerviosa luego de lesión nerviosa facial.
Sorprendentemente, se ha encontrado que ciertos compuestos con una alta afinidad de FKBP son inhibidores potentes de rotamasa y exhiben excelentes efectos neurotróficos. Adicionalmente, estos inhibidores rotamasa están desprovistos de actividad inmunosupresora. Estos hallazgos sugieren el uso de inhibidores rotamasa en el tratamiento de varias neuropatías periféricas y mejoramiento del crecimiento neuronal en el sistema nervioso central (CNS). Los estudios han demostrado que los trastornos neurodegenerativos, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), pueden ocurrir debido a la pérdida, o disponibilidad reducida, de una sustancia específica neurotrófica para una población particular de neuronas afectadas por el trastorno.
Se han identificado Varios factores neurotróficos que afectan la población neuronal específica en el sistema nervioso central. Por ejemplo, se ha hecho hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer resulta de una reducción o pérdida del factor de crecimiento nervioso (NGF). Se ha propuesto tratar pacientes SDAT con factor de crecimiento nervioso exógeno u otras proteínas neurotróficas, tal como factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de ganglios, factor neurotrófico ciliar, y neurotropina-3, para incrementar la supervivencia de poblaciones neuronales degeneradas.
La aplicación clínica de estas proteínas en varios estados de la enfermedad neurológica se impide por dificultad en el suministro y biodisponibilidad de grandes cantidades de objetivos del sistema nervioso. Por contraste, las drogas inmunosupresoras con actividad neurotrófica son relativamente pequeñas y exhiben excelente biodisponibilidad y especificidad. Sin embargo, cuando se administran crónicamente, las drogas inmunosupresoras, exhiben un número de efectos colaterales potencialmente serios que incluyen nefrotoxicidad, tal como lesión de filtración glomerular y fibrosis intersticial irreversible (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162); déficit neurológico, tal como temblor involuntario, o angina cerebral no específica, tal como jaqueca no localizada (De Groen et al., iV. Engl. J. Med., 1987, 317:861); e hipertensión vascular con complicación que resulta de esta (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725).
Para evitar los efectos colaterales asociados con el uso de compuestos inmunosupresores, la presente invención proporciona compuestos no inmunosupresores que contienen inhibidores rotamasa FKBP de molécula pequeña para mejorar el crecimiento de neuritas, y promover el crecimiento neuronal y la regeneración en varias situaciones neuropatológicas en donde se puede facilitar la reparación neuronal, que incluyen: daño al nervio periférico originado por lesión física o estado de enfermedad tal como diabetes; daño físico al sistema nervioso central (médula espinal y cerebro); daño al cerebro asociado con apoplejía; y trastornos neurológicos que se relacionan con la neurodegeneración, tal como Parkinson, SDAT (enfermedad de Alzheimer) y esclerosis lateral aniotrófica.
Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de molécula pequeña, de bajo peso molecular neurotróficos que tienen una afinidad de inmunofilinas del tipo FKBP. Una vez unidos a estas proteínas, los compuestos neurotróficos son inhibidores potentes de la actividad de enzima asociada con las proteínas inmunofilina, particularmente actividad de enzima isomerasa peptidil-prolilo o rotamasa. Una característica clave de los compuestos de la presente invención es que ellos no ejercen ninguna actividad inmunosupresora significativa en adición a su actividad neurotrófica.
Específicamente, la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula II:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
n es 1;
X es O o S;
Z es S;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{5}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{5}, Ar_{1} y mezclas de estos, en donde dicho R_{1} se sustituye o no se sustituye con halo, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{5}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino, Ar_{1} o una mezcla de estos;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{9}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7} y Ar_{1}; y
Ar_{1:} es fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo o naftilo en donde dicho Ar_{1} se sustituye o no se sustituye con halo, hidroxi, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{6}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino o una mezcla de estos.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende:
(i) una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 para efectuar una actividad neuronal; y
(ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se relaciona adicionalmente con el uso de un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este para la preparación de un medicamento útil para efectuar una actividad neuronal en un mamífero.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1(A) es un fotomicrógrafo representativo de neuronas sensoriales no tratadas.
La Figura 1(B) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 1 (10 pM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 1(C) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 1 (1 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 1(D) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 1 (1 \muM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 2(A) es un fotomicrógrafo representativo de neuronas sensoriales no tratadas.
La Figura 2(B) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 9 (10 pM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 2(C) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 9 (1 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 2(D) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 9 (100 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 3(A) es un fotomicrógrafo representativo de neuronas sensoriales no tratadas.
La Figura 3(B) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 10 (10 pM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 3(C) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 9 (1 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 3(D) es un fotomicrógrafo representativo del compuesto 9 (100 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales.
La Figura 4 presenta la cuantificación para la recuperación de neuronas dopaminérgicas TH-positivas en el cuerpo estriado de animales que reciben los compuestos 1, 9 y 10.
Descripción detallada de la invención Definiciones
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares, a menos que se indique otra cosa.
"Alcoxi" se refiere al grupo-OR en donde R es alquilo como se definió aquí. Preferiblemente, R es una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que contiene 1 a 3 átomos de carbono.
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique otra cosa.
"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que solo difieren en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no súper impuestas la una a la otra. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo el uno del otro. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que no contiene partes iguales de enantiómeros individuales o estereoisómeros.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos de la invención que posee la actividad farmacológica deseada y que ni es biológicamente ni de otra forma indeseable. La sal se puede formar con ácidos inorgánicos tal como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato heptanoato, hexanoato, hidrocloruro hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Ejemplos de una sal base incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tal como sales de sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tal como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tal como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tal como arginina y lisina. También, el nitrógeno básico contiene grupos que se pueden cuaternizar con agentes que incluyen: haluros alquilo bajos tal como metilo, etilo, cloruros propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos dialquilo tal como dimetilo, dietilo, sulfatos dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tal como decilo, laurilo, cloruros miristilo y estearilo, bromuros y yoduros; y haluros araquilo tal como bromuros bencilo y fenetilo.
"Fenilo" se refiere a cualquier radical fenilo isomérico posible, opcionalmente monosustituido o multisustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxi, halo y haloalquilo.
"Tratar" se refiere a:
(i) prevenir una enfermedad, trastorno o condición que le ocurre a un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición pero que no se ha diagnosticado que la tiene;
(ii) inhibir la enfermedad, trastorno o condición, es decir, disminuir su desarrollo; y
(iii) aliviar la enfermedad, trastorno o condición, es decir, causar regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición.
Compuestos de la invención
Los compuestos inhibidores FKBP de molécula pequeña, de bajo peso molecular neurotróficos de esta invención tienen una afinidad para inmunofilinas del tipo FKBP, tal como FKBP12. Cuando los compuestos neurotróficos de esta invención se unen a una inmunofilina del tipo FKBP, se ha encontrado que ellas inhiben la actividad isomerasa cis-trans prolil-peptidilo, o rotamasa, la actividad de la proteína de unión y el crecimiento de neurita se estimulan inesperadamente.
En particular, esta invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
n es 1;
X es O o S;
Z es S;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{5}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{5}, Ar_{1} y mezclas de estos, en donde dicho R_{1} se sustituye o no se sustituye con halo, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{5}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino, Ar_{1} o una mezcla de estos;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{9}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7} y Ar_{1}; y
Ar_{1:} es fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo o naftilo en donde dicho Ar_{1} se sustituye o no se sustituye con halo, hidroxi, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{6}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino o una mezcla de estos.
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Ejemplos específicos de estas modalidades se presentan en la Tabla I.
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TABLA I
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Los compuestos de esta invención poseen centros asimétricos y se pueden producir así como mezclas de estereoisómeros o como estereosiómeros individuales. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener al utilizar un material de partida ópticamente activo al redisolver una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis. Se entiende que los estereoisómeros individuales así como las mezclas (racémicas y no racémicas) de estereosiómeros se abarcan por el alcance de la presente invención. Los compuestos de esta invención poseen por lo menos un centro asimétrico y se pueden producir así como mezclas de estereoisómeros o como R-y S-estereoisómeros. Los enantiómeros individuales se pueden obtener al redisolver una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis. Se entiende que los estereoisómeros R-y S-así como también las mezclas de estereoisómeros se abarcan por esta invención. El estereoisómero S es el más preferido debido a su mayor actividad.
Métodos para utilizar los compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención tienen una afinidad para la proteína de unión FK506, particularmente FKBP12, que está presente en el cerebro. Cuando los compuestos de la invención se unen al FKBP en el cerebro, ellos exhiben excelente actividad neurotrófica. Esta actividad es útil en la estimulación de neuronas dañadas, la promoción de regeneración neuronal, la prevención o neurodegeneración, y el tratamiento de varios trastornos neurológicos conocidos por estar asociados con degeneración neuronal y neuropatías periféricas.
La presente invención se relaciona adicionalmente con el uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la preparación de un medicamento útil para efectuar una actividad neuronal en un mamífero.
En una modalidad preferida, la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastorno neurológico.
Los trastornos neurológicos que se pueden tratar incluyen pero no se limitan a: neuralgia trigeminal: neuralgia glosofaríngea; parálisis de Bell; miastenia gravis; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; atrofia muscular progresiva; atrofia muscular heredada bulbar progresiva; hernia, síndrome de disco intervertebral prolapsado o roto; espondilosis cervical; trastornos de plexo; síndrome de destrucción de salida toráxico; neuropatía periférica tal como aquella originada por plomo, dapsona, garrapatas, porfiria o síndrome Guillain-Barre; enfermedad de Alzheimer; y enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar un trastorno neurológico seleccionado del grupo que consiste de: neuropatía periférica originada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática al cerebro; daño físico a la médula espinal, apoplejía asociado con daño cerebral, y trastorno neurológico que se relaciona con neurodegeneración, ejemplos de trastornos neurológicos que se relacionan con la neurodegeneración son la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
Para estos propósitos, los compuestos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, rociado por inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por vía de reservorio implantado en dosificación de formulaciones que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos. El término parenteral como se utiliza aquí incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal e intracraneala o técnicas de infusión.
Para ser terapéuticamente efectivo como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos deben penetrar fácilmente la barrear hematoencefálica en donde se administra periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera hematoencefálica se pueden administrar efectivamente mediante una ruta intraventricular.
Los compuestos se pueden administrar en la forma de preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte utilizando agentes humectantes o de dispersión adecuados y agentes de suspensión. Las preparaciones inyectables estériles también pueden ser soluciones inyectables estériles o suspensiones en disolventes o diluyentes parenteralmente aceptables no tóxicos, por ejemplo, como soluciones en 1,3-butanediol. Entre los vehículos aceptables y disolventes que se pueden emplear están el agua, la solución de ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando tal como un mono o diglicérido sintético se pueden emplear. Ácidos grasos tal como ácido oleico y sus derivados glicérido, que incluyen aceite de oliva y aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas, son útiles en la preparación de inyectables. Estas soluciones de aceite o suspensiones también pueden contener dispersantes o diluyentes de alcohol de cadena larga.
Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar oralmente en la forma de cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones acuosas. Los comprimidos pueden contener portadores tal como lactosa y almidón de maíz y/o agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes que incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes de suspensión y emulsificantes combinados con el ingrediente activo. Las formas de dosificación oral pueden contener adicionalmente agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Los compuestos también se pueden administrar rectalmente en la forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar la droga con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de coco, cera de abejas y polietilenglicoles.
Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando las condiciones dirigidas para el tratamiento involucran áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, que incluye trastornos neurológicos de la vista, de la piel, o del tracto bajo intestinal. Formulaciones tópicas adecuadas se pueden preparar fácilmente para cada una de estas áreas.
Para la aplicación tópica a la vista, o uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en isotónicos, salinas estériles de pH ajustado, o, preferiblemente, como una solución en solución salina estéril de pH ajustado isotónica, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, los compuestos se pueden formular en ungüentos, tal como petrolato, para uso oftálmico.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos se pueden formular en ungüentos adecuados que contienen los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxipropileno polioxietileno, ceras emulsificantes y agua. Alternativamente, los compuestos se pueden formular en lociones adecuadas o cremas que contienen el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera cetiléster, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La aplicación tópica al tracto bajo intestinal se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anterior) o en formulaciones de enema adecuadas.
Los niveles de dosificación están en el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto de ingrediente activo que es útil en el tratamiento de las afecciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1,000 mg. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del anfitrión tratada y la forma particular de administración.
Se entiende, sin embargo, que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excresión; la combinación de droga; la severidad de la enfermedad particular a ser tratada; y la forma de administración.
Los compuestos se puede administrar con otros agentes neurotróficos tal como factor de crecimiento neurotrófico (NGF), factor de crecimiento glial, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar y neurotropin-3. El nivel de dosificación de otras drogas neurotróficas dependerá de los factores previamente establecidos y la efectividad neurotrófica de la combinación de droga.
Composiciones farmacéuticas de la invención
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende
(i) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) para efectuar una actividad neuronal; y
(ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
La anterior discusión se relaciona con la utilidad y administración de los compuestos de la presente invención también aplica a las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Ejemplos
El siguiente ejemplo 2 es ilustrativo de la presente invención. A menos que se especifique otra cosa, todos los porcentajes se basan en 100% en peso del compuesto final. Los ejemplos 1 y 3 representan los ejemplos de referencia.
Ejemplo 1 Síntesis de (2S)-2-({1-oxo-5-fenil}-pentil-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)pirrolidina (1)
(2S)-2-(1-oxo-4-fenilo)butil-N-bencilpirrolidin 1-cloro-4-fenilobutano (1.78 g; 10.5 mmol) en 20 mL de THF se agrega a 0.24 g (10 mmol) de limadura de magnesio en 50 mL de THF en reflujo. Luego de que se completa la adición, la mezcla se refluye durante 5 horas adicionales, y luego se adiciona lentamente a una solución en reflujo de etil ester N-bencilo-L-prolina (2.30 g (10 mmol) en 100 mL de THF. Después de 2 horas de reflujo adicional, la mezcla se enfría y se trata con 5 mL de HCl al 2 N. La mezcla de reacción se diluye con éter (100 mL) y se lava con NaHCO_{3} saturado, agua y solución salina. La fase orgánica se seca, se concentra y se cromatografea, se eluye con 5:1 CH_{2}Cl_{2}:EtOAc para obtener 2.05 g (64%) de la cetona como un aceite, ^{1}H RMN (CDC1_{3}; 300 MHz): 1.49-2.18 (m, 8H); 2.32-2.46 (m, 1H); 2.56-2.65 (m, 2H); 2.97-3.06 (m, 1H); 3.17-3.34 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 1H); 4.02-4.23 (m, 2H); 7.01-7.44 (m, 10H).
(2S)-2-(1-oxo-4-fenilo) butilpirrolidina. El compuesto cetona (500 mg) y hidróxido de carbono (20% sobre carbono, 50 mg) se hidrogena a 40 psi en un agitador Paar durante la noche. El catalizador se remueve mediante filtración y el disolvente se remueve in vacuo. La amina libre se obtiene como un aceite amarillo (230 mg; 100%), ^{1}H RMN (CDC1_{3}; 300 MHz): 1.75-2.34 (m, 10H); 2.55 (m, 2H); 2.95 (dm, 1H); 3.45-3.95 (, 1H); 4.05 (m, 1H); 7.37 (m, 5H).
(2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butil-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil) pirrolidina. A una solución de (2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butilpirrolidina (230 mg; 1.0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC se agrega en gotas cloruro metiloxalilo (135 mg; 1.1 mmol). Luego de agitar a 0ºC durante 3 horas, la reacción se apaga con NH_{4}Cl saturado y la fase orgánica se lava con agua y solución salina y se seca y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 20:1 CH_{2}Cl_{2}:EtOAc para obtener 300 mg del oxamato como un aceite claro (98%), ^{1}H RMN (CDC1_{3}; 300 MHz): 1.68 (m, 4H); 1.91-2.38 (, 4H); 2.64 (t, 2H); 3.66-3.80 (m, 2H); 3.77, 3.85 (s, 3H total); 4.16 (, 2H); 4.90 (m, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.27 (m, 2H).
(2S)-2-({1-oxo-5-fenil}-pentil-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)pirrolidina (1). A una solución del oxamato anterior (250 mg; 0.79 mmol) en éter anhidro (15 mL), se enfría a-78ºC, se agrega cloruro 1,1-dimetilpropil-magnesio (0.8 mL de una solución 1.0 M en éter; 0.8 mmol). Luego de agitar la mezcla resultante a-78ºC durante 2 horas, la reacción se apaga mediante la adición de 2 mL de NH_{4}Cl saturado, seguido por 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca, se concentra, y se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 50:1 CH_{2}Cl_{2}: EtOAc. El Compuesto 1 se obtiene como un aceite claro, 120 mg, 1H RMN (CDC1_{3}, 300 MHz): \delta 0.87 (t, 3H, J =7.5); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.67 (m, 4H); 1.70-2.33 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J=7.1); 3.52 (m, 2H); 4.17 (t, 2H,; 4.52 (m, 1H); 7.16-7.49 (m, 5H). Anal. Calc. para C_{22}H_{31}NO_{3}-H_{2}O: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Encontrado: 70.48; H, 8.35; N, 3.69.
Ejemplo 2 Síntesis de 2-Fenil-1-etil 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato (9)
Metil (2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato. Una solución de hidrocloruro de metil ester L-prolina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metileno seco se enfría a 0ºC y se trata con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq). Luego de agitar la pasta que se forma bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min, se agrega en gotas una solución de cloruro de metil durante 1 (3.20 g; 26.12 mmol) en cloruro de metileno (45 L). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 1.5 horas. Luego se filtra para remover los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros amida cis-trans; datos para rotámero trans dados. ^{1}H RMN (CDC1_{3}): \delta 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3. 79, 3. 84 (s, 3H total); 4. 86 (dd, 1H, J=8. 4, 3. 3).
Metil (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidinacarboxilato. Una solución de metil (2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato (2.35 g; 10.90 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -78ºC y se trata con 14.2 mL de una solución al 1.0 M de cloruro 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Luego de agitar la mezcla homogénea resultante a -78ºC durante tres horas, la mezcla se coloca en cloruro de amonio saturado (100 mL) y se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo obtenido bajo la remoción del disolvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro, H RMN (CDC1_{3}): \delta 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75(dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J=8.4, 3.4).
Ácido (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidina-carboxilico. Una mezcla de metil (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidinacarboxilato (2.10 g; 8.23 mmol), LiOH 1 N (15 mL), y metanol (50 L) se agita a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica a un pH 1 con HCL AL 1 N, se diluye con agua, y se extrae en 100 mL de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con solución salina y se concentra para proporcionar 1.73 g (87%) de sólido blanco nieve que no requiere purificación adicional, ^{1}H RMN (CDC1_{3}): \delta 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J=10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, 4.1).
2-fenil-1-etil 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato (9). A una solución de ácido (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidinacarboxilico (241 mg; 1.0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se agrega diciclohexilcarbodiimida (226 g; 1.1 mmol). Luego de agitar la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría a 0ºC y se trata con una solución de mercaptano de fenilo (138 mg; 1.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 ml de CR_{2}Cl_{2}. La mezcla se le permite calentarse a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Los sólidos se remueven mediante filtración y el filtrado se concentra in vacuo, el residuo crudo se purifica mediante cromatografía flash (10:1 hexano-EtOAc) para obtener 302 mg (84%) de 9 como un aceite, ^{1}H RMN (CDCI_{3}, 300 MHz) : \delta 0.85 (t, 3H, J=7.5), 1.29 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.70-2.32 (m, 6H); 2.92 (t, 2H, J=7.4); 3.22(t, 2H, J-7.4); 3.58 (m, 2H); 4.72 (m, 1H); 7.23-7.34 (m, 5H). Anal. Calc. para C_{20}H_{27}NO_{3}S-0.4H_{2}O: C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80. Encontrado: C, 65.41; H, 7.49; N, 3.72.
Ejemplo 3
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 2-fenil-1-etil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidinacarbotioato (10)
Metil 1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-piperidina-carboxilato. Una solución de hidrocloruro pipecolato metilo (8.50 g; 47.31 mmol) en cloruro de metileno seco (100 mL) se enfría a 0ºC y se trata con trietilamina (10.5 g; 103 mmol; 2.1 eq). Luego de agitar la pasta que se forma bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se agrega en gotas una solución de cloruro de metil oxalilo (8.50 g; 69.4 mmol) en cloruro de metileno (75 mL). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 1.5 horas. Luego se filtra para remover los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 50% acetato de etilo en hexano, para obtener 9.34 g (86%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros amida cis-trans; datos para rotámero trans dados. ^{1}H RMN (CDC1_{3}): \delta 1.22-1.45 (m, 2H); 1.67-1.78 (m, 3H); 2.29 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.85, 3.87 (s, 3H total); 4.52 (dd, 1H).
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Metil 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidina-carboxilato. Una solución de metil 1-(1,2-dioxo-2-metoxitil)-2-piperidinacarboxilato (3.80 g; 16.57 mmol) en 75 mL de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -78ºC y se trata con 20.7 mL de una solución al 1.0 M de cloruro de 1,1-dimetil-propilmagnesio en THF. Luego de agitar la mezcla homogénea resultante a -78ºC durante tres horas, la mezcla se coloca en cloruro de amonio saturado (100 mL) y se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo obtenido bajo la remoción del disolvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% acetato de etilo en hexano, para obtener 3.32 g
(74%) del oxamato como un aceite incoloro, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0.88 (t, 3H); 1.21, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.35-1.80 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 5.32 (d, 1H).
Ácido 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidina-carboxílico. Una mezcla de metil 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidinecarboxilato (3.30 g; 12.25 mmol), LiOH al 1 N (15 mL), y metanol (60 mL) se agita a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica a pH 1 con HCl al 1 N, se diluye con agua, y se extrae en 100 mL de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con solución salina y se concentra para proporcionar 2.80 g (87%) de sólido blanco nieve que no requiere purificación adicional, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0.89 (t, 3H); 1.21, 1.24 (s, 3H cada uno); 1.42-1.85 (m, 7K); 2.35 (m, 1H); 3.22 (d, 1H); 3.42 (m, 1H); 5.31 (d, 1H).
2-fenil-1-etil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxometil)-2-pirrolidinacarbotioato (10). A una solución de ácido 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperida-carboxílico (255 mg; 1.0 mmol) En CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se agrega diciclohexilcarbodiimida (226 mg; 1.1 mmol). Luego de agitar la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría a 0ºC y se trata con una solución de mercaptan de fenilo (138 mg; 1.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se le permite calentarse a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Los sólidos se remueven mediante filtración y el filtrado se concentra in vacuo; el residuo crudo se purifica mediante cromatografía flash (10:1 hexano:EtOAc) para obtener 300 mg (80%) de 10 como un aceite, ^{1}H RMN (CDC1_{3}, 300 MHz): d 0.94 (t, 3H, J=7.5); 1.27 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.34-1.88 (m, 7H); 2.45 (m, _{1}H); 2.90 (t, 2H, J=7.7); 3.26 (t, 2H, J=7.7); 3.27 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 7.24-7.36 (m, 5H). Anal. Calc. para C_{21}H_{29}NO_{3}S: C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73. Encontrado: C, 67.02; H, 7.83; N, 3.78.
Como se discutió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen una afinidad para la proteína de unión FK506, particularmente FKBP12. La invención de la actividad isomerasa cis-trans prolil-peptidilo del FKBP se puede medir como un indicador de esta afinidad.
Procedimiento del ensayo K_{i}
La Inhibición de la actividad isomerasa peptidil-prolilo (rotamasa) de los compuestos de la invención se pueden evaluar por los métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como K_{i} evidentes y se presentan para los compuestos representativos en la tabla IV. La isomerización cis-trans de un enlace alanina-prolina en un sustrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Fe-p-nitroanilida, se monitorea espectrofotométricamente en un ensayo de acoplado a quimiotripsina, que libera para-nitroanilida de la forma trans del sustrato. La inhibición de esta reacción originada por la adición de diferentes concentradores de inhibidor se determina, y los datos se analizan como un cambio en la constante de índice de primer orden como una función de la concentración de inhibidor para producir los valores K_{i} evidentes.
En una cubeta plástica se agrega 950 mL de amortiguador de ensayo enfriado con hielo (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl), 10 mL de FKBP (2.5 mM 10 mM Tris-Cl pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol), 25 mL de quimotripsina (50 mg/ml m 1 mM HCl) y 10 L de compuesto de ensayo en varias concentraciones en dimetil sulfóxido. La reacción se inicia mediante la adición de 5 mL de sustrato (succini-Ala-Fe-Pro-Fe-para-nitroanilida, 5 mg/mL 2.35 mM LiCl trifluoroetanol).
La absorbancia en 390 nm versus el tiempo se monitorea durante 90 segundos utilizando un espectrofotómetro y se determinan las constantes de proporción de la absorbancia versus archivos de datos de tiempo.
Los datos para estos ejemplos para compuestos representativos se presentan en la tabla IV bajo la columna "K_{i}".
Los efectos neurotróficos de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar en experimentos biológicos celulares in vitro como se describe adelante.
Cultivos de ganglio de raíz dorsal de pollo y crecimiento de neuritas
Los efectos neurotróficos de los compuestos inhibidores FKBP se demuestran al evaluar la capacidad de los compuestos para promover el crecimiento en neuronas sensoriales de pollo cultivadas de ganglios de raíz dorsal. Los ganglios de raíz dorsal se disectan de los embriones de pollo de 10 días de gestación los explantes de ganglios completos se cultivan en placas de doce pozos cubiertas de matrigel con Liebovitz L15 más medio de alta glucosa complementado con 2 mM de glutamina y 10% de suero de becerro fetal, y también contiene 10 \muM de citosina \beta-D arabinofuranosida (Ara C) a 37ºC en un ambiente que contiene 5% de CO_{2}. Veinticuatro horas después los DRG se tratan con varias concentraciones de factor de crecimiento nervioso, ligandos de inmunofilina o combinaciones de NFG más drogas. Cuarenta y ocho horas después de tratamiento con drogas, se visualizan los ganglios bajo contraste de fase o contraste de modulación Hoffman con un microscopio invertido Zeiss Axialmente. Se hacen microfotografías de los explantes, y se cuantifica el crecimiento de neurita. Neuritas mayores de diámetro DRG se cuentan como positivo, con número total de neuritas contadas para condición experimental. Se cultivan 3 a 4 DRG por pozo, y cada tratamiento se desarrolla por duplicado.
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Se generan curvas de respuesta de dosis de los cuales se obtienen los valores ED_{50}. Los resultados de estos experimentos se representan en la tabla IV bajo la columna "ED50". Fotomicrografías representativas de neuronas sensoriales (control) no tratadas y de compuestos 1 (10 pM, 1 nM, 1 \muM), 9 (10 pM, 1 nM, 100 nM) y 10 (10 pM, 1 nM, 100 nM) que promueven el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales se muestra en LAS FIGURA 1(A-D), 2 (A-D) y 3 (A-D), respectivamente.
Modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson
Los efectos neuroregenerativos y neurotróficos destacados de los actuales compuestos de la invención se demuestran adicionalmente en un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa. Las lesiones MPTP de neuronas dopaminérgicas en ratones se utiliza como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Se dosifican ratones blancos macho CD1 de 4 semanas de edad i.p. con 30 mg/kg de MPTP durante 5 días. Los compuestos de ensayo (4 mg/kg) o vehículo se administran s.c. junto con el MPTP durante 5 días, así como también durante 5 días adicionales luego de la terminación del tratamiento con MPTP en los 18 días luego del tratamiento con MPTP, se sacrifican los animales y se disecta el cuerpo estriado y se homogeniza se realiza inmunoteñido en las secciones sagital y coronaria del cerebro utilizando 1 g de hidroxilasa anti-tirosina para cuantificar la supervivencia y recuperación de neuronas dopaminérgicas. En animales tratados con MPTP y vehículo, se observa una pérdida sustancial de terminales dopaminérgicas sustanciales según se compara con animales no lesionados. Los animales lesionados que reciben los compuestos de ensayo mostraron una recuperación significativa de las neuronas dopaminérgicas teñidas con TH.
Los resultados de estos experimentos se presentan en la tabla IV bajo la columna "% recuperación TH". La cuantificación de la recuperación de neuronas dopaminérgicas TH positivas en el cuerpo estriado de animales que reciben los compuestos 1, 9 y 10, y para animales de control y lesionados representativos que no reciben las drogas de ensayo, se presentan en La Figura 4.
TABLA IV Resultados de ensayos In Vitro
4

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula II
5
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
n es 1;
X es O o S;
Z es S;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{5}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{5}, Ar_{1} y mezclas de estos, en donde dicho R_{1} se sustituye o no se sustituye con halo, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{5}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino, Ar_{1} o una mezcla de estos;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{9}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7} y Ar_{1}; y
Ar_{1} es fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo o naftilo en donde dicho Ar_{1} se sustituye o no se sustituye con halo, hidroxi, nitro, Cadena alquilo lineal o ramificada C_{1}-C_{6}, cadena alquenilo lineal o ramificada C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino o una mezcla de estos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
X es O.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste de:
(3-Tioindolil)metil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
2-Fenil-1-etil (2S)-1-(2-ciclohexilo-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
2-Fenil-1-etil (2S)-1-(1-ciclopentil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-Fenil-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(3-Piridil)-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-Fenil-1-propil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidinacarbotioato;
4-Fenil-1-butil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidinacarbotioato;
4-Fenil-1-butil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(3-Piridil)-1-propil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3,3-Difenil-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3,3-Difenil-1-propil (2S)-1-(2-Ciclohexil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(para-Metoxifenilo)-1-propil(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3,3-Di(para-Fluoro)Fenil-1-propil(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato;
4,4-Di(para-fluorofenilo)butil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(1-Naftil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
2,2-Difeniletil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)tetrahidro-1H-2-pirrolcarbotioato;
3-[4-(Trifluorometil)fenil]propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoi)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(2-Naftil)propil (2S)-1-{3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(3-Clorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-[3-(Trifluorometil)fenil)propil(2S)-1-{3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(1-Bifenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(2-Fluorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(3-Fluorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato;
3-(2-Clorofenil)propil (2S)-1-(, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidacarbotioato, y
3-(3,-Dimetoxifenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidinacarbotioato.
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4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es S.
5. Una composición farmacéutica que comprende
(i) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para efectuar una actividad neuronal; y
(ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente uno o más agentes neurotrópicos adicionales.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho uno o más agentes neurotrópicos adicionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste de factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de ganglio, factor de crecimiento derivado de cerebro, factor neurotrófico ciliar y neurotrofina-3.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho uno o más agentes neurotrópicos adicionales es factor de crecimiento nervioso.
9. Un compuesto de la Fórmula II según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de estas para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de la fórmula II según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de estas para la preparación de un medicamento útil para efectuar la actividad neuronal en un mamífero.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastornos neurológicos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica originada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática al cerebro, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, y trastorno neurológico que se relaciona con neurodegeneración.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrópica.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5958949A (en) * 1996-12-31 1999-09-28 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
EP1083872A1 (en) * 1998-06-03 2001-03-21 GPI NIL Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
WO1999062487A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
DE69835543T2 (de) * 1998-06-03 2007-08-09 Mgi Gp, Inc. Haarwuchszusammensetzungen basierend auf einem heterozyklischen ester und keton und anwendungen
AU767155B2 (en) * 1998-06-03 2003-10-30 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
IL140040A0 (en) 1998-06-03 2002-02-10 Guilford Pharm Inc N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EA008723B1 (ru) * 1998-06-03 2007-06-29 Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. Аза-гетероциклические соединения, применяемые для лечения неврологических расстройств и выпадения волос
ES2226409T3 (es) * 1998-07-17 2005-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales.
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) * 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
WO2000009108A2 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
BR0012327A (pt) * 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
JP2003505508A (ja) * 1999-07-30 2003-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非環式又は環式アミド誘導体
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
JP2003508512A (ja) * 1999-09-08 2003-03-04 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AU784347B2 (en) * 1999-11-12 2006-03-16 Alcon Inc. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
EP1244670B1 (en) 1999-12-21 2006-03-08 MGI GP, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US20060089400A1 (en) * 2002-05-03 2006-04-27 The Vernalis Group Of Companies Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases
NZ546834A (en) * 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008033299A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
WO2008137476A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Burnham Institute For Medical Research Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
GR75019B (es) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4531964A (en) * 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
ATE70048T1 (de) * 1986-09-10 1991-12-15 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
US5166317A (en) * 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5162500A (en) * 1989-04-15 1992-11-10 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5215969A (en) * 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0546115A1 (en) * 1990-08-24 1993-06-16 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
AU2007192A (en) * 1991-05-08 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
KR100244372B1 (ko) * 1991-05-09 2000-03-02 조슈아 에스.보저 신규한 면역 억제성 화합물
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
ZA927782B (en) * 1991-10-11 1993-04-28 Ciba Geigy Novel herbicides.
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
WO1993023548A2 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
JPH06172306A (ja) * 1992-10-05 1994-06-21 Nissan Chem Ind Ltd 環状アミド化合物および除草剤
WO1994013629A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
CA2152822A1 (en) * 1993-11-04 1995-05-11 William R. Baker Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
WO1995024385A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE69534300T2 (de) * 1994-08-18 2006-05-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neues multimerisierendes reagenz
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity

Also Published As

Publication number Publication date
US5786378A (en) 1998-07-28
NO991432L (no) 1999-05-25
NZ334315A (en) 2000-11-24
EP0934263A4 (en) 2002-11-06
ID19615A (id) 1998-07-23
DE69738382D1 (de) 2008-01-24
CZ55699A3 (cs) 1999-06-16
PL332205A1 (en) 1999-08-30
US5990131A (en) 1999-11-23
AU4259097A (en) 1998-04-17
SK26599A3 (en) 2000-03-13
CA2263927C (en) 2007-11-06
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BG103233A (en) 1999-11-30
CN1285575C (zh) 2006-11-22
NO991432D0 (no) 1999-03-24
EA002982B1 (ru) 2002-12-26
EP1900726A1 (en) 2008-03-19
JP2001506231A (ja) 2001-05-15
SG109418A1 (en) 2005-03-30
EA200100948A1 (ru) 2002-06-27
PE110498A1 (es) 1999-01-10
EA199900182A1 (ru) 1999-10-28
EP0934263B1 (en) 2005-11-23
DE69734720T2 (de) 2006-08-17
PL194249B1 (pl) 2007-05-31
NO313939B1 (no) 2002-12-30
AU739361B2 (en) 2001-10-11
DE69738382T2 (de) 2008-11-27
WO1998013343A1 (en) 1998-04-02
CA2263927A1 (en) 1998-04-02
DE69734720D1 (de) 2005-12-29
ATE310722T1 (de) 2005-12-15
KR20000048591A (ko) 2000-07-25
AR009783A1 (es) 2000-05-03
BR9713202A (pt) 2000-04-04
EP0934263B8 (en) 2006-01-18
EP1626043B1 (en) 2007-12-12
PA8438401A1 (es) 2000-05-24
EP0934263A1 (en) 1999-08-11
NZ518473A (en) 2005-01-28
ZA977900B (en) 1999-05-03
IL167896A (en) 2009-02-11
CN1275977A (zh) 2000-12-06
ATE380791T1 (de) 2007-12-15
EP1626043A1 (en) 2006-02-15
NZ507720A (en) 2003-04-29
KR100574109B1 (ko) 2006-04-25
IL128792A (en) 2007-06-03

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