JPH04149166A - 新規ケト酸アミド誘導体 - Google Patents
新規ケト酸アミド誘導体Info
- Publication number
- JPH04149166A JPH04149166A JP2272183A JP27218390A JPH04149166A JP H04149166 A JPH04149166 A JP H04149166A JP 2272183 A JP2272183 A JP 2272183A JP 27218390 A JP27218390 A JP 27218390A JP H04149166 A JPH04149166 A JP H04149166A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- butanoyl
- group
- methoxyphenyl
- leucyl
- Prior art date
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はプロテアーゼに対して阻害活性を有することが
期待される新規ペプチドに関する。
期待される新規ペプチドに関する。
［従来の技術］
天然物由来の低分子性の酵素阻害物質としては、ロイペ
プチン、キモスタチン、エラスタチナールなどのペプチ
ジルアルデヒドが知られている。また、これらを参考に
して多数のペプチジルアルデヒドが阻害剤として合成さ
れている。
プチン、キモスタチン、エラスタチナールなどのペプチ
ジルアルデヒドが知られている。また、これらを参考に
して多数のペプチジルアルデヒドが阻害剤として合成さ
れている。
［発明か解決しようとする課題］
タンパク質のプロセシングに関与するプロテアーゼは、
−船釣に高い基質特異性を示す。キモトリプシン様プロ
テアーゼに限っても、個々のプロテアーゼの基質特異性
は高く、それぞれが受精１発生、細胞増殖、アレルギー
、炎症をはじめとする多くの疾患、様々な生理、病理現
象にかかわっている。これらキモトリプシン様プロテア
ーゼの基質特異性を決定するのは、一義的には基質のＰ
、す↓ イト（切断部位のアミノ酸残基［Ｐ、−Ｐ２−Ｐｉ−Ｐ
、・−Ｐ２・］）だが、Ｐ２、Ｐ３サイト、更にはＰ、
・、Ｐ２サイトも重要であることが知られている。一方
、従来よりキモトリプシン様プロテアーゼに対する阻害
物質としてペプチジルアルデヒドが繁用されてきた。し
かしペプチジルアルデヒドは、アルデヒド基がペプチド
鎖のＣ末端にあるために個々のプロテアーゼとの特異性
を上げるための手段として、アミノ酸配列の変換がＮ端
側（Ｐ２、Ｐ３サイト、、、、）に限定されてしまうと
いう欠点があった。
−船釣に高い基質特異性を示す。キモトリプシン様プロ
テアーゼに限っても、個々のプロテアーゼの基質特異性
は高く、それぞれが受精１発生、細胞増殖、アレルギー
、炎症をはじめとする多くの疾患、様々な生理、病理現
象にかかわっている。これらキモトリプシン様プロテア
ーゼの基質特異性を決定するのは、一義的には基質のＰ
、す↓ イト（切断部位のアミノ酸残基［Ｐ、−Ｐ２−Ｐｉ−Ｐ
、・−Ｐ２・］）だが、Ｐ２、Ｐ３サイト、更にはＰ、
・、Ｐ２サイトも重要であることが知られている。一方
、従来よりキモトリプシン様プロテアーゼに対する阻害
物質としてペプチジルアルデヒドが繁用されてきた。し
かしペプチジルアルデヒドは、アルデヒド基がペプチド
鎖のＣ末端にあるために個々のプロテアーゼとの特異性
を上げるための手段として、アミノ酸配列の変換がＮ端
側（Ｐ２、Ｐ３サイト、、、、）に限定されてしまうと
いう欠点があった。
［課題を解決するための手段］
本発明者らが先に見いだしたポストスタチンはベブチｌ
’ｌ中にＯ−ケト酸構造を有するが、キモトリプシン様
プロテアーゼに対する阻害効果は低い。本発明者らはキ
モトリプシン様プロテアーゼに対する阻害物質としてａ
−ケト酸含有化合物につき鋭意検討した結果、一般式（
１）に示す化合物がキモトリプシン様プロテアーゼに対
して阻害活性を有することを見い出した。
’ｌ中にＯ−ケト酸構造を有するが、キモトリプシン様
プロテアーゼに対する阻害効果は低い。本発明者らはキ
モトリプシン様プロテアーゼに対する阻害物質としてａ
−ケト酸含有化合物につき鋭意検討した結果、一般式（
１）に示す化合物がキモトリプシン様プロテアーゼに対
して阻害活性を有することを見い出した。
Ｘ−ＮＨ−Ｃ）（−Ｃｏ−Ｃｏ−Ｙ （＋ ）（式中
、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残基およ
びアミノ酸残基、水素またはアミノ保護基を示し、Ｙは
官能基が保護されていてもよいペプチド残基あるいはア
ミノ酸残基を示し、Ｒは置換フェニル低級アルキル、又
は置換および非置換ナフチル低級アルキルを示し、これ
らの置換基としては、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、
フェニル基を示す。）で示される化合物およびその塩。
、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残基およ
びアミノ酸残基、水素またはアミノ保護基を示し、Ｙは
官能基が保護されていてもよいペプチド残基あるいはア
ミノ酸残基を示し、Ｒは置換フェニル低級アルキル、又
は置換および非置換ナフチル低級アルキルを示し、これ
らの置換基としては、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、
フェニル基を示す。）で示される化合物およびその塩。
本発明を更に詳しく説明すると、一般式（１）において
、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残基およ
びアミノ酸残基、水素またはウレタン、アシル等のアミ
ノ保護基を示す。Ｘにおけるペプチド残基としては、例
えば２〜３個のアミノ酸からなるジペプチド残基、トリ
ペプチド残基が挙げられ、これらのペプチドを構成する
アミノ酸として例えばグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システィ
ン、メチオニン、ブ０リン、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン
、オルニチン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、およびトリプトファン等のａ−アミノ酸あるいはβ
−アラニン等のβ−アミノ酸があげられる。Ｘにおける
アミノ酸残基としては、例えば上記アミノ酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いたアミノ酸残基があげられる。
、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残基およ
びアミノ酸残基、水素またはウレタン、アシル等のアミ
ノ保護基を示す。Ｘにおけるペプチド残基としては、例
えば２〜３個のアミノ酸からなるジペプチド残基、トリ
ペプチド残基が挙げられ、これらのペプチドを構成する
アミノ酸として例えばグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システィ
ン、メチオニン、ブ０リン、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン
、オルニチン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、およびトリプトファン等のａ−アミノ酸あるいはβ
−アラニン等のβ−アミノ酸があげられる。Ｘにおける
アミノ酸残基としては、例えば上記アミノ酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いたアミノ酸残基があげられる。
ＸにおＣブるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル等置換、無置換ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−プチルオキシ力ルボニル
基等のウレタン型保護基、ホルミル基、アセチル基、ベ
ンゾイル晟等のアシル型保護基、およびトシル基、トリ
チル基等の保護基が挙げられる。
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル等置換、無置換ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−プチルオキシ力ルボニル
基等のウレタン型保護基、ホルミル基、アセチル基、ベ
ンゾイル晟等のアシル型保護基、およびトシル基、トリ
チル基等の保護基が挙げられる。
Ｙは官能基が保護されていてもよいペプチド残基あるい
はアミノ酸残基を示す。Ｙにおけるペプチド残基および
アミノ酸残基としては、上記Ｘにおけるものと同じもの
があげられる。Ｙにおける官能基の保護基としては、カ
ルボン酸保護基があげられ、例えばメチルエステル、エ
チルエステル、イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエス
テル、ベンジルエステル等のエステル型保護基またはメ
チルアミド、ジエチルアミド、アニリド、ナフチルアミ
ド等のアミド型保護基等である。
はアミノ酸残基を示す。Ｙにおけるペプチド残基および
アミノ酸残基としては、上記Ｘにおけるものと同じもの
があげられる。Ｙにおける官能基の保護基としては、カ
ルボン酸保護基があげられ、例えばメチルエステル、エ
チルエステル、イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエス
テル、ベンジルエステル等のエステル型保護基またはメ
チルアミド、ジエチルアミド、アニリド、ナフチルアミ
ド等のアミド型保護基等である。
Ｒは、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル
基を示し、これらのフェニルまたはナフチル基上に置換
基として、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミン基、フェニル基
等を有してもよい。
基を示し、これらのフェニルまたはナフチル基上に置換
基として、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミン基、フェニル基
等を有してもよい。
本発明の明細書中のアミノ酸残基、保護基およびその他
で用いられている略号は以下の通りである。
で用いられている略号は以下の通りである。
Ｌｅｕ
Ｐｈｅ：
Ｖａｌ：
Ａ Ｃ：
Ｂｏｃ：
ｔ−Ｂｕ：
ｚ
ｅ
２ ・
ロイシン
フェニルアラニン
バリン
アセチル
ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｔ−ブチル
ベンジル
メチル
ベンジルオキシカルボニル
一般式（１）で示される化合物のうち代表的な化合物に
ついて具体例を以下の表に示す。
ついて具体例を以下の表に示す。
Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ○−Ｃ〇−Ｙ （１）化合物 Ｘ
ＲＹ 番号 ２−Ｖａｔ−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ １−Ｖａ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ −Ｖｅ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｓ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ ■ Ｃ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａ ２−Ｖａｌ−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ １−Ｖｌｌ ？−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ ）１−Ｖお −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ −Ｐｈｉ Ｂｏｃ ｃ Ｈ−Ｖａｔ−Ｖｓ ２−Ｖａ ｌ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ ｌ−Ｖｍ ？−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ −Ｐｈｅ Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａ １−ＯＢｚ ２−Ｖａｌ−Ｖｓ Ｂｏｃ−Ｖａ Ｉ−Ｖａ −Ｖｓ Ｉ Ｂｏｃ−ν８ ）１−Ｖａｌ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ 八〇 Ｈ−Ｖａ ｌ −Ｖａ １ ２−Ｖａ ｌ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ ｌ−Ｖａ ２−Ｖａ Ｂｏａ−Ｖａ −Ｖａ ２−Ｐｈ・ Ｂｏａ−Ｐｈｅ ）１−Ｐｈｅ Ｂｏａ Ｃ Ｈ−Ｖａ ｌ −Ｖｓ ２−Ｖａ ｌ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖｓ １−Ｖａ ２−ν８ Ｂｏａ−Ｖａ ？−Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈ６ Ｂｏａ ｃ Ｄ−Ｌｅｕ−０（ｔ−Ｂｕ） ２−Ｖａｌ−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ １−Ｖａ −Ｖａ Ｂｏａ−Ｖａ −Ｖｓ −Ｐｈａ ８ｏｃ−Ｐｈｅ −Ｐｈｓ Ｂｏａ ＾Ｃ Ｈ−Ｖａ ｌ −Ｖａ ２−ＶＢＩ−ＶＢ Ｂｏｃ−Ｖａ Ｉ−Ｖａ −Ｖａ １ Ｂｏｃ−Ｖ＋＋ ）１−Ｖａ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ １（−Ｐｈｅ Ｂｏａ ｃ Ｈ−Ｖｓｌ−ＶＢ１ ２−Ｖａ ｌ −ＶＢ ＋ Ｂｏｃ−Ｖｍｌ−Ｖａ ７−■８ Ｂｏａ−Ｖａ ２−Ｐｈ＠ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ Ｂｏａ Ｃ Ｄ−１ａｕ−０（ｔ−Ｂｕ） 本発明化合物、一般式（１）で示される化合物は、一般
式（１１）で示される化合物を酸化剤、例えばジメチル
スルホキシド−カルボジイミドルビリジン、リン酸、無
水酢酸、ピリジン・トリフルオロ酢酸等を用いて酸化す
ることにより得られる。
ＲＹ 番号 ２−Ｖａｔ−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ １−Ｖａ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ −Ｖｅ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｓ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ ■ Ｃ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａ ２−Ｖａｌ−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ １−Ｖｌｌ ？−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ ）１−Ｖお −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ −Ｐｈｉ Ｂｏｃ ｃ Ｈ−Ｖａｔ−Ｖｓ ２−Ｖａ ｌ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ ｌ−Ｖｍ ？−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ −Ｐｈｅ Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａ １−ＯＢｚ ２−Ｖａｌ−Ｖｓ Ｂｏｃ−Ｖａ Ｉ−Ｖａ −Ｖｓ Ｉ Ｂｏｃ−ν８ ）１−Ｖａｌ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ 八〇 Ｈ−Ｖａ ｌ −Ｖａ １ ２−Ｖａ ｌ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ ｌ−Ｖａ ２−Ｖａ Ｂｏａ−Ｖａ −Ｖａ ２−Ｐｈ・ Ｂｏａ−Ｐｈｅ ）１−Ｐｈｅ Ｂｏａ Ｃ Ｈ−Ｖａ ｌ −Ｖｓ ２−Ｖａ ｌ −Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖｓ １−Ｖａ ２−ν８ Ｂｏａ−Ｖａ ？−Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈ６ Ｂｏａ ｃ Ｄ−Ｌｅｕ−０（ｔ−Ｂｕ） ２−Ｖａｌ−Ｖａ Ｂｏｃ−Ｖａ １−Ｖａ −Ｖａ Ｂｏａ−Ｖａ −Ｖｓ −Ｐｈａ ８ｏｃ−Ｐｈｅ −Ｐｈｓ Ｂｏａ ＾Ｃ Ｈ−Ｖａ ｌ −Ｖａ ２−ＶＢＩ−ＶＢ Ｂｏｃ−Ｖａ Ｉ−Ｖａ −Ｖａ １ Ｂｏｃ−Ｖ＋＋ ）１−Ｖａ −Ｐｈｅ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ １（−Ｐｈｅ Ｂｏａ ｃ Ｈ−Ｖｓｌ−ＶＢ１ ２−Ｖａ ｌ −ＶＢ ＋ Ｂｏｃ−Ｖｍｌ−Ｖａ ７−■８ Ｂｏａ−Ｖａ ２−Ｐｈ＠ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ Ｂｏａ Ｃ Ｄ−１ａｕ−０（ｔ−Ｂｕ） 本発明化合物、一般式（１）で示される化合物は、一般
式（１１）で示される化合物を酸化剤、例えばジメチル
スルホキシド−カルボジイミドルビリジン、リン酸、無
水酢酸、ピリジン・トリフルオロ酢酸等を用いて酸化す
ることにより得られる。
（式中Ｘ、 Ｙ、 Ｒは一般式（＋）におけるＸ、
Ｖ。
Ｖ。
日と同意義である。）
一般式（１１）で示される化合物は、一般式（川）（式
中Ｒは、一般式（１）のＲと同意義であり、Ｐはアミノ
基の保護基を示す）。
中Ｒは、一般式（１）のＲと同意義であり、Ｐはアミノ
基の保護基を示す）。
で示される化合物を用いて通常のペプチド合成法に従い
合成することが出来る。
合成することが出来る。
一般式（Ｉｌｌ ）に使用されるアミノ基の保護基とし
ては、置換及び無置換ペンジルオキシ力ルポニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基
、ベンゾイル基、トシル基、トリチル基等の中から適宜
選択すればよい。例えば、−船底（Ｉｌｌ ）で示され
る化合物において、Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ＝ｏ−メトキシフェ
ニルメチル であるような化合物（ｍ’）は、反応式（１）％式％） 反応式（１ に示すような工程で、ベンジルオキシカルボニル−０−
メトキシフェニルアラニン（１ｖ）より製造することが
できる。即ち、文献記載の方法（ＲｉｎｚｏｕＮｉｓｈ
ｉｒａｗｍ、 Ｔｅｔｓｕｓｈｉ ５ａｉｎｏ、 Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ、 ２０゜５１３（＋９７７））に従
い化合物（ｔｏ’）に代表される一般式（川）の化合物
へ導くことができる。あるいは、特開昭６２−２２１６
６７記載の方法により化合物（ＩＩ＋’）を製造するこ
ともできる。
ては、置換及び無置換ペンジルオキシ力ルポニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基
、ベンゾイル基、トシル基、トリチル基等の中から適宜
選択すればよい。例えば、−船底（Ｉｌｌ ）で示され
る化合物において、Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ＝ｏ−メトキシフェ
ニルメチル であるような化合物（ｍ’）は、反応式（１）％式％） 反応式（１ に示すような工程で、ベンジルオキシカルボニル−０−
メトキシフェニルアラニン（１ｖ）より製造することが
できる。即ち、文献記載の方法（ＲｉｎｚｏｕＮｉｓｈ
ｉｒａｗｍ、 Ｔｅｔｓｕｓｈｉ ５ａｉｎｏ、 Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ、 ２０゜５１３（＋９７７））に従
い化合物（ｔｏ’）に代表される一般式（川）の化合物
へ導くことができる。あるいは、特開昭６２−２２１６
６７記載の方法により化合物（ＩＩ＋’）を製造するこ
ともできる。
−船底（Ｉｌｌ ）から−船底（１１）には、−船底（
Ｉｌｌ ）の化合物と、保護アミノ酸あるいは保護ペプ
チドを反応させる（あるいは、必要に応じて反発後保護
基を除去する）ことにより製造することができる。ペプ
チド結合形成反応には、酸ハライド法、ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、置換および無置換フェニルエステ
ル、ヂオフェニルエステル等を用いた活性エステル法、
ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド又はそ
れらと縮合補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる方法、
ジフェニルリン酸アジド、Ｎ−エトキシカルボニル２−
エトキシジヒドロキノリン等の縮合剤を用いる方法、ク
ロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合
酸無水物法、更にはアジド法等ペプチド化学において使
用されるアミド結合形成反応の中から適宜選択すればよ
い。
Ｉｌｌ ）の化合物と、保護アミノ酸あるいは保護ペプ
チドを反応させる（あるいは、必要に応じて反発後保護
基を除去する）ことにより製造することができる。ペプ
チド結合形成反応には、酸ハライド法、ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、置換および無置換フェニルエステ
ル、ヂオフェニルエステル等を用いた活性エステル法、
ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド又はそ
れらと縮合補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる方法、
ジフェニルリン酸アジド、Ｎ−エトキシカルボニル２−
エトキシジヒドロキノリン等の縮合剤を用いる方法、ク
ロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合
酸無水物法、更にはアジド法等ペプチド化学において使
用されるアミド結合形成反応の中から適宜選択すればよ
い。
また、縮合反応において使用される溶媒としても、通常
のペプチド化学において用いられる溶媒が使用出来る。
のペプチド化学において用いられる溶媒が使用出来る。
例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニト
リル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類の中から単独あるいは混合溶
媒として使用すればよい。
ーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニト
リル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類の中から単独あるいは混合溶
媒として使用すればよい。
反応式（２）に従って、−船底（１１）の製造法をより
具体的に説明する。
具体的に説明する。
（ＩＩ＋’）
（Ｘ）
反応式（２）
（式中Ｘ、 Ｙは、−船底（１）のＸ、 Ｙと同意
義である。） 即ち、化合物（ＩＩ＋’）を、Ｃ末端、さらに必要なら
ば側鎖の官能基を保護したアミノ酸あるいは、ペプチド
とジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて反応させる。得られた一
般式（×）の化合物のアミノ保護基を、塩酸−ジオキサ
ン溶媒あるいは、トリフルオロ酢酸等の脱保護試薬を用
いて除去することにより、一般式（×１）の化合物を製
造することができる。次いでＮ末端、さらに必要ならば
側鎖の官能基を保護したアミノ酸あるいはペプチドと上
記と同様に反応させることにより、（１１’）の化合物
を製造８来る。次いで（１１’）の化合物を適当な酸化
剤、例えばジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド−ピリジン・トリフルオロ酢酸で酸化する
ことにより（１′）の化合物を製造することが出来る（
必要ならばＸあるいはＹの保護基を除去すればよい）。
義である。） 即ち、化合物（ＩＩ＋’）を、Ｃ末端、さらに必要なら
ば側鎖の官能基を保護したアミノ酸あるいは、ペプチド
とジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて反応させる。得られた一
般式（×）の化合物のアミノ保護基を、塩酸−ジオキサ
ン溶媒あるいは、トリフルオロ酢酸等の脱保護試薬を用
いて除去することにより、一般式（×１）の化合物を製
造することができる。次いでＮ末端、さらに必要ならば
側鎖の官能基を保護したアミノ酸あるいはペプチドと上
記と同様に反応させることにより、（１１’）の化合物
を製造８来る。次いで（１１’）の化合物を適当な酸化
剤、例えばジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド−ピリジン・トリフルオロ酢酸で酸化する
ことにより（１′）の化合物を製造することが出来る（
必要ならばＸあるいはＹの保護基を除去すればよい）。
以上の工程により、一般式（Ｉｌｌ ）の化合物より一
般式（１）の化合物を製造することが出来る。
般式（１）の化合物を製造することが出来る。
［効果］
本発明により、酵素特異性を有する酵素阻害剤あるいは
キモトリプシン様プロテアーゼ阻害作用を有することが
期待される一般式（１）で表される新規ケト酸アミド誘
導体が得られた。
キモトリプシン様プロテアーゼ阻害作用を有することが
期待される一般式（１）で表される新規ケト酸アミド誘
導体が得られた。
［実施例〕
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれにより限定されるものではない。
明はこれにより限定されるものではない。
参考例１
スレオ−３−ｔ〜ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）酪酸 スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メト
キシフェニル）酪酸（９，５９）をジオキサン３０１に
溶解し、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（３５，２
ｅｌ）を加え、ジーｔ−プチルジカーボネ−ト（４，６
＋９）を加え室温で一夜反応させた。反応液は１Ｎ塩酸
を加えｐＨ４とした後濃縮し、酢酸エチルに溶解し飽和
食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮して白色結晶の目的物（３，０９）を得
た（収率；６４．５％）。
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）酪酸 スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メト
キシフェニル）酪酸（９，５９）をジオキサン３０１に
溶解し、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（３５，２
ｅｌ）を加え、ジーｔ−プチルジカーボネ−ト（４，６
＋９）を加え室温で一夜反応させた。反応液は１Ｎ塩酸
を加えｐＨ４とした後濃縮し、酢酸エチルに溶解し飽和
食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮して白色結晶の目的物（３，０９）を得
た（収率；６４．５％）。
１）１−ｔｉｌｌ （ＣＤ３０Ｄ）
ろ： Ｌｌ−Ｌ３ （ｍ、 ９Ｈ）。
２．６−３．０ （ｍ、 ２）１）。
３．８３ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．８−３．９
１Ｈ）。
４、＋−４，３
１Ｈ）。
６．７−７．３
（ｍ。
４Ｈ）。
参考例２
スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）酪酸 スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ビフ
ェニル）酪酸（２，５９）をジオキサン３０ｍ１に溶解
し水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１８，５１）を
加え、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，４１９）を
加え室温で一夜反応させた。反応液は１Ｎ塩酸を加えｐ
Ｈ４とした後濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和食塩水
で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮すると白色結晶の目的物（２，５ｔ）を得た（
収率；７１．ｌｔ％）。
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）酪酸 スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ビフ
ェニル）酪酸（２，５９）をジオキサン３０ｍ１に溶解
し水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１８，５１）を
加え、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，４１９）を
加え室温で一夜反応させた。反応液は１Ｎ塩酸を加えｐ
Ｈ４とした後濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和食塩水
で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮すると白色結晶の目的物（２，５ｔ）を得た（
収率；７１．ｌｔ％）。
１）１−ＮμＲ（ＣＤＣＩ 、＞
５：Ｌ３４ （Ｓ、 ９Ｈ）。
２．８−３１ （ｂｒ、 ２１（）。
４、 ＋−４，４（イ、２Ｈ）
５、０−７゜？ （＋ｍ、 ３Ｈ）７．２−７
．７ （ｍ、 ９Ｈ）。
．７ （ｍ、 ９Ｈ）。
実施例（１）
（３ＲＳ） −３−１−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイ
ル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル ａ）スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノ
イル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）酪酸（Ｌ
２９）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６２ｇ）及び
ジシクロへキシルカルボジイミド（０，９１Ｇ＋を加え
た。この溶液に〇−ロイシルーバリンベンジルエステル
・トリフルオロ酢酸塩（Ｌ ６０９）をジクロ口メタン
（３１）及びトリエチルアミン（０，５７ｍ１）で溶解
した溶液を滴下し、室温で２０時間反応した。反応液を
濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。
−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイ
ル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル ａ）スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノ
イル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）酪酸（Ｌ
２９）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６２ｇ）及び
ジシクロへキシルカルボジイミド（０，９１Ｇ＋を加え
た。この溶液に〇−ロイシルーバリンベンジルエステル
・トリフルオロ酢酸塩（Ｌ ６０９）をジクロ口メタン
（３１）及びトリエチルアミン（０，５７ｍ１）で溶解
した溶液を滴下し、室温で２０時間反応した。反応液を
濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を
減圧濃縮して、２．８９の油状物を得た。この油状物を
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−アセトン＝ ２０ ： ｉ （Ｖ／Ｖ）の
混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクションを減
圧で濃縮し、白色粉末Ｌ８６９を得た（収率、Ｈ，５％
）。
減圧濃縮して、２．８９の油状物を得た。この油状物を
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−アセトン＝ ２０ ： ｉ （Ｖ／Ｖ）の
混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクションを減
圧で濃縮し、白色粉末Ｌ８６９を得た（収率、Ｈ，５％
）。
ＩＨ−１１１ＪＲ（ＣＤ、０Ｄ）
５ ： ０．８−１．０ ＩＮ、 １２）１ 。
１．２−１．４ ｍ ９Ｈ
１，５−２，３ｍ ４）１
２．６−３．０ ｍ ２Ｎ
３．７−３．９ ｍ ３Ｈ
４、０−４，４輸 ３Ｈ
４，５−４，７１１Ｉ）ｌ。
５．０−５．３ ｌｌＩ２８゜
６．７−７．４ （ｍ、 ４Ｈ）７．３３
（ｓ、 ５Ｈ）。
（ｓ、 ５Ｈ）。
ｂ）（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノ
イル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（４１０ｍｇ
）にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ）、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（４００ｍｇ）、Ｄ Ｍ
Ｓ Ｏ（３ｍｌ）及びベンゼン（３１）を加え、室温で
２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（
６０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し濾過後反応液を濃縮した。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−アセトン（＋５：１１の混合溶媒で展開し、目
的のフラクションを濃縮して３００ｍａ（収率；７３．
１％）の白色粉末を得た。
ノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノ
イル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（４１０ｍｇ
）にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ）、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（４００ｍｇ）、Ｄ Ｍ
Ｓ Ｏ（３ｍｌ）及びベンゼン（３１）を加え、室温で
２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（
６０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し濾過後反応液を濃縮した。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−アセトン（＋５：１１の混合溶媒で展開し、目
的のフラクションを濃縮して３００ｍａ（収率；７３．
１％）の白色粉末を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）
ろ： ０．８−Ｃｏ （＋ｎ、 ＋２８）１．１−
Ｌ３ （ｍ、 ９Ｈ）１．５−２．３ （＋
ｎ、 ４Ｎ１゜１．５−３．２ （ｍ、 ２
８）。
Ｌ３ （ｍ、 ９Ｈ）１．５−２．３ （＋
ｎ、 ４Ｎ１゜１．５−３．２ （ｍ、 ２
８）。
３、８−３．９ （ｍ、 ３Ｈ）４．０−４．
４ （ｍ、 ２Ｈ１ ４，５−４，７（ｍ、 ＩＨ）。
４ （ｍ、 ２Ｈ１ ４，５−４，７（ｍ、 ＩＨ）。
５．０−５．３ （ｍ、 ２Ｈ）。
６．７−７．４ （ｍ、 ９Ｈ）実施例（２）
（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル
−Ｄ−ロイシル−バリン（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ブタノイル−Ｄ−ｏイシルーバリンベンジ
ルエス７− ＪＬ／ （１５０１Ｉ１ｇ）を酢＃、￥タ
、／−ル：水＝Ｉ：１：１（Ｄ混合溶液（１０ｍｌ）に
溶解し、パラジウム黒（２０ｍｇ）の存在下、常圧で４
５℃、３時間接触還元を行なった。
２−オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル
−Ｄ−ロイシル−バリン（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ブタノイル−Ｄ−ｏイシルーバリンベンジ
ルエス７− ＪＬ／ （１５０１Ｉ１ｇ）を酢＃、￥タ
、／−ル：水＝Ｉ：１：１（Ｄ混合溶液（１０ｍｌ）に
溶解し、パラジウム黒（２０ｍｇ）の存在下、常圧で４
５℃、３時間接触還元を行なった。
触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、１２０ｍｇの白色結
晶（収率；９２．９％）を得た。
晶（収率；９２．９％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）
５： ０．８−１．１ （ｍ、 １２Ｈ）。
１．１−１．３ （ｍ、 ９Ｈ）。
１．６−２．３ （ｍ、 ４Ｈ）。
２．３−３．３ （ｍ、 ２Ｈ）。
３．７−４．０ （＋ｎ、 ３Ｈ）。
４、０−４．７ （如、 ３１（）。
６．７−７．３ （ｍ、 ４）１）。
実施例（３）
（３Ｒ３）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル拳塩酸塩（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（１１）に溶
解し、水冷下４Ｎｍ！−ジオキサン溶液（５ｍ ｌ ）
を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥して２００ｍｇ
（収率；９４．８％）の油状物質を得た。
キシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル拳塩酸塩（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（１１）に溶
解し、水冷下４Ｎｍ！−ジオキサン溶液（５ｍ ｌ ）
を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥して２００ｍｇ
（収率；９４．８％）の油状物質を得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）
５ ： Ｏ，ｇ−＋、１
１、４−２．３
２．４−３．１
３．４−４．８
３、７−３．９
５、０−５．２
６．８−７．４
（＋ｅ、 ＋２）１）
（ｍ、 ４Ｈ）。
（ｍ、 ２Ｎ）。
（ｍ、３Ｈ。
（鴎、 ３Ｈ）。
（ｔａ、 ２）１）。
（ｗ＋、 ９Ｈ）。
実施例（４）
（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）−Ｄ−ロイシル−バリン・塩酸塩 （３Ｒ５）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（ｏ−メトキシフェル）ブタノイル−
Ｄ−ロイシル−バリン（５５ｍｇ）をジクロロメタン（
Ｉａｌ）に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１１
）を加え、室温で２時間反応した。
キシフェニル）−Ｄ−ロイシル−バリン・塩酸塩 （３Ｒ５）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（ｏ−メトキシフェル）ブタノイル−
Ｄ−ロイシル−バリン（５５ｍｇ）をジクロロメタン（
Ｉａｌ）に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１１
）を加え、室温で２時間反応した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃
縮して４７ｍｇ（収率；９５．０％）の白色結晶を得た
。
縮して４７ｍｇ（収率；９５．０％）の白色結晶を得た
。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
５ ： ０．８−１１
１．５−２．３
２、６−３．３
３、８−４．０
４．２−４．８
６．８−７．４
（ｍ、 １２８）
（ｍ、 ４Ｈ）、
（ｍ、 ２Ｈ）。
（ｌｌ、 ３Ｈ）。
（ｍ、 ３Ｈ）。
（ｍ、 ４Ｈ）。
実施例（５）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４（Ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル］−Ｄロイシル−バリンベンジル
エステル ａ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ル−［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ブタノイル］−り一ロイシルーバ
リンベンジルエステルスレオー３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジ
ルエステル（３５７１１９）をジクロロメタン（２１）
に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（５１）を
加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後濃縮し、スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステ
ル・塩酸塩を得た。次いでＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン（１８８１９）をジクロロメタン（
６１）に溶解し、水冷下、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（９６、Ｏｍｇ）およびジシクＯへキシルカルボ
ジイミド（１４１ｍｇ）を加えた。
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４（Ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル］−Ｄロイシル−バリンベンジル
エステル ａ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ル−［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ブタノイル］−り一ロイシルーバ
リンベンジルエステルスレオー３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジ
ルエステル（３５７１１９）をジクロロメタン（２１）
に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（５１）を
加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後濃縮し、スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステ
ル・塩酸塩を得た。次いでＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン（１８８１９）をジクロロメタン（
６１）に溶解し、水冷下、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（９６、Ｏｍｇ）およびジシクＯへキシルカルボ
ジイミド（１４１ｍｇ）を加えた。
次いで上記 スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル
−バリンペンシルエステル・塩酸塩をジクロロメタン（
４１）及びトリエチルアミン（０１２ｍｌ）に溶解した
溶液を滴下し、２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢
酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し
て、４Ｄｍｇの油状物を得た。この油状物をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−アセトン＝ ２０ ＋ ＋ （Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で
展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し、白色
粉末２６０ｍｇを得た（収率；５９１％）。
−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル
−バリンペンシルエステル・塩酸塩をジクロロメタン（
４１）及びトリエチルアミン（０１２ｍｌ）に溶解した
溶液を滴下し、２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢
酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し
て、４Ｄｍｇの油状物を得た。この油状物をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−アセトン＝ ２０ ＋ ＋ （Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で
展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し、白色
粉末２６０ｍｇを得た（収率；５９１％）。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋Ｄ２０）
ろ： ０．７−１．０ ｍ、 １２Ｈ。
１．５−１．１１ ｂｒ、３Ｈ。
２．０−２．３ ｂｒ、ｌＨ。
２．７−３．２ ｖａ、 ４Ｈ。
３．７−３．９ ｍ、 ３）１゜
４．０−４ｉ ｔｔ＋、 ＋Ｈ。
４．３−４．６ ｍ、 ４Ｈ。
４．９−５．３ ｍ、 ４Ｈ。
６．８−７．４ ｍ、＋９８゜
ｂ） Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルフェニルアラニ
ルー［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ブタノイル］−り一ロイシルーバ
リンベンジルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニルフ
ェニルアラニル−［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−
Ｏイシルーバリンベンジルエステルにピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（３７ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（＋７０ｎｇ）、Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ（２ｍｌ）及び
ベンゼン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。
ルー［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ブタノイル］−り一ロイシルーバ
リンベンジルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニルフ
ェニルアラニル−［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−
Ｏイシルーバリンベンジルエステルにピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（３７ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（＋７０ｎｇ）、Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ（２ｍｌ）及び
ベンゼン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し
、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマドグラフイーに付し、クロロホルム−アセトン（
＋５：ｌ）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを
濃縮して９５ｍｇ（収率；４７．５％）の白色粉末を得
た。
、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマドグラフイーに付し、クロロホルム−アセトン（
＋５：ｌ）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを
濃縮して９５ｍｇ（収率；４７．５％）の白色粉末を得
た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、）
ろ： ０．８−１．０ （ｍ、 １２Ｈ）。
１．５−２．３ （ｍ、 ４Ｈ）。
２、８−３．４ （ｍ、 ４Ｈ） 。
３．４−３．７ （ｍ、 ３Ｈ）。
４．０−４．７ （ｍ、 ４Ｈ）。
４．０−７．５ （ｍ、 ４Ｈ）。
５、＋１−５．６ （ｍ、 ４Ｈ）。
６．６−７．５ （ａ、 １９Ｈ）。
実施例（６）
フェニルアラニル−［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オ
キソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ
−ロイシル−バリン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（６５ｍｇ）を酢酸：メタノール二本＝Ｉ
：＋：Ｉの混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
５ｕ）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行な
った。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、５０ｎｇの白
色結晶（収率；９ｇ、２％）を得た。
キソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ
−ロイシル−バリン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（６５ｍｇ）を酢酸：メタノール二本＝Ｉ
：＋：Ｉの混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
５ｕ）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行な
った。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、５０ｎｇの白
色結晶（収率；９ｇ、２％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）
ろ： ０．８−Ｃｌ （ｍ、 ＋２８）。
１．４−２．３ （ｍ、 ８）１）。
３．３１ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．４−４．７ （ｍ、 ４Ｈ）。
６、７−７、４ （ｍ、 ９Ｈ） 。
実施例（７）
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ３）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−。
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−。
イシルーバリンベンジルエステル
ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフ
ェニル）ブタノイル］−Ｄ−。
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフ
ェニル）ブタノイル］−Ｄ−。
イシルーバリンベンジルエステル
スレオー３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル
］−Ｄ−ｏイシルーバリンベンジルエステル（５７１ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩
酸−ジオキサン溶液（５１）を加え、室温で２時間反応
した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回
洗浄した後濃縮し、スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロ
イシル−バリンベンジルエステル・塩酸塩を得た。次い
でＮ−１−ブチルオキシカルボニルバリン（２００ｍｇ
）をジクロロメタン（６１）に溶解し、氷冷下、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（＋５ｈａ）およびジシク
ロへキシルカルボジイミド（２３０ｍｇ）を加えた。次
いで上記スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（
０−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル・塩酸塩をジクロロメタン（４１
）及びトリエチルアミン（０，＋７ｍ１）に溶解した溶
液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル
］−Ｄ−ｏイシルーバリンベンジルエステル（５７１ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩
酸−ジオキサン溶液（５１）を加え、室温で２時間反応
した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回
洗浄した後濃縮し、スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロ
イシル−バリンベンジルエステル・塩酸塩を得た。次い
でＮ−１−ブチルオキシカルボニルバリン（２００ｍｇ
）をジクロロメタン（６１）に溶解し、氷冷下、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（＋５ｈａ）およびジシク
ロへキシルカルボジイミド（２３０ｍｇ）を加えた。次
いで上記スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（
０−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル・塩酸塩をジクロロメタン（４１
）及びトリエチルアミン（０，＋７ｍ１）に溶解した溶
液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
、濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、り００
ホルムーアセトン−１０＋ １ （Ｖ／Ｖ）の混合溶媒
で展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し、白
色粉末５８０ｍｇを得た（収率；９２．４％）。
トリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
、濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、り００
ホルムーアセトン−１０＋ １ （Ｖ／Ｖ）の混合溶媒
で展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し、白
色粉末５８０ｍｇを得た（収率；９２．４％）。
ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
５ ： ０．７−ＣＤ （園、 ＋ＩＩＨ）。
ｌ４３ （ｓ、 ９Ｈ）。
１．７−２．４ （ｍ、 ５Ｈ）。
２、９−３．２ （■、 ２Ｎ）。
３、５−８．０ （ｂｒ、 ＩＨ） 。
３．８２ （Ｓ、３）１）。
３．７−４．６ （−、５Ｈ）。
４．３−７．５ （ｍ、 ４Ｈ）。
５．０−５．３ （ａ、 ２Ｈ）。
６．８−７．４ （ｓ、 ９０）。
ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ
Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフ
ェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−。
Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフ
ェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−。
イシルーバリンベンジルエステル（ＬＯｆｆｇ）にピリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩（３＋ｍｇ）、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１４３ｍｇ）、Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ（
１ｓｌ）及びヘンゼン（１１）を加え、室温で２０時間
攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（３ｈｌ）
で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥し濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシ
リカゲルクロマドグラフイーに付し、クロロホルム−ア
セトン（１５：Ｉ）の混合溶媒で展開し、目的のフラク
ションを濃縮して４０ｍｇ （収率；５６．１％）の白
色粉末を得た。
ジン・トリフルオロ酢酸塩（３＋ｍｇ）、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１４３ｍｇ）、Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ（
１ｓｌ）及びヘンゼン（１１）を加え、室温で２０時間
攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（３ｈｌ）
で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥し濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシ
リカゲルクロマドグラフイーに付し、クロロホルム−ア
セトン（１５：Ｉ）の混合溶媒で展開し、目的のフラク
ションを濃縮して４０ｍｇ （収率；５６．１％）の白
色粉末を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）
ろ： ０．６−Ｃｏ ｌ１１． １８）１ 。
ｌ４５ ｓ、 ９Ｈ。
Ｌ５−２Ｊ ｍ、 ５Ｈ。
２．６−３．３ ｍ ２Ｈ。
３．４−４．７ ｍ、 ４Ｎ。
３．７−３．９ ｍ、 ３Ｈ。
５．０−５．２ ｍ、 ２Ｈ。
６、７−７、４ （鋤、 ９Ｈ）。
実施例（８）
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルー［（３ＲＳ）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルー［（３Ｒ８）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（３０■９）を酢酸：メタノール二本＝１：＋：ｌ
の混合溶液（５ｓｌ）に溶解し、パラジウム黒（５ｕ＋
）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行なった
。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、＋７１９の白色結
晶（収率；６５．４％）を得た。
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルー［（３Ｒ８）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（３０■９）を酢酸：メタノール二本＝１：＋：ｌ
の混合溶液（５ｓｌ）に溶解し、パラジウム黒（５ｕ＋
）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行なった
。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、＋７１９の白色結
晶（収率；６５．４％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
ろ： ０．６−ＬＯ（ｓ、 ＋８Ｈ）。
１．３−Ｌ５ （ｍ、 ９Ｈ）。
１６−２．３ （ａ、 ５）１）。
２．６−３．３ （ａ、 ２Ｈ）。
３．４−４．７
３．８−３．９
６．７−７．３
４Ｈ）。
３Ｈ）。
４日）。
実施例（９）
バリルー［（３Ｒ３）−３−アミノ−２−オキソ−４−
（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイルコーＤ−０イシル
ーバリンベンジルエステル・塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３ＲＳ）
−３−アミノ−２−オキソ−４＝（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（＋３ｍｇ）をジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶
解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１１）を加え、室
温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
へキサンで洗浄後、濃縮して９ｍ９（収率；７５．６％
）の白色結晶を得た。
（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイルコーＤ−０イシル
ーバリンベンジルエステル・塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３ＲＳ）
−３−アミノ−２−オキソ−４＝（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（＋３ｍｇ）をジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶
解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１１）を加え、室
温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
へキサンで洗浄後、濃縮して９ｍ９（収率；７５．６％
）の白色結晶を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
ろ： ０．８−ＣＩ （ｍ、 １８Ｈ）。
Ｌ５−２．３ （ａ、 ５Ｎ）。
２．６−３．０ （ｍ、 ２Ｈ）。
３．４−４．８ （ｍ、 ４Ｈ）。
３．８−３．９ （ｎ、 ３）１）。
５．１−５．３ （ｅ、 ２Ｈ）。
６、８−７．５ （ｍ、 ９Ｈ） 。
実施例（１０）
バリル−［（３Ｒ８）−３−アミノ−２−オキソ−４−
（０−メトキシフェニル）ブタノイルコーＤ−ロイシル
ーバリン・塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ３）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン（９ｍ９）を
ジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩
酸−ジオキサン（０，５ｍ１）を加え、室温で２時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗
浄後、濃縮して６ｍ９（収率；７６．９％）の白色結晶
を得た。
（０−メトキシフェニル）ブタノイルコーＤ−ロイシル
ーバリン・塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ３）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン（９ｍ９）を
ジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩
酸−ジオキサン（０，５ｍ１）を加え、室温で２時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗
浄後、濃縮して６ｍ９（収率；７６．９％）の白色結晶
を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）
５： ０．８−１．１ （ｍ、 １８Ｈ）。
Ｌ６−２．３ （ａ、 ５Ｈ）。
２．６−３．０ （ｍ、 ２Ｈ）。
３、４−４．８ （ａ＋、 ４Ｎ） 。
３、８−３．９ （ｍ、 ３Ｈ） 。
６．８−７．３ （ａ、 ４Ｈ）。
実施例（１１）
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリルー
［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メ
トキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシルーパリン
ベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（２２０Ｂ）をジクロロメタン（１１）に溶解し、
氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室
温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
ヘキサンで数回洗浄した後濃縮し、バリル−［スレオ−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェ
ニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩を得た。次いでＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルバリン（８ｈｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（６０ｍｇ）およびジシクＯへキシルカルボジイミド（
９０ｍｇ）を加えた。次いで上記 バリル−［スレオ−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェ
ニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩をジクロロメタン（４ｍｌ）及びトリエ
チルアミン（＋１．０７ｉ１）に溶解した溶液を滴下し
、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して油状
物を得た。
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリルー
［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メ
トキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシルーパリン
ベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（２２０Ｂ）をジクロロメタン（１１）に溶解し、
氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室
温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
ヘキサンで数回洗浄した後濃縮し、バリル−［スレオ−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェ
ニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩を得た。次いでＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルバリン（８ｈｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（６０ｍｇ）およびジシクＯへキシルカルボジイミド（
９０ｍｇ）を加えた。次いで上記 バリル−［スレオ−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェ
ニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩をジクロロメタン（４ｍｌ）及びトリエ
チルアミン（＋１．０７ｉ１）に溶解した溶液を滴下し
、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して油状
物を得た。
この油状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−アセトン−１０： ＋ （Ｖ
／Ｖ）の混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクシ
ョンを濃縮し、白色粉末２００ｍｇを得た（収率；８０
．０％）。
ーに付し、クロロホルム−アセトン−１０： ＋ （Ｖ
／Ｖ）の混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクシ
ョンを濃縮し、白色粉末２００ｍｇを得た（収率；８０
．０％）。
Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、）
ろ： ０．７−ＣＩ （＋＋、 ２４Ｈ）。
Ｌ４４ （ｓ、 ９Ｈ）。
１、５−２．３ （ｍ、 ６Ｈ） 。
２、６−３．２ １ｍ、 ２Ｈ） 。
３．７−５．４ （ｂｒ、 ２Ｈ）。
３．７７ （ｓ、 ３Ｈ）。
４．１−４．７ （１，６８）。
５、０−５．３ （節、 ２Ｈ）。
５、４−５．５ （ｂｒ、 １８） 。
６．７−７．６ （ｂｒ、 ３Ｈ）。
６．７−７．４ （１，４Ｈ）。
７゜３３ （ｓ、 ５Ｈ）。
ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリルー
［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メ
トキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン
ベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［ス
レオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル（＋８０ａｇ）にピリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩（３２１９）、ジシクロヘキシＪし力Ｊレボジ
イミド（１５２ｓｇ）、Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ（２ｍｌ）及び
ベンゼン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。
［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メ
トキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン
ベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［ス
レオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル（＋８０ａｇ）にピリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩（３２１９）、ジシクロヘキシＪし力Ｊレボジ
イミド（１５２ｓｇ）、Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ（２ｍｌ）及び
ベンゼン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し
、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトンい
０：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを濃
縮して１４０ｍｇ （収率；７８．０％）の白色粉末を
得た。
、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトンい
０：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを濃
縮して１４０ｍｇ （収率；７８．０％）の白色粉末を
得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、）
ろ： ０．８−Ｃｏ （＋ａ、 ２４Ｈ）。
１．４２ （ｓ、 ９Ｈ）。
Ｌ７−２．３ （＋ａ、 ６Ｎ）。
３．０−３．４ （ｓｉ、 ２Ｈ）。
３．８０ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．６−４．７ ｆｍ、 ５Ｈ）。
５．０−５．３ （ｍ、 ２Ｈ）。
５．０−７．４ （ｂｒ、 ５Ｈ）。
６．８−１．４ （ｓ、 ４Ｈ）。
７．３５ （ｓ、 ５Ｈ）。
実施例（１２）
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３Ｒ８） −３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシルーバリンベン
ジルエステル（６０ｍｇ）を酢酸：メタノール：水＝１
：１：１の混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
１０ｕ）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行
なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、４０ｍ９の
白色結晶（収率；７５．３％）を得た。
３Ｒ８） −３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシルーバリンベン
ジルエステル（６０ｍｇ）を酢酸：メタノール：水＝１
：１：１の混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
１０ｕ）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行
なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、４０ｍ９の
白色結晶（収率；７５．３％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
５ ： ０．６−Ｌ ｉ （ｍ、 ２４Ｈ）Ｌ
４４ （ｓ、 ９Ｈ）。
４４ （ｓ、 ９Ｈ）。
Ｌ６−２．３ （ｍ、 ６ｔ（） 。
２、５−３．２ （ｍ、 ２Ｈ） 。
３．７−３゜９ （園、 ３Ｈ）。
４．０−４．７ （Ｌ ５Ｈ）。
６．７−７．３ （ｍ、 ４Ｈ）。
実施例（１３）
バリル−バリル−［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキ
ソ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル］−〇−
０イシルーパリンベンジルエステル・塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジフレエステＪしく２０−ｇ）をチク００メタン（１
１）に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（＋ｓｌ）
を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、縮して１５■（収率；８
７．２％）の白色結晶を得た。
ソ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル］−〇−
０イシルーパリンベンジルエステル・塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］ −Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジフレエステＪしく２０−ｇ）をチク００メタン（１
１）に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（＋ｓｌ）
を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、縮して１５■（収率；８
７．２％）の白色結晶を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）
５： ０．６−Ｌｌ（ｍ、 ２４Ｈ）。
１、６−２．３ （ａ、 ６）１） 。
２、５−３．２ （ｍ、 ２）１） 。
３．６−４．７ （ｍ、 ５Ｎ）。
３、７−３．９ （謁、 ３）り。
４．９−５．２ （ｍ、 ２Ｈ）。
６、７−７、４ （ｍ、 ９Ｈ） 。
濃
実施例（１４）
バリル−バリルー（（３Ｒ３）−３−アミノ−２−オキ
ソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−
ロイシル−バリン・塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルバリル−バリルー［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−
オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−
Ｄ−ロイシルーバリン（３０ｍｇ）をジクロロメタン（
１１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃縮して２１ｍｇ（収
率；７６．９％）の白色結晶を得た。
ソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−
ロイシル−バリン・塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルバリル−バリルー［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−
オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−
Ｄ−ロイシルーバリン（３０ｍｇ）をジクロロメタン（
１１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃縮して２１ｍｇ（収
率；７６．９％）の白色結晶を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）
ろ： ０．６−１２
１、６−２．４
２、５−３．３
３６−４．７
３、７−３．９
６、７−７、３
（ｍ、 ２４Ｈ）
（ｍ、 ６Ｈ）。
（ｍ、 ２）１）。
（ｍ、 ５Ｈ）。
（ｍ、 ３Ｎ）。
（ｍ、 ４）１）。
実施例（１５）
（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリンベンジルエステル ａ）スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−
Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）酪酸（Ｌ７＋９）
をジクロロメタン（２０１）に溶解し、水冷下１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０，７８９）及びジシクロ
へキシルカルボジイミド（＋、 ｔ４ｇ）を加えた。
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリンベンジルエステル ａ）スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−
Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）酪酸（Ｌ７＋９）
をジクロロメタン（２０１）に溶解し、水冷下１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０，７８９）及びジシクロ
へキシルカルボジイミド（＋、 ｔ４ｇ）を加えた。
この溶液にＤ−ロイシル−バリンベンジルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩（２，０９＋をジクロロメタン（５ｎ
ｌ）及びトリエチルアミン（０，９７ｍ１）で溶解した
溶液を滴下し、室温で２００時間反応た。反応液を濃縮
し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧
濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルによる
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセ
トン＝＋０・１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で展開した。目的
物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、白色粉末２．
０７９を得た（収率：８４．２％）。
リフルオロ酢酸塩（２，０９＋をジクロロメタン（５ｎ
ｌ）及びトリエチルアミン（０，９７ｍ１）で溶解した
溶液を滴下し、室温で２００時間反応た。反応液を濃縮
し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧
濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルによる
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセ
トン＝＋０・１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で展開した。目的
物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、白色粉末２．
０７９を得た（収率：８４．２％）。
ＩＨ−ＢＲ（ＣＤ３０Ｄ）
ろ： ０．８−１．０ 忙、 １２８）１、２−１．
４ （ｍ、 ９）１）１．５−２、Ｏ（１１，
３８）。
４ （ｍ、 ９）１）１．５−２、Ｏ（１１，
３８）。
２．０−２．３ （ｍ、 １８１゜２．５−３
１ （ｎ、 ２）１）。
１ （ｎ、 ２）１）。
４．０−４．７ （ｍ、 ４Ｈ）。
５．０−５．２ （ｍ、 ２Ｈ）。
７、２−７．５ ｆ麟、 ＋４８）。
ｂ）（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオキシカルポルアミノ
−２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ
−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリンベンジルエステル（６６０＋ｎ＋＋）
にピリジン・トリフルオロ酢酸塩 （１３８−９）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドＭ Ｓ Ｏ （３ａ＋ｌ
）及びベンゼン（３ｎｌ）を加え、室温で２０時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（６０ｍｔ）で
希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し濾過後反応液を濃縮した。
−２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ
−ロイシル−バリンベンジルエステル スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリンベンジルエステル（６６０＋ｎ＋＋）
にピリジン・トリフルオロ酢酸塩 （１３８−９）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドＭ Ｓ Ｏ （３ａ＋ｌ
）及びベンゼン（３ｎｌ）を加え、室温で２０時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（６０ｍｔ）で
希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し濾過後反応液を濃縮した。
得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、クロロホルムで展開し、目的のフラクションを濃縮し
て４００ｍｇ （収率；６０．８％）の白色粉末を得た
。
、クロロホルムで展開し、目的のフラクションを濃縮し
て４００ｍｇ （収率；６０．８％）の白色粉末を得た
。
Ｊ−ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ）
ろ： ０．８−１．１
Ｌ ２−Ｌ ５
Ｌ ６−２． ２
２、 ４−３． ２
４、 ０−４． ７
５、 ０−５、２
７、 ２−７． ６
（ｍ， １２Ｈ）。
（ｍ， ９Ｂ）。
（＋ａ． ４）ｔ）
（ｍ． ２）１）
（ｍ， ３Ｈ）
（ｍ， ２Ｈ）。
（ｍ． １４８）。
実施例（１６）
（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリン （３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイルー〇−
ロイシルーバリンベンジルエステル（４０＋ｎｇ）を酢
酸：メタノール：水：１：＋：＋の混合溶液（５１）に
溶解し、パラジウム黒（５ｅｉ）の存在下、常圧で４５
℃、３時間接触還元を行なった。触媒を濾過し、濾液を
減圧濃縮し、３０ｍｇの白色結晶（収率；Ｉｔ６．０％
）を得た。
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリン （３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイルー〇−
ロイシルーバリンベンジルエステル（４０＋ｎｇ）を酢
酸：メタノール：水：１：＋：＋の混合溶液（５１）に
溶解し、パラジウム黒（５ｅｉ）の存在下、常圧で４５
℃、３時間接触還元を行なった。触媒を濾過し、濾液を
減圧濃縮し、３０ｍｇの白色結晶（収率；Ｉｔ６．０％
）を得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
ろ： ０．８−ＣＩ
Ｌ ４−１．６
＋ ６−２．３
１．６−３．２
３、６−４．７
７ ０−８．２
（ｍ、 １２８）。
釦、９Ｈ）
（箱、 ４Ｈ）。
（ｎ、 ２日）。
（１１，３）１）。
（ｍ、 ９Ｈ）。
実施例（１７）
（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩 （３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−〇−
Ｏイシルーバリンベンジルエステル（３６０ｍｉ）をジ
クロロメタン（１１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液（２１）を加え、室温で２時間反応した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、
乾燥して２５０ｍｇ（収率；７５．８％）の油状物質を
得た。
ェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩 （３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−〇−
Ｏイシルーバリンベンジルエステル（３６０ｍｉ）をジ
クロロメタン（１１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液（２１）を加え、室温で２時間反応した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、
乾燥して２５０ｍｇ（収率；７５．８％）の油状物質を
得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）
５： ０．８−１１ （ｍ、 ＋２Ｈ）。
１．５−２．３ （ｍ、 ４Ｈ）
２、６−３． ＋ 忙、 ２Ｎ）。
３．５−４．８ （ｍ、 ３Ｈ）
５．１−５．２ （＋ｎ、 ２Ｈ）７．１−７．７
（ｍ、 ＋４８）。
（ｍ、 ＋４８）。
実施例（１８）
（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリン・塩酸塩 （３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−口イシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩（７日ｇ）を酢酸：メタノール：水＝Ｉ
：ｌ：Ｉの混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
１０ｉ９）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を
行なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、５１ｍ９
の白色結晶（収率；８５．０％）を得た。
ェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリン・塩酸塩 （３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−口イシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩（７日ｇ）を酢酸：メタノール：水＝Ｉ
：ｌ：Ｉの混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
１０ｉ９）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を
行なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、５１ｍ９
の白色結晶（収率；８５．０％）を得た。
ＩＨ−賎Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）
５ ： ０．８−Ｌ Ｉ １，１２８゜１．５−２．
３ ｖａ、 ４Ｎ。
３ ｖａ、 ４Ｎ。
２．１−３．２ １１１． ２Ｈ。
４．０−４．７ １ｍ、 ３８７．１−７．７
ｍ、 ９Ｈ 特許出願人 日本化薬株式会社
ｍ、 ９Ｈ 特許出願人 日本化薬株式会社
Claims (1)
- （１）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残
基およびアミノ酸残基、水素またはアミノ保護基を示し
、Ｙは官能基が保護されていてもよいペプチド残基ある
いはアミノ酸残基を示し、Ｒは置換フェニル低級アルキ
ル、又は置換および非置換ナフチル低級アルキルを示し
、これらの置換基としては、ハロゲン、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミ
ノ基、フェニル基を示す。）で示される化合物およびそ
の塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2272183A JPH04149166A (ja) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | 新規ケト酸アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2272183A JPH04149166A (ja) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | 新規ケト酸アミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04149166A true JPH04149166A (ja) | 1992-05-22 |
Family
ID=17510245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2272183A Pending JPH04149166A (ja) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | 新規ケト酸アミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04149166A (ja) |
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-
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