ES2299561T3 - Analogo de bencilamina. - Google Patents

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ES2299561T3 ES02716323T ES02716323T ES2299561T3 ES 2299561 T3 ES2299561 T3 ES 2299561T3 ES 02716323 T ES02716323 T ES 02716323T ES 02716323 T ES02716323 T ES 02716323T ES 2299561 T3 ES2299561 T3 ES 2299561T3
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la preparación de un fármaco terapéutico o profiláctico para tratar la enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia en el que R 1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo amino, un grupo alquil C1-C6-amino, un grupo dialquil C1-C6amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno; R 2 y R 3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; Arom representa: un grupo arilo, un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C 1-C 6, grupo haloalquilo C 1-C 6, grupo alcoxi C 1-C 6, grupo alquil C 1-C 6-tio, grupo alquilen C 1-C 3-dioxi, grupo alcanoílo C 1-C 7, grupo alquiloxi C 2-C 7carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C1-C7-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo, un grupo heteroarilo; o un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-C6, grupo haloalquilo C1-C6, grupo alcoxi C 1-C 6, grupo alquil C 1-C 6-tio, grupo alquilen C 1-C 3-dioxi, grupo alcanoílo C 1-C 7, grupo alquiloxi C 2-C 7-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C 1-C 7-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo, A representa un grupo alquileno C1-C6; R a representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquenilo C1-C6 o, junto con R 2 , representa un grupo alquileno C1-C3 que, en el caso de alquileno C2-C3, puede contener un doble enlace; E representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR 4 - R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C 1-C 7; X 1 y X 2 son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Description

Análogo de bencilamina.
Ámbito técnico
La presente invención se refiere a análogos de bencilamina, sales o ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos que tienen acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y acción inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina superiores, y que son útiles como fármacos terapéuticos o profilácticos para enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia.
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Técnica anterior
Dado el rápido crecimiento de la población de edad avanzada, existe el deseo urgente de establecer un procedimiento de tratamiento para demencia senil como el representado por la enfermedad de Alzheimer, y desde diversas perspectivas se está realizando la investigación y el desarrollo de fármacos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer. Debido a que en los pacientes con enfermedad de Alzheimer se observa una disminución de la concentración de acetilcolina en el cerebro y una disminución de la función colinérgica, se han realizado estudios sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer usando compuestos precursores de acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa y agonistas de acetilcolina con el fin de activar la función colinérgica. Se ha demostrado que la activación del sistema nervioso colinérgico central es eficaz para el tratamiento de casos de leves a moderados de enfermedad de Alzheimer mediante la aplicación de inhibidores de la acetilcolinesterasa (Rev. Contemp. Pharmacother., 6, 335 (1995)). Han mejorado considerablemente los efectos secundarios adversos graves, concretamente la toxicidad hepática, que se observaron con los primeros inhibidores de la acetilcolinesterasa, asegurando la especificidad de la acción inhibidora de los compuestos respecto de la acetilcolinesterasa y butilcolinesterasa, y actualmente se está desarrollando la segunda generación de inhibidores de la acetilcolinesterasa (Neurology, 50, 136
(1998)).
Se informa frecuentemente de la depresión como un síntoma periférico en pacientes prematuros con enfermedad de Alzheimer. El tratamiento usando antidepresivos se prueba basándose en la idea de que, siempre que la alteración de las funciones cognitivas sea todavía leve, puede esperarse que aliviando la depresión mejoren los síntomas principales tales como funciones cognitivas, (Ann. N.Y. Acad. Sci., 695, 254 (1993)). Actualmente se reconoce ampliamente que el sistema de serotonina del cerebro participa en la depresión. Se están investigando fármacos que actúan sobre los receptores de serotonina o los inhibidores de la recaptación de serotonina, y se ha notificado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son antidepresivos que tienen mínimos efectos secundarios adversos (Drugs, 32, 481 (1986)). Se piensa que se puede esperar que los fármacos que se proporcionan tanto con acción inhibidora de la acetilcolinesterasa como con acción de inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, alivien la depresión y mejoren las funciones cognitivas, que son los síntomas principales de la enfermedad de Alzheimer, y se piensa que son fármacos terapéuticos más eficaces para la enfermedad de Alzheimer que los compuestos que sólo tienen acción inhibidora de la acetilcolinesterasa. El documento WO9622276 se refiere a derivados de etilamina fenil-sustituidos que son agonistas del receptor \delta-opioide. El documento JP50-35175 se refiere a un procedimiento para la producción de derivados de tetrahidroisoquinolina que son vasodilatadores. El documento EP0665226 se refiere a compuestos de bencisoxazol que se dice que son útiles en isquemia cerebral. Sin embargo, hasta este momento no se conocen compuestos que tengan una estructura química similar a los compuestos de la presente invención que también tengan tanto acción inhibidora de la acetilcolinesterasa como acción inhibidora selectiva de la recaptación de
serotonina.
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Descripción de la invención
Como resultado de buscar el desarrollo de compuestos que tienen tanto acción inhibidora de la acetilcolinesterasa como acción inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina superiores y de realizar una investigación concienzuda durante un largo periodo de tiempo sobre la síntesis de diversos derivados de benceno y su actividad farmacológica, el inventor de la presente invención descubrió que los análogos de bencilamina que tienen una amina en la posición bencilo tienen tanto acción inhibidora de la acetilcolinesterasa como acción inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina superiores, y son útiles como fármacos terapéuticos o profilácticos (particularmente fármacos terapéuticos) para enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia (y particularmente enfermedad de Alzheimer), llevándose así a la finalización de la presente invención.
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Se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable de los mismos para la preparación de un fármaco terapéutico o profiláctico para tratar enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia:
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1 
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente \alpha, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo sustituyente \alpha;
A representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo C_{1}-C_{6} o representa un grupo alquileno C_{1}-C_{3} (en el caso de C_{2}-C_{3} puede contener un doble enlace) junto con R^{2};
E representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR^{1}-;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Un análogo de bencilamina novedoso de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente \alpha, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo sustituyente \alpha;
en el que heteroarilo se selecciona del grupo que está constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinolilo,
A representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo C_{1}-C_{6} o representa un grupo alquileno C_{1}-C_{3} (en el caso de C_{2}-C_{3} puede contener un doble enlace) junto con R^{2};
E representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR^{4}-;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
\newpage
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre
o una sal o éster farmacológicamente aceptable de los mismos.
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Grupo sustituyente \alpha
átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
El compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal o éster farmacológicamente aceptable es preferentemente
(1) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que un grupo de fórmula: R^{1}-C(=X^{1})- es un grupo dimetilcarbamoílo,
(2) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
(3) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{3} es un grupo metilo,
(4) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
(5) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
(6) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{a} es un grupo alquileno C_{2}-C_{3} que puede contener un doble enlace junto con R^{2},
(7) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{a} es un átomo de hidróge-
no,
(8) el compuesto o la sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una o dos posiciones con los sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente \alpha1 o un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con átomos de halógeno,
(9) el compuesto o la sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una o dos posiciones con los sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de un grupo sustituyente \alpha3 o un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con átomos de flúor,
(10) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que A es un grupo alquileno C_{1}-C_{4},
(11) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que A es un grupo metileno o un grupo etileno,
(12) el compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo en el que R^{1} es un grupo amino, un grupo (alquil C_{1}-C_{4})amino o un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
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Grupo sustituyente \alpha1
átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, grupo alquil C_{1}-C_{4}-tio, grupo metilendioxi, grupo etilendioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{4}, grupo ciano y grupo
nitro,
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Grupo sustituyente \alpha2
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo acetilo, grupo ciano y grupo nitro,
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Grupo sustituyente \alpha3
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio, grupo acetilo, grupo ciano y grupo nitro,
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Grupo sustituyente \alpha4
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio y grupo nitro.
Una composición farmacéutica de la presente invención contiene el compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo como un principio activo.
Un inhibidor de la acetilcolinesterasa e inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina contiene el compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
Los fármacos terapéuticos o profilácticos para la enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia (preferentemente enfermedad de Alzheimer) de la presente invención contienen el compuesto de la fórmula anterior (I) o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" en de R^{1} a R^{3} y <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula (I) pueden ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo, teniendo preferentemente el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente el metilo.
El "grupo (alquil C_{1}-C_{6})amino" en R^{1} en la fórmula (I) puede ser un grupo alquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, isopentilamino, 2-metilbutilamino, neopentilamino, 1-etilpropilamino, hexilamino, isohexilamino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,2-dimetilbutilamino, 1,3-d-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino y 2-etilbutilamino, preferentemente el metilamino.
El "grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino" en R^{1} en la fórmula anterior (I) puede ser un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-s-butilamino, di-terc-butilamino, dipentilamino, diisopentilamino, dineopentilamino, di-1-etilpropilamino, dihexilamino y diisohexilamino, y es preferentemente dimetilamino o etilmetilamino, más preferentemente un dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-s-butilamino, di-terc-butilamino, dipentilamino, diisopentilamino, dineopentilamino, di-1-etilpropilamino, dihexilamino y diisohexilamino, preferentemente el dimetilamino o etilmetilamino, más preferentemente el dimetilamino.
El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" en R^{1} en la fórmula anterior (I) puede ser un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y de 0 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno o/y átomos de nitrógeno tal como morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, preferentemente el morfolinilo.
El grupo preferido de R^{1} en la fórmula anterior (I) es el grupo (alquil C_{1}-C_{6})amino o el grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino, más preferentemente el grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
En "grupo arilo" en Arom y el "grupo arilo" del "grupo arilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con los sustituyentes que son iguales o diferentes seleccionados del grupo sustituyente \alpha" en la fórmula anterior (I) puede ser un grupo de hidrocarburo aromático que tiene de 5 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, preferentemente el grupo fenilo.
El "grupo heteroarilo" en Arom y el "grupo heteroarilo" del "grupo heteroarilo sustituido en una posición con un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha" en la fórmula anterior (I) puede incluir un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno o/y átomos de nitrógeno tal como furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinolilo, preferentemente el piridilo.
El "grupo alquileno C_{1}-C_{6}" en A en la fórmula anterior (I) puede ser un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno,
y es preferentemente un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente un metileno o etileno, además más preferentemente un grupo etileno.
El "grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}" en R^{4} y <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) puede ser un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo y hexanoílo, y es preferentemente un grupo acetilo.
El grupo preferido para X^{1} en la fórmula anterior (I) es un átomo de oxígeno.
El "átomo de halógeno" en <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de clo-
ro.
El "grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}" en <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) significa un grupo en el que el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" está sustituido con átomo(s) de halógeno y pueden ser un trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo, y es preferentemente un grupo trifluorometilo.
El "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" en <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) indica un grupo en el que el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" anterior está unido a un átomo de oxígeno y es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, n-hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi y 2,3-dimetilbutoxi, y es preferentemente un grupo metoxi.
El "grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio" en R^{a} y <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) indica un grupo en el que el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" anterior está unido a un átomo de azufre y es un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, s-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, isohexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio y 2-etilbutiltio, y es preferentemente un grupo
metiltio.
El "grupo alquileno C_{1}-C_{3} que puede contener un doble enlace" para R^{a} y R^{2} en la fórmula anterior (I) indica un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono que puede contener un doble enlace tal como metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, vinileno o propinileno, y es preferentemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que puede contener un doble enlace, más preferentemente un grupo propinileno.
El "grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi" en <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) indica metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi, y es preferentemente un grupo metilendioxi.
El "grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo" en <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) puede ser un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo, y es preferentemente un grupo metoxicarbonilo.
El "grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino" en <grupo sustituyente \alpha> en la fórmula anterior (I) indica un grupo en el que el "grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}" está sustituido con un grupo amino y puede ser un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 1 a 7 átomos de carbono tal como formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino y pentanoilamino, y es preferentemente un grupo acetilamino.
En lo anterior, el "éster del mismo" indica un éster, ya que los compuestos de la presente invención pueden transformarse en ésteres, y este éster indica un "éster de un grupo hidroxilo" y un "éster de un grupo carboxilo" y significa un éster en el que el residuo éster es un "grupo protector general" o un "grupo protector que puede escindirse mediante hidrólisis química o enzimática in vivo".
El "grupo protector general" es un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y fotólisis. El "grupo protector general" que se refiere al "éster de un grupo hidroxilo" puede ser un "grupo acilo alifático" tal como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo y heneicosanoílo; un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succinoílo, glutaroílo y adipoílo; un grupo alquilcarbonilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un grupo de hidrocarburo cíclico saturado-carbonilo, por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo y ciclooctilcarbonilo; un grupo alcoxi inferior alquilcarbonilo inferior, por ejemplo, metoxiacetilo; o un grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo, (E)-2-metil-2-butenoílo; un "grupo acilo aromático" tal como un grupo arilcarbonilo, por ejemplo, benzoílo, naftoílo, piridoílo, tienoílo y furoílo; un grupo arilcarbonilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; un grupo arilcarbonilo alquilado inferior, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo; un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior, por ejemplo, 4-anisoílo; un grupo arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, 2-carboxibenzoílo, 3-carboxibenzoílo y 4-carboxibenzoílo; un grupo arilcarbonilo nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; un grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado inferior, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoílo; o un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoílo; un "grupo aralquilcarbonilo" tal como un grupo alquilcarbonilo inferior sustituido con de 1 a 3 grupos arilo, por ejemplo, fenilacetilo, \alpha-naftilpropionilo, \beta-naftilbutirilo, difenilisobutirilo, trifenilacetilo, \alpha-naftildifenilisobutirilo y 9-antrilpentanoílo; o un grupo alquilcarbonilo inferior que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo en el que dicho resto arilo está sustituido con grupo(s) alquilo inferior, grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro, átomo(s) de halógeno y/o grupo(s) ciano, por ejemplo, 4-metilfenilacetilo, 2,4,6-trimetilfenilformilo, 3,4,5-trimetilfenilbutirilo, 4-metoxifenilisobutirilo, 4-metoxifenildifenilpivaloílo, 2-nitrofenilacetilo, 4-nitrofenilpropionilo, 4-clorofenilbutirilo, 4-bromofenilacetilo y 4-cianofenilpentanoílo; un "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tal como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tal como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; un "grupo sililo" tal como un grupo tri(alquil inferior)sililo por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; o un grupo tri(alquil inferior)sililo que está sustituido con uno o dos grupos arilo, por ejemplo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; un "grupo alcoximetilo" tal como un grupo alcoximetilo inferior, por ejemplo, metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; un grupo alcoximetilo inferior alcoxilado inferior, por ejemplo, 2-metoxietoximetilo; o un grupo alcoximetilo inferior que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo etilo sustituido" tal como un grupo etilo alcoxilado inferior, por ejemplo, 1-etoxietil-1-(isopropoxi)etilo; o un grupo etilo halogenado, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo; un "grupo aralquilo" tal como un grupo alquilo inferior que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo, por ejemplo, bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; o un grupo alquilo inferior que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo en el que dicho resto arilo está sustituido con grupo(s) alquilo inferior, grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro, átomo(s) de halógeno y/o grupo(s) ciano, por ejemplo, 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; un "grupo alcoxicarbonilo" tal como un grupo alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y isobutoxicarbonilo; o un grupo alcoxicarbonilo inferior que está sustituido con átomo(s) de halógeno y/o grupo(s) tri(alquil inferior)sililo, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo alqueniloxicarbonilo" tal como viniloxicarbonilaliloxicarbonilo; o un "grupo aralquiloxicarbonilo" en el que el resto arilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alcoxi inferior y/o grupos nitro tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
Por otra parte, el "grupo protector general" que se refiere al "éster de un grupo carboxilo" puede ser preferentemente un "grupo alquilo inferior" tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo; un "grupo alquenilo" tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo; un "grupo alquinilo" tal como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo; un "grupo alquilo inferior que está sustituido con uno o más átomos de halógeno" tal como trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo y 2,2-dibromoetilo; un "grupo hidroxialquilo inferior" tal como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo y 4-hidroxibutilo; un "acilo alifático"-"grupo alquilo inferior" tal como acetilmetilo; un "grupo aralquilo" tal como un grupo alquilo inferior que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo por ejemplo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 6-fenilhexilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; o un grupo alquilo inferior que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo en el que dicho resto arilo está sustituido con grupo(s) alquilo inferior, grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro, átomo(s) de halógeno, grupo(s) ciano y/o grupo(s) alcoxicarbonilo, por ejemplo, 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo, piperonilo y 4-metoxicarbonilbencilo; o un "grupo sililo" tal como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, triisopropilsililo, metildifenilsililo, isopropildifenilsililo, butildifenilsililo y fenildiisopropilsililo.
El "grupo protector que puede escindirse mediante hidrólisis química o enzimática in vivo" significa un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis en el cuerpo humano para producir un ácido libre o una sal del mismo. La idoneidad de un derivado tal puede determinarse administrándolo a un animal de experimentación tal como una rata o un ratón mediante una inyección intravenosa, midiendo a continuación un fluido corporal del animal, y detectando el compuesto original o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
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El "grupo protector que puede escindirse mediante hidrólisis química o enzimática in vivo" que se refiere al "éster de un grupo hidroxilo" puede ser un 1-(aciloxi)-"grupo alquilo inferior" tal como un 1-("acil alifático"oxi)-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloiloxihexilo; un 1-("acil alifático"tio)-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, formiltiometilo, acetiltiometilo, dimetilaminoacetiltiometilo, propioniltiometilo, butiriltiometilo, pivaloiltiometilo, valeriltiometilo, isovaleriltiometilo, hexanoiltiometilo, 1-formiltioetilo, 1-acetiltioetilo, 1-propioniltioetilo, 1-butiriltioetilo, 1-pivaloiltioetilo, 1-valeriltioetilo, 1-isovaleriltioetilo, 1-hexanoiltioetilo, 1-formiltiopropilo, 1-acetiltiopropilo, 1-propioniltiopropilo, 1-butiriltiopropilo, 1-pivaloiltiopropilo, 1-valeriltiopropilo, 1-isovaleriltiopropilo, 1-hexanoiltiopropilo, 1-acetiltiobutilo, 1-propioniltiobutilo, 1-butiriltiobutilo, 1-pivaloiltiobutilo, 1-acetiltiopentilo, 1-propioniltiopentilo, 1-butiriltiopentilo, 1-pivaloiltiopentilo y 1-pivaloiltiohexilo; un 1-("cicloalquil"carboniloxi)-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; o un 1-("acil aromático"oxi)-"grupo alquilo inferior" tal como benzoiloximetilo; un grupo (alcoxicarboniloxi)alquilo tal como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo), 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)
etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; un "grupo carboniloxialquilo" tal como un grupo oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior, un "grupo residual de la sal del hemiéster del ácido succínico"; un "grupo residual de la sal del éster del ácido fosfórico"; un "grupo residual que forma éster tal como un aminoácido"; un grupo carbamoílo; un grupo carbamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior; un grupo carboxi-"alquil inferior"-ditioetilo tal como 2-carboxietilditioetilo, 3-carboxipropilditioetilo, 4-carboxibutilditioetilo, 5-carboxipentilditioetilo y 6-carboxihexilditioetilo; o un grupo "grupo alquil inferior"-ditioetilo tal como metilditioetilo, etilditioetilo, propilditioetilo, butilditioetilo, pentilditioetilo y
hexilditioetilo.
Por otra parte, el "grupo protector que puede escindirse mediante hidrólisis química o enzimática in vivo" que se refiere al "éster de un grupo carboxilo" puede ser específicamente un "grupo alcoxialquilo inferior" tal como un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, por ejemplo, metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; un grupo alcoxi inferior alcoxilado inferior alquilo inferior, por ejemplo 2-metoxietoximetilo; un "grupo aril"-oxi-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, fenoximetilo; o un grupo alcoxi inferior halogenado alquilo inferior, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo alcoxi inferior"-carbonil-"alquilo inferior" tal como metoxicarbonilmetilo; un grupo ciano-"alquilo inferior" tal como cianometilo y 2-cianoetilo; un grupo "grupo alquil inferior"-tiometilo tal como metiltiometilo y etiltiometilo; un grupo "grupo aril"-tiometilo tal como feniltiometilo y naftiltiometilo; un "grupo alquil inferior"-sulfonil-"grupo alquilo inferior" que puede estar sustituido con átomo(s) de halógeno tal como 2-metanosulfoniletilo y 2-trifluorometanosulfoniletilo; un "grupo aril"-sulfonil-"grupo alquilo inferior" tal como 2-bencenosulfoniletilo y 2-toluenosulfoniletilo; un aciloxi-"grupo alquilo inferior" tal como un "acil alifático"-oxi-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo, 2-propioniloxietilo, 2-butiriloxietilo, 2-pivaloiloxietilo, 2-valeriloxietilo, 2-isovaleriloxietilo, 2-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloiloxihexilo; un "cicloalquil"-carboniloxi-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; o un "acil aromático"-oxi-"grupo alquilo inferior", por ejemplo, benzoiloximetilo; un (alcoxicarboniloxi)-grupo alquilo tal como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-
(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxi-
carboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo carboniloxialquilo" tal como un grupo oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; un "grupo arilo" tal como fenilo e indanilo; el "grupo alquilo inferior" anterior; el "grupo alquiltio" anterior; un "grupo carboxi grupo alquilo" tal como grupo carboxilmetilo; o un "grupo residual que forma amida de un aminoácido" tal como fenilalanina.
En el compuesto (I) de la presente invención, aunque existen isómeros ópticos (que incluyen diaestereómeros) basados en átomo(s) de carbono asimétricos en la molécula y algunas veces existen isómeros geométricos basados en una estructura de anillos, estos isómeros respectivos están incluidos en la presente invención.
La "sal farmacológicamente aceptable del mismo" significa una sal ya que el compuesto (I) de la presente invención puede convertirse en sales, y estas sales pueden ser preferentemente una sal metálica tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio; una sal de hierro; una sal de cinc; una sal de cobre; una sal de níquel; o una sal de cobalto; una sal de amina tal como una sal inorgánica, por ejemplo, una sal de amonio; o una sal orgánica, por ejemplo, una sal de t-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal del éster fenilglicinalquílico, una sal de etilendiamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N,N'-dibenciletilendiamina, una sal de cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencil-fenetilamina, una sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de tris(hidroximetil)aminometano; una sal de ácido inorgánico tal como una sal de haluro de hidrógeno, por ejemplo, fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; nitrato; perclorato; sulfato; o fosfato; una sal de ácido orgánico tal como un alcanosulfonato inferior, por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato, por ejemplo, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; acetato; malato; fumarato; succinato; citrato; tartrato; oxalato; o maleato; una sal de aminoácido tal como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato; y son más preferidas una sal de ácido inorgánico.
El compuesto (I) de la presente invención también puede existir como un hidrato.
Los compuestos mostrados en la siguiente tabla 1 a tabla 5 se ilustran específicamente como compuestos preferidos de fórmula (I). Sin embargo, el compuesto de la presente invención no se limita a éstos.
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A continuación se muestra el significado de las abreviaturas de la siguiente tabla 1 a tabla 5. Es decir,
Ac representa un grupo acetilo,
tBu representa un grupo t-butilo,
Car representa un grupo carbamoílo,
diMeCar representa un grupo N,N-dimetilcarbamoílo,
diMeTcr representa un grupo N,N-dimetiltiocarbamoílo,
diEtCar representa un grupo N,N-dietilcarbamoílo,
diPrCar representa un grupo N,N-diisopropilcarbamoílo,
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MeEtCar representa un grupo N-metil-N-etilcarbamoílo,
Et representa un grupo etilo,
Me representa un grupo metilo,
diMeN representa un grupo dimetilamino,
MeEtN representa un grupo metiletilamino,
MeOCO representa un grupo metoxicarbonilo,
Mor representa un grupo morfolino,
Mtdo representa un grupo metilendioxi,
pentaFPH representa un grupo pentafluorofenilo,
Ph representa un grupo fenilo,
Pr representa un grupo propilo,
iPr representa un grupo isopropilo,
Py-2-ilo representa un grupo piridin-2-ilo,
Py-3-ilo representa un grupo piridin-3-ilo,
Py-4-ilo representa un grupo piridin-4-ilo, y
Thi-3-ilo representa un grupo tiofen-3-ilo.
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2
TABLA 1
3
4
5
6
7
8
9 
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10
TABLA 2
11
12
13
14
15
16
17 
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TABLA 3
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20
21
22 
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TABLA 4
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25
26
27
28 
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TABLA 5
30
31
32
33
34
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37
38
39
Entre los compuestos a modo de ejemplo, los preferidos son los nº de compuesto 1-1, 1-7, 1-8, 1-10, 1-13, 1-19, 1-23, 1-26, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-45, 1-46, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117,1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-128, 1-129, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-138, 1-142, 1-143, 1-144, 1-145, 1-146, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, I-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-165, 1-174, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-199, 1-200, 1-203, 1-204, 1-205, 1-206, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-9, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-22, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-41, 2-42, 2-43, 2-49, 2-51, 2-53, 2-65, 2-67, 2-73, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 2-82, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-132, 2-133, 2-134, 2-135, 2-136, 2-137, 2-138, 2-142, 2-143, 2-144, 2-145, 2-146, 2-147, 2-148, 2-149, 2-150, 2-151, 2-152, 2-154, 2-155, 2-157, 2-158, 2-159, 2-160, 2-161, 2-167, 2-173, 2-192, 2-193, 2-194, 2-199, 2-200, 3-11, 3-12, 3-14, 3-15, 3-17, 3-21, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-68, 3-69, 3-71, 3-72, 3-74, 3-78, 3-82, 3-83, 3-84, 3-85, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 4-2, 4-3, 4-6, 4-12, 4-13, 4-16, 4-52, 4-58, 4-60, 4-98, 4-132, 4-136, 4-139, 4-140, 5-73, 5-160 y 5-300, más preferidos son los nº de compuesto 1-1, 1-7, 1-8, 1-10, 1-13, 1-19, 1-23, 1-26, 1-34, 1-39, 1-41, 1-42, 1-43, 1-45, 1-46, 1-,47, 1-49, 1-50, 1-51, 1-52, 1-53, 1-59, 1-60, 1-61, 1-66, 1-67, 1-68, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-128, 1-129, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-142, 1-146, 1-149, 1-151, 1-156, 1-158, 1-159, 1-160, 1-165, 1-174, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-199, 1-200, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-9, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-22, 2-25, 2-26, 2-65, 2-67, 2-73, 2-75, 2-78, 2-79, 2-82, 2-86, 2-88, 2-92, 2-94, 2-104, 2-109, 2-132, 2-135, 2-136, 2-142, 2-149, 2-161, 2-167, 2-194, 2-199, 2-200, 4-2, 4-12, 4-60, 4-132 y 4-139, además, más preferidos son los compuestos dados a continuación;
Nº de compuesto 1-75: dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-76: dimetilcarbamato de 4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-78: dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-79: dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-92: dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-72: dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-104: dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-108: dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-132: dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 1-133: dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(3-fluorofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 1-135: dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-136: dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-149: dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 1-159: dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 1-165: dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo
Nº de compuesto 2-92: dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Nº de compuesto 2-149: dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo y
Nº de compuesto 4-132: dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo.
Modo de llevar a cabo la invención
El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse mediante el procedimiento A al procedimiento C descritos a continuación.
Procedimiento A
40
Procedimiento B
41
Procedimiento C
42
En lo anterior, R^{1} a R^{3}, R^{a}, A, Arom, E, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que se definen anteriormente; R^{2a} tiene el mismo significado que el R^{2} anterior, o representa un grupo alilo o un grupo protector de un grupo amino; R^{3a} tiene el mismo significado que el R^{3} anterior o representa un grupo protector de un grupo amino; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de un grupo hidroxilo o un grupo de fórmula: R^{1}-C(=X)- (en la que R^{1} y X^{1} tienen los mismos significados que se definen anteriormente); R^{b} tiene el mismo significado que el R^{a} anterior o representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo sustituido con un grupo saliente o un grupo vinilo; Arom^{a} tiene el mismo significado que el Arom anterior o representa un grupo en el que un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino en Arom está protegido, si fuera necesario, por un grupo protector para el (los) grupo(s) funcional(es) respectivo(s); E^{a} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NQ- (en la que Q representa un grupo protector de un grupo amino); E^{b} tiene el mismo significado que el E anterior, excepto que no puede representar un enlace sencillo; E^{c} representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NQ- (en la que Q representa un grupo protector de un grupo amino); G representa un grupo alquileno C_{1}-C_{5}; y L representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente.
El grupo protector del grupo hidroxilo en R^{5} y Arom^{a} no está particularmente limitado siempre que pueda proteger establemente el grupo hidroxilo durante la reacción, y específicamente significa un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior; el "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" anterior; el "grupo sililo" anterior; el "grupo alcoximetilo" anterior; el "grupo etilo sustituido" anterior; el "grupo aralquilo" anterior; el "grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo alqueniloxicarbonilo" anterior; el "grupo aralquiloxicarbonilo" anterior.
El grupo protector del grupo amino en R^{2a}, R^{3a}, Arom^{a} y Q no está particularmente limitado siempre que pueda proteger establemente el grupo amino durante la reacción, y específicamente significa un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior; el "grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo aralquiloxicarbonilo" anterior; el "grupo sililo" anterior; el "grupo aralquilo" anterior; un "grupo metileno sustituido" que forma una base de Schiff tal como N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno o (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno; un "grupo sulfonilo aromático" tal como un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, bencenosulfonilo, o un grupo arilsulfonilo sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, por ejemplo, p-toluenosulfonilo, pentametilbencenosulfonilo, p-metoxibencenosulfonilo, 2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo o 3-metoxi-4-t-butilbencenosulfonilo; o un "grupo sulfonilo alifático" tal como un grupo alquilsulfonilo, por ejemplo, metanosulfonilo o t-butilsulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo sililo o un grupo arilo, por ejemplo, trifluorometilsulfonilo, trisililetanosulfonilo o bencilsulfonilo.
El grupo protector en Arom^{a} no está particularmente limitado siempre que pueda proteger establemente el grupo carboxilo durante la reacción, y específicamente significa un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo alquilo inferior" anterior; el "grupo alquenilo" anterior; el "grupo alquinilo" anterior; el "grupo alquilo inferior" anterior; un "acilo alifático"-"grupo alquilo inferior" tal como acetilmetilo; el "grupo aralquilo" anterior; o el "grupo sililo" anterior.
El grupo saliente en R^{b} y L no está particularmente limitado siempre que sea un grupo funcional que pueda reaccionar con un reactivo nucleófilo para llevar a cabo una reacción de sustitución, y el grupo puede incluir el "átomo de halógeno" anterior; un "grupo alquilsulfoniloxi inferior" tal como metanosulfoniloxi o etanosulfoniloxi; un "grupo alquilsulfoniloxi inferior sustituido con halógeno" tal como trifluorometanosulfoniloxi; un "grupo sulfoniloxi aromático" tal como un grupo arilsulfoniloxi, por ejemplo, bencenosulfoniloxi; un grupo arilsulfoniloxi alquilado inferior, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi; o un grupo arilsulfoniloxi sustituido con halógeno, por ejemplo, paraclorobencenosulfoniloxi.
A continuación se describen en detalle las etapas respectivas del procedimiento A al procedimiento C.
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Procedimiento A
Etapa A-1
Esta etapa es para preparar un compuesto (IV) haciendo reaccionar un compuesto (II) que se obtiene mediante el procedimiento D, procedimiento E, procedimiento H, procedimiento I o procedimiento J descritos más adelante, o públicamente conocido, o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos, con un compuesto (III) que es públicamente conocido, o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos, en presencia de una base.
Esta etapa se lleva a cabo mediante una reacción (reacción A-1a) en la que el compuesto (II) y el compuesto (III) forman un éter en el caso de que E^{a} sea un átomo de oxígeno o de azufre, o una reacción (reacción A-1b) en la que el compuesto (II) y el compuesto (III) forman una amina en el caso de que E^{a} sea un grupo amino.
Reacción A-1a
Esta reacción se lleva a cabo mediante el <Procedimiento 1> en el que después (\alpha) se hace reaccionar un haluro de alquilo o arilsulfonilo (preferentemente cloruro de metanosulfonilo) con el grupo hidroxilo del compuesto (III), (\beta) se condensa con el compuesto (II) en presencia de una base; o <Procedimiento 2> en el que el compuesto (III) y el compuesto (II) se condensan mediante una reacción de Mitsunobu descrita en Bull. Chem. Soc. Jap., 40, 2380 (1967).
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Procedimiento 1
(\alpha) Reacción entre grupo hidroxilo y haluro de sulfonilo
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno; o un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La base que va a emplearse aquí puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina, isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina, y es preferentemente trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -20 a 50ºC, preferentemente de 0 a 25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente de 10 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de la reacción, el compuesto deseado se extrae añadiendo agua a la mezcla de reacción y añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.), la fase orgánica extraída se lava con agua y luego se seca usando sulfato de magnesio anhidro, etc. Después de esto, el disolvente se evapora para obtener el compuesto deseado. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía. El compuesto deseado 
\hbox{de
la presente etapa puede  usarse para la etapa posterior sin
purificarlo.}
(\beta) Condensación con el compuesto (II)
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente una amida (particularmente dimetilformamida).
La base que va a emplearse aquí puede ser un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alquil-litio tal como metil-litio, etil-litio o butil-litio; o una alquilamida de litio tal como diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y es preferentemente un hidruro metálico (particularmente hidruro de sodio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0 a 180ºC, preferentemente de 0 a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se extrae añadiendo agua a la mezcla de reacción y añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.), la fase orgánica extraída se lava con agua y se seca usando sulfato de magnesio anhidro, etc. y después de esto el disolvente se evapora para obtener el compuesto deseado. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
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Procedimiento 2
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un hidrocarburo alifático, hidrocarburo aromático o éter, más preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La fosfina que va a emplearse aquí puede ser una trialquil C_{1}-C_{6}-fosfina tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; una triaril C_{6}-C_{10}-fosfina tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una triaril C_{6}-C_{10}-fosfina que puede tener alquilo C_{1}-C_{4} como grupo sustituyente tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-6-etil-2-naftilfosfina, y es preferentemente una trialquil C_{1}-C_{6}-fosfina (particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una triaril C_{6}-C_{10}- fosfina (particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina), más preferentemente una triaril C_{6}-C_{10}-fosfina (particularmente trifenilfosfina).
El azocompuesto que va a emplearse aquí puede ser un azodicarboxilato de dialquilo C_{1}-C_{4} tal como azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de dipropilo o azodicarboxilato de dibutilo, y es preferentemente azodicarboxilato de dietilo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -10ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene eliminando insolubles mediante filtración en el caso de que existan y evaporando el disolvente. El compuesto deseado obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción A-1b
Esta reacción se lleva a cabo similarmente al <Procedimiento 1> de la (Reacción A-1a).
Etapa A-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (I), si fuera necesario, llevando a cabo una reacción de desprotección (Reacción A-2a) de un grupo protector, una reacción de N-alquilación (Reacción A-2b) de la amina, una reacción de carbamoilación (Reacción A-2c) del grupo hidroxilo y una reacción de ciclación (Reacción A-2d) en el compuesto (IV) obtenido en la etapa A-1.
Reacción A-2a
La eliminación del grupo protector del grupo amino varía dependiendo del tipo del mismo, pero generalmente se lleva a cabo según procedimientos muy conocidos en la tecnología de la química de síntesis orgánica del siguiente modo.
En el caso de que el grupo protector del grupo amino sea un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo o un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, puede eliminarse tratándolo con un ácido en un disolvente inerte o un disolvente acuoso. Entonces, el compuesto deseado también puede obtenerse como una sal.
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El ácido que va a emplearse aquí puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético, y es preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; un ácido alifático tal como ácido fórmico o ácido acético; o agua o una mezcla de agua y los disolventes anteriores, y es preferentemente un hidrocarburo halogenado, éter, alcohol, ácido alifático o una mezcla de agua y los disolventes anteriores, más preferentemente un éster (particularmente acetato de etilo) o un éter (particularmente tetrahidrofurano o dioxano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y ácido usado, pero es normalmente de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y ácido usado, pero es normalmente de 5 minutos a 20 horas, preferentemente de una hora a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción o neutralizando apropiadamente la disolución de reacción, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción y lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro, etc. y eliminando por evaporación el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso de que el grupo protector del grupo amino sea un grupo t-butoxicarbonilo, también puede eliminarse tratándolo con un compuesto de sililo o ácido de Lewis, particularmente en un disolvente inerte.
El compuesto de sililo que va a emplearse aquí es, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, y el ácido de Lewis que va a emplearse aquí es, por ejemplo, cloruro de aluminio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; o un nitrilo tal como acetonitrilo, y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano o cloroformo) o un nitrilo (particularmente acetonitrilo).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y disolvente, pero es normalmente de -20º a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, disolvente y temperatura de reacción, pero es normalmente de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene evaporando el disolvente, añadiendo agua a la mezcla de reacción y haciendo que la fase acuosa alcalina recoja la sustancia precipitada mediante filtración, o añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción y lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro, etc. y eliminando por evaporación el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
En el caso de que el grupo protector del grupo amino sea un grupo aliloxicarbonilo, normalmente puede eliminarse haciéndolo reaccionar con cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio o de bis(trifenilfosfina)paladio en presencia de 1 a 3 equivalentes de 2-etilhexanoato de potasio, malonato de metilo, dimedona o hidruro de tributil-estaño en un disolvente inerte.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no afecte la presente reacción, y puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; o un éster tal como acetato de etilo o acetato de propilo, y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano), un éter (particularmente tetrahidrofurano) o un éster (particularmente acetato de etilo).
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La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y agente reductor usado, pero es normalmente de -10º a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente, agente reductor usado y la temperatura de reacción, pero es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 8 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene eliminando el catalizador de paladio mediante filtración y luego evaporando el disolvente, vertiendo agua en la mezcla de reacción y haciendo que la fase acuosa alcalina recoja la sustancia precipitada mediante filtración, o añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción y lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro, etc. y eliminando por evaporación el disolvente. El compuesto deseado obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La eliminación del grupo protector del grupo hidroxilo varía dependiendo del tipo del mismo, pero generalmente se lleva a cabo según procedimientos muy conocidos en la tecnología de la química de síntesis orgánica del siguiente modo.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol; o una mezcla obtenida mezclando arbitrariamente los disolventes anteriores y agua, y es preferentemente un alcohol (particularmente metanol) o una mezcla de un alcohol y agua.
El catalizador que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use normalmente para reacciones de reducción catalítica, y puede ser negro de paladio, paladio-carbono, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio-carbono, níquel Raney, rodio-óxido de aluminio, paladio-sulfato de bario, óxido de platino o negro de platino, y es preferentemente paladio-carbono o hidróxido de paladio-carbono.
Para llevar a cabo eficazmente la reacción en la presente etapa puede añadirse un ácido. El ácido que va a emplearse aquí puede ser un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; o un ácido orgánico tal como ácido pícrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico, y es preferentemente ácido acético.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -10º a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de la reacción, el compuesto deseado se obtiene eliminando el catalizador mediante filtración y evaporando el filtrado. El compuesto deseado obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La eliminación del grupo protector del grupo carboxilo varía dependiendo del tipo del mismo, pero generalmente se lleva a cabo según procedimientos muy conocidos en la tecnología de la química de síntesis orgánica del siguiente modo.
En el caso de que como grupo protector del grupo carboxilo se use un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido o una base.
Como ácido se usa ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico, y la base no está particularmente limitada siempre que no afecte otras partes del compuesto, y preferentemente puede ser un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o una disolución concentrada de amoniaco-metanol.
Una base produce algunas veces la isomerización durante la hidrólisis.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use normalmente para reacciones de hidrólisis y no inhiba la reacción, y preferentemente puede ser agua; o una mezcla de un disolvente orgánico tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol y n-propanol o un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano y dioxano, y agua.
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La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente, reactivo usado, etc. y no están limitados particularmente, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de 0º a 150ºC durante de 1 a 10 horas.
En el caso de que el grupo protector del grupo carboxilo sea un grupo metilo sustituido con diarilo tal como difenilmetilo, normalmente se elimina tratándolo con un ácido en un disolvente inerte.
El disolvente que va a emplearse aquí es preferentemente un hidrocarburo aromático tal como anisol, y como ácido se usa un ácido orgánico fluorado tal como ácido trifluoroacético.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente, ácido usado, etc., pero la reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura ambiente durante de 30 minutos a 10
horas.
En el caso de que el grupo protector del grupo carboxilo sea un grupo aralquilo o un grupo haloalquilo inferior, normalmente se elimina mediante reducción en un disolvente.
En el caso de que el grupo protector del grupo carboxilo sea un grupo haloalquilo inferior, como procedimiento de reducción se usa preferentemente un procedimiento que emplea reducción química tal como cinc-ácido acético, y en el caso de que sea un grupo aralquilo, se lleva a cabo un procedimiento que emplea reducción catalítica usando un catalizador tal como paladio-carbono o platino, o un procedimiento que emplea reducción química usando un sulfuro de metal alcalino tal como sulfuro de potasio o sulfuro de sodio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no afecte la presente reacción, y preferentemente puede ser un alcohol tal como metanol o etanol; un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano; un ácido alifático tal como ácido acético; o una mezcla de estos disolventes orgánicos y agua.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y procedimiento de reducción, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente durante de 5 minutos a 12 horas.
En el caso de que el grupo protector del grupo carboxilo sea un grupo alcoximetilo, normalmente se elimina tratándolo con un ácido en un disolvente.
El ácido que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use normalmente como ácido de Bronsted, y preferentemente puede ser un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido paratoluenosulfónico.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no afecte la presente reacción, y preferentemente puede ser un alcohol tal como metanol o etanol; un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano; o una mezcla de estos disolventes orgánicos y agua.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y ácido usado, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de 0ºC a 50ºC durante de 10 minutos a 18 horas.
Si la eliminación del grupo protector del grupo carboxilo se lleva a cabo mediante tratamiento con amoniaco según procedimientos convencionales, el grupo carboxilo también puede amidarse.
Si se desea puede prepararse una sal metálica de alquilo disolviendo el ácido carboxílico así producido en una mezcla de agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, añadiendo una disolución acuosa de un carbonato de metal alcalino o hidrogenocarbonato tal como disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio o disolución acuosa de carbonato de potasio a de 0ºC a temperatura ambiente, seguido por ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente 7 y recogiendo el precipitado mediante filtración.
La sal así preparada o el ácido carboxílico anterior puede hacerse reaccionar con 2 equivalentes de base (preferentemente una base orgánica tal como trietilamina o diciclohexilamina; una sal de hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio; o un carbonato de metal alcalino o hidrogenocarbonato tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) en un disolvente (preferentemente un éter tal como tetrahidrofurano; o un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica o trietilfosfato), seguido por reacción con un haluro de aciloximetilo alifático tal como cloruro de acetoximetilo o bromuro de propioniloximetilo, un haluro de 1-(alcoxi inferior)carboniloxietilo tal como cloruro 1-metoxicarboniloxietilo o yoduro de 1-etoxicarboniloxietilo, un haluro de ftalidilo, o un haluro de (2-oxo-5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo, para preparar un producto de éster protegido por un grupo protector del grupo carboxilo que se hidroliza fácilmente en un grupo saliente.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y el tipo de reactivo de reacción, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de 0ºC a 100ºC durante de 0,5 a 10 horas.
Reacción A-2b
La N-alquilación de la amina se lleva a cabo mediante el <Procedimiento 1>: una combinación de un compuesto de alquilcarbonilo y un agente reductor o <Procedimiento 2>: reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base.
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Procedimiento 1
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser agua; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina; y es preferentemente un alcohol. La reacción también puede llevarse a cabo, si fuera necesario, sin usar un disolvente.
El agente reductor que va a emplearse aquí puede ser un borohidruro metálico tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio; una combinación de gas hidrógeno y un catalizador tal como paladio-carbono, platino o níquel Raney; o una combinación de cinc y ácido clorhídrico, y es preferentemente un borohidruro metálico. También puede usarse ácido fórmico en el caso de que el agente de alquilación sea formaldehído.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y disolvente, pero es normalmente de -20ºC a 200ºC, preferentemente de 0ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, compuesto de partida y el tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente.
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Procedimiento 2
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina, y es preferentemente una amida, particularmente preferentemente N,N-dimetilacetamida.
La base que va a emplearse aquí puede ser un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio o hidrogenocarbonato de litio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es preferentemente un carbonato de metal alcalino, particularmente preferentemente carbonato de potasio.
También puede añadirse yoduro de sodio con el fin de llevar a cabo eficazmente la reacción.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y disolvente, pero es normalmente de 0ºC a 200ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía principalmente dependiendo de la temperatura de reacción, compuesto de partida y el tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente.
Reacción A-2c
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano), un éter (particularmente tetrahidrofurano) o una amida (particularmente N,N-dimetilformamida).
La base que va a emplearse aquí puede ser un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; o una amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es preferentemente un carbonato de metal alcalino (particularmente carbonato de potasio) o una amina orgánica (particularmente trietilamina).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de una hora a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción se obtiene recogiendo mediante filtración, o neutralizando apropiadamente la disolución de reacción, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la mezcla de reacción y añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción A-2d
Esta reacción se lleva a cabo mediante vinilación del grupo fenilo (\alpha) y alilación del grupo amino (\beta), seguido por ciclado del grupo vinilo y el grupo alilo mediante metátesis de olefinas (\gamma). En primer lugar puede llevarse a cabo o la vinilación (\alpha) o la alilación (\beta).
(\alpha)
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano o dioxano) o una amida (particularmente N,N-dimetilformamida).
Puede añadirse cloruro de litio con el fin de favorecer la reacción.
El catalizador que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que pueda vinilar el grupo hidroxilo del fenol, y es preferentemente un catalizador de paladio, es decir, un catalizador que contiene metal paladio de valencia 0 o valencia 2 que se usa en síntesis orgánica, y puede ser metal paladio, paladio-carbono, hidróxido de paladio, cloruro de paladio, acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo, cloruro de alilo-paladio, dicloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio, dicloruro de bis(tri-o-toluilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, o un catalizador producido en disolución añadiendo un ligando en la disolución de reacción de éstos. El ligando añadido a la disolución de reacción puede ser un ligando fosfórico tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, éter bis(2-difenilfosfinofenílico), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-toluilfosfina, 2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftilo o 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. El catalizador de paladio anterior es preferentemente acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo, una combinación de acetato de paladio y el ligando éter bis(2-difenilfosfinofenílico), o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo y el ligando 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, más preferentemente una combinación de acetato de paladio y el ligando éter bis(2-difenilfosfinofenílico), o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo y el ligando 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
El reactivo que va a emplearse en la presente reacción no está particularmente limitado siempre que se use para acoplamiento de Stille y produzca un grupo vinilo, y es preferentemente tributilvinilestaño.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de -20ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a 25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción mediante filtración, o añadiendo una disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio, filtrando el disolvente para evaporar el disolvente en el filtrado, añadiendo agua y un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
(\beta)
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente una amida (particularmente N,N-dimetilformamida).
El reactivo de alilación que va a emplearse aquí es un haluro de alilo, preferentemente bromuro de alilo o yoduro de alilo, más preferentemente bromuro de alilo.
La base que va a emplearse aquí puede ser un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es preferentemente un hidruro de metal alcalino (particularmente hidruro de sodio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de 0ºC a 200ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción, o neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, vertiendo agua en la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
(\gamma)
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un hidrocarburo aromático o un hidrocarburo halogenado, más preferentemente tolueno o diclorometano.
El catalizador que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que pueda usarse para metátesis de olefinas, y es preferentemente catalizador de Grubbs en el que dos ligandos de fosfina están coordinados a bencilidenrutenio dihalogenado, y este catalizador puede ser bencilidenbis(triciclohexilfosfina)diclororutenio, bencilidenbis(trifenilfosfina)diclororutenio o bencilidendicloro(1,3-dimesitil-2-imidazolidinilideno) (triciclohexilfosfina)
rutenio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de 0ºC a 120ºC, preferentemente de 25ºC a 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, disolvente y base usada, pero es normalmente de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
Después de finalizar la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción, o evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la presente etapa puede llevarse a cabo cualquiera de las reacciones de desprotección de los grupos protectores, la reacción de N-alquilación de la amina, la reacción de carbonilación del grupo hidroxilo y la reacción de ciclado, dependiendo en primer lugar de la estructura del compuesto deseado. En el caso de que las condiciones sean comunes a ellas, las reacciones pueden llevarse a cabo sucesivamente sin purificación.
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Procedimiento B
Etapa B-1
Esta etapa es para preparar un compuesto (V) mediante oxidación del grupo hidroxilo del compuesto (IIa) obtenido mediante el procedimiento D, procedimiento E, procedimiento H, procedimiento I o procedimiento J descritos más adelante, o que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos conocidos, a un grupo formilo (Reacción B-1a), llevando a cabo una reacción de Wittig en el grupo formilo (Reacción B-1b) y reduciendo el compuesto obtenido (Reacción B-1c).
Reacción B-1a
El agente de oxidación que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use normalmente para reacciones de oxidación y preferentemente puede ser un óxido de manganeso tal como dióxido de manganeso; un compuesto de ácido crómico tal como el complejo de anhídrido crómico-piridina; un reactivo usado para oxidación de Swern (una combinación de dimetilsulfóxido y un agente de activación (diciclohexilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida y piridina-ácido trifluoroacético, cloruro de oxalilo, anhídrido acético, pentóxido de fósforo, piridina- anhídrido sulfúrico, trióxido de azufre-piridina, acetato de mercurio, cloro o N-clorosuccinimida)); un agente de oxidación de metal de transición tal como perrutenato de tetrapropilamonio; o un agente de oxidación de yodo de valencia elevada tal como 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona, y es más preferentemente un compuesto de ácido crómico.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano; un éster tal como acetato de etilo; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; o un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo, y es más preferentemente un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -60ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de una a 16 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, o en el caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
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Reacción B-1b
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. La base que va a emplearse aquí puede ser un alquil-litio tal como metil-litio o butil-litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio; una amida de metal alcalino tal como amida de litio, amida de sodio o amida de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, propóxido de potasio, butóxido de sodio, t-butóxido de potasio o t-pentóxido de sodio; o una disilazida de metal alcalino tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisiliazida de potasio; y es preferentemente un hidruro de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino o disilazida de metal alcalino, más preferentemente hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio o hexametildisilazida de litio, particularmente preferentemente hidruro de sodio o hidruro de potasio.
El reactivo de Wittig que va a emplearse aquí es preferentemente una combinación de un trifenilfosforano tal como bencilidentrifenilfosforano y el compuesto de haluro de bencilo correspondiente, o una sal de fosfonio obtenida mediante la combinación.
El disolvente que va a emplearse aquí es preferentemente un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol (particularmente tetrahidrofurano).
La presente reacción se lleva a cabo preferentemente bajo una corriente de gas inerte tal como nitrógeno, helio o argón.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es preferentemente de -78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es preferentemente de 10 minutos a 5 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de reacción en una disolución acuosa de cloruro de amonio, extrayendo la mezcla con un disolvente inmiscible con agua, por ejemplo, benceno, éter o acetato de etilo, y evaporando el disolvente del extracto. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción B-1c
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; o un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol, y es preferentemente un éster (particularmente acetato de etilo) o un alcohol (particularmente
metanol).
El catalizador de reducción catalítica que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use para reacciones de reducción catalítica habituales, y puede ser negro de paladio, paladio-carbono, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio-carbono, níquel Raney, rodio-óxido de aluminio, paladio-sulfato de bario, óxido de platino o negro de platino, y es preferentemente paladio-carbono.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -10ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene eliminando el catalizador mediante filtración y evaporando el filtrado. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa B-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (I) llevando a cabo, si fuera necesario, una reacción de desprotección del grupo protector, una reacción de N-alquilación de la amina y una reacción de carbamoilación del grupo hidroxilo del compuesto (V) obtenido en la etapa B-1.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa A-2.
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Procedimiento C
Etapa C-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (VII) reduciendo el grupo carbonilo del compuesto (VI) obtenido mediante el procedimiento F o procedimiento G descritos más adelante (Reacción C-1a), halogenando posteriormente el grupo hidroxilo obtenido (Reacción C-1b) y después de esto aminándolo (Reacción C-1c).
Reacción C-1a
El agente reductor que va a emplearse aquí es preferentemente un compuesto de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, más preferentemente borohidruro de sodio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; o un alcohol tal como metanol o etanol, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano) o un alcohol (particularmente metanol).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de -78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de una a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, o, en el caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción C-1b
La fosfina que va a emplearse aquí puede ser una trialquil C_{1}-C_{6}-fosfina tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; una triaril C_{6}-C_{10}- fosfina tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una triaril C_{6}-C_{10}-fosfina que puede tener un sustituyente alquilo C_{1}-C_{4}, tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-6-etil-2-naftilfosfina, y es preferentemente una trialquil C_{1}-C_{6}-fosfina (particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una triaril C_{6}-C_{10}- fosfina (particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina), más preferentemente una triaril C_{6}-C_{10}-fosfina (particularmente trifenilfosfina).
El agente de halogenación que va a emplearse es un tetrahaluro de carbono tal como tetrabromuro de carbo-
no.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT); o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente un hidrocarburo halogenado.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -10ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente de 10 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, y, en el caso de que existan compuestos insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción C-1c
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un alcohol tal como metanol o etanol; un nitrilo tal como acetonitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT); o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente un alcohol.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa C-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (I) llevando a cabo, si fuera necesario, una reacción de desprotección del grupo protector, una reacción de N-alquilación de la amina y una reacción de carbamoilación del grupo hidroxilo del compuesto (VII) obtenido en la etapa C-1.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa A-2.
El compuesto (II) usado en el procedimiento A y procedimiento B anteriores puede obtenerse mediante el siguiente procedimiento D, procedimiento E, procedimiento H, procedimiento I o procedimiento J, y el compuesto (VI) usado en el procedimiento C puede obtenerse mediante el siguiente procedimiento F o procedimiento G.
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Procedimiento D
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Procedimiento E
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Procedimiento F
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Procedimiento G
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Procedimiento H
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Procedimiento I
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Procedimiento J
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En los esquemas anteriores, R^{5}, R^{2a}, R^{3a}, R^{b}, A, Arom^{a}, E^{c}, L y X^{2} tienen los mismos significados que se definen anteriormente, Alk representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, Hal representa un átomo de halógeno, L^{a} indica el L anterior o un grupo hidroxilo protegido, n representa un número entero de 0 a 4, m representa un número entero de 1 a 6 y p representa un número entero de 1 a 3.
El grupo protector del grupo hidroxilo en L^{a} no está particularmente limitado siempre que pueda proteger establemente el grupo hidroxilo durante la reacción, y específicamente significa un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis y fotólisis, y puede incluir el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior; el "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" anterior; el "grupo sililo" anterior, el "grupo alcoximetilo" anterior; el "grupo etilo sustituido" anterior; el "grupo aralquilo" anterior; el "grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo alqueniloxicarbonilo" anterior; y el "grupo aralquiloxicarbonilo" anterior.
A continuación se describen en detalle del procedimiento D al procedimiento J.
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Procedimiento D
Etapa D-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (X) haciendo reaccionar el compuesto (VIII), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos, el compuesto (IX) y ácido malónico.
La presente etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar los compuestos según el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta, 68, 403 (1985).
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; o un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol, y es preferentemente un alcohol (particularmente etanol o propanol).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 50ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene recogiendo mediante filtración. El compuesto deseado de la presente etapa puede usarse para la etapa posterior sin purificación.
Si fuera necesario, en el compuesto deseado de la presente reacción puede introducirse un grupo protector en el grupo hidroxilo y el grupo amino según procedimientos conocidos (por ejemplo, los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" (escrito por Theodora W. Geene, Peter G. M. Wuts, 1999 publicado por A Wiley-Interscience Publication)). La reacción para introducir el grupo protector puede llevarse a cabo en una etapa arbitraria distinta a la presente etapa y un experto en la materia, si se introduce el grupo protector, puede seleccionar fácilmente una etapa apropiada dependiendo del compuesto deseado.
Concretamente, en el caso de que se introduzca un grupo protector en el grupo hidroxilo, la etapa se lleva a cabo, por ejemplo, del siguiente modo.
El compuesto empleado para proteger el grupo hidroxilo puede ser un compuesto de haluro de aralquilo tal como cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, bromuro de 4-nitrobencilo o bromuro de 4-metoxibencilo; un compuesto de haluro de alquilo sustituido con alcoxi, alquiltio o aralquiloxi tal como cloruro de metoximetilo, cloruro de metiltiometilo, cloruro de etoxietilo o cloruro de benciloximetilo; un éter insaturado tal como éter metilvinílico o éter etilvinílico; o un compuesto de sililo tal como hexametildisilazano, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tri-n-propilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo o cloruro de difenil-t-butilsililo, como los compuestos preferidos.
El reactivo empleado aquí puede ser una base orgánica tal como trietilamina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, imidazol o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio. En el caso de que se use un éter insaturado, la reacción se lleva a cabo en presencia de una pequeña cantidad de un ácido, por ejemplo, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido pícrico, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico en presencia o ausencia de un disolvente inerte. El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un éter tal como éter, tetrahidrofurano o dioxano; una amida tal como formamida, dimetilformamida o dimetilacetamida; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; o un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno, y es preferentemente una amida (particularmente dimetilformamida) o un hidrocarburo halogenado. La reacción también puede llevarse a cabo usando una cantidad en exceso de compuesto de éter vinílico para que también actúe como disolvente en ausencia de un disolvente inerte.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 30 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, y, en el caso de que existan compuestos insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso de que un grupo protector se introduzca en el grupo amino, la etapa se lleva a cabo, por ejemplo, del siguiente modo.
La introducción del grupo protector se lleva a cabo mediante el <Procedimiento 1> en el que el compuesto se hace reaccionar con de 1 a 4 equivalentes (preferentemente de 2 a 3 equivalentes) de un compuesto de fórmula: P^{1}-LG o un compuesto de fórmula: P^{1}-O-P^{1} (en el caso de que P^{1} es un grupo acilo) en presencia o ausencia de una base (preferentemente en ausencia de una base) en un disolvente inerte; o <Procedimiento 2> en el que el compuesto se hace reaccionar con un compuesto de fórmula: P^{1}-OH (en el caso de que P^{1} sea un grupo acilo) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de base (preferentemente en presencia de ambos) en un disolvente inerte; o <Procedimiento 3> en el que el compuesto se hace reaccionar con un compuesto de fórmula: P^{1}-OH (en el caso de que P^{1} sea un grupo acilo) en presencia de un éster dialquílico de ácido fosfórico halogenado (preferentemente clorofosfato de dietilo) y una base en un disolvente inerte.
En lo anterior, el grupo saliente LG puede ser un grupo similar a aquellos descritos anteriormente.
El compuesto de fórmula: P^{1}-LG usado en el anterior <Procedimiento 1> puede ser cloruro de t-butoxicarbonilo, bromuro de t-butoxicarbonilo, cloruro de 2-trimetilsililetoxicarbonilo, bromuro de 2-trimetilsililetoxicarbonilo, cloruro de p-metoxibenciloxicarbonilo, bromuro de p-metoxibenciloxicarbonilo, cloruro de aliloxicarbonilo o bromuro de aliloxicarbonilo, y es preferentemente cloruro de t-butoxicarbonilo.
El compuesto de fórmula: P^{1}-O-P^{1} usado en el <Procedimiento 1> puede ser dicarbonato de di-t-butilo, anhídrido 2-trimetilsililetoxicarboxílico, ácido p-metoxibenciloxicarboxílico o anhídrido aliloxicarboxílico, y es preferentemente dicarbonato de di-t-butilo.
El disolvente empleado en el <Procedimiento 1> no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente un éter (particularmente éter dietílico o tetrahidrofurano) o un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano).
La base empleado en el <Procedimiento 1> puede ser una amina orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, imidazol, quinolina, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina, y es preferentemente trietilamina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
También puede usarse una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 4-pirrolidinopiridina en combinación con otras bases, y una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio o también puede añadirse un éter corona tal como dibenzo-18-corona-6 con el fin de llevar a cabo eficazmente la reacción.
La temperatura de reacción en el <Procedimiento 1> es normalmente de -20ºC a 100ºC, preferentemente de -10ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción en el <Procedimiento 1> varía principalmente dependiendo de la temperatura de reacción, compuesto de partida, base usada y el tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a un día, preferentemente de 30 minutos a 12 horas.
El compuesto de fórmula: P^{1}-OH empleado en el <Procedimiento 2> y <Procedimiento 3> anteriores puede ser ácido t-butoxicarboxílico, ácido 2-trimetilsililetoxicarboxílico, ácido p-metoxibenciloxicarboxílico o ácido aliloxicarboxílico, y es preferentemente ácido piválico.
El disolvente empleado en el <Procedimiento 2> anterior no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (diclorometano o tetracloruro de carbono) o un éter (particularmente éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano).
El agente de condensación empleado en el <Procedimiento 2> puede ser diciclohexilcarbodiimida, carbonildimidazol o yoduro de 1-metil-2-cloro-piridinio-trietilamina, y es preferentemente diciclohexilcarbodiimida.
La base empleada en el <Procedimiento 2> puede ser una que sea similar a la base empleada en el <Procedimiento 1> anterior, preferentemente trietilamina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La temperatura de reacción en el <Procedimiento 2> es normalmente de -20ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 30ºC.
El tiempo de reacción en el <Procedimiento 2> varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, compuesto de partida, reactivo de reacción y tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 3 días, preferentemente de 30 minutos a un día.
El disolvente empleado en el <Procedimiento 3> anterior no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente un éter (éter dietílico o tetrahidrofurano) o una amida (N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida).
La base empleada en el <Procedimiento 3> puede ser, por ejemplo, una que sea similar a la base empleada en el <Procedimiento 1> anterior, preferentemente trietilamina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La temperatura de reacción en el <Procedimiento 3> es de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente usado, preferentemente de 20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción en el <Procedimiento 3> varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, compuesto de partida, reactivo de reacción y tipo de disolvente usado, pero es normalmente de 10 minutos a 3 días, preferentemente de 30 minutos a un día.
Después de la reacción, el compuesto deseado obtenido por el procedimiento anterior se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene evaporando el disolvente o vertiendo agua sobre el residuo después de evaporar el disolvente, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa D-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (XI) esterificando el grupo carboxilo del compuesto (X) obtenido en la etapa D-1.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser agua; un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un compuesto nitro tal como nitroetano o nitrobenceno; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano. En la presente reacción puede usarse como disolvente un agente de esterificación tal como etanol.
El reactivo de esterificación que va a emplearse aquí puede ser una combinación de un alcohol tal como metanol o etanol y un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico; un ácido inorgánico alquilado tal como ácido dimetilsulfúrico; o un compuesto alquildiazoico tal como diazometano.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene recogiendo mediante filtración. O, por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa D-3
Esta etapa es para preparar el compuesto (II) reduciendo el éster del compuesto (XI) obtenido en la etapa D-2.
El agente reductor que va a emplearse aquí es preferentemente un compuesto de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio, más preferentemente hidruro de litio y aluminio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de -78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción y, en el caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso de que A del compuesto deseado sea un grupo distinto de un grupo metileno, después de que el resto grupo hidroxilo se haya sustituido adicionalmente con un grupo ciano (Reacción D-3a) y se haya convertido en un grupo formilo mediante reducción (Reacción D-3b), se reduce adicionalmente a un grupo hidroxilo (Reacción D-3c). Así, puede convertirse en un grupo etileno en el que el número de carbonos aumenta en uno, y el compuesto deseado (II) puede prepararse repitiendo esta etapa una pluralidad de veces.
Además, en el caso de que el compuesto deseado se cicle, el compuesto deseado (II) puede prepararse llevando a cabo una reacción de ciclación (D-3d).
Reacción D-3a
La presente reacción se lleva a cabo (\alpha) haciendo reaccionar un haluro de alquilo o arilsulfonilo (preferentemente cloruro de metanosulfonilo) con el grupo hidroxilo del compuesto y (\beta) haciendo reaccionar el producto con un cianuro metálico de alquilo (preferentemente cianuro de sodio o cianuro de potasio).
(\alpha) Reacción del grupo hidroxilo con un haluro de sulfonilo
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo; o un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La base que va a emplearse aquí puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina, isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina, y es preferentemente trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -20 a 50ºC, preferentemente de 0 a 25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente de 10 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía. El compuesto deseado de la presente etapa puede usarse para la etapa posterior sin purificación.
(\beta) Reacción con cianuro
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente una amida (particularmente dimetilformamida).
En la presente reacción puede añadirse un compuesto de éter corona. El compuesto de éter corona empleado aquí puede ser 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, 1-aza-12-corona-4, 1-aza-15-corona-5, 1-aza-18-corona-6, benzo-15-corona-5, 4'-nitrobenzo-15-corona-5, benzo-18-corona-6, dibenzo-18-corona-6, dibenzo-24-corona-8, diciclohexano-18-corona-6 o diciclohexano-24-corona-8, y es preferentemente 15-corona-5, 18-corona-6, 1-aza-15-corona-5, 1-aza-18-corona-6, benzo-15-corona-5, 4'-nitrobenzo-15-corona-5, benzo-18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 o diciclohexano-18-corona-6, más preferentemente 15-corona-5, 18-corona-6, 1-aza-18-corona-6, benzo-18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 o diciclohexano-18-corona-6, particularmente preferentemente 15-corona-5 o 18-corona-6.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0 a 180ºC, preferentemente de 0 a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente etapa se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción D-3b
El agente reductor empleado aquí es preferentemente hidruro de diisobutilaluminio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un hidrocarburo alifático tal como pentano o hexano, y es más preferentemente un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano.
La presente etapa se lleva a cabo preferentemente bajo una corriente de gas inerte tal como nitrógeno, helio o argón.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -78ºC a 50ºC, preferentemente de -20ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de una a 5 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción y, en el caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía. El compuesto deseado de la presente etapa puede usarse para la etapa posterior sin purificación.
Reacción D-3c
El agente reductor que va a emplearse aquí es preferentemente un compuesto de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, más preferentemente borohidruro de sodio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; o un alcohol tal como metanol o etanol, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano) o un alcohol (particularmente metanol).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de -78ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de una a 10 horas.
Después de finalizar la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción y, en el caso de que existan insolubles, eliminándolos mediante filtración, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Si fuera necesario puede introducirse un grupo saliente al compuesto deseado de la presente reacción mediante procedimientos conocidos.
Concretamente, en el caso de que el grupo saliente sea un átomo de halógeno, el compuesto deseado puede obtenerse según el procedimiento de (Reacción C-1b), y en el caso de que el grupo saliente sea un grupo sulfoniloxi, el compuesto deseado puede obtenerse según el procedimiento de (Reacción D-3a) (\alpha).
Reacción D-3d
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a (Reacción A-2d).
La presente reacción puede llevarse a cabo en cualquier fase de la reacción de reducción del éster o (Reacción D-3a) a (Reacción D-3c), dependiendo del compuesto deseado.
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Procedimiento E
Etapa E-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (XII) mediante enolación de un derivado de acetato con una base, seguido por reacción con el compuesto (VIII), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos conocidos.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente un alcohol (particularmente metanol o etanol).
La base puede ser un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alquil-litio tal como metil-litio, etil-litio o butil-litio; o una alquilamida de litio tal como diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y es preferentemente un hidróxido de metal alcalino (particularmente hidróxido de potasio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -100ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene añadiendo agua a la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía. Algunas veces puede obtenerse una pluralidad de compuestos en la presente etapa, pero el experto en la materia puede juzgar fácilmente qué compuesto es el compuesto deseado usando los medios habituales (por ejemplo, medición de una constante de acoplamiento en el espectro de RMN, etc.) y puede obtenerse el compuesto
deseado.
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E-2
La presente etapa es para preparar el compuesto (XI) llevando a cabo una adición de Michael usando una amida metálica en el compuesto (XII).
La presente etapa puede llevarse a cabo mediante la reacción de adición de la amida metálica derivada de bencilfeniletilamina descrita en Tetrahedron; Asymmetry, 2, 183 (1991).
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. La base que va a emplearse aquí puede ser un alquil-litio tal como metil-litio o butil-litio; una disilazida de metal alcalino tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de potasio; o una amida de litio tal como diisopropilamida de litio o diciclohexilamida de litio, y es preferentemente un alquil-litio (particularmente butil-litio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -78ºC a 40ºC, preferentemente de -78ºC a 0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, y temperatura de reacción, pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a 4 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene eliminando el catalizador mediante filtración y evaporando el filtrado. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa E-3
Esta etapa es para preparar el compuesto (II) reduciendo el éster del compuesto (XI) obtenido en la etapa E-2.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa D-3
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Procedimiento F
Etapa F-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (XIV) mediante enolación del compuesto (XII), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos, con una base, seguido por reacción con un aldehído.
La presente reacción se lleva a cabo similarmente a la etapa E-1.
Etapa F-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (VI) reduciendo el compuesto (XIV) obtenido en la etapa F-1.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a (Reacción B-1c).
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Procedimiento G
Etapa G-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (XIV) haciendo reaccionar el compuesto (XV), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos, con un compuesto de fórmula: R^{3}-E^{c}-H (en el que R^{3} y E^{c} tienen los mismos significados que se definen anteriormente) en presencia de una base.
La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa A-1.
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Etapa G-2
Esta etapa es una etapa en la que se hidroliza el éster del compuesto (XVI) obtenido en G-1 (Reacción G-2a) y luego se amida (Reacción G-2b).
Reacción G-2a
La base puede ser preferentemente un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o una disolución concentrada de amoniaco-metanol.
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser preferentemente agua; o una mezcla de un disolvente orgánico tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o n-propanol, o un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, y agua.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, disolvente y reactivo usado, pero la reacción se lleva a cabo normalmente a de 0ºC a 150ºC durante de una a 10 horas con el fin de inhibir reacciones secundarias.
Después de la reacción, el compuesto deseado se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene evaporando el filtrado. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción G-2b
La reacción se lleva a cabo según procedimientos convencionales en síntesis de péptidos, por ejemplo, mediante un procedimiento con éster activado, un procedimiento con anhídrido de ácido mixto o un procedimiento de condensación.
1) El procedimiento con éster activado se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto con un agente de esterificación activo en un disolvente inerte para preparar un éster activo y hacerlo reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente inerte.
El agente de esterificación activo empleado aquí puede ser un compuesto N-hidroxílico tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida; o un compuesto de disulfuro tal como disulfuro de dipiridilo. Además, la reacción de esterificación activa se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o trifenilfosfina.
El disolvente que va a emplearse en ambas reacciones no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT), y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano), un nitrilo (particularmente acetonitrilo) o una amida (particularmente dimetilforma-
mida).
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -20ºC a 100ºC para la reacción de esterificación activa, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Para la reacción con el compuesto de éster activo es de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 30 minutos a 24 horas en ambas reacciones, preferentemente de 1 a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene evaporando el disolvente, o vertiendo agua sobre el residuo del que se ha evaporado el disolvente, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
2) A continuación, el procedimiento con anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto con un agente formador de anhídrido de ácido mixto en presencia o ausencia de una base (preferentemente en presencia de una base) en un disolvente inerte para preparar un anhídrido de ácido mixto, y haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto con N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente inerte.
El agente formador de anhídrido de ácido mixto empleado aquí puede ser un haluro de oxalilo tal como cloruro de oxalilo; un éster C_{1}-C_{5} del ácido clorofórmico tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo; un haluro de alcanoílo C_{1}-C_{5} tal como cloruro de pivaloílo; o un ácido alquil C_{1}-C_{4} o diaril C_{6}-C_{14}-cianofosfórico tal como ácido dietilcianofosfórico o ácido difenilcianofosfórico, y es preferentemente un haluro de oxalilo (particularmente cloruro de oxalilo).
La reacción se lleva a cabo en presencia o ausencia de una base, pero se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base. La base empleada aquí puede ser un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; o una amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es preferentemente una amina orgánica (particularmente trietilamina).
La reacción para preparar el anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente. El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; o una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT), y es preferentemente un hidrocarburo halogenado (diclorometano).
La temperatura de reacción para la reacción para preparar el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -50ºC a 100ºC, preferentemente de -10ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción para la reacción para preparar el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 5 minutos a 20 horas, preferentemente de 10 minutos a 10 horas.
A continuación, el disolvente que va a emplearse para la reacción del anhídrido de ácido mixto y N,O-dimetilhidroxilamina no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; o una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA) o triamida de hexametilfósforo (HMPT), y es preferentemente una amida (particularmente dimetilformamida).
La temperatura de reacción para la reacción con el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -30ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción para la reacción con el anhídrido de ácido mixto varía dependiendo del compuesto de partida, reactivo y temperatura de reacción, pero es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene evaporando el disolvente, o vertiendo agua sobre el residuo del que se ha evaporado el disolvente, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
3) A continuación, el procedimiento de condensación se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto con N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente inerte usando un agente de condensación y una base.
El agente de condensación empleado aquí puede ser un éster dialquílico inferior del ácido azodicarboxílico-trifenilfosfina tal como azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina; una N,N'-dicicloalquilcarbodiimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC); un haluro de 2-halo-1-alquilo inferior-piridinio tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; una diarilfosforilazida tal como difenilfosforilazida (DPPA); un cloroformiato tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo; un cloruro de fosforilo tal como cloruro de dietilfosforilo; un derivado de imidazol tal como N,N'-carbodiimidazol (CDI); un derivado de carbodiimida tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dietilaminopropil)carbodiimida (EDAPC); o un derivado de cloruro de sulfonilo tal como cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, y es preferentemente DDC, CDI, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, cloroformiato de isobutilo o cloruro de dietilfosforilo.
La base empleada aquí puede ser una base orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es preferentemente trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o 4-pirrolidinopiridina.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y preferentemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano; un éster tal como acetato de etilo o acetato de propilo; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; un compuesto nitro tal como nitrometano; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; o una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica, y es más preferentemente un nitrilo (particularmente acetonitrilo), un hidrocarburo aromático (particularmente benceno), un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano) o un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 25ºC a 120ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de una a 24 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavando con agua, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Etapa G-3
Esta etapa es para preparar el compuesto (VI) haciendo reaccionar el carbanión obtenido mediante tratamiento del compuesto (XVIII) con una base con el compuesto (XVII) obtenido en la etapa G-2.
Si el compuesto (XVIII) se trata con una base, la base empleada puede ser un alquil-litio tal como metil-litio, butil-litio, s-butil-litio o t-butil-litio, y es preferentemente butil-litio, s-butil-litio o t-butil-litio, más preferentemente butil-litio.
El disolvente que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto, y puede ser un hidrocarburo alifático o alicíclico tal como hexano o ciclohexano; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, y es preferentemente un hidrocarburo aromático o un éter, más preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -78ºC a 0ºC, preferentemente de -78ºC a -20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a 6 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de reacción en una disolución acuosa tal como una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriada, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
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Procedimiento H
Etapa H-1
Esta etapa es una en la que, después de llevarse a cabo una reacción de condensación aldólica en el compuesto (VIII), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos (Reacción H-1a), el éster se reduce (Reacción H-1b) y, si fuera necesario, se protege el alcohol primario producido (Reacción H-1c).
Reacción H-1a
La presente reacción se lleva a cabo en primer lugar tratando el reactivo con una base para preparar un reactivo aniónico orgánico y añadiendo el compuesto (VIII) al mismo.
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El disolvente que va a emplearse aquí puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
El reactivo empleado en la presente reacción no está particularmente limitado siempre que pueda usarse para condensaciones aldólicas, pero es preferentemente acetato de etilo.
La base empleada aquí puede ser un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario o hidróxido de litio; o una base organometálica tal como butil-litio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y es preferentemente una base organometálica (particularmente bis(trimetilsilil)amida de litio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -100ºC a 50ºC, preferentemente de -78ºC a 0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción mediante filtración, o neutralizando apropiadamente la disolución de reacción, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para llevar a cabo una extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción H-1b
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a la reacción de reducción del éster en la etapa D-3.
Reacción H-1c
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a la reacción de protección del grupo hidroxilo en la etapa D-2.
En la presente etapa, el R^{b} deseado puede obtenerse, si fuera necesario, llevando a cabo una reacción similar a (\alpha) en (Reacción A-2d).
Etapa H-2
Esta etapa es para preparar el compuesto (II) haciendo reaccionar el compuesto (IX) con el compuesto (XIV) obtenido en la etapa H-1 (Reacción H-2a); y luego llevando a cabo reacciones similares (Reacción H-2b) a aquellas en (Reacción D-3a) a (Reacción D-3d).
Reacción H-2a
Esta etapa se realiza llevando a cabo una reacción similar a <Procedimiento 1> de (Reacción A-1a), o llevando a cabo una reacción similar a (\beta) de <Procedimiento 1> de (Reacción A-1a), después de llevar a cabo una reacción similar a (Reacción C-1b).
Reacción H-2b
Esta reacción se lleva a cabo similarmente a (Reacción D-3a) a (Reacción D-3d).
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Procedimiento I
Etapa I-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (IIa) llevando a cabo una reacción de acilación (Reacción I-1a) en el compuesto (XV), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos, seguido por llevar a cabo una reacción de Bischler-Napieralski (Reacción I-1b), y reduciendo el compuesto así obtenido (Reacción I-1c).
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Reacción I-1a
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano, y es preferentemente una amida (particularmente dimetilformamida) o un hidrocarburo halogenado (particularmente diclorometano).
El agente de acilación empleado aquí no está particularmente limitado siempre que la amida producida sea una amida apropiada para la reacción de Bischler-Napieralski, y es preferentemente cloruro de etilmalonilo.
La base empleada aquí puede ser un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es preferentemente carbonato de potasio o trietilamina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -100ºC a 50ºC, preferentemente de -78ºC a 0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, la temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 10 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción mediante filtración, o neutralizando apropiadamente la disolución de reacción, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción I-1b
Esta reacción se lleva a cabo en oxicloruro de fósforo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 25ºC a 120ºC, preferentemente de 50ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo el compuesto deseado puede obtenerse mediante filtración del compuesto deseado precipitado en la disolución de reacción o mediante evaporación de la fase orgánica resultante después de neutralizar apropiadamente la disolución de reacción, filtrando, evaporando el disolvente, vertiendo agua en la disolución de reacción, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para realizar una extracción, lavando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado con agua y luego secando con sulfato de magnesio anhidro o similares. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción I-1c
En esta reacción, después de llevarse a cabo una reacción similar a la reducción catalítica en (Reacción A-2a), se lleva a cabo una reacción similar a (Etapa D-3).
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Procedimiento J
Etapa J-1
Esta etapa es para preparar el compuesto (IIa) en forma ópticamente activa introduciendo un grupo auxiliar quiral en el compuesto (XVI), que es públicamente conocido o que puede obtenerse fácilmente a partir de compuestos públicamente conocidos (Reacción J-1a), introduciendo una cadena lateral al mismo (Reacción J-1b) y eliminando el grupo auxiliar quiral (Reacción J-1c).
Reacción J-1a
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un hidrocarburo aromático (particularmente tolueno).
El grupo que introduce el grupo auxiliar quiral empleado aquí no está particularmente limitado siempre que se use normalmente, y puede ser N,N-dimetil-N'-[(S/R)-2-(3,3-dimetil-1-metoxibutil)]formamidina, N,N-dimetil-N'-[(S/R)-2-(3-metil-1-metoxibutil)]formamidina o N,N-dimetil-N'-((S/R)-2-(3-metil-1-metoxipentil)]formamidina, y es preferentemente N,N-dimetil-N'-[(S)-2-(3,3-dimetil-1-metoxibutil)]formamidina o N,N-dimetil-N'-[(R)-2-(3,3-dimetil-1-metoxibutil)]formamidina.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de 50ºC a 200ºC, preferentemente de 100ºC a 150ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de una hora a 72 horas, preferentemente de 12 horas a 48 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de reacción en una disolución acuosa tal como una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriada, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
Reacción J-1b
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol, y es preferentemente un éter (particularmente el tetrahidrofurano).
El reactivo empleado aquí es un éter silílico de 2-halógeno-1-hidroxietilo, preferentemente éter t-butildimetilsilílico de 2-bromo-1-hidroxietilo.
La base empleada aquí puede ser una base organometálica tal como butil-litio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y es preferentemente butil-litio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -90ºC a 0ºC, preferentemente de -78ºC a -20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 5 minutos a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene añadiendo metanol y evaporando luego el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Reacción J-1c
El disolvente que va a emplearse aquí puede ser un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; o un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol o metil cellosolve, y es preferentemente un alcohol (particularmente etanol).
El ácido que va a emplearse aquí no está particularmente limitado siempre que se use en reacciones habituales como un catalizador ácido, y preferentemente puede ser un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico, y es preferentemente ácido acético.
El reactivo empleado aquí es hidrazina, preferentemente hidrazina monohidratada.
La temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, etc., pero es normalmente de -20ºC a 50ºC, preferentemente de 0ºC a 25ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, compuesto de partida, reactivo, temperatura de reacción, etc., pero es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de una hora a 12 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el compuesto deseado se obtiene vertiendo la mezcla de reacción en una disolución acuosa tal como una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriada, añadiendo un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo, etc.) para extraer el compuesto deseado, lavando la fase orgánica extraída con agua, secando con sulfato de magnesio anhidro o similares y evaporando el disolvente. El compuesto deseado así obtenido puede purificarse adicionalmente, si fuera necesario, según procedimientos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
La pureza óptica del compuesto deseado puede medirse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, análisis por HPLC quiral o similares.
Los compuestos de la presente invención (I) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos ejercen tanto actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa como actividad inhibidora de la recaptación de serotonina. Además, los compuestos de la presente invención (I) presentan una excelente farmacodinámica, tal como absorción, distribución y semivida de eliminación de la circulación sanguínea, y su toxicidad para órganos tales como el hígado y riñón es baja. Por tanto, los compuestos de la presente invención (I) son útiles como remedios y particularmente son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para diversos trastornos neurológicos.
En los casos en los que los compuestos de la presente invención se usan como agentes profilácticos o terapéuticos para los trastornos descritos anteriormente, los compuestos expresados por la fórmula general (I) descrita anteriormente o sales o ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos pueden administrarse por vía oral en formulaciones tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, o administrarse por vía no oral en formulaciones tales como inyecciones, supositorios, parches o formulaciones para aplicación externa, mezclando opcionalmente con un diluyente y excipiente farmacológicamente aceptables, etc.
Los preparados se preparan mediante procedimientos convencionalmente conocidos usando aditivos tales como excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos que incluyen derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón y dextrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; pululano; y excipientes inorgánicos que incluyen derivados de silicato tales como ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y aluminometasilicato de magnesio; fosfatos tales como hidrogenofosfato de calcio; carbonatos tales como carbonato de calcio; y sulfatos tales como sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; silicatos tales como anhídrido silícico e hidrato silícico; y pueden enumerarse los derivados de almidón descritos anteriormente), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol y excipientes similares descritos anteriormente), disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio internamente reticulada; derivados de almidón/celulosa químicamente modificados tales como carboximetilalmidón, carboximetilalmidón de sodio, polivinilpirrolidona reticulada;), emulsionantes (por ejemplo, arcilla coloidal tal como bentonita y veegum; hidratos metálicos tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de calcio; tensioactivos catiónicos tales como cloruro de benzalconio; y tensioactivos no iónicos tales como éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y ésteres de sacarosa de ácidos grasos), estabilizadores (por ejemplo, para-oxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico), aromas (por ejemplo, edulcorantes convencionalmente empleados, acidificantes y aromas), y diluyentes,
etc.
La dosificación varía dependiendo de los síntomas, edad, etc. del paciente. Por ejemplo, en el caso de administración por vía oral, es deseable administrar 1 mg (preferentemente 30 mg) como límite inferior y 2000 mg (preferentemente 1500 mg) como límite superior de una vez para un adulto y de una a seis veces al día dependiendo de los síntomas. En el caso de administración intravenosa, es deseable administrar 0,5 mg (preferentemente 5 mg) como límite inferior y 500 mg (preferentemente 250 mg) como límite superior de una vez para un adulto y de una a seis veces al día dependiendo de los síntomas.
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Mejor modo de llevar a cabo la invención
Ejemplo 1
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-14) (a) Dimetilcarbamato de 3-acetilfenilo
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de sodio (1,94 g, 45 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la suspensión se añadió una disolución de 1-(3-hidroxifenil)etanona (5,05 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos se añadió gota a gota cloruro de dimetilcarbamilo (1,7 ml, 19 mmol) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (6,54 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,34 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=7,9 Hz).
(b) Dimetilcarbamato de 3-[3-(4-trifluorometil)fenil]acriloil]fenilo
Se disolvieron dimetilcarbamato de 3-acetilfenilo (1,30 g, 6,3 mmol) obtenido en el Ejemplo 1a y 4-(trifluorometil)benzaldehído (1,25 g, 6,9 mmol) en etanol (35 ml). Se añadió hidróxido de potasio (42 mg, 0,63 mmol) a la disolución de etanol y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (1,74 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,38 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,4 Hz), 7,49-7,57 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,73-7,77 (3H, m), 7,82 (1H, d, J=13,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=7,2 Hz).
(c) Dimetilcarbamato de 3-[3-[(4-trifluorometil)fenilpropionil]fenilo
Se disolvió dimetilcarbamato de 3-[3-(4-trifluorometil)fenil]acriloil]fenilo (1,71 g, 5,2 mmol) obtenido en el Ejemplo 1b en acetato de etilo (50 ml). A la disolución se añadió paladio al 5% sobre carbón (40 mg) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado bruto que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
(d) Dimetilcarbamato de 3-[1-hidroxi-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo
El producto bruto de dimetilcarbamato de 3-[3-[(4-trifluorometil)fenil]propionil]fenilo obtenido en el Ejemplo 1c se disolvió en metanol (60 ml). A la disolución se añadió lentamente borohidruro de sodio (216 mg, 5,7 mmol) en un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el metanol se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (1,63 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,96-2,15 (2H, m), 2,62-2,84 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J=7,5 Hz, 5,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,26-7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=8,1 Hz).
(e) Dimetilcarbamato de 3-[1-bromo-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo
Se disolvieron dimetilcarbamato de 3-[1-hidroxi-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo (372 mg, 1,1 mmol) obtenido en el Ejemplo 1d y trifenilfosfina (349 mg, 1,3 mmol) en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se añadió tetrabromuro de carbono (441 mg, 1,3 mmol) en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado bruto que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
(f) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo
Se añadió una disolución de etilamina al 40% en metanol (5 ml) al producto bruto de dimetilcarbamato de 3-[1-bromo-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 1d y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para dar dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenil]propil]fenilo (209 mg). El producto se trató con disolución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 1 N para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,39 (3H, s), 2,51-2,61 (3H, m), 2,78-2,81 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85 (1H, s a), 7,19-7,24 (4H, m), 7,45-7,49 (4H, m), 9,90 (1H, s a), 10,30 (1H, s a).
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Ejemplo 2
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-15)
Se trató 4-metoxibenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,39 (3H, s), 2,34-2,52 (3H, m), 2,70-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,84 (1H, s a), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=6,4 Hz, 2,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,43-7,48 (2H, m), 9,83 (1H, s a), 10,20 (1H, s a).
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Ejemplo 3
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-(4-metoxifenil)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-16)
Se añadieron ácido fórmico (10 ml) y disolución acuosa de formaldehído al 35% (10 ml) a dimetilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo (500 mg, 1,4 mmol) obtenido en el Ejemplo 2 y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla neutralizada se extrajo con éter y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo: metanol = 80 : 20 como eluyente para dar dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-(4-metoxifenil)propil]fenilo. El producto se trató con disolución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 1 N para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,33-2,39 (1H, m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,60 (3H, s a), 2,66 (3H, s a), 2,74-2,81 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,95-3,99 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (1H, s), 7,25-7,31 (2H, m), 7,50 (2H, t, J=7,9 Hz).
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Ejemplo 4
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-17)
Se trató 3,4-dimetoxibenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,39 (3H, s), 2,33-2,60 (3H, m), 2,78-2,83 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (1H, s a), 3,85 (3H, s), 6,65-6,76 (3H, m), 7,20-7,22 (2H, m), 7,45-7,47 (2H, m), 9,88 (1H, s a), 10,20 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-metilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-18)
Se trató benzo[1,3]dioxol-5-carboaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,40 (3H, s), 2,32-2,50 (3H, m), 2,67-2,71 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,87 (1H, s a), 5,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 9,84 (1H, s a), 10,18 (1H, s a).
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo 6
Clorhidrato de etilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-3) (a) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió dimetilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo (342 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 2 en tetrahidrofurano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (262 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano: acetato de etilo = 80 : 20 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (420 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,54 (9H, s), 2,11-2,26 (2H, m), 2,66 (5H, s a), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,26 (0,5H, s a), 5,55 (0,5H, s a), 6,89 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (1H, t, J=8,1 Hz).
(b) N-[1-(3-Hidroxifenil)-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (300 mg, 0,68 mmol) obtenido en el Ejemplo 2a en metanol (3 ml) y a la disolución se añadió disolución acuosa de hidróxido de litio 1 N (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (245 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,50 (9H, s), 2,10-2,22 (2H, m), 2,64 (5H, s a), 3,80 (3H, s), 5,23 (0,5H, s a), 5,50 (0,5H, s a), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01-7,12 (2H, m), 7,15 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,31 (1H, t, J=8,0 Hz).
(c) N-[1-[(3-Etilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-(3-hidroxifenil)-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (250 mg, 0,67 mmol) obtenido en el Ejemplo 6b en tetrahidrofurano (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadieron secuencialmente trietilamina (0,16 ml, 1,3 mmol) e isocianato de etilo (0,11 ml, 1,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 90 : 10 como eluyente para dar el compuesto deseado (198 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,06-2,19 (2H, m), 2,60 (5H, s a), 3,27-3,38 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,00 (1H, s a), 5,20 (0,5H, s a), 5,45 (0,5H, s a), 6,84 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (1H, t, J=8,0 Hz).
(d) Clorhidrato de etilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo
Se disolvió N-[1-[(3-etilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (198 mg, 0,45 mmol) obtenido en el Ejemplo 6c en acetato de etilo (3 ml) y a la disolución se añadió disolución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 N (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo : metanol = 80 : 20 como eluyente para dar etilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1-metilaminopropil]fenilo (133 mg). El producto se trató con disolución de cloruro de hidrógeno/acetato de 
\hbox{etilo 1 N para proporcionar  el
compuesto del título como un sólido amorfo.}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 2,33-2,52 (3H, m), 2,70-2,75 (1H, m), 3,28-3,36 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,84 (1H, s a), 5,16 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m), 9,80 (1H, s a), 10,17 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-85) (a) Ácido 3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropiónico
Se disolvió 3-hidroxibenzaldehído (25,7 g, 210 mmol) en etanol (70 ml) y a la disolución se añadieron ácido malónico (25,7 g) y la sal del ácido acético de metilamina (38,6 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Los cristales que precipitaron en la mezcla de reacción se recogieron mediante filtración para proporcionar el compuesto deseado (24,1 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,23 (3H, s), 2,30 (1H, dd, J=15,5, 4,1 Hz), 2,42-2,4B (1H, m), 3,89-3,92 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J=7,8,1,7 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 7,15 (1H, t, J=7,8 Hz), 9,50 (1H, sa).
(b) 3-(3-Hidroxifenil)-3-metilaminopropionato de etilo
Se disolvió el ácido 3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropiónico (24,1 g) obtenido en el Ejemplo 7a en etanol (200 ml) y a la disolución se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (10 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. La disolución acuosa residual se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado que se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
(c) 3-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-(3-hidroxifenil)propionato de etilo
El producto bruto de 3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropionato de etilo obtenido en el Ejemplo 7b se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (32 g, 150 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 70 : 30 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (37 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 2,64 (3H, sa), 2,84-2,96 (2H, m), 4,10-4,16 (2H, m), 5,64 (1/2H, sa), 5,82 (1/2H, sa), 6,74-6,76 (2H, m), 6,8 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,1 Hz).
(d) 3-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propionato de etilo
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de sodio (1,01 g, 23 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la mezcla se añadió una disolución de 3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-(3-hidroxifenil)propionato de etilo (5,00 g, 16 mmol) obtenido en el Ejemplo 7c en tetrahidrofurano en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla resultante durante 20 minutos se añadió gota a gota cloruro de dimetilcarbamilo (1,7 ml, 19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano: acetato de etilo = 60 : 40 para proporcionar el compuesto deseado (4,85 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 2,67 (3H, sa), 2,90-2,93 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,11-4,15 (2H, m), 5,67 (1/2H, sa), 5,85 (1/2H, sa), 6,99 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J=7,9,2,0 Hz), 7,10 (1H, sa), 7,32 (1H, t, d=7,9 Hz).
(e) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de litio y aluminio (770 mg, 20 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la mezcla se añadió una disolución de tetrahidrofurano de 3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propionato de etilo (4,01 g 10 mmol) obtenido en el Ejemplo 7d a -78ºC. Después de agitar la mezcla durante 20 minutos, la mezcla se calentó lentamente a 0ºC y luego se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió secuencialmente agua (0,8 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,8 ml) y agua (0,8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de sulfato de magnesio anhidro a la mezcla, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 20 : 80 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (2,40 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 1,92-1,97 (1H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,48-3,54 (1H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 3,75 (1H, sa), 5,57-5,60 (1H, m), 7,04-7,06 (2H, m), 7,13-7,15 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,2 Hz).
(f) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo (200 mg, 0,56 mmol) obtenido en el Ejemplo 7e en tetrahidrofurano (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se añadieron secuencialmente trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,68 mmol) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un metanosulfonato. Por otra parte se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml) a hidruro de sodio (30 mg, 0,63 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución de 4-(trifluorometil)fenol (110 mg, 0,63 mmol) en N,N-dimetilformamida a la suspensión de hidruro de sodio en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió una disolución del metanosulfonato obtenido anteriormente en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 50 : 50 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (243 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (9H, s), 2,34-2,47 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,07 (2H, sa), 5,57 (1H, sa), 6,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05-7,06 (2H, m), 7,14-7,16 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz).
(g) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo
Se trató N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7f usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,58-2,65 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,98-3,07 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,68-3,72 (1H, m), 4,01-4,05 (1H, m), 4,31-4,34 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,42-7,50 (4H, m).
EM (FAB) m/z: 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-metoxifenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-86)
Se trató 4-metoxifenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,50-2,57 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,93-3,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,57-3,61 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,91-3,94 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,73-6,78 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,41-7,49 (2H, m).
EM (EI) m/z: 358 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-(1-metilamino-3-p-toluiloxipropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-82)
Se trató 4-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,53-2,58 (1H, m), 2,92-2,99 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-78)
Se trató 4-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,58 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,58-3,63 (1H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,30-4,33 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,19 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,31-7,45 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-75) (a) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trató 4-fluorofenol usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40 (9H, s), 2,30-2,42 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94-3,98 (2H, m), 5,56 (1H, sa), 6,80-6,84 (2H, m), 6,96 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,04-7,05 (2H, m), 7,13-7,15 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,3 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 11a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,59 (1H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,63 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,31-4,34 (1H, m), 6,73-6,78 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,32 (1H, s), 7,42-7,47 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Clorhidrato de etilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-2) (a) N-[3-[(4-Fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trató N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 11a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6b para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s a), 2,30-2,43 (2H, m), 3,97 (2H, s a), 5,52 (1H, s a), 5,98 (0,5H, s a), 6,40 (0,5H, s a), 6,76-6,86 (5H, m), 6,95 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, t, J=7,8 Hz).
(b) Clorhidrato de etilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[3-[(4-fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 12a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,53 (3H, s), 2,52-2,59 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,57-3,61 (1H, m), 3,92-3,95 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 5,04-5,09 (1H, m), 6,73 (2H, dd, J=9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,21-7,24 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 9,88 (1h, s a), 10,22 (1H, s a).
EM(FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Clorhidrato de acetato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-4) (a) Acetato de 3-[1-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo
Se disolvió N-[3-[(4-fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (100 mg, 0,27 mmol) obtenido en el Ejemplo 12a en diclorometano (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadieron trietilamina (0,045 ml, 0,32 mmol) y anhídrido acético (0,030 ml, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 75 : 25 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (98,7 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,34-2,57 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,97-3,99 (2H, m), 5,54-5,87 (1H, m), 6,82 (2H, dd, J=9,1 Hz, 4,3 Hz), 6,94-6,83 (3H, m), 7,02 (1H, d, J=6,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,36 (1H, t, J=8,1 Hz).
(b) Clorhidrato de acetato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató acetato de 3-[1-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 13a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,28 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,51-2,60 (1H, m), 2,95-3,01 (1H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,35 (1H, s a), 6,72 (2H, dd, J=8,8 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,34 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m), 9,97 (1H, s a), 10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Clorhidrato de 2,2-dimetilpropionato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-5)
Se trató cloruro de 2,2-dimetilpropionilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (s, 9 H), 2,54 (3H, s), 2,48-2,57 (1H, m), 2,96-3,01 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,73 (2H, dd, J=9,1 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J=9,1 Hz), 7,11 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m), 9,98 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-clorofenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-13)
Se trató 4-clorobenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,39 (3H, s), 2,39-2,56 (3H, m), 2,75 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,83 (1H, s a), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 9,85 (1H, s a), 10,25 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-78) (a) 3-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de etilo
Se trató 4-hidroxibenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo de 7a a 7c para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 1,91-1,98 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,74 (1H, s a), 5,57-5,61 (1H, m), 7,10 (2H, dt, J=8,6, 1,9 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6 Hz).
(b) N-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trató 3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de etilo obtenido en el Ejemplo 16a usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7d y 7e para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (9H, s), 2,29-2,44 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,98 (2H, s a), 5,56 (1H, s a), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,30 (2H,
m).
\newpage
(c) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 6d para proporcionar el compuesto del título como sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3430, 2942 2765, 2699, 1725.
EM (FAB) m/z: 363 ([M+H]^{+}), 332, 273, 242, 207.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-85)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-trifluorometilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,58-2,64 (1H, m), 2,99-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,64-3,68 (1H, m), 3,99-4,03 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-[(4-metoxifenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-86)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-metoxifenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,54 (1H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,58 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,90-3,92 (1H, m) 4,34-4,36 (1H, m), 6,72-6,81 (4H, m), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-amino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-65) (a) [1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]carbamato de t-butilo
Se trató acetato de amonio usando procedimientos similares a aquellos descritos en del ejemplo 7a a 7e para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (9H, s a) 2,22 (2H, s a), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84-3,96 (2H, m), 4,92 (1H, s a), 5,18 (1H, s a), 6,81 (2H, dd, J=8,8 Hz, 4,3 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,31 (1H, t, J=7,8 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-amino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo
Se trató [1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 19a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,35-2,39 (1H, m), 2,69-2,74 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,64-3,71 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,53 (1H, s a), 6,74 (2H, dd, J=8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31-7,39 (3H, m), 8,71 (3H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-etilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-67) (a) N-[1-(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-etilcarbamato de t-butilo
Se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml) a hidruro de sodio (12 mg, 0,28 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y a la mezcla se añadió una disolución de [1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]carbamato de t-butilo (100 mg, 0,23 mmol) obtenido en el Ejemplo 19a en N,N-dimetilformamida en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla resultante durante 20 minutos, a la misma se añadió gota a gota yoduro de etilo (0,022 ml, 0,28 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 90 : 10 a 70 : 30 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (63 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (9H, s a), 2,39-2,47 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,96-4,05 (2H, m), 5,44 (1H, s a), 6,82 (2H, dd, J=8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,96 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,04 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,32 (1H, t, J=7,9 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-etilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil)fenilo
Se trató N-[1-(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil)-3-(4-fluorofenoxi)propil)-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 20a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,60-2,65 (1H, m), 2,83-3,00 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,06-3,11 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,86-3,90 (1H, m), 4,40 (1H, s a), 6,71 (2H, dd, J=9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,97 (1H, s a), 10,34 (1H, s a).
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Ejemplo 21
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-propilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-73)
Se trató 1-yodopropano usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,90-2,01 (2H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 2,72 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,07-3,15 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,83-3,89 (1H, m), 4,36-4,40 (1H, m), 6,70 (2H, dd, J=8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,88 (1H, s a), 10,27 (1H, s a).
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Ejemplo 22
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[4-(4-fluorofenil)-1-metilaminobutil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-25) (a) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-oxo-propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo (200 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió dicromato de piridinio (320 mg, 0,85 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de éter a la mezcla de reacción, los cristales se recogieron mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 60 : 40 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (148 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s), 2,59 (3H, s a), 2,95-3,01 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,02 (1H, s a), 6,99 (1H, s), 7,05-7,08 (2H, m), 7,35 (1H, t, J=7,9 Hz), 9,80 (1H, s).
(b) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-3-butenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió tetrahidrofurano (1 ml) a hidruro de sodio (14 mg, 0,31 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y al hidruro de sodio se añadió una disolución de bromuro de (4-fluorobencil)trifenilfosfonio (110 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y luego se añadió a la misma N-metil-N-[1-(3-nitrofenil)-3-oxopropil]carbamato de t-butilo (72 mg, 0,21 mmol) obtenido en el Ejemplo 22a. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 90 : 10 a 70 : 30 para proporcionar el compuesto deseado (80 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (4,5H, s), 1,48 (4,5H, s), 2,47-2,90 (5H, m), 3,01 (1,5H, s), 3,02 (1,5H, s), 3,10 (1,5H, s), 3,11 (1,5H, s), 5,61-6,51 (3H, m), 6,96-7,36 (8H, m).
(c) N-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)butil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-3-butenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (42 mg, 1,3 mmol) obtenido en el Ejemplo 22b en metanol (1 ml) y a la disolución se añadió paladio al 5% sobre carbón (10 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla de reacción se filtró con el fin de eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 90 : 10 a 75: 25 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (40 mg).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 2,53 (3H, s a), 2,59-2,65 (1H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 5,23 (0,5H, s a), 5,44 (0,5H, s a), 6,94-7,15 (7H, m), 7,30 (1H, t, J=7,9 Hz).
(d) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[4-(4-fluorofenil)-1-metilaminobutil]fenilo
Se trató N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)butil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 22c usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39-1,47 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,40-2,62 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J=10,5 Hz, 4,4 Hz), 6,90 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, dd, J=8,6 Hz, 5,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,22 (1H, s), 7,41-7,48 (2H, m), 9,83 (1H, s a), 10,16 (1H, s a).
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Ejemplo 23
Clorhidrato de dietilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-6) (a) N-[1-[(3-Dietilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió N,N-dimetilformamida (1 ml) a hidruro de sodio (14 mg, 0,32 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y al hidruro de sodio se añadió una disolución de N-[3-(4-fluorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (100 mg, 0,27 mmol) obtenido en el Ejemplo 12a en N,N-dimetilformamida en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a esta mezcla se añadió cloruro de dietilcarbamilo (0,041 ml, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloruro de metileno : acetato de etilo = 10 : 90 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (108 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,19-1,28 (6H, m), 1,40 (9H, s), 2,31-2,44 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,37-3,47 (4H, m), 3,97-3,99 (2H, m), 5,56 (1H, sa), 6,81-6,84 (2H, m), 6,96 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=8,2 Hz).
(b) Clorhidrato de dietilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[1-[(3-dietilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-fluorofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 23a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,29 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,55-2,62 (1H, m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,36-3,45 (4H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,33-4,36 (1H, m), 6,74-6,78 (2H, m), 6,92 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 375 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24
Clorhidrato de diisopropilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-9)
Se trató cloruro de diisopropilcarbamilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (12H, sa), 2,54 (3H, s), 2,54-2,59 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 4,05 (1H, sa), 4,32-4,35 (1H, m), 6,76-6,78 (2H, m), 6,90 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,28 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=7,9 Hz).
EM (FAB) m/z: 403 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 25
Clorhidrato de morfolin-4-carboxilato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-11)
Se trató cloruro de morfolin-4-carbonilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,59 (1H, m), 2,96-2,99 (1H, m), 3,54-3,64 (5H, m), 3,74 (4H, d, J=4,7 Hz), 3,93-3,95 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,72-6,75 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,42-7,46 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 26
Clorhidrato de dimetiltiocarbamato de O-[3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo] (número de compuesto ilustrativo 2-12)
Se trató cloruro de dimetiltiocarbamilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,55 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m), 2,99-3,02 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,62-3,68 (1H, m), 3,91-3,95 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,72-6,75 (2H, m), 6,90 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,47 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 363 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-142)
Se trató dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 7g usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,64 (3H, s), 2,64-2,74 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,95-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,64-3,70 (1H, m 4,04-4,13 (1H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,43-7,50 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 411 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-132)
Se trató dimetilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 11b usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63-2,68 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,92-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,54-3,60 (1H, m), 3,95-4,13 (1H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 6,67-6,70 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-[(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-142)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(4-trifluorometil)fenoxi]propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 17 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, s), 2,72-2,75 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,96-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,58-3,63 (1H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 411 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-75)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,46-2,60 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,92-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,59 (1H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,33-4,34 (1H, m), 6,70-6,73 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
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Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 30 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54-2,69 (1H, m), 2,60 (3H, d, J=4,0 Hz), 2,85-2,96 (1H, m), 2,91 (3H, d, J=4,0 Hz), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,47-3,52 (1H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 6,66-6,70 (2H, m), 6,92 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 32
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-fluorofenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-1)
Se trató 4-fluorobenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,39 (3H, s), 2,34-2,54 (3H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,80-3,87 (1H, m), 6,91 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,07 (2H, dd, J=8,4 Hz, 5,6 Hz), 7,17-7,24 (2H, m), 7,40-7,49 (2H,
m).
EM (EI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 33
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-1)
Se trataron 4-acetilfenol y 4-fluorobenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,37 (3H, s), 2,33-2,54 (3H, m), 2,69-2,78 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85 (1H, s a), 6,88-6,96 (2H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,22 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,79 (1H, s a), 10,12 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 331 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 34
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[4-(4-clorofenil)-1-metilaminobutil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-26)
Se trataron N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 22a y cloruro de (4-clorobencil)trifenilfosfonio usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo de 22b a 22d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40-1,48 (1H, m), 1,58-1,66 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,40-2,57 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (1H, s a), 6,99-7,28 (6H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 9,77 (1H, s a), 10,15 (1H, s a).
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Ejemplo 35
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[4-(4-clorofenil)-1-metilaminobutil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-26)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b, 3-metoxifenol y cloruro de (4-clorobencil)trifenilfosfonio usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 22 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,38-1,58 (2H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,38-2,62 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,90 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,11-7,24 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,77 (1H, s a), 10,15 (1H, s a).
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Ejemplo 36
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-metoxifenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-87)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-metoxifenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,58 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,91-3,96 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,36-6,38 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J=8,9 Hz, 1,9 Hz), 7,11 (1H, t, J=8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-metoxifenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-88)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-metoxifenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,56 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,85-2,89 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,86-3,93 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,08-4,11 (1H, m), 4,43-4,46 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 6,95-6,98 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-79) (a) [3-(3-Clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-clorofenol usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s), 2,30-2,41 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, sa), 5,54 (1H, sa), 6,77 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,28-7,30 (2H, m).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató [3-(3-clorofenoxi)-1-((4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 38a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,78 (1H, t, J=2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-80)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,55 (3H, s), 2,58-2,65 (1H, m), 2,98-3,06 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,65 (1H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (1H, td, J=8,1 Hz, 1,3 Hz), 7,13 (1H, td, J=8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,90 (1H, s a), 10,20 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-(1-metilamino-3-p-toluiloxipropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-82)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,24 (3H, s), 2,46-2,54 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,95-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (EI) m/z: 342 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 41
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-135)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 16d usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, s), 2,64-2,68 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,90-2,98 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,50-3,54 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (EI) m/z: 376 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-13)
Se trataron 4-acetilfenol y 4-clorobenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,37 (3H, s), 2,31-2,53 (3H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,84 (1H, s a), 7,03 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,85 (1H, s a), 10,15 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-101)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2,4-difluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,50-2,61 (1H, m), 2,92-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,58-3,67 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,33-4,40 (1H, m), 6,67-6,85 (3H, m), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 365 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-106)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-cloro-4-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 4,05-4,12 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=9,1 Hz, 4,8 Hz), 6,83-6,89 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,0 Hz, 3,0 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-acetilfenoxi)-1-metilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-89)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-acetilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (6H, s), 2,52-2,66 (1H, m), 2,97-3,07 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,63-3,73 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,9 Hz). EM (FAB) m/z: 371 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2,4-diclorofenoxi)-1-metilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-107)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2,4-diclorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,55-2,66 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 10,05 (2H, s a). EM (FAB) m/z: 397
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-diclorofenoxi)-1-metilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-110)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3,4-diclorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,57 (1H, s a), 2,98 (1H, s a), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,52-3,62 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,31 (1H, s a), 6,66 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,93 (1H, s a), 10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-92) (a) N-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió trifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió disolución de azodicarboxilato de dietilo al 40% en tolueno (0,72 ml, 1,6 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió 4-nitrofenol (190 mg, 1,4 mmol). Después de agitar esta mezcla durante 30 minutos, se añadió N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b (400 mg, 1,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 50 : 50 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (392 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (9H, s), 2,39-2,49 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,11-4,13 (2H, m), 5,60 (1H, s a), 6,95 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 8,20 (2H, d, J=9,1 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Se trató N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 48a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz). IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3430, 2941 2756, 2698, 2446,
1724.
EM m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-aminofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-95) (a) N-[3-(4-Aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,13 g, 2,4 mmol) obtenido en el Ejemplo 48a en metanol (11 ml) y a la disolución se añadió paladio al 5% sobre carbón (110 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto deseado (820 mg) como cristales (pf 146-
149ºC).
(b) Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-aminofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[3-(4-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 49a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,27-2,36 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,60-2,62 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,61-3,63 (1H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,25 (4H, m), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (FAB) m/z: 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-acetilaminofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-97) (a) [3-(4-Acetilaminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[3-(4-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (100 mg, 0,23 mmol) obtenido en el Ejemplo 49a en piridina (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la disolución se añadió anhídrido acético (0,026 ml, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 N, agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (106 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43 (9H, s), 2,32-2,43 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,97 (2H, sa), 5,52 (1H, sa), 6,22 (1H, s), 6,27-6,31 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, sa).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-acetilaminofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató [3-(4-acetilaminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 50a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,13 (3H, s), 2,43-2,53 (1H',m), 2,47 (3H, s), 2,88-2,90 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,57-3,62 (1H, m), 3,87-3,89 (1H, m), 4,32-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,63 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-136)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 38b usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, sa), 2,60-2,71 (1H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,49-3,55 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,24-4,29 (1H, m), 6,64 (1H, ddd, J=8,4 Hz, 2,2 Hz, 0,8 Hz), 6,74 (1H, t, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, ddd, J=8,4 Hz, 2,2 Hz, 0,8 Hz), 7,15 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,7 Hz).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-clorofenoxi-1-dimetilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-137)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(2-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 39 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,58 (3H, s), 2,69-2,77 (1H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,47-3,53 (1H, m), 4,13-4,17 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,3 Hz), 6,89 (1H, td, J=7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,15 (1H, td, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,7
Hz).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-94) (a) N-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(3-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-nitrofenol usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40 (9H, s), 2,39-2,48 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,09-4,15 (2H, m), 5,63 (1H, sa), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,2 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo
Se trató N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(3-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 53a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,64-2,67 (1H, m), 2,96-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,70-3,74 (1H, m), 4,06-4,10 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,59 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-102)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3,4-difluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s a), 2,55-2,62 (1H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,52-3,59 (1H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 6,45-6,51 (1H, m), 6,61 (1H, ddd, J=11,9 Hz, 6,6 Hz, 2,2 Hz), 7,00 (1H, q, J=9,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz) 9,93 (1H, s a), 10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 365 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-104)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-cloro-3-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s a), 2,51-2,62 (1H, m), 2,91-3,04 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,53-3,62 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,27-4,34 (1H, m), 6,52-6,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J=10,7 Hz, 2,7 Hz), 7,18-7,25 (3H, m), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 9,94 (1H, s a), 10,32 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cianofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-91)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-hidroxibenzonitrilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s a), 2,55-2,68 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,64-3,72 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 6,84 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,3 Hz), 9,96 (1H, s a), 10,36 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 354 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 57
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-bromofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-81)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-bromofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s a), 2,52-2,62 (1H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,61 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 6,66 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,91 (1H, s a), 10,22 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-111)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-fluoro-2-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,19 (3H, s), 2,51 (3H, s a), 2,53-2,63 (1H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,54-3,62 (1H, m), 3,89-3,97 (1H, m), 4,28-4,37 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J=8,7 Hz, 4,5 Hz), 6,73 (1H, td, J=8,7 Hz, 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=8,7 Hz, 3,0 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz) 9,94 (1H, s a), 10,32 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 59
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-m-toluiloxipropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-83)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,28 (3H, s) 2,52 (3H, s), 2,48-2,60 (1H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,61 (1H, m), 3,89-3,97 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 6,56-6,62 (2H, m), 6,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,10 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,93 (1H, s a), 10,25 (1H, s a).
MS(EI) m/z: 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-dimetilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-114)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3,4-dimetilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,51 (3H, s a), 2,45-2,58 (1H, m), 2,87-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,48-3,57 (1H, m), 3,86-3,94 (1H, m), 4,34 (1H, s a), 6,51 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,6 Hz), 6,59 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,90 (1H, s a), 10,24 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 357 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 61
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-79) (a) (R)-3-t-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo
Se trató (R)-3-amino-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6a para dar el compuesto deseado. El producto se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto deseado (pf 130-132ºC), que tenía una pureza óptica superior al 99%. La pureza óptica se determinó mediante HPLC en una columna Chiralcel OD (producto de Daisel Chemical Industry Co. Ltd.) usando hexano : alcohol isopropílico = 95 : 5 como eluyente.
(b) (R)-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo
Se trató (R)-3-t-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo obtenido en el Ejemplo 61a usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7d y 7e para proporcionar el producto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 1,92-1,97 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,43 (1H, a), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,51-3,58 (2H, m), 3,73-3,77 (1H, a), 5,57-5,59 (1H, m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,28 (2H, d, J=7,7
Hz).
(c) (R)-[3-(3-Clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]carbamato de t-butilo
Se trataron (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y 3-clorofenol usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7f para proporcionar el compuesto deseado. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s), 2,34-2,44 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,00 (2H, s a), 5,54 (2H, s a), 6,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,89 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,29 (2H, s a).
(d) (R)-N-[3-(3-Clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió N,N-dimetilformamida (30 ml) a hidruro de sodio (1,75 g, 40 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y al hidruro de sodio se añadió una disolución de (R)-[3-(3-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]carbamato de t-butilo (7,00 g, 16 mmol) obtenido en el Ejemplo 61c en N,N-dimetilformamida en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadió a la misma yoduro de metilo (1,9 ml, 30 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 95 : 5 a 85 : 15 para proporcionar el compuesto deseado (6,14 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s), 2,35-2,44 (3H, s), 2,60 (3H, s) 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, a), 5,54 (1H, a), 6,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, m).
(e) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató (R)-N-[3-(3-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61d usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,78 (1H, t, J=2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 363 (M+H)^{+}
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Ejemplo 62
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-78)
Se trataron (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y 4-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo de 61c a 61e para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +72 (c 0,37, CHCl_{3})
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Ejemplo 63
Clorhidrato de dietilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-7) (a) N-[3-(4-Clorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trató [3-(4-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16c usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6b para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s), 2,29-2,39 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,97 (2H, s a), 5,21 (1H, s a), 5,51 (1H, s a), 6,79-6,82 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,9 Hz).
(b) Clorhidrato de dietilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[3-(4-clorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 63a usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 23 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,18-1,27 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,49-2,58 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,34-3,45 (4H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,32 (1H, s a), 6,71 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,9 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,31 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 391 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 64
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-aminofenoxi)1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-96) (a) N-[3-(3-Aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se trató N-[1-[4-dimetilcarbamoiloxi]fenil-3-(3-nitrofenoxi)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 53a en un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 49a para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s), 2,16 (3H, s), 2,28-2,33 (1H, m), 2,34-2,47 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,98-4,06 (2H, m), 5,52 (1H, sa), 6,62 (1H, d, J=6,7 Hz), 6,99 (1H, sa), 7,08-7,12 (3H, m), 7,19 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,27-7,33 (2H, m)
(b) Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-aminofenoxi)1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[3-(3-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 64a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,28-2,39 (1H, m), 2,39 (3H, t, J=5,0 Hz), 2,59-2,64 (1H, m), 2,90 (3H, s); 3,03 (3H, s), 3,56-3,63 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,38-4,42 (1H, m), 6,66-6,75 (3H, m), 7,19-7,27 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-acetilaminofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-98) (a) [3-(3-Acetilaminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]metilcarbamato de t-butilo
Se trató N-[3-(3-aminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 64a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50a para proporcionar el compuesto
deseado.
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-acetilaminofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató [3-(3-acetilaminofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 65a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,13 (3H, s), 2,48 (4H, s a), 2,86 (1H, s a), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,74 (1H, s a), 3,86 (1H, s a), 4,28 (1H, s a), 6,50 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,59 (1H, s a), 7,13-7,16 (3H, m), 7,36-7,37 (1H, m), 7,57 (2H, s a), 8,41 (1H, s a), 9,82 (1H, s a), 10,01 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(2-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-93)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,56 (3H, s), 2,62-2,70 (1H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,28-4,33 (1H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,02 (1H, td, J=8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,48 (1H, td, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6
Hz).
EM (EI) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 67
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-fenoxipropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-74)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y fenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,48-2,59 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,93-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,34-4,38 (1H, m), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,91 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,17-7,24 (4H, m), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 329 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-76)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,93-3,97 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,50 (1H, dt, J=10,8 Hz, 2,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J=7,3 Hz, 2,3 Hz), 6,62 (1H, td, J=8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,13-7,20 (3H, m), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz) 9,93 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-77)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,63 (1H, m), 2,97-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 4,06-4,13 (1H, m), 4,39-4,41 (1H, m), 6,79-6,90 (2H, m), 6,96-7,06 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,91 (1H, s a), 10,23 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-Dimetilamino-3-(3-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-133)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 68 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, s), 2,60-2,73 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,49-3,55 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=10,7 Hz, 2,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,3 Hz), 6,64 (1H, td, J=8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 360 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(2-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-134)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(2-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 69 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,58 (3H, s), 2,68-2,73 (1H, m), 2,95 (4H, s a), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,49-3,56 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, s a), 6,78 (1H, t, J=8,3 Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 6,97-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H, d, J=7,9 Hz).
EM (EI) m/z: 360 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-acetilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-90)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-acetilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,47-2,66 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,93-3,06 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,61-3,70 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,34 (1H, s a), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 10,10 (2H, s a).
EM (EI) m/z: 371 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-113)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-cloro-3-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,28 (3H, s), 2,50-2,62 (1H, m), 2,51 (3H, s a), 2,89-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,50-3,59 (1H, m), 3,86-3,95 (1H, m), 4,27-4,37 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,9 Hz), 6,65 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,96 (1H, s a), 10,33 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-109)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-cloro-4-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s a), 2,50-2,63 (1H, m), 2,91-3,04 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,51-3,60 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 6,65 (1H, dt, J=8,9 Hz, 3,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J=6,0 Hz, 3,0 Hz), 6,99 (1H, t, J=8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,98 (1H, s a), 10,34 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-acetilfenoxi)-1-dimetilaminopropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-146)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(4-acetilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 45 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s a), 2,67-2,79 (1H, s a), 2,90 (3H, s a), 2,99 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,63 (1H, s a), 4,06 (1H, s a), 4,30 (1H, s a), 6,78 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,7 Hz).
EM (EI) m/z: 384 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 76
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-159)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 54 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, s a), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, s a), 2,88-3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,45-3,55 (1H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,22-4,31 (1H, s a), 6,40-6,47 (1H, m), 6,56 (1H, ddd, J=11,7 Hz, 6,5 Hz, 2,9 Hz,), 7,01 (1H, q, J=9,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz). EM (EI) m/z: 378
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
Clorhidrato de dietilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-8)
Se trató [3-(3-clorofenoxi)-1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 38a usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 63 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,18-1,28 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,50-2,61 (1H, m), 2,94-3,02 (1H, m), 3,36-3,44 (4H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,34 (1H, s a), 6,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-161)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 55 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, s a), 2,62-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, s a), 2,96 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,46-3,55 (1H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,26 (1H, s a), 6,49 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,8 Hz), 6,55 (1H, dd, J=10,6 Hz, 2,6 Hz,), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz).
EM (EI) m/z: 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3,5-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-103)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3,5-difluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s a), 2,52-2,63 (1H, m), 2,91-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,52-3,61 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,30 (1H, s a), 6,32 (2H, dd, J=8,8 Hz, 2,1 Hz), 6,38 (1H, tt, J=9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,99 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 365 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-117)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3,4,5-trifluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s a), 2,52-2,63 (1H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,49-3,58 (1H, m), 3,87-3,95 (1H, m), 4,28 (1H, s a), 6,37-6,47 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,99 (1H, s a), 10,34 (1H, s a).
EM (EI) m/z: 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-79) (a) (S)-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo
Se trató (S)-3-amino-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61a y 61b para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (9H, s), 2,78-2,90 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,62 (3H, s), 5,09 (1H, s a), 5,42 (1H, s a), 7,07 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=9,0 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trataron (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y 3-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,78 (1H, t, J=2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-78)
Se trataron (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y 4-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
Clorhidrato de N-etil-N-metilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-10) (a) N-[3-(4-Clorofenoxi)-1-[4-(N-etil-N-metilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[3-(4-clorofenoxi)-1-(3-hidroxifenil)propil]-N-metilcarbamato de t-butilo (200 mg, 0,51 mmol) obtenido en el Ejemplo 63a en diclorometano (3 ml) y a la disolución se añadió N,N-carbonildiimidazol (165 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió a la misma etilamina (0,09 ml, 1,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante un día. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 60 : 40 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (96 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,17-1,26 (6H, m), 1,41 (9H, s), 2,33-2,57 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,46 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,98 (2H, s a), 5,56 (1H, s a), 6,81 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=6,4 Hz).
(b) Clorhidrato de N-etil-N-metilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[3-(4-clorofenoxi)-1-[4-(N-etil-N-metilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 83a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,19 y 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,50 (3H, s), 2,49-2,60 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 2,98 y 3,06 (3H, s), 3,40 y 3,46 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,53-3,60 (1H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 4,32 (1H, s a), 6,71 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,15-7,20 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,93 (1H, s a), 10,30 (1H, s a).
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Ejemplo 84
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3,5-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-160)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(3,5-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 79 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, s a), 2,63-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, s a), 2,92-3,03 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,44-3,55 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m), 6,23-6,32 (2H, m), 6,40 (1H, tt, J=8,9 Hz, 2,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 378 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 85
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-158)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[3-(2,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 43 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,59 (3H, s a), 2,63-2,75 (1H, m), 2,94 (3H, s a), 2,90-3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,47-3,57 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,25-4,34 (1H, m), 6,68-6,78 (2H, m), 6,79-6,87 (1H, m), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,3 Hz).
EM (EI) m/z: 378 (M+H)+.
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Ejemplo 86
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-151)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 53 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,62 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,70-2,78 (1H, m), 2,89 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,99-3,09 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,63-3,69 (1H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,40 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,55-7,57 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,3 Hz).
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
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Ejemplo 87
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenilamino)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-52) (a) N-[3-[N-t-Butoxicarbonil-N-metilamino]-3-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-(3-clorofenil)carbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo (100 mg, 0,28 mmol) obtenido en el Ejemplo 16b en tetrahidrofurano (1,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se añadieron secuencialmente trietilamina (0,07 ml, 0,50 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,34 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el metanosulfonato. Por otra parte se añadió N,N-dimetilformamida (1,5 ml) a hidruro de sodio (15 mg, 0,33 mmol) y al hidruro de sodio se añadió una disolución de (3-clorofenil)carbamato de t-butilo (75 mg, 0,33 mmol) en N,N-dimetilformamida en un baño de hielo. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadió a la misma una disolución del metanosulfonato obtenido anteriormente en N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 60 : 40 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (106 mg)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,10-2,18 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,67 (2H, sa), 5,44 (1H, sa), 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,17-7,29 (5H, m).
(b) Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3'-clorofenilamino)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trató N-[3-[N-t-butoxicarbonil-N-metilamino]-3-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]propil]-N-(3-clorofenil)carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 87a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,46 (3H, s), 2,77-2,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,21 (1H, t, J=10,7 Hz) 3,36 (2H, s a), 4,08 (1H, s a), 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=6,7 Hz), 7,46 (1H, s a), 7,56 (1H, s), 7,63 (2H, s a).
EM (EI) m/z: 361 (M)^{+}.
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Ejemplo 88
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-195)
Se trató 3-fluoro-4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,68 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,07 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,08-4,10 (1H, m), 4,23-4,31 (1H, m), 6,63-6,68 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,05 (1H, t, J=8,9 Hz).
EM (FAB) m/z: 392 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 89
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-149)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 48b usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,62 (3H, s a), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, s a), 2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
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Ejemplo 90
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-116)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-cloro-3-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,59-2,67 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J=8,9 Hz, 3,0 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 91
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(2,3,5-trifluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-118)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2,3,5-trifluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,62-2,68 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,62-3,66 (1H, m), 4,09-4,12 (1H, m), 4,35-4,38 (1H, m), 6,35-6,39 (1H, m), 6,49-6,54 (1H, m), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,3 Hz).
EM (FAB) m/z: 383 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 92
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(3-fluorofenilamino)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-51)
Se trató (3-fluorofenil)carbamato de t-butilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,46 (3H, s), 2,76-2,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,20-3,26 (1H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 7,06-7,11 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,64 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 346 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 93
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[2-(4-clorofenoxi)-1-metilaminoetil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-34) (a) 2-(4-Clorofenoxi)-1-[(4-metoximetoxi)fenil]etanona
Se disolvió 1-yodo-4-metoximetoxibenceno (1,72 g, 6,5 mmol), que se sintetizó según el procedimiento descrito en Chem. Abstr., 68, 87026, (1968), en tetrahidrofurano (40 ml) y a la disolución se añadió gota a gota disolución 1,5 N de butil-litio en hexano (4,3 ml, 6,5 mmol) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se añadió a la mezcla una disolución de 2-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N-metilacetamida (1,00 g, 4,4 mmol), que se sintetizó según el procedimiento descrito en Tetrahedron, 54, 15861, (1998), en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 2 horas y la mezcla de reacción se repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro sódico y éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 95 : 5 a 80 : 20 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (1,02 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,49 (3H, s), 5,20 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,9 Hz).
(b) 2-(4-Clorofenoxi)-1-(4-hidroxifenil)etanona
Se disolvió 2-(4-clorofenoxi)-1-[(4-metoximetoxi)fenil]etanona (1,01 g, 3,3 mmol) obtenida del ejemplo 93a en acetona (10 ml) y a la disolución se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico 4 N (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y la mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado bruto (0,85 g) que se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 5,34 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,24 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz).
(c) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[2-(4-clorofenoxi)-1-metilaminoetil]fenilo
Se trató 2-(4-clorofenoxi)-1-(4-hidroxifenil)etanona obtenida en el ejemplo 93b usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1a, y 1d a 1f, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,36 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,27-4,36 (2H, m), 4,60 (1H, dd, J=11,3 Hz, 9,2 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,6 Hz), 10,21 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 349 (M+H)^{+}
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Ejemplo 94
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-76)
Se trató 3-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,41-2,61 (1H, m), 2,53 (3H, s a), 2,90-3,02 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,65 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,32 (1H, s a), 6,51 (1H, dt, J=11,0 Hz, 2,2 Hz), 6,57-6,64 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,41-7,47 (2H, m), 9,94 (1H, s a), 10,36 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 347 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 95
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-92)
Se trató N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,65-2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J=9,9 Hz, 4,1 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,43-7,48 (2H, m), 8,15 (2H, d, J=9,3 Hz),10,05 (1H, s a), 10,48 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 96
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-105)
Se trató 2-fluoro-4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 2,66-2,74 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,76-3,82 (1H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 4,34-4,37 (1H, m), 6,88 (1H, t, J=8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,95-8,00 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 392 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 97
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenilamino)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-49)
Se trató (4-fluorofenil)carbamato de t-butilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,46 (3H, s), 2,72-2,77 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,17-3,22 (1H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 4,01-4,09 (1H, s a), 7,10 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,24-4,26 (2H, m), 7,62-7,65 (4H, m).
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Ejemplo 98
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-92) (a) (S)-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de t-butilo
Se trataron (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y 4-nitrofenol usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 48a para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (9H, s), 2,17-2,40 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,96-4,10 (2H, m), 4,90-5,01 (2H, s a), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,19 (2H, d, J=8,8
Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Se trató (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 98a usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +143,6 (CHCl_{3}, C=1,01)
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 99
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-149)
Se trató dimetilcarbamato de (S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 98 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para dar el producto deseado, que se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título como cristales (pf 180,5-181,5ºC)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,62 (3H, s a), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, s a), 2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +116,0 (CHCl_{3}, C=0,94)
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
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Ejemplo 100
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[1-amino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-66) (a) (R)-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de t-butilo
Se trataron (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y 4-nitrofenol usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 48a para proporcionar el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,40 (9H, s), 2,18-2,40 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,99 (1H, dt, J=6,2, 9,6 Hz), 4,08 (1H, dt, J=6,2, 9,6 Hz), 4,85-5,03 (2H, a), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[l-amino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo
Se trató (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 100a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,36-2,46 (1H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,46 (1H, dt, J=5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J=9,6 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} -110,5 (CHCl_{3}, C=1,04)
EM (FAB) m/z: 360,(M+H)^{+}.
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Ejemplo 101
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-92)
Se trató (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 100a usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} -142,1 (CHCl_{3}, C=1,00)
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-149)
Se trató dimetilcarbamato de (R)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 101 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,62 (3H, s a), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, s a), 2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} -115,2 (CHCl_{3}, C=0,92)
EM (EI) m/z: 387 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 103
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(piridin-3-iloxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-119)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 3-hidroxipiridina usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,45-2,56 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,65-3,73 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,99-4,04 (1H, m) 4,21-4,26 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J=10,4 Hz, 4,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz),7,48 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,37 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,39 (1H, a).
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Ejemplo 104
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-149)
Se trató dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 95 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53-2,9 (7H, m), 3,00 (3H, s), 2,98-3,12 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J=11,0 Hz, 3,7 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,3 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 105
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-70) (a) N-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato de t-butilo
Se trataron 4-hidroxibenzaldehído y acetato de etilamina usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7a a 7e para proporcionar el compuesto deseado.
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y 3-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,67-2,75 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,05-3,19 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,64-3,70 (1H, m), 4,00-4,05 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J=10,7 Hz, 3,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,0 Hz). 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,56 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 106
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-67)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y 4-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,56-2,66 (1H, m), 2,79-2,92 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,00-3,10 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,49-3,54 (1H, m), 3,84-3,89 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,67-6,70 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,92 (1H, s a), 10,21 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(3-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-68)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y 3-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,70 (1H, m), 2,83-2,93 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,13 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,50-3,56 (1H, m), 3,87-3,92 (1H, m), 4,42 (1H, da, J=8,1 Hz), 6,47 (1H, dt, J=11,0 Hz, 2,2 Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 6,60 (1H, td, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,1 Hz, 6,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,26 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-(3-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-94)
Se trataron N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y 3-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,25 (3H, s), 2,61-2,69 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,97-3,10 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,73-3,79 (1H, m), 4,07-4,12 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J=10,3 Hz, 4,4 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,35-7,48 (4H, m), 7,60 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 10,10 (2H, a).
EM (FAB) m/z: 374 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 109
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenilamino)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-50)
Se trató (4-clorofenil)carbamato de t-butilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,46 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,16-3,23 (1H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 4,05-4,08 (1H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 362 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 110
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-[N-acetil-N-(3-clorofenil)amino)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-60)
Se trató N-(3-fluorofenil)acetamida usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,94 (3H, s), 2,10-2,15 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,71-2,77 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,58-3,63 (1H, m), 3,91-3,95 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz).
EM (EI) m/z: 387 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(3-metil-4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-115)
Se trató 3-metil-4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 6,68-6,70 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J=9,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 112
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-(1-metilamino-3-o-toluiloxipropil)fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-84)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,57-2,63 (1H, m), 2,95-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,59-3,65 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,82 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz).
EM (EI) m/z: 342 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-112)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-cloro-2-metilfenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,17 (3H, s), 2,51 (3H, t, J=2,7 Hz), 2,56-2,63 (1H, m), 2,94-3,09 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,57-3,63 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,27-4,32 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz).
EM (EI) m/z: 376 (M)^{+}.
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Ejemplo 114
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-174)
Se trató dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 80 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,65-2,74 (1H, m), 2,88 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,91-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,48 (1H, td, J=9,6 Hz, 3,6 Hz), 3,89-3,95 (1H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 6,34-6,39 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (EI) m/z: 396 (M+H)^{+}
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Ejemplo 115
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[4-(4-clorofenoxi)-1-metilaminobutil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-193) (a) 3-(4-Benciloxifenil)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]propionato de etilo
Se añadieron secuencialmente N,N-dimetilformamida y bromuro de bencilo (2,3 ml, 19 mmol) a 3-[N-(t-butoxi carbonil)-N-metilamino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de etilo (5,10 g, 16 mmol) obtenido en el Ejemplo 16a y carbonato de potasio (3,27 g, 24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (5,57 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 2,61 (3H, s a), 2,88-2,92 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,66 (1H, s a), 6,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
(b) N-[1-(4-Benciloxifenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro de litio y aluminio (1,02 g, 27 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y lentamente se añadió a la misma una disolución de 3-(4-benciloxifenil)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]propionato de etilo (5,56 g, 13 mmol) obtenido en el Ejemplo 115a en tetrahidrofurano a -78ºC. Después de agitar la mezcla resultante durante 30 minutos, la temperatura se aumentó gradualmente a 0ºC y luego la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió secuencialmente agua (1 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (1 ml) y agua (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añadió sulfato de magnesio anhidro y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (4,78 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 1,92-2,15 (2H, m), 2,42 (3H, s a), 3,50-3,74 (3H, m), 5,06 (2H, s), 5,54 (1H, s a), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,45 (5H, m).
(c) N-[1-(4-benciloxifenil)-3-cianopropil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-(4-benciloxifenil)-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,50 g, 4,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 115b en tetrahidrofurano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se añadió trietilamina (0,84 ml, 6,0 mmol) y luego cloruro de metanosulfonilo (0,37 ml, 4,8 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) y a la disolución se añadió 15-corona-5 (1,2 ml, 6,0 mmol) y luego cianuro de sodio (294 mg, 6,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 80 : 20 a 70 : 30 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (1,41 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s a), 2,20-2,28 (1H, m), 2,41 (3H, s a), 5,06 (2H, s), 5,35 (1H, s a), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
(d) N-[1-(4-Benciloxifenil)-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-(4-benciloxifenil)-3-cianopropil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,00 g, 2,6 mmol) obtenido en el Ejemplo 115c en diclorometano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se añadió disolución 0,95 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (5,5 ml, 5,3 mmol) a -78ºC y la temperatura se aumentó lentamente a temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla resultante se añadió sulfato de sodio (2,6 g) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y a la disolución se añadió lentamente borohidruro de sodio (98 mg, 2,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el metanol se evaporó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 70 : 30 a 50 : 50 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (830 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,49 (9H, s), 1,59-1,65 (2H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,53 (3H, s a), 3,73 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,20 (0,5H, s a), 5,39 (0,5H, s a), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
(e) N-[4-Hidroxibutil-1-(4-hidroxifenil)]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvió N-[1-(4-benciloxifenil)-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato de t-butilo (278 mg, 0,72 mmol) obtenido en el Ejemplo 126d en metanol (5 ml) y a la disolución se añadió paladio al 5% sobre carbón (30 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado bruto, que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,49 (9H, s), 1,54-1,67 (2H, m), 1,87-2,06 (2H, m), 2,54 (3H, s a), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,73 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,22 (0,5H, s a), 5,43 (0,5H, s a), 7,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz).
(f) N-[1-(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se disolvieron el producto bruto de N-[4-hidroxibutil-1-(4-hidroxifenil)]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 126e y carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se añadió cloruro de dimetilcarbamilo (0,079 ml, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado (220 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,84 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,56 (3H, s a), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,1 Hz), 5,24 (0,5H, s a), 5,45 (0,5H, s a), 6,82 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6
Hz).
(g) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[4-(4-clorofenoxi)-1-metilaminobutil]fenilo
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 115f y 4-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,52-1,76 (2H, m), 2,30-2,42 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,63 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J=10,5 Hz, 4,3 Hz), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,86 (1H, s a), 10,16 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-4-(4-nitrofenoxi)butil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-194)
Se trató N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-4-hidroxibutil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 115f usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,53-1,83 (2H, m), 2,32-2,45 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,00 (1H, s a), 6,85 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,14 (2H, d, J=9,1 Hz), 9,86 (1H, s a), 10,21 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-2-(4-nitrofenoxi)etil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-39)
Se trató N-metoxi-N-metil-2-(4-nitrofenoxi)acetamida usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,34 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,37 (1H, s a), 4,48 (1H, dd, J=10,0 Hz, 4,2 Hz), 4,74 (1H, dd, J=10,0 Hz, 7,9 Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (2H, d, J=9,2 Hz), 10,33 (2H, s a).
EM (FAB) m/z: 360 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-[N-acetil-N-(4-clorofenil)amino]-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-59)
Se trató N-(4-clorofenil)acetamida usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,90 (3H, s), 2,12-2,18 (1H, m), 2,43 (3H, t, J=2,6 Hz), 2,66-2,73 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 3,95-3,97 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-[N-acetil-N-(4-nitrofenil)amino]-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-61)
Se trató N-(4-nitrofenil)acetamida usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,94 (3H, s), 2,22-2,26 (1H, m), 2,44 (3H, t, J=2,6 Hz), 2,68-2,86 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
Diclorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenilamino)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-53)
Se trató (4-nitrofenil)carbamato de t-butilo usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 87 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,47 (3H, s), 2,74 (1H, s a), 2,88 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,18 (1H, s a), 4,13 (1H, s a), 6,82 (2H, s a), 7,19-7,24 (2H, m), 7,57 (2H, s a), 8,10 (2H, d, J=6,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
1/2 Fumarato de dimetilcarbamato de (S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-92)
Se convirtió dimetilcarbamato de (S)-4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 98 en el 1/2 fumarato del mismo, que se recristalizó en isopropanol para proporcionar el compuesto del título como cristales (pf 164-166ºC).
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 2,32-2,39 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,57-2,64 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,88 (1H, dt, J=9,5 Hz, 5,0 Hz), 4,13 (1H, dt, J=10,5 Hz, 5,0 Hz), 4,30 (1H, dd, J=10,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6,99 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J=9,3 Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3423, 3108, 1717, 1591, 1511, 1389, 1341, 1257, 1216, 1175, 1110, 859, 753.
Análisis elemental: Calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{7}: C,58,46; H,5,84; N,9,74; O,25,96. Hallado: C,58,19; H,5,68; N,9,69; O,26,20.
[\alpha]_{D}^{22} +119,5 (MeOH, C=1,00)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(4-nitrofenil)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-19)
Se trató 2-nitrobenzaldehído usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,38 (3H, s), 2,51-2,58 (3H, m), 2,80-2,84 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,89 (1H, s a), 7,23 (2H, d, J=B,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=B,0 Hz), 8,08 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,88 (1H, s a), 10,24 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[1-amino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-66)
Se trató (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 98a usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,36-2,46 (1H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,46 (1H, dt, J=5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J=9,6 Hz).
[\alpha]_{D}^{22} +111,3 (CHCl_{3}, C=1,01)
EM (FAB) m/z: 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-108)
Se trató 2-cloro-4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,66-2,73 (1H, m) 3,00 (3H, s), 3,06-3,12 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,79 (1H, m), 4,26-4,30 (1H, m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,8 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-92) (a) (S)-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo
Se trató (S)-3-amino-3-(3-hidroxifenil)propionato de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61a y 61b para proporcionar el compuesto deseado.
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trataron (S)-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 125a y 4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,67 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,87 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,45 (2H, m), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz), 9,97 (1H, s a), 10,48 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 374 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-149)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 125b usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,65 (3H, s), 2,74 (1H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,24 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,15 (2H, d, J=9,0 Hz),
EM (FAB) m/z: 388 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-108)
Se trataron (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 81a y 2-cloro-4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,67-2,72 (1H, m), 3,00 (3H, s),3,05- 3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,77 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 4,37-4,41, (1H, m), 6,83 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 8,27 (1H, d, J=3,0 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2977, 2710, 1587, 1515, 1492, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1027, 1019.
[\alpha]_{D}^{22} +135,1 (CHCl_{3}, C=0,72)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-108)
Se trataron (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61a y 2-cloro-4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,67-2,72 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,77 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 8,27 (1H, d, J=3,0 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2977, 2710, 1587, 1515, 1492, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1027, 1019.
[\alpha]_{D}^{22} -131,0 (CHCl_{3}, C=0,86)
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Ejemplo 129
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-165)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(2-Cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 127 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,95 (3H, d, J=5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,66-3,74 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,31-4,37 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,5
Hz).
IR (CHCl_{3}) 2970, 2317, 1725, 1587, 1517, 1492, 1467, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1029, 1018.
[\alpha]_{D}^{22} +142,0 (CHCl_{3}, C=0,96)
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Ejemplo 130
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-165)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 128 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,95 (3H, d, J=5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,66-3,74 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,31-4,37 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,5
Hz).
IR (CHCl_{3}) 2970, 2317, 1725, 1587, 1517, 1492, 1467, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1029, 1018.
[\alpha]_{D}^{22} -141,6 (CHCl_{3}, C=1,16)
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Ejemplo 131
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-165)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 124 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, d, J=5,1 Hz), 2,81-2,89 (1H, m), 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,67-3,72 (1H, m), 4,26-4,33 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,7 Hz).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3427, 2934, 2555, 2457, 1726, 1516.
EM m/z: 422 ([M+H]^{+}), 406, 377, 221, 204.
\newpage
Ejemplo 132
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(5-cloropiridin-3-iloxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-120)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 5-cloropiridin-3-ol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,49 (3H, sa), 2,62 (1H, sa), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,39 (2H, s a), 4,83 (1H, s a), 7,22 (2H, s a), 7,67 (2H, s a), 7,84 (1H, s a), 8,41 (1H, s a), 9,05 (1H, s a), 10,14 (1H, s a), 10,39 (1H,
s a).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 2941, 2738, 2473, 2023, 1732, 1549.
EM m/z: 364 ([M+H]^{+}), 333, 273, 259, 242, 207.
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Ejemplo 133
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(6-metilpiridin-3-iloxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-122)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 6-metilpiridin-3-ol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,47 (3H, t, J=5,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,31-4,36 (1H, m), 4,41-4,43 (1H, m), 4,56-4,61 (1H, m), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,9, 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,23 (2H, s a).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3427, 2937, 2682, 1739, 1555.
EM m/z: 344 ([M+H]^{+}), 313, 273, 242, 207.
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Ejemplo 134
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-metilamino-3-(2-metilpiridin-3-iloxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-121)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 2-metilpiridin-3-ol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,47 (3H, s), 2,68 (1H, sa), 2,80 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,01-3,09 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,21 (1H, s a), 4,38 (1H, s a), 4,41 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,68-7,69 (3H, m), 7,84 (1H, s a), 8,25 (1H, s a), 10,19 (1H, s a), 10,26 (1H, s a).
IR (KBr) \mu_{máx}cm^{-1}: 3423, 2938, 2759, 2690, 1722, 1550.
EM m/z: 344 ([M+H]^{+}), 313, 273, 242, 207.
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Ejemplo 135
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-194) (a) (R)-[1-[(3-Dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo
Se trató (R)-3-amino-3-(3-hidroxifenil)propionato de metilo, que se sintetizó según el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 61a y 61b para proporcionar el compuesto deseado.
\newpage
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo
Se trataron (R)-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 135a y 4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f, 61d y 61e para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,66 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,79 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,87 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,19 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,45 (2H, m), 8,16 (2H, d, J=9,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 374 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-149)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-3-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 135 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,66 (3H, m), 2,73 (1H, m), 2,86 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,09 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,34 (1H, m), 6,82 (2H, J=9,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,1), 7,46 (1H, t, J=8,1), 8,14 (2H, J=9,2), EM (FAB) m/z: 388 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-71)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y 4-nitrofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H, m), 6,83 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J=9,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-189)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 143 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (1,5H, t, J=6,8 Hz), 1,52 (1,5H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (3H, d, J=3,4 Hz), 2,76 (2H, m), 2,93 (3H, d, J=3,4 Hz), 3,02 (3H, s), 3,04 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,27 (0,5H, m), 3,39 (0,5H, m), 3,77 (0,5H, m), 3,78 (0,5H, m), 4,11 (1H, m), 4,40 (0,5H, m), 4,54 (0,5H, m), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,8 Hz),
EM (FAB) m/z: 402 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 139
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-clorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-69)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y 4-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,63 (1H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,43 (1H, m), 6,69 (2H, m), 7,17 (4H, m), 7,63 (2H, m).
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 140
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-clorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-190)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-clorofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 139 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (1,5H, m), 1,34 (1,5H, m), 2,58 (3H, s a), 2,93 (3H, s a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,23-2,62 (4H, m), 3,42 (0,5H, m), 3,53 (0,5H, m), 3,86 (0,5H, m), 3,95 (0,5H, m), 4,31 (0,5H, m), 4,44 (0,5H, m), 6,67 (2H, m), 7,18 (4H, m), 7,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 391 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(3,4-difluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-72)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-etilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 105a y 3,4-difluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,62 (1H, m), 2,87 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,45 (1H, m), 6,58 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 379 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilmetilamino-3-(3,4-difluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-191)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(3,4-difluorofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 141 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (1,5H, t, J=7,3 Hz), 1,52 (1,5H, t, J=7,3 Hz), 2,57 (1,5H, d, J=4,9 Hz), 2,91 (1,5H, d, J=4,9 Hz), 3,02 (3H, d, J=2,0 Hz), 3,11 (3H, d, J=2,0 Hz), 3,56-2,65 (5H, m), 3,92 (1H, m), 4,26 (0,5H, m), 4,39 (0,5H, m), 6,43 (1H, m), 6,56 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 393 ((M+H)+)
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Ejemplo 143
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilmetilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-188)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[1-etilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo obtenido en el Ejemplo 106 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (1,5H, m), 1,51 (1,5H, m), 2,09 (1,5H, s), 2,91 (1,5H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,53-2,66 (5H, m), 3,93 (1H, m), 4,27 (0,5H, m), 4,39 (0,5H, m), 6,68 (2H, dd, J=3,9 Hz, 8,8 Hz), 6,91 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,21 (2H, m), 7,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 375 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 144
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-79)
Se trataron N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y 3-clorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,60-3,66 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,29-4,33 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,79 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, tri, J=8,1 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,43-7,44 (2H, m).
EM (FAB)m/z: (FAB^{+}): 363 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 145
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilmetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-135)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 10 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60-2,73 (1H, m), 2,73 (6H, a), 2,91-2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (1H, dt, J=7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,30 (1H, tri, J=1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45 (1H, tri, J=7,9 Hz)
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 146
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-109)
Se trataron N-(1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y 3-cloro-4-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,92-2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,56-3,64 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,28-4,32 (1H, m), 6,65-6,68 (1H, m), 6,82-6,84 (1H, m), 6,99 (1H, tri, J=8,8 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=5,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 381 ((M+HD)^{+})
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Ejemplo 147
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-104)
Se trataron N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 7e y 4-cloro-3-fluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a y 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,93-2,98 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,60-3,65 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J=2,9 Hz, 1,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,9 Hz, 1,5 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=5,1 Hz)
EM (FAB) m/z: 381 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo 148
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-136)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 144 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,64 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,60-2,71 (1H, m), 2,88 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,93-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,74 (1H, tri, J=2,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,14 (1H, tri, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,0), 7,32 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,46 (1H, tri, J=8,1 Hz)
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-166)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 146 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60-2,70 (1H, m), 2,73 (6H, a), 2,90-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,54-3,60 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,59-6,63 (1H, m), 6,76-6,78 (1H, m), 6,99 (1H, tri, J=8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,46 (1H, tri, J=7,7
Hz).
EM (FAB) m/z: 395 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-161)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 147 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63-2,70 (1H, m), 2,75 (6H, a), 2,93-2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,48-6,57 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, tri, J=8,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 395 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 151
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-102)
Se trataron (R)-N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 61b y 3,4-difluorofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,45-2,64 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,50-3,60 (1H, m), 3,87-3,97 (1H, m), 4,27-4,36 (1H, m), 6,44-6,52 (1H, m), 6,61 (1H, ddd, J=11,7 Hz, 6,6 Hz, 2,9 Hz), 7,00 (1H, q, J=9,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz) 9,5-10,6 (a).
EM (FAB^{+}): 365 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} -94,8 (CHCl_{3}, C=0,92)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-159)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(3-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 151 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, sa), 2,55-2,73 (1H, a), 2,89 (3H, sa), 2,82-2,98 (1H, a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,45-3,56 (1H, a), 3,90-4,00 (1H, a), 4,22-4,34 (1H, a), 6,40-6,49 (1H, m), 6,51-6,62 (1H, m), 7,01 (1H, q, J=9,5 Hz), 7,23 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,56 (2H, d, J=6,6 Hz).
EM (FAB^{+}): 379 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{22} -88,9 (CHCl_{3}, C=0,98)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-43)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-nitrotiofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,43 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,82 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,13 (1H, m), 7,23 (4H, m), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,8 Hz)
EM (FAB) m/z: 390 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenilsulfanil)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-47)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 153 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,59 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,76 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,13 (3H, s), 4,25 (1H, m), 7,25 (4H, m), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,8
Hz).
EM (FAB) m/z: 404 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-42)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-clorotiofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,40 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,63 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,17 (1H, m), 7,22 (6H, m), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 379 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo 156
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenilsulfanil)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-46)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 155 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,60-2,50 (3H, m), 2,73 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,90 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,21 (1H, m), 7,24 (6H, m), 7,51 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 393 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-41)
Se trataron N-[1-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y 4-fluorotiofenol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 7f y 7g para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,40 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,19 (1H, m), 6,98 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30 (2H, dd, J=8,8 Hz, 5,9 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 363 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-45)
Se trató clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el Ejemplo 157 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63-2,42 (3H, m), 2,54 (3H, s a), 2,73 (3H, s a), 2,86 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,21 (1H, m), 7,01 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,32 (2H, dd, J=8,8 Hz, 5,1 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,7 Hz).
EM (FAB) m/z: 377 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(piridin-2-iloxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-180)
Se trataron N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en el Ejemplo 16b y piridin-2-ol usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 48a, 48b y 3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,10 (3H, s), 4,17 (1H, s a), 4,63 (1H, s a), 4,99 (1H, s a), 7,13 (1H, d a), 7,19 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,37 (1H, t a), 7,82 (2H, d, J=7,7 Hz), 8,21 (1H, t a), 8,31 (1H, d, J=5,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 344 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo 160
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-cloropiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-124)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 6-cloropiridin-2-ol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,49 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,41 (1H, s a), 4,47 (1H, s a), 4,61 (1H, s a), 7,05 (1H, m), 7,19 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,54 (2H, d a), 7,86 (1H, s a), 8,14 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 364 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-cloropiridin-2-iloxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-181)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-cloropiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el ejemplo 160 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,60 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,70 (1H, m), 2,84 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,97 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,32 (2H, s a), 6,65 (1H, d a, J=8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,55 (3H, m), 8,02 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 378 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-102)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 81 y 3,4-difluorofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (f) y (g) del ejemplo 7.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 2,48-2,62 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,50-3,61 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,27-4,37 (1H, m), 6,45-6-55 (1H, m), 6,61 (1H, ddd, J=11,9 Hz, 6,5 Hz, 3,0 Hz), 7,00 (1H, q, J=9,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz) 9,4-10,7 (a).
EM (FAB^{+}): 365 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} +94,6 (CHCl_{3}, C=1,05)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-159)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el ejemplo 162 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, sa), 2,60-2,74 (1H, a), 2,90 (3H, sa), 2,84-3,00 (1H, a), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,42-3,58 (1H, a), 3,88-4,00 (1H, a), 4,20-4,34 (1H, a), 6,40-6,48 (1H, m), 6,52-6,62 (1H, m), 7,01 (1H, q, J=9,5 Hz), 7,23 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,56 (2H, d, J=6,4 Hz).
EM (FAB^{+}): 379 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{22} +86,5 (CHCl_{3}, C=1,06)
\newpage
Ejemplo 164
Sal de 1/2 fumarato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-78)
El compuesto del título se obtuvo como cristales usando dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el ejemplo 82 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 121.
Punto de fusión: 173-174ºC
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,16-2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,46-2,59 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,61-3,71 (1H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB^{+}): 363 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{22} +78,4 (CHCl_{3}, C=1,03)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
Ácido 4-[3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-metilaminopropiloxi]benzoico (número de compuesto ilustrativo 1-99) (a) 4-[3-(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-metilaminopropiloxi]benzoato de bencilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 4-hidroxibenzoato de bencilo realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo
48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,00-2,07 (1H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,84-3,89 (1H, m), 4,00 (1H, dt, J=5,5 Hz, 10,0 Hz), 5,33 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32-7,34 (3H, m), 7,44 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J=9,0
Hz).
(b) Ácido 4-[3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-metilaminopropiloxi]benzoico
El compuesto bruto del título se sintetizó usando 4-[3-t-butoxicarbonilamino-3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenilpropiloxi]benzoato de bencilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 165 realizando una reacción similar a la mencionada en la etapa (c) del ejemplo 1, a partir de la cual se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo lavando con éter.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,18-2,28 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,52-2,62 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,13-4,22 (2H, m), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2952, 2470, 1716, 1605, 1511, 1389, 1250, 1169, 1036, 1018, 851.
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Ejemplo 166
Ácido 4-[3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-dimetilaminopropiloxi]benzoico (número de compuesto ilustrativo 1-156)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 4-[3-t-butoxicarbonilamino-3-(4-dimetilcarmoiloxi)fenilpropiloxi]benzoato de bencilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 165 realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el ejemplo 6 (b), 3 y 165 (b).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,23-2,36 (1H, m), 2,41 (6H, s), 2,65-2,74 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,88-3,94 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J=9,4 Hz, 5,0 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (CHCl_{3}) 2962, 1719, 1605, 1510, 1470, 1391, 1251, 1168, 1037, 1017, 851.
\newpage
Ejemplo 167
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-nitropiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-126)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 6-nitropiridin-2-ol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,50 (3H, s), 2,68 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,10 (3H, s), 4,14 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,47 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,9 Hz), 8,96 (1H, d, J=2,9 Hz), 9,95 (1H, s a), 10,30 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 375 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 168
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-nitropiridin-2-iloxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-183)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-nitropiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el ejemplo 167 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,75 (1H, m), 2,82 (3H, d, J=4,7 Hz), 3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,45 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,8 Hz), 8,96 (1H, d, J=2,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 389 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 169
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-trifluorometilpiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-125)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 6-trifluorometilpiridin-2-ol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,50 (3H, m), 2,64 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,40 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,83 (1H, s), 9,97 (1H, s a), 10,26 (1H, s a).
IR (KBr) cm^{-1}: 2950, 2770, 2700, 1730, 1610, 1390, 1330, 1290, 1220, 1180, 1160, 1130
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Ejemplo 170
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-trifluorometilpiridin-2-iloxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-182)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(6-trifluorometilpiridin-2-iloxi)-1-metilaminopropilfenilo obtenido en el ejemplo 169 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,88-2,63 (7H, m), 3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,02 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,38 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, m), 8,33 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 2930, 2630, 2580, 2510, 2460, 1730, 1610, 1390, 1330, 1290, 1220, 1180, 1160, 1130
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Ejemplo 171
3-[3-(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-metilaminopropiloxi]-tiofenocarboxilato de metilo (número de compuesto ilustrativo 1-130)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 3-hidroxitiofenocarboxilato de metilo realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo
48.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,55 (1H, m), 2,64 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,53 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (3H, m), 9,84 (1H, s a), 10,65 (1H, s a).
EM (FAB) m/z: 393 ((M+H)^{+})
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Ejemplo 172
3-[3-(4-Dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-dimetilaminopropiloxi]-tiofenocarboxilato de metilo (número de compuesto ilustrativo 1-187)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 3-[3-(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil-3-metilaminopropiloxi]-tiofenocarboxilato de metilo obtenido en el ejemplo 171 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,58 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,68 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,24 (1H, m), 4,55 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz),
IR (película) cm^{-1}: 3420, 3100, 3020, 2950, 2660, 2580, 2510, 2460, 1720, 1540, 1440, 1390, 1220, 1070
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Ejemplo 173
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(2-nitropiridin-4-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-128)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 2-nitropiridin-4-ol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,39 (1H, m), 2,50 (3H, d, J=2,0 Hz), 2,64 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,32 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,70 (1H, m), 9,01 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 375 ((M+H)^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-199)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,41 (3H, s), 2,45-2,64 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,90-3,09 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,51-3,62 (1H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,28-4,42 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz) 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,7-10,2 (1H, a), 10,2-10,5 (1H, a).
EM (FAB): 375 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 175
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-200)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando dimetilcarbamato de 4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el ejemplo 174 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,42 (3H, s), 2,54-2,74 (1H, m), 2,59 (3H, sa), 2,85-2,99 (1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 2,91 (3H, sa), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,46-3,56 (1H, m), 3,92-4,01 (1H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 6,69 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,16-7,25 (4H, m) 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 12,8 (1H, sa).
EM (FAB): 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-199)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 81 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (a) del ejemplo 48 y etapas (d) y (e) del ejemplo
61.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,41 (3H, s), 2,45-2,63 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,89-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 3,86-4,00 (1H, m), 4,35 (1H, sa), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,75-10,05 (1H, a) 10,10-10,45 (1H, a).
EM (FAB): 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-199)
El compuesto del título se obtuvo usando (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 61 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (c), (d) y (e) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,41 (3H, s), 2,45-2,63 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,89-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 3,86-4,00 (1H,m 4,35 (1H, sa), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,75-10,05 (1H, a), 10,10-10,45 (1H, a).
EM (FAB): 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(pentafluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-203)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y pentafluorofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s), 2,40-2,63 (1H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,69-3,85 (1H, m), 4,20-4,31 (1H, m), 4,38 (1H, sa), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,95 (1H, sa),10,34 (1H, sa).
EM (FAB): 419 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 179
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(naftalen-1-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-205)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 1-naftilfenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,56 (3H, s), 2,65-2,79 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,12-3,25 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,41-4,53 (1H, a), 6,56 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,73-7,80 (1H, m), 8:16-8,24 (1H, m), 10,03 (1H, sa), 10,41 (1H, sa).
EM (FAB): 379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 180
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(quinolin-6-iloxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-206)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (b) del ejemplo 16 y 6-hidroxiquinolina realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s), 2,57-2,73 (1H, m), 2,90-3,14 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,67-3,78 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,63 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,73 (1H, dd, J=4,4 Hz, 1,5 Hz).
EM (FAB): 380 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 181
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(pentafluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 1-204)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando dimetilcarbamato de 4-[3-(pentafluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo obtenido en el ejemplo 178 en un modo similar al mencionado en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,59 (3H, s), 2,60-2,76 (1H, m), 2,88-3,05 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,62-3,73 (1H, m), 4,18-4,29 (1H, m), 4,29-4,40 (1H, m), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,4
Hz).
EM (FAB): 433 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 182
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]-2-metilfenilo (número de compuesto ilustrativo 4-12) (a) N-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto del título se obtuvo usando 2-metil-4-hidroxibenzaldehído realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a)-(e) del ejemplo 7.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 1,90-2,04 (1H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,75 (1H, sa), 5,53-5,60 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11-7,13 (2H, m).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]-2-metilfenilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 182 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,21 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62-2,67 (1H, m), 3,02 (3H, s), 2,98-3,09 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,75-3,78 (1H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,26 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 8,15 (2H, d, J=9,1 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 183
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]-2-metilfenilo (número de compuesto ilustrativo 4-12) (a) (S)-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)-3-metilfenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo
El compuesto del título se obtuvo usando (S)-3-amino-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)propionato de metilo, que se sintetizó usando 4-hidroxi-2-metilbenzaldehído como material de partida mediante el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183 (1991), realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 1,71-1,82 (2H, m), 2,16 (1H, a), 2,20 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,67 (2H, a), 4,84 (1H, a), 5,00 (1H, a), 7,03 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,10-7,13 (2H, m).
[\alpha]_{D}^{22} -46 (c 0,90, CHCl_{3}).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]-2-metilfenilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando (S)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 183 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (a) del ejemplo 48 y etapas (d) y (e) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,49 (3H, s), 2,54-2,60 (1H, m), 2,93-2,96 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,77-3,80 (1H, m), 4,07-4,10 (1H, m), 4,20-4,23 (1H, m), 7,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 8,15 (2H, d, J=9,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} +189 (c 0,95, CHCl_{3}).
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Ejemplo 184
Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]-2-metilfenilo (número de compuesto ilustrativo 4-12) (a) (R)-[1-[(4-Dimetilcarbamoiloxi)-3-metilfenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo
El compuesto del título se obtuvo usando (R)-3-amino-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)propionato de metilo, que se sintetizó usando 4-hidroxi-2-metilbenzaldehído como material de partida mediante el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183 (1991), realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 1,76-1,83 (1H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,69 (2H, sa), 4,83-4,93 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,13 (2H, m).
[\alpha]_{D} +52,9 (c 0,90, CHCl_{3})
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de (R)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]-2-metilfenilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando (R)-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]carbamato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 184 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (a) del ejemplo 48 y etapas (d) y (e) del ejemplo 61.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,61-2,67 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,12 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,73-3,78 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,26 (1H, sa), 6,86 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, s), 8,15 (2H, d, J=9,1 Hz), 9,94 (1H, sa), 10,36 (1H, sa).
[\alpha]_{D} -123,4 (c 0,95, CHCl_{3}).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]-2-metilfenilo (número de compuesto ilustrativo 4-13)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 182 y 4-clorofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,21 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,50-2,59 (1H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,59 (1H, td, J=9,6, 4,1 Hz), 3,90-3,95 (1H, m), 4,25-4,28 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,3,1,9 Hz), 7,46 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 4-[3-(4-metiltiofenoxi)-1-dimetilaminopropil]-2-metilfenilo (número de compuesto ilustrativo 4-16)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando N-[1-[(4-dimetilcarbamoiloxi)-2-metilfenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 182 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,21 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,50-2,59 (1H, m) 2,91-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,59 (1H, td, J=9,6,4,0 Hz), 3,91-3,96 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J=10,3, 3,9 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,47 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 187
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-52) (a) N-[2-(3-Metoxifenil)-etil]-malonato de etilo
A una disolución de 2-(3-metoxi-fenil)-etilamina (1,0 g, 6,6 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,1 g, 8,0 mmol) y cloruro de etilmalonilo (0,92 ml, 7,2 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (30 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (30 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (50:50 - 33:67) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento: 63%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,27 (2H, s), 3,55 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,78-6,80 (3H, m), 7,08 (1H, s a), 7,22 (1H, t, J=8,0 Hz)
(b) (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acetato de etilo
Se disolvió N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-malonato de etilo (20,8 g, 78,4 mmol) sintetizado en la etapa (a) del ejemplo 187 en oxicloruro de fósforo (60 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua fría en hielo (300 ml), se neutralizó con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (300 ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1) como eluyente para proporcionar un producto aceitoso amarillo (7,56 g) que contiene el compuesto del título como el compuesto principal.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,43 (2H, dt, J=3,0, 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,08 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,5, 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,04 (1H, s a).
(c) (6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-acetato de etilo
A una disolución de (6-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acetato de etilo (7,56 g) obtenido en la etapa (b) del ejemplo 187 en ácido acético (50 ml) se añadió óxido de platino (400 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (300 ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (1:0 - 5:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (4,88 g) como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,67-2,76 (2H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,01 (1H, ddd, J=5,2, 7,6, 12,4 Hz), 3,19 (1H, dt, J=5,2, 12,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,41 (1H, dd, J=3,2, 9,6 Hz), 6,63 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz).
(d) 1-Etoxicarbonilmetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de (6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-acetato de etilo (4,88 g, 19,6 mmol) sintetizado en la etapa (c) del ejemplo 187 en diclorometano (30 ml) se añadió disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (30 ml) a -78ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se neutralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (40 ml \times 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto (2,10 g). A una disolución del producto bruto (2,10 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (2,84 g, 13,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (90:10 - 50:50) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,72 g, rendimiento: 26%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,25 (3H, t, J=8,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,59-2,90 (4H, m), 3,23-3,30 (0,5H, m), 3,32-3,42 (0,5H, m), 3,84-3,92 (0,5H, m), 4,02-4,10 (0,5H, m), 4,08-4,18 (2H, m), 5,26 (1H, s a), 5,46 (0,5H, t, J=7,0 Hz), 5,56 (0,5H, t, J=7,0 Hz), 6,60 (1H, s), 6,62-6,68 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=8,0 Hz).
(e) 6-Dimetilcarbamoiloxi-1-etoxicarbonilmetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de 1-etoxicarbonilmetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo (1,70 g, 5,07 mmol) sintetizado en la etapa (d) del ejemplo 187 en dimetilformamida (5 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,03 g, 7,50 mmol) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (0,69 ml, 7,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,97 g, rendimiento: 95%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,62-2,98 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18-3,26 (0,5H, m), 3,32-3,40 (0,5H, m), 3,90-3,92 (0,5H, m), 4,10-4,18 (2,5H, m), 5,53 (0,5H, t, J=7,0 Hz), 5,64 (0,5H, t, J=7,0 Hz), 6,89 (1H, s), 6,89-6,97 (1H, m), 7,14-7,19 (1H, m).
(f) 6-Dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de 6-dimetilcarbamoiloxi-1-etoxicarbonilmetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo (1,97 g, 4,84 mmol) sintetizado en la etapa (e) del ejemplo 187 en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (270 mg, 7,2 mmol) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC y durante 20 minutos a 0ºC sucesivamente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, a la mezcla de reacción se añadieron agua (0,3 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,3 ml) y agua (0,9 ml) en este orden con agitación y la mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,38 g, rendimiento: 78%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,49 (9H, s), 1,74 (1H, t, J=12,4 Hz), 2,00-2,10 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J=4,4, 16,0 Hz), 2,86-2,94 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,54 (1H, t, J=11,0 Hz), 3,65 (1H, a), 4,02 (1H, dt, J=4,4, 12,4 Hz), 4,12 (0,8H, a), 4,23 (0,2H, a), 5,30 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz).
(g) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo 187 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 2,19-2,27 (1H, m), 2,89 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,04-3,20 (3H, m), 3,10 (3H, s), 3,32-3,40 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,14-4,20 (1H, m), 4,50 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,60-4,65 (1H, m), 7,02-7,10 (5H, m), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 400 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 188
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-60)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo 187 y 4-cloro-3-metilfenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,24 (1H, d, J=8,8), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,6), 4,53 (1H, s a), 4,35 (1H, s a), 3,98 (1H, s a), 3,75 (1H, s a), 3,35 (1H, s a), 3,15 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (1H, s a), 1,72 (2H, s a)
EM (FAB) m/z: 403 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 189
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-58)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo 187 y 2-cloro-4-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 2,32-2,44 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,92-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,08-3,22 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,34-3,42 (1H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,26-4,34 (1H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,4 Hz)
EM (FAB) m/z: 433 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 190
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-(R)-[2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-60) (a) 6-Metoxi-1-(R)-(2-t-butildimetilsililoxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
A una disolución de 6-metoxi-1-(R)-(2-t-butildimetilsililoxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (1,30 g, 4,05 mmol), sintetizada según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 57, 4732 (1992), y piridina (0,65 ml, 8,10 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,69 ml, 4,86 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina se añadió con agitación disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,50 g, rendimiento: 88%) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:7,08 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,68 (0,25H, d, J=2,5), 6,64 (0,75H, d, J=2,5), 5,62 (0,75H, dd, J=9,0, 5,5), 5,19 (0,25H, m), 4,41 (0,25H, ddd, J=13,5, 6,5, 4,5), 4,01 (0,75H, d a), 3,79 (3H, s), 3,59 (3H, m), 3,01 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (0,75H, m), 1,92 (0,25H, m), 0,93 (2,25H, s), 0,90 (6,75H, s), 0,03 (0,25H, s), 0,06 (2,63H, s), 0,05 (2,63H, s)
[\alpha]_{D}^{25} -45,4º (c 1,06 CH_{2}Cl_{2})
(b) 6-Metoxi-1-(R)-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
A una disolución de 6-metoxi-1-(R)-(2-t-butildimetilsililoxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida (1,14 g, 2,73 mmol) obtenida en la etapa (a) del ejemplo 190 en acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota gradualmente con agitación disolución al 48% de ácido fluorhídrico en agua (0,5 ml, 13,67 mmol) con enfriamiento en un baño de agua. La mezcla resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente y, después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina, se añadió disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio con agitación y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,65 g, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,11 (1H, d, J=8,5), 6,82 (1H, dd, J=8,5, 2,5), 6,65 (1H, d, J=2,5), 5,60 (1H, dd, J=10,8, 3,0), 4,09 (1H, d a), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,93 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -30,0º (c 0,98 CH_{2}Cl_{2})
(c) 6-Metoxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
A una disolución de 6-metoxi-1-(R)-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida (330 mg, 1,09 mmol) obtenida en la etapa (b) del ejemplo 190 y tetrabromuro de carbono (542 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gradualmente con agitación trifenilfosfina (343 mg, 1,31 mmol) con enfriamiento en un baño de agua. La mezcla resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente y, después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina, la mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (80:20) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (390 mg, rendimiento: 98%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,10 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,70 (0,15H, d, J=2,5), 6,66 (0,85H, d, J=2,5), 5,63 (0,85H, dd, J=9,3, 5,0), 5,10 (0,15H, t, J=7,5), 4,41 (0,85H, ddd, J=13,5, 6,5, 4,5), 4,03 (0,85H, d a), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,36 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -45,1º (c 1,05 CH_{2}Cl_{2})
(d) 6-Hidroxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
A una disolución de 6-metoxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida (390 mg, 1,07 mmol) obtenida en la etapa (c) del ejemplo 190 en diclorometano (5 ml) se añadió gradualmente a -78ºC con agitación disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (2,14 ml, 2,14 mmol). La mezcla resultante se agitó adicionalmente a -78ºC y, después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina, se añadió disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y, después de subir la temperatura a temperatura ambiente, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (280 mg, rendimiento: 75%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,04 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,65 (0,15H, d, J=2,0), 6,62 (0,85H, d, J=2,0), 5,61 (0,85H, dd, J=9,3, 5,0), 5,10 (0,15H, t, J=7,5), 4,37 (0,15H, m), 4,02 (0,85H, d a), 3,63 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,35 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -60,1º (c 0,94 CH_{2}Cl_{2})
(e) 6-Dimetilcarbamoiloxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
A una disolución de 6-hidroxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida (270 mg, 0,77 mmol) obtenida en la etapa (d) del ejemplo 190 y carbonato de potasio (268 mg, 1,94 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadió gradualmente con agitación cloruro de dimetilcarbamilo (0,2 ml, 1,55 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo. Posteriormente, la mezcla resultante se agitó a 40ºC y, después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (80:20) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (170 mg, rendimiento: 52%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,16 (m, 1H), 6,99 (1H, d, J=8,5), 6,97 (0,15H, s), 6,93 (0,85H, s), 5,70 (0,85H, m), 5,16 (0,15H, m), 4,44 (0,15H, m), 4,04 (0,85H, d a), 3,62 (1H, m), 3,41 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,37 (2H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -49,0º (c 0,86 CH_{2}Cl_{2})
(f) 6-Dimetilcarbamoiloxi-1-(R)-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida
A una disolución de carbonato de potasio (115 mg, 0,83 mmol), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y 4-cloro-m-cresol (65 mg, 0,46 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se añadió gradualmente con agitación una disolución de 6-dimetilcarbamoiloxi-1-(R)-(2-bromoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida (160 mg, 0,38 mmol) obtenida en la etapa (e) del ejemplo 190 en dimetilformamida (2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. Posteriormente, la mezcla resultante se agitó a 100ºC y, después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina, la temperatura de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadió agua con agitación. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (80:20) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (154 mg, rendimiento: 84%) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,23 (0,2H, d, J=13,5), 7,20 (0,8H, d, J=9,0), 7,15 (0,8H, d, J=8,5), 7,05 (0,2H, d, J=8,0), 6,96 (2H, m), 6,74 (1H, m), 6,64 (1H, m), 5,78 (0,8H, dd, J=9,5, 5,0), 5,29 (0,2H, t, J=7,0), 4,49 (0,2H, m), 4,02 (3H, m), 3,43 (0,2H, m), 3,09 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,88 (1H, td, J=16,0, 3,5), 2,33 (3H, s), 2,30 (2H, m)
[\alpha]_{D}^{25} -63,3º (c 0,25 CH_{2}Cl_{2})
(g) Dimetilcarbamato de 1-(R)-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo
A una disolución de 6-dimetilcarbamoiloxi-1-(R)-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-trifluoroacetamida (154 mg, 0,54 mmol) obtenida en la etapa (f) del ejemplo 190 en metanol (1 ml) se añadió gradualmente con agitación disolución acuosa de carbonato de potasio 1 M (1 ml) con enfriamiento en un baño de agua. La mezcla resultante se agitó a 40ºC y, después de confirmarse la desaparición del material de partida por cromatografía en capa fina, la temperatura de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio con agitación. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 73%) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,21 (1H, d, J=8,8), 7,12 (1H, d, J=8,8), 6,90 (1H, dd, J=8,4, 2,4), 6,86 (1H, d, J=2,4), 6,80 (1H, d, J=2,8), 6,69 (1H, dd, J=8,8, 2,8), 4,18 (2H, m), 4,06 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,00 (1H, m), 2,77 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,28 (1H, m), 2,14 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} +4,3º (c 0,65 CH_{2}Cl_{2})
(h) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-(R)-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando dimetilcarbamato de 1-(R)-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo obtenido en la etapa (g) del ejemplo 190 realizando una reacción similar a la mencionada en el ejemplo 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,24 (1H, d, J=8,8), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,6), 4,53 (1H, s a), 4,35 (1H, s a), 3,98 (1H, s a), 3,75 (1H, s a), 3,35 (1H, s a), 3,15 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (1H, s a), 1,72 (2H, s a)
[\alpha]_{D}^{25} -54,9º (c 0,67 CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-clorofenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 5-73) (a) 7-Dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un material aceitoso usando 2-(4-metoxifenil)-etilamina como material de partida realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a)-(f) del ejemplo 187.
\global\parskip0.860000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,49 (9H, s), 1,77 (1H, t, J=13,5 Hz), 2,02-2,11 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J=4,0, 15,5 Hz), 2,85-2,92 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,09-3,16 (1H, m), 3,54 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,64 (1H, s a), 4,03 (1H, dt, J=4,0, 12,5 Hz), 4,07 (0,8H, s a), 4,25 (0,2H, s a), 5,29 (1H, d, J=10,0 Hz), 6,92 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,0 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-clorofenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (f) del ejemplo 187 y 4-clorofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 2,14-2,22 (1H, m), 2,89 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,97 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,13 (2H, m), 3,21 (1H, d a, J=15,5 Hz), 3,31-3,38 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,37-4,42 (1H, m), 4,50 (1H, t, J=6,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 388 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 192
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-132) (a) Dimetilcarbamato de 4-formil-3-hidroxi-fenilo
A una suspensión de hidruro de sodio (5,74 g, 239 mmol), que se preparó libre de aceite mineral lavando con hexano, en dimetilformamida (100 ml) se añadió 2,4-dihidroxibenzaldehído (15,0 g, 109 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (10,1 ml, 110 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo (200 ml \times 1). La fase acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (200 ml \times 3). El extracto se lavó sucesivamente con agua (300 ml \times 3) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml \times 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (6,78 g, rendimiento: 30%) como un sólido incoloro.
Pf 58-60ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 3,02 (3H s), 3,10 (3H, s), 6,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,84 (1H, s), 11,21 (1H, s).
(b) Trifluorometanosulfonato de 5-dimetilcarbamoiloxi-2-formil-fenilo
A una disolución de dimetilcarbamato de 4-formil-3-hidroxi-fenilo (2,60 g, 12,4 mmol) sintetizado en la etapa (a) del ejemplo 192 en diclorometano (30 ml) se añadieron piridina (1,61 ml, 20,0 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2,35 ml, 14,0 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (20 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (20 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto (4,14 g). El producto bruto se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,04 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 8,00 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,21 (1H, s).
(c) Dimetilcarbamato de 4-formil-3-vinil-fenilo
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 5-dimetilcarbamoiloxi-2-formil-fenilo (4,13 g, 12,1 mmol) obtenido en la etapa (b) del ejemplo 192 en 1,4-dioxano (15 ml) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (693 mg, 0,600 mmol), 2,6-di-t-butilfenol (5 mg), cloruro de litio (1,54 g, 36,4 mmol) y tributil(vinil)estaño (4,23 ml, 14,5 mmol) con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio (5 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a vacío. Al residuo se añadió agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (40 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (10:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,11 g, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 3,04 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,53 (1H, dd, J=1,6, 11,2 Hz), 5,72 (1H, d, J=18,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J=2,4, 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J=11,2, 18,0 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,24 (1H, s).
(d) 3-(4-Dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-hidroxipropionato de etilo
A una disolución de diisopropilamina (1,26 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió disolución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (7,20 ml, 11,5 mmol) a -20ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió acetato de etilo (1,07 ml, 11,0 mmol) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, a la mezcla de reacción se añadió una disolución de dimetilcarbamato de 4-formil-3-vinil-fenilo (2,11 g, 9,62 mmol) obtenido en la etapa (c) del ejemplo 192 en tetrahidrofurano a -78ºC y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, a la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (40 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1 - 1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,95 g, rendimiento: 99%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,65 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,23-3,25 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,35 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,38-5,43 (1H, m), 5,63 (1H, d, J=17,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J=11,0, 17,0 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz).
(e) Dimetilcarbamato de 4-(1,3-dihidroxi-propil)-3-vinil-fenilo
A una disolución de 3-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-hidroxi-propionato de etilo (5,28 g, 17,2 mmol) obtenido en la etapa (d) del ejemplo 192 en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió tetrahidroborato de litio (544 mg, 25,0 mmol) a -20ºC con agitación y la temperatura de reacción se subió gradualmente a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadieron sucesivamente agua (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml \times 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando sucesivamente disolventes mixtos de hexano y acetato de etilo (1:1 - 0:1) y acetato de etilo y metanol (5:1) como eluyentes para proporcionar el compuesto del título (4,44 g, rendimiento: 97%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,78-1,90 (2H, m), 2,88 (1H, s), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,44 (1H, s), 3,77 (2H, s a), 5,14-5,19 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,60 (1H, d, J=17,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=11,0, 17,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,5 Hz).
(f) Dimetilcarbamato de 4-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo
A una disolución de dimetilcarbamato de 4-(1,3-dihidroxi-propil)-3-vinil-fenilo (4,44 g, 16,7 mmol) sintetizado en la etapa (e) del ejemplo 192 en diclorometano (40 ml) se añadieron trietilamina (4,18 ml, 30,0 mmol), t-butildimetilclorosilano (4,67 g, 17,0 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina a -0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (40 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (50 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (5,87 g, rendimiento: 70%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,09 (9H, s), 1,85-1,90 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,32 (1H, s), 3,84-3,93 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,28-5,33 (1H, m a), 5,60 (1H, d, J=17,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J=10,5, 17,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J=2,5, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,38-7,45 (5H, m), 7,51 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (4H, d, J=7,0 Hz).
(g) Dimetilcarbamato de 4-[1-bromo-3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxipropil]-3-vinil-fenilo
A una disolución de dimetilcarbamato de 4-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo (3,00 g, 5,95 mmol) sintetizado en la etapa (f) del ejemplo 192 y tetrabromuro de carbono (3,98 g, 12,0 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trifenilfosfina (3,14 g, 12,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,62 g, rendimiento: 78%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,05 (9H, s), 2,26-2,33 (1H, m), 2,41-2,48 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,74 (1H, dt, J=5,0, 9,0 Hz), 3,86-3,90 (1H, m), 5,40 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,66 (1H, d, J=17,0 Hz), 5,70 (1H, dd, J=5,0, 9,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J=10,5, 17,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,33-7,43 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,69 (2H, d, J=7,5 Hz).
(i) Dimetilcarbamato de 4-[1-alilamino-3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxipropil]-3-vinil-fenilo
A una disolución de dimetilcarbamato de 4-[1-bromo-3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo (2,62 g, 4,62 mmol) sintetizado en la etapa (g) del ejemplo 192 en acetonitrilo (20 ml) se añadió alilamina (1,87 ml, 25,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,82 g, rendimiento: 72%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,06 (9H, s), 1,79-1,84 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=7,0, 16,0 Hz), 3,02 (3H, s), 3,07-3,12 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J=5,0, 11,0 Hz), 3,76 (1H, dt, J=5,0, 11,0 Hz), 4,32 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,11 (1H, d, J=17,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,56 (1H, d, J=17,5 Hz), 5,81- 5,89 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J=3,0, 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=11,0, 17,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,26-7,44 (6H, m), 7,63-7,68 (4H, m).
(j) Alil-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-propil]-carbamato de t-butilo
A una disolución de dimetilcarbamato de 4-[1-alilamino-3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-hidroxi-propil]-3-vinil-fenilo (1,80 g, 3,31 mmol) sintetizado en la etapa (i) del ejemplo 192 en tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron trietilamina (1,12 ml, 8,00 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (870 mg, 4,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,90 g, rendimiento: 89%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,04 (9H, s), 1,38 (9H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,24-3,60 (2H, a), 3,67 (1H, q, J=8,0 Hz), 3,72-3,82 (1H, m), 4,72-4,79 (0,4H, m), 4,79 (0,6H, d, J=9,6 Hz), 5,24 (1H, d, J=11,2 Hz), 5,37 (1H, a), 5,51 (1H, a), 5,55 (1H, d, J=17,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=11,2, 17,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,32-7,43 (5H, m), 7,60 (1,6H, s a), 7,66 (2,4H, d, J=7,2 Hz).
(k) 1-[2-(t-Butil-difenil-silaniloxi)-etil]-7-dimetilcarbamoiloxi-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de alil-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-1-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-propil]-carbamato de t-butilo (360 mg, 0,56 mmol) sintetizado en la etapa (j) del ejemplo 192 en diclorometano (40 ml) se añadió dicloruro de triciclohexilfosfina[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][bencilideno]rutenio(IV) (47,5 mg, 0,0560 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 45ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 2:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (330 mg, rendimiento: 96%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,04 (9H, s), 1,38 (9H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,24-3,60 (2H, a), 3,67 (1H, q, J=8,0 Hz), 3,72-3,82 (1H, m), 4,72-4,79 (0,4H, m), 4,79 (0,6H, d, J=9,6 Hz), 5,24 (1H, d, J=11,2 Hz), 5,37 (1H, a), 5,51 (1H, a), 5,55 (1H, d, J=17,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=11,2, 17,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,32-7,43 (5H, m), 7,60 (1,6H, s a), 7,66 (2,4H, d, J=7,2 Hz).
(l) 7-Dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de 1-[2-(t-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-7-dimetilcarbamoiloxi-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo (1,82 g, 2,96 mmol) sintetizado en la etapa (k) del ejemplo 192 en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (6,0 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (40 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, rendimiento: 96%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,30 (5H, s), 1,40 (4H, s), 1,90-2,08 (1H, m), 2,07-2,24 (1H, a), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,59 (1H, s a), 3,65 (1H, s a), 3,76-3,88 (0,4H, a), 3,98 (0,6H, d, J=19,0 Hz), 4,58 (0,6H, d, J=19,0 Hz), 4,78-5,10 (0,4H, a), 4,92-5,20 (0,4H, a), 5,31 (0,6H, t a, J=7,5 Hz), 5,77-5,83 (1H, m), 6,32 (0,6H, d, J=11,5 Hz), 6,39 (0,4H, d, J=13,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,13 (0,6H, d, J=8,0 Hz), 7,25, (0,4H, d, J=8,9 Hz).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(m) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo 192 y 4-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J=4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06 (1H, dt, J=5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,77 (1H, d, J=11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J=3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-etil]-1,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-137) (a) 7-Dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de 7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo (207 mg, 0,550 mmol) sintetizado en la etapa (k) del ejemplo 192 en metanol (10 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (27 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de agitar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (1:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (189 mg, rendimiento: 91%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,36 (5,4H, s), 1,45 (3,6H, s), 1,68-1,84 (1H, a), 1,86-2,00 (1H, a), 1,88-2,06 (0,4H, a), 2,06-2,18 (0,6H, a), 2,22-2,44 (1H, a), 2,83 (2H, s a), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,55-3,68 (1H, a), 3,67 (2H, s a), 3,75-3,90 (1H, a), 5,03-5,18 (0,4H, a), 5,38-5,52 (0,6H, a), 6,88 (2H, s), 7,15 (0,4H, s a), 7,24 (0,6H, s a).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-etil]-1,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,88-2,32 (2H, m), 2,42 (1H, s a), 2,60-2,80 (0,4H, a), 2,70 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,91 (0,6H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 3,01 (1,8H, s), 3,02 (1,2H, s), 3,09 (1,8H, s), 3,10 (1,2H, s), 3,15-3,40 (4H, m), 3,62 (0,4H, t, J=13,6 Hz), 3,82 (0,6H, t, J=13,6 Hz), 4,07-4,16 (0,6H, m), 4,30 (1H, dt, J=5,6, 9,2 Hz), 4,53-4,59 (0,4H, m), 4,80 (0,4H, s a), 5,18 (0,6H, s a), 6,93-7,14 (3H, m), 7,17 (0,6H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (0,4H, d, J=8,8 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 8,25 (1H, s).
EM (FAB) m/z: 448 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-140)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo 192 y 4-cloro-3-metilfenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas 
\hbox{mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y
ejemplo 3.}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,03-2,12 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,60 (3H, d, J=5,2 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J=4,4, 9,6 Hz), 3,78 (1H, dd, J=4,4, 20,0 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,79 (1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 5,82 (1H, ddd, J=2,8, 4,4, 12,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,68 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 7,13-7,19 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-139)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo 192 y 2-cloro-4-fluorofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,07-2,09 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,83-2,92 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,74-3,82 (2H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,38 (1H, d, J=19,1 Hz), 4,77-4,82 (1H, m), 5,82-5,87 (1H, m), 6,69 (1H, d, J=12,7 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,28 (1H, t, J=8,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-136)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 7-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo 192 y 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,03-2,11 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,83 (1H, sa), 3,03 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,65-3,70 (1H, m), 3,78 (1H, d, J=18,9 Hz), 3,89-3,92 (1H, m), 4,38 (1H, d, J=18,9 Hz), 4,79 (1H, d, J=10,4 Hz), 5,82 (1H, d, J=12,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=12,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,2, 1,1 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,22 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 413 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-(1R)-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-136) (a) 4-Benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído
A una disolución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (50,0 g, 362 mmol) en acetonitrilo (350 ml) se añadieron hidrogenocarbonato de sodio (34,6 g, 412 mmol), yoduro de potasio (6,0 g, 36 mmol) y cloruro de bencilo (54,0 ml, 470 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Al final de la reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N (400 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con disolución acuosa de carbonato de potasio al 3% (300 ml \times 2), agua (300 ml \times 1), ácido clorhídrico 1 N (300 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se recristalizó en una mezcla de éter t-butilmetílico y hexano para proporcionar el compuesto del título (45,9 g, rendimiento: 56%) como cristales naranja pálido.
Pf 71-72ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 5,11 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 9,72 (1H, s), 11,46 (1H, s).
(b) 4-Benciloxi-2-metoximetoxi-benzaldehído
A una disolución de 4-benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído (44,9 g, 197 mmol) sintetizado en la etapa (a) del ejemplo 197 en diclorometano (200 ml) se añadieron diisopropiletilamina (52,0 ml, 300 mmol) y cloruro de metoximetilo (20,5 ml, 270 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (200 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (300 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (42,2 g, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,51 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 6,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 7,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,72 (1H, s), 11,46 (1H, s).
(c) 3-(4-Benciloxi-2-metoximetoxi-fenil)-acrilato de etilo
A una suspensión de dispersión de hidruro de sodio al 55% en aceite mineral (1,57 g, 36,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió dietilfosfonoacetato de etilo (7,17 g, 32,0 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió una disolución de 4-benciloxi-2-metoximetoxi-benzaldehído (7,46 g, 27,4 mmol) obtenido en la etapa (b) del ejemplo 197 en tetrahidrofurano a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (9,32 g, rendimiento: 99%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,47 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,05 (2H s), 5,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30-7,43 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J=16,0 Hz).
(d) Acetato de (3R)-amino-(3R)-(4-hidroxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato de etilo
A una disolución de (S)-N-bencil-1-feniletilamina (4,24 g, 20,1 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió disolución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (12,4 ml, 18,9 mmol) a -78ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió gota a gota una disolución de 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxi-fenil)-acrilato de etilo (4,32 g, 12,6 mmol) sintetizado en el ejemplo 3 en tetrahidrofurano a -78ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) a -78ºC con agitación y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (10:1 - 5:1) como eluyente para proporcionar 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)-(3R)-[bencil-((1S)-fenil-etil)-amino]-propionato de etilo (7,21 g) que contenía una pequeña cantidad de (S)-N-bencil-1-feniletilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,23 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J=9,0, 13,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J=7,0, 15,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, dd, J=14,5, 22,5 Hz), 3,79-3,92 (2H, m), 4,08 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J=6,0, 8,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,15 (2H, dd, J=7,0, 17,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,13-7,44 (16H, m).
Posteriormente, a una disolución de 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxi-fenil)-(3R)-[bencil-((1S)-fenil-etil)-amino]-propionato de etilo (7,21 g) obtenido anteriormente como un aceite amarillo en una mezcla de metanol/agua/ácido acético (80 ml/8 ml/4 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (1,8 g) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de agitar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (1:0-3 : 1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,77 g, rendimiento: 67%) como un sólido amorfo.
[\alpha]_{D}^{23} -8,0 (c 0,82, MeOH).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta ppm: 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,90 (3H, s), 2,93 (1H, dd, J=6,0, 16,4 Hz), 2,98 (1H, dd, J=8,8, 16,4 Hz), 3,49 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,71 (1H, t, J=7,4 Hz), 5,24 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,8 Hz).
(e) (3R)-t-Butoxicarbonilamino-(3R)-(4-hidroxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato de etilo
A una disolución de acetato de (3R)-amino-(3R)-(4-hidroxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato de etilo (4,26 g, 12,9 mmol) obtenido en la etapa (d) del ejemplo 197 en metanol (20 ml) se añadieron trietilamina (3,62 ml, 26,0 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (3,27 g, 15,0 mmol) con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (4,64 g, rendimiento: 97%) como un sólido incoloro. Mediante cromatografía líquida quiral (Dicel Chiral cel OJ, hexano : isopropanol = 95:5, 1 ml/min, isómero R: 20,48 min e isómero S: 23,68 min) se determinó que la pureza óptica del compuesto del título obtenido era del 98,8% ee.
Pf 82-86ºC.
[\alpha]_{D}^{23} +42,3 (c 0,86, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (9H, s), 2,79 (1H, dd, J=7,0, 14,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J=6,0, 14,5 Hz), 3,45 (3H, s), 4,05 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,85-5,20 (3H, m), 5,43 (0,2H, s a), 5,81 (0,8H, d, J=8,0 Hz), 6,28 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,50 (1H, s a), 6,57 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz).
\newpage
(f) (3R)-t-Butoxicarbonilamino-(3R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato de etilo
A una disolución de (3R)-t-butoxicarbonilamino-(3R)-(4-hidroxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato de etilo (2,35 g, 6,36 mmol) sintetizado en la etapa (e) del ejemplo 197 en dimetilformamida (10 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,80 g, 13,0 mmol) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (0,65 ml, 7,0 mmol) con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml \times 2). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,73 g, rendimiento: 97%) como un aceite incoloro.
[a]_{D}^{23} +25,3 (c 1,09, CHCl_{3})
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,41 (9H, s), 2,77-2,89 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,01-4,10 (2H, m), 5,24 (2H, dd, J=7,0, 10,0 Hz), 5,30 (1H, s a), 5,74 (1H, d a, J=9,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J=9,0 Hz).
(g) [(1R)-(4-Dimetilcarbamoiloxi-2-metoximetoxifenil)-3-hidroxipropil]-carbamato de t-butilo
A una disolución de (3R)-t-butoxicarbonilamino-(3R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-metoximetoxi-fenil)-propionato de etilo (4,68 g, 10,6 mmol) sintetizado en la etapa (f) del ejemplo 197 en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (524 mg, 13,8 mmol) a -50ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó sucesivamente durante 10 minutos a -50ºC y durante 15 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, a la mezcla de reacción se añadieron agua (0,5 ml), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,5 ml) y agua (1,5 ml) a 0ºC en este orden y la mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3,48 g, rendimiento: 82%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} +48,0 (c 1,09, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,43 (9H, s), 1,94 (2H, dt, J=4,8, 6,0 Hz), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,30 (1H, s a), 3,49 (3H, s), 3,61-3,74 (2H, m), 5,06 (1H, q, J=5,6 Hz), 5,23 (2H, dd, J=6,4, 10,8 Hz), 5,47 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,74 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,8 Hz).
(h) Dimetilcarbamato de 4-[(1R)-amino-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-3-hidroxifenilo
A una disolución de [(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-metoximetoxi-fenil)-3-hidroxipropil]-carbamato de t-butilo (1,63 g, 4,08 mmol) sintetizado en la etapa (g) del ejemplo 197, 4-metiltiofenol (660 mg, 4,50 mmol) y trifenilfosfina (1,60 g, 6,12 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota disolución al 40% en peso de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (2,66 g, 6,12 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:2) como eluyente para proporcionar el producto bruto (2,74 g) que contenía dicarboxilato de hidrazina. Posteriormente, a una disolución del producto bruto (2,74 g) en metanol (18 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitar, la mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y se ajustó a pH 10 con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo (50 ml \times 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol (1:0 - 5:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, rendimiento: 69%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} -66,5 (c 0,77, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 2,12-2,18 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89 (1H, dt, J=4,0, 10,0 Hz), 4,00 (1H, dt, =5,0, 10,0 Hz), 4,43 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=2,5, 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz).
(i) [(1R)-(4-Dimetilcarbamoiloxi-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato de t-butilo
A una disolución de dimetilcarbamato de 4-[(1R)-amino-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-3-hidroxi-fenilo (1,05 g, 2,80 mmol) sintetizado en la etapa (h) del ejemplo 197 en metanol (10 ml) se añadieron trietilamina (0,83 ml, 6,0 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (650 mg, 3,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 0:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,34 g, rendimiento: 100%) como un sólido incoloro.
[a]_{D}^{23} +14,3 (c 0,52, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,40 (9H, s), 2,26-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89-3,95 (1H, m), 3,98-4,03 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J=8,0, 15,2 Hz), 5,25 (1H, s a), 6,63 (1H, dd, J=3,2, 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,8 Hz).
(j) [(1R)-(4-Dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato de t-butilo
A una disolución de [(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato de t-butilo (1,34 g, 2,80 mmol) sintetizado en la etapa (i) del ejemplo 197 en diclorometano (10 ml) se añadieron piridina (0,48 ml, 6,0 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,50 ml, 3,0 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (20 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el derivado de triflato bruto (1,48 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,38 (9H, s a), 2,17-2,34 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,97 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,13 (1H, dd, J=8,0, 12,5 Hz), 5,44 (1H, s a), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz).
Posteriormente, a una disolución del derivado de triflato bruto (1,48 g) obtenido anteriormente en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (647 mg, 0,560 mmol), 2,6-di-t-butilfenol (5 mg), cloruro de litio (356 mg, 8,40 mmol) y tributil(vinil)estaño (0,88 ml, 3,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtró y se evaporó a vacío. Al residuo obtenido se añadió agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (40 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,08 g, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} -7,7 (c 0,58, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,40 (9H, s), 2,18 (2H, m a), 2,44 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84-3,96 (2H, m), 5,23 (1H, s a), 5,31 (1H, d, J=10,8 Hz), 5,58 (1H, dd, J=1,2, 16,8 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,00-7,16 (1H, m a), 7,02 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 7,19-7,28 (4H, m).
(k) Alil-[(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato de t-butilo
A una disolución de [(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato de t-butilo (1,08 g, 2,22 mmol) sintetizado en la etapa (j) del ejemplo 197 en dimetilformamida (10 ml) se añadió hidruro de sodio (160 mg, 6,66 mmol), que se preparó libre de aceite mineral lavando con hexano, a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadió bromuro de alilo (0,57 ml, 6,7 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar se añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml \times 2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (30 ml \times 1) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml \times 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (932 mg, rendimiento: 80%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} +76,1 (c 0,63, CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,43 (9H, s), 2,29-2,42 (1H, m a), 2,40-2,52 (1H, m a), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,47 (2H, s a), 3,97 (1H, dt, J=6,0, 8,0 Hz), 4,06 (1H, q a, J=8,0 Hz), 4,82 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,84 (1H, d, J=9,5 Hz), 5,28 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,48 (1H, s a), 5,58 (1H, d, J=16,5 Hz), 5,67 (1H, s a), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J=10,5, 16,5 Hz), 7,04-7,06 (1H, m),7,24-7,26 (3H, m), 7,34 (1H, d, J=7,5 Hz).
(l) 7-Dimetilcarbamoiloxi-(1R)-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo
A una disolución de alil-[(1R)-(4-dimetilcarbamoiloxi-2-vinil-fenil)-3-(4-metiltiofenoxi)-propil]-carbamato de t-butilo (907 mg, 1,72 mmol) sintetizado en la etapa (k) del ejemplo 197 en diclorometano (100 ml) se añadió dicloruro de triciclohexilfosfina[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][bencilideno]rutenio(IV) (146 mg, 0,172 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 45ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 - 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (796 mg, rendimiento: 93%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D}^{23} -43,8 (c 0,71, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,29 (6H, s), 1,38 (3H, s), 2,27 (1H, s a), 2,36 (1H, s a), 2,44 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,77-4,18 (3H, m a), 4,74 (0,34H, d, J=16,0 Hz), 4,99 (0,66H, s a), 5,23 (0,66H, s a), 5,35 (0,34H, s a), 5,78 (0,34H, d, J=11,5 Hz), 5,84 (0,66H, d, J=11,5 Hz), 6,35 (1H, d, J=11,5 Hz), 6,80 (0,68H, d, J=7,5 Hz), 6,82 (1,32H, d, J=7,5 Hz), 6,88 (1H, s a), 6,96 (1H, s), 7,08 (1H, s a), 7,20-7,26 (2H, m).
(m) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-(1R)-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 7-dimetilcarbamoiloxi-(1R)-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1) del ejemplo 197 realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en la etapa (d) del ejemplo 6 y ejemplo 3.
[\alpha]_{D}^{23} -24,2 (c 0,73, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,03-2,15 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,64-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,76-3,79 (2H, m), 3,92 (1H, quinteto, J=5,2 Hz), 4,19 (1H, s a), 4,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,84 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,60 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8 Hz).
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Ejemplo 198
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-(1S)-[2-(4-metiltiofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-136)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando (R)-N-bencil-1-feniletilamina como material de partida en lugar de (S)-N-bencil-1-feniletilamina realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el ejemplo 197.
[\alpha]_{D}^{23} +19,9 (C 0,87, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,03-2,15 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,64-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,76-3,79 (2H, m), 3,92 (1H, quinteto, J=5,2 Hz), 4,19 (1H, s a), 4,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,84 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,60 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8 Hz).
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Ejemplo 199
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-(1S)-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-132)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 4-nitrofenol como material de partida en lugar de 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el ejemplo 197.
[\alpha]_{D}^{23} +30,9 (c 0,67, CHCl_{3})
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J=4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06 (1H, dt, J=5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,77 (1H, d, J=11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J=3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz)
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Ejemplo 200
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-(1S)-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo (número de compuesto ilustrativo 4-132)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 4-nitrofenol como material de partida en lugar de 4-metiltiofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en el ejemplo 198.
[\alpha]_{D}^{23} -25,0 (c 0,70, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J=4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06 (1H, dt, J=5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,77 (1H, d, J=11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J=3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz).
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Ejemplo 201
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilo (número de compuesto ilustrativo 5-160) (a) 8-Dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 2,5-dihidroxibenzaldehído como material de partida realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a)-(1) del ejemplo 192.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,29 (9H, s), 1,90-1,98 (1H, m), 2,13-2,14 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,48-3,56 (2H, m), 3,90-4,04 (1H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 5,11-5,19 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,43 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,96-7,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=8,9 Hz).
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 8-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 201 y 4-cloro-3-metilfenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las 
\hbox{etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y
ejemplo 3.}
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta ppm: 2,19-2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,47-2,56 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,66-3,72 (1H, m), 4,01-4,12 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 4,80-4,84 (1H, m), 5,82-5,87 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J=2,9, 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=12,7 Hz), 6,82 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,20-7,22 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,4 Hz).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 202
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-6-ilo (número de compuesto ilustrativo 5-300) (a) 6-Dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 2,3-dihidroxibenzaldehído como material de partida realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a)-(1) del ejemplo 192.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 1,31 (5,4H, s), 1,42 (3,2H, s), 1,88-2,28 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,59 (1H, s a), 3,66 (1H, s a), 3,85-4,05 (0,4H, a), 3,98 (0,6H, d, J=15,6 Hz), 4,41 (0,6H, d, J=15,6 Hz), 4,60-5,00 (0,4H, a), 5,00-5,20 (0,4H, a), 5,35 (0,6H, t a, J=7,2 Hz), 5,86-5,91 (1H, m), 6,56 (0,6H, d, J=12,4 Hz), 6,64 (0,4H, d, J=12,4 Hz), 6,99-7,26 (3H, m)
(b) Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-metil-[2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-6-ilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo usando 6-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzo[c]azepin-2-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (a) del ejemplo 201 y 4-cloro-3-metilfenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48 y ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta ppm: 2,14-2,21 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,64 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,78-2,89 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J=4,4, 9,6 Hz), 3,78 (1H, d, J=19,2 Hz), 3,89 (1H, dt, J=5,2, 10,4 Hz), 4,34 (1H, dd, J=3,6, 19,2 Hz), 4,79 (1H, dt, J=3,6, 11,2 Hz), 5,91 (1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=12,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,15-7,32 (3H, m).
EM (FAB) m/z: 415 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 203
Clorhidrato de dimetilcarbamato de 3-[3-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo (número de compuesto ilustrativo 2-116)
El compuesto del título se obtuvo usando N-[1-[(3-dimetilcarbamoiloxi)fenil]-3-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de t-butilo obtenido en la etapa (e) del ejemplo 7 y 4-cloro-3-nitrofenol realizando sucesivamente reacciones similares a aquellas mencionadas en las etapas (a) y (b) del ejemplo 48.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:7,46 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=9,2), 7,30 (2H, d, J=2,8), 7,19 (1H, td, J=7,2, 2,0), 6,99 (1H, dd, J=9,2, 2,4), 4,30 (1H, dd, J=10,4, 4,8), 4,06 (1H, m), 3,73 (1H, td, J=10,9, 4,4), 3,09 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,63 (1H, m), 2,53 (3H, m)
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)^{+}.
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Ejemplos de prueba
Ejemplo de prueba 1
Estudio in vitro
Ejemplo de prueba 1a
Prueba de la actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa
Se usaron cerebros completos de ratones como fuente de acetilcolinesterasa. La actividad de la acetilcolinesterasa se determinó según un procedimiento previamente descrito (Biochem Pharmacol 7: 88, 1961). Brevemente, se añadieron 10 \mul de sustancia de prueba disuelta en dimetilsulfóxido (DMSO) a 3 ml de disolución tampón de fosfato que contenía el homogeneizado de cerebro [2990 \mul de disolución tampón fosfato 100 mM (100 mM de Na_{2}HPO_{4} y 100 mM de NaH_{2}PO_{4}, pH=7,4) + 10 \mul de homogeneizado de cerebro] y se incubó previamente durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 50 \mul de disolución de ditiobisnitrobenzoato (DTNB) (395 mg de DTNB y 150,5 mg de NaHCO_{3} disuelto en 100 ml de disolución tampón fosfato 100 mM) a la disolución, que había vuelto a preincubar previamente durante 20 min a temperatura ambiente. A la disolución se añadieron cincuenta microlitros de disolución de yoduro de acetiltiocolina (ATC) (8,676 mg de ATC disuelta en 1 ml de agua destilada) para iniciar la respuesta. La absorbancia (412 nm) se determinó inmediatamente y 8 min después de iniciarse la respuesta, y se calculó la tasa de inhibición (%) producida por la sustancia de prueba. Además, se calculó la concentración de la sustancia de prueba necesaria para inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa al 50% (CI_{50}).
Ejemplo de prueba 1b
Actividad inhibidora de la recaptación de serotonina
La actividad inhibidora de la recaptación de serotonina se determinó usando sinaptosoma preparado a partir de cerebros completos de rata, excepto los cerebelos. Brevemente, se añadieron 10 \mul de sustancia de prueba disuelta en disolución de DMSO (grupo de control; disolución de DMSO sola) a 1 ml de sinaptosoma y se incubó durante 5 min a 37ºC (en el control se añadió DMSO solo al sinaptosoma y se incubó a 4ºC). Además, se añadieron 10 \mul de disolución de [^{3}H]5-HT (concentración final: 10 \muM como una concentración total de 5-HT, 100 nM como [^{3}H]5-HT) y se incubó durante 5 min a 37ºC. Entonces se añadieron 4 ml de solución salina fría en hielo para detener la respuesta. Se filtró la disolución de respuesta, se añadieron 4 ml de solución salina y la disolución se filtró de nuevo una vez. Además, se añadieron 5 ml de Pico-Fluor, luego se contaron los niveles de ^{3}H en papeles filtro mediante un contador de centelleo líquido. Se calcularon las concentraciones de compuestos de prueba para inhibir la recaptación de serotonina al 50% (CI_{50}).
Los resultados se resumen en la tabla 6.
TABLA 6
50
51
52
Como se muestra claramente en la tabla 4, los compuestos de la presente invención ejercen sorprendentes actividades inhibidoras tanto hacia la actividad de la acetilcolinesterasa como de la actividad de la recaptación de serotonina. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como remedios seguros y eficaces.
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Ejemplo de prueba 2
Prueba de actividad ex vivo
Ejemplo de prueba 2a
Actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa
Se extrajo a un ratón el cerebro completo excepto el cerebelo sesenta min después de la administración por vía oral del compuesto de prueba. El cerebro extraído se homogeneizó en disolución tampón fosfato (pH: 8,0) con el volumen de tampón correspondiente a 1,6 veces el peso del tejido cerebral. La disolución homogeneizada (100 \mul) se mezcló con disolución de acetiltiocolina (60 mM, 10 \mul) y se incubó durante 60 s a 26ºC. Después de la centrifugación a 10.000 rpm durante 10 min, el sobrenadante (10 \mul) se mezcló con disolución de ácido ditionitrobenzoico (10 mM, 200 \mul) y se dejó durante 20 min a temperatura ambiente para que se revelara el color. Luego se determinó la absorbancia (415 nm) con un lector de microplacas. La actividad inhibidora relativa (%) del compuesto de prueba frente al nivel de producción de tiocolina se calculó en el homogeneizado de cerebro del grupo de control (100%), al que no se administró el compuesto de prueba.
Ejemplo de prueba 2b
Prueba de inhibición de la unión al transportador de serotonina
Se extrajo a un ratón el cerebro completo excepto el cerebelo sesenta min después de la administración por vía oral del compuesto de prueba. El cerebro extraído se homogeneizó en disolución tampón Tris HCl 50 mM (pH: 7,7) con el volumen de tampón correspondiente a 3 veces el peso del tejido cerebral. La disolución homogeneizada (250 \mul) se mezcló con [^{3}H]citalopram (NEN Life Science Products: concentración final 0,77 nM) (1) en presencia de fluvoxamina (concentración final: 1 mM) o (2) en ausencia de fluvoxamina, y se incubó durante 60 s a 25ºC. Después de añadirse disolución tampón Tris HCl (2,5 ml), la disolución se centrifugó a 3.000 rpm durante 6 min. Se recuperó el sedimento. Después de repetirse dos veces este procedimiento, el sedimento se suspendió en 1 ml de la disolución tampón y se añadió Pico-Fluor-40 (4 ml). Luego se determinó la radiactividad con un contador de centelleo líquido (ALOKA, LSC-3500). El nivel de unión de la proteína al transportador de serotonina se calculó restando la radiactividad en presencia de citalopram (2) de aquella en ausencia de citalopram (1).
Los compuestos de la presente invención mostraron potentes actividades inhibidoras frente tanto a la actividad de la acetilcolinesterasa como a la unión de la proteína al transportador de serotonina en los cerebros de ratones tras la administración por vía oral. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como remedios seguros y eficaces.
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Ejemplos de formulación
Ejemplo de formulación 1
Cápsulas duras
Cada cápsula se prepara mediante adición de 100 mg de polvo del compuesto de prueba 1, 100 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio a una cápsula de gelatina dura. Después del lavado, la cápsula se seca.
Ejemplo de formulación 2
Cápsulas blandas
El compuesto de prueba 2 se añade a una sustancia aceitosa digerible, por ejemplo aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva, y se mezclan bien. La mezcla se coloca dentro de una gelatina con una bomba de pistón y se obtiene una cápsula blanda que contiene 100 mg del compuesto activo. Después del lavado, la cápsula blanda se seca.
Ejemplo de formulación 3
Comprimidos
Según procedimientos convencionales, el comprimido se prepara usando 100 mg del compuesto de prueba 3, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa cristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa.
Si se desea, el comprimido se recubre.
Ejemplo de formulación 4
Suspensión
Se prepara una suspensión que contiene 100 mg del compuesto de prueba 4 finamente pulverizado, 10 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de disolución de sorbitol (Farmacopea japonesa) y 0,025 ml de vainillina, en 5 ml.
Ejemplo de formulación 5
Crema
Se prepara una formulación de crema mediante adición de 100 mg del compuesto de prueba 5 finamente pulverizado a 5 g de crema que contiene 40% de petrolato blanco, 3% de cera cristalizada fina, 10% de lanolina, 5% de span 20, 0,3% de Tween 20 y 41,7% de agua.
Posibilidad de utilización industrial
Los compuestos de la presente invención ejercen actividades inhibidoras tanto hacia la actividad de la acetilcolinesterasa como de la recaptación de serotonina y son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastorno obsesivo-compulsivo o trastorno de angustia.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante sólo es para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recabar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP niega cualquier responsabilidad en este aspecto. Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 9622276 A [0003]
\bullet EP 0665226 A [0003]
\bullet JP 50035175 A [0003]
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\bulletJ. Org. Chem., 1992, vol. 57, 4732 [0639]
\bulletBiochem Pharmacol, 1961, vol. 7, 88 [0689]

Claims (54)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo:
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53 
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en la preparación de un fármaco terapéutico o profiláctico para tratar la enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia
en el que
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, un grupo dialquil C_{1}-C_{6}-amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
Arom representa:
\quad
un grupo arilo,
\quad
un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
\quad
un grupo heteroarilo; o
\quad
un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
\quad
A representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo C_{1}-C_{6} o, junto con R^{2}, representa un grupo alquileno C_{1}-C_{3} que, en el caso de alquileno C_{2}-C_{3}, puede contener un doble enlace;
\quad
E representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR^{4}-
\quad
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
\quad
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el grupo de fórmula:
54
es un grupo carbamoílo, un grupo (alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo (alquil C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo o un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el grupo de fórmula:
55
es un grupo (alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo o un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo dimetilcarbamoílo o un grupo etilmetilcarbamoílo.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es un grupo metilo o un grupo etilo.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3}, junto con R^{2}, es un grupo alquileno C_{1}-C_{3} que puede contener un doble enlace.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{a}, junto con R^{2}, es un grupo alquileno C_{3} que contiene un doble enlace.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es:
un grupo fenilo,
un grupo fenilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo;
un grupo piridilo, o
un grupo piridilo sustituido en una posición con un sustituyente seleccionado del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una o dos posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo acetilo, grupo ciano y grupo nitro; o es un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con un átomo de flúor o un átomo de cloro.
13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una o dos posiciones con el (los) sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio y grupo nitro, o es un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con átomos de flúor.
14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una posición con un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo nitro o un grupo fenilo sustituido en dos posiciones con átomos de flúor.
15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Arom es un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-nitrofenilo o un grupo 3,4-difluorofenilo.
16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que A es un grupo etileno.
17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que E es un átomo de oxígeno o un enlace sencillo.
18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que E es un átomo de oxígeno.
19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que X^{2} es un átomo de oxígeno.
20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
está unido en la posición para.
21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R^{1} es un grupo amino, un grupo alquil (C_{1}-C_{6})amino o un grupo dialquil (C_{1}-C_{6})amino
22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R^{1} es un grupo alquil (C_{1}-C_{4})amino o un grupo dialquil (C_{1}-C_{4})amino
23. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que X^{1} es un átomo de oxígeno.
24. Uso del compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un fármaco terapéutico para tratar enfermedad de Alzheimer, depresión, corea de Huntington, enfermedad de Pick, discinesia tardía, trastornos compulsivos o trastornos de angustia.
25. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo
58
en el que
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, un grupo dialquil C_{1}-C_{6}-amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
Arom representa:
\quad
un grupo arilo;
\quad
un grupo arilo sustituido en de 1 a 5 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
\quad
un grupo heteroarilo; o
\quad
un grupo heteroarilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo,
en el que heteroarilo se selecciona del grupo que está constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinolilo;
A representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquenilo C_{1}-C_{6} o, junto con R^{2}, representa un grupo alquileno C_{1}-C_{3} que, en el caso de C_{2}-C_{3}, puede contener un doble enlace;
E representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula: -NR^{4}-;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo C_{1}-C_{7};
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
26. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 25, en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo carbamoílo, un grupo (alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo (alquil C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo o un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})tiocarbamoílo.
27. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 25, en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
60 
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es un grupo (alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo o un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})carbamoílo.
28. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 25, en el que el grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo dimetilcarbamoílo o un grupo etilmetilcarbamoílo.
29. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en el que R^{3} es un grupo metilo o un grupo etilo.
30. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
31. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que R^{a}, junto con R^{2}, es un grupo alquileno C_{1}-C_{3} que puede contener un doble enlace.
32. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que R^{a}, junto con R^{2}, es un grupo alquileno C_{3} que contiene un doble enlace.
33. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en el que R^{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
34. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es
un grupo fenilo,
un grupo fenilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo;
un grupo piridilo, o
un grupo piridilo sustituido en una posición con un sustituyente seleccionado del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
35. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en de 1 a 3 posiciones con sustitu-
yente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por un átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alquil C_{1}-C_{6}-tio, grupo alquilen C_{1}-C_{3}-dioxi, grupo alcanoílo C_{1}-C_{7}, grupo alquiloxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupo amino, grupo alcanoil C_{1}-C_{7}-amino, grupo hidroxilo, grupo mercapto, grupo ciano, grupo nitro y grupo carboxilo.
36. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una o dos posiciones con sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo acetilo, grupo ciano y grupo nitro o es un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con un átomo de flúor o un átomo de cloro.
37. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una o dos posiciones con el (los) sustituyente(s), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que está constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio y grupo nitro, o es un grupo fenilo sustituido en tres posiciones con átomos de flúor.
38. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo fenilo sustituido en una posición con un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo nitro o es un grupo fenilo sustituido en dos posiciones con átomos de flúor.
39. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, en el que Arom es un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-nitrofenilo o un grupo 3,4-difluorofenilo.
40. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 39, en el que A es un grupo etileno.
41. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 40, en el que E es un átomo de oxígeno.
42. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 41, en el que X^{2} es un átomo de oxígeno.
43. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 42 en el que el grupo de fórmula:
62
está unido en la posición para.
44. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 43, en el que R^{1} es un grupo amino, un grupo alquil (C_{1}-C_{6})amino o un grupo dialquil (C_{1}-C_{6})amino.
45. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 43, en el que R^{1} es un grupo alquil (C_{1}-C_{4})amino o un grupo dialquil (C_{1}-C_{4})amino.
46. Un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 45, en el que X^{1} es un átomo de oxígeno.
47. Un compuesto según la reivindicación 25 seleccionado del grupo que está constituido por: dimetilcarbamato de 4-[3-(4-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(4-fluorofenoxi)propil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(3-fluorofenoxi)propil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(3-clorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(3,4-difluorofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 4-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-1-dimetilaminopropil]fenilo, dimetilcarbamato de 3-[1-metilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo, dimetilcarbamato de 3-[1-dimetilamino-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenilo y dimetilcarbamato de 2-metil-1-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilo,
o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
48. Un compuesto según la reivindicación 25 que es dimetilcarbamato de 4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
49. Un compuesto según la reivindicación 25 que es clorhidrato de dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo.
50. Un compuesto según la reivindicación 25 que es dimetilcarbamato de ½ fumarato (S)-4-[3-(4-nitrofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo.
51. Un compuesto según la reivindicación 25 que es dimetilcarbamato de 4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. Un compuesto según la reivindicación 25 que es dimetilcarbamato de (S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-1-metilaminopropil]fenilo o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo.
53. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 52 para uso como un medicamento.
54. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto o la sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 52.
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