ES2299841T3

ES2299841T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden azd2171 y zd6126, y usos de los mismos.

Info

Publication number: ES2299841T3
Application number: ES04743280T
Authority: ES
Inventors: Stephen Robert AstraZeneca R & D Alderley WEDGE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-07-10
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2008-06-01
Anticipated expiration: 2024-07-07
Also published as: ATE385798T1; HK1089384A1; CN100435799C; GB0316123D0; EP1651227B1; JP2007526887A; WO2005004871A1; AU2004255023A1; MXPA06000413A; ZA200600188B; KR20060034287A; EP1651227A1; CN1819830A; CA2531643A1; IL172682A0; NO20056171L; BRPI0412450A; DE602004011781D1; AU2004255023B2; US20060160775A1

Abstract

Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden AZD2171 y ZD6126, y usos de los mismos.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende AZD2171 y ZD6126; a un producto de combinación que comprende AZD2171 y ZD6126 para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende AZD2171 y ZD6126; al uso de AZD2171 y ZD6126 para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado opcionalmente con radiación
ionizante.

La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor-A de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-
844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular, conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo una proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasas, y la organización subsiguiente de células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha mostrado que la activación de KDR solo es suficiente para promover todas las principales respuestas fenotípicas a VEGF, incluyendo la proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de la permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

En la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 00/47212 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF. En el documento WO 00/47212 se describen compuestos que poseen actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF (VEGF RTK).

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AZD2171 es 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina:

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AZD2171 es el Ejemplo 240 del documento WO 00/47212. AZD2171 es un inhibidor muy potente de KDR, y también tiene cierta actividad frente a Flt-1. El valor de IC_{50} para la inhibición mediante AZD2171 de la actividad de tirosina quinasa de KDR y Flt-1, en ensayos con enzimas recombinantes in vitro, es < 2nM y 5nM respectivamente. Se ha mostrado que AZD2171 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos, tras la administración oral una vez al día.

En el documento WO 00/47212 se establece que los compuestos de la invención: "se pueden aplicar como una terapia individual, o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento".

El documento WO 00/47212 continúa entonces describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto, incluyendo la cirugía, la radioterapia y diversos tipos de agente quimioterapéutico, incluyendo inhibidores de la función del factor de crecimiento y los agentes que dañan la vasculatura descritos en la Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166, tales como O-fosfato de N-acetilcolquinol. El O-fosfato de N-acetilcolquinol es ZD6126.

En ninguna parte, en el documento WO 00/47212, se sugiere la combinación específica de AZD2171 y ZD6126.

En ninguna parte, en el documento WO 00/47212, se explica que el uso de cualquier compuesto de la invención allí, con otros tratamientos, producirá efectos beneficiosos sorprendentes.

La angiogénesis produce neovascularización en un número de estados mórbidos, y es de esperar que la inversión de la neovascularización, dañando el endotelio vascular recientemente formado, tenga un efecto terapéutico beneficioso. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166 describe compuestos tricíclicos que tienen sorprendentemente un efecto de daño selectivo sobre la vasculatura reciente formada, en comparación con el endotelio vascular ya establecido, normal, de la especie hospedante. Ésta es una propiedad valiosa en el tratamiento de estados mórbidos asociados con angiogénesis, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías agudas crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva y adhesiones de cicatrices, endometriosis, metrorragia funcional, y en enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, incluyendo degeneración macular.

Los compuestos que dañan la vasculatura recientemente formada son agentes de selección de dianas vasculares (VTA), y también son conocidos como agentes que dañan la vasculatura (VDA).

Uno de tal compuesto descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166 es O-fosfato de N-acetilcolquinol (también conocido como dihidrogenofosfato de (5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo; Ejemplo 1 del documento WO 99/02166), que se denomina aquí como ZD6126:

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Se cree, aunque esto no es limitante de la invención, que ZD6126 daña la vasculatura recientemente formada, por ejemplo la vasculatura de tumores, invirtiendo así efectivamente el proceso de la angiogénesis. Se ha dado a conocer que ZD6126 interrumpe selectivamente la vasculatura de tumores, conduciendo a la oclusión de los vasos y la amplia necrosis del tumor (Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329).

En el documento WO 99/02166 se establece que: "los compuestos de la invención se pueden administrar como terapia individual, o en combinación con otros tratamientos. Para el tratamiento de tumores sólidos, se pueden administrar compuestos de la invención en combinación con radioterapia, o en combinación con otras sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea; agentes intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de topoisomerasas, por ejemplo etopósido, topotecán e irinotecán; inhibidores de timidilato sintasa, por ejemplo raltitrexed; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón; anticuerpos, por ejemplo edrecolomab, y antihormonas, por ejemplo tamoxifeno. Tal tratamiento de combinación puede implicar la aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales del tratamiento".

No se sugiere en ninguna parte, en el documento WO 99/02166, ninguna combinación de un VTA y un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF para el tratamiento de un estado mórbido, incluyendo cáncer.

No se sugiere en ninguna parte, en el documento WO 99/02166, la combinación específica de ZD6126 y AZD2171.

No se explica en ninguna parte, en el documento WO 99/02166, que el uso de cualquier compuesto de la invención allí con otros tratamientos producirá efectos beneficiosos sorprendentes.

Ahora se ha encontrado, sorprendente e inesperadamente, que el compuesto particular AZD2171, usado en combinación con una selección particular de la amplia descripción de terapias de combinación enumeradas en el documento WO 00/47212, a saber, con ZD6126, produce efectos significativamente mejores que uno cualquiera de AZD2171 y ZD6126, usado solo. En particular, AZD2171, usado en combinación con un ZD6126, produce efectos significativamente mejores sobre tumores sólidos que uno cualquiera de AZD2171 y ZD6126 usados solos.

Los efectos anticancerosos de una combinación según la presente invención incluyen efectos antitumorales, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de una combinación de la presente invención incluyen la inhibición del crecimiento del tumor, el retraso del crecimiento del tumor, la regresión del tumor, la contracción del tumor, el aumento del tiempo para que el tumor vuelva a crecer una vez detenido el tratamiento, la ralentización de la progresión de la enfermedad. Es de esperar que cuando se administra una combinación de la presente invención a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite del tratamiento para el cáncer que implica un tumor sólido, dicho tratamiento de combinación producirá un efecto, según se mide, por ejemplo, mediante uno o más de: el grado del efecto antitumoral, la velocidad de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos anticancerosos incluyen el tratamiento profiláctico así como el tratamiento de una enfermedad existente.

Según un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante terapia.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según la presente invención, AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo producen un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

El uso según la presente invención, como se define aquí, se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación como se define aquí se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento de combinación de la invención.

La cirugía puede comprender la etapa de la tumorectomía parcial o completa, antes, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con AZD2171 descrito aquí.

Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de la presente invención incluyen los descritos en el documento WO 00/47212, que se incorpora aquí como referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:

(i): otros agentes antiangiogénicos;

(ii): agentes citostáticos;

(iii): modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);

(iv): anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y

(v): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y sus combinaciones, como se usan en oncología médica; y otras categorías de agentes son:

(vi): terapias antisentido;

(vii): enfoques de terapias génicas; y

(ix): enfoques de inmunoterapia.

La administración de una combinación triple de AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los logrados con cualquiera de AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante usados solos, mayores que los logrados con la combinación de AZD2171 y ZD6126, mayores que los logrados con la combinación de AZD2171 y una radiación ionizante, y mayores que los logrados con la combinación de ZD6126 y una radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante significa un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o un tratamiento de combinación que comprende AZD2171 y ZD6126. Por ejemplo, dicha radiación ionizante se puede administrar a dicho animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en un período de una semana antes, hasta una semana después, de la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende AZD2171 y ZD6126. Esto significa que AZD2171, ZD6126 y la radiación ionizante se pueden administrar separada o secuencialmente en cualquier orden, o se pueden administrar simultáneamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de AZD2171, ZD6126 y una radiación, simultáneamente.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes que uno de AZD2171 y ZD6126, o después de uno de AZD2171 y ZD6126.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de que se administren ambos, AZD2171 y ZD6126, o después de que se administren ambos, AZD2171 y ZD6126.

Según un aspecto de la presente invención, AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que el animal haya sido tratado con radiación ionizante.

En otro aspecto de la presente invención, AZD2171 se dosifica diariamente de forma continua durante un período de tiempo más prolongado, tiempo durante el cual se administran ZD6126 y radiación ionizante cada uno periódicamente, esto es, durante unos pocos días, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 días, en cualquier momento.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto de un tratamiento de combinación de la presente invención sea al menos equivalente a la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de AZD2171 y ZD6126 usados solos, o de cada uno de AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante, usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto de un tratamiento de combinación de la presente invención sea mayor que la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de AZD2171 y ZD6126, usados solos, o de cada uno de AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante, usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto de un tratamiento de combinación de la presente invención sea un efecto sinérgico.

Un tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, según se mide por ejemplo mediante el grado de la respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, al efecto lograble dosificando uno o más de los componentes del tratamiento de combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto lograble con AZD2171 o ZD6126 o una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responden (o responden malamente) a AZD2171 o ZD6126 o una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el otro componente o componentes se dosifican a una dosis reducida, y el efecto terapéutico, según se mide, por ejemplo, mediante el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es equivalente al lograble dosificando cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se considera que hay sinergia si se puede reducir la dosis convencional de AZD2171 o ZD6126 o de radiación ionizante, sin perjuicio de uno o más del grado de respuesta, de la velocidad de respuesta, del tiempo de progresión de la enfermedad y de los datos de supervivencia, en particular sin perjuicio de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.

Como se establece anteriormente, los tratamientos de combinación son de interés por sus efectos antiangiogénicos (incluyendo aquellos que dañan la vasculatura) y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis, la neovascularización y/o un aumento de la permeabilidad vascular está presente en un amplio intervalo de estados mórbidos, incluyendo cáncer (que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, metrorragia funcional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad. Es de esperar que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi. En particular, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, mama, próstata, pulmones y piel. En un aspecto de la presente invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de mama. En un aspecto de la presente invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes del pulmón, por ejemplo en cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC). En un aspecto de la presente invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes del riñón. En un aspecto de la presente invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes del colon y/o del recto.

En otro aspecto de la presente invención, es de esperar que AZD2171 y ZD6126, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y diseminación. Es de esperar que los tratamientos de combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF, incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma, y también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados a VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y diseminación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores de colon (incluyendo el recto), riñón, mama, próstata, pulmón, vulva y piel, particularmente NSCLC.

Las composiciones descritas aquí pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para la administración nasal o administración mediante inhalación, por ejemplo como un polvo o disolución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración puede ser mediante inyección directa al tumor, o mediante suministro regional o local. En otras realizaciones de la presente invención, el AZD2171 y ZD6126 del tratamiento de combinación se puede administrar endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoralmente. Preferiblemente, AZD2171 se administra oralmente. Preferiblemente, ZD6126 se administra intravenosamente. En general, las composiciones descritas aquí se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria.

El AZD2171 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 1-50 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0,03-1,5 mg/kg en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,01-1,5 mg/kg, preferiblemente 0,03-0,5 mg/kg, y esta es normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo, 1-50 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,03-0,5 mg/kg.

ZD6126 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0,3-15 mg/kg en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,3-15 mg/kg, preferiblemente 0,5-5 mg/kg, y esta es normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 25-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,5-5 mg/kg.

Se ha dado a conocer, en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 01/74369, que el efecto de una dosis dada de ZD6126 se puede incrementar administrándola en dosis divididas. La dosis dividida, también denominada dosis partida, significa que la dosis total a administrar a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en cualquier período diario (por ejemplo, un período de 24 horas desde medianoche hasta medianoche), se divide en dos o más fracciones de la dosis total, y estas fracciones se administran con un período de tiempo entre cada fracción de alrededor de mayor que 0 horas hasta alrededor de 10 horas, preferiblemente alrededor de 1 hora hasta alrededor de 6 horas, más preferiblemente alrededor de 2 horas hasta alrededor de 4 horas. Las fracciones de la dosis total pueden ser iguales o desiguales.

Por ejemplo, la dosis total se puede dividir en dos partes, que pueden ser aproximadamente iguales, con un intervalo de tiempo entre dosis mayor o igual a dos horas, y menor o igual a 4 horas.

ZD6126 se puede administrar en dosis divididas cuando se usa en combinación con AZD2171.

La radioterapia se puede administrar según las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosis de radiación ionizante serán aquellas conocidas para uso en radioterapia clínica. La terapia con radiación usada incluirá, por ejemplo, el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración directa de radiación a partir de radioisótopos. También se incluyen en la presente invención otras formas de factores que dañan el ADN, tales como microondas e irradiación mediante UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días a la semana, durante 5-6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total estará en el intervalo de 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales más altas, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un ciclo de radioterapia. Las dosis individuales se pueden administrar intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, con lo que se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X durante un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora durante un número de días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen del período de semidesintegración del isótopo, de la potencia y del tipo de radiación emitida, y de la captación por las células.

Como se señala anteriormente, el tamaño de la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar mediante el médico que esté tratando a cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos de combinación, a fin de reducir la toxicidad. Las dosis y programas pueden variar según el estado mórbido particular y el estado general del paciente. Las dosis y los programas también pueden variar si, además de un tratamiento de combinación de la presente invención, se usa o usan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El programa de dosificación se puede determinar por el médico que esté tratando a cualquier paciente particular.

La presente invención se refiere a combinaciones de ZD6126, o una sal del mismo, con AZD2171, o con una sal de AZD2171.

Las sales de ZD6126 para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de ZD6126 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales se pueden formar con una base orgánica o inorgánica que dé un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

ZD6126 se puede obtener según el siguiente procedimiento.

Se disuelve N-acetilcolquinol (30,0 g, 83,9 mmoles) en acetonitrilo en una atmósfera inerte, y se añade 1,2,3-triazol (14,67 g, 212,4 mmoles) vía una jeringuilla. Se añade dietilfosforamidito de di-terc-butilo (37,7 g, 151,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a alrededor de 20ºC para completar la formación del éster de fosfito intermedio. Se añade hidroperóxido de cumeno (24,4 g, 159,2 mmoles) a alrededor de 10ºC, y la mezcla de reacción se agita hasta que la oxidación es completa. Se añaden acetato de butilo (50 ml) y disolución de hidróxido de sodio (250 ml de concentración 1M), la mezcla de reacción se agita, y la fase acuosa se desecha. La disolución orgánica se lava con disolución de hidróxido de sodio (2 x 250 ml de concentración 1M) y una disolución saturada de cloruro de sodio. Se añade ácido trifluoroacético (95,3 g, 836 mmoles) a alrededor de 15ºC. La mezcla de reacción se destila a presión atmosférica, ZD6126 cristaliza y se aísla a temperatura ambiente.

Las sales de AZD2171 para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de AZD2171 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos. Tales sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos orgánicos o inorgánicos que dan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de hidrógeno o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que dé un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, y una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio.

AZD2171 se puede sintetizar según los procedimientos descritos en el documento WO 00/47212, en particular aquellos descritos en el Ejemplos 240 del documento WO 00/47212.

Los siguientes ensayos se pueden usar para demostrar la actividad de AZD2171 en combinación con ZD6126.

Xenoinjertos de tumor de carcinoma colorrectal LoVo humano en ratones atímicos

Se inyectaron subcutáneamente (s.c.) 1 x 10^{7} células de tumor LoVo, en 0,1 ml de medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), libre de suero, en el flanco de cada ratón atímico (genotipo nu/nu). Los volúmenes del tumor se evaluaron mediante medición con un calibre Vernier bilateral, y, tomando la longitud como el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura la perpendicular correspondiente, se calcularon usando la fórmula (longitud x anchura) x la raíz cuadrada de (longitud x anchura) x (\pi/6). Cinco días después del implante (denominado como "día 0"), cuando los tumores alcanzaron un volumen medio de 0,8 cm^{3}, los ratones se distribuyeron al azar en grupos de nueve, y se trataron con AZD2171 (3 mg/kg/día, oralmente, día 0 hasta día 14), ZD6126 (100 mg/kg/día, i.p., día 0 hasta día 2), o una combinación de los mismos con una "administración concurrente" (AZD2171 día 0 - día 14 combinado con ZD6126 día 0 - día 2, en la que AZD2171 se dosificó 2 horas antes de ZD6126) o una "administración secuencial" (ZD6126 día 0 - día 2 seguido de AZD2171 día 3 - día 14). AZD2171 se dosificó oralmente, a 0,1 ml/10 g de peso corporal, como una suspensión en polisorbato 80 al 1% (es decir, una disolución al 1% (v/v) de monooleato de polioxietilen (20) sorbitán en agua desionizada). El ZD6126 se disolvió en una disolución de carbonato de sodio al 0,05% en disolución salina fisiológica, y se administró mediante inyección intraperitoneal, a 0,1 ml/10 g de peso corporal. Los animales del control recibieron vehículo de AZD2171 durante todo el experimento (oralmente, día 0 - día 14). La inhibición del crecimiento del tumor desde el comienzo del tratamiento se evaluó en el día 14 comparando las diferencias en el volumen del tumor entre grupos de control y los tratados. Además, se averiguó el número de regresiones del tumor tras 14 días de tratamiento (siendo evidente la regresión del tumor si el volumen del tumor en el día 14 era más pequeño que el valor en el día 0, antes del tratamiento).

TABLA I

3

La combinación de AZD2171 con ZD6126 produjo una inhibición del crecimiento del tumor mayor que cada uno de AZD2171 y ZD6126 solos. Los volúmenes del tumor en el día 14 después de la terapia de combinación secuencial (ZD6126 día 0-2, seguido de AZD2171 día 3-14) fueron significativamente más pequeños que los evidentes después del tratamiento con AZD2171 (día 0-14) o ZD6126 (día 0-2) solos (P < 0,001, prueba de la t de dos colas). Los volúmenes del tumor en el día 14 después de la terapia de combinación concurrente (AZD2171 día 0-14, combinado con ZD6126 día 0-2) también fueron significativamente más pequeños que los evidentes después del tratamiento con AZD2171 o ZD6126 solos (P < 0,0001; prueba de la t de dos colas), y significativamente más pequeños que aquellos tras el tratamiento de combinación secuencial (P < 0,0001; prueba de la t de dos colas). La regresión fue evidente en todos los xenoinjertos de carcinoma colorrectal LoVo en el día 14 cuando se usó el programa de combinación concurrente de AZD2171 + ZD6126.

Los datos se muestran gráficamente en la Figura 1.

Claims

1. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

2. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

3. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

4. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el cáncer es un cáncer de mama, pulmón, riñón o colon, incluyendo el recto.

6. Uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el tumor es un tumor de mama, pulmón, riñón o colon, incluyendo el recto.

7. Una composición farmacéutica que comprende AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un kit que comprende AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.