ES2300141T3 - Asociaciones de riluzol y levodopa para el tratamiento de la enfrmedad de parkinson. - Google Patents
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Abstract
Asociación de 10 a 400 partes en peso de riluzol o de una sal aceptable farmacéuticamente de este último con 100 a 6.000 partes en peso de levodopa.
Description
Asociaciones de riluzol y levodopa para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La presente invención se refiere a una
asociación de L-DOPA y de riluzol o de una sal
aceptable farmacéuticamente de este compuesto y a la utilización de
esta asociación para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
La enfermedad de Parkinson está asociada a una
destrucción del locus niger (sustancia negra) que tiene como
consecuencia una degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la
vía nigroestriada y, por lo tanto, una disminución masiva de los
niveles de dopamina a nivel del estriato. Para compensar la
depleción de dopamina que es una consecuencia de la degeneración de
las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada en los pacientes
parkinsonianos, se utiliza la L-DOPA
(3-(3,4-dihidroxifenil)-L-alanina)
o levodopa que se convierte en dopamina por la dopa descarboxilasa
como tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Después
de la administración oral, la L-DOPA se
descarboxila masivamente a nivel periférico en dopamina que no
atraviesa la barrera hematoencefálica; es por esto por lo que
generalmente se administra en asociación con un inhibidor de
descarboxilasa tal como benserazida o carbidopa. Estos inhibidores
de la descarboxilasa permiten, en efecto, reducir aproximadamente en
5 la dosis de L-DOPA (Rondot P. et al,
Pharmacologie Clinique, bases de la thérapeutique, publicado por
J.-P. Giroud, G. Mathé y G. Meyniel, 2a edición, Expansion
Scientifique Française, 1988, página 1127).
En los pacientes afectados por la enfermedad de
Parkinson, la L-DOPA reduce la gravedad de los
síntomas tales como la bradiquinesia (ralentización de los
movimientos), la rigidez muscular y los temblores. Sin embargo, el
tratamiento crónico con L-DOPA da lugar, en el 30% a
80% de los pacientes parkinsonianos, a efectos secundarios y, en
particular, a disquinesias (J.G. Nutt, Neurology, 40,
340-345, 1990).
La farmacología de las disquinesias inducidas
por L-DOPA en las enfermedades parkinsonianas se
describe en Thérapie 1998, 53, 43-48.
En J Neural. Transm, 1995,
141-185, se revisa la utilización de productos que
bloquean o no los receptores NMDA en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.
En Drugs Aging, 9/3, (169-184),
1996, se revisan las nuevas direcciones para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, siendo siempre la L-DOPA el
tratamiento de referencia.
En Neurosci. Biobehav. Rev. 21/4
(437-446), 1997 se describe la actividad de los
antagonistas glutamato en modelos animales de la enfermedad de
Parkinson.
Estas disquinesias se reproducen igualmente con
un tratamiento crónico con L-DOPA en titís que se
han convertido en parkinsonianos después de una inyección de MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina),
una toxina que destruye las neuronas dopaminérgicas de la vía
nigroestriada (RK.B. Pearce et al., Movement Disorders, vol
10, Nº6, 731-740, 1995; A. Ekesbo et al.,
Neuroreport, 8, 2567-2570, 1997).
El riluzol
(2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol)
se ha comercializado para el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica. Se conoce igualmente por su efecto neuroprotector en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson (WO94/15601).
WO9934785 describe la asociación de
L-DOPA y de Riluzol y no se ha publicado antes de
15.7.99 después del depósito de la presente solicitud.
Ahora, se ha encontrado que la asociación de
riluzol o una de sus sales aceptables farmacéuticamente y de
L-DOPA mejora la actividad locomotora de los titís
parkinsonianos y, además, previene las disquinesias inducidas por
L-DOPA, cuando están en una proporción
particular.
La actividad de la asociación riluzol y
L-DOPA se determina según el protocolo siguiente : 6
titís adultos (Callithrix jacchus, Harlan UK) de 25 meses de
edad y que pesan entre 300 y 350 g se mantienen en jaulas de acero
inoxidable (50 cm de largo x 20 cm de profundidad x 23 cm de alto)
con puertas enrejadas, estando conectadas estas jaulas a jaulas más
pequeñas (28 x 20 x 23 cm) en las que los titís pueden dormir. Los
animales se mantienen en un ambiente controlado : temperatura de 24
\pm 2ºC, humedad de 55%, con un ciclo día-noche de
12 horas. Los titís tiene acceso libre al agua y tienen a su
disposición cada día 35 g de alimento rico en carbohidratos,
proteínas y vitaminas mezclado con el agua, leche y azúcar e
igualmente fruta fresca.
Todos los animales reciben 3 inyecciones de 2
mg/kg de MPTP por vía subcutánea, en los días 1, 7 y 32. En el día
32, los animales se reparten en 2 grupos. El grupo 1 (grupo control)
recibe 2 administraciones orales de sacarosa 10% y el grupo 2 (grupo
tratado) recibe 2 administraciones orales de riluzol (10 mg/kg)
suspendido en metilcelulosa 0,5%, cada día hasta el día 104. En el
día 47, los dos grupos de animales reciben una administración oral
de L-DOPA (Modopar^{R} 125 dispersable Roche
(L-DOPA (25 mg) + benserazida (6,25 mg)). En el día
48, reciben 2 administraciones orales y a partir del día 49 hasta el
día 104, reciben cada día 3 administraciones orales de
L-DOPA.
La actividad locomotora se determina poniendo a
los animales en las jaulas de ensayo (50 cm x 83 cm x 77 cm) que
están equipadas con 3 perchas sobre las que los animales pueden
saltar así como una puerta de plexiglás delante de la cual se coloca
una cámara. Esta cámara está conectada a un sistema de análisis de
imagen (Vigie Primates, View Point^{R}) que es capaz de calcular
la cantidad de movimientos de 8 titís, simultáneamente e
independientemente, durante la duración del ensayo. El principio de
este sistema es cuantificar los movimientos de los animales en la
jaula en una ventana de tiempo determinada (5s). La imagen se
digitaliza con una definición 800 x 600 con 256 niveles de gris y se
cuentan los cambios en pixeles de una imagen a la otra. Esto permite
clasificar la actividad locomotora en movimientos pequeños, medianos
o grandes. Cada clase de movimientos se analiza cada 10 minutos
durante un periodo de una hora. La actividad locomotora de los
animales se mide durante la fase de exploración, es decir,
inmediatamente después de haberlos puesto en la jaula de ensayo.
La puntuación disquinética se determina según
varios parámetros y cada uno con un grado de intensidad
diferente:
La evaluación se hace 30 mn ó 2 h después de la
primera inyección diaria de L-DOPA (4 h después de
la disolución de riluzol o de sacarosa).
Los resultados se muestran en las tablas 1 a 5 y
las figuras 1, 2A, 2B y 3.
La tabla 1 y la figura 1 muestran que la
administración aguda de L-DOPA a la dosis de 25
mg/kg, 15 días después de la 3a inyección de MPTP, aumenta la
actividad locomotora disminuyendo los pequeños movimientos y
aumentando los grandes movimientos. Estos resultados demuestran, por
lo tanto, que la administración aguda de L-DOPA
mejora la actividad locomotora.
Las tablas 2, 3 y 4 y las figuras 2A y 2B
muestran que la L-DOPA, después de un tratamiento
repetido de 10 días y de 20 días, no tiene efecto o tiene poco
efecto beneficioso sobre la actividad locomotora de los titís
parkinsonianos.
Las tablas 2, 3 y 4 y las figuras 2A y 2B
también muestran que el riluzol a la dosis de 10 mg/kg, por vía
oral, 2 veces al día durante 72 días es capaz de mejorar la
actividad locomotora y esto se observa tanto después de 10 días como
después de 20 días de tratamiento con L-DOPA.
\newpage
La tabla 5 y la figura 3 muestran que las
administraciones repetidas de L-DOPA (25 mg/kg, por
vía oral, 3 veces al día) producen disquinesias observadas en los
días 57, 60, 67 y 104, con un efecto máximo en el día 104.
La tabla 5 y la figura 3 también muestran que el
riluzol (a la dosis de 10 mg/kg, por vía oral, 2 veces al día)
reduce las disquinesias inducidas por L-DOPA y esto
se observa del día 57 al día 104.
En conclusión, estos resultados demuestran, por
una parte, que la L-DOPA después de una
administración aguda ha mejorado la actividad locomotora
disminuyendo los pequeños desplazamientos y aumentando los grandes
desplazamientos de los titís parkinsonianos. Por el contrario, la
L-DOPA, después de un tratamiento repetido, ha
producido no solamente poco o ningún efecto sobre la actividad
locomotora, sino que además ha producido efectos secundarios,
disquinesias, en los titís parkinsonianos.
Por otra parte, estos resultados muestran que en
los titís parkinsonianos, el riluzol mejora la actividad locomotora
y previene el desarrollo de las disquinesias inducidas por el
tratamiento crónico de L-DOPA. La asociación riluzol
y L-DOPA tiene, por lo tanto, un doble efecto
beneficioso en los titís parkinsonianos, mejorando la actividad
locomotora y disminuyendo los efectos secundarios, las disquinesias,
inducidos por la L-DOPA.
El riluzol o una de sus sales aceptables
farmacéuticamente y la L-DOPA pueden administrarse
en forma de una combinación y, opcionalmente, asociados a cualquier
otro producto compatible farmacéuticamente, pudiendo ser inerte o
activo fisiológicamente.
El riluzol o una de sus sales aceptables
farmacéuticamente y la L-DOPA pueden administrarse
igualmente separadamente o de una manera escalonada en el tiempo con
el fin de obtener el máximo de eficacia.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Así, en el sentido de la presente invención, las
asociaciones no se limitan únicamente a las que se obtienen por
mezcla física de los constituyentes sino también a las que permiten
una administración separada que puede ser simultánea o escalonada en
el tiempo.
A esta asociación puede añadirse igualmente un
inhibidor de la descarboxilasa tal como benserazida o carbidopa.
En las asociaciones según la invención, se
utilizan 10 a 400 partes en peso de riluzol por 100 a 6.000 partes
en peso de L-DOPA y, preferentemente, 200 a 4.000
partes en peso de L-DOPA o el equivalente de esta
cantidad cuando la L-DOPA está mezclada con un
inhibidor de descarboxilasa. Generalmente, la cantidad de
L-DOPA cuando está mezclada con un inhibidor de
L-DOPA es de 50 a 1.500 partes en peso.
Cuando el inhibidor de descarboxilasa es la
benserazida, se utiliza generalmente una cantidad en peso 2 a 6
veces menor que la cantidad de L-DOPA y, más
particularmente, 4 veces menor que la cantidad de
L-DOPA.
Cuando el inhibidor de descarboxilasa es la
carbidopa, se utiliza generalmente una cantidad en peso 2 a 15 veces
menor que la cantidad de L-DOPA y, más
particularmente, 4 a 10 veces menor que la cantidad de
L-DOPA.
La asociación puede emplearse por vía oral,
parenteral o rectal.
Como sales aceptables farmacéuticamente del
riluzol se pueden citar principalmente las sales de adición con los
ácidos minerales tales como el hidrocloruro, sulfato, nitrato,
fosfato u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato,
oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isetionato,
acetato de teofilina, salicilato, fenolftalinato,
metileno-bis-6-oxinaftoato
o derivados de sustitución de estos derivados.
Como composiciones sólidas para administración
oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, tabletas) o gránulos. En estas composiciones, los
principios activos se mezclan con uno o varios diluyentes inertes,
tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo
corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente
otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, uno o
varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un
colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires aceptables farmacéuticamente que contienen
diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden
comprender otras sustancias diferentes de los diluyentes, por
ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes,
aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se
puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener
igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes,
isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede hacer de varios modos, por ejemplo, por
filtración aseptizante, incorporando en la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calefacción. Pueden prepararse
igualmente en forma de composiciones sólidas estériles que pueden
disolverse en el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro
medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos
semisintéticos o polietilenglicoles.
La presente invención se refiere igualmente al
método de tratamiento de pacientes parkinsonianos que consiste en
administrar al paciente una asociación L-DOPA y
riluzol o una de sus sales aceptables farmacéuticamente y,
opcionalmente, un inhibidor de descarboxilasa bien simultáneamente
bien separadamente o bien de manera escalonada en el tiempo.
Las dosis dependen del efecto investigado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
son generalmente de 10 a 400 mg al día por vía oral para un adulto
con dosis unitarias que van de 10 a 200 mg de riluzol y de 100 a
6.000 mg y, preferentemente, de 200 a 4.000 mg al día por vía oral
para un adulto con dosis unitarias de 100 a 250 mg de
L-DOPA o el equivalente de esta dosis cuando la
L-DOPA se administra con un inhibidor de
descarboxilasa. Así, cuando la L-DOPA se administra
con un inhibidor de descarboxilasa la dosis de
L-DOPA es generalmente de 50 a 1.500 mg al día por
vía oral.
Cuando el inhibidor de descarboxilasa es la
benserazida, es preferible administrar al día, por vía oral, para un
adulto, de 10 a 400 mg de riluzol, de 50 a 1.500 mg de
L-DOPA y una cantidad de benserazida en peso 2 a 6
veces menor y, particularmente, 4 veces menor que la cantidad en
peso de L-DOPA.
Cuando el inhibidor de descarboxilasa es la
carbidopa, es preferible administrar al día, por vía oral, para un
adulto, de 10 a 400 mg de riluzol, de 50 a 1.500 mg de
L-DOPA y una cantidad de carbidopa en peso 2 a 15
veces menor y, particularmente, 4 a 10 veces menor que la cantidad
en peso de L-DOPA.
De forma general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, el peso y los demás
factores propios del sujeto que se va a tratar.
Claims (10)
1. Asociación de 10 a 400 partes en peso de
riluzol o de una sal aceptable farmacéuticamente de este último con
100 a 6.000 partes en peso de levodopa.
2. Asociación según la reivindicación 1 en la
que se utilizan 10 a 400 partes en peso de riluzol por 200 a 4.000
partes en peso de levodopa.
3. Asociación de levodopa, de un inhibidor de
descarboxilasa y de riluzol o de una sal aceptable farmacéuticamente
de este último.
4. Asociación según la reivindicación 3 en la
que el inhibidor de descarboxilasa es la benserazida o la
carbidopa.
5. Asociación según la reivindicación 3 en la
que se utilizan 10 a 400 partes en peso de riluzol o de una
aceptable farmacéuticamente de este último por 50 a 1.500 partes en
peso de levodopa mezclado con un inhibidor de descarboxilasa.
6. Asociación según la reivindicación 5 en la
que se utiliza benserazida como inhibidor de descarboxilasa.
7. Asociación según la reivindicación 5 en la
que se utiliza carbidopa como inhibidor de descarboxilasa.
8. Asociación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 como preparación combinada para una
utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
9. Utilización de la asociación según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento
útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
10. Utilización de la asociación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento útil en la prevención y el tratamiento de las
disquinesias inducidas por la levodopa.
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