CZ20003908A3 - Kombinace riluzolu a činidla L-DOPA pro léčení Parkinsonovy choroby - Google Patents

Kombinace riluzolu a činidla L-DOPA pro léčení Parkinsonovy choroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20003908A3
CZ20003908A3 CZ20003908A CZ20003908A CZ20003908A3 CZ 20003908 A3 CZ20003908 A3 CZ 20003908A3 CZ 20003908 A CZ20003908 A CZ 20003908A CZ 20003908 A CZ20003908 A CZ 20003908A CZ 20003908 A3 CZ20003908 A3 CZ 20003908A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dopa
riluzole
combination
weight
decarboxylase inhibitor
Prior art date
Application number
CZ20003908A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300825B6 (cs
Inventor
Véronique Blanchard-Bregeon
Assunta Imperato
Saliha Moussaoui
Marie-Carmen Obinu
Michel Reibaud
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ20003908A3 publication Critical patent/CZ20003908A3/cs
Publication of CZ300825B6 publication Critical patent/CZ300825B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká kombinace činidla L-DOPA a riluzolu nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a použití této kombinace pro léčení Parkinsonovy choroby.
Dosavadní stav techniky
Parkinonova choroba je spojena s destrukcí substantia nigra (černá substance), což má za následek degeneraci dopaminergních neuronů nigrostriativního traktu a tudíž výrazné snížení hladiny dopaminu v úrovní, striata. Za účelem kompenzace deplece dopaminu, která je důsledkem degenerace dopaminergních neuronů nigrostriativního traktu u parkinsonických pacientů, se v rámci symptomatického léčení Parkinsonovy choroby používá činidlo L-DOPA (3-(3,4-dihydroxyfenyl)-L-alanin) neboli levodopa, které se převede na dopamin prostřednictvím enzymu dopa-dekarboxylázy. Po perorálním podání je činidlo L-DOPA masivně dekarboxylováno v periferní' úrovni na dopamin, který nepronikne hematoencefalickou bariérou; proto je toto činidlo obecně podáváno v kombinaci s inhibitorem dekarboxylázy, jakým je například benserazid nebo carbidopa. Tyto inhibitory dekarboxylázy ve skutečnují umožňují snížit asi pětkrár dávku činidla L-DOPA (Randot P. a kol., Pharmacologie Clinique, bases de la thérapeutique, zvěř. J.-P. Giroud, G. Mathé a G Meyniel, 2.vyd., Expansion
Scientifique Franpaise, 1983, str.1127).
U pacientů zasažených Parkinsonovou chorobou činidlo
L-DOPA omezuje míru závažnosti symptomů, 'jakými jsou například bradykineze (pohybová ubohost), svalová tuhost a třes. Avšak při chronickém léčení za použití činidla L-DOPA vede u 30 až 80 % parkinsonických pacientů k sekundárním účinkům, zejména k' dyskinezi (J.G.Nutt.Neurology, 40,. 340-345,1990).
Tyto dyskineze jsou rovněž reprodukovány, chronickým léčením za použití' činidla L-DOPA kosmanů, u kterých byla Parkinsonova choroba indukována injekcí činidla MPTP (l-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu) , což je toxin, který ničí dopaminergní neurony nigrostriativního. traktu (R.K.B. Pearce a kol.,. Movement disorders, sv.10, č.6, 731-740, 1995; A.Ekesbo a kol., Neuroreport, 8, 5267-2570,1997).
Riluzol 1(2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol) byl uveden na trh za účelem léčení laterální amyotrořické sklerózy. O této sloučenině je rovněž známo, že má neuroprotekční účinek při léčení Parkinsonovy choroby (o tom vit patentový dokument WO94/15601). Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že kombinace riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a činidla L-DOPA zlepšuje lokomoční aktivitu parkinsonických kosmanů a navíc předchází dyskinezím způsobeným podáváním samotného, činidlaL-DOPA.
Účinnost kombinace riluzolu a činidla L-DOPA se stanoví podle následujícího protokolu.
99 • · 9 • • 9 • 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• 99 9 99 999 99 99 99
Šest dospělých kosmanů (Callithrix jacchus, Harlan, GB), kteří jsou staří 25 měsíců a mají hmotnpost mezi 300 a 350 g, se přechovávají v klecích z nerezavějící ocele (délka: 50 cm, šířka: 23 cm, výška: 23 cm) majících mřížová dvířka, přičemž tyto klece jsou spojeny s menšími klecemi (28 x 20 x 23 cm), ve kterých mohou kosmani spát. Pokusná zvířata jsou přechovávána za následujících, regulovaných podmínek: teplota: 24 ± 2 :::C, vlhkost: 55 % a 12 hodinový cyklus den-noc- Kosmani mají volný přístup k vodě .a každý z nich dostává denně 35 g potravy bohaté na cukry, proteiny a vitamíny smíšené s vodou, mlékem a cukrem a také čerstvé ovoce.
Každé z pokusných zvířat dostane. 3 injekce aplikované subkutánně a obsahující 2 mg/kg činidla MPTP a to ve dnech 1, 7 a 32, přičemž pokusná zvířata jsou rozdělena do dvou skupin. Skupina 1 (kontrolní skupina) dostane dvě perorální podání 10% sacharózy a skupina 2 (ošetřená skupina) dostane dvě perorální podáni riluzolu (10 mg/kg) suspendovaného 0,5% methylcelulóze a to každý den až do dne 104. V den 47 dostanou obě skupiny pokusných zvířat perorální podání činidla L-DOPA (dispergovatelný Modopar 125 Roche (L-DOPA (25 mg) + benserazid (6,25 mg)) . V den 48 tyto skupiny dostanou dvě perorální podání činidla L-DOPA a ode dne 43 až do dne 104 tyto skupiny dostanou každý den 3 perorální podání činidla L-DOPA.
Lokomoční aktivita
Lokomoční aktivita pokusných zvířat se stanoví tak, že se umístí do testovacích klecí (50 cm x 83 cm x' 77 cm), které jsou vybaveny třemi hrazdičkami, na kterých moho pokusná zvířata skákat a rovněž dvířkami s plexiskla, naproti kterým je umístěna kamera.Tato kamera je připojena k systému pro analýzu obrazu (Vigie Primates, View Point) , »· φ» • » · · • · · t · · tě* « ··♦ · · t · · ·· ·· ·· * · · » · » • · t t · i t tt · ♦ · t* « t * · t « t · ttt tt tt »t která je schopna vypočíst - současně a nezávisle množství pohybů 8 kosmanů po dobu' testu. Pricip tohoto systému spočívá v kvantifikování pohybů pokusných zvířat v kleci v předem stanovéném časovém oknu (5s). Obraz je digitalizován s definicí 800· x 600 při 256 úrovních šedi, přičemž se počítají změny v pixelech od jednoho'obrazu k druhému. To umožňuje klasifikovat lokomoční aktivitu na malé, střední a velké pohyby. Každá třída pohybů se analyzuje každých 10 minut po dobu periody jedné hodiny. Lokomoční aktivita pokusných zvířat je měřena v průběhu, explorační fáze, t.j. bezprostředně potom,. co byla pokusná zvířata umístěna do testovací klece.
Dyskínezní skóre ? •Dyskínezní skóre je stanoveno pomocí několika parametrů majících stupnice různé intenzity těchto parametrů.
Tyto parametry společně se stupnicí dyskinezního skóre jsou uvedeny v následujícím přehledu.
' 5 • 4 ·* 4 * ♦ 4 • 4 4 • » 4 · 4 4 4 4444 4· 4 44 44 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 44
Parametry Dyskinezní skóre
0 1 2 3 4
Hrazdičkový test norm. slabý střed, značný vážný
Test lezení norm. slabý střed, značný vážný
Tlapky (přední, pohyb pohyb pohyb
zadní) s norm. s malou s velkou
amp 1. ampl. ou ampl.
Poscoj (záda) norm. mírně výrazně
shrbe- shrbený
ný
Skok norm. nekoor-
drnovaný
Motilita norm. hyper- aktivni
Chorea ne ano
Dystonie ne ano
Pohled norm. těkavý
Stereotypie ne ano
Orolingvální pohyby ne ano
Vokalizace norm. pro zorová- ní pro komu- ne nikaci
Toto skóre je měřeno ve dnech 57, 60, 67 a 104.
00 0 ·0 00 00 • 00 0 000 0 0 00 0
000 000 0000
00 0 0 00 0 00 « 0 00 000 0000
0000 00 000 00 0« 00 '
Vyhodnocení se provede 30 minut nebo 2 hodiny po první denní injekci produktu L-DOPA (4 hodiny po roztoku riluzolu nebo sacharózy). - ' .
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 5 a zobrazeny graficky na připojených obrázcích 1, 2A,
2B a 3.
Tabulka 1 a obr.1 ukazují, že akutní podání činidla L-DOPA v dávce 25 mg/kg 15 dnů po třetí injekci činidla '
MPTP zvyšuje lokomoční aktivitu tím, že snižuje počet malých pohybů a zvyšuje počet velkých pohybů. Tyto výsledky tudíž ukazují, že akutní podání činidla L-DOPA zlepšuje lokomoční aktivitu.
Tabulka 2, 3 a 4 a obr. 2A- a obr. 2B ; ukazují, že činidlo L-DOPA po opakovaném 10-denním a 20-denním léčení nemělo nebo mělo jen malý příznivý vliv na lokomoční aknivitu parkinsonických kosmanů.
Tabulky 2, 3 a 4 a obr. 2A a obr.2B ukazují také, že riluzol v dávce 10 mg/kg podané perorálně dvakrát denně po dobu 72 dnů je schopen zlepšit lokomoční aktivitu a toto je rovněž pozorováno jak po 10, tak i 20 dnech léčení za' použití.činidla L-DOPA.
Tabulka 5 a obr. 3 ukazují, že opakovaná'podání činidla L-DOPA (25 mg/kg perorálně třikrát denně) vyvolávají dyskineze pozorované ve dnech 57, 60, 67 a 104, přičemž maximální účinek je vyvolán ve dnu 104.
Tabulka 5 a obr. 3 také ukazují, že riluzol (v dávce 10 mg/kg perorálně dvakrát denně) omezuje dyskineze indukované, činidlem L-DOPA a toto je rovněž pozorováno ode dne 57 do dne 104.
» 4
4 4 · ·
4 4 • * w· • · · • · • · • · ♦ ··· • »4 • 4 4
4
4
4 4
444 44
Tabulka . 1: Účinek činidla L-DOPA na lokomoční aktivitu parkinsonických kosmanů
Skupina 1 (sacharóza)
Kosman č. 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Třída '· pohybů Časový inter val měření Před ΜΕΤΡ Před 1.podáním L-DOPA 30 min po 1 .podání L-DOPA
1-10 290 15 10 90 175 50 5 305 20
11 - 20 25 0 40 135 3 5 115 25 35 10
21 - 30 215 20 5 85 95 485 '5 20 0
malé 31 - 40 40 0 0 45 0 455 15 60 55
............... ............ ................ .............. ................. •............a...a
41 - 50 60 35 0 45 5 560 45 15 10
51 - 60 120 5 5 115 50 545 30 35 35
Průměr + stand.odch. 49 ± 19 171 ± 46 ♦ 40 ± 16 +
1 - 10 140 185 60 255 285 375 235 270 250
11 - 20 165 75 60 260 270 475 190 290 240
21 - 30 200 245 165 275 175 75 225 205 110
střední 31 - 40 270 115 15 310 130 130 355 205 255
41 - 50 270 265 125 280 95 40 260 165 165
51-60 280 150 155 255 110 55 240 200 215
Průměr + stand.odch. 163 ± 19 214 ± 28 226 ± 13 *
1-10 175 405 535 260 145 180 365 30 335
11 - 20 410 525 500 205 295 10 385 275 350
21 - 30 185 335 430 240 330 40 370 375 490
velké 31 - 40 290 485 585 245 470 15 230 335 290
41 - 50 270 300 475 275 500 0 295 420 425
51 - 60 200 445 440 230 440 0 330 365 350
Průměr + stand.odch. 388 ± 30 216 ± 38 * * 334 ± 23 +
»· · * · • · · • · · 4 e · · ♦··» ·· • 4 ·· • · · · • · · • · 4 4
4 4 «44 44
4 4 • 4· • · « • 4 4
44 .Významný rozdíl versus hodnota před MPTP: *P<0,01 **P<001 (Studentův test); výrazný rozdíl versus hodnota po L-DOPA: P<0,01 (Studentův test).
9 ·» ♦· ♦ · · • · 4 4 4 4 4444 44
Tabulka 2: Účinek riluzolu na. lokomoční
dyskinezních kosraanů
Před ΜΕΤΡ
Třída pohybů Časový interval měření (min) Čas strávený pohybem
Skupina 1 1 Skupina 2
Kosman č. 1 2 3 | 4 5 6
malé 1-10 290 15 10 | 35 10 5
11 - 20 25 0 40 25 0 0
21 - 30 215 20 5 70 25 40
31 - 40 40 0 0 45 0 5
41 - 50 60 35 0 105 0 10
51-60 120 5 5 25 55 5
Průměr + stand.odchylka 37 ± 10
střední 1-10 140 185 60 50 60 35
11 - 20 21-30 165 200 75 245 60 165 45 105 85 95 35 150
31 - 40 41-50 270 270 115 265 15 125 80 ‘ 160 60 60 80 145
51 - 60 280 150 155 245 215 95
Průměr stand. odchylka 132 ± 13
velké 1-10 175 405 535 520 535 565
11 - 20 410 525 500 530 515 565
21 - 30 185 335 430 425 480 410
.31-40 290 485 585 475 540 515
41 - 50 270 300 475 335 540 445
51 - 60 200 445 440 330 330 500
Průměr· + stand. odchylka 432 ± 19
4
4*
4 4 ·
4 4 .Tabulka 3: Účinek dyskynezních kosmanů riluzolu na lokomoční aktivitu · 4
4444 44
4 4
444 44 • 4 4 4
4 4 4 • 4 4 >
4 4 4 β· 49 dní po I/-DOPA
Třída pohybů íasový inter'měření (min) Oas strávený pohybem (vyhodnoceno 30 minut po 1. denním podání L-DOPA)
Skupinami (sacharóza) Skupina 2 . riluzol(2x10 mg/kg)
Kosman č. 1 2 3 4 5 6
malé 1-10 5 510 375 5 5 5
11 - 20 0 500 295 0 5 45
21 - 30 0 560 365 0 125 50
31 - 40 10 485 370 0 145 25
41 - 50 10 465 230 30 195 40
51 - 60 205 225 240 35 210 100
Průměr + stand.odchyl. 269 ± 47*** 57 ± 16++*
střední 1-10 115 55 190 40 105 80
11 - 20 70 70 295 35 140 185
21 - 30 100 40 235 60 120 115
31 - 40 155 35 175 140 215 190
41 - 50 155 115 370 155 205 175
51-60 165 305 235 135 125 190
průměr + stand.odchyl. 160 ± 23 134 ±13
.velké 1-10 485 40 40 560 495 520
11 - 20 530 30 10 565 455 370
21 - 30 500 0 0 540 355 435
31 - 40 435 80 55 460 240 385
41 - 50 435 20 0 415 200 385
51 - 60 230 70 125 430 265 310
Průměr + stand.odchyl. 171 ± 48*** 410 ± 25~+
9» • 9· * • 9 ·
9 9
9999 99
99
9 9 9 • 9 9
9*9
9 99
99
9 9 C
9 9 · «9 9
9 9 9
99
Významný rozdíl versus hodnota před MPTP: ***P<Q,0001 (Studentův test); významný rozdíl versus kontrolní hodnota: ”-p<0,0001 (Studentův test).
99 • · 0 • 00
Tabulka 4: Účinek riluzolu na dyskinezních kosraanů ··«·
U « • ·
0 0 • * ··
9 9 9 9 9 9 9 lokomoční aktivitu dní po L-DOPA
Třída pohybů Časový interval měření (min) Čas strávený pohybem (vyhodnocený 30 minut po 1. denním podání L-DOPA)
Skupina 1 (sacharóza) Skupina 2 (riliizol (2x10 mg/kg)
Kosman č. 1 2 3 4 5 6
malé 1 - 10 105 5 0 45 45 5 5 130 395 35 5
11 - 20 40
21-30 120 10 105 0 170 20
31 - 40 125 0 65 5 275 15
41 - 50 130 15 265 0 135 15
51 - 60 185 0 230 0 345 15
Průměr + stand. odchylka 83 ± 19 87 ± 30
střední 1-10 360 0 475 155 140 80
11 - 20 260 20 475 255 160 105 .
21 - 30 225 35 400 175 250 100
31 - 40 325 55 300 180 175 80
41-50 265 95 280 95 220 125 ,
51 - 60 315 30 315 90 180 105
Průměr + stand.odchvlka 235 S 37** 148 i 13*
velké : 1-10 140 600 85 445 335 490
11 - 20 300 580 80 340 45 490
21 - 30 255 555 95 425 180 480
31 - 40 150 545 235 415 150 505
41 - 50 205 490 55 . 505 245 460
51 - 60 100 570 55 510 75 480
Průměr + stand.odchylka 283 ± 50** 365 í 37
• · •4 44 • · · • · • 4 • ·
4444 ·· ·· ··· ·· • · • · • 4 • · 44
44 • · · 4 • 4 4 ·
4 · · · • · 4 ·
44
Významný rozdíl versus hodnota před MPTP:**P<0,001 (Studentův test); významný rozdíl versus kontrolní hodnota: *P<0,01 (Studentův test).
Tabulka 5: Účinek riluzolu na dyskinezní kosmany
Dny po první injekci MPTP Celkové dyskinezní skoré (vyhodnocené 30 minut po prvnímu denním podání L-DOPA)
Skupina 1; kontrolní ISkupina 2: riluzol (sacharóza) 1(2x10 mg/kg p.o.)
Individuální lodnoty Průměr + sdand.odčh., Individuální hodnoty Průměr + sdand.odčh.
Kosman č. 1 2 3 4 5 6
57 4 11 5 6.7 ± 2.1 3 3 1 2.3 ± 0.7
60 4 11 12 9.0 ± 2.5 3 3 1 2.3 ± 0.7*
67 4 14 12 10 ± 3.0 3 3 1 2.3 ± 0.7*
104 4 17 2 11 ± 3.8 | 1 3 3 2.3 ± 0.7*
Dny po první Celkové dyskinezní skóre (vyhodnocené 2 hodiny po prvním denním podání L-DOPA
Skupina 1: kontrolní (sacharóza) Skupina 2: riluzol (2 x 10 mg/kg p.o.)
Individuální hodnoty Průměr + stand.odch. Individuální hodnoty Průměr + stand.odch.
Kosman č. 1 2 3 4 5 6
57 3 10 5 6.0 ± 2.1 3 3 0 2.0 ± 1.0
60 4 9 12 8.3 ± 2.3 2 3 1 2.0 ± 0.6*
67 4 13 13 10 ± 3.0 3 3 1 2.3 ± 0.7*
104 5 17 12 11 ± 3.0 1 3 3 2.3 ± 0.7*
Významný meziskupinový rozdíl versus hodnota stejné kontroly:*P<0,05 (studentův test).
Ί cr χ -J
• · · » * · · ·· ··
• · · • · · • ·· ·
···· ·· • · · · · • · ··
Závěrem lze konstatovat, že výše uvedené výsledky ukazují, - že činidlo L-DOPA po akutním podání zlepšuje lokomoční aktivitu omezením malých pohybů a zvýšením počtu velkých pohybů parkinsonických kosmanů. Naopak činidlo L-DOPA po opakovaném léčení mělo. jen ' malý účinek na uvedenou lokomoční aktivitu nebo nemělo vůbec žádný takový účinek, ale navíc mělo sekundární účinky -dyskineze u parkinsonických kosmanů.
Výše uvedené výsledky rovněž ukazují, že u parkinsonických kosmanů riluzol zlepšuje lokomoční aktivitu a předchází rozvoji dyskinezí indukovaných léčením za použití činidla L-DOPA. Kombinace činidla L-DOPA má takto parkinsonických kosmanů, a chronickým riluzolu a účinek u dvojí, příznivý sice jednak zlepšuje jejich lokomoční aktivitu .a jednak u nich omezuje sekundární dyskenezní účinky indukované činidlem L-DOPA.
Riluzol nebo někte:
. arrnac njticky prrjatelnýci solí a činidlo L-DOPA mohou být podány ve formě kombinace a případně sdruženy s libovolným jiným kompatibilním farmaceutickým produktem, který je inertní nebo fyziologicky aktivní.
Riluzol nebo některá z jeho farmaceticky přijatelných solí a činidlo L-DOPA mohou být rovněž podány odděleně anebo v určitém časovém odstupu tak, aby se dosáhlo maximální účinnosti uvedené kombinace.
Takto se v rámci vynálezu uvedená kombinace neomezuje pouze na kombinaci, která se ' získá fyzickým smíšením uvedených složek, nýbrž zahrnuje i kombinace, které umožňují oddělené podání složek, přičemž takové podání může bý současné anebo může být provedeno v určitém časovém odstupu.
· ·· ··· ··· · η z- ···· ·· «·· ·· . ·· ··
Κ uvedené kombinaci může být rovněž přidán inhibitor dekarboxylázy, jakým je například benserazid nebo carbidopa.'
V kombinacích podle vynálezu se obecně použije 10 až 400 hmotnostních dílů riluzolu na 100 až 6000 hmotnostních dílů činidla L-DOPA, výhodně na 200 až 4000 hmotnostních, dílů činidla L-DOPA nebo ekvivalent tohoto množství v případě, že činidlo L-DOPA je ve směsi s inhibitorem dekarboxylázy. Obecně činí množství činidla L-DOPA v případě, že toto činidlo je ve směsi- s inhibitorem dekarboxylázy, -50 až 1500.hmotnostních dílů.
V případě, že se jako inhibitor dekarboxylázy použije benserazid, potom je obecně použit ve 2- až 6-krát menším hmotnostním množství, než je množství činidla L-DOPA a zejména ve 4-krát menším hmoznostním množství, než je, , množství činidla L-DOPA.
V případě, že se jako inhibitor dekarboxylázy použije, carbidopa, potom je tento inhibitor obecně použit ve 2- až 15-krát menším hmotnostním množství, než . je množství činidla L-DOPA, zejména ve 4- až 10-krát menším hmotnostním množství, než je množství činidla L-DOPA.
Kombinace podle vynálezu může být aplikována perorálním, parenterálním nebo rektálním podáním.
Jako farmaceuticky přijatelné soli riluzolu mohou být zejména uvedeny adiční soli s .minerálními kyselinami, jakými jsou například hydrochlorid, sulfát, nitrát nebo fosfát, - nebo s organickými kyselinami, . jakými jsou například acetát, propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, methansulfonát, isethionát, theofilin-acetát, salicylát, . fenolftalinát, .nebo methylen-bis-p-oxýnaftoát, nebo substituční deriváty těchto • · 9 9
9 9 9 * 9 9
9 9 derivátů.
Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích jsou účinné 'látky smíšeny pod proudem arginu s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou například škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky, než jsou ředidla, například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát horečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací prostředek (dražé) nebo lak.
Jako kapalné kompozice pro perorální podání.mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, siropy a elixíry, obsahující, inertní ředidla, jakými jsou například voda, ethanol, glycerol, rostlinné' oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky,, než jsou ředidla, například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatické přísady nebo stabilizátory.
Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosnou fázi lze použít vodu, propylenalkohol, ,polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, in j.ikovatelné například ethyloleát, nebo další rozpouštědla. Tyto kompozice mohou organické estery, vhodná organická rovněž přísady, zejména smáčedla, isotonizační činidla, obsahovat emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizátory·. Sterilizace těchto kompozic může například aseptizační být provedena různými způsoby, filtrací, přidáním sterilizačníčh činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se v okamžiku před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném sterilním injikovatelném prostředí.
Kompozicemi pro rektální použití, jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují ještě pomocné látky, jakými jsou například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Vynález, se rovněž týká způsobu léčení parkinsonických pacientů, který spočívá v tom, že se pacientovi podá kombinace činidla L-DOPA a riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a případně inhibitoru dekarboxylázy, přičemž uvedené podání se provede společně nebo odděleně anebo v určitém časovém odstupu.
Podávané dávky kombinace podle vynálezu budou, záviset na požadovaném účinku, době léčení a použitém způsobu podání; tyto dávky se obecně pohybuji mezi 40 a 400 mg/den riluzolu při perorálním podání dospělému pacientovi, přičemž jednotkové dávky činí 10 až 200 mg riluzolu, a 100 až 6000 mg/den činidla L-DOPA, výhodně 200, až 4000 mg/den činidla L-DOPA při perorálním podání dospělému pacientovi, přičemžunitární dávky činí 100 až 250 mg činidla L-DOPA nebo ekvivalentu této dávky v případě, že činidlo L-DOPA je podáno společně s inhibitorem dekarboxylázy. V případě, že je činidlo L-DOPA podáno společně s inhibitorem dekarboxylázy, činí dávka činidla L-DOPA obecně 50 až 1500 mg/den při perorálním podání.
V případě, že se' jako inhibitor dekarboxylázy použije benserazid, potom je výhodné perorálně podat dospělému pacientovi denně 10 až 400 mg riluolu, 50 až 1500 mg činidla L-DOPA a hmotnostní množství, benserazidu, které je
2- až 6-krát menší a zejména 4-krát menší, než je hmotnostní množství činidla L-DOPA.
V případě, že se jako inhibitor dekarboxylázy použije produkt carbidopa, potom je výhodné perorálně podat dospělému pacientovi denně 10 až 400 mg riluzolu, 50 až «· »· * ♦· ·· «'· « ·· · ··» · · ♦ · φ • · · · · · · » · · « · · β · ······ · • · · · · · · · · · ···· ·· .«·« ·· .99 9 9
1500 mg činidla L-DOPA a hmotnostní množství produktu carbidopa, které je 2- až 15-krát menší a zejména 4- až 10-krát menší, než je hmotnostní množství činidla L-DOPA.
Vhodné dávkování obecně stanoví ošetřující lékař podle věku pacienta, hmotnosti pacienta a podle' všech dalších pacientových atributů.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinace - činidla levodopa a riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
  2. 2. Kombinace podlé nároku 1, vyznačená- 'tím, že rovněž obsahuje inhibitor dekarboxylázy.
  3. 3. Kombinace podle nároku 2, vyznačená tím, že inhibitorem dekarboxylázy je benserazid nebo carbidopa.
  4. 4,. Kombinace podle nároku 1, vyznačená tím, že se v ní použije 10 až 400 hmotnostních dílů riluzolu na 100 až 6000 hmotnostních dílů činidla'levodopa.
  5. 5. Kombinace podle nároku 1, Vyznačená t í m, že se v ní použije 10 až 400 hmotnostních dílů riluzolu na 200 až 4000 hmotnostních dílů činidla levodopa.
  6. 6. Kombinace podle nároku 2,vyznačená tím, že se v ní použije 10 až 400 hmotnostních dílů riluzolu, 50 až 1500 hmotnostních -dílů činidla levodopa ve směsi s inhibitorem dekarboxylázy.
    • · · · * · ♦ · • · · • ·
    ».
    •· «· 9 9 • 9*9
    9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
    999 · 9 ·· ·· ,ϊ . Kombinace podle nároku 6, vyznačená t í m, že se v ní jako inhibitor dekarboxylázy použije benserazid.
  7. 8. Kombinace podle nároku 6, vyznačená t í m, že se v ní jako inhibitor dekarboxylázy použije carbidopa.
  8. 9. Kombinace podle některého z nároků 1 až 8, vyznačená tím, že má formu kombinovaného přípravku pro společné nebo oddělené použití nebo pro použití v časovém odstupu.
  9. 10. Kombinace podle některého z nároků 1 až 9 pro léčení Parkinsonovy choroby.
  10. 11. Použití -riluzolu pro přípravu léčiva pro preventivní nebo kurativní ošetření dyskinezí indukovaných činidlem levodopa.
CZ20003908A 1998-04-24 1999-04-22 Farmaceutická kombinace, tato kombinace pro lécení a její použití pro prípravu léciva CZ300825B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805153A FR2777781B1 (fr) 1998-04-24 1998-04-24 Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003908A3 true CZ20003908A3 (cs) 2001-02-14
CZ300825B6 CZ300825B6 (cs) 2009-08-19

Family

ID=9525640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003908A CZ300825B6 (cs) 1998-04-24 1999-04-22 Farmaceutická kombinace, tato kombinace pro lécení a její použití pro prípravu léciva

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6387936B1 (cs)
EP (1) EP1071422B1 (cs)
JP (1) JP2002512963A (cs)
KR (1) KR100597170B1 (cs)
AT (1) ATE386520T1 (cs)
AU (1) AU768069B2 (cs)
CA (1) CA2329636C (cs)
CY (1) CY1110448T1 (cs)
CZ (1) CZ300825B6 (cs)
DE (1) DE69938179T2 (cs)
DK (1) DK1071422T3 (cs)
ES (1) ES2300141T3 (cs)
FR (1) FR2777781B1 (cs)
HU (1) HU228902B1 (cs)
IL (1) IL139164A (cs)
NO (1) NO329032B1 (cs)
PT (1) PT1071422E (cs)
RU (1) RU2225204C2 (cs)
SK (1) SK285531B6 (cs)
UA (1) UA70319C2 (cs)
WO (1) WO1999055336A1 (cs)
ZA (1) ZA200005758B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786101B1 (fr) * 1998-11-24 2002-07-05 Aventis Laboratoire Utilisation de la nicergoline dans le traitement de la spasticite
US6872739B1 (en) * 1999-06-04 2005-03-29 Vereniging Voor Christelijk Wetenshappelikjk Onderwijs Use of riluzole for the treatment of multiple sclerosis
GB0007193D0 (en) * 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005112906A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Duke University Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors
SE0401842D0 (sv) * 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
WO2006060120A2 (en) * 2004-11-07 2006-06-08 Guilford F Timothy Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced)
GB0504103D0 (en) * 2005-02-28 2005-04-06 Syngenta Ltd Novel method
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
DK1948155T3 (da) * 2006-06-28 2012-07-02 Chelsea Therapeutics Inc Farmaceutiske præparater omfattende droxidopa
EP2063867A2 (en) * 2006-12-22 2009-06-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US8008285B2 (en) * 2007-03-09 2011-08-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
AU2008248382B2 (en) * 2007-05-07 2013-07-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
EP2320892A2 (en) * 2008-06-30 2011-05-18 Novartis AG Combination products
CA2742841A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Biotie Therapies, Inc. Treatment of restless leg syndrome and sleep disorders
EP2228054A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 ITALFARMACO S.p.A. Riluzole aqueous suspensions
ES2703255T3 (es) 2010-10-22 2019-03-07 Univ Duke Formulaciones de liberación lenta de 5-hidroxitriptófano como un complemento para terapias pro-serotoninérgicas
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2700117B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens.
RU2057529C1 (ru) * 1994-05-30 1996-04-10 Алексей Михайлович Коршунов Способ лечения синдрома паркинсонизма

Also Published As

Publication number Publication date
AU768069B2 (en) 2003-12-04
IL139164A0 (en) 2001-11-25
NO329032B1 (no) 2010-08-02
FR2777781B1 (fr) 2004-04-09
CA2329636C (fr) 2009-09-08
JP2002512963A (ja) 2002-05-08
ES2300141T3 (es) 2008-06-01
RU2225204C2 (ru) 2004-03-10
FR2777781A1 (fr) 1999-10-29
NO20005290D0 (no) 2000-10-20
DE69938179T2 (de) 2009-02-12
EP1071422A1 (fr) 2001-01-31
IL139164A (en) 2005-12-18
SK15882000A3 (sk) 2001-04-09
AU3425599A (en) 1999-11-16
WO1999055336A1 (fr) 1999-11-04
CY1110448T1 (el) 2015-04-29
DE69938179D1 (de) 2008-04-03
DK1071422T3 (da) 2008-06-16
ATE386520T1 (de) 2008-03-15
HUP0101645A3 (en) 2002-10-28
US6387936B1 (en) 2002-05-14
CA2329636A1 (fr) 1999-11-04
EP1071422B1 (fr) 2008-02-20
ZA200005758B (en) 2002-01-17
NO20005290L (no) 2000-10-20
SK285531B6 (sk) 2007-03-01
CZ300825B6 (cs) 2009-08-19
KR100597170B1 (ko) 2006-07-05
UA70319C2 (en) 2004-10-15
HU228902B1 (en) 2013-06-28
PT1071422E (pt) 2008-05-05
HUP0101645A2 (hu) 2001-09-28
KR20010042960A (ko) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003908A3 (cs) Kombinace riluzolu a činidla L-DOPA pro léčení Parkinsonovy choroby
DE69327468T2 (de) Verfahren zur reduktion der blutspiegel von gesamtcholesterin und ldl-cholesterin
RU2283108C2 (ru) ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
EP2310003B1 (en) Inhibitors of carnitin-palmitoyl-transferase-1 for the treatment and prevention of disorders caused by delipidation of neural tissue
JP7809461B2 (ja) リポ多糖を用いた脳機能改善剤、食品及び医薬品
JPH02233610A (ja) 血管新生阻害剤
JPH07502730A (ja) 医薬組成物及び該組成物の調製方法
US5444053A (en) Method for treating symptoms of Alzheimer&#39;s with NADH and NADPH
KR101388061B1 (ko) 멧돼지과 동물 또는 양(羊)용 항 구제역 바이러스제 및 멧돼지과 동물 또는 양의 구제역의 예방 또는 치료방법
FR2590170A1 (fr) Agents therapeutiques a base de sel d&#39;acyloxyalcanoylcholine, apportant une amelioration dans le traitement de la demence
EP0214101A2 (de) Verwendung von Eisen(III)-Chelatoren vom Typ Desferrioxamin B und Desferriferrithiocin zur Behandlung von Malaria
EP1154766A2 (de) Verwendung von r-arylpropionsäuren zur herstellung von arzneimitteln, zur behandlung von erkrankungen bei mensch und tier, welche durch die hemmung der aktivierung von nf-kappa b therapeutisch beeinflusst werden können
JPH07330593A (ja) 疲労改善剤
Usinger et al. Hoe 288: Indications on the memory‐enhancing effects of a peptidase inhibitor
CS567090A3 (en) Therapeutical agents
CN112755018A (zh) 漆黄素在制备防治尿酸性肾病的药物中的用途
TW383337B (en) Process of making (2S,5S)-5-fluoromethylornithine
RU2741764C2 (ru) Лизобактин для применения для лечения коровьего мастита
US20230113843A1 (en) Compositions and methods for weight loss
HK40015331B (en) Brain function-improving agent, food, and medicine using lipopolysaccharide
塩原有一 et al. STUDIES ON HYDROXYETHYLTHIAMINE AND RELATED COMPOUNDS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140422