ES2300486T3 - Nuevos compuestos de 1,2,4-triazol. - Google Patents

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ES2300486T3 ES02781876T ES02781876T ES2300486T3 ES 2300486 T3 ES2300486 T3 ES 2300486T3 ES 02781876 T ES02781876 T ES 02781876T ES 02781876 T ES02781876 T ES 02781876T ES 2300486 T3 ES2300486 T3 ES 2300486T3
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Hiroshi Nakamura
Soichi Kaneda
Takahiro Sato
Naoki Ashizawa
Koji Matsumoto
Takashi Iwanaga
Tsutomu Inoue
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Abstract

Un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la siguiente fórmula general (1): (Ver fórmula) en la que R2 significa un grupo piridilo sin sustituir o un grupo piridilo sustituido por ciano, alquilo inferior o halógeno; R1 significa un grupo piridilo sin sustituir o sustituido, que puede estar sustituido por un grupo halógeno, ciano o fenilo, un grupo N-óxido de piridina correspondiente a estos grupos piridilo, un grupo fenilo sustituido por, además de un grupo ciano o nitro, por un grupo alcoxi inferior sin sustituir o sustituido, un grupo N-(alquil inferior)-piperazino, un grupo alquiltio inferior, un grupo feniltio o un grupo alquilamino inferior, con la condición de que R1 no sea un grupo piridilo sin sustituir ni un grupo N-óxido de piridina correspondiente a este grupo piridilo en el caso de que R2 sea un grupo piridilo sin sustituir o un grupo piridilo sustituido por un grupo alquilo inferior; y R3 significa hidrógeno o un grupo alquilo inferior sustituido por un grupo pivaloiloxi y en cada caso R3 se une a uno de los átomos de nitrógeno del anillo 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1); o un hidrato o una sal del mismo.

Description

Nuevos compuestos de 1,2,4-triazol.
Antecedentes de la invención Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 1,2,4-triazol, que pueden estar sustituidos en la posición 1, 2 ó 4 por un grupo alquilo sustituido y tienen anillos aromáticos en las posiciones 3 y 5, a hidratos y a sales de los mismos, a un proceso para su obtención y a agentes terapéuticos contra la gota y la hiperuricemia que contienen una de estas sustancias como ingrediente activo.
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Descripción de la técnica anterior
Se ha publicado que el número de pacientes que sufren hiperuricemia en Japón se sitúa en 1,25 millones y el de los que sufren hiperuricemia asintomática se estima que alcanza varios millones. La hiperuricemia se está convirtiendo en una enfermedad popular.
Actualmente, la hiperuricemia y la gota debida a la hiperuricemia se tratan mejorando el entorno vital y administrando varias terapias farmacológicas en cada período, en el que está previsto que tenga lugar un ataque de gota (período presintomático), en el que tiene lugar el ataque de gota o en el que remite el ataque de gota. Es decir, la terapia preventiva se lleva a cabo en el período presintomático administrando colchicina así como controlando el entorno de la vida diaria. Cuando tiene lugar el ataque se aplica una terapia farmacológica empleando principalmente agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Cuando la fuerza del ataque remite, entonces se da asesoramiento a los pacientes para mejorar su estilo de vida. Cuando se considera que tal mejora es insuficiente, se evalúa si la hiperuricemia está causada por una excreción reducida del ácido úrico o por una producción superior a la normal de dicho ácido úrico, a continuación se aplican terapias con fármacos, que tengan efectos uricosúricos, por ejemplo el probenecid y la benzobromarona, con fármacos que inhiban la resorción del ácido úrico, por ejemplo la sulfinpirazona, con fármacos que mejoran los estados patológicos de aciduria, por ejemplo los citratos, con inhibidores de xantina-oxidasa, que inhiben la producción de ácido úrico, por ejemplo el alopurinol. Se dice que la colchicina es capaz de prevenir aprox. el 90% de los ataques mediante la inhibición de la quimiotaxis y la fagocitosis de los leucocitos, por ejemplo los neutrófilos, cuando se completa su administración unas pocas horas antes del ataque. Sin embargo, dado que la colchicina tiene varios efectos adversos, su utilización se limita al mínimo y por ello es difícil administrarla oportunamente.
Por consiguiente se adoptan principalmente terapias farmacológicas, pero solamente se dispone del alopurinol para el tratamiento de la enfermedad causada por el incremento de la producción de ácido úrico y un metabolito del alopurinol, el oxipurinol, tiende a acumularse y puede causar la formación de cálculos. Además, se ha publicado que este fármaco induce episodios tales como el sarpullido, una disminución de la función renal y la hepatitis y no es fácil de administrar.
Los ejemplos de compuestos, que tienen actividad inhibidora de la xantina-oxidasa, que pueden utilizarse para tratar la gota, causada por un incremento de producción de ácido úrico, y que son eficaces contra la hiperuricemia y la gota debida a la hiperuricemia, se han descrito en J. Medicinal Chemistry vol. 18, nº 9, pp. 895-900, 1975; publicación de patente japonesa nº 49-46622 y publicación de patente japonesa nº 50-24315, que describen algunos compuestos de 1,2,4-triazol sustituidos en las posiciones 1,3,5 ó 3,5.
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Resumen de la invención
La hiperuricemia y la gota causada por la hiperuricemia tienden a extenderse incluso entre las personas jóvenes de Japón, debido a los cambios en el estilo de vida y similares y estas enfermedades no pueden tratarse con un simple asesoramiento que tienda a mejorar el estilo de vida. Sin embargo, los compuestos que tienen mejor eficacia contra estas enfermedades son difíciles de obtener y hasta el momento ha progresado poco el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto de 1,2,4-triazol que tenga una alta actividad inhibidora de la xantina-oxidasa y sea útil como agente terapéutico contra la hiperuricemia y la gota debida a la hiperuricemia causada por un incremento de la producción de ácido úrico.
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En concreto, la primera forma de ejecución de la presente invención se refiere a un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la siguiente fórmula general (1):
1
que puede estar sustituido en la posición 1, 2 ó 4 por un grupo alquilo sustituido y tiene anillos aromáticos sustituidos en las posiciones 3 y 5, a un hidrato o a una sal del mismo.
La segunda forma de ejecución de la presente invención se refiere a un proceso para la obtención de un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1) recién descrita, en la que R_{3} es hidrógeno, caracterizada porque el proceso consiste en el paso de la reacción de un iminoéter del nitrilo aromático correspondiente con una hidrazida de un ácido carboxílico aromático.
La tercera forma de ejecución de la presente invención se refiere a un proceso para la obtención de un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1) antes descrita, en la que R_{3} es un grupo alquilo inferior grupo sustituido por un grupo pivaloiloxi, caracterizado porque el proceso consiste en el paso de la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (1), en la que R_{3} es hidrógeno, con un éster alquilo inferior halogenado del ácido piválico.
La cuarta forma de ejecución de la presente invención se refiere a un agente terapéutico que, como ingrediente activo, contiene un compuesto representado por la fórmula general (1) antes descrita o un hidrato o una sal del
mismo.
En las circunstancias, en las que solamente está disponible comercialmente un inhibidor de la xantina-oxidasa, los inventores presentes han perseguido la creación de un compuesto que tenga actividad inhibidora contra la xantina-oxidasa en la hiperuricemia y en la gota debida a la hiperuricemia, causada por el incremento de la producción de ácido úrico y han continuado las investigaciones centradas en los compuestos de 1,2,4-triazol como sustancia
básica.
Como resultado de ello, los inventores presentes han completado cada una de las formas de ejecución recién mencionadas.
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Descripción detallada de las formas de ejecución
A continuación se describe la presente invención de modo más específico.
En primer lugar se describen los grupos de la fórmula general (1) antes descrita.
En la fórmula general antes descrita, R_{2} significa un grupo piridilo sin sustituir o un grupo piridilo sustituido que tiene un sustituyente ciano, alquilo inferior o halógeno. R_{1} significa un grupo piridilo sin sustituir o sustituido, que puede estar sustituido por un grupo halógeno, ciano o fenilo, un grupo N-óxido de piridina correspondiente a estos grupos piridilo, un grupo fenilo sustituido por, además de un grupo ciano o nitro, por un grupo alcoxi inferior sin sustituir o sustituido, un grupo N-(alquil inferior)-piperazino, un grupo alquiltio inferior, un grupo feniltio o un grupo alquilamino inferior, con la condición de que R_{1} no sea un grupo piridilo sin sustituir ni un grupo N-óxido de piridina correspondiente a este grupo piridilo en el caso de que R_{2} sea un grupo piridilo sin sustituir o un grupo piridilo sustituido por un grupo alquilo inferior. R_{3} significa hidrógeno o un grupo alquilo inferior sustituido por un grupo pivaloiloxi y en cada caso R_{3} se une a uno de los átomos de nitrógeno del anillo 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1).
En el que caso de que los dos sustituyentes de las posiciones 3 y 5 del compuesto de la presente invención tengan anillos de piridina, por lo menos uno de ellos estará sustituido con preferencia por un grupo ciano o halógeno y en el caso de que uno de los sustituyentes de las posiciones 3 y 3 sea un grupo fenilo, el grupo fenilo puede estar sustituido por un grupo alcoxi inferior sin sustituir o sustituido, un tioéter, un grupo piperazino sustituido, un grupo amino sustituido, etc., pero tiene que estar sustituido por un grupo ciano o por un grupo nitro.
Los compuestos de la presente invención que tienen estas combinaciones de grupos sustituyentes han desplegado una gran actividad inhibidora de la xantina-oxidasa, que no puede lograrse con los compuestos convencionales en un ensayo de inhibición de la xantina-oxidasa "in vivo" y, de este modo, los inventores presentes han llevado a cabo la presente invención.
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Los compuestos de 1,2,4-triazol como estructura básica de la presente invención incluyen a los siguientes isómeros (A), (B) y (C), todos ellos llamados 1,2,4-triazol y representados por la fórmula general (1).
isómero (A)
2 
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isómero (B)
3 
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isómero (C)
4 
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El proceso de obtención del compuesto de la presente invención se basa en la reacción del iminoéter del correspondiente nitrilo aromático con una hidrazida de un ácido carboxílico aromático.
Es decir, el proceso se caracteriza por la reacción de un iminoéter de un nitrilo, representado por la correspondiente fórmula general (2): R_{1}CN con una hidrazina representada por la fórmula general (3): R_{2}CONHNH_{2} o por la reacción de un iminoéter de un nitrilo representado por la correspondiente fórmula general (4): R_{2}CN con una hidrazida representada por la fórmula general (5): R_{1}CONHNH_{2}.
Los iminoéteres (ésteres de un iminoácido) obtenido por reacción de un nitrilo aromático con un alcohol en condiciones básicas, en la que el alcohol puede ser, por ejemplo, el metóxido sódico o el etóxido sódico o, como alternativa, puede utilizarse un alcohol del tipo metanol o etanol en condiciones ácidas. Dichas sales obtenidas en condiciones ácidas pueden separarse y los iminoéteres obtenidos en condiciones básicas pueden separarse en forma de compuesto libre o pueden separarse después de haberse convertido en sales.
Los ejemplos de disolventes utilizables en el proceso de obtención de los compuestos presentes incluyen a los disolventes acuosos, como son el metanol y el etanol, es preferido el metanol. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente, pero se efectúa con preferencia con calentamiento con el fin de acelerar la reacción y eliminar el agua generada durante la misma. En el caso de emplear metanol como disolvente son preferidas las temperaturas próximas a su punto de ebullición (unos 65ºC) y en los ejemplos de obtención de la presente solicitud se adoptan las condiciones de reflujo. El tiempo de reacción puede elegirse libremente en función de la temperatura de reacción, en el supuesto de que se sitúe dentro de un intervalo tal que se eviten las reacciones secundarias y la formación de sustancias de descomposición.
En el caso de que se introduzca un grupo alquilo inferior sustituido por un grupo pivaloiloxi en el compuesto de la presente invención, la reacción puede llevarse a cabo con arreglo a una reacción convencional de deshidrohalogenación y se realiza con preferencia en presencia de un agente de deshidrohalogenación, por ejemplo las bases orgánicas y los agentes alcalinizantes bien conocidos. La reacción puede progresar de modo suficiente a temperatura ambiente puede llevarse a cabo en un disolvente, un ejemplo de disolvente puede ser la dimetilformamida (abreviada a continuación por DMF).
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Ejemplos
Mediante los ejemplos se describen de modo más específico los compuestos y el proceso de obtención de la presente invención así como un método de ensayo para confirmar la eficacia de los compuestos y los resultados obtenidos en dicho ensayo.
A continuación, en los ejemplos que siguen se abreviará el sulfóxido de dimetilo por DMSO.
Ejemplo 1 3-(4-isobutoxi-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol 1) Obtención del 4-isobutoxi-3-nitrobenzonitrilo
Se disuelven 19,5 g de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo en 200 ml de DMF y después se les añaden 16,0 g de 2-metil-1-propanol, 30 g de carbonato potásico y 7,1 g de yoduro potásico, se calienta la mezcla y se agita a 80ºC durante 24 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante y después se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase de acetato de etilo con una solución salina saturada y se seca con sulfato magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración, se evapora el disolvente a presión reducida y se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice. Se emplea como eluyente una mezcla 10:1 de hexano/acetato de etilo, obteniéndose 5,9 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales de color amarillo pálido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,07 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,11-2,25 (1H, m), 3,94 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,91, 2,15 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,15 Hz).
2) Se disuelven 1,54 g del cristal obtenido en el apartado 1) en 50 ml de metanol y después se le añaden 757 mg de metóxido sódico, se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 3 horas. Después se añaden 1,06 g de la hidrazida del ácido 2-metilisonicotínico y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 16 horas. Una vez finalizada la reacción se evapora el disolvente a presión reducida y se añade agua al residuo, que se extrae con acetato de etilo y se seca con sulfato magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración, se evapora el disolvente a presión reducida. Se añade cloroformo al residuo resultante y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se filtra el sólido precipitado, se lava con cloroformo y se seca con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 1,50 g del compuesto epigrafiado en forma de polvo incoloro.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,01 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,99-2,15 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 8,91, 1,98 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8, 60 (1H, d, J = 5,11 Hz), 14,86 (1H, s).
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Ejemplo 2 3-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol 1) Obtención del 4-isobutoxi-3-cianobenzonitrilo
Se disuelven 25,2 g de 4-nitrobenzonitrilo en 300 ml de DMSO y después se les añaden 20,0 g de cianuro potásico, se calienta la mezcla y se agita a 100ºC durante una hora. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se le añaden 81,6 g de 1-bromo-2-metilpropano y 11,76 g de carbonato potásico, se calienta la mezcla y se agita a 80ºC durante 8 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante, que luego se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase acetato de etilo con una solución salina saturada y se seca con sulfato magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración se evapora el disolvente a presión reducida y se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice. Se emplea como eluyente una mezcla 3:1 de hexano/acetato de etilo, obteniéndose 21,75 g de un polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,09 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,13-2,28 (1H, m), 3,91 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,77-7,86 (2H, m).
2) Obtención del compuesto epigrafiado
Se añade una cantidad catalíticamente suficiente de metóxido sódico (0,08 g) a 10 ml de una solución metanólica que contiene 0,50 g del polvo obtenido en el apartado 1) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade la hidrazida del ácido isonicotínico a la mezcla reaccionante, que después se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche. Se filtra el sólido precipitado y se recristaliza en metanol, obteniéndose 0,14 g del compuesto epigrafiado en forma de polvo incoloro.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,03 (6H, d, J = 6,77 Hz), 2,03-2,15 (1H, m), 4,01 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,99 (2H, dd, J = 4,45, 1,65 Hz), 8,29-8,34 (2H, m), 8,73 (2H, dd, J = 4,45, 1,65 Hz).
Los siguientes ejemplos se obtienen con arreglo a procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 1 y 2.
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Ejemplo 3 3-[3-ciano-4-{(2-metoxi)etoximetil}oxifenil]-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo marrón pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,57 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,80-3,83 (2H, m), 5,52 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,08 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,88 (1H, s), 8,30-8,35 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 4,95 Hz).
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Ejemplo 4 3-[4-(4-metil-1-piperazino)-3-nitrofenil]-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,39 (3H, s), 2,62-2,66 (7H, m), 3,19-3,23 (4H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,9 1 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J = 8,74, 1,98 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,11 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 3-(4-isobutilamino-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo anaranjado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 0,98 (6H, d, J = 6,59 Hz), 1,94-2,04 (1H, m), 2,56 (1H, s), 3,17-3,32 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,40 Hz), 7,77-7,87 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 9,40, 1,98 Hz), 8,43-8,58 (2H, m), 8,81 (1H, d, J = 1,98 Hz).
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Ejemplo 6 5-(2-metil-4-piridil)-3-(3-nitro-4-feniltiofenil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,56 (3H, s), 7,03 (1 H, d, J = 8,58 Hz), 7,57-7,87 (7H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,58 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,12 Hz), 8,88 (1H, s), 15,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 3-(4-isobutiltio-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,07 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,91-1,96 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,03 (2H, d, J = 6,76 Hz), 7,80-7,89 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,41, 1,98 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,12 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,98 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 5-(2-metil-4-piridil)-3-(3-nitro-4-feniltiometiloxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,57 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,27-7,51 (5H, m), 7,71-7,88 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,91, 2,15 Hz), 8,53-8,61 (2H, m), 14,92 (1H, s).
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Ejemplo 9 5-(2-metil-4-piridil)-3-(4-metiltiometiloxi-3-nitrofenil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,22 (3H, s), 2,57 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,65-7,89 (3H, m), 8,31 (1H, dd, J = 8,41, 1,65 Hz), 8,54-8,61 (2H, m), 14,94 (1H, s).
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Ejemplo 10 3-(4-benciloximetiloxi-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,68 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,30-7,38 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,90 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,44 Hz), 7,90 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J = 8,90, 2,14 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,14 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,44 Hz).
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Ejemplo 11 5-(2-metil-4-piridil)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahidropiranilmetil)oxifenil]-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,35-1,81 (6H, m), 2,57 (3H, s), 3,43-4,26 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,62 Hz), 7,88 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J = 8,91, 1,82), 8,53 (1H, d, J = 1,82 Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,62 Hz).
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Ejemplo 12 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol 1) Obtención del N-óxido del isonicotinato de metilo
Se añaden 13,9 g de N-óxido del ácido isonicotínico a 209 ml de cloruro de metileno, luego se les añaden 29,7 g de 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina y se agita la mezcla en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden a esta mezcla 32,1 g de metanol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego se evapora el disolvente a presión reducida, se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice. Se emplea como eluyente una mezcla 3:1 de cloroformo/acetona, obteniéndose 11,1 g de un polvo blanco.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,95 (3H, s), 7,88 (2H, d, J = 7,25 Hz), 8,22 (2H, J = 7,25 Hz).
2) Obtención del 2-cianoisonicotinato de metilo
Se disuelven 11,1 g de los cristales obtenidos en el apartado 1) en 170 ml de acetonitrilo, después se les añaden 14,6 g de trietilamina y 21,5 g de trimetilsililnitrilo y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo en atmósfera de argón durante 16 horas. Después se evapora el disolvente a presión reducida, se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice. Se emplea como eluyente una mezcla 95:5 de cloroformo/acetona, obteniéndose 8,44 g de un polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,01 (3H, s), 8,08 (1H, d, J = 5,45 Hz), 8,24 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 5,45 Hz).
3) Obtención de la hidrazida del ácido 2-cianoisonicotínico
Se añaden 8,44 g de los cristales obtenidos en el apartado 2) a 85 ml de metanol, luego se les añaden 1,84 g de hidrazina y se agita la mezcla en atmósfera de argón durante 2 horas. Después se evapora el disolvente a presión reducida, se añade cloroformo al residuo, que se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se filtran los cristales precipitados, se lavan con cloroformo y se secan con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 4,15 g de un polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 4,72 (2 H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,12 Hz), 8,31 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 5,12 Hz), 10,23 (1H, s).
4) Obtención del compuesto epigrafiado
Se disuelven 2,67 g de 4-cianopiridina en 40 ml de metanol, luego se les añaden 0,83 g de metóxido sódico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Después se añaden 4,15 g de los cristales obtenidos en el apartado 3) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 37 horas. Una vez finalizada la reacción, se filtra el sólido precipitado, se lava con metanol y se seca con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 3,66 g del compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 8,01 (2H, dd, J = 4,54, 1,57 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 5,11, 1,65 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 1,65, 0,50 Hz), 8,80 (2H, dd, J =4,54, 1,57 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,11, 0,50 Hz).
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Ejemplo 13 3-(4-isobutoxi-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol
Se obtiene un polvo blanco con arreglo a procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,01 (6H, d, J = 6,60 Hz), 2,00-2,12 (1H, m), 4,04 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,07 Hz), 8,00 (2H, d, J = 6,10 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 6,10, 1,98 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,74 (2H, d, J = 6,10 Hz), 14,92 (1H, s).
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Ejemplo 14 3-(4-isobutoxi-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-N-pivaloiloximetil-1,2,4-triazol
Se disuelven 354 mg del polvo obtenido en el ejemplo 1 en 3 ml de DMF, luego se les añaden 181 mg de cloruro de pivaloiloximetilo y 276 mg de carbonato potásico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade acetato de etilo a la mezcla reaccionante, que después se lava con agua y se seca con sulfato magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración se evapora el disolvente a presión reducida y se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice. Se emplea como eluyente una mezcla 95:5 de cloroformo/acetona, obteniéndose 358 mg del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,06-1,11 (6H, m), 1,26-1,27 (9H, m), 2,11-2,29 (1H, m), 2,64-2,68 (3H, m), 3,91-3,98 (2H, m), 6,13-6,19 (2H, m), 7,12-7,26 (2H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 7,82-8,05 (3H, m), 8,27-8,37 (2H, m), 8,60-8,72 (3H, m).
Los siguientes ejemplos se obtienen con arreglo a procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 1, 2 ó 12.
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Ejemplo 15 3-(4-butoxi-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol
Cristales de color verde pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,34 (3H, t, J = 7,29 Hz), 1,70 (2H, m), 1,75 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,00 (cada uno 2H, d, J = 5,94 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,91, 2,16 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,16 Hz, 8,74 (cada uno 2H, d, J = 5,94 Hz).
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Ejemplo 16 5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol
Cristales de color amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,34 (3H, d, J = 5,94 Hz), 1,36 (3H, d, J = 5,94 Hz), 4,94 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,00 (cada uno 2H, d, J = 5,94 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,91, 2,16 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,16 Hz), 8,74 (cada uno 2H, d, J = 5,94 Hz).
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Ejemplo 17 5-(2-cloro-4-piridil)-3-(4-isobutoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-triazol
Cristales pardos.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 0,97 (3H, d, J = 6,48 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,48 Hz), 2,08 (1H, m), 4,04 (2H, d, J = 6,48 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,18 Hz), 8,01-8,05 (2H, m), 8,31 (1H, dd, J = 9,18, 2,16 Hz), 8,56-8,58 (2H, m).
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Ejemplo 18 3-(2-piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,01 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,08 (1H, m), 4,02 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,54 (2H, m), 8,03 (1H, t, J = 7,67 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,92 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,50 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 4,62 Hz), 14,93 (1H, ancha s).
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Ejemplo 19 3-(3-piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo blanco grisáceo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,01 (6H, d, J = 6,60 Hz), 2,08 (1H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,27 Hz), 7,57 (2H, m), 8,32 (1H, dd, J = 1,98, 8,91 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,08 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3,79 Hz), 9,25 (1H, d, J = 2,15 Hz).
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Ejemplo 20 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,04 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,11 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 6,60 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,74 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 21 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-nitro-4-metoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo blanco amarillento.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,57 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,07 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,34 (1H, dd, J = 2,31, 8,91 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,31 Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 22 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-ciclopropilmetoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo marrón pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,31 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,10 (2H, d, J =7,09 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 9,07 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 23 3-(2-ciano-4-piridil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 7,81 (1H, d, J = 5,61 Hz), 7,90 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 0,99, 5,11 Hz), 8,54 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,92 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 24 3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-(4-metoxibenciloxi)fenil]-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,57 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,74 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,74 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,78 Hz), 7,88 (1H, s), 8,33 (1 H, dd, J = 2,15, 8,74 Hz), 8,34 (1H, s), 8,59 (1 H, d, 5,11 Hz).
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Ejemplo 25 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-isopentiloxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 0,97 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,70 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,52 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,78 Hz), 7,88 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J = 2,31, 8,58 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 4,78 Hz), 14,80 (1H, ancha s).
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Ejemplo 26 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-metoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo marrón.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,57 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,47 (1H, d, J = 5,77 Hz), 7,88 (1H, s), 8,35 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 5,28 Hz).
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Ejemplo 27 3-(2-cloro-4-piridil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo marrón pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 7,80 (1H, d, J = 5,28 Hz), 7,89 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,05 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 28 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-propargiloxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo marrón pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,57 (3H, s), 3,76 (1H, s), 5,12 (2H, d, J = 1,81 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,61), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,25 Hz), 8,37 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 29 3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(<2-cloroetoxi>etoxi)etoxi}fenil]-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,79 (3H, s), 3,59-3,72 (8H, m), 3,85 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 1,98, 8,91 Hz), 8,43 (2H, ancha s), 8,83 (1H, d, J = 6,10 Hz).
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Ejemplo 30
(No es parte de la invención)
3-(2-isobutiltio-4-piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,06 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,08 (6H, d, J = 5,61 Hz), 1,99 (1H, m), 2,19 (1H, m), 3,14 (2H, d, J = 6,76 Hz), 3,94 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,45 Hz), 7,85 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J = 1,98, 8,74 Hz), 8,53 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 31 3-(2-metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-metoxietoxifenil)-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,65 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,70 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4,62 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,82 (1H, ancha s), 7,91 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 2,15, 8,58 Hz), 8,31 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 5,28 Hz).
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Ejemplo 32 3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(2-metoxietoxi)etoxi}fenil]-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,66 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,66 (2 H, m), 3,84 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,25 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,78 (1H, d, J =5,28 Hz), 7,89 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 2,31, 8,74 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,14 Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 33 3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(<2-metoxietoxi>etoxi)etoxi}fenil]-1,2,4-triazol
Polvo blanco.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,81 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,51-3,57 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,39 (2H, m), 7,53 (1H, d, J =8,91 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,02 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,44 (2H, s), 8,84 (1H, d, J = 6,02 Hz).
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Ejemplo 34
(No es parte de la invención)
3-(2-metoxi-4-piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol
Cristales amarillos.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,01 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,08 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,40 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,77 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 2,15, 8,75 Hz), 8,32 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,98 Hz), 14,88 (1H, ancha s).
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Ejemplo 35 3-(2-ciano-4-piridil)-5-(1-oxi-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 8,01 (2H, dd, J = 1,98, 5,36 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 1,65, 5,11 Hz), 8,40 (2H, dd, J = 1,98, 5,36 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,65 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 1,65, 5,11 Hz).
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Ejemplo 36 3-(2-ciano-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(2-metoxietoxi)etoxi}fenil]-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,41 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,79 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,35 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,24 Hz), 8,24-8,28 (3H, m), 8,45 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,28 Hz).
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Ejemplo 37 3-(2-ciano-4-piridil)-5-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 8,02 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,08 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 1,65, 5,11 Hz), 8,55 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,94 (1H, d, J = 5,11 Hz).
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Ejemplo 38 3-(2-ciano-4-piridil)-5-(2-fenil-4-piridil)-1,2,4-triazol
Polvo amarillo pálido.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 7,55 (3H, m), 7,98 (1 H, d, J = 4,95 Hz), 8,17 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 4,95 Hz), 8,58 (2H, m), 8,88 (2H, d, J = 4,95 Hz), 8,93 (1H, d, J = 4,95 Hz).
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Ejemplo 39 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol 1) Obtención del 1-óxido de la (N2-tert-butoxicarbonil)hidrazida del ácido isonicotínico
Se añaden 585 ml de cloruro de metileno a 39,0 g del N-óxido del ácido isonicotínico y después se les añaden además 34,0 g de trietilamina, se enfría la mezcla en atmósfera de argón a -15ºC. A esta mezcla se le añaden por goteo 33,5 g de clorocarbonato de etilo en 117 ml de cloruro de metileno, se agita la mezcla a una temperatura situada entre -15 y -10ºC durante una hora. Después se añaden por goteo a esta mezcla 44,4 g de carbamato de tert-butilo en 117 ml de cloruro de metileno y se deja calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación. Se filtra el sólido precipitado después de 15 horas, se lava con cloruro de metileno y se seca con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 49,7 g de cristales blancos.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,42 (9H, s), 7,82 (2H, d, J = 7,09 Hz), 8,33 (2H, d, J = 7,09 Hz), 9,02 (1H, s), 10,44 (1H, s).
2) Obtención de la sal de 1-1/2 ácido sulfónico de la hidrazida del ácido 2-cianoisonicotínico
Se añaden 228 ml de dioxano a 30,4 g de los cristales obtenidos en el apartado 1), después se les añaden 13,1 g de cianuro de trimetilsililo y 38,8 g de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo, se agita la mezcla en atmósfera de argón a 60ºC durante 5 horas. Se evapora el disolvente a presión reducida, se disuelve el residuo en acetato de etilo y a continuación se lava con una solución acuosa 1,5 M de carbonato sódico y una solución salina saturada y se seca con sulfato magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración, se evapora el disolvente a presión reducida. Al residuo se le añade acetato de etilo, luego se añaden 68,5 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. Se filtran los cristales precipitados, se lavan con acetato de etilo y se secan con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 40,3 g de cristales blancos 2).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,28 (4,5H, s), 7,12 (3H, dd, J = 7,92 & 0,66 Hz), 7,48 (3H, dd, J = 7,92 & 0,66 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 5,11 & 1,81 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 1,81 & 0,33 Hz), 8,99 (1H, dd, J = 5,11 & 0,33 Hz).
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3) Obtención del 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol
Se disuelven 9,98 g de 4-cianopiridina en 250 ml de metanol y después se les añaden 7,77 g de metóxido sódico, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Luego se añaden 40,3 g de los cristales obtenidos en 2) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 24 horas. Una vez finalizada la reacción, se filtran los cristales precipitados, se lavan con metanol y se secan con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 16,3 g de cristales amarillos.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 8,01 (2H, dd, J = 4,54 & 1,57 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 5,11 & 1,65 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 1,65 & 0,50 Hz), 8,80 (2H, dd, J = 4,54 & 1,57 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,11 & 0,50 Hz).
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4) Obtención del 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol
Se añaden 45 ml de etanol y 15 ml de 1-metil-2-pirrolidona a 3,0 g de los cristales obtenidos en 3), se calienta la mezcla y se agita a 80ºC durante 19 horas. Se filtran los cristales, después se lavan con una mezcla 3:1 de etanol y 1-metil-2-pirrolidona y con etanol, y se secan con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 2,71 g de cristales amarillos.
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5) Obtención de la sal del ácido p-toluenosulfónico del 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol
Se añaden 5 ml de etanol y 30 ml de agua a 2,48 g de los cristales obtenidos en 4), después se les añaden 3,8 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtran los cristales precipitados, a continuación se lavan con una mezcla 1:6 de etanol y agua, con agua y después con etanol, y se secan con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 3,5 g de cristales blancos.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 2,28 (3H, s), 7,12 (2H, dd, J = 7,75 & 0,50 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 7,75 & 0,50 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 5,12 & 1,65 Hz), 8,45 (2H, d, J = 6,11 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,65 & 0,66 Hz), 8,96-9,02 (3H, m).
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6) Obtención del compuesto epigrafiado
Se añaden 17 ml de etanol y 17 ml de agua a 3,36 g de los cristales obtenidos en 5) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añade una solución de carbonato sódico (0,74 g de carbonato sódico en 17 ml de agua) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtran los cristales precipitados, luego se lavan con agua y etanol y se secan con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 1,89 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales de color amarillo pálido.
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Ejemplos de ensayo Método para evaluar el efecto de reducción del nivel de ácido úrico "in vivo"
Se suspende cada uno de los compuestos a ensayar en una solución de acuosa de metilcelulosa (MC) al 0,5% y se administra por vía oral a ratas Wistar macho de siete semanas de edad (4 ratas por grupo), de modo forzado, a través de un tubo de alimentación, en una dosis de 0,3 mg/5 ml/kg (como control se administra 1 mg/5 ml/kg del compuesto del ejemplo 17 y del compuesto 44 de J. Medicinal Chemistry, 1975). Se extrae la sangre del seno orbital al cabo de 6 horas de la administración del compuesto a ensayar. Se deja coagular cada muestra de sangre durante una hora y después se centrifuga a 2000 x g durante 10 minutos para obtener el suero. Se determina el nivel de ácido úrico en el suero empleando un kit (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.; método del ácido fosfotúngstico) y se calcula el porcentaje de reducción del nivel del ácido úrico en el suero con arreglo a la fórmula siguiente:
porcentaje de reducción del nivel de ácido úrico en suero = (1 - nivel promedio de ácido úrico en suero del grupo que recibe el compuesto a ensayar/nivel promedio de ácido úrico del grupo que recibe solamente la MC) x 100
TABLA 1
5 
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TABLA 2
6
7 
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Control positivo
Solicitud de patente japonesa nº 49-46622 (compuesto del ejemplo 3) = -11,1%.
Solicitud de patente japonesa nº 50-24315 (compuesto del ejemplo 2) = 26,1%.
Solicitud de patente japonesa nº 50-24315 (compuesto del ejemplo 1) = -0,4%.
J. Medicinal Chemistry, vol. 18, nº 9, 1975 (compuesto 44) = -7,7%.
Se proporcionan compuestos de 1,2,4-triazol, que tienen una gran actividad inhibidora de la xantina-oxidasa y son útiles como agentes terapéuticos contra la hiperuricemia y la gota debida a la hiperuricemia causada por un aumento de la producción de ácido úrico, eligiendo los compuestos representado por la fórmula general (1) de la presente invención.

Claims (8)

1. Un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la siguiente fórmula general (1):
8
en la que R_{2} significa un grupo piridilo sin sustituir o un grupo piridilo sustituido por ciano, alquilo inferior o halógeno; R_{1} significa un grupo piridilo sin sustituir o sustituido, que puede estar sustituido por un grupo halógeno, ciano o fenilo, un grupo N-óxido de piridina correspondiente a estos grupos piridilo, un grupo fenilo sustituido por, además de un grupo ciano o nitro, por un grupo alcoxi inferior sin sustituir o sustituido, un grupo N-(alquil inferior)-piperazino, un grupo alquiltio inferior, un grupo feniltio o un grupo alquilamino inferior, con la condición de que R_{1} no sea un grupo piridilo sin sustituir ni un grupo N-óxido de piridina correspondiente a este grupo piridilo en el caso de que R_{2} sea un grupo piridilo sin sustituir o un grupo piridilo sustituido por un grupo alquilo inferior; y R_{3} significa hidrógeno o un grupo alquilo inferior sustituido por un grupo pivaloiloxi y en cada caso R_{3} se une a uno de los átomos de nitrógeno del anillo 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1); o un hidrato o una sal del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo sustituido, que tiene como sustituyentes un grupo ciano o nitro y un grupo alcoxi inferior sustituido o sin sustituir; o un hidrato o una sal del mismo.
3. Un fármaco que, como ingrediente activo, contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o un hidrato o una sal del mismo.
4. El fármaco según la reivindicación 3, destinado a inhibir la xantina-oxidasa.
5. El fármaco según la reivindicación 3, que actúa como agente anti-gota.
6. El fármaco según la reivindicación 3, que actúa como agente anti-hiperuricémico.
7. Un proceso para la obtención de un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1) según la reivindicación 1, en la que R_{3} es hidrógeno, dicho proceso consiste en el paso de la reacción de un iminoéter de un nitrilo, representado por la correspondiente fórmula general (2): R_{1}CN con una hidrazina representada por la fórmula general (3): R_{2}CONHNH_{2} o de la reacción de un iminoéter de un nitrilo representado por la correspondiente fórmula general (4): R_{2}CN con una hidrazida representada por la fórmula general (5): R_{1}CONHNH_{2}.
8. Un proceso para la obtención de un compuesto de 1,2,4-triazol representado por la fórmula general (1) según la reivindicación 1, en la que R_{3} es un grupo alquilo sustituido por un grupo pivaloiloxi, dicho proceso consiste en el paso de la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (1), en la que R_{3} es hidrógeno, con un éster alquilo inferior halogenado del ácido piválico.
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