PL208260B1 - Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku - Google Patents
Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związkuInfo
- Publication number
- PL208260B1 PL208260B1 PL368672A PL36867202A PL208260B1 PL 208260 B1 PL208260 B1 PL 208260B1 PL 368672 A PL368672 A PL 368672A PL 36867202 A PL36867202 A PL 36867202A PL 208260 B1 PL208260 B1 PL 208260B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridyl
- triazole
- methyl
- cyano
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
- -1 1,2,4-triazole compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- JFWHHTICZZBWDL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 JFWHHTICZZBWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,4]triazol-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 claims description 7
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- GMHOFAKYMWZDBN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)-5-(5-pyridin-4-yl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=N1 GMHOFAKYMWZDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UDOYYHXXBQEVAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1 UDOYYHXXBQEVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XZGPWOPYSAJTIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCCOCCOC)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 XZGPWOPYSAJTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZHCKPBKNEQACID-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]-2-methylpyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1 ZHCKPBKNEQACID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- RMVTUWYVZAEPCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCCOC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1 RMVTUWYVZAEPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WABKDMUUPNILOR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxymethoxy)-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCOCCOC)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 WABKDMUUPNILOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSHIQYNFRRPTFT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutoxy)-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1 WSHIQYNFRRPTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGMSNGUDYJDEPR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=C(C(OCC3CC3)=CC=2)C#N)=C1 KGMSNGUDYJDEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGURUKMNBZWRMS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(C)N=CC=2)C=C1C#N XGURUKMNBZWRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUDPYLGOWACYPG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]ethoxy]-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=C(C(OCCOCCOCCCl)=CC=2)C#N)=C1 UUDPYLGOWACYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDBNVFCQOBDJJD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2N=CC=CC=2)=NN1 UDBNVFCQOBDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGTYPRAMKKJBJA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(Cl)N=CC=2)=C1 UGTYPRAMKKJBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZWIZGDFGDJSAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(Cl)N=CC=2)=N1 NZWIZGDFGDJSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQXJSUYYNXSHFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=C(C(OCC(C)C)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 IQXJSUYYNXSHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXGHWQUKMJZWGV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1 WXGHWQUKMJZWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJKDFZLMNQAVBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-(3-nitro-4-phenylsulfanylphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(C(SC=3C=CC=CC=3)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YJKDFZLMNQAVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJAMIUAGKWATKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[3-nitro-4-(oxan-2-ylmethoxy)phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(C(OCC3OCCCC3)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 DJAMIUAGKWATKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQOQCZQQBALNJR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[3-nitro-4-(phenylmethoxymethoxy)phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(C(OCOCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 WQOQCZQQBALNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVYGXRHXCDRNLH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[3-nitro-4-(phenylsulfanylmethoxy)phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(C(OCSC=3C=CC=CC=3)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 GVYGXRHXCDRNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKWQLHATOQJLRS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[4-(2-methylpropylsulfanyl)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(SCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 JKWQLHATOQJLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXOBEMXTZWIOOJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[4-(methylsulfanylmethoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCSC)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 CXOBEMXTZWIOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQTYJPRWYKJSEO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=NC=CC=2)=NN1 DQTYJPRWYKJSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHHRYGILULYQQG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-chloropyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(N=CC=2)C#N)=C1 LHHRYGILULYQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICBXUMKVORWQHL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C=C(N=CC=2)C#N)=C1 ICBXUMKVORWQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBXVEZZSJJVQQM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-phenylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 JBXVEZZSJJVQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFDPUTJFSHIIPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-nitro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=NN1 AFDPUTJFSHIIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXEBJPBGKDRMPY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-butoxy-3-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCCCC)=CC=C1C1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=N1 JXEBJPBGKDRMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTLOPASTGXECFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]-2-(2-methylpropylsulfanyl)pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(SCC(C)C)N=CC=2)=NN1 FTLOPASTGXECFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJUQULNTUDILRT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=N1 GJUQULNTUDILRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBTKOYZHXSJBMX-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-2-prop-2-ynoxybenzonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=C(C(OCC#C)=CC=2)C#N)=C1 CBTKOYZHXSJBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLPWDBOJAHPKJY-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]-5-(2-methylpyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-1-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NN(COC(=O)C(C)(C)C)C(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 RLPWDBOJAHPKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- LANVNPIQGZTJQC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-4-[5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C=C(C)N=CC=2)=N1 LANVNPIQGZTJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002961 anti-hyperuricemic effect Effects 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 abstract description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQVWKPYFGKOMJF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-cyano-4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCCOCCOC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C#N)=NN1 GQVWKPYFGKOMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCWTWMJMLSKQCJ-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid N-oxide Chemical compound OC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 QCWTWMJMLSKQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDYFTPCRSZNRD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 PPDYFTPCRSZNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPATTUCUMRIEX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbohydrazide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NN)=CC=N1 XHPATTUCUMRIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZDFRGLXAFRPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropoxy)-3-nitrobenzonitrile Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O UHZDFRGLXAFRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQZRQNRVCZKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropoxy)benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(C#N)C=C1C#N CTQZRQNRVCZKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000005796 dehydrofluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- XSGNXRNOZMUURC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxidopyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 XSGNXRNOZMUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyanopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005825 oxyethoxy group Chemical group [H]C([H])(O[*:1])C([H])([H])O[*:2] 0.000 description 1
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek 1,2,4-triazolu, jak również lek zawierający ten związek jako substancję czynną oraz zastosowanie związku.
Z dostępnych danych wynika, ż e liczba pacjentów z hiperurycemią w Japonii wynosi 1,25 miliona, a jak oszacowano kilka milionów cierpi na hiperurycemię bezobjawową. Hiperurycemia staje się chorobą popularną.
Obecnie, hiperurycemię i dnę spowodowaną hiperurycemią leczy się polepszając środowisko życia i stosując różne terapie lekowe przez cały okres, gdy spodziewane jest wystąpienie ataku (okres przedobjawowy), gdy występuje atak dny, lub gdy się cofa. Oznacza to, że leczenie zapobiegawcze prowadzi się w okresie przedobjawowym podając kolchicyny jak również kontrolując środowisko życia codziennego. Gdy występuje atak, głównie stosuje się leczenie z zastosowaniem środków niesteroidowych lub steroidowych środków przeciwzapalnych. Po ustąpieniu ataku, pacjentów instruowano, aby poprawili swój tryb życia. Gdy stwierdza się, że poprawa jest niewystarczająca, określa się czy hiperurycemia spowodowana jest zmniejszonym wydalaniem kwasu moczowego lub zwiększoną produkcją kwasu moczowego, a następnie stosuje się terapie z zastosowaniem leków, które zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem, takich jak probenecyd i benzbromaron, które hamują resorpcję kwasu moczowego, takich jak sulfinpirazon, które łagodzą stany związane z kwasem moczowym, takich jak cytryniany, inhibitory oksydazy ksantynowej, hamujących produkcję kwasu moczowego, takich jak allopurynol. Twierdzi się, że kolchicyna jest w stanie zapobiec około 90% atakom hamując chemotaksję i fagocytozę leukocytów takich jak neutrofile, jeśli podawanie jej zakończy się w ciągu kilku godzin przed atakiem. Ponieważ kolchicyna wykazuje różne działania niepożądane, zatem jej zastosowanie ogranicza się do minimum, a trudne jest stosowanie leku w porę.
Zgodnie z tym, stosuje się głównie terapie lekowe, lecz do leczenia choroby spowodowanej zwiększoną produkcją kwasu moczowego dostępny jest tylko allopurynol, a metabolit allopurynolu, oksypurynol ma tendencję do gromadzenia się i może przyczyniać się do powstawania kamienia. Ponadto stwierdzono, że lek ten indukuje zdarzenia niepożądane takie jak wysypka, osłabienie funkcji nerek oraz zapalenie wątroby i stosowanie tego leku nie jest łatwe.
Przykłady związków mających aktywność hamowania oksydazy ksantynowej, które można stosować do leczenia dny spowodowanej zwiększoną produkcją kwasu moczowego i skutecznych w przypadku hiperurycemii i dny spowodowanej hiperurycemią opisano w J. Medicinal Chemistry, 1975, tom 18, nr 9, str. 895-900, Japoński opis patentowy Publikacja nr 49-46622 i Japoński opis patentowy Publikacja nr 50-24315, które ujawniają pewne 1,3,5-podstawione lub 3,5-podstawione związki 1,2,4-triazolu.
Hiperurycemia i dna spowodowana hiperurycemią wykazują tendencję do rozpowszechniania się nawet wśród młodych ludzi, z uwagi na zmiany trybu życia itp., a choroby nie można leczyć jedynie instrukcjami dotyczącymi polepszenia trybu życia. Jednakże, trudno wytworzyć związki o zwiększonej efektywności wobec tych chorób, a postęp w opracowaniu nowych środków terapeutycznych do chwili obecnej jest niewielki.
Celem niniejszego wynalazku jest zatem wytworzenie nowego związku 1,2,4-triazolu o wysokiej aktywności hamowania oksydazy ksantynowej i przydatnego jako środek terapeutyczny do leczenia hiperurycemii i dny spowodowanej hiperurycemią wywołanych zwiększoną produkcją kwasu moczowego.
Związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest to 1,2,4-triazol o wzorze wzorem ogólnym (1) ι3
N-l-N w którym
R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyl podstawiony przez cyjano, metyl, lub atom fluorowca; R1 oznacza niepodstawiony pirydyl, lub pirydyl podstawiony przez atom fluorowca, cyjano lub fenyl jako podstawnik, N-tlenek pirydyny odpowiadający tym pirydylom, fenyl podstawiony przez cyjano lub nitro, lub fenyl, który oprócz cyjano lub nitro, może być podstawiony w 4-tej pozycji przez metoksy-, izopropyloksy-, propargyloksy-, butoksy-, izobutoksy-, izopentyloksy-, metoksyetoksy-, fenylotiometylooksy-, metylotiometylooksy-, benzyloksymetyloksy-, cykloproPL 208 260 B1 pylometoksy-, 4-metoksybenzylo)oksy-, (2-metoksyetoksy)etoksy-, [(2-metoksy)etoksy]metyloksy-, (2-tetrahydropiranylometylo)oksy-, {(2-chloroetoksy)etoksy}etoksy-, [(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy-,
N-metylopiperazyno, butylotio, fenylotio, lub butyloamino, pod warunkiem, że nie oznacza niepodstawionego pirydylu, ani N-tlenku pirydyny odpowiadającego tym grupom pirydylowym w przypadku gdy R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyl podstawiony metylem,
R3 oznacza atom wodoru lub metyl podstawiony przez piwaloiloksy i w każdym przypadku R3 związany jest z jednym spośród atomów azotu w pierścieniu 1,2,4-triazolu reprezentowanego wzorem ogólnym (1),
Korzystnymi związkami według wynalazku są niżej wymienione związki:
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-[3-cyjano-4-{(2-metoksy)etoksymetylo}oksyfenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-[4-(4-metylo-1-piperazyno)-3-nitrofenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutyloamino-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiofenylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutylotio-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiometylooksyfenylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(4-metylotiometylooksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-benzyloksymetylooksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahydropiranylometylo)oksyfenylo]-1,2,4-triazol,
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-N-piwaloiloksymetylo-1,2,4-triazol,
3-(4-butoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(4-izopropoksy-3-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-chloro-4-pirydylo)-3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(3-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-cyklopropylometoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izopentyloksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-chloro-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-propargiloksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{((2-chloroetoksy)etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-izobutylotio-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyetoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(<2-metoksyetoksy>etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-metoksy-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(1-oksy-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-chloro-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-fenylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
Najkorzystniej, gdy związkiem według wynalazku jest jeden z niżej wymienionych związków:
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
PL 208 260 B1
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
Przedmiotem wynalazku jest również lek zawierający jako substancję aktywną związek według wynalazku, lub jego hydrat, lub jego sól.
Zastosowanie związku według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek stosuje się do wytwarzania leku do hamowania oksydazy ksantynowej, jak również leku przeciw dnie moczanowej, a także leku przeciw hiperurycemii.
Związki według niniejszego wynalazku mające te kombinacje grup podstawnikowych wykazują wysoką aktywność hamowania oksydazy ksantynowej, której nie mogą osiągnąć typowe związki w teście hamowania oksydazy ksantynowej in vivo, tym samym współtwórcy wynalazku sfinalizowali niniejszy wynalazek.
Związki 1,2,4-triazolu jako związki zasadowe według niniejszego wynalazku obejmują następujące izomery (A), (B) i (C) i wszystkie z nich nazywane są 1,2,4-triazolem i reprezentowane są wzorem ogólnym (1).
Izomer (A)
[związek chemiczny 3]
R3 'n-n
Izomer (B)
[związek chemiczny 4]
Izomer (C)
[związek chemiczny 5]
N-N
I r3
Sposób wytwarzania związku według niniejszego wynalazku opiera się na reakcji pomiędzy iminoeterem odpowiedniego aromatycznego nitrylu i hydrazydem aromatycznego kwasu karboksylowego.
To oznacza, że proces charakteryzuje się poddaniem reakcji iminoeteru reprezentowanego odpowiednim wzorem ogólnym (2): R1CN z hydrazydem reprezentowanym wzorem ogólnym (3): R2CONHNH2 lub poddaniem reakcji iminoeteru reprezentowanego odpowiednim wzorem ogólnym (4): R2CN z hydrazydem reprezentowanym wzorem ogólnym (5): R1CONHNH2.
Iminoetery (estry iminokwasu) wytwarzano poprzez poddanie reakcji aromatycznego nitrylu z alkoholem w warunkach zasadowych, przy czym alkoholem może być np. metanolan sodu lub etanolan sodu lub alternatywnie z alkoholem takim jak metanol lub etanol w warunkach kwasowych. Takie sole wytworzone w warunkach kwasowych można wydzielić, a iminoetery wytworzone w warunkach zasadowych można wydzielić w postaci wolnego związku lub można wydzielić po przekształceniu do soli.
Przykłady rozpuszczalników nadających się do zastosowania w procesie wytwarzania niniejszych związków obejmują rozpuszczalnik wodny taki jak metanol i etanol i korzystny jest metanol. Reakcja może przebiegać w temperaturze pokojowej, lecz korzystnie prowadzi się ją ogrzewając, z uwagi na szybkość reakcji i usuwanie wody ze środowiska reakcji. W przypadku gdy jako rozpuszczalnik stosuje się metanol, korzystne są temperatury bliskie temperatury wrzenia (około 65°C) i w procesach wytwarzania według przykładów niniejszego zgłoszenia zastosowano ogrzewanie w temperaPL 208 260 B1 turze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Czas reakcji można ustawiać swobodnie zależnie od temperatury, w której przeprowadza się reakcję, dopóki mieści się w takim zakresie, aby ograniczyć reakcje uboczne lub wytwarzanie substancji ulegających rozkładowi.
W przypadku gdy do zwią zku wedł ug niniejszego wynalazku wprowadza się niż szy alkil podstawiony przez piwaloiloksy, reakcję można prowadzić zgodnie z typową reakcją dehydrofluorowcowania i korzystnie prowadzi się ją w obecności środka dehydrofluorowcującego, takiego jak dobrze znane zasady organiczne i środki alkalizujące. Reakcja może przebiegać dostatecznie dobrze w temperaturze pokojowej i można ją prowadzić w rozpuszczalniku, przykładowo dimetyloformamidzie (przedstawionym w skrócie poniżej jako DMF).
P r z y k ł a d y
Związki według wynalazku, a także sposób ich wytwarzania i test potwierdzający skuteczność tych związków oraz wyniki testu zostaną opisane dokładniej na przykładach wykonania. Ujawnionych przykładów nie powinno się jednak interpretować jako ograniczenia niniejszego wynalazku.
W następujących przykładach sulfotlenek dimetylu przedstawiono poniżej w skrócie jako DMSO.
P r z y k ł a d 1
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie 4-izobutoksy-3-nitrobenzonitrylu
19,5 g 4-chloro-3-nitrobenzonitrylu rozpuszczono w 200 ml DMF, a następnie dodano 16,0 g 2-metylo-1-propanolu, 30 g węglanu potasu i 7,1 g jodku potasu, mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę , a nastę pnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki i osuszono nadsiarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano heksan - octan etylu (10:1) i otrzymano 5,9 g tytułowego związku w postaci jasnożółtego kryształu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,07(6H, d, J=6,76 Hz), 2,11-2,25(1H, m), 3,94(2H, d, J=6,43 Hz), 7,15(1H, d, J=8,91), 7,81(1H, dd, J=8,91, 2,15 Hz) 8,14(1H, d, J=2,15 Hz)
2) 1,54 g kryształu otrzymanego według 1) rozpuszczono w 50 ml metanolu, a następnie dodano 757 mg metanolanu sodu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 3 godziny. Następnie dodano 1,06 g hydrazydu kwasu 2-metyloizonikotynowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 16 godzin. Po zakoń czeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu, osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano chloroform i mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Stały osad odsączono, przemyto chloroformem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 1,50 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,60 Hz), 1,99-2,15(1H, m), 2,57(3H, s), 4,03(2H, d, J=6,43 Hz), 7,56(1H, d, J=8,91 Hz), 7,80(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,31(1H, dd, J=8,91, 1,98 Hz), 8,54(1H, d, J=1,98 Hz), 8,60(1H, d, J=5,11 Hz), 14,86(1H, s).
P r z y k ł a d 2
3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie 4-izobutoksy-3-cyjanobenzonitrylu
25,2 g 4-nitrobenzonitrylu rozpuszczono w 300 ml DMSO, a następnie dodano 20,0 g cyjanku potasu, mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 100°C przez jedną godzinę.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 81,6 g 1-bromo-2-metylopropanu i 11,76 g węglanu potasu, mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki i osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano heksan - octan etylu (3:1) uzyskując 21,75 g jasnożółtego proszku.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,09(6H, d, J=6,76 Hz), 2,13-2,28(1H, m), 3,91(2H, d, J=6,43 Hz), 7,04(1, d, J=8,74 Hz), 7,77-7,86(2H, m)
PL 208 260 B1
2) Wytwarzanie związku tytułowego
Do 10 ml roztworu metanolu zawierającego 0,50 g proszku otrzymanego w 1) dodano metanolan sodu w katalitycznej ilości (0,08 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano hydrazyd kwasu izonikotynowego, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Stały osad odsączono i krystalizowano z metanolu uzyskując 0,14 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,03(6H, d, J=6,77 Hz), 2,03-2,15(1H, m), 4,01(2H, d, J=6,43 Hz), 7,45(1H, d, J=8,74 Hz), 7,99(2H, dd, J=4,45, 1,65 Hz), 8,29-8,34(2H, m), 8,73(2H, dd, J=4,45, 1,65 Hz).
Następujące związki wytworzono metodami podobnymi do opisanych w przykładzie 1 i 2.
P r z y k ł a d 3
3-[3-cyjano-4-{(2-metoksy)etoksymetylo}oksyfenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 3,22(3H, s), 3,47-3,51(2H, m), 3,80-3,83(2H, m), 5,52(2H, s), 7,53(1H, d, J=9,08 Hz), 7,79(1H, d, J=4,95 Hz), 7,88(1H, s), 8,30-8,35(2H, m), 8,60(1H, d, J=4,95 Hz)
P r z y k ł a d 4
3-[4-(4-metylo-1-piperazyno)-3-nitrofenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,39(3H, s), 2,62-2,66(7H, m), 3,19-3,23(4H, m), 7,20(1H, d, J=8,74 Hz), 7,81(1H, d, J=5,11 Hz), 7,91(1H, s), 8,15(1H, dd, J=8,74, 1,98 Hz), 8,48(1H, d, J=1,98 Hz), 8,63(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 5
3-(4-izobutyloamino-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Pomarańczowy proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,98(6H, d, J=6,59 Hz) 1,94-2,04(1H, m), 2,56(1H, s), 3,17-3,32 (2H, m), 7,28(1H, d, J=9,40 Hz), 7,77-7,87(2H, m), 8,17(1H, dd, J=9,40, 1,98 Hz), 8,43-8,58(2H, m), 8,81(1H, d, J=1,98 Hz).
P r z y k ł a d 6
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiofenylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,56(3H, s), 7,03(1H, d, J=8,58 Hz), 7,57-7,87(7H, m), 8,20(1H, d, J=8,58 Hz), 8,61(1H, d, J=5,12 Hz), 8,88(1H, s), 15,04(1H, s).
P r z y k ł a d 7
3-(4-izobutylotio-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,07(6H, d, J=6,60 Hz), 1,91-1,96(1H, m), 2,57(3H, s), 3,03(2H, d, J=6,76), 7,80-7,89(3H, m), 8,33(1H, dd, J=8,41, 1,98 Hz), 8,61(1H, d, J=5,12 Hz), 8,84(1H, d, J=1,98 Hz).
P r z y k ł a d 8
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiometylooksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 5,95(2H, s), 7,27-7,51(5H, m), 7,71-7,88(3H, m), 8,33(1H, dd, J=8,91, 2,15 Hz), 8,53-8,61(2H, m), 14,92(1H, s).
P r z y k ł a d 9
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(4-metylotiometylooksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,22 (3H, s), 2,57(3H, s), 5,58(2H, s), 7,65-7,89(3H, m), 8,31(1H, dd, J=8,41, 1,65 Hz), 8,54-8,61(2H, m), 14,94(1H, s).
P r z y k ł a d 10
3-(4-benzyloksymetylooksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,68(3H, s), 4,79(2H, s), 5,48(2H, s), 7,30-7,38(5H, m), 7,52(1H, d, J=8,90 Hz), 7,79(1H, d, J=5,44 Hz), 7,90(1H, s), 8,24(1H, dd, J=8,90, 2,14 Hz), 8,57(1H, d, J=2,14Hz), 8,66(1H, d, J=5,44 Hz).
P r z y k ł a d 11
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahydropiranylometylo)oksyfenylo]-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek
PL 208 260 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,81(6H, m), 2,57(3H, s), 3,43-4,26(4H, m), 7,58(1H, d, J=8,91 Hz), 7,80(1H, d, J=4,62 Hz), 7,88(1H, s), 8,30(1H, dd, J=8,91, 1,82 Hz), 8,53(1H, d, J=1,82 Hz), 8,60(1H, d, J=4,62 Hz).
P r z y k ł a d 12
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie N-tlenku izonikotynianu metylu
13,9 g N-tlenku kwasu izonikotynowego dodano do 209 ml chlorku metylenu, po czym dodano 29,7 g 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolinę i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Do tej mieszaniny, którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, dodano 32,1 g metanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform-aceton (3:1) uzyskując 11,1 g białego proszku.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3,95(3H, s), 7,88(2H, d, J=7,25 Hz), 8,22(2H, J=7,25 Hz)
2) Wytwarzanie 2-cyjanoizonikotynianu metylu
11,1 g kryształu otrzymanego według 1) rozpuszczono w 170 ml acetonitrylu, po czym dodano 14,6 g trietyloaminy i 21,5 g trimetylosililonitrylu oraz mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform-aceton (95:5) uzyskując 8,44 g jasnożółtego proszku.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4,01(3H, s), 8,08(1H, d, J=5,45 Hz), 8,24(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,45 Hz)
3) Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-cyjanoizonikotynowego 8,44 g kryształu otrzymanego według 2) dodano do 85 ml metanolu, po czym dodano 1,84 g hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chloroform i mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Wytrącony kryształ odsączono, przemyto chloroformem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 4,15 g jasnożółtego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,72(2H, s), 8,05(1H, d, J=5,12 Hz), 8,31(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,12 Hz), 10,23(1H, s)
4) Wytwarzanie związku tytułowego
2,67 g 4-cyjanopirydyny rozpuszczono w 40 ml metanolu, po czym dodano 0,83 g metanolanu sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie dodano 4,15 g kryształu otrzymanego według 3) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 37 godzin. Po zakończeniu reakcji, stały osad odsączono, przemyto metanolem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 3,66 g związku tytułowego w postaci żółtego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,01(2H, dd, J=4,54, 1,57 Hz), 8,31(1H, dd, J=5,11, 1,65 Hz), 8,53(1H, dd, J=1,65, 0,50 Hz), 8,80(2H, dd, J=4,54, 1,57 Hz), 8,93(1H, dd, J=5,11, 0,50 Hz).
P r z y k ł a d 13
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,60 Hz), 2,00-2,12(1H, m), 4,04(2H, d, J=6,43 Hz), 7,57(1H, d, J=9,07 Hz), 8,00(2H, d, J=6,10 Hz), 8,31(1H, dd, J=6,10, 1,98 Hz), 8,55(1H, d, J=l,98 Hz), 8,74(2H, d, J=6,10 Hz), 14,92(1H, s).
P r z y k ł a d 14
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-N-piwaloiloksymetylo-1,2,4-triazol
354 mg proszku otrzymanego według przykładu 1 rozpuszczono w 3 ml DMF, po czym dodano 181 mg chlorku piwaloiloksymetylu i 276 mg węglanu potasu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu, przemyto wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsą czeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform-aceton (95:5) i otrzymano 358 mg związku tytułowego w postaci białego proszku.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,06-1,11(6H, m), 1,26-1,27(9H, m), 2,11-2,29(1H, m), 2,64-2,68(3H, m), 3,91-3,98(2H, m), 6,13-6,19(2H, m), 7,12-7,26(2H, m), 7,49-7,59(2H, m), 7,82-8,05(3H, m), 8,27-8,37(2H, m), 8,60-8,72(3H, m)
Następujące związki wytworzono sposobami podobnymi do opisanych w przykładach 1, 2 lub 12.
PL 208 260 B1
P r z y k ł a d 15
3-(4-butoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnozielony kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,34(3H, t, J=7,29 Hz), 1,70(2H, m), 1,75(2H, m), 7,60(1H, d, J=8,91 Hz), 8,00(każdy 2H, d, J=5,94 Hz), 8,29(1H, dd, J=8,91, 2,16 Hz), 8,50(1H, d, J=2,16 Hz), 8,74(każdy 2H, d, J=5,94 Hz).
P r z y k ł a d 16
5-(4-izopropoksy-3-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,34(3H, d, J=5,94 Hz), 1,36(3H, d, J=5,94 Hz), 4,94(1H, m), 7,60(1H, d, J=8,91 Hz), 8,00(każdy 2H, d, J=5,94 Hz), 8,29(1H, dd, J=8,91, 2,16 Hz), 8,50(1H, d, J=2,16 Hz), 8,74(każdy 2H, d, J=5,94 Hz).
P r z y k ł a d 17
5-(2-chloro-4-pirydylo)-3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol
Brązowy kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,97(3H, d, J=6,48 Hz), 1,01(3H, d, J=6,48 Hz), 2,08(1H, m), 4,04(2H, d, J=6,48 Hz), 7,58(1H, d, J=9,18 Hz), 8,01-8,05(2H, m), 8,31(1H, dd, J=9,18, 2,16 Hz), 8,56-8,58(2H, m).
P r z y k ł a d 18
3-(2-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,76 Hz), 2,08(1H, m), 4,02(2H, d, J=6,43 Hz), 7,54(2H, m), 8,03(1H, t, J=7,67 Hz), 8,19(1H, d, J=7,92 Hz), 8,31(1H, d, J=8,91 Hz), 8,50(1H, s), 8,74(1H, d, J=4,62 Hz), 14,93(1H, brs).
P r z y k ł a d 19
3-(3-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Szarawobiały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,60 Hz), 2,08(1H, m), 4,03(2H, d, J=6,27 Hz), 7,57(2H, m), 8,32(1H, dd, J=1,98, 8,91 Hz), 8,41(1H, d, J=8,08 Hz), 8,54(1H, d, J=1,98 Hz), 8,68(1H, d, J=3,79 Hz), 9,25(1H, d, J=2,15 Hz).
P r z y k ł a d 20
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,04(6H, d, J=6,76 Hz), 2,11(1H, m), 2,57(3H, s), 4,01(2H, d, J=6,60 Hz), 7,45(1H, d, J=8,58 Hz), 7,79(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,30(1H, d, J=8,74 Hz), 8,33(1H, s), 8,59(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 21
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Żółtawobiały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 4,02(3H, s), 7,58(1H, d, J=9,07 Hz), 7,80(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,34(1H, dd, J=2,31, 8,91 Hz), 8,55(1H, d, J=2,31 Hz), 8,60(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 22
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-cyklopropylometoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,42(2H, m), 0,65(2H, m), 1,31(1H, m), 2,57(3H, s), 4,10(2H, d, J=7,09 Hz), 7,44(1H, d, J=8,60 Hz), 7,79(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,31(1H, d, J=9,07 Hz), 8,33(1H, s), 8,59(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 23
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,81(1H, d, J=5,61 Hz), 7,90(1H, s), 8,31(1H, dd, J=0,99, 5,11 Hz), 8,54(1H, s), 8,66(1H, d, J=5,11 Hz), 8,92(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 24
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek
PL 208 260 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 3,78(3H, s), 5,29(2H, s), 7,00(2H, d, J=8,74 Hz), 7,46(2H, d, J=8,74 Hz), 7,57(1H, d, J=8,74, Hz), 7,79(1H, d, J=4,78 Hz), 7,88(1H, s), 8,33(1H, dd, J=2,15, 8,74 Hz), 8,34(1H, s), 8,59(1H, d, 5,11 Hz).
P r z y k ł a d 25
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izopentyloksyfenylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,97(6H, d, J=6,60 Hz), 1,70(2H, m), 1,84(1H, m), 2,57(3H, s), 4,26(2H, t, J=6,52 Hz), 7,48(1H, d, J=8,58 Hz), 7,79(1H, d, J=4,78 Hz), 7,88(1H, s), 8,32(1H, dd, J=2,31, 8,58 Hz), 8,33(1H, s), 8,59(1H, d, J=4,78 Hz), 14,80(1H, brs).
P r z y k ł a d 26
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Brązowy proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 4,01(3H, s), 7,47(1H, d, J=5,77 Hz), 7,88(1H, s), 8,35(2H, m), 8,59(1H, d, J=5,28 Hz).
P r z y k ł a d 27
3-(2-chloro-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,80(1H, d, J=5,28 Hz), 7,89(1H, s), 8,02(1H, d, J=5,11 Hz), 8,05(1H, s), 8,59(1H, d, J=5,11 Hz), 8,64(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 28
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-propargiloksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 3,76(1H, s), 5,12(2H, d, J=1,81 Hz), 7,52(1H, d, J=8,41 Hz), 7,79(1H, d, J=5,61 Hz), 7,88(1H, s), 8,36(1H, d, J=8,25 Hz), 8,37(1H, s), 8,60(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 29
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{((2-chloroetoksy)etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,79(3H, s), 3,59-3,72(8H, m), 3,85(2H, m), 4,40(2H, m), 7,53(1H, d, J=8,91 Hz), 8,31(1H, d, J=5,28 Hz), 8,38(1H, dd, J=1,98, 8,91 Hz), 8,43(2H, szeroki s), 8,83 (1H, d, J=6,10 Hz).
P r z y k ł a d 30
3-(2-izobutylotio-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,06(6H, d, J=6,60 Hz), 1,08(6H, d, J=5,61 Hz), 1,99(1H, m), 2,19(1H, m), 3,14(2H, d, J=6,76 Hz), 3,94(2H, d, J=6,43 Hz), 7,17(1H, d, J=8,91 Hz), 7,60(1H, d, J=4,45 Hz), 7,85(1H, s), 8,22(1H, dd, J=1,98, 8,74 Hz), 8,53(1H, s), 8,54(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 31
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyetoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,65(3H, s), 3,51(3H, s), 3,87(2H, t, J=4,70 Hz), 4,33(2H, t, J=4,62 Hz), 7,16(1H, d, J=8,58 Hz), 7,82(1H, brs), 7,91(1H, s), 8,28(1H, dd, J=2,15, 8,58 Hz), 8,31(1H, s), 8,56(1H, d, J=5,28 Hz).
P r z y k ł a d 32
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,66(3H, s), 3,42(3H, s), 3,66(2H, m), 3,84(2H, m), 3,96(2H, m), 4,25(2H, m), 7,01(1H, d, J=8,91 Hz), 7,78(1H, d, J=5,28 Hz), 7,89(1H, s), 8,19(1H, dd, J=2,31, 8,74 Hz), 8,26(1H, d, J=2,14 Hz), 8,63(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 33
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(<2-metoksyetoksy>etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,81(3H, s), 3,23(3H, s), 3,43(2H, m), 3,51-3,57(4H, m), 3,65(2H, m), 3,84(2H, m), 4,39(2H, m), 7,53(1H, d, J=8,91 Hz), 8,33(1H, d, J=6,02 Hz), 8,39(1H, d, J=8,91 Hz), 8,44(2H, s), 8,84(1H, d, J=6,02 Hz).
P r z y k ł a d 34
3-(2-metoksy-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
PL 208 260 B1
Żółty kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,76 Hz), 2,08(1H, m), 3,92(3H, s), 4,03(2H, d, J=6,43 Hz), 7,40(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,74 Hz), 7,61(1H, d, J=5,77 Hz), 8,30(1H, dd, J=2,15, 8,75 Hz), 8,32(1H, d, J=5,11 Hz), 8,53(1H, d, J=1,98 Hz), 14,88(1H, brs).
P r z y k ł a d 35
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(1-oksy-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,01(2H, dd, J=1,98, 5,36 Hz), 8,29(1H, dd, J=1,65, 5,11 Hz), 8,40(2H, dd, J=1,98, 5,36 Hz), 8,52(1H, d, J=1,65 Hz), 8,92(1H, dd, J=1,65, 5,11 Hz).
P r z y k ł a d 36
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3,41(3H, s), 3,60(2H, m), 3,79(2H, m), 3,97(2H, m), 4,35(2H, m), 7,18(1H, d, J=7,24 Hz), 8,24-8,28(3H, m), 8,45(1H, s), 8,81(1H, d, J=5,28 Hz).
P r z y k ł a d 37
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-chloro-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,02(1H, d, J=5,11 Hz), 8,08(1H, s), 8,31(1H, dd, J=1,65, 5,11 Hz), 8,55(1H, s), 8,63(1H, d, J=5,11 Hz), 8,94(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 38
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-fenylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,55(3H, m), 7,98(1H, d, J=4,95 Hz), 8,17(2H, m), 8,35(1H, d, J=4,95 Hz), 8,58(2H, m), 8,88(2H, dd, J=4,95 Hz), 8,93(1H, d, J=4,95 Hz).
P r z y k ł a d 39
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie N-tlenku (N2-tert-butoksykarbonylo)hydrazydu kwasu izonikotynowego
585 ml chlorku metylenu dodano do 39,0 g N-tlenku kwasu izonikotynowego, po czym dodano 34,0 g trietyloaminy, mieszaninę ochłodzono w atmosferze argonu do temperatury -15°C. Do tej mieszaniny dodano kroplami 33,5 g chlorowęglanu etylu w 117 ml chlorku metylenu i mieszano w temperaturze od -5°C do -10°C przez jedną godzinę. Następnie do tej mieszaniny dodano kroplami 44,4 g estru tert-butylowego kwasu carbagzic w 117 ml chlorku metylenu i pozostawiono mieszając do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po 15 godzinach stały osad odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 49,7 g białego kryształu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,42(9H, s), 7,82(2H, d, J=7,09 Hz), 8,33(2H, d, J=7,09 Hz), 9,02(1H, s), 10,44(1H, s)
2) Wytwarzanie p-toluenosulfonianu 2-cyjanohydrazydu kwasu izonikotynowego (3/2 sól kwasu p-toluenosulfonowym)
228 ml dioksanu dodano do 30,4 g kryształu otrzymanego według 1), a następnie dodano 13,1 g cyjanku trimetylosililu i 38,8 g chlorku N,N-dimetylokarbamoilu, mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym przemyto 1,5 M wodnym roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu po czym dodano 68,5 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Wytrącony kryształ odsączono, przemyto octanem etylu i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 40,3 g białego kryształu 2).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28(4,5H, s), 7,12(3H, dd, J=7,92 & 0,66 Hz), 7,48(3H, dd, J=7,92 & 0,66 Hz), 8,10(1H, dd, J=5,11 & 1,81 Hz), 8,39(1H, dd, J=1,81 & 0,33 Hz), 8,99(1H, dd, J=5,11 & 0,33 Hz)
3) Wytwarzanie 5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazolu
9,98 g 4-cyjanopirydyny rozpuszczono w 250 ml metanolu, po czym dodano 7,77 g metanolanu sodu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie dodano 40,3 g kryształu otrzymanego według 2) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji, wytrącony kryształ odsączono, przemyto metanolem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 16,3 g żółtego kryształu.
PL 208 260 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,01(2H, dd, J=4,54 & 1,57 Hz), 8,31(1H, dd, J=5,11 & 1,65 Hz), 8,53(1H, dd, J=1,65 & 0,50 Hz), 8,80(2H, dd, J=4,54 & 1,57 Hz), 8,93(1H, dd, J=5,11 & 0,50 Hz)
4) Wytwarzanie 5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazolu
Do 3,0 g kryształu otrzymanego według 3) dodano 45 ml etanolu i 15 ml 1-metylo-2-pirolidonu oraz mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 19 godzin. Kryształ odsączono, potem przemyto mieszaniną etanolu i 1-metylo-2-pirolidonu (3:1) i etanolem oraz osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 2,71 g żółtego kryształu.
5) Wytwarzanie soli kwasu p-toluenosulfonowego 5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazolu
Do 2,48 g kryształu otrzymanego według 4) dodano 5 ml etanolu i 30 ml wody, po czym dodano 3,8 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Wytrącony kryształ odsączono, później przemyto mieszaniną etanolu i wody (1:6), wodą, a następnie etanolem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 3,5 g białego kryształu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 7,12(2H, dd, J=7,75 & 0,50 Hz), 7,48(2H, dd, J=7,75 & 0,50 Hz), 8,33(1H, dd, J=5,12 & 1,65 Hz), 8,45(2H, d, J=6,11 Hz), 8,57(1H, dd, J=1,65 & 0,66 Hz), 8,96-9,02(3H, m).
6) Wytwarzanie przedmiotowego związku
Do 3,36 g kryształu otrzymanego według 5) dodano 17 ml etanolu i 17 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór węglanu sodu (0,74 g węglanu sodu w 17 ml wody) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrącony kryształ odsączono, później przemyto wodą i etanolem oraz osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 1,89 g związku tytułowego w postaci jasnożółtego kryształu.
Przykłady testowe
Sposób oceny wpływu obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu in vivo
Każdy związek testowy zawieszono w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy (MC) i podawano przymusowo doustnie samcom szczurów Wistar w wieku siedmiu tygodni (4 szczury na grupę) stosując sondę, w dawce 0,3 mg/5 ml/kg (1 mg/5 ml/kg np. dla Przykładu 17 i Związek 44 według J. Medicinal Chemistry, (1975) jako kontrolę). 6 godzin po podaniu związku testowego pobrano krew z zatoki ocznej. Każdą próbkę krwi pozostawiono przez jedną godzinę do skrzepnięcia, a następnie wirowano przy 2000 x g przez 10 minut uzyskując osocze. Poziom kwasu moczowego w osoczu określono stosując zestaw (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.; metoda z zastosowaniem kwasu fosfowolframowego) i stosując następujący wzór obliczono stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu:
Stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu = (1-Średni poziom kwasu moczowego w osoczu w grupie otrzymującej związek testowy/średni poziom kwasu moczowego w osoczu w grupie otrzymującej MC) x 100
T a b e l a 1
| Przykład nr | Stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu |
| 1 | 2 |
| Przykład 1 | 66,5% |
| Przykład 2 | 62,3% |
| Przykład 3 | 40,0% |
| Przykład 4 | 43,9% |
| Przykład 5 | 39,9% |
| Przykład 6 | 40,6% |
| Przykład 7 | 42,7% |
| Przykład 8 | 32,5% |
| Przykład 9 | 35,7% |
| Przykład 10 | 41,6% |
| Przykład 11 | 41,6% |
PL 208 260 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| Przykład 12 | 51,1% |
| Przykład 13 | 46,8% |
| Przykład 14 | 43,0% |
| Przykład 15 | 41,2% |
| Przykład 16 | 36,1% |
T a b e l a 2
| Przykład nr | Stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu |
| Przykład 17 | 40,6% |
| Przykład 20 | 67,5% |
| Przykład 21 | 52,9% |
| Przykład 22 | 32,6% |
| Przykład 23 | 41,1% |
| Przykład 24 | 38,3% |
| Przykład 25 | 47,2% |
| Przykład 26 | 37,9% |
| Przykład 27 | 32,9% |
| Przykład 28 | 35,3% |
| Przykład 29 | 40,7% |
| Przykład 31 | 36,5% |
| Przykład 32 | 52,0% |
| Przykład 33 | 44,7% |
| Przykład 35 | 46,8% |
| Przykład 37 | 33,6% |
Kontrola pozytywna
Japoński opis patentowy Publikacja nr 49-46622 (Związek według Przykładu 3) - 11,1%
Japoński opis patentowy Publikacja nr 50-24315 (Związek według Przykładu 2) - 26,1%
Japoński opis patentowy Publikacja nr 50-24315 (Związek według Przykładu 1) - 0,4%
J. Medicinal Chemistry, 1975, tom 18, nr 9 (Związek 44) - 7,7%
Związki 1,2,4-triazolu mające wysoką aktywność hamowania oksydazy ksantynowej i przydatne jako środki terapeutyczne w przypadku hiperurycemii i dny spowodowanej hiperurycemią, wywołanych zwiększoną produkcją kwasu moczowego, dostarcza się wybierając związki reprezentowane wzorem ogólnym (1) według niniejszego wynalazku.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek 1,2,4-triazolu o wzorze wzorem ogólnym (1) ι3Ν Ι-Ν w którymR2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyn podstawiony przez cyjano, metyl, lub atom fluorowca;R1 oznacza niepodstawiony pirydyl, lub pirydyn podstawiony przez atom fluorowca, cyjano lub fenyl jako podstawnik, N-tlenek pirydyny odpowiadający tym pirydylom, fenyl podstawiony przez cyjano lub nitro, lub fenyl, który oprócz cyjano lub nitro, może być podstawiony w 4-tej pozycji przez metoksy-, izopropyloksy-, propargyloksy-, butoksy-, izobutoksy-, izopentyloksy-, metoksyetoksy-, fenylotiometylooksy-, metylotiometylooksy-, benzyloksymetyloksy-, cyklopropylometoksy-, 4-metoksybenzylo)oksy-, (2-metoksyetoksy)etoksy-, [(2-metoksy)etoksy]metyloksy-, (2-tetrahydropiranylometylo)oksy-, {(2-chloroetoksy)etoksy}etoksy-, [(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy-,N-metylopiperazyno, butylotio, fenylotio, lub butyloamino, pod warunkiem, że R1 nie oznacza niepodstawionego pirydylu, ani N-tlenku pirydyny odpowiadającego tym grupom pirydylowym w przypadku gdy R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyl podstawiony metylem,R3 oznacza atom wodoru lub metyl podstawiony przez piwaloiloksy i w każdym przypadku R3 związany jest z jednym spośród atomów azotu w pierścieniu 1,2,4-triazolu reprezentowanego wzorem ogólnym (1), lub jego hydrat lub sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim jeden z niżej wymienionych związków:3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-[3-cyjano-4-{(2-metoksy)etoksymetylo}oksyfenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-[4-(4-metylo-1-piperazyno)-3-nitrofenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(4-izobutyloamino-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiofenylo)-1,2,4-triazol,3-(4-izobutylotio-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiometylooksyfenylo)-1,2,4-triazol,5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(4-metylotiometylooksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,3-(4-benzyloksymetylooksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahydropiranylometylo)oksyfenylo]-1,2,4-triazol,5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-N-piwaloiloksymetylo-1,2,4-triazol,3-(4-butoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(4-izopropoksy-3-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(2-chloro-4-pirydylo)-3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(3-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-cyklopropylometoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izopentyloksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-chloro-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-propargiloksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{((2-chloroetoksy)etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,PL 208 260 B13-(2-izobutylotio-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyetoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(<2-metoksyetoksy>etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,3-(2-metoksy-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(1-oksy-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-chloro-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-fenylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
- 3. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim jeden z niżej wymienionych związków:3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
- 4. Lek zawierający jako substancję aktywną związek określony w jednym z zastrz. 1 - 3 lub jego hydrat, lub sól.
- 5. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku do hamowania oksydazy ksantynowej.
- 6. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku przeciw dnie moczanowej.
- 7. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku przeciw hiperurycemii.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002017825 | 2002-01-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368672A1 PL368672A1 (pl) | 2005-04-04 |
| PL208260B1 true PL208260B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=27653386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368672A PL208260B1 (pl) | 2002-01-28 | 2002-12-03 | Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7074816B2 (pl) |
| EP (1) | EP1471065B1 (pl) |
| JP (1) | JP3600832B2 (pl) |
| CN (1) | CN1561340B (pl) |
| AR (1) | AR042602A1 (pl) |
| AT (1) | ATE387438T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002349754B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0212775B8 (pl) |
| CA (1) | CA2462132C (pl) |
| DE (1) | DE60225341T2 (pl) |
| DK (1) | DK1471065T3 (pl) |
| ES (1) | ES2300486T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04004037A (pl) |
| NO (1) | NO326941B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ531673A (pl) |
| PL (1) | PL208260B1 (pl) |
| PT (1) | PT1471065E (pl) |
| RU (1) | RU2293733C2 (pl) |
| TW (1) | TWI257926B (pl) |
| WO (1) | WO2003064410A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401777B (pl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1826335A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-08-30 | 株式会社富士药品 | 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体 |
| US20060189811A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-08-24 | Fujiyakuhin Co., Ltd. | Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor |
| WO2006121995A2 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
| WO2007019153A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Methods for treating hypertension |
| US7947707B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-05-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
| KR20090031744A (ko) * | 2006-06-22 | 2009-03-27 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 항암제 내성 극복제 |
| WO2008010315A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Nippon Medical School Foundation | Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| BRPI0718611A2 (pt) * | 2006-11-13 | 2014-02-25 | Takeda Pharmaceuticals North America Inc | Métodos para preservar a função renal utilizando inibidores da xantina oxidoredutase. |
| EP2120956A4 (en) * | 2007-01-19 | 2010-01-20 | Takeda Pharmaceuticals North A | METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING THE NUMBER OF DROUGHT ERYTHEMES USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS AND INFLAMMATORY AGENTS |
| JO2784B1 (en) * | 2007-10-18 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 5,3,1 - Triazole substitute derivative |
| DK2217577T3 (da) | 2007-11-27 | 2014-10-20 | Ardea Biosciences Inc | Hidtil ukendte forbindelser og præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| EP2165705A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Use of a compound capable of reducing the uric acid level for the prevention and/or the treatment of lung inflammation and fibrosis |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| RU2412180C1 (ru) * | 2009-07-29 | 2011-02-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов |
| WO2012033941A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| JP5862897B2 (ja) * | 2010-11-01 | 2016-02-16 | 株式会社三和化学研究所 | 腎機能障害の予防又は治療に用いる医薬 |
| WO2012081736A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Continuous arycyclic compound |
| WO2012118485A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Empire Technology Development Llc | Temperature controlled variable reflectivity coatings |
| RU2476428C1 (ru) * | 2011-09-01 | 2013-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" | Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола |
| WO2013187496A1 (ja) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 芳香族複素環化合物 |
| RU2639149C2 (ru) | 2012-07-25 | 2017-12-20 | Фудзиякухин Ко., Лтд | Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения |
| CN104411686B (zh) | 2012-07-25 | 2016-08-31 | 株式会社富士药品 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法及中间体 |
| CN103724329B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-02-18 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
| CN104042577B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-08-24 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种稳定的托匹司他片及其制备方法 |
| CN105315260A (zh) * | 2014-07-29 | 2016-02-10 | 北京海步医药科技股份有限公司 | 一种托布司他一水合物晶型及其制备方法 |
| CN105348264B (zh) * | 2014-08-18 | 2018-01-16 | 上海医药工业研究院 | 一种托吡司他的合成方法 |
| CN105367490B (zh) * | 2014-08-18 | 2019-01-04 | 上海医药工业研究院 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
| CN104151297B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-03-16 | 王庆本 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
| JP6684264B2 (ja) * | 2015-02-17 | 2020-04-22 | 株式会社三和化学研究所 | 心不全の予防又は治療のための医薬 |
| WO2016136727A1 (ja) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | 国立大学法人鳥取大学 | 認知症の予防及び／又は治療のための医薬 |
| WO2016134854A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Pharmathen S.A. | Methods for the preparation of topiroxostat and intermediates thereof |
| CN105693699B (zh) * | 2015-03-30 | 2019-06-18 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 托吡司他的晶型及其制备方法 |
| CN104910068B (zh) * | 2015-04-24 | 2017-07-14 | 南京医科大学 | 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 |
| CN106279111A (zh) * | 2015-05-12 | 2017-01-04 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种精制托吡司他的新方法 |
| CN104961730B (zh) * | 2015-06-18 | 2017-05-17 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托吡司他新晶型及其制备方法 |
| CN105130958B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-10-31 | 济南康和医药科技有限公司 | 5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺 |
| CN105294656A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-02-03 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 一种托匹司他的制备工艺和方法 |
| CN106336399A (zh) * | 2015-11-03 | 2017-01-18 | 江苏悦兴药业有限公司 | 托匹司他工艺杂质的制备方法 |
| CN105294584A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 中国医科大学 | 1-取代苯基-1h-1,2,3-三唑类化合物、制备方法及其用途 |
| CN105399732A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-16 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种托匹司他的制备方法 |
| CN106008465A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-10-12 | 江苏悦兴药业有限公司 | 一种托匹司他杂质的合成方法 |
| CN108250183A (zh) * | 2016-12-29 | 2018-07-06 | 北京诚济制药有限公司 | 一种高纯度的托匹司他的制备方法 |
| CN109721586B (zh) * | 2017-10-27 | 2021-03-02 | 中国医科大学 | 一种5-苄基-3-吡啶基-1h-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN107652271B (zh) * | 2017-11-06 | 2020-06-16 | 上海中拓医药科技有限公司 | 一种托匹司他晶型i的制备方法 |
| CN108017619B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-08-11 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种托匹司他杂质及其制备方法 |
| CN113354616B (zh) * | 2020-03-05 | 2024-03-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 二芳基-1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途 |
| CN113666909B (zh) * | 2020-05-14 | 2024-07-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种托匹司他的制备方法 |
| CN114773262B (zh) * | 2022-05-19 | 2024-05-07 | 兄弟科技股份有限公司 | 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7112373A (pl) * | 1970-09-25 | 1972-03-28 | ||
| US3947577A (en) * | 1973-05-21 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | Anti-hyperuricemia composition |
| US3984558A (en) * | 1973-05-21 | 1976-10-05 | Merck & Co., Inc. | 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds used as bronchodilators |
| US3928361A (en) * | 1973-05-21 | 1975-12-23 | Merck & Co Inc | 1-(Sulfamoylphenylalkyl)-3,5-dipyridyl-1,2,4 triazoles |
| US3963731A (en) * | 1973-05-21 | 1976-06-15 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl containing 1-benzenesulfonyl triazoles |
| US3882134A (en) * | 1973-05-21 | 1975-05-06 | Merck & Co Inc | 1-Substituted-3,5-dipyridyl-1,2,4-triazoles |
| US4104393A (en) * | 1976-04-02 | 1978-08-01 | Merck & Co., Inc. | 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds |
| WO1993011433A1 (en) * | 1991-12-05 | 1993-06-10 | Wallac Oy | Luminescent lanthanide chelates |
| JP3217846B2 (ja) * | 1992-03-04 | 2001-10-15 | クミアイ化学工業株式会社 | トリアゾール誘導体及び殺虫剤 |
| AU1130700A (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-15 | Dow Agrosciences Llc | Insecticidal 1-(substituted pyridyl)-1,2,4-triazoles |
| KR100838447B1 (ko) * | 2001-02-21 | 2008-06-16 | 아스트라제네카 아베 | 헤테로폴리시클릭 화합물 및 대사향성 글루타메이트수용체 길항제로서의 그의 용도 |
-
2002
- 2002-12-03 AU AU2002349754A patent/AU2002349754B2/en not_active Ceased
- 2002-12-03 AT AT02781876T patent/ATE387438T1/de active
- 2002-12-03 NZ NZ531673A patent/NZ531673A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 US US10/495,322 patent/US7074816B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-03 MX MXPA04004037A patent/MXPA04004037A/es active IP Right Grant
- 2002-12-03 EP EP02781876A patent/EP1471065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-03 PT PT02781876T patent/PT1471065E/pt unknown
- 2002-12-03 BR BRPI0212775A patent/BRPI0212775B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 JP JP2003564033A patent/JP3600832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-03 CN CN028192761A patent/CN1561340B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-03 PL PL368672A patent/PL208260B1/pl unknown
- 2002-12-03 WO PCT/JP2002/012662 patent/WO2003064410A1/ja not_active Ceased
- 2002-12-03 RU RU2004106554/04A patent/RU2293733C2/ru active
- 2002-12-03 CA CA2462132A patent/CA2462132C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-03 DK DK02781876T patent/DK1471065T3/da active
- 2002-12-03 DE DE60225341T patent/DE60225341T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-03 ES ES02781876T patent/ES2300486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-09 TW TW091135529A patent/TWI257926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 AR ARP020104915A patent/AR042602A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-04 ZA ZA2004/01777A patent/ZA200401777B/en unknown
- 2004-03-15 NO NO20041075A patent/NO326941B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208260B1 (pl) | Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku | |
| JP6480944B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体 | |
| CZ234292A3 (en) | Amides, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said amides are comprised | |
| CZ2002599A3 (cs) | Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu | |
| SK10197A3 (en) | Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them | |
| WO2004110351A2 (en) | Heterocyclic compounds for treating hepatitis c virus | |
| JP3779725B2 (ja) | １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 | |
| JP2007169290A (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| JP2020528924A (ja) | １，３−ジ置換ケテン類化合物及びその使用 | |
| JP2005041802A (ja) | １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法 | |
| JP2005538997A (ja) | Ｔｇｆ−ベータシグナル伝達経路の阻害剤としてのピリジニル置換（１，２，３）トリアゾール | |
| JP2016534135A (ja) | ピロロピリダジン誘導体を含むタンパク質キナーゼ阻害剤 | |
| JP2026509578A (ja) | ｍＧｌｕＲ５及びＨＤＡＣ６の二重調節剤、並びにその使用 | |
| KR20050095317A (ko) | 신규 1, 2, 4-트리어졸계 화합물 및 그 제조 방법 | |
| KR20100068651A (ko) | 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물 및 그 제조 방법 | |
| HK1067132B (en) | 1,2,4-triazole compound | |
| JP2757353B2 (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JP2616584B2 (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製法 | |
| CA3285436A1 (en) | Novel azabicycle derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin, comprising same |