ES2301045T3 - Derivados de pirimido-becimidazol y su utilizacion como agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas. - Google Patents
Derivados de pirimido-becimidazol y su utilizacion como agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2301045T3 ES2301045T3 ES05778708T ES05778708T ES2301045T3 ES 2301045 T3 ES2301045 T3 ES 2301045T3 ES 05778708 T ES05778708 T ES 05778708T ES 05778708 T ES05778708 T ES 05778708T ES 2301045 T3 ES2301045 T3 ES 2301045T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- radical
- optionally substituted
- alkyl
- different
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas y en la que: A representa -CH2- o -C(O)-; R1 representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C1-C8) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo(C2-C6); o un radical de fórmula -(CH2)n-X1; R2 representa un radical alquilo(C1-C8) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; alquenilo(C2-C6); o un radical de fórmula -(CH2)n-X1; cada X1 representa, independientemente, un radical alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH2)n-V1-Y1, halo, nitro, ciano y arilo; V1 representa -O-, -S- o un enlace covalente; Y1 representa un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; n representa un entero de 0 a 6 y n'' un entero de 0 a 2 (entiéndase que cuando n es igual a 0, entonces X1 no representa el radical alcoxi); o bien R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, - un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, heterocicloalquilo y -C(O)-NV1''Y1'', representando V1'' e Y1'', independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); o - un radical de fórmula: (Ver fórmula) R3 representa un radical de fórmula -(CH2)S-R''3; R''3 representa el radical guanidino; un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C6) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C6); o un radical de fórmula -NW3W''3 W3 representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C1-C8); W''3 representa un radical de fórmula -(CH2)S''-Z3; Z3 representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C1-C8) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi(C1-C6), alquiltio(C1-C6) e hidroxi; alquenilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C6) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo; estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: el radical de fórmula -(CH2)S''''-V3-Y3, hidroxi, halo, nitro y ciano; V3 representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, NV''3 o un enlace covalente; Y3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; V3'' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); s'''' representa un entero de 0 a 4; o bien Z3 representa un radical de fórmula (Ver fórmula) s y s'' representan, independientemente, un entero de 0 a 6; B representa un radical mono- o bicíclico condensado, insaturado, aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre O, S y N y opcionalmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre: halo, nitro, ciano, oxi, -XB-YB, y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre: halo y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; XB representa un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -NRN-C(O)-; -C(O)-NRN-, -C(O)-O-, -SO2- o -SO2NH-; YB representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN, representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de
pirimido-bencimidazol y su utilización como
agonistas o antagonistas de los receptores de las
melanocortinas.
La presente solicitud tiene por objeto nuevos
derivados de pirimido-bencimidazol. Estos productos
tienen una buena afinidad por determinados subtipos de receptores
de melanocortinas, en particular de los receptores MC4. Son
particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y
las enfermedades en las que están implicados uno o más receptores
de las melanocortinas. La invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y su
utilización para la preparación de un medicamento.
Las melanocortinas representan un grupo de
péptidos que derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina
(POMC), y cuyas estructuras están relacionadas: la hormona
corticotropina (ACTH), la melanotropina \alpha
(\alpha-MSH), la \beta-MSH y la
\gamma-MSH (Eipper B. A. y Mains R. E., Endocr.
Rev. 1980, 1, 1-27). Las melanocortinas
realizan numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de
los esteroides en la corteza suprarrenal y la síntesis de la
eumelanina en los melanocitos. Regulan la toma de alimentos, el
metabolismo energético, la función sexual, la regeneración
neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca, así como
la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria.
Las melanocortinas poseen igualmente propiedades antiinflamatorias
y antipiréticas, y controlan la secreción de numerosas glándulas
endocrinas o exocrinas, tales como las glándulas sebáceas,
lacrimales, mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J. E. et
al. Pharmacol. Res. 2000 42, 393-420;
Abdel-Malelc Z. A., Cell Mol. Life Sci. 2001,
58, 434-441).
Los efectos de las melanocortinas están mediados
por una familia de receptores membranarios específicos con siete
dominios transmembranarios, que se acoplan a las proteínas G. A día
de hoy, se han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores
denominados MC1 a MC5. Estos receptores se diferencian por su
distribución tisular y por la afinidad de las diferentes
melanocortinas, no reconociendo los receptores MC2 más que a la
ACTH. La estimulación de los receptores de las melanocortinas
activa la adenilato ciclasa, con lo que se produce AMP cíclico.
Aunque no se ha esclarecido totalmente la función específica de cada
uno de los receptores, el tratamiento de los trastornos patológicos
o de las enfermedades se puede asociar a una afinidad por
determinados subtipos de receptores. Así, la activación de los
receptores MC1 se ha asociado al tratamiento de las inflamaciones,
mientras que su bloqueo se ha asociado al tratamiento de las
neoplasias malignas cutáneas. El tratamiento de los trastornos de
la nutrición se ha asociado a los receptores MC3 y MC4, el
tratamiento de la obesidad con los agonistas, y el tratamiento de
la caquexia y de la anorexia con los antagonistas. Otras
indicaciones asociadas a la activación de los receptores MC3 y MC4
son los trastornos de la actividad sexual, los dolores
neuropáticos, la ansiedad, la depresión y las toxicomanías. La
activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del
acné y de las dermatosis.
Los solicitantes han encontrado que los nuevos
compuestos de fórmula general (I) descritos a continuación poseen
una buena afinidad por los receptores de las melanocortinas. Actúan
preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos,
agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas se
pueden utilizar para tratar los estados patológicos o las
enfermedades metabólicas del sistema nervioso o dermatológicas, en
las que están implicados uno o más receptores de las melanocortinas,
tales como los ejemplos siguientes: los estados inflamatorios, los
trastornos de la homeostasia energética, de la toma de alimento, las
alteraciones ponderales (la obesidad, la caquexia, la anorexia),
las alteraciones de la actividad sexual (los trastornos de la
erección), el dolor y, más particularmente, el dolor neuropático. Se
puede citar igualmente los trastornos mentales (la ansiedad, la
depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (el acné,
las dermatosis, las neoplasias malignas cutáneas, los melanomas).
Estos compuestos se pueden utilizar igualmente para estimular la
regeneración nerviosa.
La invención tiene, pues, por objeto los
compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en forma racémica, de enantiómero o
todas las combinaciones de estas formas en las
que:
A representa -CH_{2}- o -C(O)-;
R_{1} representa el átomo de hidrógeno; un
radical alquilo(C_{1}-C_{8})
opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o más radicales halo
idénticos o diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6});
o un radical de fórmula
-(CH_{2})_{n}-X_{1}
R_{2} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}) opcionalmente
sustituido con hidroxi o uno o más radicales halo idénticos o
diferentes; alquenilo (C_{2}-C_{6}); o un
radical de fórmula
-(CH_{2})_{n}-X_{1};
cada X_{1} representa, independientemente, un
radical alcoxi(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo,
heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos
entre:
-(CH_{2})_{n'}-V_{1}-Y_{1},
halo, nitro, ciano y arilo;
V_{1} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
N representa un entero de 0 a 6 y n' un entero
de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1}
no representa el radical alcoxi);
o bien R_{1} y R_{2} forman junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos,
- un heterocicloalquilo o un heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o
diferentes elegidos entre: hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
heterocicloalquilo y
-C(O)-NV_{1}'Y_{1}', representando
V_{1}' y Y_{1}' , independientemente, el átomo de hidrógeno o un
alquilo(C_{1}-C_{6}); o
- un radical de fórmula:
R_{3} representa un radical de fórmula
-(CH_{2})_{S}-R'_{3};
R'_{3} representa el radical guanidino; un
heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y,
opcionalmente, sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un
heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y,
opcionalmente, sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de
fórmula -NW_{3}W'_{3}
W_{3} representa el átomo de hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{3} representa un radical de fórmula
-(CH_{2})_{S'}-Z_{3};
Z_{3} representa el átomo de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}) opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes
elegidos entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}) e hidroxi;
alquenilo(C_{2}-C_{6});
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes
alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o
diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o
diferentes elegidos entre: el radical de fórmula
-(CH_{2})_{S''}-V_{3}-Y_{3},
hidroxi, halo, nitro y ciano;
V_{3} representa -O-, -S-,
-NH-C(O)-, -NV'_{3} o un enlace
covalente;
Y_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
V'_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo(C_{1}-C_{6});
s'' representa un entero de 0 a 4;
o bien Z_{3} representa un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y s representa, independientemente,
un entero de 0 a
6;
\newpage
B representa un radical mono- o bicíclico
condensado, insaturado, aromático o no aromático, que contiene
opcionalmente uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes
elegidos entre O, S y N, y opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre: halo,
nitro, ciano, oxi, -X_{B}-Y_{B}, y arilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-S-, -C(O)-, -NR_{N}-C(O)-,
-C(O)-NR_{N}-,
-C(O)-O-, -SO_{2}- o -SO_{2}NH-;
Y_{B} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
R_{N} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6});
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En las definiciones indicadas más arriba, la
expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo,
preferentemente cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (cuando
no se ofrece más precisión) representa preferentemente un radical
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado,
tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo
o amilo, isopentilo, neopentilo,
2,2-dimetil-propilo, hexilo,
isohexilo o 1,2,2-trimetil-propilo.
El término alquilo(C_{1}-C_{8}) designa
un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o
ramificado, tales como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos
de carbono tal y como se definen más arriba, así como heptilo,
octilo, 1,1,2,2-tetrametil-propilo,
1,1,3,3-tetrametil-butilo. Por la
expresión alquilo sustituido con hidroxi hay que entender toda
cadena de alquilo lineal o ramificado, que contiene un radical
hidroxi colocado a lo largo de la cadena; así como una cadena que
contiene 3 átomos de carbono y un radical hidroxi; se pueden dar
como ejemplos HO-(CH_{2})_{3}-,
CH_{3}-CH(OH)-CH_{2}- y
CH_{3}-CH_{2}-CH(OH)-.
Por alquenilo, cuando no se ofrece más
precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una
insaturación (enlace doble), como por ejemplo vinilo, alilo,
propenilo, butenilo o pentenilo.
El término alcoxi designa los radicales en los
que el radical alquilo es tal y como se define más arriba, como por
ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi, pero
también butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi. El
término alcoxi-carbonilo designa preferentemente los
radicales en los que el radical alcoxi es tal y como se define más
arriba, como por ejemplo metoxi-carbonilo,
etoxi-carbonilo. El término alquiltio designa los
radicales en los que el radical alquilo es tal y como se define más
arriba, como por ejemplo metiltio, etiltio. El término guanidino
representa el radical -NHC(=NH)NH_{2}.
El término
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) designa un
sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7
átomos de carbono, y preferentemente los ciclos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión
heterocicloalquilo designa un sistema saturado monocíclico o
bicíclico condensado que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y al
menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios
heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, se eligen los
heteroátomos entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Como ejemplo de
heterocicloalquilo, se puede citar: los ciclos de 5 o 6 átomos que
contienen al menos un átomo de nitrógeno, tales como pirrolidina,
imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina,
isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, los
ciclos de más de 6 átomos y que contiene al menos un átomo de
nitrógeno, tales como azepán (azacicloheptano), azaciclooctano,
diazepán, decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina), pero
también los ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno, tales
como tetrahidrofurano (radical tetrahidofurilo) o tetrahidrotiofeno
(radical tetrahidrotienilo).
El término heterobicicloalquilo designa un
sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene
de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Como ejemplo de heterobicicloalquilo
se pueden citar azabicicloheptano y azabiciclooctano tales como
7-aza-biciclo[2,2,1]heptano,
2-aza-bicilo[2,2,2]octano
o
6-aza-biciclo[3,2,1]octano.
La expresión arilo representa un radical
aromático, constituido por un ciclo o varios ciclos condensados,
como por ejemplo el radical fenilo, naftilo, fluoroenilo o
antrilo.
La expresión heteroarilo designa un radical
aromático, que consiste en un ciclo o ciclos condensados,
conteniendo al menos un ciclo uno o varios heteroátomos idénticos o
diferentes elegidos entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplo
de radical heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen
al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo,
indolilo, benzoxadiazoilo, carbazolilo, fenoxazinilo,
tieno-piridinilo
(tieno[2,3-b]piridina,
tieno[3,2-b]piridina,
tieno[2,3-c]piridina,
tieno[3,2-c]piridina,
tieno[3,4-b]piridina,
tieno[3,4-c]piridina),
tieno-pirazinilo
(tieno[2,3-b]pirazina,
tieno[3,4-b]pirazina) pero también los
radicales que no contienen átomos de nitrógeno tales como tienilo,
benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo,
dihidrobenzofurilo, dibenzotienilo, tioxantenilo o piranilo.
\newpage
La terminología aralquilo (arilalquilo)
representa preferiblemente los radicales en los que los radicales
arilo y alquilo tal como se define más arriba como, por ejemplo,
bencilo o fenetilo.
La expresión radical mono- o bicíclico
condensado, insaturado, aromático se puede ilustrar bien mediante el
radical arilo tal como el definido anteriormente cuando dicho
radical aromático no contiene heteroátomo, bien por el radical
heteroarilo tal como el definido anteriormente cuando dicho radical
aromático contiene, al menos, un heteroátomo.
La expresión radical mono- o bicíclico
condensado, insaturado, no aromático y que no contiene ningún
heteroátomo la puede ilustrar el ciclopentenilo o cilohexenilo.
La expresión radical mono- o bicíclico
condensado, insaturado, no aromático y que contiene, al menos, un
heteroátomo se puede ilustrar mediante los radicales heteroarilo
tal como los definidos anteriormente y en los que al menos un
enlace doble está hidrogenado. Así, se pueden citar, a modo de
ejemplo, los radicales asociados a los ciclos siguientes:
dihidroindolilo, dihidrotiofeno (2,5-dihidrotiofeno,
2,3-dihidrotiofeno), tetrahidropiridina
(2,3,4,5-tetrahidropiridina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
1,2,3,4,-tetrahidropiridina),
tetrahidro-tieno-piridina
(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-b]pidirina,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina)
tetrahidropirimidina (2,3,4,5-tetrahidropirimidina,
1,2,3,4-tetrahidropirimidina,
1,4,5,6,-tetrahidropirimidina), tetrahidrobenzotiofeno
(4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno),
dihidrociclopentatiofeno
(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno,
benzodioxol, dihidro-benzodioxina.
Igualmente, en la presente solicitud, el radical
-(CH_{2})_{i} (i es un entero que puede representar n,
n', s, s' y s'' como se definen más arriba) representa una cadena
hidrocarbonada, lineal o ramificada, de i átomos de carbono.
Igualmente, el
radical -(CH_{2})_{3}- puede representar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, pero igualmente -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-.
radical -(CH_{2})_{3}- puede representar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, pero igualmente -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-.
Igualmente, según la presente solicitud, cuando
un radical tiene por fórmula -B-D-E,
representando D, por ejemplo, -C(O)-NH, esto
significa que el átomo de carbono de
-C(O)-NH- está unido a B y el átomo de
nitrógeno a E.
Preferiblemente, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula I tal como la definida más arriba y
caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De manera muy preferible, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba caracterizados porque R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}) y, más
particularmente, R_{1} y R_{2} presentan, independientemente, un
radical butilo, pentilo o isopentilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque R'_{3} representa un
heterocicloalquilo que contiene, al menos, un átomo de nitrógeno
opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo; o un
radical de fórmula -NW_{3}W'_{3} en la que W_{3} representa
un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}) y W'_{3} el
radical Z_{3} y Z_{3} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{8}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B representa un radical elegido entre:
fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, benzotienilo, tieno-piridinilo,
tieno-pirazinilo, indolilo, benzofurilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo,
tetrahidrobenzotienilo y dihidrociclopentatienilo.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con
uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre:
halo, nitro, ciano, oxi, -X_{B}-Y_{B}, y fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-S-, -C(O)-, -NR_{N}-C(O)- o
-C(O)-O-;
Y_{B} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
R_{N} representa el átomo de hidrógeno; o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B representa un radical elegido entre:
fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo,
tiazolilo, pirazinilo, benzotienilo,
tieno-piridinilo, tieno-pirazinilo,
indolilo, benzofurilo, ciclohexenilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrobenzotienilo
y dihidrociclopentatienilo.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con
uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre:
halo, nitro, ciano, -X_{B}-Y_{B}- y fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-S-, -C(O)- o -C(O)-O-;
Y_{B} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B representa un radical elegido entre:
fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo,
pirazinilo, benzotienilo, tieno-piridinilo,
indolilo, benzofurilo, ciclohexenilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrobenzotienilo
y dihidrociclopentatienilo.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con
uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre:
halo, nitro y -X_{B}-Y_{B};
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-C(O)- o -C(O)-O-;
Y_{B} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{6});
y muy preferiblemente, B está opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre: halo, nitro o -X_{B}-Y_{B};
X_{B} representa un enlace covalente u -O-, y Y_{B} representa
un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Muy preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I tal como la definida más arriba,
caracterizados porque R'_{3} representa un heterocicloalquilo que
contiene, al menos, un átomo de nitrógeno y, opcionalmente,
sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) y, en
particular, el radical piperidinilo o pirrolidinilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque R'_{3} representa un
heterocicloalquilo de 5 a 6 enlaces y que contienen un solo átomo
de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; o un radical de
fórmula -NW_{3}W'_{3} en la que W_{3} presenta el átomo de
hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}), W'_{3} representa
el radical Z_{3} y Z_{3} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Muy preferiblemente, la invención se refiere
igualmente a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque R'_{3} representa el radical
piperidinilo o pirrolidinilo, y s representa un entero de 2 a 4; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Muy preferiblemente igualmente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I tal como la definida más
arriba, caracterizados porque B representa un radical elegido entre:
fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
benzotienilo, tieno-piridinilo,
tieno-pirazinilo, indolilo, benzofurilo,
ciclohexenilo,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo
y dihidrociclopentatienilo.
Siguiendo las definiciones de los grupos
variables A, B, R_{1}, R_{2} y R_{3}, los compuestos según la
invención se pueden preparar en fase líquida según los diferentes
procedimientos A a C descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (1) según la
invención, en la que A representa -C(O)-, se pueden preparar
según el esquema A siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se describe en el esquema A, se puede
oxidar el derivado metilado (1) a ácido carboxílico (2) mediante
una disolución acuosa de permanganato de potasio a una temperatura
de 100ºC durante 3 a 6 horas (según procedimiento de Schmelkes
et al., J. Arn. Chem. Soc., 1944, 1631), o por una disolución
acuosa de dicromato de sodio en presencia de ácido sulfúrico a una
temperatura de 20 a 90ºC durante 1 a 3 horas (según procedimiento de
Howes et al., European J. Med. Chem., 1999, 34,
225-234). El ácido carboxílico (2) se puede unir a
una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de
acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC),
diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
1-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o carbonildiimidazol (CDI) con o sin
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un disolvente
orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o
dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para
dar lugar a la amida correspondiente (3). El tratamiento del
derivado fluorado o clorado (3) por una amina primaria en presencia
de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en
un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o
acetonitrilo a una temperatura de 20 a 100ºC durante 2 a 48 horas
dio lugar al derivado (4). La función nitro del compuesto (4) se
reduce mediante el tratamiento con cloruro de estaño dihidrato en
un disolvente inerte tal como el acetato de etilo o la
dimetilformamida a una temperatura de 60 a 80ºC durante 3 a 15
horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio
sobre carbón al 10% en un disolvente inerte tal como metanol,
etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una
temperatura de 18 a 25ºC, durante 2 a 8 horas para dar lugar a la
dianilina (5). A continuación, el derivado (5) se trata con un
orto-éster de isotiocianato en presencia de un agente de
acoplamiento unido a una resina o no tal como
diisopropilcarbodiimida o diciclohexil-carbodiimida
o la resina N-metilciclohexilcarbodiimida
N-metil-poliestireno, en presencia o no de
una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
metilato, etilato o terc-butilato de sodio, en un disolvente
inerte tal como tetrahidofurano, cloruro de metileno o cloroformo a
una temperatura de 20 a 70ºC durante 2 a 72 horas, o con microondas
(equipamiento de Personal Chemistry®), en un tubo cerrado, a 100ºC
durante 10 a 30 minutos, para conducir al derivado (6).
Alternativamente, el derivado (5) se puede tratar con un orto-éster
de isotiocianato en presencia de óxido de mercurio (II) amarillo y
de una cantidad catalítica de azufre, en presencia o no de una base
orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, metilato,
etilato o terc-butilato de sodio, en un disolvente polar tal
como metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20
a 80ºC, o con microondas (equipamiento de Personal Chemistry®), en
un tubo cerrado, a 100ºC durante 10 a 30 minutos, para dar lugar a
(6).
Etapa
1
Se calienta con reflujo durante 6 horas una
mezcla de
3-fluoro-4-nitrotolueno
(10 g, 1 eq) y de permanganato de potasio (25,5 g, 2,5 eq) en agua
(1 l) y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se
filtra sobre celita y la fase acuosa se lavada dos veces con éter
dietílico (2 x 300 ml). Se acidifica la fase acuosa, a 0ºC, con una
disolución de ácido clorhídrico concentrado y luego se concentra con
presión reducida a 40ºC hasta alcanzar un volumen de unos 300 ml. Se
filtra el precipitado formado y después se lava con éter de
petróleo y se seca para dar lugar al compuesto esperado en forma de
un sólido blanco (6,9 g; rendimiento del 58%).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H),
13,95 (m, 1H).
Etapa
2
Al ácido
3-fluoro-4-nitrobenzoico
(10 g, 1 eq) en disolución en THF anhidro (60 ml) se le añaden
sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (8 g,
1,1 eq) en disolución en THF (60 ml) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (11,4 g, 1,1 eq) en solución en cloroformo (60 ml). Se agita
la mezcla 2 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC y
después se le añade la diisoamilamina (12,2 ml, 1,1 eq). Después de
4 horas de agitación a una temperatura de unos 20ºC, se concentra
la mezcla de reacción con presión reducida a 40ºC. Se recupera el
residuo en diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). Después de la
decantación y las extracciones, se lavan las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y después
se concentran con presión reducida a 40ºC. La purificación mediante
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: de heptano 100%
a heptano/acetato de etilo 70:30) da el compuesto esperado (12,36 g;
rendimiento del 71%).
SM/CL: MM calculada = 324,4; m/z = 325,2
(MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,69 (d, 6H), 0,93 (d, 6H),
1,35-1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38
(AB, 1H), 7,63 (AB, 1H), 8,21 (t, 1H).
Etapa
3
Una mezcla de
3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida
(84 g, 1 eq), de 3-aminopropilpiperidina (1,9 g,
1,1 eq) y de carbonato de potasio (3,4 g, 2 eq) en acetonitrilo (150
ml) se calienta con reflujo durante 3 horas y después se concentra
con presión reducida a 40ºC. Se recupera el residuo mediante
diclorometano (200 ml) y agua (80 ml). Después de decantar y
extraer, se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y, después, se concentran con presión
reducida a 40ºC. La purificación del residuo mediante cromatografía
flash sobre gel de sílice (eluyente: de acetato de etilo 100% a
acetato de etilo/metanol 80:20) da el compuesto esperado en forma de
un aceite amarillo (5,5 g; rendimiento del 100%).
SM/CL: MM calculada = 446,6; m/z = 447,3
(MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H),
1,31-1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10
(t, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (AB, 1H), 6,91 (s, 1H), 8,09 (d, 1H),
8,44 (t, 1H).
Etapa
4
En un autoclave se añade la
N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3[(3-piperidin-1-il-propil)amino]benzamida
(1 g) en disolución a una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1
(100 ml) y paladio sobre carbón al 10% (100 mg). Después de 3 horas
de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de
unos 20ºC, se elimina el catalizador mediante filtración sobre
celita y se concentra el filtrado con presión reducida a 40ºC para
dar el compuesto esperado en forma de un aceite (910 mg, rendimiento
del 97%).
SM/CL: MM calculada = 416,6; m/z =417,3
(MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (d, 12H),
1,39-1,69 (m, 12H), 1,73 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,03
(m, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,36 (s, 1H),
6,42 (AB, 1H), 6,50 (AB, 1H).
Etapa
5
A una disolución de
4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1-il-propil)amino]benzamida
(1,55 g) en metanol (20 ml) se le añaden sucesivamente
3-isotiocianatotiofeno-2-carboxilato
de metilo (890 mg), óxido de mercurio II amarillo (1,6 g) y azufre
(30 mg). Se calienta la mezcla con reflujo durante 16 horas. Después
de enfriarla, se filtra la mezcla sobre celita y se concentra el
filtrado con presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo
mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: de
diclorometano 100% a diclorometano/metanol al 95:5) da el compuesto
esperado en forma de base libre. La sal clorhidrato correspondiente
se forma por la adición de una disolución de HCl a 1 N en éter
etílico a la disolución de la base libre en el acetato de etilo. El
precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto
clorhidrato esperado (920 mg).
SM/CL: MM calculada = 550,3; m/z = 549,8
(MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (s, 6H), 0,95 (s, 6H),
1,25-1,80 (m, 12H), 2,27 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,18
(m, 4H), 3,35 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,32 (AB, 1H),
7,77 (s, 1H), 8,25 (AB, 1H), 8,52 (AB, 1H), 9,72 (s, 1H).
A una suspensión de resina de
N-metilciclohexilcarbodiimida-N-metil- poliestireno
(265 mg, carga de 1,7 mmol/g, 3 eq) en tetrahidrofurano (1 ml),
colocada en un tubo de reacción "Personal Chemistry®" se le
añaden sucesivamente una disolución de
4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1-il-propil)amino]benzamida
(62 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) y una disolución de
3-isotiocianatotiofeno-2-carboxilato
de metilo (45 mg) en tetrahidrofurano (1 ml). Se cierra el tubo
mediante una cápsula, se coloca en el microondas "Personal
Chemistry®" y se calienta en agitación magnética a 100ºC durante
15 minutos. A continuación, se filtra la mezcla y se concentra el
filtrado con presión reducida a 40ºC. En un tubo de reacción
"Personal Chemistry®" se coloca una disolución del residuo en
metanol (3 ml) y trietilamina (30 mg), y se calienta con microondas
en agitación magnética a 100ºC durante 10 minutos. Después, se
concentra la mezcla con presión reducida a 40ºC. La purificación
del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:
de diclorometano 100% a diclorometano/metanol 90:10) da el
compuesto esperado en forma de base libre. La sal clorhidrato
correspondiente se forma por la adición de una disolución de HCl a 1
N en éter etílico a la disolución de la base libre en acetato de
etilo. Se filtra el precipitado obtenido y se seca para dar el
compuesto clorhidrato esperado (55 mg).
SM/CL: MM calculada = 600,4; m/z = 599,8
(MH+).
RNM (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (s, 6H), 0,96 (s, 6H),
1,21-1,81 (m, 12H), 2,20 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,30
(m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,37 (AB, 1H), 7,61 (m, 1H),
7,69 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,14 (AB, 1H), 8,32 (AB, 1H), 8,58 (AB,
1H), 9,1 (s, 1H).
Se puede convertir una amina primaria a
isotiocianato, mediante tratamiento con tiofosgeno en presencia de
una base terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina, en un
disolvente aprótico como diclorometano o tetrahidrofurano, a una
temperatura de 0 a 20ºC durante 0,1 a 2 horas.
A una disolución enfriada a 0ºC de
3-amino-2-tiofenocarboxilato
(2 g, 1 eq) y de trietilamina (3,9 g, 3 eq) en tetrahidrofurano
(100 ml) se le añade, gota a gota, tiofosgeno (1,1 ml, 1,1 eq). Se
agita la mezcla 15 minutos a 0ºC y luego se le añade agua (70 ml) y
éter dietílico (150 ml). Después de la decantación y las
extracciones, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera,
se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran con presión
reducida a 40ºC. La purificación del residuo mediante cromatografía
flash en gel de sílice (eluyente: de heptano 100% a heptano/acetato
de etilo 7:3) da el compuesto esperado en forma de polvo de color
crema (2,15 g, rendimiento del 85%).
RNM (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,84 (s, 3H), 7,26 (d, 1H),
7,98 (d, 1H).
Los isotiocianatos siguientes se han preparado
según un procedimiento análogo al descrito para el
3-isotiocianatotiofeno-2-carboxilato
de metilo:
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema de reacción A y de forma
similar al procedimiento descrito para la síntesis del clorhidrato
de
N,N-bis(3-metilbutil)-11-oxo-5-(3-piperidin-1-il-propil)-5,11-dihidrotieno[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]bencimidazol-7-carboxamida
o el clorhidrato de
N,N-bis(3-metilbutil)-12-oxo-5-(3-piperidin-1-il-propil)-5,12-dihidro[1]benzotieno-[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]bencimidazol-3-carboxamida,
se han preparado los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que R_{1}R_{2}N
representa uno de los radicales que
siguen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa uno de los radicales que
siguen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{3} representa uno de los
radicales que
siguen:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en la que A representa -C(O)- se pueden preparar también
según el esquema B siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se describe en el esquema B, el ácido
carboxílico (2) se puede convertir en el éster metílico (7) bien
por tratamiento con una disolución de
trimetilsilil-diazometano a una temperatura de 0 a
20ºC, bien por formación de una sal del carboxilato con ayuda de
una base inorgánica tal como el hidróxido de litio dihidrato o el
carbonato de cesio, a temperatura ambiente durante 30 minutos a 2
horas, en un disolvente orgánico inerte tal como el
tetrahidrofurano, seguido de la adición de dimetilsulfato a
temperatura ambiente y agitación con reflujo durante 5 a 15 horas.
El derivado fluorado o clorado (7) se puede tratar con una amina
primaria en presencia de una base inorgánica tal como el carbonato
de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como la
dimetilformamida o el facetonitrilo a una temperatura de 20 a 100ºC
durante 2 a 48 horas para conducir al derivado (8), La función
nitro del compuesto (8) se puede reducir mediante el tratamiento con
cloruro de estaño dihidrato en un disolvente inerte tal como
acetato de etilo o dimetilformamida, a una temperatura de 60 a 80ºC
durante 3 a 15 horas, o mediante la hidrogenación catalítica en
presencia de paladio sobre carbón al 10% en un disolvente inerte
tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos
disolventes, a una temperatura de 18 a 25ºC, durante 2 a 8 horas,
para dar lugar a la dianilina (9). A continuación, el derivado (9)
se trata con un orto-éster de isotiocianato en presencia de un
agente de acoplamiento unido a una resina o no tal como la
diisopropilcarbodiimida o la diciclohexilcarbodiimida o la resina
N-metilciclohexilcarbodiimida
N-metil-poliestireno, en presencia o no de
una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en
un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno
o cloroformo a una temperatura de 20 a 70ºC durante 2 a 72 horas, o
con microondas (equipamiento Personal Chemistry®), en un tubo
cerrado, a 100ºC durante 10 a 30 minutos para dar lugar al derivado
(10). Alternativamente, el derivado (9) se puede tratar con un
orto-éster de isotiocianato en presencia del óxido de mercurio (II)
amarillo y de una cantidad catalítica de azufre, en presencia o no
de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
metilato, etilato o terc-butilato de sodio, en un disolvente
polar tal como metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una
temperatura de 20 a 80ºC, o con microondas (equipamiento Personal
Chemistry®) en un tubo cerrado, a 100ºC durante 10 a 30 minutos
para dar lugar a (10). A continuación, el éster metílico (10) se
puede saponificar en presencia de una base inorgánica tal como el
hidróxido de litio dihidrato en una mezcla de disolventes polares
como el agua y el tetrahidrofurano a una temperatura de 20 a 70ºC
durante 3 a 17 horas. El ácido carboxílico resultante (11) se puede
acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un
agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC),
diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o carbonildiimidazol (CDI), con o sin
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente
orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o
dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para
dar lugar a la amida correspondiente (6).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) según la
invención, en la que A representa -CH_{2}-, se pueden preparar
según los esquemas C y C' siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se describe en el esquema C, el
derivado (4) preparado según el esquema de reacción A se puede
reducir al compuesto (12) con ayuda de borano o hidruro de litio y
aluminio en un disolvente aprótico como el tetrahidrofurano o el
éter dietílico a una temperatura de 0 a 70ºC, durante 18 a 24 horas.
A continuación, se puede tratar la dianilina (12) con un orto-éster
de isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento unido a
una resina o no tal como la diisopropilcarbodiimida o la
diciclohexilcarbodiimida o la resina
N-metilciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno,
en presencia o no de una base orgánica tal como la trietilamina o la
disiopropiletilamina, en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo a una temperatura
de 20 a 70ºC durante 2 a 72 horas, o con microondas (equipamiento
Personal Chemistry®), en un tubo cerrado, a 100ºC durante 10 a 30
minutos para dar lugar al derivado (13). Alternativamente, el
derivado (12) se puede tratar con un orto-éster de isotiocianato en
presencia de óxido de mercurio (II) amarillo y de una cantidad
catalítica de azufre, en presencia o no de una base orgánica tal
como trietilamina, diisopropiletilamina, metilato, etilato o
terc-butilato de sodio, en un disolvente polar tal como
metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20 a
80ºC, o con microondas (equipamiento Personal Chemistry®), en un
tubo cerrado, a 100ºC durante 10 a 30 minutos para dar lugar a
(13).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos (13) también se pueden preparar
según el esquema C' siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se describe en el esquema C', la
amida (6) preparada según los esquemas de reacción A o B se puede
reducir a la amina correspondiente (13) con ayuda de borano o
hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70ºC,
durante 1 a 6 horas.
Etapa
1
A una disolución enfriada a 0ºC de
N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-il-propil)amino]benzamida
(1,6 g) se le añade gota a gota una disolución de hidruro de litio
y aluminio (36 ml; 1 N en THF). Se lleva la mezcla a una
temperatura de 20ºC y después se calienta con reflujo durante 6
horas y se hidroliza con agua enfriada a 0ºC seguida de una
disolución de sosa a 1 N. Después de añadir diclorometano, se filtra
la mezcla sobre celita. Después de la decantación del filtrado y de
las extracciones, las fases orgánicas reunidas se lavan con sosa 1
N y luego con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran con presión reducida a 40ºC para dar el compuesto
esperado en forma de un aceite (1,23 g, rendimiento del 85%).
SM/CL: MM calculada = 402,7; m/z = 403,3
(MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,,81 (d, 12H), 1,28 (m;
4H), 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,31 (m, 10H), 3,01
(m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,30 (AB, 1H),
6,38 (s, 1H), 6,43 (AB, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución de
4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1-il-propil)amino]benzamida
(60 mg) en metanol (3 ml) se le añaden sucesivamente
2-isotiocianatotiofeno-3-carboxilato
de metilo (45 mg), óxido de mercurio II amarillo (65 mg) y azufre
(3 mg). Se calienta la mezcla con reflujo durante 16 horas. Después
de enfriar la mezcla, se filtra sobre celita y se concentra el
filtrado con presión reducida a 40ºC. La purificación del residuo
mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: de
diclorometano 100% a diclorometano/metanol 90:10) da el compuesto
esperado en forma de base libre. La sal clorhidrato correspondiente
se forma por la adición de una disolución de HCl a 1 N en éter
etílico a la disolución de la base libre en acetato de etilo. El
precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto
clorhidrato esperado (30 mg).
SM/CL: MM calculada = 536,4; m/z = 535,8
(MH+).
RMN (^{1}H, 400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 12H), 1,30 (m, 2H),
1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 2,39 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,01 (m,
4H), 3,19 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,37
(AB, 1H), 7,54 (AB, 1H), 8,26 (AB, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (AB, 1H),
9,97 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
Los compuestos siguientes se han preparado según
los esquemas de reacción C o C':
en los
que
R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales
que siguen:
representa uno de los radicales que
siguen:
y R_{3} representa uno de los
radicales que
siguen:
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también tiene por objeto un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como
la definida más arriba, caracterizado porque se trata el compuesto
de fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3} tienen el significado indicado más arriba, con un orto-éster
de isotiocianato de fórmula
general
en la que P es un grupo protector
tal como metilo, etilo, terc-butilo y B tiene el significado
indicado más arriba, en presencia de un agente de acoplamiento o de
óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, en un
disolvente prótico o aprótico, en presencia o no de una base. La
reacción se puede realizar a una temperatura de 50 a 80ºC durante 3
a 48 horas. La reacción también se puede realizar con microondas, en
un tubo cerrado, a una temperatura de 80 a 120ºC, durante 5 a 30
minutos.
El agente de acoplamiento puede estar unido a
una resina, tal como la resina N-metilciclohexilcarbodiimida
N-metil-poliestireno o no estar unido, tal
como diisopropilcarbodiimida, dietilcarbodiimida o
diciclohexilcarbodiimida. Se puede utilizar un disolvente prótico
tal como metanol o etanol, o aprótico tal como tetrahidrofurano o
acetonitrilo. La base puede ser trietilamina, diisopropiletilamina,
metilato, etilato o terc-butilato de sodio.
Los compuestos 1 de la presente invención poseen
propiedades farmacológicas interesantes. Así es como se ha
descubierto que los compuestos I de la presente invención poseen una
buena afinidad por algunos subtipos de receptores de las
melanocortinas, en particular los receptores MC4.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en diferentes aplicaciones terapéuticas. Se
pueden utilizar ventajosamente para tratar los estados patológicos o
las enfermedades en las que están implicadas uno o varios
receptores de las melanocortinas, tal como los estados
inflamatorios, los trastornos ponderales (obesidad, caquexia,
anorexia), los trastornos de la actividad sexual (alteraciones de la
erección), el dolor, pero también los trastornos mentales
(ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la
piel (el acné, las dermatosis, los melanomas). Se encontrará más
adelante, en la parte experimental, una ilustración de las
propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.
La presente solicitud también tiene por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio
activo, al menos un producto de fórmula 1 tal como se define más
arriba, así como las sales farmacéuticamente aceptables de dicho
producto de fórmula 1, junto con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Por sal farmacéuticamente aceptable se entienden
especialmente las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y
nitrato, o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato,
fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También
entran dentro del alcance de la presente invención, cuando son
utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como
hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables, véase "Salt selection for basic
drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,
201-217.
La presente solicitud también tiene por objeto
la utilización de los compuestos según la presente invención, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos ponderales tales como obesidad, caquexia y más
particularmente la caquexia de las enfermedades cancerosas, caquexia
del sida, caquexia de la persona anciana, caquexia cardíaca,
caquexia renal, caquexia de la artritis reumatoide y anorexia, el
tratamiento del dolor, y más particularmente el dolor neuropático,
los trastornos mentales tales como la ansiedad y la depresión, los
trastornos de la actividad sexual tales como las alteraciones de la
erección.
La composición farmacéutica puede estar en forma
por un sólido, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas
o supositorios. Los excipientes sólidos adecuados pueden ser, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención también se pueden presentar en forma
líquida, por ejemplo, de disoluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los excipientes líquidos adecuados pueden ser, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como el glicerol o los
glicoles, así como sus mezclas, en diferentes proporciones, en
agua, añadidas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las
composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones
intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas, y las
composiciones estériles también se pueden administrar por vía
intravenosa.
Toda la terminología técnica y científica
utilizada en el presente texto tienen el significado conocido por
el experto en la técnica. Además, todas las patentes (o solicitudes
de patentes) así como las otras referencias bibliográficas se
incorporan por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención obtenidos
según los procedimientos de los ejemplos A, B, C y C' descritos
anteriormente se reúnen en la tabla que se presenta a
continuación.
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de
retención (tr) y su pico molecular determinado mediante
espectrometría de masas (MH+).
Para la espectrometría de masas (SM), se utiliza
un espectrómetro de masas simple cuadrúpolo (Micromass, modelo
Platform) equipado con una fuente electrospray (de
electropulverización)con una resolución de 0,8 Da a 50% de
valle. Se efectúa una calibración mensual entre las masas 80 y 1000
Da con ayuda de una mezcla de calibración de yoduro de sodio y de
yoduro de rubidio en disolución en una mezcla de isopropanol/agua
(1/1 vol.)
Para la cromatografía líquida (CL), se utiliza
un sistema Waters que incluye un desgasificador en línea, una bomba
cuaternaria Waters 600, un inyector de placa Gilson 233 y un
detector UV Waters PAD 996.
Las condiciones de elución empleadas son las
siguientes:
Eluyente: A: agua + ácido trifluoroacético al
0,04%; B: acetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Salida: 1 ml/min; inyección: 10 \mul; columna:
Upisphere ODS 3 \mum 75* 4,6 mm i.d.
Estos ejemplos se presentan para ilustrar los
procedimientos antes mencionados y en ningún caso se deben
considerar como una limitación para el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de la presente
invención por los diferentes subtipos de receptores de las
melanocortinas se ha medido según los procedimientos análogos a los
descritos a continuación para los receptores MC4.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de la invención
por los receptores MC4 se determina midiendo la inhibición de la
unión de la [^{125}l]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
a las preparaciones membranarias de células CHO-K1
transfectadas.
Las células CHO-K1 que expresan
de forma estable los receptores MC4 humanos se cultivan en un medio
RPMI 1640 que contiene suero fetal bovino al 10%, glutamina a 2 mM,
penicilina a 100 U/ml, espreptomicina a 0,1 mg/ml y G418 a 0,5
mg/ml. Se recogen las células con EDTA a 0,5 mM y se centrifugan con
500 g durante 5 min a 4ºC. Se vuelve a suspender el sedimento en un
medio salino con tampón fosfato (PBS) y se centrifuga a 500 g
durante 5 min a 4ºC. Se vuelve a suspender el sedimento en un medio
tamponado con Tris a 50 mM con un pH 7,4 y se centrifuga a 500 g
durante 5 minutos a 4ºC. Se lisan las células por sonicación y se
centrifugan a 39 000 g durante 10 minutos a 4ºC. Se vuelve a
suspender el sedimento en el medio tamponado con Tris a 50 mM con
un pH de 7,4, y se centrifuga a 50 000 g durante 10 minutos a 4ºC.
Las membranas obtenidas en este último sedimento se almacenan a
-80ºC.
La medida de la inhibición competitiva de la
unión de la [^{125}l]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
sobre los receptores MC4 se efectúa por duplicado con ayuda de
placas de 96 pocillos de polipropileno. Las membranas celulares (50
\mug de proteína/pocillo) se incuban con la
[^{125}l]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
(0,5 nM) durante 90 minutos a 37ºC en un medio tamponado con
Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, que comprende seroalbúmina
bovina (BSA) al 0,2%, MgCl_{2} a 5 mM y bacitracina a 0,1
mg/ml.
La [^{125}l]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
unida se separa de la [^{125}l]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
libre por filtración a través de placas de filtros en fibra de
vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnada con 0,1% de
polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (Packard). Se
lavan los filtros con un tampón de Tris-HCl a 50 mM,
pH 7,4 a 0-4ºC, y se determina la radioactividad
presente con ayuda de un contador (Packard Top Count).
La unión específica se obtiene sustrayendo la
unión inespecífica (determinada en presencia de Nle^{4},
D-Phe^{7}-\alpha-MSH
a 0,1 \muM) de la unión total. Se analizan los datos mediante
regresión no lineal asistida por ordenador (MDL) y se determinan los
valores de las constantes de inhibición (Ki).
La actividad agonista o antagonista de los
compuestos de la presente invención sobre los receptores MC4 se ha
determinado midiendo la producción de AMP cíclico desde las células
CHO-K1 transfectadas con el receptor MC4.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células CHO-K1 que expresan
los receptores MC4 de las melanocortinas se cultivan en placas de
384 pocillos en un medio RPMI 1640 con el 10% de suero fetal bovino
y 0,5 mg/ml de G418. Se lavan las células 2 veces con 50 \mul del
medio RPMI que comprende el 0,2% de SAB y 0,05 mM de
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX).
Para medir el efecto agonista de un compuesto,
se incuban las células durante 5 minutos a 37ºC en presencia de 0,5
mM de IBMX y después se obtiene la estimulación de la producción de
AMP cíclico al añadir el compuesto a unas concentraciones
comprendidas entre 1 pM y 10 \muM en duplicados durante 20 minutos
a 37ºC. El efecto antagonista de un compuesto se mide inhibiendo la
estimulación de la producción de AMP cíclico inducida por la
Nle^{4},
D-Phe^{7}-\alpha-MSH,
a unas concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 \muM, en
presencia del compuesto a analizar, a unas concentraciones
comprendidas entre 1 nM y 10 \muM, por duplicado durante 20
minutos a 37ºC.
\newpage
Se elimina el medio de reacción y se añaden 80
\mul del tampón de lisis. Se mide la tasa de AMP cíclico
intracelular mediante un análisis de competición con AMP cíclico
fluorescente (CatchPoint, Molecular Devices).
Los análisis efectuados según los protocolos
descritos más arriba han permitido mostrar que los productos según
la presente invención tienen una buena afinidad por los receptores
MC4, siendo la constante de inhibición K_{I} sobre estos
receptores inferior a micromolar para la mayoría de los compuestos
ejemplificados.
Claims (23)
1. Compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en forma racémica, de enantiómero o
todas las combinaciones de estas formas y en la
que:
A representa -CH_{2}- o -C(O)-;
R_{1} representa el átomo de hidrógeno; un
radical alquilo(C_{1}-C_{8})
opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo
idénticos o diferentes;
alquenilo(C_{2}-C_{6}); o un radical de
fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
R_{2} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}) opcionalmente
sustituido con hidroxi o uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes; alquenilo(C_{2}-C_{6}); o un
radical de fórmula -(CH_{2})n-X_{1};
cada X_{1} representa, independientemente, un
radical alcoxi(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo,
heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos
entre:
-(CH_{2})_{n}-V_{1}-Y_{1},
halo, nitro, ciano y arilo;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace
covalente;
Y_{1} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
n representa un entero de 0 a 6 y n' un entero
de 0 a 2 (etiéndase que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no
representa el radical alcoxi);
o bien R_{1} y R_{2} forman junto con el
átomo de nitrógeno al que se unen,
- un heterobicicloalquilo o un
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
heterocicloalquilo y -C(O)-NV_{1}'Y_{1}',
representando V_{1}' e Y_{1}', independientemente, el átomo de
hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
o
- un radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa un radical de fórmula
-(CH_{2})_{S}-R'_{3};
R'_{3} representa el radical guanidino; un
heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y
opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un
heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y
opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de
fórmula -NW_{3}W'_{3}
W_{3} representa el átomo de hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{3} representa un radical de fórmula
-(CH_{2})_{S'}-Z_{3};
Z_{3} representa el átomo de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}) opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes
elegidos entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}) e hidroxi;
alquenilo(C_{2}-C_{6});
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes
alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o
diferentes; ciclohexeno; heteroarilo y arilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o
diferentes elegidos entre: el radical de fórmula
-(CH_{2})_{S''}-V_{3}-Y_{3},
hidroxi, halo, nitro y ciano;
V_{3} representa -O-, -S-,
-NH-C(O)-, NV'_{3} o un enlace
covalente;
Y_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
V_{3}' representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo(C_{1}-C_{6});
s'' representa un entero de 0 a 4;
o bien Z_{3} representa un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
s y s' representan,
independientemente, un entero de 0 a
6;
B representa un radical mono- o bicíclico
condensado, insaturado, aromático o no aromático, que contiene
opcionalmente uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes
elegidos entre O, S y N y opcionalmente sustituido con uno o varios
radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre: halo, nitro,
ciano, oxi, -X_{B}-Y_{B}, y arilo opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre: halo y
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-S-, -C(O)-, -NR_{N}-C(O)-;
-C(O)-NR_{N}-,
-C(O)-O-, -SO_{2}- o -SO_{2}NH-;
Y_{B} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
R_{N}, representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6});
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1
caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R_{1} y
R_{2} representan, independientemente, un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R_{1} y
R_{2} representan, independientemente, un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R_{1} y
R_{2} representan, independientemente, un radical butilo, pentilo
o isopentilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R'_{3}
representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de
nitrógeno y opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo; o un
radical de fórmula -NW_{3}W'_{3} en la que W_{3} representa el
átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}), y W'_{3}
representa el radical Z_{3} y Z_{3} representa el átomo de
hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque B
representa un radical elegido entre: fenilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzotienilo,
tieno-piridinilo, tieno-pirazinilo,
indolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo,
tetrahidrobenzo-tienilo y
dihidrociclopentatienilo.
8. Compuestos según la reivindicación anterior,
caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con uno
o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre: halo,
nitro, ciano, oxi, -X_{B}-Y_{B}, y fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-S-, -C(O)-, -NR_{N}-C(O)- o
-C(O)-O-;
Y_{B} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o
diferentes;
R_{N} representa el átomo de hidrógeno; o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque B representa un
radical elegido entre: fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, piridilo, tiazolilo, pirazinilo, benzotienilo,
tieno-piridinilo, tieno-pirazinilo,
indolilo, benzofurilo, ciclohexenilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrobenzotienilo
y dihidrociclopentatienilo.
10. Compuestos según la reivindicación 9,
caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con uno
o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre: halo,
nitro, ciano, -X_{B}-Y_{B} y fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
X_{B} representa un enlace covalente, -O-,
-S-, -C(O)- o -C(O)-O-;
Y_{B} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque B representa un
radical elegido entre: fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, benzotienilo,
tieno-piridinilo, indolilo, benzofurilo,
ciclohexenilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
tetrahidrobenzotienilo y dihidrociclopentatienilo.
12. Compuestos según la reivindicación 11,
caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con uno
o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre: halo,
nitro y -X_{B}-Y_{B}; X_{B} representa un
enlace covalente, -O-, -C(O)- o
-C(O)-O-; Y_{B} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Compuestos según la reivindicación 12,
caracterizados porque B está opcionalmente sustituido con uno
o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre: halo,
nitro o -X_{B}-Y_{B}; X_{B} representa un
enlace covalente o -O-, e Y_{B} representa un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R'_{3}
representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de
nitrógeno y opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Compuestos según la reivindicación 14,
caracterizados porque R'_{3} representa el radical
piperidinilo o pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
16. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizados porque R'_{3} representa un
heterocicloalquilo de 5 a 6 átomos y que contiene un solo átomo de
nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; o un radical de
fórmula -NW_{3}W'_{3} en la que W_{3} representa el átomo de
hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}), W_{3} representa
el radical Z_{3} y Z_{3} representa el átomo de hidrógeno o un
radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Compuestos según la reivindicación 16,
caracterizados porque R'_{3} representa el radical
piperidinilo o pirrolidinilo y s representa un entero de 2 a 4; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
18. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 y 14 a 17, caracterizados porque B
representa un radical elegido entre: fenilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, piridilo, benzotienilo,
tieno-piridinilo, tieno-pirazinilo,
indolilo, benzofurilo, ciclohexenilo,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo
y dihidrociclopentatienilo.
19. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque se trata el compuesto de
fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3} tiene el significado indicado anteriormente, mediante un
orto-éster de isotiocianato de fórmula
general
en la que P es un grupo protector
tal como metilo, etilo, terc-butilo, y B tiene el significado
indicado anteriormente en presencia de un agente de acoplamiento y
de óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, en un
disolvente prótico o aprótico, en presencia o no de una
base.
20. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de los trastornos ponderales, los trastornos
mentales, el dolor o las alteraciones de la actividad sexual.
21. Utilización según la reivindicación 20, para
el tratamiento de los trastornos ponderales tales como la obesidad,
la anorexia y la caquexia, y más particularmente la caquexia de las
enfermedades cancerosas, caquexia del sida, caquexia de la persona
anciana, caquexia cardíaca, caquexia renal, caquexia de la artritis
reumatoide.
22. Utilización según la reivindicación 20, para
el tratamiento del dolor y más particularmente el dolor
neuropático.
23. Utilización según la reivindicación 20, para
el tratamiento de los trastornos mentales tales como la ansiedad y
la depresión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0406903 | 2004-06-24 | ||
| FR0406903A FR2872165B1 (fr) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2301045T3 true ES2301045T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=34948173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05778708T Expired - Lifetime ES2301045T3 (es) | 2004-06-24 | 2005-06-22 | Derivados de pirimido-becimidazol y su utilizacion como agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7763725B2 (es) |
| EP (1) | EP1768985B1 (es) |
| JP (1) | JP5033622B2 (es) |
| CN (1) | CN1968955B (es) |
| AT (1) | ATE384727T1 (es) |
| CA (1) | CA2572121C (es) |
| DE (1) | DE602005004547T2 (es) |
| ES (1) | ES2301045T3 (es) |
| FR (1) | FR2872165B1 (es) |
| PT (1) | PT1768985E (es) |
| RU (1) | RU2392279C2 (es) |
| WO (1) | WO2006010811A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2872165B1 (fr) | 2004-06-24 | 2006-09-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole |
| US8314119B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| EP2072050A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Compounds with anti-emetic effect |
| CN101333214A (zh) * | 2008-08-05 | 2008-12-31 | 徐州师范大学 | 一种全氟烷基化的苯并［4,5］咪唑并［1,2-а］嘧啶类衍生物的合成方法 |
| CN101717397B (zh) * | 2008-10-09 | 2012-11-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 |
| PE20131394A1 (es) | 2010-09-23 | 2014-01-11 | Abbvie Inc | Monohidrato de derivados de aza-adamantano |
| WO2012100342A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Université de Montréal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| LT3539551T (lt) | 2011-12-29 | 2022-01-10 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Su melanokortino-4 receptoriumi susijusių sutrikimų gydymo būdas heterozigotiniuose nešiotojuose |
| CN102702056B (zh) * | 2012-05-31 | 2014-09-24 | 北京师范大学 | 一种一锅法合成取代间苯二异硫氰酸酯的方法、合成的取代间苯二异硫氰酸酯化合物 |
| EP2970388B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-25 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Peptide compositions |
| CN115957297A (zh) | 2013-03-15 | 2023-04-14 | 节奏制药公司 | 药物组合物 |
| WO2016042775A1 (en) * | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic derivative |
| GB2548839B (en) * | 2016-03-29 | 2021-02-24 | Great Matter Pharma Ab | New uses and methods |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR406903A (fr) | 1909-09-10 | 1910-02-15 | Edwin Russell | Perfectionnements aux protecteurs de bandages pneumatiques |
| ZW11781A1 (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-20 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| US5212310A (en) * | 1991-12-19 | 1993-05-18 | Neurogen Corporation | Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| ES2199224T3 (es) * | 1992-12-04 | 2004-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos. |
| JP2003534377A (ja) * | 2000-05-30 | 2003-11-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン受容体作働薬 |
| FR2872165B1 (fr) | 2004-06-24 | 2006-09-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole |
-
2004
- 2004-06-24 FR FR0406903A patent/FR2872165B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-22 ES ES05778708T patent/ES2301045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-22 CN CN2005800201315A patent/CN1968955B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-22 AT AT05778708T patent/ATE384727T1/de active
- 2005-06-22 CA CA2572121A patent/CA2572121C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-22 RU RU2007102574/04A patent/RU2392279C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-22 PT PT05778708T patent/PT1768985E/pt unknown
- 2005-06-22 EP EP05778708A patent/EP1768985B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-22 US US11/571,230 patent/US7763725B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-22 JP JP2007517359A patent/JP5033622B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-22 DE DE602005004547T patent/DE602005004547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-22 WO PCT/FR2005/001563 patent/WO2006010811A1/fr not_active Ceased
-
2010
- 2010-06-17 US US12/817,929 patent/US8288395B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2872165A1 (fr) | 2005-12-30 |
| EP1768985B1 (fr) | 2008-01-23 |
| CN1968955A (zh) | 2007-05-23 |
| JP5033622B2 (ja) | 2012-09-26 |
| RU2392279C2 (ru) | 2010-06-20 |
| US20090209531A1 (en) | 2009-08-20 |
| US8288395B2 (en) | 2012-10-16 |
| PT1768985E (pt) | 2008-04-18 |
| CA2572121C (fr) | 2014-02-11 |
| HK1105197A1 (zh) | 2008-02-06 |
| CA2572121A1 (fr) | 2006-02-02 |
| DE602005004547T2 (de) | 2009-02-19 |
| ATE384727T1 (de) | 2008-02-15 |
| US20100256135A1 (en) | 2010-10-07 |
| FR2872165B1 (fr) | 2006-09-22 |
| DE602005004547D1 (de) | 2008-03-13 |
| JP2008503554A (ja) | 2008-02-07 |
| EP1768985A1 (fr) | 2007-04-04 |
| WO2006010811A1 (fr) | 2006-02-02 |
| RU2007102574A (ru) | 2008-07-27 |
| US7763725B2 (en) | 2010-07-27 |
| CN1968955B (zh) | 2012-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2327929T3 (es) | Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina. | |
| ES2295826T3 (es) | Derivados de bencimidazol e imidazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilizacion como medicamentos. | |
| US8288395B2 (en) | Pyrimido-benzimidzole derivatives and the use thereof in the form of agonists or antagonists of melanocortin receptors | |
| ES2291628T3 (es) | Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos. | |
| KR20070097441A (ko) | 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법 | |
| AU2003237330A1 (en) | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses | |
| US20120316201A1 (en) | Novel benzimidazole and imidazopyridine derivatives and use thereof as a medicament | |
| ES2309398T3 (es) | Derivados 3,4-dihidro-tieno (2,3-d)pirimidin-4-ona-3-sustituidos, produccion y sus usos. | |
| JP2003507333A (ja) | ピリドモルフィナン類、チエノモルフィナン類及びそれらの使用 | |
| CA2669447A1 (en) | Allosteric modulators of the a1 adenosine receptor | |
| US20090325933A1 (en) | Pyrimidinone Derivatives and Their Use as a Drug | |
| WO2009037463A1 (en) | Thienopyrimidine compounds | |
| US20100144714A1 (en) | Derivatives of imidazo pyrimido and diazepine pyrimidine-dione, and use thereof as a drug | |
| CA2858571C (en) | Composition and method for neuropeptide s receptor (npsr) antagonists | |
| AU2004289691B2 (en) | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors | |
| HK1105197B (en) | Pyrimido-benzimidazole derivatives and the use thereof in the form of agonists or antagonists of melanocortin receptors | |
| CN120757535A (zh) | 含氧代吡啶并氧代脂肪环结构的化合物及其医药用途 | |
| HK1096663B (en) | Novel benzimidazole and imidazopyridine derivatives and use thereof as a medicament |