ES2302007T3 - Sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones. - Google Patents

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ES2302007T3 ES04742008T ES04742008T ES2302007T3 ES 2302007 T3 ES2302007 T3 ES 2302007T3 ES 04742008 T ES04742008 T ES 04742008T ES 04742008 T ES04742008 T ES 04742008T ES 2302007 T3 ES2302007 T3 ES 2302007T3
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Bernhard Kohl
Bernd Mueller
Ernst Sturm
Rolf-Peter Hummel
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Abstract

Sales metálicas compatibles farmacológicamente de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H+/K+-ATPasa, en las que al menos un equivalente de carga positiva del ion metálico está contrarrestado por un ion hidroxilo, y sus hidratos.

Description

Sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones. Las nuevas sales pueden ser usadas en la industria farmacéutica para preparar medicamentos.
Fundamento técnico
Debido a su acción inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa, los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles tales como los conocidos, por ejemplo, por los documentos EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 y EP-A-0268956, son de considerable importancia en la terapia de trastornos asociados con el aumento de la secreción de ácido gástrico.
Ejemplos de compuestos activos de este grupo, que son disponibles comercialmente o están en desarrollo clínico, son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (nombre INN o DCI: omeprazol), (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: esomeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: lansoprazol), 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (DCI: rabeprazol) y 5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5b]piridina (DCI: tenatoprazol).
Debido a su mecanismo de acción, los derivados de sulfinilo antes mencionados se denominan también inhibidores de la bomba de protones o, de forma abreviada, PPI, por sus siglas en inglés.
Técnica anterior
Por vez primera, la solicitud de patente europea EP0080602 describe la preparación específica de una sal sódica y de una sal cálcica de determinado compuesto de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol. Más tarde, la solicitud de patente europea EP0124495 (patente de EE.UU. nº 4738974) describe y reivindica nuevas sales del omeprazol con cationes tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} o Ti^{4+}.
Una propiedad común de todos los PPI antes mencionados es su sensibilidad a los ácidos (al final, esencial para su eficacia) que se hace evidente en su fuerte tendencia a descomponerse en un entorno neutro y en particular ácido, dando lugar a productos de descomposición intensamente coloreados. En el pasado, no han faltado esfuerzos considerables, a pesar de la sensibilidad de los PPI a los ácidos, para obtener formas de dosificación oral estables y almacenables, que comprenden estos PPI. Un procedimiento muy común de obtener formas estables de dosificación oral de PPI, tales como comprimidos, es la adición de un compuesto con reacción alcalina, tal como el carbonato sódico, a la forma de dosificación oral, con el fin de poner en medio ácido el microentorno del PPI lábil, a un pH de 7 a 12 (véase la patente europea 244380). En consecuencia, ahora son obtenibles formas de dosificación oral (por ejemplo comprimidos o cápsulas) estables y almacenables. Sin embargo, la preparación de estas formas de dosificación oral es relativamente complicada y, también con respecto al envasado, se han de tomar cierta complicadas precauciones para que las formas de dosificación sean suficientemente estables en el almacenamiento, incluso bajo condiciones de almacenamiento extremas (por ejemplo en zonas tropicales a temperaturas elevadas y con una humedad atmosférica alta). Tampoco se han escatimado en el pasado esfuerzos para adaptar la liberación de los PPI en el organismo humano de la mejor manera posible a los respectivos requerimientos.
La solicitud de patente internacional WO 92/08716 describe un proceso químico que permite separar los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles en sus antípodas ópticos. Los compuestos mencionados como ejemplos de preparación incluyen, entre otros, los compuestos (+) y (-) -5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol [= (+) y (-) pantoprazol]. La solicitud de patente internacional WO 92/08716 menciona que los antípodas ópticos de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, esto es, los enantiómeros (+) y (-) o los enantiómeros (R) y (S), son útiles como compuestos activos en medicamentos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Para el modo de aplicación y la dosificación de los compuestos activos, se hace referencia, entre otros, a la patente europea 166 287.
En un simposio celebrado en Montreal en septiembre de 1993, se presentó un póster de Kohl et al. que mostraba la síntesis y la actividad biológica de enantiómeros de pantoprazol.
Las solicitudes de patente internacional WO 94/24867 y WO 94/25028 reivindican el uso de los compuestos de (-) y (+)-pantoprazol para el tratamiento de trastornos gástricos en seres humanos. Se dice que cada estereoisómero tiene ventajas médicas en comparación con los otros respectivos estereoisómeros. Las descripciones también mencionan varias posibles sales de los estereoisómeros distintas, y se da una preferencia particular a la sal sódica.
En la solicitud de patente internacional WO 94/27988 (patente de EE.UU. nº 5693818) se describen ciertas sales de (+)- y (-)-omeprazol, y métodos para su preparación.
La solicitud de patente internacional WO 97/41114 describe cierto procedimiento para preparar sales de magnesio de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles. Lo que se describe en una manera ejemplar es, entre otras, la preparación de la sal de magnesio de pantoprazol. De acuerdo con los datos analíticos dados, la sal que se prepara es pantoprazol magnesio en forma anhidra.
La solicitud de patente internacional WO 00/10995 (patente de EE.UU. nº 6410569) describe el dihidrato de la sal magnésica de pantoprazol racémico.
La patente de EE.UU. nº 6369085 se refiere a una nueva forma de la sal magnésica del enantiómero S del omeprazol trihidrato y a procedimientos para preparar tal forma de sal magnésica de S-omeprazol, y composiciones farmacéuticas que la contienen.
La solicitud de patente internacional WO 02/045693 (documento DE 10061137) describe un nuevo preparado que es adecuado para producir formas farmacéuticas de dosificación. En el nuevo preparado, el ingrediente activo, que es por ejemplo un PPI o una sal del mismo, está presente en forma dispersa de una manera esencialmente uniforme en una matriz excipiente compuesta por uno o más excipientes elegidos entre el grupo de alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácido graso.
La patente de EE.UU. nº 5.997.903 se refiere a formas orales de presentación para el pantoprazol, que consisten en un núcleo, una capa intermedia y una capa exterior que es resistente a los jugos gástricos.
La solicitud de patente internacional WO 04/013126 describe (S)-pantoprazol magnesio e hidratos del mismo.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que pueden producirse sales de PPI con reacción alcalina que, a causa de sus propiedades y de su alta estabilidad, son extraordinariamente adecuadas para el posterior procesado en formas de dosificación oral, incluso sin la adición de otro compuesto con reacción alcalina.
En consecuencia, la invención proporciona, en un aspecto general, sales con reacción alcalina de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa.
De acuerdo con la invención, se entiende que las "sales con reacción alcalina" incluyen sales de metales farmacológicamente compatibles de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa, en las que al menos un equivalente de carga positiva del ion metálico está contrarrestado por un ion hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, se entiende que los "piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa" incluyen pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol en forma racémica, así como los enantiómeros de estos compuestos, tales como (R)- y (S)-pantoprazol, (R)- y (S)-omeprazol, (R)- y (S)-lansoprazol, (R)- y (S)-rabeprazol y (R)- y (S)-tenatoprazol en forma pura, sus mezclas en cualquier relación que se desee, incluyendo en particular un enantiómero que está sustancialmente libre del otro enantió-
mero.
En particular, las sales con reacción alcalina de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa'' de acuerdo con la presente invención pueden caracterizarse por la fórmula general 1
(1)[Me]_{x}[PPI]_{Y}[OH]_{Z}
en la que
Me es un ion metálico divalente aceptable farmacológicamente,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, y sus enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es un número entero positivo, de 1 a 3,
Y es un número entero positivo, de 1 a 5, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 5,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
\newpage
Más en particular, la invención proporciona compuestos de fórmula 1, en la que
Me es un ion metálico divalente aceptable farmacológicamente, elegido entre magnesio, calcio y zinc,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol, omeprazol, lansoprazol y rabeprazol, y sus enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es un número entero positivo, de 1 a 3, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
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Un objeto preferido de la presente invención son compuestos de fórmula 1 en la que
Me es magnesio
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol, (R)-pantoprazol y (S)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3, y
Z es el número 1 ó 3
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
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Un objeto particularmente preferido de la presente invención son compuestos de fórmula 1 en la que
Me es magnesio
PPI es (S)-pantoprazol, sustancialmente libre de (R)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3, y
Z es el número 1 ó 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora que la sal sódica de (-)- o (S)-pantoprazol, que es particularmente preferida en la solicitud de patente internacional WO 94/24867, no forma una forma de almacenamiento estable. Intentando obtener una forma de dosificación estable para (-)-pantoprazol, se ha encontrado ahora que las sales de magnesio con reacción alcalina de (S)-pantoprazol, en particular en la forma de hidrato, tienen propiedades de estabilidad sorprendentemente altas, haciendo de ellas candidatos particularmente adecuados para ser usadas en formas de dosificación oral o sólidas. En comparación con la sal sódica de (-)-pantoprazol, tienen propiedades de estabilidad considerablemente mejores. Así, por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 en la que Me es magnesio, PPI es (S)-pantoprazol, X es 1, Y es 1 y Z es 1 en su forma de hidrato, es, a 70ºC, completamente estable durante una semana, y prácticamente no muestra decoloración o descomposición, mientras que en el mismo periodo de tiempo, y en condiciones idénticas, el color del hidrato de (-)-pantoprazol sódico cambia a pardo, con la formación de cantidades considerables de productos de descomposición. Además, el compuesto de fórmula 1, en la que Me es magnesio, PPI es (S)-pantoprazol, X es 1, Y es 1 y Z es 1 en su forma de hidrato, muestra una disolución sorprendente e inesperadamente más rápida que el pantoprazol magnésico racémico dihidrato.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos pueden usarse para el tratamiento y la prevención de todos los trastornos que pueden ser tratados o prevenidos usando PPI. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos pueden usarse para tratar trastornos gástricos. En este contexto, ha de hacerse una mención particular de la relativamente elevada estabilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos. Por ejemplo, en el almacenamiento bajo condiciones atmosféricas, la suma de subproductos en [Mg][(S)-pantoprazol][OH]xH_{2}O se mantiene prácticamente constante, mientras que en el caso del (-)-pantoprazol sódico, bajo condiciones idénticas (almacenamiento a 60-70ºC), la pureza (según la HPLC) desciende de 99,5 a 96-97%. Esta estabilidad de almacenamiento relativamente elevada hace a los compuestos de acuerdo con la presente invención y a sus hidratos particularmente adecuados para ser usados en medicamentos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y a sus hidratos se preparan de una manera específica haciendo reaccionar el PPI con una sal de Me en presencia de un hidróxido alcalino, o a partir de una sal de PPI fácilmente soluble (por ejemplo (-)-pantoprazol sódico), usando, por ejemplo, una sal de magnesio tal como cloruro de magnesio, una solución de hidróxido sódico, en agua o en mezclas de agua con disolventes orgánicos polares (por ejemplo alcoholes, preferentemente metanol, etanol o isopropanol, o cetonas, preferentemente acetona).
Las sales de Me adecuadas para ser usadas en el procedimiento son, por ejemplo, cloruro de Me, bromuro de Me, fluoruro de Me, yoduro de Me, formiato de Me, acetato de Me, propionato de Me, gluconato de Me o carbonato de Me También es posible hacer reaccionar alcóxidos de Me (por ejemplo metóxido de Me, etóxido de Me, isopropóxido de Me, butóxido de Me, hexóxido de Me o fenóxido de Me) en medio alcoholato con una sal de PPI fácilmente soluble en presencia de una solución de hidróxido alcalino, y cristalizar la sal de PPI alcalina en su forma hidrato mediante la adición de agua. Además es posible recristalizar los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos en mezclas de metanol y agua.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención con más detalle. P. de f. indica punto de fusión, min indica minutos y h indica horas.
Ejemplos 1. Magnesio {[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi monohidrato Fórmula [Pantoprazol^{-} OH^{-} Mg^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SMg
Se disuelven 10,7 g de pantoprazol sódico sesquihidrato en 110 ml de agua. Se añaden 2,48 g de NaOH al 40% a 25ºC, y la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 5,01 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 20 ml de agua, y la solución se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de pantoprazol. Se sigue agitando durante 1 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 50 ml de agua. El precipitado se resuspende en 100 ml de agua y de nuevo se filtra y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 10,76 g (94,6%) del compuesto del título, de p. de f. 184-187ºC (con descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
Análisis
1
2. Magnesio (-)-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi monohidrato Fórmula [(S)-Pantoprazol^{-} OH^{-} Mg^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SMg
Se disuelven 10,9 g de sal sódica de (-)-pantoprazol en 110 ml de agua. Se añaden 2,48 g de NaOH al 40% a 50ºC, y la solución se agita durante 1 hora. La solución se enfría a temperatura ambiente. Se disuelven 5,01 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 20 ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de (-)-pantoprazol. Se sigue agitando durante 18 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 50 ml de agua. El precipitado se resuspende en 100 ml de agua y de nuevo se filtra y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 10,01 g (88,0%) del compuesto del título, de p. de f. 164-167ºC (con descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} = -123 (c = 0,5, metanol)
Análisis
2 
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3. Magnesio (+)-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro} hidroxi sesquihidrato Fórmula [2 (R)-Pantoprazol^{-} 2OH^{-} 2Mg^{2+} 3H_{2}O]: C_{32}H_{33}F_{4}N_{6}O_{11}S_{2}Mg_{2}
Se disuelven 5,0 g de sal sódica de (+)-pantoprazol en 50 ml de agua. Se añaden 1,23 g de NaOH al 40% a 35ºC, y la solución se agita durante 1 hora. La solución se enfría a temperatura ambiente. Se disuelven 2,50 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 15 ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de (+)-pantoprazol. Se sigue agitando durante 18 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava en 3 porciones con 50 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 50-55ºC, para dar 4,33 g (74,6%) del compuesto del título, de p. de f. 161-165ºC (con descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} = +112 (c = 0,5, metanol)
Análisis
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Di-magnesio tris-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi tetrahidrato Fórmula [3 Pantoprazol^{-} OH^{-} 2Mg^{2+} 4H_{2}O]: C_{48}H_{51}F_{6}N_{9}O_{17}S_{3}Mg_{2}
Se disuelven 25,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato en 250 ml de agua. Se añaden 1,33 ml de NaOH al 40% a 25ºC, y la solución se agita durante 15 min. Se disuelven 3,92 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 31 ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de pantoprazol. Se sigue agitando durante 2,5 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava en 3 porciones con 150 ml de agua. El precipitado se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 12,47 g (52,7%) del compuesto del título, de p. de f. 182-185ºC (con descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
\newpage
Análisis
4
5. Di-Magnesio (-)-tris-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi pentahidrato Fórmula [3 (S)-Pantoprazol^{-} OH^{-} 2Mg^{2+} 5H_{2}O]: C_{48}H_{53}F_{6}N_{9}O_{18}S_{3}Mg_{2}
Se disuelven 6,0 g de (-)-pantoprazol sódico en 60 ml de agua. Se añaden 0,49 g de NaOH al 40% a 30-35ºC, y se agita durante 15 min. Se disuelven 1,02 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 8 ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de (-)-pantoprazol. Se sigue agitando durante 18 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava en 2 porciones con 50 ml de agua. El precipitado se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 60ºC, para dar 2,41 g (48,3%) del compuesto del título, de p. de f. 162-166ºC (con descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} = -125 (c = 0,5 en metanol)
Análisis
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Di-Magnesio (+)-tris-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi pentahidrato Fórmula [3 (R)-Pantoprazol^{-} OH^{-} 2Mg^{2+} 5H_{2}O]: C_{48}H_{53}F_{6}N_{9}O_{18}S_{3}Mg_{2}
Se disuelven 5,0 g de (+)-pantoprazol sódico en 50 ml de agua. Se añaden 0,27 ml de NaOH al 40% a 30-35ºC, y la solución se agita durante 15 min. Se disuelven 0,78 g de cloruro de magnesio hexahidrato en 6 ml de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de (+)-pantoprazol. Se sigue agitando durante 2 días. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava en 3 porciones con 25 ml de agua. El precipitado se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40ºC, para dar 2,10 g (40,1%) del compuesto del título, de p. de f. 161-166ºC (con descomposición) en forma de un sólido blanquecino.
Rotación específica: \alpha_{D}^{20^{o}} = +114,5 (c = 0,5 en metanol)
\newpage
Análisis
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Calcio {[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi monohidrato Fórmula [Pantoprazol^{-} OH^{-} Ca^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SCa
Se disuelven 21,6 g de pantoprazol sódico sesquihidrato en 250 ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 5,55 g de cloruro cálcico (seco) en 50 ml de agua. La solución de cloruro cálcico se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de pantoprazol sódico. Se sigue agitando durante 20 horas. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 200 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 21,86 g (91,8%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de Karl-Fischer): 7,6%
P. de f.: 157-160ºC (con descomposición)
Análisis
7 
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8. Calcio (-)-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro}hidroxi monohidrato Fórmula [Pantoprazol^{-} OH^{-} Ca^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SCa
Se disuelven 22,7 g de (-)-pantoprazol sódico (húmedo, 0,05 mmoles) en 250 ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y la solución se agita durante 1 hora a 40ºC. Se disuelven 5,55 g de cloruro cálcico en 50 ml de agua. La solución de cloruro cálcico se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de pantoprazol sódico. Se sigue agitando durante 20 h. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 200 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 21,44 g (89,9%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de Karl-Fischer): 7,8%
P. de f.: 137-147ºC (con descomposición)
\newpage
Análisis
8 
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9. Zinc {[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro} hidroxi monohidrato Fórmula [Pantoprazol^{-} OH^{-} Zn^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SZn
Se disuelven 21,6 g de pantoprazol sódico sesquihidrato en 250 ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 6,80 g de cloruro de zinc (seco) en 50 ml de agua. La solución de cloruro de zinc se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de sal sódica de pantoprazol. Se sigue agitando durante 20 horas. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 200 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 23,08 g (94,2%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de Karl-Fischer): 5,1%
P. de f.: 167-179ºC (con descomposición)
Análisis
9 
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10. Zinc (-)-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro} hidroxi monohidrato Fórmula [(S)-Pantoprazol^{-} OH^{-} Zn^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SZn
Se disuelven 22,7 g de (-)-pantoprazol sódico (húmedo, 0,05 moles) en 250 ml de agua. Se añaden 2,00 g de NaOH a 25ºC, y la solución se agita durante 1 hora. Se disuelven 6,80 g de cloruro de zinc (seco) en 50 ml de agua. La solución de cloruro de zinc se añade gota a gota bajo agitación, a 25ºC, a la solución de pantoprazol sódico. Se sigue agitando durante 20 horas. La suspensión resultante se filtra con succión y el precipitado se lava con 200 ml de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 22,87 g (94,2%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Agua (valoración por el método de Karl-Fischer): 4,3%
P. de f.: 163-173ºC (con descomposición)
\newpage
Análisis
10
11. Magnesio (-)-{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazoluro} hidroxi monohidrato Fórmula [(S)-Pantoprazol^{-} OH^{-} Mg^{2+} H_{2}O]: C_{16}H_{17}F_{2}N_{3}O_{6}SMg
Se disuelven 6,20 kg de (-)-pantoprazol sódico (húmedo, 14,06 moles) en 64 l de agua. Se añaden 0,56 kg de NaOH a temperatura ambiente, y la solución se agita durante 1 hora a 40ºC. La solución se enfría a temperatura ambiente. Se disuelven 2,86 kg de cloruro de magnesio hexahidrato en 11,4 l de agua. La solución de cloruro de magnesio se añade bajo agitación a 25ºC a la solución de (-)-pantoprazol sódico. Se sigue agitando durante 18 horas. La suspensión resultante se centrifuga, y el precipitado se lava con 41 l de agua y se seca en un secador bajo vacío (< 50 mbares) a 40-45ºC, para dar 3,97 kg (58,84%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Pureza (HPLC): 99,4%
ee: >99%
Agua (valoración por el método de Karl-Fischer): 7,7%
Análisis
11
Utilidad comercial
Los compuestos según la presente invención y sus hidratos tienen propiedades farmacológicas útiles, que los hacen utilizables comercialmente. En particular, tienen un pronunciado efecto inhibidor sobre la secreción de ácido gástrico y una excelente acción protectora gastrointestinal en animales de sangre caliente, en particular en el hombre. Debido a sus características de estabilidad únicas, los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos son particularmente adecuados para la producción de formas de dosificación de PPI orales estables. Por la presencia del ion hidroxilo en los compuestos de acuerdo con la presente invención, los PPI, que son inestables a los ácidos y susceptibles a trazas de ácido, tienen una auto-protección frente a la descomposición no deseada en el almacenamiento.
En el contexto de la invención, "protección gastrointestinal" se ha de entender como la prevención y el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en particular lesiones y trastornos gastrointestinales inflamatorios (tales como, por ejemplo, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, gastritis, intestino irritable debido a un aumento de la producción de ácido o como consecuencia de medicamentos, GERD, enfermedad de Crohn, IBD) que pueden ser causados, por ejemplo, por microorganismos (por ejemplo Helicobacter pilori), toxinas bacterianas, medicamentos (por ejemplo ciertos fármacos antiflogísticos y antirreumáticos), productos químicos (por ejemplo etanol), ácido gástrico o estrés.
Con sus excelentes propiedades, los compuestos de acuerdo con la presente invención seleccionados y sus hidratos, en varios modelos para la determinación de propiedades antiulcerógenas y antisecretoras, son sorprendentemente superiores claramente a los compuestos de la técnica anterior, en particular en lo que se refiere a su estabilidad y sus propiedades farmacológicas. Debido a estas propiedades, los compuestos [Mg][(S)-pantoprazol][OH]xH_{2}O y
[Mg]_{2}[(S)-pantoprazol]_{3}[OH]xH_{2}O por ejemplo son muy adecuados para ser usados en medicina humana y veterinaria, en la que se usan, en general, para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos gastrointestinales.
En consecuencia, la invención proporciona además compuestos de acuerdo con la invención y sus hidratos, para ser usados en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas.
La invención abarca también el uso de compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos para preparar medicamentos usados para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invención proporciona también medicamentos que comprenden compuestos de acuerdo con la invención y sus hidratos.
Los medicamentos se preparan por procedimientos que son conocidos per se, que son familiares a los profesionales expertos en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos se emplean como tales o bien, preferentemente, en combinación con auxiliares o vehículos farmacéuticos adecuados en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios, emplastos (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones o soluciones, en donde el contenido de compuesto activo es ventajosamente de 0,1 a 95% y en donde es posible producir formas farmacéuticas de dosificación (por ejemplo formas de liberación en flujo o formas entéricas) que, mediante la apropiada elección de auxiliares y vehículos, se preparan adaptadas para el compuesto activo y/o el comienzo de la acción que se desee, y/o su duración.
Los auxiliares o vehículos adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidos por los profesionales con experiencia en la técnica. Además de disolventes, agentes de formación de geles, bases de supositorios, auxiliares para confección de comprimidos y otros vehículos para los compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, agentes de enmascaramiento del sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular, promotores de la permeación y agentes formadores de complejos (por ejemplo ciclodextrinas).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus hidratos pueden ser administrados oralmente, parenteralmente o por vía percutánea.
En medicina humana se ha encontrado generalmente que es ventajoso administrar los compuestos según la invención y sus hidratos, cuando se dan diariamente, en una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 2, preferentemente de 0,2 a 1,5 y en particular de 0,3 a 1,1 mg/kg de peso corporal (basado en PPI), si es apropiado en forma de varias dosis individuales, preferentemente de 1 a 4, para obtener el resultado deseado. Para tratamiento parenteral, es posible usar dosis similares o dosis generalmente más bajas (en particular cuando los compuestos activos se administran por vía intravenosa). La dosificación óptima y el tipo de administración de los compuestos activos que se requieren en cada caso pueden ser determinados fácilmente por un experto en la técnica.
Otro aspecto de la presente invención es entonces un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención o su hidrato, junto con productos auxiliares habituales, en el que la dosis simple comprende de 10 a 100 mg de PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con productos auxiliares habituales, en el que la dosis simple comprende de 20 a 80 mg de (-)-pantoprazol.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para tratar trastornos gastrointestinales.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para tratar trastornos gastrointestinales en pacientes que son metabolizadores lentos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para tratar trastornos gastrointestinales en pacientes que tienen riesgo de interacciones con fármacos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato para tratar trastornos gastrointestinales en pacientes que necesitan la inhibición de la secreción de ácido durante un periodo de tiempo más largo.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser usado en pacientes que son metabolizadores lentos, que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual comprende de 10 a 100 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser usado en pacientes que son metabolizadores lentos, que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual comprende de 20 a 80 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser usado en pacientes que tienen riesgo de interacciones con fármacos, que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual comprende de 10 a 100 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser usado en pacientes que tienen riesgo de interacciones con fármacos, que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual comprende de 20 a 80 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser usado en pacientes que tienen necesidad de inhibición de la secreción de ácido durante un periodo de tiempo más largo, que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual comprende de 10 a 100 mg del PPI.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales para ser usado en pacientes que tienen necesidad de inhibición de la secreción de ácido durante un periodo de tiempo más largo, que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o su hidrato, junto con sustancias auxiliares habituales, en el que la dosis individual comprende de 20 a 80 mg del PPI.
Si un compuesto de acuerdo con la presente invención o su hidrato se va a usar para tratar las enfermedades antes mencionadas, los preparados farmacéuticos pueden comprender también uno o más ingredientes activos farmacológicamente de otros grupos de medicamentos. Los ejemplos que pueden mencionarse son: tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, p. ej. diazepam), fármacos espasmolíticos (p. ej. bietamiverina o camilofina), fármacos anticolinérgicos (p. ej. oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (p. ej. tetracaína o procaína), opcionalmente también enzimas, vitaminas o aminoácidos.
En este contexto, se da un énfasis particular a la combinación de los compuestos de acuerdo con la presente invención con otros productos farmacéuticos que amortiguan o neutralizan el ácido gástrico, o que inhiben la secreción de ácido, tales como, por ejemplo, antiácidos (tal como, por ejemplo, magaldrato) o bloqueantes H_{2} (p. ej. cimetidina, ranitidina), y con antagonistas de la gastrina con la intención de potenciar la acción principal en un sentido aditivo o superaditivo y/o eliminar o reducir efectos secundarios u obtener un establecimiento más rápido de la acción. También cabe mencionar la combinación fija o libre con NSAIDs (siglas en inglés de "fármacos antiinflamatorios no esteroides") (tales como, por ejemplo, etofenamato, diclofenac, indometacina, ibuprofeno o piroxicam) para prevenir el daño gastrointestinal causado por los NSAIDs, o con sustancias antibacterianas (tales como, por ejemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o bien sal de bismuto) para controlar el Helicobacter pylori. Los participantes de la combinación antibacteriana que cabe mencionar son, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, imipenem, gentamicina, amicacina, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, azitromicina y combinaciones de los mismos (p. ej. claritromicina + metronidazol o amoxicilina + claritromicina).

Claims (12)

1. Sales metálicas compatibles farmacológicamente de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa, en las que al menos un equivalente de carga positiva del ion metálico está contrarrestado por un ion hidroxilo, y sus hidratos.
2. Sales metálicas compatibles farmacológicamente según la reivindicación 1ª, en las que los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles con actividad inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa se eligen entre el grupo de pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, (R)- y (S)-pantoprazol, (R)- y (S)-omeprazol, (R)- y (S)-lansoprazol, (R)- y (S)-rabeprazol y (R)- y (S)-tenatoprazol, y sus hidratos.
3. Sales metálicas compatibles farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas por la fórmula general 1
(1)[Me]_{x}[PPI]_{Y}[OH]_{Z}
en la que
Me es un ion metálico divalente aceptable farmacológicamente,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, y sus enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es un número entero positivo, de 1 a 3,
Y es un número entero positivo, de 1 a 5, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 5,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y sus hidratos.
4. Sales metálicas compatibles farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas por la fórmula general 1 de la reivindicación 3ª, en la que
Me es un ion metálico divalente aceptable farmacológicamente, elegido entre magnesio, calcio y zinc,
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y tenatoprazol, y sus enantiómeros,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es un número entero positivo, de 1 a 3, y
Z es un número entero positivo, de 1 a 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y sus hidratos.
5. Sales metálicas compatibles farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas por la fórmula general 1 de la reivindicación 3ª, en la que
Me es magnesio
PPI es un compuesto elegido entre pantoprazol, (R)-pantoprazol y (S)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3, y
Z es el número 1 ó 3
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y sus hidratos.
6. Sales metálicas compatibles farmacológicamente según la reivindicación 1ª, caracterizadas por la fórmula general 1 de la reivindicación 3ª, en la que
Me es magnesio
PPI es (S)-pantoprazol,
OH es un ion hidroxilo,
X es el número 1 ó 2,
Y es el número 1 ó 3,
Z es el número 1 ó 3,
en donde es válida la ecuación (Y + Z) = 2X, y sus hidratos.
7. Sal metálica compatible farmacológicamente según la reivindicación 1ª, que es Mg[pantoprazol]OH, y sus hidratos.
8. Sal metálica compatible farmacológicamente según la reivindicación 1ª, que es Mg[(S)-pantoprazol]OH, y sus hidratos.
9. Sal metálica compatible farmacológicamente según la reivindicación 1ª, que es Mg_{2}[pantoprazol]_{3}OH, y sus hidratos.
10. Sal metálica compatible farmacológicamente según la reivindicación 1ª, que es Mg_{2}[(S)-pantoprazol]_{3}OH, y sus hidratos.
11. Medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, junto con auxiliares habituales.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª para la preparación de un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales.
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