ES2302202T3 - Dispositivo transdermico de administracion de farmacos que comprende unos medios de extension-distension. - Google Patents
Dispositivo transdermico de administracion de farmacos que comprende unos medios de extension-distension. Download PDFInfo
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Abstract
Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que comprende: una capa de depósito (10) que comprende una o más cámaras (24) destinadas a contener un fármaco, una superficie inferior de la capa de depósito (10) limitada por una membrana elástica (12), que está perforada por poros (26) a través de los que se puede distribuir el fármaco desde las cámaras (24); y unos medios de extensión (18), que actúan al recibir un estímulo de control para deformar la capa de depósito (10) entre un primer estado en el que los poros (26) presentan un tamaño reducido y un segundo estado en el que los poros (26) se encuentran dilatados.
Description
Dispositivo transdérmico de administración de
fármacos que comprende unos medios de
extensión-distensión.
La presente invención se refiere a la
administración de fármacos a un paciente y en particular a su
administración transdérmica, sin la utilización de una jeringa. El
término "fármaco" se utiliza para hacer referencia a cualquier
principio biológicamente activo que se ha de administrar al
torrente circulatorio del paciente, tanto si es terapéutico como si
no lo es, por ejemplo productos farmacéuticos, vacunas y proteínas.
El paciente puede ser un ser humano o un animal.
La administración tópica de fármacos se ha
limitado históricamente al tratamiento de las heridas y otros
trastornos limitados a las partes externas del cuerpo. El primer
sistema comercializado de administración de fármacos basado en
parches transdérmicos fue el parche Transderm Scop^{TM} en el ano
1979. Los parches de nicotina constituyen un ejemplo más reciente e
indicativo de la popularidad de los sistemas transdérmicos y su
aceptación generalizada como sistemas de administración de
fármacos.
La administración de fármacos por vía
transdérmica presenta varias ventajas sobre vías más convencionales
tales como la oral y la intravenosa o la intramuscular. Éstas se
listan a continuación:
- \bullet
- La capacidad de alcanzar concentraciones constantes del fármaco en la sangre durante períodos prolongados de hasta una semana.
- \bullet
- Se pueden alcanzar unos perfiles farmacocinéticos predecibles sin las ocasionales fluctuaciones extremas que forman parte inherente de la administración oral de fármacos.
- \bullet
- Se puede realizar inmediatamente la interrupción del tratamiento retirando el sistema transdérmico.
- \bullet
- Resulta muy sencilla la administración por parte del propio paciente en comparación con las vías intravenosa o intramuscular, que requieren que un enfermero o médico para realizar la administración.
- \bullet
- Se evita el efecto de primer paso hepático - el metabolismo del fármaco durante su paso a través del hígado antes de entrar en la circulación general.
- \bullet
- Se trata de un modo de administración de fármacos no invasivo.
- \bullet
- La actividad del paciente no se ve limitada por la utilización de la mayor parte de sistemas transdérmicos.
- \bullet
- Un mayor cumplimiento terapéutico por parte del paciente debido a la menor frecuencia de administración.
- \bullet
- Al utilizar la vía transdérmica se pueden administrar directamente en la circulación general fármacos que son inactivados por los enzimas gastrointestinales o por el pH gastrointestinal (por ejemplo, estrógenos, testosterona, nitroglicerina).
- \bullet
- La reducción de los efectos secundarios asociados a la administración directa en la circulación general y reducción de la dosis administrada.
La gran mayoría de sistemas comercializados de
administración transdérmica de fármacos se basan en la difusión
pasiva de las moléculas del fármaco a través de la piel. Se han
realizado dos planteamientos principales en los sistemas
transdérmicos que utilizan la difusión pasiva: el adhesivo que
incorpora el fármaco y el sistema de depósito. La principal
diferencia entre los dos sistemas radica en que en el sistema de
depósito el fármaco se carga en una membrana en forma de depósito de
fármaco y se ha de difundir a través de la capa,adhesiva antes de
alcanzar el estrato córneo de la epidermis que ha de penetrar antes
de difundirse a través de los capilares y los vasos sanguíneos. En
el caso del adhesivo que incorpora el fármaco, el fármaco se carga
en la capa adhesiva así como en el depósito. De este modo se
elimina cualquier distancia entre el fármaco y el estrato córneo de
la epidermis, proporcionando una absorción rápida y una liberación
inmediata del fármaco.
En dichos sistemas, el paso del fármaco depende
del coeficiente de permeabilidad que es una función de la
resistencia a la difusión del fármaco. La propia resistencia se
encuentra en función de las tres capas de la piel, el estrato córneo
de la epidermis, la epidermis y la dermis, y el excipiente/polímero
en el que se incluye el fármaco. Ello se puede representar
matemáticamente del siguiente modo:
\frac{Dk}{d} =
\frac{1}{Resistencia \ (cm \cdot seg^{-1})} = Coeficiente \ de \
permeabilidad (cm \cdot
seg^{-1})
en la que Dk es el coeficiente de
difusión del fármaco en el estrato córneo de la
epidermis;
y d es el espesor del estrato córneo de la
epidermis.
La resistencia se produce en serie y la
resistencia total es la suma de las resistencias individuales
provocadas por el excipiente que transporta el fármaco y cada una
de las tres capas de la piel. La permeabilidad total es, por lo
tanto, inversamente proporcional a la suma de las resistencias
individuales.
Dada la relación y la permeabilidad de las capas
de la piel comentadas anteriormente, se deduce que las moléculas de
fármaco con un tamaño reducido (hidrófilas o lipófilas) constituyen
los candidatos con más posibilidades de administración a través de
la piel mediante administración pasiva. A fin de analizar la gama
de moléculas que se puede administrar a través de la piel resulta
necesario en primer lugar comprender la anatomía de la piel y sus
propiedades aislantes.
La piel humana está constituida por tres capas
principales, la epidermis, la dermis y la hipodermis. La epidermis
es la superficie externa de la piel, compuesta principalmente de
queratinocitos que diferencian cuatro capas: el estrato germinativo,
el estrato de células espinosas, el estrato granular y el estrato
superficial. El estrato superficial se conoce asimismo como estrato
córneo y constituye la primera línea defensiva entre el ser humano
y su medio externo.
La dermis está constituida por dos capas, la
dermis papilar y la dermis reticular. En líneas generales, la
dermis consiste en componentes celulares y fibrosos, implicados en
la síntesis celular y la síntesis del colágeno para la resistencia a
la tracción, y la síntesis de fibras elásticas que proporcionan
deformabilidad a la piel.
La hipodermis contiene tejido adiposo (graso) y
su principal función es unir la dermis con los tejidos subyacentes.
Las faneras se originan en la región epidérmica pero se extienden
en la dermis. Estas comprenden los folículos pilosos, las glándulas
sebáceas, y el músculo erector del pelo (este ultimo responsable de
la erección de los folículos pilosos) y las glándulas
sudoríparas.
La piel desempeña numerosas funciones. Éstas son
la protección, la sensibilidad, la regulación térmica, la formación
de defensas mecánicas e inmunitarias, la síntesis de vitamina D
como respuesta a la exposición a los rayos UV, la pigmentación para
proteger de los rayos UV y la intervención en la cicatrización de
las heridas.
La barrera protectora de la piel está compuesta
por una combinación de proteínas y de lípidos que forman el estrato
córneo, la capa más externa. Dicha capa se descama y se regenera
continuamente, y proporciona protección contra la entrada de agua,
productos químicos, bacteria y hongos. Se llega a la conclusión, por
lo tanto, de que se trata de la capa más importante con respecto a
la administración transdérmica de fármacos, en el sentido que
constituye una barrera contra la penetración de los fármacos. La
barrera presenta la forma de 15 a 20 capas de células epidérmicas
planas, parcialmente deshidratadas, muertas y queratinizadas. El
espesor de dicha capa se encuentra comprendido entre 10 y 20 \mum
en función de la región corporal, encontrándose las capas más
espesas en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Dicha
barrera constituye, de hecho, una barrera más importante para la
administración de fármacos que las barreras epiteliales de las vías
de administración gastrointestinal, nasal, bucal, vaginal o rectal.
Además, en la superficie de la piel se encuentran residuos,
microorganismos, sebo y otros materiales, pero éstos constituyen
una barrera insignificante para la penetración de los fármacos.
La barrera del estrato córneo está compuesta
aproximadamente de un 40% de lípidos, un 40% de proteínas y un 20%
de agua. La naturaleza rica en lípidos impide el transporte de
moléculas hidrófilas y cargadas, y facilita el transporte de las
moléculas lipófilas. La estructura es análoga a la de una pared de
ladrillo y mortero con la proteína hidratada realizando la función
de los ladrillos y los lípidos realizando la del mortero. A pesar
de la barrera anterior para la administración de los fármacos, una
vez las moléculas del fármaco han atravesado el estrato córneo, su
entrada en las capas inferiores de la piel y su posterior absorción
en la circulación general se produce con relativa rapidez y sin
obstáculos.
Los fármacos pueden penetrar la piel a través
del estrato córneo 2, a través de las glándulas sudoríparas 2 o a
través de los folículos pilosos 3, tal como se indica en la figura
1.
Aparte de los métodos pasivos descritos
anteriormente, se han investigado numerosos métodos activos de
administración de fármacos a través de la piel. Dichos sistemas se
pueden clasificar en líneas generales en dos categorías: eludir o
retirar el estrato córneo y la administración de fármacos asistida
eléctricamente. Los métodos asistidos eléctricamente son la
iontoforesis, la fonoforesis, el electrotransporte, la utilización
de ondas de esfuerzo y la administración fotomecánica. La
administración folicular permite eludir el estrato córneo, y se
pueden utilizar las técnicas de microescisión y microagujas para
retirar o penetrar la capa aislante. Éstas se describen con un
mayor detalle posteriormente.
La iontoforesis es un método no invasivo de
administración de fármacos y utiliza energía eléctrica de bajo
nivel de un modo seguro y efectivo. Utiliza campos eléctricos
bipolares para transportar moléculas del fármaco a través de la piel
hacia el tejido subyacente. Se ha determinado que el mecanismo
mediante el que se aumenta la penetración se debe al aumento de los
poros y/o la formación de nuevos poros además de una mayor
diferencia de potencial electroquímico a través de la piel. Existe
la posibilidad de que se produzcan daños tisulares dolorosos en
función de la morfología del área de aplicación.
\vskip1.000000\baselineskip
La utilización de ultrasonidos (denominada
asimismo sonoforesis o fonoforesis) en la administración de
fármacos se publicó por primera vez en la década de 1950 y
actualmente existen numerosos ejemplos de su utilización para
aumentar la administración transdérmica de fármacos entre ellos la
administración de moléculas grandes tales como las proteínas. Se
han utilizado ultrasonidos dentro del intervalo de frecuencias de 20
kHz a 19 MHz para incrementar la permeabilidad de la piel, aunque
se ha demostrado que las frecuencias con unos valores inferiores a
100 kHz presentan una capacidad superior para aumentar la
permeabilidad cutánea.
El mecanismo de acción general comprende los
efectos térmicos en los que intervienen los ultrasonidos, la
cavitación transitoria y corrientes acústicas. Los efectos térmicos
implican la elevación de la temperatura de la piel lo que puede
aumentar la difusión de las moléculas a través de la piel. La
eficiencia de la transmisión de los ultrasonidos a través de la
piel se reduce mediante la atenuación debida a la dispersión y a la
absorción, aunque se alcanza un incremento de temperatura tisular
de unos pocos grados, en función de la duración de la aplicación de
los ultrasonidos. Se supone que el efecto térmico se ve aumentado
aún más mediante la fuerza de la presión de las radiaciones sobre
las moléculas, que se produce como consecuencia de la absorción por
parte del tejido de la energía de las ondas, que impulsa las
moléculas en la dirección de la propagación de las ondas. La
exposición de la piel a los ultrasonidos provoca la formación de
burbujas que pueden ser burbujas llenas de gases ligeros o burbujas
llenas de vapor que se colapsan violentamente provocando la
formación de cavidades. Ello puede producir alteraciones de la
estructura de la piel debido a las ondas de choque que se crean como
resultado del colapso. La oscilación de las burbujas de cavitación
provoca la corriente del líquido, y ello se denomina corriente
acústica que puede facilitar asimismo la difusión del fármaco a
través de la piel.
Las principales desventajas son las
consecuencias potenciales de cambios permanentes en la estructura
cutánea debido a las burbujas de cavitación.
\vskip1.000000\baselineskip
En el electrotransporte se aplica un pequeño
impulso eléctrico a la superficie cutánea lo que provoca la
creación de un paso acuoso transitorio a través de la capa superior
de la piel y su membrana proteica y lipídica. Para que se produzca
el electrotransporte el voltaje en la piel ha de alcanzar unos
pocos centenares de milivoltios con un impuso de campo eléctrico
comprendido entre 10 \mus y 100 ms. Inicialmente al aplicar el
impulso se carga la membrana y tras un corto período de estabilidad
se vuelve inestable en cuyo punto se produce el
electrotransporte.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha utilizado la aplicación de ondas de
esfuerzo a la piel utilizando láser para aumentar la permeabilidad
de la piel a las moléculas del fármaco. Sin embargo, se ha
demostrado asimismo que un calentamiento suave de la piel antes de
utilizar ondas de esfuerzo provocadas por láser (LISW) aumenta
significativamente aún más la permeabilidad de la piel (2). Se
considera que el mecanismo consiste en un incremento de la fluidez
de los lípidos intercelulares, lo que produce la distensión de los
corneocitos, lo que permite que el láser forme canales para el paso
del fármaco a través de la piel. Las principales complicaciones de
dicho método son la complejidad del procedimiento y los costes
prohibitivos del equipo.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración fotomecánica de fármacos
implica la utilización de gradientes de alta presión para
incrementar la permeabilidad de la piel. Se crea la presión
mediante un impulso de esfuerzo mecánico, generado mediante un
láser. Ello provoca un incremento transitorio de la permeabilidad
de la piel a las moléculas del fármaco. La propiedad aislante de la
piel se recupera en unos minutos. Se ha demostrado que las
macromoléculas de hasta 40 kDa pueden atravesar la barrera de la
piel durante el lapso transitorio de su función aislante.
La administración folicular de fármacos utiliza
poros asociados a las faneras, tales como los folículos pilosos y
el tallo del pelo, y las glándulas sebáceas, para eludir el estrato
córneo y permitir que los fármacos penetren en las capas más
profundas de la piel. El área de la sección transversal de la vía
folicular es relativamente pequeña; sin embargo, el abundante riego
sanguíneo de las faneras de la piel asociado con la administración
folicular aumenta la absorción de los fármacos y de este modo
incrementa el paso de los fármacos a través de la piel.
Ésta es una técnica que crea unos microcanales a
través del estrato córneo y de los tejidos subyacentes, que utiliza
una combinación de transferencia de la cantidad de movimiento y
escisión. La cantidad de movimiento se distribuye mediante un
mecanismo de escisión que utiliza una corriente de partículas agudas
inertes en suspensión en un gas que se aceleran hacia la piel con
un ángulo oblicuo. Ello tiene como resultado la producción indolora
de microorificios o canales en la superficie de la piel. La
diferencia entre ésta y la utilización de microagujas consiste en
que al retirar la microaguja la abertura que se creó se cierra
sobre sí misma. Se han creado unos orificios con un diámetro
comprendido entre 100 y 200 \mum y una profundidad de 200 \mum,
y se pueden producir repetidamente, rápidamente, con precisión y sin
dolor. El control preciso del tamaño de la partícula, la corriente,
la presión del gas transportador, el área y el período de
exposición resultan críticos, y limitan por lo tanto sus
aplicaciones prácticas. Se ha demostrado que la piel cicatriza
rápidamente y no presenta episodios adversos como consecuencia de
la escisión.
El concepto de microaguja se desarrolló por
primera vez en la década de los 70, pero los primeros conjuntos de
microagujas para aumentar la permeabilidad de la piel se
desarrollaron por Hashmi y otrosl. a finales de la década de
los 90 al tener una mayor disponibilidad generalizada de técnicas
de fabricación. Ha sido posible producir conjuntos de agujas con
una longitud controlada, para evitar la penetración de los nervios,
y con una fuerza suficientemente elevada para penetrar el estrato
córneo, proporcionando de este modo un vehículo para superar la
barrera protectora de la piel a fin de mejorar la administración
del fármaco de un modo indoloro. Se pueden utilizar para
"preparar" la superficie de la piel antes de la administración
del fármaco mediante un parche por ejemplo. Se pueden utilizar
asimismo las microagujas para administrar fármacos directamente en
la piel comunicándose con un depósito del fármaco, con el posterior
control mediante sistemas de circuitos electrónicos integrados y
mecanismos de puesta en funcionamiento.
La jeringa de MEMS se basa en el silicio y las
técnicas de litografía blanda. Consiste en un conjunto de
microagujas de silicio puntiagudas huecas y un depósito deformable
de PDMS (polidimetilsiloxano) para almacenar el fármaco. El diseño
del sistema tiene en cuenta el problema de la formación de coágulos
provocada por la sedimentación de partículas producida por el corte
al administrar el fármaco y se ha probado satisfactoriamente en
modelos con tejidos cutáneos. Las agujas se diseñan para que
penetren la piel a una profundidad de hasta 200 \mum, de un modo
indoloro ya que no existen terminales nerviosos a dichas
profundidades, desde la que el fármaco se puede difundir hacia
capas más profundas de la piel y ser absorbido por la sangre.
La ventaja de dicho sistema es que proporciona
uno medio de administración de fármacos en una forma seca y
liofilizada, lo que significa que no se han de controlar las
temperaturas de almacenamiento, ya que los fármacos y las vacunas se
pueden distribuir ampliamente en emplazamientos alejados y del
tercer mundo.
La presente invención proporciona un dispositivo
de administración transdérmica de fármacos tal como se define en la
reivindicación 1.
Ademas, las características preferidas de la
presente invención se definen en las reivindicaciones
subordinadas.
En la presente especificación, el término
"inferior" y los términos relacionados se utilizan para
indicar la cara del dispositivo de administración transdérmica de
fármacos que se pretende poner en contacto con la piel del paciente
durante su utilización. El término "superior" y los términos
relacionados se utilizan para indicar la cara opuesta del
dispositivo. No se pretende que dichos términos definan la
orientación absoluta del dispositivo.
Cuando entra en contacto con la piel del
paciente, el dispositivo realiza la administración activa de los
fármacos en el organismo. El dispositivo provoca la rotura de la
principal barrera de la piel para la entrada de materiales extraños,
es decir, el estrato córneo de la epidermis. Además, el sistema
provoca una expansión de los poros de la vía folicular de la piel,
mejorando aún más las vías de entrada para dichos agentes. La
rotura se puede producir asimismo en las capas lipídicas subyacentes
provocando un mayor incremento de la difusión de dichos agentes a
través de la piel.
El dispositivo presenta el potencial de
administrar los siguientes tipos de fármacos y agentes terapéuticos
y moléculas:
- \bullet
- Proteínas y macromoléculas
- \bullet
- Fármacos iónicos
- \bullet
- Fármacos no iónicos
- \bullet
- Fármacos lipófilos
- \bullet
- Fármacos hidrófilos
- \bullet
- Vacunas
El dispositivo presenta el potencial de
administrar las siguientes formulaciones:
- \bullet
- Sólidos - por ejemplo, partículas y materiales liofilizados
- \bullet
- Líquidos
- \bullet
- Semisólidos
- \bullet
- Emulsiones
- \bullet
- Geles
El dispositivo presenta utilizaciones
potenciales en las siguientes categorías terapéuticas, entre
otras:
- \bullet
- La anticoncepción - por ejemplo, el etinilestradiol y una nueva progesterona, la norelgestromina.
- \bullet
- Los dolores provocados por el cáncer - por ejemplo, el Duragesic, una formulación de citrato de fentanilo, un potente analgésico opioide, utilizado habitualmente en el tratamiento del dolor crónico debido al cáncer.
- \bullet
- El SNC - por ejemplo, los parches de rotigotina para la estimulación de la dopamina requerida para reducir los síntomas fluctuantes de la enfermedad de Parkinson y la selegilina para la depresión.
- \bullet
- La diabetes - por ejemplo, la insulina.
- \bullet
- La hormonoterapia restitutiva y dolores relacionados - por ejemplo, el Estraderm (estradiol), indicado para el alivio de los síntomas vasomotores de moderados a graves y en el tratamiento de la osteoporosis.
- \bullet
- La cardiovascular - por ejemplo, Nitroderm TTS (nitroglicerina).
- \bullet
- Vacunas - por ejemplo, para provocar una respuesta inmunitaria.
El dispositivo puede aumentar la penetración de
la piel a través de una o más vías entre ellas, pero sin limitarse a
las mismas, las listadas a continuación:
- \bullet
- Transfanérica - el agente atraviesa el estrato córneo de la epidermis mediante una trayectoria "secundaria" (por ejemplo un folículo piloso o una glándula sudorípara). Dada la densidad relativa de folículos pilosos y de glándulas sudoríparas en el organismo humano, los folículos pilosos resultan con mucha diferencia la vía más habitual para la administración de fármacos. La acción mecánica sobre el depósito ejercerá presión sobre su contenido forzando de este modo su paso a través de las salidas disponibles. En este caso se forzará su paso hacia los poros y los folículos. Dichos poros y folículos expandirán su diámetro debido a las fuerzas ejercidas en los mismos mediante la extensión del depósito y su capa adhesiva subyacente que se encuentra en contacto con la piel. Este efecto se puede incrementar aún más mediante la utilización de "vacío" descrita posteriormente.
- \bullet
- Transcelular - el agente atraviesa el estrato córneo de la epidermis mediante la vía más directa y se distribuye repetidamente entre, y se difunde a través, de los corneocitos y las bicapas lipídicas extracelulares. La velocidad de penetración se verá incrementada drásticamente al romperse la capa de células proteicas muertas de la piel por la fuerza física ejercida en las mismas mediante la extensión del depósito y su capa adhesiva subyacente que se encuentra en contacto con la piel, descomponiendo de este modo la principal barrera para la entrada del fármaco. Dicha rotura del estrato córneo de la epidermis puede ser microscópica y/o macroscópica.
- \bullet
- Bicapas lipídicas - La rotura de las bicapas lipídicas subyacentes puede provocas un mayor incremento de la difusión de los agentes a través de la piel y la estimulación de reacciones localizadas de tipo inmunitario.
La figura 1 es una sección transversal de la
piel humana, que representa vías de administración transdérmica de
fármacos.
La figura 2 es una vista explosionada que
representa la estructura general de un dispositivo de
administración transdérmica de fármacos según una forma de
realización preferida de la presente invención.
Las figuras 3 y 4 son secciones transversales
esquemáticas a través de dos formas de realización alternativa de
capa de depósito en un dispositivo según la presente invención.
Las figuras 5 y 6 son vistas esquemáticas en
planta de dos formas de realización alternativas de la capa de
extensión de un dispositivo según la presente invención.
La figura 7 es una sección transversal
esquemática que representa la estructura general de un dispositivo
de administración transdérmica de fármacos según una segunda forma
de realización preferida de la presente invención.
El dispositivo de administración transdérmica de
fármacos representado en la figura 2 comprende una capa de depósito
10 que consiste en una serie de cámaras que contienen uno o más
fármacos u otras moléculas terapéuticas en uno o más tipos de
formulación. La capa de depósito 10 es elástica y su superficie
inferior se encuentra limitada por una membrana elástica 12, que
está perforada por poros a través de los que puede pasar la
formulación farmacéutica. Se aplica una capa adhesiva 14 a la
membrana 12, con la intención de unir el dispositivo a la piel del
paciente. La capa adhesiva 14 ha de ser apta para unir de un modo
amovible la membrana 12 a la piel de un ser humano o de un
animal.
animal.
Una segunda capa adhesiva 16, que puede
comprender un adhesivo distinto del de la capa 14, une una
superficie superior de la capa de depósito 10 a una capa de
extensión 18. En dicha forma de realización de la presente
invención, la capa de extensión 18 se realiza como un dispositivo
microelectromecánico (MEMS). Una tercera capa adhesiva 20, que
puede ser similar a la segunda capa 16, une la capa de extensión
con una capa de control 22, que comprende el sistema de circuitos
microelectrónicos de control para la capa de extensión 18. Los
contactos eléctricos entre la capa de extensión 18 y la capa de
control 22 se indican esquemáticamente mediante líneas de puntos
23.
El dispositivo funciona mediante la capa de
extensión 18 que extiende y distiende alternativamente la capa de
depósito 10, de tal modo que el fármaco se extrae a la fuerza de
las cámaras de la capa de depósito 10 y a través de los poros de la
membrana elástica 12.
El estiramiento y la distensión de la capa de
depósito 10 provocan el estiramiento y elongación y la distensión
de los poros 26 de la base de la capa de depósito 10. La fuerza
sobre el contenido del depósito provoca que el contenido se vea
físicamente forzado a salir en la dirección de la superficie de la
piel y sus faneras.
El estiramiento y la distensión de la capa de
depósito 10 provocan el estiramiento y la distensión de la capa
adhesiva 14 en la base de la capa de depósito 10 que se encuentra
unida a la piel. Ello posteriormente provoca el estiramiento y la
distensión de la piel y su capa superficial, el estrato córneo de la
epidermis, y los poros tales como los poros sudoríparos y los
folículos pilosos. La extensión y la distensión de la superficie de
la piel provoca la rotura de las células de la superficie de la
piel/la barrera y el aumento de los diámetros de los poros de las
faneras, incrementando de este modo la administración del fármaco o
agente terapéutico a través de la piel hacia el organismo.
Un primer ejemplo de capa de depósito 10 se
representa esquemáticamente en la figura 3. La capa 10 se divide en
un cierto número de cámaras cuboidales 24, presentando cada una de
las mismas unos poros 26 a través de la parte de la membrana
elástica 12 que forma la superficie inferior de la cámara.
Un segundo ejemplo de capa de depósito 10 se
representa esquemáticamente en la figura 4. La capa 10 comprende un
cierto número de cámaras en forma de cúpula 24, presentando cada
una de las mismas unos poros 26 a través de la parte de la membrana
elástica 12 que forma la superficie inferior de la cámara.
Cada cámara 24 es suficientemente elástica para
extenderse como respuesta a las fuerzas de extensión y distensión
ejercidas sobre las mismas por parte de la capa de extensión 18 del
sistema. Resulta asimismo suficientemente rígida y/o externamente
limitada para permitir la extensión sin ningún incremento
significativo de volumen. Preferentemente, se produce un descenso
del volumen, teniendo como resultado la presurización de las
cámaras cuando se acciona el dispositivo. La capa de depósito 10
puede comprender numerosas cámaras grandes 24, midiendo cada una de
ellas hasta 10 mm de diámetro, o varios centenares de cámaras más
pequeñas 24, midiendo cada una de ellas unos pocos micrómetros de
diámetro.
El material de la composición de las cámaras de
depósito 24 puede ser polimérico, por ejemplo la gama Eudragit
(marca comercial registrada) de polímeros farmacéuticos
comercializada por Röhm GmbH, polímeros reticulados del ácido
acrílico, o PDMS (polidimetilsiloxano).
Se pueden realizar los poros 26 para que se
abran en el estado distendido de la membrana 12 y se expandan y se
distiendan al aplicar el estímulo de extensión/distensión. El
diámetro de los poros se puede encontrar comprendido entre unos
pocos micrómetros y 1000 micrómetros (1 mm).
Alternativamente, se pueden realizar los poros
para que reduzcan, por lo que el material no se retira durante la
creación de los poros, provocando que los poros se cierren durante
el estado de distensión y se abran o se extiendan durante la fase de
extensión.
La capa de extensión 18 puede ser cuadrada,
redonda o presentar cualquier otra forma, que puede ser o no de la
forma y del tamaño del parche transdérmico final. Se puede disponer
encima, debajo o en uno o más bordes de la capa de depósito 10.
El grado de extensión y de distensión puede ser
\leq 0,1% de las dimensiones nominales totales del sistema, o
hasta aproximadamente el 200% de las dimensiones nominales totales
del sistema, determinándose el límite superior por la extensibilidad
de la piel del ser humano o del animal al que se ha de adherir el
dispositivo. La frecuencia de la extensión y distensión puede estar
comprendida entre un ciclo por cada 300 segundos y 1000 ciclos por
segundo.
Diversos factores se encuentran
interrelacionados por lo que se refiere al efecto de la
administración del fármaco, por ejemplo, el grado de la extensión
del poro por ciclo de extensión, y la frecuencia de funcionamiento
del extensor, y las propiedades físicas y químicas de la
formulación en la que se encuentra comprendido el fármaco.
La extensión prolongada, es decir, una
trayectoria sin obstrucciones prolongada entre el depósito y los
poros de la piel, puede resultar beneficiosa, por ejemplo, cuando
se utiliza una disolución de baja viscosidad y baja tensión
interfacial para formular el fármaco, que se aloja en el depósito
del dispositivo, desde el que sale fácilmente al accionar el
extensor.
Una extensión y una distensión rápidas pueden
resultar beneficiosas por ejemplo cuando se utiliza una formulación
de alta viscosidad para incorporar el fármaco antes de alojar el
fármaco en el depósito del dispositivo de administración. En este
caso, la presión mecánica puede resultar más importante para
facilitar la distribución en los poros de la piel desde los que el
fármaco se puede difundir gradualmente en la circulación
sanguínea.
Tal como se ha descrito anteriormente, el
dispositivo según la presente invención proporciona tres modos
posibles de administración del fármaco, particularmente, a través
de los poros, mediante la rotura de las células proteicas muertas
del estrato córneo de la epidermis y mediante la rotura de las
bicapas lipídicas. Se deduce que donde se produce la difusión del
fármaco a través de los poros dilatados, donde la frecuencia de
funcionamiento del extensor puede ser de un nivel tan bajo como una
vez cada 300 segundos, quedan pocas posibilidades de administración
mediante las vías segunda y tercera mencionadas anteriormente,
debido a que el funcionamiento de la capa de extensión puede no
resultar suficientemente enérgico para provocar la rotura de tanto
el estrato córneo de la epideintis como de las bicapas lipídicas
subyacentes con una frecuencia tan baja.
Pueden existir circunstancias en las que se
puede necesitar que los diversos modos de administración se
complementen entre sí a fin de alcanzar la eficacia terapéutica.
Ello por lo tanto puede requerir, por ejemplo, una frecuencia
inicial elevada durante un período corto, que tenga como resultado
la rotura del estrato córneo de la epidermis y de las bicapas
lipídicas subyacentes, seguido por una frecuencia inferior para dar
tiempo a una mayor difusión para que se realice entonces mediante
las tres vías. La capa de extensión se puede controlar para que
funcione con cualquier pauta de frecuencia temporal.
La capa de extensión 18 puede estar compuesta
por un cierto número de materiales, que comprenden, pero sin
limitarse a los mismos, derivados de fibras sintéticas,
gelatinosas, metálicas y sintéticas, y materiales piezoeléctricos
que, cuando se construyen apropiadamente y se conectan con la capa
de control 22, responderán al estímulo de control que provoca la
extensión y la distensión. Preferentemente, sin embargo, la capa de
extensión 18 se realiza preferentemente como un dispositivo
microelectromecánico (MEMS) que consiste en un motor de escala
micrométrica o algún otro sistema mecánico que provoque la
extensión y la distensión de una capa de material que se encuentre
conectada a la capa de depósito 10. Un ejemplo de sistema MEMS que
se ha descubierto que resulta particularmente apropiado utiliza un
material electropolimérico, una película fina que se puede unir a
la capa de depósito 14 para que actúe como capa de extensión
18.
La extensión y la distensión provocada por la
capa de extensión pueden provocar la elongación a lo largo de un
único eje, tal como se representa en la figura 5. En dicho ejemplo,
los elementos 28 de un motor microelectromecánico se deslizan entre
sí para extender la capa de extensión rectangular 18 en la dirección
representada mediante las flechas blancas. Sin embargo, se pueden
utilizar otras disposiciones de los elementos del motor para
alcanzar el mismo resultado.
\newpage
Alternativamente, la extensión y la distensión
provocadas por la capa de extensión 18 pueden ser iguales en todas
las direcciones para proporcionar una extensión y una distensión
equivalentes de la capa de depósito 10 en todas las direcciones, o
pueden ser desiguales en diversas direcciones para proporcionar una
extensión y una distensión desiguales en diversas direcciones. La
figura 6 representa un ejemplo de una capa de extensión circular 18
que se extiende mediante un motor microelectromecánico (no
representado) por igual en todas las direcciones, tal como se
representa mediante las flechas blancas, o comprende una película de
material electropolimérico que se expanda igualmente en todas las
direcciones al conectarlo a una fuente de alimentación
eléctrica.
La capa de control 22 comprenderá el sistema
apropiado de circuitos microelectrónicos, diseñado para controlar
la extensión y la distensión de la capa de extensión 18, en lo que
se refiere al grado y la frecuencia de la extensión y la
distensión. La fabricación de la capa de control 22 se ha de
realizar utilizando técnicas estándar de fabricación de circuitos
integrados, y unos materiales, un diseño y una conexión con la capa
de extensión 18 apropiados, tal como resultará evidente para un
experto en la materia.
La distensión de la capa de depósito 14 puede
ser pasiva, es decir, realizada por la capa de depósito elástica 14
que vuelve de un modo natural a su estado distendido.
Preferentemente, y especialmente cuando el dispositivo va a
funcionar con frecuencias elevadas, la capa de extensión 18 se
puede controlar activamente para que conduzca la capa de depósito
14 a su estado distendido.
La capa de control 22 puede comprender asimismo
una fuente de alimentación eléctrica, que puede ser una fuente de
alimentación eléctrica estándar en forma de película fina o puede
utilizar la técnica celular con película polimérica, que
proporciona energía a partir de una película fina de un polímero u
otro material pelicular fino.
La capa de extensión 18 se puede configurar de
tal modo que active las cámaras 24 de la capa de depósito 10 tanto
colectivamente, o en grupos, o individualmente mediante el control
sobre la activación de los movimientos de la capa de extensión
mediante la capa de control 22, y la conexión apropiada de la capa
de extensión 18 con la capa de depósito 10 y sus cámaras 24.
La activación del dispositivo puede ser
instantánea, retardada o intermitente durante un período de horas o
días.
Los adhesivos apropiados farmacéuticamente
aceptables y compatibles se han de utilizar en capas adhesivas 16,
20 para conectar las diversas capas y componente y la capa adhesiva
14 que entrará en contacto con la piel. Las capas adhesivas 14, 16,
20, en particular la capa 14 que entra en contacto con la piel, han
de ser suficientemente fuertes para resistir las fuerzas laterales
de extensión, y ser suficientemente flexibles para permitir la
distensión de nuevo a su estado original.
El paso de los fármacos u otras moléculas
terapéuticas a través de la capa adhesiva 14 no ha de suponer un
impacto significativo en el funcionamiento global del capa adhesiva
14, provocando de este modo el afinamiento de la capa adhesiva 14 y
minimizar aún más cualquier efecto en el paso de los fármacos a
través de la capa adhesiva. Se puede realizar poros en la capa
adhesiva 14. Si son directamente opuestos a los poros 26 de la capa
de depósito 10, proporcionarán una trayectoria sin obstrucciones
para el flujo de materiales.
Dado que la capa superior de la piel, el estrato
córneo de la epidermis, consiste en células muertas, se puede
concebir que con los ciclos repetidos de extensión y distensión, se
puede perder la adherencia a la piel en áreas determinada debido a
la extracción completa de células muertas de la piel procedentes
del estrato córneo de la epidermis, en particular allí donde el
grado de extensión es grande.
En dichas circunstancias una característica
beneficiosa sería incrementar la rugosidad superficial de la
membrana elástica porosa 12, de tal modo que se incremente el área
de contacto con la piel. Dicha superficie rugosa puede ser uniforme
o no uniforme y puede incluso proporcionar unos puntos de anclaje en
la superficie de la piel, consiguiendo de este modo que la pérdida
localizada de adherencia sea menos probable o se elimine
completamente.
Una mejora adicional del dispositivo se ilustra
en la figura 7, en contacto con la piel de un paciente 30. El
dispositivo mejorado comprende unas características adicionales en
la capa de depósito 10 que pueden incrementar aún más la absorción
del fármaco a través de las faneras de la piel y asimismo aumentar
su difusión.
En dicha forma de realización de la presente
invención, la membrana elástica 12 comprende unos poros grandes 26
con unas paredes ligeramente rígidas. Una membrana más fina y
plegable 36 cierra herméticamente los poros 26 de la cámara 24 que
contiene el fármaco. La membrana plegable 36 es suficientemente
resistente para que no se rompa con la aplicación de un estímulo de
extensión y distensión a la capa de depósito 10. Los poros 32 de la
capa adhesiva 14 se alinean con los poros 26 de la membrana
elástica 12.
Unos microcanales 34 conectan los poros 26, 32
con una bomba u otro dispositivo productor de vacío (no
representado), que puede ser microelaborado. La activación de la
bomba provocará la evacuación de los poros 26, 32 y por lo tanto una
reducción de la presión en los poros. Como resultado de ello se
hundirán los poros 26, 32 y en cierta medida, se hundirán los poros
de la propia piel que se han ensanchado mediante el movimiento de
flexión/distensión del dispositivo.
Una vez se alcanza el nivel crítico de vacío, la
membrana plegable 36 se hundirá, provocando que el fármaco llene
tanto las cavidades de los poros 26, 32 del dispositivo
conduciéndolo fuera de la capa de depósito 10, como los poros de la
piel 30 que se han hundido parcialmente hacia la superficie
superior. Como resultado de ello, la velocidad de absorción del
fármaco o agente terapéutico aumentará drásticamente.
En el dispositivo mejorado tal como se ha
descrito e ilustrado, la membrana plegable 36 se puede romper
únicamente una vez, por lo tanto dicho dispositivo es más adecuado
para administrar una dosis unitaria del fármaco. Se pueden
proporcionar unos medios alternativos para disponer un cierre
hermético temporal entre las cámaras 24 y los poros 26. Una de
dichas alternativas sería una microválvula, que permanece cerrada
hasta que la diferencia de presión en la misma supera un valor
crítico y a continuación se abre para liberar el fármaco de la
cámara 24. Cuando la bomba se desconecta y la diferencia de presión
disminuye de nuevo, dicha válvula se puede cerrar de nuevo,
permitiendo la reutilización del dispositivo. Por lo tanto, el
dispositivo mejorado se puede utilizar para administrar el fármaco
intermitentemente durante un período prolongado.
Claims (15)
1. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos que comprende:
una capa de depósito (10) que comprende una o
más cámaras (24) destinadas a contener un fármaco, una superficie
inferior de la capa de depósito (10) limitada por una membrana
elástica (12), que está perforada por poros (26) a través de los que
se puede distribuir el fármaco desde las cámaras (24); y
unos medios de extensión (18), que actúan al
recibir un estímulo de control para deformar la capa de depósito
(10) entre un primer estado en el que los poros (26) presentan un
tamaño reducido y un segundo estado en el que los poros (26) se
encuentran dilatados.
2. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 1, en el que las cámaras (24)
se encuentran más comprimidas en el segundo estado que en el primer
estado.
3. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el primer
estado es un estado de distensión de la capa de depósito (10)
4. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que los medios de extensión (18) se conectan a la capa de
depósito (10) de tal modo que cuando se activan los medios de
extensión (18) se estira la capa de depósito (10).
5. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 4, en el que cuando se activan
los medios de extensión (18), se estira la capa de depósito (10) a
lo largo de un único eje.
6. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 4, en el que cuando se activan
los medios de extensión (18), se estira la capa de depósito (10) a
lo largo de dos ejes ortogonales.
7. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que los medios de extensión (18) se unen a una superficie
superior de la capa de depósito (10).
8. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que los medios de extensión (18) se realizan como un dispositivo
microelectromecánico (MEMS).
9. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además unos medios de control (22) para proporcionar
el estímulo de control a los medios de extensión (18).
10. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 9, en el que los medios de
control (22) consisten en un control microelectrónico, que puede
controlar la activación de los medios de extensión (18) según una
pauta predefinida de administración del fármaco.
11. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además una capa de material adhesivo (14) sobre la
membrana elástica (12), a través de la cual puede pasar el fármaco,
siendo el material adhesivo (14) adecuado para adherir el
dispositivo a la piel (30) de un paciente.
12. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 11, en el que los poros (32) se
realizan en la capa de material adhesivo (14) para colaborar en el
paso del fármaco a través de la capa.
13. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además:
un cierre hermético (36) entre las cámaras (24)
de la capa de depósito (10) y los poros (32) a través de una
membrana elástica (14);
una microbomba conectada a los poros (32) a
través de la membrana elástica (14), pudiendo la microbomba
disminuir la presión del aire en los poros (32) suficientemente
para romper el cierre hermético (36) y por lo tanto liberar el
fármaco de las cámaras (24) hacia los poros (32).
14. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 12, en el que el cierre
hermético (36) se realiza mediante una membrana plegable, que se
rompe cuando la diferencia de presión en la misma supera un valor
crítico.
15. Dispositivo de administración transdérmica
de fármacos según la reivindicación 12, en el que el cierre
hermético se realiza mediante una válvula, que se abre únicamente
cuando la diferencia de presión en la misma supera un valor
crítico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0412590 | 2004-06-05 | ||
| GB0412590A GB2414675B (en) | 2004-06-05 | 2004-06-05 | Transdermal drug delivery device |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2302202T3 true ES2302202T3 (es) | 2008-07-01 |
Family
ID=32696729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05749917T Expired - Lifetime ES2302202T3 (es) | 2004-06-05 | 2005-06-06 | Dispositivo transdermico de administracion de farmacos que comprende unos medios de extension-distension. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070116752A1 (es) |
| EP (1) | EP1755570B1 (es) |
| JP (1) | JP4782778B2 (es) |
| AT (1) | ATE385787T1 (es) |
| CA (1) | CA2618033C (es) |
| DE (1) | DE602005004782T2 (es) |
| ES (1) | ES2302202T3 (es) |
| GB (1) | GB2414675B (es) |
| WO (1) | WO2005120471A1 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1015883A3 (fr) * | 2004-06-08 | 2005-10-04 | Occhio | Procede et dispositif de dispersion de poudres seches. |
| AU2016231468B2 (en) * | 2005-06-17 | 2018-04-05 | Passport Technologies, Inc. | Permeant delivery system and methods for use thereof |
| TWI419717B (zh) * | 2005-06-17 | 2013-12-21 | Altea Therapeutics Corp | 滲透傳送系統及其使用方法 |
| GB2434750B (en) * | 2006-02-04 | 2010-06-30 | Dewan Fazlul Hoque Chowdhury | Transdermal drug delivery device with latch |
| GB0615429D0 (en) * | 2006-08-03 | 2006-09-13 | Chowdhury Dewan F H | Transdermal drug delivery with temporal control |
| WO2009038792A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Polymer devices for therapeutic applications |
| WO2009072085A2 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | L'oreal | Uses of electroactive material actuators in cosmetics |
| GB0811874D0 (en) * | 2008-06-30 | 2008-07-30 | Nemaura Pharma Ltd | Patches for reverse iontophoresis |
| GB2467377A (en) * | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Nemaura Pharma Ltd | Transdermal patch with extensor means actuated to expel drug towards the skin of a patient |
| DE102010051743B4 (de) | 2010-11-19 | 2022-09-01 | C. Miethke Gmbh & Co. Kg | Programmierbares Hydrocephalusventil |
| US20140276100A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-09-18 | Invoy Technologies | System for measuring breath analytes |
| US9689864B2 (en) | 2012-02-01 | 2017-06-27 | Invoy Technologies, Llc | Method and apparatus for rapid quantification of an analyte in breath |
| US9636044B2 (en) | 2012-02-01 | 2017-05-02 | Invoy Technologies, Llc | Breath analyzer with expandable range of measurement |
| GB201317641D0 (en) | 2013-10-05 | 2013-11-20 | Chowdhury Dewan F H | Novel solid dosage form |
| US11351347B2 (en) * | 2014-04-23 | 2022-06-07 | Vacu-Site Medical, Inc. | Vacuum-assisted drug delivery device and method |
| CN106413642B (zh) * | 2014-04-23 | 2019-03-08 | 塞罗斯医学有限责任公司 | 真空辅助药物递送装置 |
| WO2017184104A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Mphase Technologies, Inc. | Drug delivery system |
| KR101840424B1 (ko) | 2016-09-12 | 2018-03-20 | 주식회사 퍼시픽시스템 | 미세 입자를 보관하는 보관 박막 및 보관 박스 |
| EP3370178A3 (en) | 2017-03-03 | 2018-12-19 | Tata Consultancy Services Limited | Method and system for in silico testing of actives on human skin |
| CN115671527A (zh) * | 2022-07-27 | 2023-02-03 | 北京神州汉方医药科技有限公司 | 基于温度和压力耦合控制的皮肤给药控制装置及给药装置 |
| CN120478822B (zh) * | 2025-06-24 | 2025-10-28 | 西安市新希望医疗器械有限公司 | 一种定向型中药透皮施药设备 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT41265B (de) * | 1933-03-12 | 1910-03-10 | Krupp Ag | Geschützflüssigkeitsbremse. |
| US2434750A (en) * | 1941-12-30 | 1948-01-20 | Kearney & Trecker Corp | Machine tool |
| US2414675A (en) * | 1945-02-14 | 1947-01-21 | Stelzer William | Power brake |
| US2461355A (en) * | 1946-05-27 | 1949-02-08 | Supple Gilbert | Transversely rigid, longitudinally flexible, internal sole element for footwear |
| US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| EP0252459A1 (en) * | 1986-07-07 | 1988-01-13 | Schering Corporation | Compartmentalized transdermal delivery system |
| US4911707A (en) * | 1987-02-13 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | Monolithic user-activated transdermal therapeutic system |
| US4787888A (en) * | 1987-06-01 | 1988-11-29 | University Of Connecticut | Disposable piezoelectric polymer bandage for percutaneous delivery of drugs and method for such percutaneous delivery (a) |
| US4968539A (en) * | 1987-12-01 | 1990-11-06 | Lion Corporation | Liquid crystal membrane |
| US5234690A (en) * | 1991-08-23 | 1993-08-10 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset |
| CH686816A5 (de) * | 1992-02-04 | 1996-07-15 | Asulab Ag | Einrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels. |
| US5310404A (en) * | 1992-06-01 | 1994-05-10 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device and method of hydrating same |
| MX9306791A (es) * | 1992-10-30 | 1995-01-31 | Syntex Inc | Suministro transdermico de cetorolac. |
| US5771890A (en) * | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| US5735273A (en) * | 1995-09-12 | 1998-04-07 | Cygnus, Inc. | Chemical signal-impermeable mask |
| US5736154A (en) * | 1996-03-11 | 1998-04-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Transdermal delivery system |
| US6010492A (en) * | 1997-02-07 | 2000-01-04 | Sarcos, Lc | Apparatus for automatic administration of multiple doses of drugs |
| DE69904956T2 (de) * | 1998-10-28 | 2003-11-13 | Cygnus, Inc. | Testsatz und verfahren zur qualitätsprüfung von einem iontophoretischen probenahmesystem |
| US6611707B1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
| DE10102817B4 (de) * | 2001-01-23 | 2006-01-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Hitzepulsgestützten transdermalen Applikation von Wirkstoffen |
| US7097775B2 (en) * | 2001-10-26 | 2006-08-29 | Second Sight Medical Products, Inc. | Coated microfluidic delivery system |
| US7858112B2 (en) * | 2002-02-28 | 2010-12-28 | Lintec Corporation | Percutaneous absorption system and percutaneous absorption method |
| CN1214785C (zh) * | 2002-08-27 | 2005-08-17 | 孙丽琴 | 一种用于保护眼睛的透皮控穴位贴片及其制备方法 |
| DE10249853A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Liedtke, Rainer K., Dr. | Pflasterartige Chip-Systeme zur thermodynamischen Kontrolle topisch dermaler und transdermaler Systeme |
| US7214484B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-05-08 | Sigma-Aldrich Co. | Compositions and methods for nucleic acid extraction from biological samples |
| GB0811874D0 (en) * | 2008-06-30 | 2008-07-30 | Nemaura Pharma Ltd | Patches for reverse iontophoresis |
-
2004
- 2004-06-05 GB GB0412590A patent/GB2414675B/en not_active Expired - Fee Related
-
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