ES2302849T3

ES2302849T3 - Formulaciones oftalmicas de deposito para la administracion periocular o subconjuntival.

Info

Publication number: ES2302849T3
Application number: ES02779354T
Authority: ES
Inventors: Markus Ahlheim; Michael Ausborn; David Bodmer; Christian Schoch
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-09-13
Publication date: 2008-08-01
Anticipated expiration: 2022-09-13
Also published as: CA2455680A1; RU2004111596A; US20080305172A1; ZA200400524B; BR0212475A; HU229453B1; JP2005504797A; JP2013147516A; CN1538835A; PL203949B1; US20120269894A1; HUP0401568A2; ATE389385T1; JP2011026338A; CO5560548A2; US20130122064A1; HK1066733A1; GB0122318D0; CA2455680C; PT1429725E

Abstract

Uso de una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de depósito para una administración periocular en el tratamiento de una enfermedad ocular, en donde dicha formulación oftálmica comprende un agente activo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable, y en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido de un poliol, y en donde dicho poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000.

Description

Formulaciones oftálmicas de depósito para la administración periocular o subconjuntival.

La presente invención se relaciona con el uso de una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de depósito para la administración periocular para el tratamiento de enfermedades oculares, en particular para el tratamiento de enfermedades de la retina y del coroide, en donde dicha formulación de depósito es en conformidad con la principal reivindicación.

Las enfermedades oculares son difíciles de tratar, como la introducción de agentes activos en el ojo y mantenimiento de concentración efectiva terapéuticamente de estos, es difícil.

La administración oral de un agente activo o administración parenteral de un agente activo, en un sitio diferente del ojo, proporciona el agente activo sistémicamente. Con el fin de lograr concentraciones intraoculares efectivas, la administración sistémica puede requerir la administración con frecuencia de niveles inaceptablemente altos del agente activo.

La inyección de composiciones que comprenden un agente activo en el ojo puede ser ineficaz, ya que el agente activo se puede lavar o agotar desde adentro del ojo en la circulación general resultante con necesidad de una administración repetida, por ejemplo tres inyecciones en tres a 42 días como se describe en US 5,632,984.

La introducción de composiciones de liberación lenta, i.e. implantes, en el ojo, por ejemplo en un segmento anterior o segmento posterior de un ojo como se describe en US 4,853,224, por ejemplo en el espacio supracoroideo o pars plana del ojo como se describe en US 5,164,188, o por ejemplo en un sitio extrínseco a los vítreos que comprende un espacio supracoroideo, una región avascular de un ojo, o una región avascular inducida quirúrgicamente como se describe en US 5,824,072, por inyección o métodos quirúrgicos tales como ablación con láser, fotocoagulación, crioterapia, coagulación por calor y similares es extremadamente doloroso y estresante para el paciente. Los implantes pueden tener que ser retirados cuando la terapia se completa o han dejado de ser eficaces.

Los aplicantes han encontrado que las formulaciones de depósito oftálmicas descritas aquí a continuación que comprende un agente activo, se pueden administrar, vía periocular, por ejemplo vía retrobulbar o vía sub-tenon, o vía subconjuntiva.

Por consiguiente en un aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de depósito para la administración periocular, por ejemplo retrobulbar o sub-tenon, o subconjuntival en el tratamiento de una enfermedad ocular, en donde dicha formulación oftálmica comprende un agente activo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable, y en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido de un poliol, y en donde dicho poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000.

Las formulaciones oftálmicas de depósito tales como formulaciones de micro- o nano-partícula (a partir de ahora llamadas micropartículas), que comprenden un agente activo por ejemplo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable por ejemplo en una matriz polimérica encapsulada, se ha encontrado que es particularmente apropiada. La formulación oftálmica de depósito también puede comprender micropartículas de un agente activo esencialmente puro, por ejemplo micropartículas que consisten del agente activo.

Estas micropartículas tienen una alta superficie de contacto.

Usualmente una formulación oftálmica de depósito según se describe aquí comprende las micropartículas de un agente activo esencialmente puro.

Las micropartículas del agente activo esencialmente puro, por ejemplo micropartículas que consisten del agente activo, puede ser en forma cristalina o amorfa por ejemplo con un tamaño de partícula de 1 a 200 micrones.

Las formulaciones de depósito, por ejemplo en particular las formulaciones de micropartículas, que se describen aquí se adaptan para liberar todo o sustancialmente todo el material activo sobre un periodo de tiempo extendido, por ejemplo varias semanas hasta 6 meses. La matriz, por ejemplo la matriz de polímero, si esta presente, se adapta para degradar suficientemente para ser transportado del sitio de administración dentro de uno a 6 meses después de liberar todo o sustancialmente todo el agente activo.

Los polímeros utilizados en esta invención son poliésteres lineales, y poliésteres de cadena ramificada. Los poliésteres lineales se pueden preparar de los ácidos \alpha-hidroxi carboxílicos, por ejemplo ácido láctico y ácido glicólico, por la condensación de los dímeros lactona, ver por ejemplo US 3,773,919.

Los polilactido-co-glicólidos lineales (PLG) que preferiblemente se utilizan, convenientemente tienen un peso molecular entre 25,000 y 100,000 y una polidispersidad Mw/Mn por ejemplo entre 1.2 y 2.

\newpage

Los poliésteres ramificados preferiblemente utilizados, de acuerdo con la invención se pueden preparar utilizando compuestos polihidroxi por ejemplo, poliol por ejemplo glucosa o manitol como el iniciador. Estos ésteres de un poliol se conocen y describen en GB 2,145,422 B. El poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000, con al menos 1, preferiblemente al menos 2, por ejemplo como un término medio 3 de los grupos hidroxi del poliol que están en la forma de grupos éster, que contienen cadenas de poli-lactidos o co-poli-lactidos. Usualmente 0.2% de glucosa se utiliza, para iniciar la polimerización. Los poliésteres ramificados (Glu-PLG) tienen una fracción de glucosa central que tiene rayos de cadenas lineales de poli-lactido, por ejemplo tienen una estructura en forma de estrella. Las cadenas poliéster preferidas en los compuestos de polímeros lineales y estrella preferiblemente utilizados de acuerdo con la invención son copolímeros de las fracciones ácido alfa carboxílicos, ácido láctico y ácido glicólico, o de los dímeros lactona. Las relaciones molares de láctido: poliglicólido es de aproximadamente 75:25 a 25:75, por ejemplo 60:40 a 40:60, desde 55:45 a 45:55, por ejemplo el más preferido de 55:45 a 50:50.

Los poliésteres ramificados que tienen una fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas lineales de poli-lactido (Glu-PLG) se pueden preparar mediante la reacción de un poliol con un láctido y preferiblemente también un poliglicólido a una temperatura elevada en la presencia de un catalizador, que hace una polimerización de anillo abierto factible.

Los poliésteres ramificados que tienen una fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas lineales de poli-lactido (Glu-PLG) preferiblemente tienen un peso molecular promedio Mn en el rango de aproximadamente 10,000 a 200,000, preferiblemente de 25,000 a 100,000, especialmente de 35,000 a 60,000 y una polidispersidad por ejemplo de 1.7 a 3.0, por ejemplo de 2.0 a 2.5. Las viscosidades intrínsecas de polímeros estrella de Mn 35,000 y Mn 60,000 son 0.36 respectivamente 0.51 dl/g en cloroformo. Un polímero estrella que tiene un Mn 52,000 tiene una viscosidad de 0.475 dl/g en cloroformo.

Los términos microesfera, microcápsula y micropartículas se consideran que son intercambiables con respecto a la invención, e indican la encapsulación del agente activo por el polímero, preferiblemente con el agente activo distribuido a través del polímero, que es luego una matriz para el agente activo. En cuyo caso preferiblemente los términos microesfera o más generalmente micropartículas se utilizan.

Las micropartículas, por ejemplo microesferas o microcápsulas, pueden tener un diámetro de unos pocos submicrones a unos pocos milímetros, por ejemplo de aproximadamente 0.01 micrones a aproximadamente 2 mm, por ejemplo de aproximadamente 0.1 micron a aproximadamente 500 micrones. Para las micropartículas farmacéuticas, los diámetros de al menos aproximadamente 250 micrones, por ejemplo 10 a 200 micrones, preferiblemente 10 a 130 micrones, más preferiblemente 10 a 90 micrones, aún más preferiblemente 10 a 60 micrones, se esfuerzan para, por ejemplo, con el fin de facilitar el paso a través de una aguja para inyección.

Usualmente, el agente activo será de aproximadamente 1 a 80, más comúnmente 10 a 75% por peso de las micropartículas poliméricas y de 1 a 20% en peso de las micropartículas lipídicas.

En otro aspecto, la presente invención describe una formulación líquida, que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable como se describe en la reivindicación 1 y un agente activo disuelto o disperso. Tras la inyección, el polímero forma un depósito en el sitio de inyección, por ejemplo por gelificación o precipitación.

Las formulaciones de depósito, en particular las formulaciones de micropartículas, descritas en la presente invención son apropiadas para la incorporación de una gran variedad de agentes activos solubles en agua o hidrofóbicos.

Los agentes activos de interés particular incluyen

i) fármacos anti-glaucoma, tales como los beta-bloqueadores, por ejemplo timolol maleato, betaxolol, carteolol y metipranolol; epinefrina y profármacos; tales como dipivefrina; inhibidores de la anhidrasa carbónica; tales como dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida; dopaminérgicos, prostaglandinas, docosanoides, alfa2 agonistas; antagonistas de la angiotensina II; alfa1 antagonistas; cannabinoides; antagonistas de la endotelina;

ii) mióticos, por ejemplo pilocarpina, cloruro de acetilcolina, isoflurofato, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato, yoduro de fosfolina, carbacol, y fisostigmina;

iii) fármacos para el tratamiento de la degeneración macular, tales como interferon, particularmente \alpha-interferon; factor de crecimiento transformante (TGF), por ejemplo TGF-\beta;

iv) fármacos anti-catarata y anti-proliferativos de retinopatía diabética (PDR), tales como inhibidores de la reductasa aladosa: por ejemplo tolrestat, o inhibidores de enzima que convierten la angiotensina, por ejemplo lisinopril, enalapril;

v) fármacos para el tratamiento de degeneración macular exudativa relacionada con la edad (AMD), por ejemplo enfermedad neovascular ocular, tales como estaurosporinas, derivados de la ftalazina;

vi) agentes anticoagulantes, tales como activador de plasminógeno de tejido, uroquinasa, y estreptoquinasa;

vii) fármacos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares tales como cortico-esteroides; por ejemplo prednisolona, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona y fluorometolona, fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales, tales como ketorolaco trometamina, diclofenaco sódico, indometacina, flurbiprofen sodio, y suprofen;

viii) antibióticos, tales como loridina (cefaloridina), cloramfenicol, clindamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, meticillina, lincomicina, oxacilina, penicilina, amfotericina B, polimixina B, familia de la cefalosporina, ampicilina, bacitracina, carbenicilina, cefalotina, colistina, eritromicina, estreptomicina, neomicina, sulfacetamida, vancomicina, nitrato de plata, sulfisoxazol diolamina, quinolones, y tetraciclina;

ix) agentes anti-fungicos o anti-virales, tales como miconazol, ketoconazol, idoxuridina, trifluridina, vidarabina (adenina arabinosida), aciclovir (acicloguanosina), ganciclovir, foscarnet sódico, cidofovir, valaciclovir, famciclovir-
trisulfapirimidina- 2, nistatina, flucitosina, natamicina, diamidinas aromáticas por ejemplo derivados de la dihidroxistilbamidina y la piperazina, por ejemplo dietilcarbamaina;

x) agentes cicloplegicos y midriaticos, tales como atropina, ciclopentolato, escopolamina, homatropina tropicamida y fenilefrina;

xi) fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas oculares tales como isopropil unoprostona, antagonistas del receptor glutamato, por ejemplo memantina, inhibidores de la caspasa, antagonistas del calcio, bloqueadores del canal de sodio, inhibidores de NOS -2 o factores neurotróficos, por ejemplo factor neurotrófico derivado de glial (GDNF) o factor neurotrófico ciliar (CNTF);

xii) fármacos peptídicos tales como calcitonina, lipressina o una somatostatina o análogos de estas,

xiii) fármacos anti-VEGF;

xiv) inhibidores de la fosfodiesterasa;

xv) fármacos antisentido tales como sodio de fomivirsen;

xvi) agentes inmunosupresivos; tales como azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, colchicina;

xvii) fármacos para el tratamiento de angiogénesis ocular, tales como esteroides angiostáticos, inhibidores de PKC, antagonistas de VEGF, inhibidores de COX2, inhibidores de ACE o antagonistas de la angiotensina II;

xviii) neutralizadores de radicales libres, por ejemplo alfa tocoferol, carotenoides, compuestos que contienen sulfidri-.

Preferiblemente, los agentes activos son fármacos para el tratamiento de la región orbital y apéndices oculares, y para el tratamiento de enfermedades de la retina y del coroide que comprende la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, glaucoma, inflamación, por ejemplo endoftalmitis, e infecciones bacterianas, fungicas o virales. Aún más preferiblemente, el agente activo es una estaurosporina de fórmula (I), como ftalazina de fórmula (II) o una sal de estas aceptable oftalmológicamente. Aún más preferidas son las estaurosporinas de fórmula (I) en donde R es benzoil (a partir de ahora compuesto A), y la ftalazina de fórmula (II) en donde Z es 4-pirididil, X es imino, n es 0, y Y es 4-clorofenil (a partir de ahora compuesto B).

1

en donde

R es benzoil

2

en donde

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n es 0 a 2,

R es H o alquilo;

X es imino, oxa, o tia;

Y es arilo; y

Z es piridilo no sustituido o sustituido, o un N-óxido del compuesto definido, en donde uno o más átomos de N lleva un átomo de oxígeno

En otro aspecto, la presente invención describe las formulaciones de depósito y las micropartículas que comprenden una estaurosporina de fórmula (I), una ftalazina de fórmula (II) o una sal de estas aceptable oftalmológicamente por ejemplo incrustada en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable de la reivindicación 1, por ejemplo para la administración periocular, por ejemplo retrobulbar o sub-tenon, o subconjuntival.

Las micropartículas utilizadas en esta invención se pueden preparar por cualquier técnica convencional, por ejemplo el método de evaporación del solvente, separación de fase orgánica, secado por aspersión, extracción de solvente a baja temperatura o emulsión, por ejemplo método de triple emulsión. Utilizando la técnica de separación de fase o emulsión, el polímero se precipita junto con el fármaco, seguido por el fraguado del producto resultante.

También se describe un proceso para la producción de micropartículas que comprende las etapas de

a) disolver el agente encapsulante polímero o lípido y el agente activo en un solvente orgánico, por ejemplo cloruro de metileno,

b) mezclar la solución de a) con una solución acuosa de alcohol polivinílico (por ejemplo 0.5%). por ejemplo utilizando un mezclador estático

c) coleccionar las micropartículas generadas, por ejemplo por sedimentación, filtración o utilizando un ciclón,

d) opcionalmente lavado de micropartículas por ejemplo en una solución estandarizada de por ejemplo pH 3.0 a 8.0 o agua destilada, y

e) secado bajo vacío por ejemplo a una temperatura de 20ºC a 40ºC.

Las micropartículas descritas aquí se pueden preparar mediante este proceso.

Las micropartículas y las formulaciones de depósito descritas aquí son útiles para el tratamiento de las indicaciones oftálmicas conocidas del agente activo particular incorporadas en esta. La utilidad de las formulaciones de la presente invención se pueden observar en pruebas estándar de animales y pruebas clínicas.

Adicionalmente se describe un método para tratar una enfermedad ocular que comprende:

i) proporcionar una formulación de depósito, por ejemplo una formulación de micropartículas, que comprende un agente activo por ejemplo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable como se describe anteriormente, y

ii) administración de dicha formulación de depósito, por ejemplo una formulación de micropartículas, vía periocular, por ejemplo vía retrobulbar o vía sub-tenon, o vía subconjuntiva.

Este método permite la difusión de dicho agente activo a partir de dicha formulación de depósito, por ejemplo una formulación de micropartículas, al sitio de dicha enfermedad ocular, por ejemplo el coroide, nervio óptico, retina o vítreos. Preferiblemente, el agente activo se mantiene a una dosificación efectiva para dicha enfermedad ocular en el sitio de dicha enfermedad ocular por un periodo de tiempo extendido, por ejemplo por varias semanas hasta 6 meses.

Las formulaciones de depósito, por ejemplo las formulaciones de micropartículas descritas aquí, se pueden administrar, vía periocular, por ejemplo vía retrobulbar o vía sub-tendón, o subconjuntiva en una variedad de medios que incluyen inyección y trocar. Preferiblemente, las partículas del agente activo o las micropartículas se suspenden en un portador líquido apropiado.

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La cantidad exacta del agente activo incrustado en el polímero, i.e. la cantidad exacta de la formulación de depósito, por ejemplo la formulación de micropartículas, que se administra depende de un número de factores, por ejemplo la condición que será tratada, la duración deseada de tratamiento, la velocidad de liberación del agente activo y la degradabilidad de la matriz polimérica. La cantidad necesaria de agente activo, se puede determinar en base a técnicas conocidas in vitro o in vivo. La administración repetida de la formulación de depósito de la invención se puede llevar a cabo cuando la matriz polimérica se ha degradado suficientemente.

Las grandes cantidades de agente activo, por ejemplo hasta 300 mg de agente activo, por ejemplo en forma de una suspensión, se puede administrar en una única administración, por ejemplo en una inyección. La frecuencia de dosificación es variable dependiendo de la severidad del síndrome. Para casos severos la dosificación se puede realizar una vez al mes. La frecuencia se reduce cuando los signos del estado de la enfermedad muestran mejoras. En este tiempo la dosificación puede ser tan poco frecuente como una dosis cada cuatro o cinco meses.

El llenado se puede llevar a cabo antes o después de la esterilización de la formulación de depósito. La esterilización de la formulación de la presente invención y el empaque primario se puede llevar a cabo, por ejemplo por irradiación gama por ejemplo a una energía de 25 kGy, sin la degradación del agente activo y/o las micropartículas.

Lo que sigue es una descripción, solo a modo de ejemplo de las formulaciones de depósito de esta invención.

Ejemplo 1 a 3

Preparaciones de las micropartículas

3

El compuesto A y el polímero Glu-PLG se disolvieron en el cloruro de metileno. La solución resultante se bombea a través de un mezclador estático junto con una solución al 1.5% de alcohol polivinílico en agua, en una solución en agitación de polivinilalcohol en agua (0.5%). La suspensión resultante se calienta a 42-48ºC con agitación dentro de 60 min y se mantuvo a esta temperatura por otros 30 min anteriormente la mezcla se enfría a aproximadamente 22ºC en 50 min. La suspensión se deja sedimentar por aproximadamente 10 min. La solución acuosa de polivinil se reduce bajo vacío. Las micropartículas se lavan con agua por aproximadamente 5 min. Después de la sedimentación por 10 min, la solución se extrae y las micropartículas se filtran a través de un filtro Ultipor, se lava con agua y se seca bajo vacío.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos de las patentes citadas en la descripción

\bullet US 5632984 A [0004]

\bullet US 4853224 A [0005]

\bullet US 5164188 A [0005]

\bullet US 5824072 A [0005]

\bullet US 3773919 A [0013]

\bullet GB 2145422 B [0015]

Claims

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```
1. Uso de una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de depósito para una administración periocular en el tratamiento de una enfermedad ocular, en donde dicha formulación oftálmica comprende un agente activo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable, y en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido de un poliol, y en donde dicho poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000.
2. Uso de las reivindicaciones 1, en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido 40/60 a 60/40 de dicho poliol.
3. Uso de la reivindicación 1, en donde dicho poliol es la glucosa o el manitol.
4. Uso de la reivindicación 1, en donde dicha formulación comprende las micropartículas de agente activo puro.
5. Uso de la reivindicación 4 en donde la superficie externa de las micropartículas es libre del agente activo.
6. Uso de la reivindicación 1 en donde dicha formulación es líquida y en donde dicho agente activo se disuelve o dispersa.
7. Uso de la reivindicación 1 cuya formulación se administra vía retrobulbar, vía sub-tenon o vía subconjuntival.
8. Uso de la reivindicación 6, en donde dicha formulación forma un gel o un precipitado en el sitio de inyección del ojo.
9. Uso de la reivindicación 4, en donde dichas micropartículas tienen un diámetro de 10 a 200 micrones, preferiblemente 10 a 130 micrones, más preferiblemente 10 a 90 micrones, aún más preferiblemente 10 a 60 micrones.
10. Uso de la reivindicación 1 en donde el agente activo es una estaurosporina de fórmula (I), una ftalazina de fórmula (II) o una sal de estas, aceptable oftalmológicamente, en donde las fórmulas (I) y (II) son como se definen a continuación.

4

en donde

R es un benzoil

5

En donde

n es 0 a 2,

R es un H o alquilo;

X es un imino, oxa, o tia;

Y es un arilo; y

Z es un piridilo no sustituido o sustituido, o un N-óxido del compuesto definido, en donde uno o más átomos de N, llevan un átomo de oxígeno.