PL203949B1 - Zastosowanie preparatu oftalmicznego do wytwarzania leku typu depot do podawania okołoocznego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Obecny wynalazek dotyczy zastosowania preparatu oftalmicznego do wytwarzania leku typu depot do podawania okołoocznego w leczeniu chorób oczu.

Choroby oczu są trudne do leczenia, gdyż wprowadzanie środków czynnych do oka i utrzymanie ich terapeutycznie skutecznego stężenia jest trudne.

Podawanie doustne środka czynnego lub podawanie pozajelitowe środka czynnego do miejsca innego niż oko zapewnia ogólnoustrojową obecność środka czynnego. Dla osiągnięcia skutecznych stężeń śródocznych, podanie ogólnoustrojowe wymaga podawania środka czynnego często w nieakceptowalnie dużym stężeniu.

Wstrzykiwanie do oka kompozycji obejmujących środek czynny może być nieskuteczne, gdyż środek czynny może zostać wymyty lub usunięty z okolic oka do ogólnego obiegu co powoduje konieczność powtarzanego podawania, np. trzech zastrzyków w ciągu trzech do 42 dni, jak opisano w US 5,632,984.

Wprowadzenie do oka kompozycji o powolnym uwalnianiu, tj. wszczepów, np. do przedniej części oka lub do tylnej części oka, jak opisano w US 4,853,224, np. do przestrzeni nadnaczyniówkowej oka lub do części płaskiej oka, jak opisano w US 5,164,188 lub np. do miejsca zewnętrznego w stosunku do ciała szklistego, obejmującego przestrzeń nadnaczyniówkową, do obszaru beznaczyniowego oka, lub powstałego w wyniku interwencji chirurgicznej obszaru beznaczyniowego, jak opisano w US 5,824,072 drogą wstrzyknię cia lub metodami chirurgicznymi takimi, jak odklejenie przy pomocy lasera, fotokoagulacja, krioterapia, koagulacja cieplna i tym podobne, jest nadzwyczaj bolesne i stresujące dla pacjenta. Może wystąpić konieczność usunięcia wszczepów, gdy leczenie jest zakończone lub staje się nieskuteczne.

Wyżej opisaną kompozycję farmaceutyczną o powolnym uwalnianiu w postaci skondensowanych mikrokapsułek w formie implantu do podawania w przedniej lub tylnej komorze oka ujawnia również dokument EP 322319. Lek jest przeznaczony do podawania poprzez wstrzykiwanie, zastrzyk itp.

Znane jest również z dokumentu DE 3722837 podawanie w chorobach oczu preparatu oftalmicznego typu depot zawierającego mikrocząstki na bazie podstawionych albo niepodstawionych polimerów akrylowych, które zawierają oftalmiczne środki czynne.

Znana jest również, z dokumentu US 3,773,919, kompozycja farmaceutyczna typu depot, która zapewnia długotrwałe, kontrolowane uwalnianie leku w kontrolowanym przedziale czasu. Lek opisany w tym ż e dokumencie jest podawany pozajelitowo, przy czym sugerowane jest podawanie w formie zastrzyku podskórnego bądź domięśniowego, względnie poprzez implantację chirurgiczną. Jednakże, dokument nie zawiera informacji dotyczących zastosowania tego typu leku do leczenia chorób oczu, ani o okołoocznym podawaniu leku.

Zgłaszający stwierdzili, że preparaty oftalmiczne o przedłużonym działaniu, zawierające środek czynny można podawać okołoocznie, np. pozagałkowo lub pod pochewkę gałki ocznej lub też podspojówkowo.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu oftalmicznego do wytwarzania leku typu depot do podawania okołoocznego w leczeniu chorób oczu przy czym wspomniany preparat oftalmiczny zawiera środek czynny osadzony w biozgodnym, farmakologicznie akceptowalnym polimerze, gdzie wspomniany polimer jest estrem kopolimeru laktydu/glikolidu i poliolu zawierającego co najmniej trzy grupy hydroksylowe, o masie cząsteczkowej do 20000.

W korzystnym wariancie według wynalazku polimer jest estrem poliolu i kopolimeru laktydu/glikolidu o stosunku molowym laktyd:glikolid od 40:60 do 40:60.

W innym korzystnym wariancie według wynalazku poliol stanowi glukozę albo mannitol.

W następnym korzystnym wariancie wynalazku preparat zawiera mikrocząstki czystego środka czynnego.

Korzystnie, gdy zewnętrzna powierzchnia mikrocząstki jest wolna od środka czynnego.

W kolejnym korzystnym wariancie preparat jest ciekły a środek czynny jest w nim rozpuszczony albo rozproszony.

W nastę pnym korzystnym wariancie preparat jest podawany pozagał kowo, pod pochewkę gał ki ocznej lub podspojówkowo.

W dalszym korzystnym wariancie preparat tworzy żel albo osad w obszarze oka gdzie zostało wstrzyknięte lekarstwo.

PL 203 949 B1

W jeszcze innym korzystnym wariancie średnica mikrocząstek zawiera się w zakresie od 10 do

200 μm, korzystnie od 10 do 130 μm, korzystniej od 10 do 90 μm, a najkorzystniej od 10 do 60 μm.

Korzystnie środek czynny stanowi staurosporyna o wzorze (I), ftalazyna o wzorze (II) lub ich oftalmicznie akceptowalne sole, gdzie wzory (I) i (II) zostały określone poniżej.

w którym R oznacza grupę benzoilową, w którym n równa się 0 do 2

R oznacza wodór lub grupę alkilową;

X oznacza grupę iminową, oksa lub tia;

Y oznacza grupę arylową;

Z oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydylową, lub N-tlenek określonego związku, w którym jeden lub więcej atomów N każdy łączy się z atomem tlenu

Stwierdzono, że szczególnie odpowiednie są preparaty oftalmiczne o przedłużonym działaniu takie, jak preparaty mikro- lub nanocząstek (zwanych dalej mikrocząstkami), zawierające środek czynny np. zatopiony w biozgodnym, farmakologicznie akceptowalnym polimerze, np. w otaczającej matrycy polimerowej lub zatopiony w lipidowym środku otaczającym. Preparat oftalmiczny o przedłużonym działaniu może też zawierać mikrocząstki zasadniczo czystego środka czynnego, np. mikrocząstki złożone ze środka czynnego.

Te mikrocząstki mają dużą powierzchnię stykową.

Mikrocząstki zasadniczo czystego środka czynnego, np. mikrocząstki złożone ze środka czynnego, mogą być bezpostaciowe lub mieć postać krystaliczną.

Preparaty oftalmiczne o przedłużonym działaniu, realizowane zgodnie z wynalazkiem, np. w szczególności preparaty w postaci mikrocząstek są przystosowane do uwalniania całego lub zasadniczo całego środka czynnego w ciągu wydłużonego okresu, np. przez szereg tygodni, aż do 6 miesięcy. Matryca, np. matryca polimerowa lub lipidowa, jeśli występuje, jest przystosowana do rozkładu wystarczającego do tego, aby mogła być przeniesiona z miejsca podawania w ciągu jednego do 6 miesięcy po uwolnieniu całego lub zasadniczo całego środka czynnego.

Polimerowa matryca polimerowych mikrocząstek może być polimerem syntetycznym lub naturalnym. Polimer może być biodergadowalny lub niebiodergadowalny, może także stanowić kombinację polimerów biodergadowalnego i niebiodergadowalnego, korzystnie zaś jest polimerem biodergadowalnym.

Do odpowiednich polimerów należą:

(a) liniowe lub rozgałęzione poliestry, których liniowe łańcuchy rozchodzą się promieniowo od reszty poliolu, np. glukozy, (b) poliestry takie, jak poli(kwas mlekowy) D-, L- lub racemiczny, poli(kwas glikolowy), poli(kwas hydroksymasłowy), polikaprolakton, poli(szczawian alkilenowy), estry poli(glikolu alkilenowego) i kwasów z cyklu Krebsa, np. z cyklu kwasu cytrynowego i podobnych oraz ich kombinacje, (c) polimery organicznych eterów, bezwodników, amidów i ortoestrów,

PL 203 949 B1 (d) kopolimery organicznych estrów, eterów, bezwodników, amidów i ortoestrów ze sobą nawzajem lub w kombinacji z innymi monomerami, (e) poli(alkohol winylowy).

Polimery mogą być usieciowane lub nieusieciowane, zwykle w stopniu nie większym niż 5%, typowo poniżej 1%.

Pożądana prędkość rozkładu polimerów i pożądany profil uwalniania środka czynnego mogą różnić się w zależności od rodzaju polimeru, od tego czy stosuje się homo- lub kopolimer lub mieszaninę polimerów.

Korzystnymi polimerami są liniowe poliestry i poliestry o łańcuchach rozgałęzionych. Poliestry liniowe można wytworzyć z kwasów α-hydroksykarboksylowych, np. z kwasu mlekowego i kwasu glikolowego, przez kondensację dimerów laktonu, patrz. np. US 3,773,919.

Liniowe poli(laktydyko-glikolidy) (PLG), stosowane korzystnie, mają masę cząsteczkową dogodnie pomiędzy 25000 i 100000 i polidyspersyjność Mw/Mn np. pomiędzy 1,2 i 2.

Poliestry rozgałęzione, korzystnie stosowane zgodnie z wynalazkiem, można wytworzyć stosując związki polihydroksylowe, np. poliol, np. glukozę lub mannit jako substancję wyjściową. Te estry polioli są znane i opisane w dokumencie GB 2,145,422 B. Poliol zawiera co najmniej 3 grupy hydroksylowe i ma masę cząsteczkową wynoszącą do 20000, przy czy co najmniej 1, korzystnie co najmniej 2, np. średnio 3 spośród grup hydroksylowych w poliolu występują w postaci zestryfikowanej, zawierającej łańcuchy polilaktydowe lub kopolilaktydowe. Zwykle stosuje się 0,2% glukozę do zapoczątkowania polimeryzacji. Poliestry rozgałęzione (Glu-PLG) mają centralną część glukozową z przyłączonymi promieniście łańcuchami liniowych polilaktydów, np. mają strukturę o kształcie gwiazdy. Korzystnymi łańcuchami poliestrowymi w polimerowych związkach liniowych i o kształcie gwiazdy, stosowanymi zgodnie z wynalazkiem, są kopolimery reszt kwasów alfa-karboksylowych, kwasu mlekowego i kwasu glikolowego lub kopolimery dimerów laktonowych. Stosunek molowy laktyd:glikolid wynosi od około 75:25 do 25:75, np. 60:40 do 40:60, a najkorzystniej od 55:45 do 45:55, np. 55:45 do 50:50.

Poliestry rozgałęzione, posiadające centralną część glukozową z przyłączonymi promieniście łańcuchami liniowych polilaktydów (Glu-PLG) można wytwarzać w reakcji poliolu z laktydem, a korzystnie również z glikolidem, w podwyższonej temperaturze, w obecności katalizatora, który umożliwia polimeryzację z otwarciem pierścienia.

Poliestry rozgałęzione, posiadające centralną część glukozową z przyłączonymi promieniście łańcuchami liniowych polilaktydów (Glu-PLG) mają korzystnie średnią masę cząsteczkową Mn w zakresie od około 10000 do 200000, korzystnie 25000 do 100000, szczególnie 35000 do 60000 i polidyspersyjność np. od 1,7 do 3,0, np. 2,0 do 2,5. Lepkości graniczne polimerów o kształcie gwiazdy, o masie cząsteczkowej Mn = 35000 i Mn = 60000, wynoszą odpowiednio 0,36 i 0,51 dl/g w chloroformie. Polimer o kształcie gwiazdy, posiadający Mn = 52000 ma lepkość równą 0,475 dl/g w chloroformie.

Odpowiednie otaczające środki lipidowe dla lipidowych mikrocząstek obejmują związki fosfatydylowe, takie jak fosfatydylocholina (PC), fosfatydyloseryna (PS) i fosfatydyloetanoloamina (PE), sfingolipidy, cerebrozydy, ganglozydy, steroidy np. cholesterol, itd.

Określenia: mikrosfera, mikrokapsułka i mikrocząstka uważa się za wzajemnie zamienne w odniesieniu do preparatu realizowanego zgodnie z wynalazkiem, przy czym oznaczają one otoczenie środka czynnego przez polimer, korzystnie z rozproszeniem środka czynnego w polimerze, który staje się wówczas matrycą dla środka czynnego. W takim przypadku stosuje się korzystnie określenia mikrosfera lub bardziej ogólnie - mikrocząstka.

Mikrocząstki, np. mikrosfery lub mikrokapsułki mogą mieć średnicę od kilku ułamkowych części μmetrów do kilku milimetrów, np. od około 0,01 nm do około 2 mm, np. od około 0,1 nm do około 500 nm. Dla mikrocząstek farmaceutycznych zalecane są średnice najwyżej około 250 nm, np. 10 do 200 nm, korzystnie 10 nm do 130 nm, korzystniej 10 nm do 90 nm, jeszcze korzystniej 10 nm do 60 nm, np. w celu ułatwienia przejścia przez igłę do wstrzykiwania.

Zwykle, środek czynny stanowi od około 1% do 80%, częściej 10% do 75% wagowych mikrocząstek polimerowych i od 1% do 20% wagowych mikrocząstek lipidowych.

Po wstrzyknięciu ciekłego preparatu obejmującego farmaceutycznie akceptowalny polimer i rozpuszczony lub rozproszony środek czynny, polimer tworzy depot w miejscu wstrzyknięcia, np. przez zżelowanie lub wytrącenie.

Preparaty o przedłużonym działaniu, szczególnie preparaty w postaci mikrocząstek, zgodnych z obecnym wynalazkiem, są odpowiednie do stosowania w przypadku wielu różnych środków czynnych rozpuszczalnych w wodzie lub hydrofobowych.

PL 203 949 B1

Do szczególnie ważnych środków czynnych należą:

i) leki przeciwko jaskrze takie, jak beta-blokery, np. maleinian timololu, betaksolol, karteolol i metipranolol; epinefryna i jej proleki takie, jak dipiwefryna; inhibitory anhydrazy wę glanowej, takie jak dorzolamid, brinzolamid, acetazolamid, dichlorofenamid i metazolamid; środki dopaminergiczne, prostaglandyny, związki dokozanowe, agoniści alfa 2; antagoniści angiotensyny II; antagoniści alfa 1; związki kanabinowe; antagoniści endoteliny;

ii) miotyki, np. pilokarpina, chlorek acetylocholiny, izoflurofat, bromek demekarium, jodek echotiofatu, jodek fosfoliny, karbachol i fizostygmina;

iii) leki do leczenia zwyrodnienia plamki żółtej, takie jak interferon, szczególnie α-interferon; czynnik przemiany wzrostu (TGF), np. TGF-P;

iv) leki przeciwko zaćmie i przeciwko proliferacyjnej retynopatii cukrzycowej (PDR), takie jak inhibitory reduktazy aldozowej: np. tolrestat, lub inhibitory enzymu przemiany angiotensyny, np. lizynopril, enalapril;

v) leki do leczenia wysiękowego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD), np. ocznej choroby neowaskularnej, takie jak staurosporyny, pochodne ftalazyny;

vi) środki przeciwko krzepnięciu, takie jak tkankowy aktywator plazminogenu, urokinaza i streptokinaza;

vii) leki do leczenia ocznych chorób zapalnych, takie jak kortykosteroidy; np. prednizolon, triamcynolon, deksametazon, fluocynolon, kortyzon, fluorometolon i podobne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak ketorolak, trometamina, sól sodowa diklofenaku, indometacyna, sól sodowa flurbiprofenu i suprofen;

viii) antybiotyki, takie jak lory dyna (cefalorydyna), chloramfenikol, klindamycyna, amikacyna, gentamycyna, tobramycyna, metycylina, linkomycyna, oksacylina, penicylina, amfoterycyna B, polimiksyna B, rodzina cefalosporyn, ampicylina, bacytracyna, karbencylina, cefalotyna, kolistyna, erytromycyna, streptomycyna, neomycyna, sulfacetamid, wankomycyna, azotan srebra, diolamina, sulfizoksazol, chinolony i tetracyklina;

ix) środki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe, takie jak mikonazol, ketokonazol, idoksurydyna, triflurydyna, widarabina (arabinozyd adeniny), acyklowir (acykloguanozyna), gancyklowir, sól sodowa foskarnetu, cydofowir, walacyklowir, famcyklowirtrisulfapirymidyna-2, nystatyna, flucytozyna, natamycyna, aromatyczne diamidyny, np. dihydroksystilbamidyna i pochodne piperazyny, np. dietylokarbamaina;

x) środki powodujące cykloplegię i środki rozszerzające źrenice, takie jak atropina, cyklopentolat, skopolamina, homatropina, tropikamid i fenylefryna;

xi) leki do leczenia ocznych chorób zwyrodnieniowych, takie jak unoproston izopropylu, antagoniści receptora glutaminianu, np. memantyna, inhibitory kaspazy, antagoniści wapnia, blokery kanału sodowego, inhibitory NOS-2 lub czynniki neurotroficzne, np. glejopochodny czynnik neurotroficzny glejowy (GDNF) lub rzęskowy czynnik neutrotroficzny (CNTF);

xii) leki peptydowe, takie jak kalcytonina, lipresyna lub somatostatyna lub jej analogi;

xiii) leki przeciwko VEGF;

xiv) inhibitory fosfodiesterazy;

xv) leki przeciwsensowe, takie jak sól sodowa formiwirsenu;

xvi) środki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna; cyklosporyna A, metotreksat, kolchicyna;

xvii) leki do leczenia ocznego rozwoju naczyń, takie jak steroidy angiostatyczne, inhibitory PKC, antagoniści VEGF, inhibitory COX2, inhibitory ACE lub antagoniści angiotensyny II;

xviii) zmiatacze wolnych rodników, np. alfa tokoferol, karotenoidy, związki zawierające grupę sulfhydrylową.

Korzystnie, środki czynne są lekami do leczenia w obszarze oczodołu i przydatków ocznych i do leczenia chorób siatkówki i naczyniówki, obejmujących lecz nie ograniczających się do zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem, retynopatii cukrzycowej, jaskry, zapalenia, np. wewnętrznego zapalenia oka i zakażeń bakteryjnych, grzybicznych lub wirusowych. Jeszcze korzystniej, środek czynny jest staurosporyną o wzorze (I), ftalazyną o wzorze (II) lub ich oftalmicznie akceptowalną solą. Jeszcze bardziej korzystnie jest to staurosporyną o wzorze (I), w którym R oznacza grupę benzoilową (zwana dalej związkiem A) i ftalazyną o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę 4-pirydylową, X oznacza grupę iminową, n równa się 0 i Y oznacza grupę 4-chlorofenylową (zwana dalej związkiem B).

PL 203 949 B1

w którym R oznacza rodnik benzoilowy

w którym n równa się 0 do 2

R oznacza wodór lub niższą grupę alkilową;

X oznacza grup ę iminową , oksa lub tia;

Y oznacza grup ę arylową j oraz

Z oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydylową lub N-tlenek okreś lonego związku, w którym jeden lub więcej atomów N każdy łączy się z atomem tlenu

Preparaty o przedłużonym działaniu i mikrocząstki realizowane zgodnie z przedmiotem wynalazku zawierają staurosporynę o wzorze (I), ftalazynę o wzorze (II) lub ich oftalmicznie akceptowalne sole, np. zatopione w biozgodym, farmakologicznie akceptowalnym polimerze, np. do podawania okołoocznego, np. pozagałkowego lub pod pochewkę gałki ocznej lub też podspojówkowego.

Wspomniane mikrocząstki można wytwarzać dowolną tradycyjną techniką, np. przez odparowanie rozpuszczalnika, oddzielenie fazy organicznej, suszenie rozpyłowe, ekstrakcję rozpuszczalnikiem w niskiej temperaturze lub metodą emulsyjną np. metodą potrójnej emulsji. Stosując oddzielanie faz lub technikę emulsyjną, polimer wytrąca się razem z lekiem, po czym następuje utwardzenie powstałego produktu.

Sposób wytwarzania mikrocząstek stosowanych zgodnie z wynalazkiem, może obejmować następujące etapy:

a) rozpuszczanie polimeru lub lipidowego środka otaczającego i środka czynnego w rozpuszczalniku organicznym, np. w chlorku metylenu,

b) zmieszanie roztworu z etapu a) z wodnym roztworem polialkoholu winylowego) (np. 0,5%), np. przy wykorzystaniu mieszalnika statycznego,

c) zebranie wytworzonych mikrocząstek, np. przez sedymentację, filtrację lub przy zastosowaniu cyklonu,

d) ewentualne przemywanie mikrocząstek np. roztworem buforowym o np. pH = 3,0 do 8,0 lub wodą destylowaną, oraz

e) suszenie pod próżnią np. w temperaturze 20 do 40°C.

Mikrocząstki i preparaty o przedłużonym działaniu, stosowane zgodnie z wynalazkiem, są użyteczne w leczeniu znanych wskazań oftalmicznych dla konkretnego środka czynnego wchodzącego w ich skł ad. Uż yteczność preparatów stosowanych zgodnie z wynalazkiem moż na zaobserwować w standardowych badaniach na zwierzętach i w badaniach klinicznych.

PL 203 949 B1

Przedmiotowy wynalazek, umożliwia dyfuzję środka czynnego z tego preparatu o przedłużonym działaniu, np. z preparatu w postaci mikrocząstek, do miejsca tej choroby ocznej, np. naczyniówki, nerwu optycznego, siatkówki lub ciała szklistego. Korzystnie, środek czynny utrzymuje się w dawce skutecznej wobec choroby ocznej, w miejscu tej choroby przez przedłużony okres czasu, np. przez kilka tygodni do 6 miesięcy.

Preparaty o przedłużonym działaniu, np. preparaty w postaci mikrocząstek, można podawać okołoocznie, np. pozagałkowo lub pod pochewkę gałki ocznej lub podspojówkowo, na wiele sposobów obejmujących wstrzykiwanie, trokar itd. Korzystnie, cząstki środka czynnego lub mikrocząstki zawiesza się w odpowiednim nośniku ciekłym.

Dokładna podawana ilość środka czynnego zatopionego w polimerze, tj. dokładna ilość preparatu o przedłużonym działaniu, np. preparatu w postaci mikrocząstek, zależy od szeregu czynników, np. od leczonego stanu, pożądanego okresu leczenia, prędkości uwalniania środka czynnego i zdolności matrycy polimerowej do rozkładu. Wymaganą ilość środka czynnego można określić na podstawie znanych technik in vitro lub in vivo. Powtarzanego podawania preparatu o przedłużonym działaniu można dokonać, gdy matryca polimerowa ulegnie wystarczającemu rozkładowi.

Duże ilości środka czynnego, np. do 300 mg środka czynnego np. w postaci zawiesiny, można podawać jednorazowo np. w jednym zastrzyku. Częstotliwość dozowania zmienia się zależnie od ciężkości zespołu. W ciężkich przypadkach dozowanie może następować raz na miesiąc. Częstotliwość zmniejsza się, gdy oznaki stanu chorobowego wykazują poprawę. Wówczas dozowanie może być tak rzadkie jak jedna dawka na cztery lub pięć miesięcy.

Napełniania można dokonać przed lub po sterylizacji preparatu o przedłużonym działaniu. Sterylizacji preparatu stosowanego zgodnie z wynalazkiem i pierwotnego opakowania można dokonać np. przy pomocy promieniowania gamma np. o energii 25 kGy, bez rozkładu środka czynnego i/lub mikrocząstek.

Poniższa treść opisuje jedynie przykładowo preparaty typu depot stosowane zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem.

Przykład 1 do 3. Preparaty w postaci mikrocząstek

	Przykład 1	Przykład 2	Przykład 3
związek A	0,10 g	0,25 g	0,50 g
Glu-PLG	0,90 g	0,75 g	0,50 g
chlorek metylenu	2,5 ml	4,0 ml	9,5 ml
1,5% wod. poli(alkohol winylowy)	500 ml	600 ml	900 ml
0,5% wod. poli(alkohol winylowy)	31	31	31

Związek A i polimer Glu-PLG rozpuszcza się w chlorku metylenu. Powstały roztwór pompuje się poprzez mieszalnik statyczny, razem z 1,5% roztworem wodnym polialkoholu winylowego) do mieszanego roztworu polialkoholu winylowego) w wodzie (0,5%). Powstałą zawiesinę ogrzewa się do 42-48°C, mieszając w ciągu 60 minut i utrzymuje się ją w tej temperaturze przez dalsze 30 minut, po czym mieszaninę schładza się do około 22°C w ciągu 50 minut. Zawiesinę pozostawia się do osadzenia w ciągu około 10 minut. Wodny roztwór polialkoholu winylowego) usuwa się pod próżnią. Mikrocząstki przemywa się wodą w ciągu około 5 minut. Po sedymentacji przez 10 minut, roztwór usuwa się, a mikrocząstki odsącza na filtrze Ultipor, przemywa wodą i suszy pod próżnią .

Claims (10)

1. Zastosowanie preparatu oftalmicznego do wytwarzania leku typu depot do podawania okołoocznego w leczeniu chorób oczu przy czym wspomniany preparat oftalmiczny zawiera środek czynny osadzony w biozgodnym, farmakologicznie akceptowalnym polimerze, gdzie polimer jest estrem kopolimeru laktydu/glikolidu i poliolu zawierającego co najmniej trzy grupy hydroksylowe, o masie cząsteczkowej do 20000.

PL 203 949 B1

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ż e polimer jest estrem poliolu i kopolimeru laktydu/glikolidu o stosunku molowym laktyd:glikolid od 40:60 do 60:40.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ż e poliol stanowi glukozę albo mannitol.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat zawiera mikrocząstki czystego środka czynnego.

5. Zastosowanie wed ł ug zastrz. 4, znamienne tym, ż e zewnę trzna powierzchnia mikroczą stki jest wolna od środka czynnego.

6. Zastosowanie wed ług zastrz. 1, znamienne tym, że preparat jest ciekły a środek czynny jest w nim rozpuszczony albo rozproszony.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ż e preparat jest podawany pozaga łkowo, pod pochewkę gałki ocznej lub podspojówkowo.

8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że preparat tworzy żel albo osad w obszarze oka gdzie zostało wstrzyknięte lekarstwo.

9. Zastosowanie wedł ug zastrz. 4, gdzie ś rednica mikroczą stek zawiera się w zakresie od 10 do 200 μm, korzystnie od 10 do 130 μm, korzystniej od 10 do 90 μm, a najkorzystniej od 10 do 60 μm.

10. Zastosowanie preparatu według zastrz. 1, znamienne tym, że środek czynny stanowi staurosporyną o wzorze (I), ftalazyną o wzorze (II) lub ich oftalmicznie akceptowalne sole, gdzie wzory (I) i (II) zostały określone poniżej.