ES2302857T3 - Cristales estables de derivado del acido fenilpropionico sustituido y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Cristales de tipo nuevo de ácido (S)-2-[[3-[N-[4-[(4-fluorofenoxi)fenil]metil]-carbamoil]-4-metoxifenil]metil]butanoico (compuesto (I)), caracterizados porque muestran los ángulos de difracción (2theta) en al menos 17,7º, 19,0º y 24,1º en la difracción de rayos X en polvo.
Description
Cristales estables de derivado del ácido
fenilpropiónico sustituido y procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a una forma de
cristal estable de ácido
(S)-2-[[3-[N-[4-[(4-fluorofenoxi)fenil]metil]-carbamoil]-4-metoxifenil]metil]butanoico
(en lo sucesivo designado como compuesto (I)) representado por una
fórmula (I)
y un procedimiento para la
preparación del
mismo.
El compuesto (I) es un compuesto útil para la
terapia de la anomalía del metabolismo de lípidos como un agonista
del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma humana
(PPAR), de forma particular, como un agonista de la isoforma
PPAR\alpha humana, y se ha preparado mediante un procedimiento
descrito en la "Kokai" de solicitud de patente japonesa JP
2001-55367 de Tokkyo Koho.
La preparación del compuesto (I) a escala
industrial como un fármaco medicinal se fundamenta en el hallazgo
de cristales homogéneos y excelentes en la estabilidad y también en
el establecimiento de un procedimiento de preparación de los
mismos.
Habiendo avanzado en la investigación y
desarrollo de las propiedades físicas y procedimiento de preparación
del compuesto (I), los inventores han encontrado que se pueden
obtener a escala industrial cristales de nuevo tipo más estables y
más ricos en cuanto a la homogeneidad, que son diferentes de los
cristales (designados como cristales del antiguo tipo) que se
pueden obtener mediante el procedimiento convencional ("Kokai"
de solicitud de patente japonesa JP 2001-55367 de
Tokkyo Koho), lo que conduce a que se finalice la invención.
Concretamente, se ha descubierto que si se recristalizan los
cristales en bruto del compuesto (I) preparados de acuerdo con el
procedimiento convencional en un disolvente adecuado, entonces se
pueden obtener cristales estables y homogéneos (designados como
cristales de nuevo tipo) que muestran mayor punto de fusión que el
de los cristales del tipo antiguo. Además llega a evidenciarse que
purificando estos cristales de nuevo tipo mediante tratamiento
ácido-base, se pueden obtener cristales de nuevo
tipo en el estado que no contiene disolvente residual en los
cristales. Además, se ha identificado también que recristalizando
adicionalmente los cristales de tipo antiguo obtenidos mediante el
procedimiento convencional con un disolvente adecuado como se
describió anteriormente, es posible transformarlos en los cristales
de tipo nuevo de la invención. De este modo, se han encontrado
cristales de tipo nuevo del compuesto (I) con propiedades más
preferibles como polvo original de fármaco medicinal y el
procedimiento de preparación, lo que lleva a que se ultime la
invención.
Los cristales de tipo nuevo del compuesto (I)
son cristales caracterizados por mostrar los ángulos de difracción
(2\theta) en al menos 17,7º, 19,0º y 24,1º en la difracción de
rayos X en polvo. Además, estos presentan mayor punto de fusión que
los cristales convencionales.
Los cristales de tipo nuevo del compuesto (I) se
pueden obtener normalmente con buena reproducibilidad, si se
recristalizan los cristales en bruto obtenidos tras completarse la
reacción en un disolvente adecuado y se purifican sucesivamente
mediante tratamiento ácido-base.
Como disolventes que se van a usar para la
recristalización se pueden citar alcoholes inferiores, tales como
etanol y alcoholes inferiores que contienen agua. El disolvente
preferido es etanol que contiene agua o alcohol isopropílico que
contiene agua, y puede ser seguro disolver previamente en alcohol y
luego añadir agua. El tratamiento ácido-base se
lleva a cabo disolviendo los cristales de tipo nuevo obtenidos por
recristalización en una base inorgánica común, preferiblemente
solución acuosa de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio,
neutralizando con un ácido habitual, preferiblemente ácido
clorhídrico con calentamiento, preferiblemente a 50ºC o similar, y
filtrando y lavando los cristales precipitados.
Los cristales de tipo nuevo que se pueden
obtener de acuerdo con la invención no tienen higroscopicidad, hacen
posible el suministro estable en términos de preparación, y no
dejan disolvente orgánico residual. Tales cristales de tipo nuevo
son muy ventajosos para la producción industrial del compuesto
(I).
A continuación se ilustrará la invención con
mayor detalle mostrando ejemplos, si bien la invención no queda
limitada a estos ejemplos en modo alguno.
Ejemplo
1
Se añadieron a una solución de 104 g (0,207 mol)
de
5-[3-[4-(R)-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-(S)-etil-3-oxopropil]-2-metoxibenzoato
de bencilo ("Kokai" de solicitud de patente japonesa JP
2001-55367 de Tokkyo Koho (ejemplo 165)) en 728 ml
de acetato de etilo (AcOEt), 6,93 g de paladio sobre carbono al 10%
(Pd-C) (artículo seco), y se agitó la mezcla
durante 5 horas a temperatura interna de 35ºC en una atmósfera de
hidrógeno. Una vez separados los cristales por filtración se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida obteniendo ácido
5-[3-[4-(R)-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-(S)-etil-3-oxopropil]-2-metoxibenzoico
oleoso incoloro. Este producto oleoso se disolvió en 413 ml de
dimetilformamida (DMF) deshidratada y, después se añadieron 62,9 g
(0,622 mol) de trietilamina (Et_{3}N), se agitó la mezcla
enfriando con agua helada. A la temperatura interna de 5ºC, se
añadieron gota a gota 22,5 g (0,207 mol) de cloroformato de etilo
(la temperatura interior aumentó hasta 8ºC) y después de esto se
agitó la mezcla durante 1 hora. Se dispusieron luego 55,2 g (0,218
mol) de clorhidrato de
[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metilamina a
una temperatura interna de 6ºC y se agitó la mezcla durante 1 hora.
Se vertió la mezcla de reacción en 826 ml de agua, que se extrajo
dos veces (516 ml, 309 ml) con acetato de etilo. Se combinaron las
fases de acetato de etilo, se lavaron secuencialmente con 207 ml de
1 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH ac.), 405 ml
de agua y 36 ml de salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se secó el producto (bomba de vacío) durante 2
horas a temperatura ambiente a presión reducida obteniendo 126 g de
N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metil-5-[3-[4-(R)-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-(S)-etil-3-oxopropil]-2-metoxibenzamida
oleosa amarilla pálida. Se disolvió este producto oleoso en 806 ml
de tetrahidrofurano (THF) y después se añadieron 202 ml de agua
purificada, se agitó la mezcla con enfriamiento con agua helada. Se
añadieron gota a gota a esta solución 91 ml (0,829 mol) de peróxido
de hidrógeno acuoso (H_{2}O_{2}) al 31% durante 10 minutos a
temperatura interna de 8ºC. Después de esto, se añadieron gota a
gota una solución de 13,9 g (0,332 mol) de hidróxido de litio
monohidratado (LiOH \cdot H_{2}O) en 556 ml de agua purificada
durante 80 minutos a temperatura interna de 8 a 10ºC y se agitó
adicionalmente la mezcla durante 1 hora. Después de que se añadiera
gota a gota durante 20 minutos una solución de 86,2 g de
hidrogenosulfito de sodio (NaHSO_{3}) en 432 ml de agua
purificada, se agitó la mezcla durante 1 hora. Después de dejar
reposar estáticamente se separó la fase acuosa, que se extrajo con
259 ml de acetato de etilo (valor del pH de la fase acuosa
1,33:pH-metro). Se combinaron las fases orgánicas y
se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se
disolvió el residuo en 518 ml de acetato de etilo y, después de
lavar con 415 ml de agua fría, se extrajo la solución dos veces con
solución acuosa fría de álcali preparada con 570 ml de agua helada y
570 ml de 1 mol/l de NaOH ac. Se combinaron las fases acuosas y se
añadieron 273 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico (HCl ac.), que se
extrajo luego con 829 ml y 311 ml de acetato de etilo. Se combinaron
las fases de acetato de etilo, se lavaron secuencialmente con 270
ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (valor del pH
de líquido lavado:7,38, pH-metro) y 41 ml de
salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo 207 ml de
acetato de etilo y 21 ml de alcohol isopropílico (IPA). Después de
disolver con calentamiento se añadieron 311 ml de hexano. Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente con enfriamiento dejando reposar y
se agitó a temperatura interna de 30ºC, enfriando con agua helada.
Después de agitar durante 1 hora a temperatura interna inferior a
10ºC, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración
a temperatura interna de 6ºC. Después de lavar con 173 ml de
solución mixta de hexano/acetato de etilo (3:1), se secaron los
cristales durante 3 horas a 50ºC con ventilador obteniendo 75,0 g de
cristales en bruto del compuesto (I). Después de disolver 75,0 g de
cristales en bruto en 483 ml de etanol (EtOH) mediante
calentamiento, se añadieron 257 ml de agua purificada. Después de
agitar con enfriamiento con agua, se enfrió la solución con agua
helada a la temperatura interna de 25ºC y se agitó durante 1 hora a
temperatura interna inferior a 10ºC. Se recogieron los cristales
precipitados mediante filtración a temperatura interna de 4ºC y,
después de lavar con 357 ml de EtOH/agua al 25%, se secaron los
cristales durante 1 hora con ventilador. Estos se secaron a 50ºC
hasta que alcanzaron peso constante obteniendo 73,3 g (rendimiento
del 78%) del compuesto de la presente solicitud.
Además, se suspendieron 73,3 g de estos
cristales en 344 ml de agua purificada y se disolvieron añadiendo
390 ml de 0,5 ml/l de NaOH ac., seguido de filtración. Se calentó el
filtrado hasta la temperatura interna de 45 a 50ºC, una vez se ha
añadido 89 ml de 0,5 ml/l de HCl ac., se agitó la solución durante 5
minutos. Después de esto se añadieron gota a gota 444 ml de 0,5
mol/l de HCl ac. y luego se enfrió la solución con agua para
alcanzar la temperatura interna de 25ºC. Se separaron los cristales
precipitados por filtración, una vez se han lavado con 733 ml de
agua purificada, se secaron estos durante 8 horas a 65ºC con
ventilador obteniendo 72,6 g (rendimiento del 78%) de cristales de
tipo nuevo del compuesto (I) como polvo cristalino blanco.
Punto de fusión: 132 - 133ºC (procedimiento de
placa calefactora)
Análisis de masas: EM-EI (m/z):
235, 451 (M^{+}, pico base)
Ángulo de rotación:
[\alpha]_{D}^{25} +29º (C=1,0, MeCN)
Análisis elemental: análisis calculado para
C_{26}H_{26}FNO_{5} (PM 451,49): C, 69,17; H, 5,80; N,
3,10.
Encontrado: C, 69,03; H, 5,84; N, 3,11.
Espectro de RMN: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, ppm, 400 MHz) \delta: 0,85 (3H, t,
J=7,8 Hz), 1,41\sim1,53 (2H, m), 2,38\sim2,45 (1H, m), 2,65
(1H, dd, J=6,4, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J=8,3, 13,7 Hz), 3,85 (3H,
s), 4,45 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,93\sim6,97 (2H, m), 7,01\sim7,05
(3H, m), 7,16\sim7,22 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,33
(H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,66 (1H, t, J=6,4 Hz),
12,09 (1H, s).
Ensayo de pureza: pureza relativa por HPLC;
99,9% [condiciones de HPLC: longitud de onda de medida; 210 nm,
columna, Inertsil ODS-3 (4,6 mm de DI x 250 mm),
precolumna; Inertsil ODS-3 (4,0 mm de DI x 10 mm),
fase móvil; MeCN/ácido fosfórico diluido
(1\rightarrow1000)=60:40, temperatura de la columna; 30ºC, caudal;
1,0 ml/min, nivel de inyección (disolvente); 4 \mug/2 \mul
(MeCN)].
Ensayo de pureza óptico: pureza relativa por
HPLC; 100% de ee [condiciones de HPLC: longitud de onda de medida;
210 nm, columna; CHIRALPAK AD-RH (4,6 mm de DI x 150
mm), precolumna; Inertsil ODS-3 (4,0 mm de DI x 10
mm), fase móvil; ácido fosfórico diluido (1\rightarrow1000) :
acetonitrilo (MeCN) = 55:45, temperatura de la columna; 40ºC,
caudal; 1,0 ml/min, nivel de inyección (disolvente); 4 \mug/2
\mul (MeCN)].
Ejemplo
2
Se añadieron a una solución de 50,2 g (100 mmol)
de
5-[3-[4-(R)-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-(S)-etil-3-oxopropil]-2-metoxibenzoato
de bencilo ("Kokai" de solicitud de patente japonesa JP
2001-55367 de Tokkyo Koho, ejemplo 165) en 351 ml
de acetato de etilo (AcOEt) 3,34 g de paladio sobre carbono
(Pd-C) al 10% (artículo seco), y se agitó la mezcla
durante 2 horas a 35ºC en una atmósfera de hidrógeno. Una vez
separado el catalizador por filtración se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida obteniendo producto oleoso incoloro
(41,2 g). Se añadió trietilamina (30,4 g, 300 mmol) a una solución
del producto oleoso (41,2 g) obtenida en 200 ml de
N,N-dimetilformamida deshidratada y, una vez
añadido cloroformato de etilo (10,0 ml, 105 mmol) a temperatura
interna de 5ºC con enfriamiento con agua helada, se agitó la mezcla
durante 1 hora. Se dispuso clorhidrato de
[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metilamina
(26,6 g, 105 mmol) en la mezcla, que se agitó durante 1 hora. Se
añadieron a la mezcla de reacción 400 ml de agua, y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo (200 ml x dos veces). Se lavó la fase de
acetato de etilo secuencialmente con 1 mol/l de solución acuosa de
hidróxido de sodio (100 ml), agua (200 ml) y salmuera saturada (100
ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida obteniendo el producto oleoso amarillo (61,1
g).
Después de añadir peróxido de hidrógeno acuoso
al 31% (43,9 ml, 400 mmol) a una solución del producto oleoso (61,1
g) obtenida en 488 ml de solución mixta de
tetrahidrofurano-agua (4:1) a temperatura interna de
8ºC con enfriamiento con agua helada, se añadió gota a gota una
solución de hidróxido de litio monohidratado (6,71 g, 160 mmol) en
268 ml de agua durante 20 minutos a temperatura interna de 8ºC, y
después de esto se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió gota
a gota a la mezcla de reacción una solución de bisulfito de sodio
(41,6 g) en agua (208 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora,
dejándose luego reposar estáticamente. Una vez separada la fase
orgánica y concentrada a presión reducida, se disolvió el residuo en
acetato de etilo (500 ml), lo que se extrajo con 0,5 ml/l de
solución acuosa de hidróxido de sodio (550 ml x 2 veces). Se
combinaron las fases acuosas y, una vez añadido 6 mol/l de ácido
clorhídrico (125 ml) (valor de pH 1,91), se extrajo la solución con
acetato de etilo (400 ml, 150 ml). Se combinaron las fases de
acetato de etilo, se lavaron secuencialmente con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (127 ml, valor del pH del líquido
de lavado 6,95) y salmuera saturada (200 ml), luego se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se
añadieron acetato de etilo (50 ml) e IPA (5 ml) a los sólidos (50,2
g) obtenidos y, una vez disuelto con reflujo, se añadió hexano (76
ml) y se llevó la temperatura interna hasta 65ºC. Se agitó la
solución a temperatura ambiente con enfriamiento dejando reposar
(la precipitación del cristal comenzó a temperatura interna de
59ºC). Después de esto se enfrió la solución con agua helada a
temperatura interna de 30ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura
interna inferior a 10ºC. Se recogieron los cristales precipitados
mediante filtración (temperatura interna de 6ºC) y, después de
lavados con una solución mixta (126 ml) de hexano/acetato de etilo
(3:1), se secaron los cristales durante 5 horas a 50ºC con
ventilador obteniendo 35,0 g de cristales en bruto del compuesto
(I). Se añadió etanol (288 ml) a 35,0 g de cristales en bruto
obtenidos y, después de disolver con calentamiento (temperatura
interna de 50ºC), se filtró la solución y se añadió agua purificada
(121 ml), seguido de agitación con enfriamiento con agua (la
precipitación de cristal comenzó a temperatura interna de 38ºC).
Después de la precipitación del cristal se agitó la suspensión
durante 1 hora, se enfrió con agua helada a temperatura interna de
25ºC, y se agitó durante 1 hora a temperatura interna inferior a
10ºC. Se recogieron los cristales precipitados por filtración
(temperatura interna de 6ºC) y, después de lavar con etanol/agua al
25% (126 ml), se secaron los cristales durante 13,5 horas a 50ºC con
ventilador obteniendo 34,7 g (77%) de los cristales de tipo nuevo
del compuesto (I) como cristales en forma de aguja blancos.
P.f. 131ºC (procedimiento de placa
calefactora)
[\alpha]_{D}^{24} +30º (c=1,0,
acetonitrilo)
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}FNO_{5} (PM 451,49): C, 69,17; H, 5,80; N,
3,10.
Encontrado: C, 69,19; H, 5,64; N, 3,34
EM-EI m/z: 235, 451
[M^{+}]
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42\sim1,54 (2H, m),
2,39\sim2,46 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J=5,9, 13,7 Hz), 2,76 (1H,
dd, J=8,3, 13,7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,45 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,95 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,00\sim7,05 (3H, m), 7,17\sim7,23 (2H, m), 7,27
(1H, dd, J=2,4, 8,3 Hz), 7,33 (H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J=2,0
Hz), 8,66 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,08 (1H, s).
Ejemplo
3
Se disolvieron en 9,9 ml de etanol con
calentamiento (45ºC) 1,53 g de los cristales del tipo antiguo (punto
de fusión 95\sim96ºC) del compuesto (I) obtenidos mediante el
procedimiento convencional (ejemplo 174 de la "Kokai" de
solicitud de patente japonesa JP 2001-55367 de
Tokkyo Koho). Se añadieron a esto 4,5 ml de agua, se enfrió la
solución dejándola reposar, y luego se enfrió (5ºC) con agua helada.
Se filtraron los cristales precipitados y se lavaron con 7,5 ml de
etanol/agua al 25%. Se secaron estos durante 2 horas a 50ºC a
presión reducida obteniendo 1,48 g (96,7%) de los cristales de tipo
nuevo del compuesto (I).
Punto de fusión: 132\sim133ºC (procedimiento
de placa calefactora).
Ejemplo de ensayo
1
Se midió la difracción de rayos X en polvo con
línea de CuK\alpha, usando goniómetro de gran ángulo del equipo
de difracción de rayos X RINT2200 de Rigaku Co. Se muestran en la
figura 1 el ángulo de difracción (2\theta) y la intensidad
relativa (cps) para los cristales del compuesto en dichos ejemplos.
El patrón de difracción de rayos X en polvo para los cristales
(cristales de tipo antiguo) obtenidos por el procedimiento
convencional se muestra en la figura 2. Como resultado los cristales
obtenidos en los ejemplos de la invención muestran un patrón de
difracción característico en al menos 2\theta = 17,7º, 19,0º y
24,1º, que difiere del de los cristales convencionales.
Ejemplo de ensayo
2
Se comparó la estabilidad térmica de los
cristales usando un equipo para análisis térmico (SII: TG/DTA6200).
La figura 3 muestra un diagrama de análisis térmico y
termogravimetría de los cristales de tipo nuevo del compuesto (I) y
la figura 4 muestra el de los cristales de tipo antiguo. Con los
cristales de tipo nuevo se apreció el fenómeno endotérmico debido a
la transición en 131,4ºC y el pico endotérmico debido a la fusión
se mostró a 132,0ºC. Por otro lado, los cristales de tipo antiguo
mostraron el pico endotérmico a 109,7ºC. Además, en todos los
casos, no se reconoció cambio de peso alguno. A partir de este
hecho, se hizo evidente que los cristales de tipo nuevo son
cristales térmicamente estables.
Es posible obtener cristales de tipo nuevo
estables y homogéneos sin disolvente orgánico residual por
recristalización de los cristales del compuesto (I) que se pueden
obtener mediante el procedimiento convencional en un disolvente
adecuado de alcohol inferior, obteniendo así cristales de tipo
nuevo, y además llevando a cabo el tratamiento
ácido-base. Los cristales de tipo nuevo homogéneos y
estables que se proporcionan de acuerdo con la invención no tienen
higroscopicidad y hacen posible un suministro estable en términos de
preparación, que es muy ventajoso en la producción industrial de
compuesto (I).
Figura 1 El diagrama de difracción de rayos X en
polvo de los cristales de tipo nuevo de la invención.
Figura 2 El diagrama de difracción de rayos X en
polvo de los cristales de tipo antiguo.
Figura 3 El diagrama de termometría de los
cristales de tipo nuevo de la invención.
Figura 4 El diagrama de termometría de los
cristales de tipo antiguo.
Claims (3)
1. Cristales de tipo nuevo de ácido
(S)-2-[[3-[N-[4-[(4-fluorofenoxi)fenil]metil]-carbamoil]-4-metoxifenil]metil]butanoico
(compuesto (I)), caracterizados porque muestran los ángulos
de difracción (2\theta) en al menos 17,7º, 19,0º y 24,1º en la
difracción de rayos X en polvo.
2. Un procedimiento para la preparación de
cristales de tipo nuevo de la reivindicación 1, caracterizado
porque se recristaliza el compuesto (I) en un alcohol inferior o
alcohol inferior que contiene agua y luego se lleva a cabo el
tratamiento ácido-base.
3. Un fármaco medicinal que contiene los
cristales de la reivindicación 1.
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