ES2303123T3 - 2-aminotetralinas sustituidas para el tratamiento preventivo de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
2-aminotetralinas sustituidas para el tratamiento preventivo de la enfermedad de parkinson. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2303123T3 ES2303123T3 ES04804250T ES04804250T ES2303123T3 ES 2303123 T3 ES2303123 T3 ES 2303123T3 ES 04804250 T ES04804250 T ES 04804250T ES 04804250 T ES04804250 T ES 04804250T ES 2303123 T3 ES2303123 T3 ES 2303123T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- parkinson
- disease
- accordance
- individuals
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 claims description 62
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 210000004002 dopaminergic cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 8
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 claims description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 8
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 claims description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012898 Olfaction disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 235000019561 smell disorders Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 6-{propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 101150029755 park gene Proteins 0.000 claims 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 6
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 6
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000566613 Cardinalis Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 2
- 101001071694 Homo sapiens Glutathione S-transferase Mu 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036534 Glutathione S-transferase Mu 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000605835 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 102000007659 Protein Deglycase DJ-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010032428 Protein Deglycase DJ-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 102100038376 Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N Z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000008923 dopaminergic innervation Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- YYCOWMQMXNLRHZ-DXWKFQSLSA-N methyl (1s,3s,4s,5r)-8-[(e)-3-iodoprop-2-enyl]-3-(4-methylphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C\C=C\I)[C@H]2C(=O)OC)=CC=C(C)C=C1 YYCOWMQMXNLRHZ-DXWKFQSLSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula general I (Ver fórmula) en donde se realiza que n es de 1-5; R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA; seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo (Ver fórmula) en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo o arilo; R5 es un alquilo C1-3; R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido, (Ver fórmula) en donde X se selecciona entre S, O ó NH; presentándose el compuesto de la fórmula I como un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro, así como sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
Description
2-aminotetralinas sustituidas
para el tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Parkinson es la consecuencia de
una degeneración crónica progresiva de neuronas, cuya causa no ha
sido todavía totalmente aclarada. Se manifiesta clínicamente en
forma de los síntomas cardinales temblores en reposo, rigidez,
bradicinesia e inestabilidad de postura.
Como medicamentos destinados al alivio de los
síntomas motores se emplean en primer término levodopa, agonistas
de dopamina, tales como p.ej. rotigotina, pramipexol, bromocriptina,
ropinirol, cabergolina, pergolida, apomorfina y lisurida, agentes
anticolinérgicos, antagonistas de NMDA,
\beta-bloqueadores así como el inhibidor de la
MAO-B selegelina, y el inhibidor de COMT entacapona.
La mayoría de estas sustancias activas intervienen en la cascada de
señales dopaminérgicas y/o colinérgicas e influyen de este modo
sintomáticamente sobre los trastornos del movimiento que son
típicos de la enfermedad de Parkinson.
La terapia actual de la enfermedad de Parkinson
se comienza al aparecer los síntomas cardinales. Una enfermedad de
Parkinson se considera clínicamente en general como detectada y
confirmada cuando se pueden encontrar al menos dos de los cuatro
síntomas cardinales (bradicinesia, temblores en reposo, rigidez e
inestabilidad de postura) y responde la L-Dopa
(Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 1992, 181).
Desafortunadamente, sin embargo, los trastornos motores aparecen en
el caso de los pacientes con la enfermedad de Parkinson tan solo
cuando aproximadamente un 70-80% de las neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra (Substantia Nigra) (SN) han
sido irreversiblemente dañadas (Becker y colaboradores, J
Neurol 249, 2002, Suplemento 3:III, 40; Hornykiewicz, Encyclopaedia
of Life Science 2001, 1). Las oportunidades para una terapia con
efectos persistentes son solamente pequeñas en este momento. Por
consiguiente, es deseable hacer que la terapia se comience lo más
temprano que sea posible.
Las observaciones clínicas actuales así como las
investigaciones anatómicas y genéticas muestran, ahora, que son
posibles tanto el diagnóstico de pacientes con la enfermedad de
Parkinson en unos estadios precoces así como también la
identificación de pacientes en alto riesgo.
Como marcadores de diagnóstico se pueden
aprovechar en este caso, por ejemplo:
- -
- Marcadores bioquímicos, tales como la neuromelanina (Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; documento de solicitud de patente internacional WO 02/31499), la S-100 beta (Maramatsu, Glia 42, 2003, 307), la alfa- sinucleína (documentos WO 03/069332; WO 00/02053) o la proteína parkin (Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) así como la semaforina (WO 03/007803).
- -
- Marcadores genéticos, p.ej. los genes Park 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168); el CYP2D6-B (WO 03/ 012137), el cromosoma 2q 36-37 (Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003, e-pub), la a-sinucleina (Polymeropoulos, Science. 276, 1997, 2045) o mutaciones en el CYP2D6-B y deleción de GSTM1 (documento WO 03/012137).
- -
- Métodos de formación de imágenes, tales como por ejemplo el examen por ultrasonidos del tamaño de la SN, posiblemente en combinación con otros métodos (Becker y colaboradores, J Neurol 249, 2002, Suplemento 3: III, 40) o una MRI (formación de imágenes por resonancia magnética)(Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Dec; 67(6): 815-8).
- -
- Métodos de formación de imágenes como PET (tomografía por emisión de positrones) o SPECT (tomografía computerizada por emisión de un único fotón) (Prunier C, Bezard E y colaboradores, Neuroimage. 2003 Julio; 19(3) 810-6).
- -
- Trastornos sensoriales o anormalidades del comportamiento, tales como trastornos del sueño o del olfato, en particular trastornos del sueño del tipo del "trastorno de comportamiento con REM (movimiento rápido del ojo", (Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) o anormalidades cognitivas (Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45).
- -
- Problemas orgánicos tales como un estreñimiento (Krygowska-Wajs, Funct Neurol 15, 2000, 41).
- -
- Depresiones (Camicioli R. Drugs Today (Barc). 2002 Oct; 38(10): 677-86).
- -
- Anomalías del movimiento a corto plazo, tales como p.ej. corea o anormalidades ortostáticas.
- -
- Combinaciones de los marcadores arriba mencionados (Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169).
\vskip1.000000\baselineskip
De esta manera se abre la oportunidad de influir
sobre el proceso de la enfermedad en un momento en el cual están
todavía presentes más neuronas que en el momento de la aparición de
varios síntomas cardinales motores de la enfermedad de Parkinson, y
por consiguiente se permite proteger a un número cuantitativamente
más alto de neuronas. Una administración de un agente
neuroprotector efectivo en un estadio precoz permite esperar que se
puede retrasar manifiestamente el proceso de la enfermedad. Cuanto
más temprano se pueda iniciar una terapia, tanto más altas serán
las oportunidades de una prevención duradera del comienzo de los
síntomas que limitan a la calidad de vida.
Existe por consiguiente la necesidad de unos
medicamentos que no solamente puedan influir sobre la transmisión
dopaminérgica y mitigar la sintomatología de la enfermedad de
Parkinson en estadios avanzados, sino que también que pueden
invertir, evitar o al menos decelerar manifiestamente la destrucción
progresiva de neuronas dopaminérgicas en estadios precoces,
ampliamente asintomáticos en el aspecto motor, de la enfermedad de
Parkinson (Dawson, Nature Neuroscience Suplemento 5, 2002,
1058).
A partir de los documentos de patentes de los
EE.UU. US 4.564.628, US 4.885.308, US 4.722.933 y del documento WO
01/38321 se conocen ciertas 2-aminotetralinas
sustituidas. Se trata de unas sustancias con un efecto
dopaminérgico, que son conocidas para el tratamiento sintomático de
la enfermedad de Parkinson (Morbos Parkinson). En particular, la
rotigotina
[(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol]
se ha manifestado en estudios clínicos como un efectivo agente
contra el parkinsonismo disponible por vía transdérmica. El
documento WO 02/089777 describe, por ejemplo, la administración por
vía transdérmica de rotigotina a pacientes de Parkinson y la
mejoría vinculada con ella de las calificaciones de UPDRS
(abreviatura del inglés Unified Parkinson's Disease Rating Scale =
Escala Unificada para la Calificación de la Enfermedad de
Parkinson). La calificación de UPDRS es un instrumento importante
para el diagnóstico y la vigilancia de la progresión o
respectivamente de la terapia de pacientes de Parkinson (Fahn S,
Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee (1987) Unified
Parkinson's Disease Rating Scale. En: Fahn, S, CD Marsden, DB Calne,
M Goldstein (coordinadores de edición) Recent Developments in
Parkinson's Disease (recientes desarrollos de la enfermedad de
Parkinson). Volumen II. Macmillan Healthcare Information, Florham
Park (NJ, páginas 153-163, 293-304).
Sin embargo, con la calificación de UPDRS se determina solamente el
efecto de una sustancia activa sobre la sintomatología de la
enfermedad de Parkinson. No permite dar ninguna información sobre sí
una sustancia activa influye o no sobre la destrucción de células
dopaminérgicas, que es la causa subyacente de la sintomatología.
Metman y colaboradores (Clin
Neuropharmacol 24, 2001, 163) describen asimismo el efecto de la
rotigotina sobre los trastornos del movimiento que están asociados
con la enfermedad de Parkinson. Los pacientes tratados tenían ya
unas discinesias pronunciadas, que fueron mejoradas mediante la
administración de rotigotina.
A partir del estado de la técnica se conocen por
consiguiente 2-aminotetralinas sustituidas, en
particular la rotigotina, como agonistas de la dopamina para el
tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo,
los medicamentos que tienen un efecto puramente sintomático para la
enfermedad de Parkinson no prometen ninguna ventaja en el caso del
tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson, puesto que no
tienen ninguna influencia sobre la destrucción de células
dopaminérgicas ni sobre la progresión o respectivamente la génesis
de la enfermedad.
Unas investigaciones experimentales mostraron
por fin, de manera sorprendente, que las
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general
I
en donde se realiza
que
- \quad
- n es de 1-5;
- \quad
- R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA;
- \quad
- seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo
- \quad
- en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo, en particular alquilo C1-20 y de manera especialmente preferida alquilo C1-6, o arilo, en particular fenilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- R5 es un alquilo C1-3;
- \quad
- R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X se selecciona entre S, O ó NH;
pudiendo presentarse el compuesto de la fórmula
I como un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro,
así como sales fisiológicamente aceptables de
estos compuestos,
que hasta ahora se emplean solamente para la
terapia sintomática de la enfermedad de Parkinson,
poseen propiedades neuroprotectoras y pueden por
consiguiente utilizarse como medicamento y/o agente profiláctico
para la prevención de la pérdida de células dopaminérgicas, en
particular en estadios muy precoces de la enfermedad de Parkinson o
en candidatos para un alto riesgo.
La Figura 1 muestra Ejemplos representativos del
efecto neuroprotector de la rotigotina, medido sobre la base de la
densidad de los transportadores de dopamina como indicio de la
densidad de las terminaciones nerviosas remanentes en el cuerpo
estriado (Striatum).
Los Grupos 1-7 fueron tratados
de la manera siguiente: Grupo 1: testigo no tratado; Grupo 2:
testigo tratado con una solución de vehículo para rotigotina y
MPTP; Grupo 3: tratamiento con MPTP; Grupo 4: tratamiento con MPTP
más rotigotina 0,3 mg/kg; Grupo 5: tratamiento con MPTP más
rotigotina 1,0 mg/kg; Grupo 6: tratamiento con MPTP más rotigotina
3,0 mg/kg; Grupo 7: tratamiento solamente con rotigotina (3,0
mg/kg).
La Figura 2 muestra la fijación de
transportadores de dopamina (DAT, por sus siglas en inglés) en las
partes dorsal y ventral del cuerpo estriado en diferentes grupos,
mediante una cuantificación de la densidad de DAT según un
experimento como se ilustra en la Figura 1. Los diagramas de barras
1-7 corresponden a los Grupos 1-7
que se reproducen en la Figura 1. Los grupos caracterizados con *
presentaron una disminución significativa de la fijación de DAT en
comparación con el grupo testigo 2. Los grupos caracterizados con #
presentaron una conservación significativa de la fijación de DAT en
comparación con el Grupo 3 tratado con MPTP.
Los procesos apoptóticos deben desempeñar una
función importante en la destrucción de neuronas dopaminérgicas en
la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (Barzilai, Cell Mol
Neurobiol 21, 2001, 215). Por consiguiente, se desean unas
sustancias neuroprotectoras que puedan detener o incluso invertir la
destrucción de células dopaminérgicas. Se considera como predictivo
de las propiedades neuroprotectoras requeridas en este contexto, el
modelo de MPTP (Dawson, Nature Neuroscience Suplemento 5, 2002,
1058).
La rotigotina muestra sorprendentemente el
perfil farmacológico deseado en un modelo de MPTP tanto agudo como
subagudo. Los resultados de las investigaciones sugieren que con la
rotigotina se impiden los procesos apoptóticos.
Las 2-aminotetralinas de
conformidad con la invención, en particular la rotigotina, muestran
en este caso un efecto neuroprotector en un modelo con ratones de
la enfermedad de Parkinson. Después de una administración aguda de
MPTP, que genera un síndrome de Parkinson tanto en seres humanos
como en monos, se midió por una parte el número de neuronas que se
están degenerando en la fase aguda (Tabla 1) y se determinó por otra
parte la integridad funcional del cuerpo estriado en la fase
subaguda mediante la determinación de la densidad de los
transportadores de dopamina en las terminaciones nerviosas
terminales (Figuras 1 y 2). Se pudo demostrar en ambos casos que la
rotigotina era eficaz como agente neuroprotector. Por una parte, el
número de neuronas que se están degenerando en el mesencéfalo se
redujo después de la administración de rotigotina, y por otra parte
la inervación dopaminérgica del cuerpo estriado se conservó casi
totalmente o respectivamente se restableció.
\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio piloto, se examinó además el
efecto neuroprotector de la rotigotina sobre monos.
En el modelo utilizado, que refleja el curso
progresivo de la enfermedad de Parkinson en primates, unos monos
(macacos) recibieron inyecciones de dosis tóxicas subliminales de
MPTP durante varios días. La sintomatología de Parkinson se
desarrolló en el modelo a lo largo de un período de tiempo de
aproximadamente 2 semanas. Tan pronto como se alcanzó un cierto
grado del daño, se efectuaron inyecciones diarias de rotigotina en
una formulación que produce un nivel plasmático continuo durante 24
horas. Las inyecciones de MPTP fueron suspendidas tan pronto como
se se había disminuido en un cierto grado la actividad motriz
(aproximadamente 5 días más tarde). El comportamiento de los
animales fue evaluado diariamente. Seis semanas después del comienzo
de la administración de MPTP, las inyecciones de rotigotina fueron
suspendidas y los animales fueron observados durante dos semanas
adicionales sin ningún tratamiento. Se observó que la actividad
motriz de los animales durante el tratamiento y también en la fase
de depuración siguiente se había mejorado manifiestamente.
Al final de la administración de rotigotina y
respectivamente al final de la fase de depuración se sacrificó en
cada caso un grupo de animales, y el estado de los ganglios basales
se examinó histológica y bioquímicamente. La densidad de las
terminaciones nerviosas en el cuerpo estriado se había aumentado
significativamente en comparación con los animales no tratados. El
contenido de pre-pro-encefalina, que
es un indicador de la reticulación intacta en la trayectoria
indirecta de los ganglios basales, mostró una tendencia hacia la
normalización después del tratamiento y después de la fase de
depuración.
Los resultados muestran que el potencial
neuroprotector de la rotigotina puede también ser comprobado en un
modelo con primates de la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente,
se puede suponer un efecto neuroprotector también en el caso de
seres humanos.
Por consiguiente, con rotigotina y con
2-aminotetralinas sustituidas estructuralmente
afines de la fórmula general I, se pusieron a disposición para la
terapia unas sustancias activas, que son adecuadas de manera ideal
para la producción de medicamentos o respectivamente agentes
profilácticos para la prevención de la pérdida de neuronas
dopaminérgicas.
Un objeto de la presente solicitud es por
consiguiente el uso de 2-aminotetralinas sustituidas
de la fórmula general I, como se reproduce más adelante, así como,
en particular, de la rotigotina para la producción de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de
neuronas dopaminérgicas en pacientes, que padecen de una enfermedad
neurodegenerativa, que está vinculada con una destrucción aumentada
de células dopaminérgicas, o que tienen un riesgo aumentado de
destrucción aumentada de células dopaminérgicas.
Una pérdida aumentada de neuronas dopaminérgicas
aparece regularmente en los casos de pacientes con la enfermedad de
Parkinson, pero se observa también frecuentemente en el caso de
otras enfermedades neurodegenerativas, p.ej. en el caso de
alfa-sinucleopatías o de la enfermedad de
Huntington, así como en los casos de trastornos del sueño con REM y
de trastornos del olfato.
En comparación con el uso actual de las
aminotetralinas de la fórmula I, en particular de la rotigotina, que
se limitaba solamente al tratamiento puramente sintomático de
pacientes de Parkinson con trastornos del movimiento, se abre por
consiguiente como nuevo sector de aplicación el tratamiento
profiláctico de individuos, que presentan menos que dos de los
síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson, y que necesitan
por consiguiente menos de la terapia sintomática sino más bien de
la terapia neuroprotectora profiláctica. Como ya se describió más
arriba, tales individuos se aprovechan en particular del efecto
neuroprotector de la rotigotina, puesto que mediante la
administración de la rotigotina, la pérdida de células
dopaminérgicas se detiene o decelera en un momento en el que está
presente un número más alto de neuronas dopaminérgicas que el que se
presenta en el caso de pacientes que ya tienen síntomas
motores.
Un objeto de la presente invención es por
consiguiente el uso de 2-aminotetralinas sustituidas
de la fórmula general
en donde se realiza
que
- \quad
- n es de 1-5;
- \quad
- R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA;
- \quad
- seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo, en particular alquilo C1-20 y de manera especialmente preferida alquilo C1-6, o arilo, en particular fenilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- R5 es un alquilo C1-3;
- \quad
- R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X se selecciona entre S, O ó NH;
pudiendo presentarse el compuesto de la fórmula
I como un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro,
así como sales fisiológicamente aceptables de
estos compuestos,
para el tratamiento preventivo de la enfermedad
de Parkinson, en particular para la prevención de la pérdida de
células dopaminérgicas de individuos, en los cuales, antes del
comienzo del tratamiento preventivo, al menos tres de los cuatro
síntomas cardinales del grupo de bradicinesia, rigidez, temblores en
reposo e inestabilidad de postura, todavía no están presentes o
bien están presentes solamente en forma parcial o rudimentaria.
Unos compuestos especialmente adecuados para la
producción de un agente neuroprotector o de un agente profiláctico
para la enfermedad de Parkinson, son aquellos en los cuales R2 es un
grupo OA y R3 y R4 son, independientemente entre sí, H o un grupo
OA, siendo A de manera especialmente preferida un átomo de hidrógeno
o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R6 es un alquilo
C1-20, en particular alquilo C1-12 o
alquilo C1-6, fenilo o
metoxifenilo.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R4 es H.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R3 es H.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R3 y R4 son ambos H.
En otra forma de realización preferida de la
invención, n es = 1, 2 o 3, en particular n = 2 o 3.
R1 se selecciona preferentemente entre el grupo
que se compone de H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X se selecciona entre S, O
y NH, y en donde, de manera especialmente preferida, X es un átomo
de
azufre.
De modo muy especialmente preferido, R1 es
2-tienilo.
En una forma de realización preferida adicional
de la invención, R5 es un alquilo C3, en particular
n-propilo.
En una forma de realización preferida adicional
de la invención, R1 es un 2-tienilo, R3 y R4 son
ambos H, R5 es un alquilo C3 y n = 2.
En una forma de realización especialmente
preferida de la invención, para la producción del agente
profiláctico para la enfermedad de Parkinson se utiliza el racemato
de
(+/-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol,
y de modo muy especialmente preferido el enantiómero S puro de este
compuesto (rotigotina).
Por los conceptos de "alquilo
C1-20", "alquilo C1-12" y
"alquilo C1-3" se entienden en cada caso grupos
alquilo ramificados o no ramificados con el número correspondiente
de átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo
C1-20" incluye todos los alquilos con 1 a 20
átomos de C. Los alquilos pueden estar opcionalmente sustituidos,
p.ej., con halógeno. Preferentemente los alquilo están presentes sin
sustituir.
Por el concepto de "alcoximetilo" se
entenderá el grupo CH2-O-alquilo. Un
alquilo preferido es un alquilo C1-12, un alquilo
C1-6, o un alquilo C1-3.
Los individuos que se han de tratar
profilácticamente con las 2-aminotetralinas
sustituidas pueden ser en este caso individuos aparentemente sanos,
cuya predisposición genética o epidémica no permite reconocer ningún
riesgo aumentado de una enfermedad de Parkinson.
Para un tratamiento con
2-aminotetralinas, en particular con rotigotina,
entran en cuestión en particular individuos con riesgo elevado, o
sino pacientes, en los cuales se pueden detectar síntomas clínicos,
clínicos-químicos o
clínicos-físicos precoces, sin que estos pacientes
presenten sin embargo ya dos o más de los síntomas cardinales de la
enfermedad de Parkinson.
Finalmente, se pueden utilizar las
2-aminotetralinas, en particular rotigotina, como un
agente neuroprotector, cuando el diagnóstico no es inequívoco, pero
permite esperar un desarrollo de una sintomatología en dirección a
una neurodegeneración similar a la de Parkinson.
Necesitan una prevención de la pérdida de
células neuronales en particular:
- (a)
- individuos con un riesgo aumentado de padecer la enfermedad de Parkinson o
- (b)
- individuos con una sintomatología precoz de la enfermedad de Parkinson.
Los conceptos de "Morbus Parkinson" y
"enfermedad de Parkinson" se utilizan como sinónimos de esta
solicitud de patente y abarcan enfermedades de Parkinson
idiopáticas y genéticas. Deben de deslindarse de ellos el denominado
síndrome de Parkinson-Plus, así como el
parkinsonismo secundario.
Dentro del concepto de "síntomas
cardinales" de la enfermedad de Parkinson se deben de entender en
esta solicitud de patente uno o varios de los síntomas
bradicinesia, rigidez, temblores en reposo, e inestabilidad de
postura.
Como "individuos con un riesgo aumentado de
padecer la enfermedad de Parkinson" deben de entenderse en esta
solicitud de patente en particular los individuos que todavía no
presentan ningún síntoma detectable de la enfermedad de Parkinson,
pero que tienen ciertos factores de riesgo.
Tales factores de riesgo pueden ser unas
mutaciones genéticas (Nussbaum NEJM 348, 2003, 25). Por ejemplo, el
gen Parkin situado en el cromosoma 6q25.2-27 (PARK2)
es asociado con un parkinsonismo juvenil y aparece de modo
acrecentado en familias con una herencia de Parkinson recesiva
autosomal (Matsumine, Am. J. Hum. Genet., 60, 1997, 588;
Estucheada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999,
567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 y Lucking, N. Engl.
J. Med. 342, 2000, 1560-7). Otros loci del gen,
p.ej. los PARK6 y PARK7, fueron encontrados asimismo de manera
aumentada en familias con una enfermedad de Parkinson juvenil,
heredada recesivamente (Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895;
van Dujin, A. J. Hum. Genet. 69, 2001, 629). Unas mutaciones en el
gen de alfa-sinucleína (PARK1) fueron detectadas en
familias con una enfermedad de Parkinson juvenil autosomal,
heredada dominantemente (Polymeropoulos, Science 276, 1997, 2045).
Junto a predisposiciones genéticas, también unas influencias
medioambientales, tales como una fuerte exposición elevada p.ej. a
insecticidas (Vanacore, Neurol Sci., Sep; 23 Supl 2, 2002, página
119), pueden también representar unos factores de riesgo.
En esta solicitud de patente, como "individuos
con sintomatología precoz de la enfermedad de Parkinson" deben
de entenderse en particular aquellos individuos, en los cuales al
menos tres de los cuatro síntomas cardinales (rigidez, temblores en
reposo, bradicinesia e inestabilidad de postura) todavía no están
presentes o bien están presentes solamente de modo parcial o
rudimentario, pero que manifiestan síntomas precoces clínicos,
clínicos-bioquímicos y/o
clínicos-físicos, utilizables para diagnósticos.
Unos marcadores
clínicos-bioquímicos pueden ser unas modificaciones
del modelo de neuromelanina o alfa-sinucleína.
Tales modificaciones pueden deberse, p.ej., a la expresión de
variantes genéticas, p.ej. de la alfa-sinucleína,
la formación de conglomerados o filamentos, p.ej. de la
alfa-sinucleína, o la liberación aumentada a partir
de almacenes celulares, p.ej. a partir del citoplasma de células que
se están destruyendo, como en el caso de la neuromelanina.
Unos síntomas precoces
clínicos-físicos pueden ser unas modificaciones
estructurales o funcionales del cerebro, que se pueden detectar
físicamente, por medio de estudios por PET y SPECT, por medio de una
sonografía transcraneal (Becker, J. Neurol 249, Suplemento 3, 2002,
III/40; Prunier C., y colaboradores, Neuroimage. 2003 Julio;
19(3): 810-6) o mediante la detección de
marcadores bioquímicos tales como neuromelanina (documento WO
02/31499).
Unos síntomas precoces clínicos pueden ser
trastornos del olfato, depresiones, trastornos de funciones visuales
y cognitivas o trastornos del sueño, pudiendo aprovecharse para el
diagnóstico precoz también una combinación de diferentes ensayos
(Becker, J. Neurol 249, Supl 3, 2002, III/40; Stern, Annals of
Neurol 56, 2004, 169).
Como ya se comentó más arriba, en el momento de
la primera aparición de al menos dos de los cuatro síntomas
cardinales ya se ha destruido aproximadamente un
70-80% de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra. Con el fin de aprovechar de una manera efectiva el
potencial neuroprotector sorprendente de las aminotetralinas de la
fórmula I, en particular de la rotigotina, el tratamiento
profiláctico de los pacientes se inicia por consiguiente
preferentemente en un estadio en el cual los pacientes tienen una
menor pérdida de células dopaminérgicas de la sustancia negra (SN).
Por consiguiente, se tratan preferentemente los individuos que
presentan solamente uno, o todavía ninguno, de los síntomas
cardinales de la enfermedad de Parkinson en una forma
manifiestamente pronunciada.
Preferentemente se tratan los individuos que
presentan una pérdida de células dopaminérgicas en la SN de menos
que 70%, 60%, 50% y, de manera especialmente preferida, de menos que
40%, 30%, 20% ó 10%.
Como medios auxiliares para diagnosticar y
controlar la terapia en los casos de pacientes ya llaman la
atención en el aspecto motor, se pueden utilizar dos
calificaciones: la calificación de UPDRS y la calificación de Hoehn
y Yahr.
En un aspecto preferido de la invención, el
colectivo de pacientes que ha sido tratado profilácticamente con
las aminotetralinas de la fórmula I, en particular con rotigotina,
tiene además una calificación de Hoehn y Yahr modificada de 0 a 2,
de manera especialmente preferida de 0 a 1 y de manera especialmente
preferida de 0.
Los pacientes con una calificación de UPDRS,
parte III (véase el Ejemplo de realización 5) de al menos 10 son
clasificados como pacientes que pueden ser clasificados como
entrando en cuestión para la terapia dopaminérgica. Sin embargo, el
colectivo de pacientes, que es adecuado para beneficiarse del efecto
neuroprotector de las 2-aminotetralinas sustituidas
de la fórmula I, en particular rotigotina, tiene preferentemente una
calificación motriz de UPDRS muy baja o no detectable (parte III).
Dentro del sentido de la presente invención, el tratamiento
preventivo con 2-aminotetralinas sustituidas de la
fórmula I, en particular con rotigotina, debería efectuarse
preferentemente en pacientes que tienen una calificación motriz de
UPDRS de menos que 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1. De modo
especialmente preferido, los pacientes todavía no presenten todavía
ningún tipo de trastornos motores.
Los conceptos "prevención",
"profilaxis" y "tratamiento preventivo" se utilizan como
sinónimos en esta solicitud de patente. Ellos comprenden, en
particular, la administración de un medicamento a individuos, en los
cuales al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de la
enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores en reposo,
bradicinesia, inestabilidad de postura) todavía no están presentes o
bien están presentes solamente de una manera rudimentaria o
parcial, a fin de evitar o retardar la aparición o el
pronunciamiento significativo de la sintomatología motriz de la
enfermedad de Parkinson y/o una pérdida adicional de neuronas
dopaminérgicas, especialmente en la sustancia negra.
Preferentemente, los individuos que se han de tratar
profilácticamente no presentan todavía ninguno de los síntomas
cardinales en una forma manifiestamente pronunciada.
Los compuestos de la fórmula I son ópticamente
activos y pueden estar presentes como racematos o bien como
enantiómeros (R) o (S) puros. En esta solicitud de patente, por el
concepto de "enantiómero puro" se entiende que una sustancia
está preferentemente presente en al menos 90% en moles en forma de
uno de los enantiómeros, por ejemplo, en la forma (S), mientras que
la proporción del respectivo otro enantiómero, por ejemplo, de la
forma (R), es correspondientemente pequeña. Si para la producción
del medicamento conforme a la invención se utiliza, por ejemplo, la
rotigotina
[(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)-etil]amino]-1-naftol],
el enantiómero R(+) está presente preferentemente en una proporción
de < 10% en moles, de manera preferentemente preferida en una
proporción de < 2% en moles y de manera muy especialmente
preferida en una proporción en moles de < 1%, referida a la
cantidad total de rotigotina en el agente profiláctico para la
enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes en el medicamento en forma de bases libres o en forma de
las sales fisiológicamente aceptables, p.ej. en forma del
hidrocloruro de rotigotina.
Las "sales fisiológicamente aceptables"
incluyen sales por adición no tóxicas de un compuesto de la fórmula
(I) en forma de la base libre, con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen al HCl.
Para la administración de
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de la rotigotina, están a disposición diferentes vías de
aplicación, que una persona con conocimientos en la práctica puede
escoger y adaptar según la necesidad, el estado y la edad del
paciente, la dosificación requerida y el deseado intervalo de
aplicación.
Un modo preferido de administración de
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de rotigotina, es la administración por vía
transdérmica. La forma de presentación puede seleccionarse
fundamentalmente entre p.ej. un ungüento, una pasta, una
atomización (spray), una lámina, un parche o un dispositivo
iontoforético.
Las 2-aminotetralinas
sustituidas de la fórmula I, en particular la rotigotina, se aplican
preferentemente a la piel del paciente en forma de un parche,
estando presente la sustancia activa preferentemente en una matriz
de un polímero adhesivo, por ejemplo de un polisiloxano
autoadhesivo. Ejemplos de formulaciones transdérmicas adecuadas se
encuentran en los documentos WO 99/49852, WO 02/89777 y WO 02/89778.
Una forma de presentación de este tipo hace posible el ajuste de un
nivel plasmático ampliamente constante y por consiguiente una
estimulación dopaminérgica constante a lo largo de todo el
intervalo de aplicación (documento WO 02/89778; Metman, Clinical
Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
Si, por el contrario, se desea un medicamento
como una forma de depósito (de liberación prolongada) subcutánea o
intramuscular, las 2-aminotetralinas sustituidas de
la fórmula I, en particular la rotigotina, pueden ser suspendidas,
por ejemplo como cristales de sales, p.ej. como el hidrocloruro de
rotigotina cristalino, en un medio anhidro hidrófobo, e inyectadas,
tal como se describe en el documento WO 02/15903, o también se
pueden administrar en forma de microcápsulas, micropartículas o
implantes sobre la base de polímeros biodegradables, tal como se
describe, por ejemplo, en el documento WO 02/38646.
Otras formas concebibles de la administración de
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de rotigotina, son formulaciones transmucosales, p.ej.,
atomizaciones sublinguales, formulaciones rectales o aerosoles para
administración pulmonar.
Las dosificaciones adecuadas de las
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de rotigotina, están situadas entre 0,05 y
aproximadamente 50 mg/día, siendo administradas preferentemente unas
dosis diarias comprendidas entre 0,1 y 40 mg, y en particular entre
0,2 y 20 mg/día. En este contexto, la dosificación puede efectuarse
por consiguiente de una manera gradualmente creciente, es decir, que
el tratamiento se puede iniciar opcionalmente con unas
dosificaciones bajas, que son después aumentadas hasta alcanzar la
dosis de mantenimiento.
Resulta claro para una persona con conocimientos
en la materia que el intervalo de dosificación puede variar
dependiendo de la cantidad aplicada, del modo de aplicación y de las
necesidades diarias del paciente. Así, una forma de aplicación
transdérmica puede estar concebida, por ejemplo, para la
administración una vez al día, una vez cada tres días o una vez
cada siete días, mientras que un depósito subcutáneo o intramuscular
puede hacer posibles inyecciones, por ejemplo en el ritmo de una
semana, dos semanas o cuatro semanas.
En la forma medicamentosa neuroprotectora,
además de las 2-aminotetralinas sustituidas de la
fórmula I, en particular además de la rotigotina, pueden estar
presentes otras sustancias activas, que impiden la progresión de la
pérdida de células dopaminérgicas.
Ejemplos de ellas son sustancias con un efecto
antiapoptótico (minociclinas, FK-506, ciclosporina
A, zVAD) así como neurotrofinas, tales como p.ej. el factor
neurotrófico derivado de células gliales (GDNF).
En una formulación combinada, se puede lograr
una administración secuencial, por ejemplo, mediante el recurso de
que una forma de presentación, p.ej. una tableta oral, tiene dos
capas distintas con perfiles de liberación diferentes para los
distintos ingredientes farmacéuticamente activos. Resulta claro para
una persona con conocimientos en la materia que dentro del contexto
de la presente invención son concebibles diferentes formas de
presentación y esquemas de aplicación, que forman en su totalidad
parte de la invención.
Un objeto adicional de la solicitud es un
estuche (kit) para el diagnóstico precoz y el tratamiento de la
Morbus Parkinson. Un estuche de este tipo contiene (a) un agente de
diagnóstico, que permite el diagnóstico de la enfermedad de
Parkinson y/o la predisposición a enfermar de la MorbusParkinson en
un estadio precoz o asintomático así como (b) una formulación
farmacéutica que comprende 2-aminotetralinas
sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
Dicho estuche puede comprender, por ejemplo:
- (a)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de neuromelanina,
- (b)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención, el
estuche puede contener:
- (a)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de semaforina 3,
- (b)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención, el
estuche puede contener:
- (c)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de alfa-sinucleina y/o sus conglomerados,
- (d)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma adicional de realización de la
invención, el estuche puede contener:
- (a)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección genética de una mutación asociada con la aparición de la enfermedad de Parkinson y/o de un alelo asociado con la aparición frecuente de la enfermedad de Parkinson, en particular a partir del grupo de los genes PARK 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 así como los loci de genes CYP2D6 y GSTM1,
- (b)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
1
Se disuelven 1,8 g de rotigotina (base libre) en
2,4 g de etanol y se añaden a 0,4 g de Kollidon 90F (disueltos en 1
g de etanol). Esta mezcla se añade a una solución al 74% de
polímeros de silicona (8,9 g de BioPSA 7-4201 + 8,9
g de BIO-PSA 7-4301 [de Dow
Corning]) en heptano. Después de la adición de 2,65 g de éter de
petróleo, la mezcla se agita durante 1 hora a 700 revoluciones por
minuto (rpm) con el objeto de obtener una dispersión homogénea.
Después de la laminación sobre un poliéster, se secó a 50ºC. El peso
del parche fue finalmente de 50 g/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
2
- (a)
- Se pesaron 1.411,2 g de Miglyol 812 e introdujeron en un frasco Duran. Se añadieron 14,4 g de Imwitor 312 al Miglyol y a continuación se calentó durante 30 minutos a una temperatura de 80º C mientras que se estaba agitando. La solución transparente fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada.
- (b)
- 1.188 g de la solución producida en (a) fueron transferidos a un reactor de laboratorio de vidrio, se añadieron 12 g de N-0923, y se homogeneizó durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno con un Ultraturrax a 10.000 rpm. La suspensión fue trasegada a botellas de vidrio de color pardo, mientras que el Ultraturrax estaba funcionando (2.000 rpm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
3
Para realizar la intoxicación, se administran a
ratones 80 mg/kg de la neurotoxina
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(MPTP) (en porciones de 20 mg/kg a intervalos de dos horas, grupos
3-6 en las Figuras 1 y 2), lo cual conduce a que se
degeneren aproximadamente 50 - 60% de las neuronas de la sustancia
negra (degeneración máxima en el grupo 3 en las Figuras 1 y 2). Se
administra diariamente rotigotina durante 7 días en unas dosis de
0,3, 1 ó 3 mg/kg respectivamente, como la denominada "formulación
de liberación lenta (slow release)" (véase el Ejemplo de
realización 2) (grupos 4-6 en las Figuras 1 y 2). Un
grupo de animales tratados con MPTP (grupo 3) recibe una solución
de vehículo de rotigotina (véase el Ejemplo de realización 2 sin
rotigotina HCl) y sirve como referencia. Los grupos 1, 2 y 7 sirven
como testigos, no siendo sometido el grupo 1 a ningún tratamiento,
siendo tratado el grupo 2 con las soluciones de vehículos para MPTP
y rotigotina, y recibiendo el grupo 7 exclusivamente rotigotina.
Los animales son sacrificados en el día 8º, se extraen sus cerebros
y se congelan. Las secciones congeladas se incuban con 100 ppm de
[^{125}|] PE2I
([^{125}|]-(E)-N(3-yodoprop-2-enil)-2(3-carboximetil-3(3-4'-metilfenil)-nortropano)
en un tampón de fosfato, de pH 7,4 con el objeto de marcar la
cantidad de transportadores de dopamina todavía presentes en el
cuerpo estriado, lo que sirve como indicio del número de
terminaciones nerviosas que están funcionando. La rotigotina mejora
la supervivencia de las neuronas y de sus terminaciones nerviosas de
un modo dependiente de la dosis. Esto es una indicación clara de
las propiedades neuroprotectoras de la sustancia (Figuras 1 y
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
4
Para realizar la intoxicación, se administran a
ratones 80 mg/kg de la neurotoxina
1-metil-4-fenil-1,2,3-6-tetrahidro-piridina
(MPTP) (en porciones de 20 mg/kg a intervalos de dos horas), lo que
conduce a que se degeneren aproximadamente 50-60%
de las neuronas de la sustancia negra. Aproximadamente 16 horas
antes, se administra rotigotina en unas dosis de 0,3, 1 ó 3 mg/kg,
respectivamente, como la denominada "formulación de liberación
lenta". Las latencias de difusión y absorción conducen a que la
rotigotina esté óptimamente disponible cuando se administra la
MPTP. Después de 24 horas se sacrifican los animales y se fijan sus
cerebros. Las secciones de cerebros se tiñen con FluoroJade para la
identificación de las células que se están degenerando. La marcación
inmunohistoquímica de la tirosina hidroxilasa sirve para la
identificación de neuronas dopaminérgicas. La tinción de la tirosina
hidroxilasa no proporciona ninguna diferencia entre los animales
tratados y los animales no tratados; la tinción con FluoroJade
muestra un gran número de neuronas que se están degenerando; las
neuronas, sin embargo, no habían sido todavía totalmente
eliminadas; esto sugiere que la destrucción celular transcurre
apoptóticamente. El número de las neuronas que se están degenerando
es menor en aproximadamente 50% después de una aplicación de
rotigotina, lo que demuestra adicionalmente la propiedad
neuroprotectora de la sustancia (Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
5
La calificación motriz de UPDRS (parte III de la
calificación UPDRS) es determinada mediante un examen de los
pacientes con ayuda de los criterios 18 - 31 reproducidos en la
siguiente Tabla 2, sumándose en cada caso los valores de puntuación
que se establecen a partir de los respectivos criterios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
6
La fracción de microsomas, que contiene las
enzimas metabolizadoras esenciales, se obtiene por centrifugación
diferencial a partir de materiales homogeneizados de células
hepáticas de seres humanos, monos, perros, ratas o ratones;
alternativamente puede obtenerse también la fracción citoplásmica.
La fracción subcelular se suspende con un tampón, de tal manera que
se obtiene una solución que tiene un contenido definido de
proteínas. Después de la adición de 1 \muM del profármaco a
ensayar, se lleva a cabo la incubación a 37ºC durante 60 minutos. A
continuación la rotigotina es cuantificada por medio de
HPLC(cromatografía de fase líquida de alto rendimiento)/UV
(rayos ultravioletas) o también por medio de HPLC/MS (espectrometría
de masas) y se pone en relación con la cantidad utilizada. Para
llevar a cabo análisis más detallados se examinan series de
concentraciones o de tiempos.
Claims (20)
1. El uso de un compuesto de la fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
en donde se realiza
que
- \quad
- n es de 1-5;
- \quad
- R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA;
- \quad
- seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo
- \quad
- en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo o arilo;
- \quad
- R5 es un alquilo C1-3;
- \quad
- R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido,
en donde X se selecciona entre S, O
ó
NH;
presentándose el compuesto de la fórmula I como
un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro,
así como sales fisiológicamente aceptables de
estos compuestos,
para la producción de un medicamento destinado
al tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
2. El uso de conformidad con la reivindicación
1, en donde el tratamiento preventivo se lleva a cabo en individuos
que se seleccionan entre el grupo que se compone de:
- (a)
- individuos sin síntomas de enfermedad de Parkinson, pero con un riesgo aumentado de desarrollar la enfermedad de Parkinson o
- (b)
- individuos con sintomatología precoz de la enfermedad de Parkinson, en los cuales al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores en reposo, bradicinesia, inestabilidad de postura) todavía no están presentes o bien están sólo parcialmente presentes.
3. El uso de conformidad con la reivindicación
2, en donde los individuos descritos en el punto (b) presentan
varios de los síntomas clínicos siguientes: trastornos del olfato,
depresiones, trastornos del sueño del tipo de "trastorno de
comportamiento con REM", estreñimientos y anormalidades del
movimiento a corto plazo.
4. El uso de conformidad con la reivindicación
2, en donde los individuos presentan una mutación en un gen PARK
y/o modificaciones en el modelo de alfa-sinucleína o
neuromelanina.
5. El uso de conformidad con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde R3 y R4 representan, cada
uno, hidrógeno.
6. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde A es un átomo de
hidrógeno o un grupo seleccionado entre
en donde R6 es alquilo
C1-12, fenilo o
metoxifenilo.
7. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde n = 1 a 3.
8. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R1 se selecciona entre el
grupo formado por
en donde X es S, O ó
NH.
9. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde X es un átomo de
azufre.
10. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es un alquilo C3.
11. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es un
2-tienilo, R3 y R4 son ambos H, R5 representa un
alquilo C3 y n = 2.
12. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es
5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol.
13. El uso de conformidad con la reivindicación
12, en donde el compuesto es el enantiómero S puro (rotigotina).
14. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos presentan
una pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra de menos
que 60% antes del comienzo de la administración del
medicamento.
15. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos tienen una
calificación de UPDRS de menos que 10 antes del comienzo de la
administración del medicamento.
16. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos tienen una
calificación de Hoehn-Yahr de 0 ó 1.
17. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento está
previsto para la administración por vía parenteral, transdérmica o
mucosal.
18. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de la
fórmula general I se administra en una dosificación de 0,05 - 50 mg
por día.
19. Un estuche para diagnosticar y tratar la
enfermedad de Parkinson, que comprende:
- (a)
- un agente de diagnóstico que hace posible el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson o respectivamente la predisposición a desarrollar la enfermedad de Parkinson en un estadio precoz o asintomático y
- (b)
- una formulación farmacéutica que comprende 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
20. Un estuche de conformidad con la
reivindicación 19, en donde el agente de diagnóstico (a) se
selecciona entre:
- (i)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de neuromelamina,
- (ii)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de semaforina 3,
- (iii)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de alfa-sinucleína y/o sus conglomerados, o
- (iv)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección genética de una mutación vinculada con la aparición de la enfermedad de Parkinson y/o un alelo asociado con la aparición frecuente de la enfermedad de Parkinson.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10361258A DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2003-12-24 | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE10361258 | 2003-12-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2303123T3 true ES2303123T3 (es) | 2008-08-01 |
Family
ID=34706586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04804250T Expired - Lifetime ES2303123T3 (es) | 2003-12-24 | 2004-12-23 | 2-aminotetralinas sustituidas para el tratamiento preventivo de la enfermedad de parkinson. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8283376B2 (es) |
| EP (1) | EP1696905B1 (es) |
| JP (1) | JP5085938B2 (es) |
| KR (1) | KR20060125799A (es) |
| CN (1) | CN1897934B (es) |
| AT (1) | ATE389395T1 (es) |
| AU (1) | AU2004308649B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0418181A (es) |
| CA (1) | CA2546797A1 (es) |
| CY (1) | CY1107956T1 (es) |
| DE (2) | DE10361258A1 (es) |
| DK (1) | DK1696905T3 (es) |
| EA (1) | EA011387B1 (es) |
| ES (1) | ES2303123T3 (es) |
| HR (1) | HRP20080175T3 (es) |
| IL (1) | IL175762A (es) |
| IS (1) | IS2517B (es) |
| MX (1) | MXPA06006693A (es) |
| NO (1) | NO20063275L (es) |
| NZ (1) | NZ547673A (es) |
| PL (1) | PL1696905T3 (es) |
| PT (1) | PT1696905E (es) |
| RS (1) | RS50578B (es) |
| SI (1) | SI1696905T1 (es) |
| UA (1) | UA83691C2 (es) |
| WO (1) | WO2005063238A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200604114B (es) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| US8211462B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| ES2239196T3 (es) | 2002-12-02 | 2005-09-16 | Schwarz Pharma Ag | Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE10361259A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| NZ584363A (en) | 2007-11-28 | 2012-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Drug formulations of Rotigotine which comprise the thermodynamically stable polymorphic form 2 |
| US8604242B2 (en) * | 2008-10-13 | 2013-12-10 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of optically active (S)-(−)-2-(N-propylamino)-5-methoxytetraline and (S)-(−)-2-(N-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| WO2011033252A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | United Arab Emirates University | Diagnostic agent for parkinson's disease |
| EP2488171A4 (en) * | 2009-10-16 | 2014-04-23 | Epiomed Therapeutics Inc | TREATMENT OF VOMITING |
| LT3257504T (lt) | 2009-12-22 | 2024-08-26 | UCB Biopharma SRL | Polivinilpirolidonas, skirtas nekristalinės formos kietos rotigotino dispersijos stabilizavimui |
| US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
Family Cites Families (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| US5177112A (en) * | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| US4722933A (en) * | 1985-12-20 | 1988-02-02 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
| US4564628A (en) * | 1983-01-03 | 1986-01-14 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
| US4885308A (en) * | 1984-08-13 | 1989-12-05 | Nelson Research & Development Co. | Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| DE3868866D1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-04-09 | Erba Carlo Spa | Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung. |
| DE3827561C1 (es) * | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US5234945A (en) * | 1989-05-09 | 1993-08-10 | Whitby Research, Inc. | Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist |
| US5545755A (en) * | 1989-05-31 | 1996-08-13 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| KR100195656B1 (ko) * | 1989-05-31 | 1999-06-15 | 로버트 에이.아미테이지 | 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 |
| US5486611A (en) * | 1989-07-13 | 1996-01-23 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| US5151446A (en) * | 1989-09-25 | 1992-09-29 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| US5681956A (en) * | 1990-12-28 | 1997-10-28 | Neurogen Corporation | 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5633376A (en) * | 1990-12-28 | 1997-05-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands |
| AU676993B2 (en) | 1991-06-27 | 1997-04-10 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| SE9301732D0 (sv) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins |
| US5382596A (en) * | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| TW280819B (es) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| GB9324018D0 (en) * | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| IT1276522B1 (it) | 1995-04-07 | 1997-10-31 | Elena Benincasa | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US5807570A (en) | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US6010877A (en) * | 1997-01-10 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | cDNA clone HE8CS41 that encodes a novel 7-transmembrane receptor |
| US6001861A (en) * | 1998-01-16 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome |
| US6221627B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-04-24 | Smithkline Beecham Corporation | cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor |
| US6242572B1 (en) | 1997-05-13 | 2001-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Human G protein coupled lysophosphatidic acid receptor |
| IT1292155B1 (it) * | 1997-06-13 | 1999-01-25 | Zambon Spa | Derivati naftotiazolonici attivi sul recettore dopaminergico d 3 |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE69928809T2 (de) | 1998-07-03 | 2006-08-31 | Innogenetics N.V. | Differentielle diagnose von neurodegeneration |
| GB9815618D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Univ Manchester | Treatment of dyskinesia |
| CO5111024A1 (es) * | 1998-12-29 | 2001-12-26 | Kimberly Clark Co | Composiciones de recubrimientos de polimero disparado por ion sobre peliculas de polimero sensibles al agua |
| DE60008136T2 (de) * | 1999-11-23 | 2004-09-09 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Verbessertes verfahren zur herstellung von n-substituierte aminotetraline |
| US20020110585A1 (en) | 1999-11-30 | 2002-08-15 | Godbey Kristin J. | Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing |
| US6227875B1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-05-08 | Hon Hai Precision Ind. Co., Ltd. | Connector assembly for vertically mounted hard disk drive |
| PE20011074A1 (es) | 2000-02-23 | 2001-10-04 | Upjohn Co | Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| AUPQ969800A0 (en) | 2000-08-28 | 2000-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| JP4228048B2 (ja) * | 2000-10-09 | 2009-02-25 | ピーオーダブリューエムアールアイ リミテッド | 神経変性障害の検出方法 |
| DE10055742B4 (de) | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| EP1256339B1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-10-15 | Schwarz Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| ATE246919T1 (de) * | 2001-05-08 | 2003-08-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verbessertes transdermales therapeutisches system zur behandlung von morbus parkinson |
| EP1418834A4 (en) | 2001-07-20 | 2007-04-04 | Sinai School Medicine | METHOD FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE AND PARKINSON DISEASE |
| FR2828212B1 (fr) | 2001-08-03 | 2003-10-31 | Aventis Pharma Sa | Methodes de diagnostic et de pronostic de la maladie de parkinson |
| FR2829028B1 (fr) * | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
| HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10148233A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme |
| KR101098209B1 (ko) * | 2002-01-28 | 2011-12-23 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법 |
| GB0203446D0 (en) | 2002-02-14 | 2002-04-03 | Univ Lancaster | Detection and/or monitoring of synuclein-related diseases |
| WO2003076658A2 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Decode Genetics Ehf. | A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease |
| US20060263419A1 (en) * | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| US20040034083A1 (en) * | 2002-04-18 | 2004-02-19 | Stephenson Diane T. | Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s) |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| EP1386604A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system |
| DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| EP1386605A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| ES2239196T3 (es) * | 2002-12-02 | 2005-09-16 | Schwarz Pharma Ag | Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334187A1 (de) | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE10361259A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
| CA2554616A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| EP1778685B1 (de) | 2004-08-02 | 2008-03-26 | Schwarz Pharma Ag | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
| JP2008514376A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シュウォーツ ファーマ インコーポレイテッド | パーキンソン病のための経皮治療システム |
| DE102004054634A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Azaindolcarboxamide |
| FR2882365B1 (fr) * | 2005-02-21 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole leur preparation et leur application en therapeutique |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| NZ584363A (en) * | 2007-11-28 | 2012-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Drug formulations of Rotigotine which comprise the thermodynamically stable polymorphic form 2 |
-
2003
- 2003-12-24 DE DE10361258A patent/DE10361258A1/de not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-23 JP JP2006546072A patent/JP5085938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-23 EA EA200600971A patent/EA011387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 WO PCT/EP2004/014656 patent/WO2005063238A1/de not_active Ceased
- 2004-12-23 EP EP04804250A patent/EP1696905B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 PL PL04804250T patent/PL1696905T3/pl unknown
- 2004-12-23 DE DE502004006619T patent/DE502004006619D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 AT AT04804250T patent/ATE389395T1/de active
- 2004-12-23 CN CN2004800384631A patent/CN1897934B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-23 UA UAA200605754A patent/UA83691C2/ru unknown
- 2004-12-23 KR KR1020067011509A patent/KR20060125799A/ko not_active Ceased
- 2004-12-23 ES ES04804250T patent/ES2303123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 PT PT04804250T patent/PT1696905E/pt unknown
- 2004-12-23 CA CA002546797A patent/CA2546797A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-23 NZ NZ547673A patent/NZ547673A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 SI SI200430713T patent/SI1696905T1/sl unknown
- 2004-12-23 BR BRPI0418181-6A patent/BRPI0418181A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 RS RSP-2008/0189A patent/RS50578B/sr unknown
- 2004-12-23 HR HR20080175T patent/HRP20080175T3/xx unknown
- 2004-12-23 US US10/585,609 patent/US8283376B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-23 DK DK04804250T patent/DK1696905T3/da active
- 2004-12-23 MX MXPA06006693A patent/MXPA06006693A/es active IP Right Grant
- 2004-12-23 AU AU2004308649A patent/AU2004308649B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-18 IL IL175762A patent/IL175762A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-19 ZA ZA200604114A patent/ZA200604114B/xx unknown
- 2006-05-26 IS IS8485A patent/IS2517B/is unknown
- 2006-07-14 NO NO20063275A patent/NO20063275L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-23 CY CY20081100530T patent/CY1107956T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2303123T3 (es) | 2-aminotetralinas sustituidas para el tratamiento preventivo de la enfermedad de parkinson. | |
| ES2376881T3 (es) | Uso de rotigotina para el tratamiento o la prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas | |
| KR101140452B1 (ko) | 파킨슨 플러스 증후군의 예방 및 치료를 위한 로티고틴의용도 | |
| ES2351190T3 (es) | Utilización de rotigotina para el tratamiento de depresiones. | |
| CA2532804C (en) | Substituted 2-aminotetralin for the treatment of depression | |
| ZA200604470B (en) | Use of rotigotine for the treatment or prevention of dopaminergic neurone loss | |
| HK1094425B (en) | Substituted 2-aminotetralines for the preventive treatment of parkinson's disease | |
| HK1100765B (en) | Use of rotigotine for treating and preventing parkinson's plus syndrome |