RS50578B

RS50578B - Supstituisani 2-aminotetralini za preventivni tretman parkinsonove bolesti

Info

Publication number: RS50578B
Application number: RSP-2008/0189A
Authority: RS
Inventors: Dieter Scheller; Frank Dressen
Original assignee: Schwarz Pharma Ag.
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2010-05-07
Also published as: BRPI0418181A; KR20060125799A; EP1696905A1; AU2004308649A1; ZA200604114B; DE502004006619D1; IS8485A; CN1897934A; JP5085938B2; ES2303123T3; ATE389395T1; US8283376B2; HK1094425A1; IL175762A0; DE10361258A1; EA011387B1; CA2546797A1; MXPA06006693A; IL175762A; NZ547673A

Abstract

Primena jednog jedinjenja opšte formule I u kojoj važi: n je 1-5;R2 je = OA; R3 i R4 su ponekad nezavisno jedan od drugog izabrani iz H i OA;pri čemu je A izabrano iz H, alkil, alkoksimetil ili iz sledeće grupeu kojoj su R6 i R7 nezavisno jedan od drugog alkil ili aril; R5 je jedan C1-3 alkil;Rl je jedna grupa, koja je izabrana od vodonika, 3-piridila, 4-piridila, a opcija je i supstituisani fenil,u kojem je X izabrano iz grupe S, O ili NH;pri tome jedinjenje formule I može da bude prisutno kao racemat ili kao čisti (R)- ili (S)-enantiomer; kao i u obliku fiziološki prihvatljivih soli ovih jedinjenj a i da se koristi za proizvodnju jednog leka za preventivni tretman Parkinsonove bolesti. Prijava sadrži 1+19 patentnih zahteva.

Description

SUPSTITUISANI 2-

AMINOTETRALINI ZA PREVENTIVNI

TRETMAN PARKINSONOVE BOLESTI

Parkinsonova bolest je posledica hroničnog napredovanja degeneracije neurona, Čiji uzrok još uvek nije potpuno objašnjen. Ona se manifestuje u obliku glavnih simptoma drhtavice u miru, ukočenosti, usporenosti pokreta i nestabilnog držanja.

Kao lekovi za ublažavanje motornih simptoma koriste se u prvom redu levodopa, dopaminagonisti, kao što su npr. Rotigotin, Pramipeksol, Bromocriptin, Ropirinol, Cabergolin, Pergolid, Apomorfin i Lisurid, antiholinergika, NMDA - antagonisti, (3-blokatori kao i MAO-B-inhibitori Selegelin i COMT-inhibitori Entacapone. Većina ovih aktivnih supstanci deluje na dopaminergiske i/ili holinergijske kaskade signala i na taj način utiču simptomatski na tipične smetnje u kretanju izazvane Parkinsonovom bolešću.

Dosadašnja terapija Parkinsonove bolesti je započinjala pri uočavanju glavnih simptoma. Uopšteno, Parkinsonova bolest se smatra klinički dokazana ako su uočena najmanje dva od četiri glavna simptoma (usporenost kretanja, drhtavica u miru, ukočenost i nestabilno držanje) i porast L-Dopa (Hughes, J Neurol Neurosung Psyiatry 55, 1992, 181). Nažalost, do motornih smetnji kod Parkinsonove bolesti dolazi tek tada kada je 70 - 80 % dopaminergijskih neurona u Substanzia Nigra (SN) ireverzibilno oštećena (Becker et al, J Neurol 249,2002, Suppl 3:111, 40; Homykiewicz, Encyclopedia of Life Science 2001, 1). U tome momentu su vrlo male šanse da se izvede održiva terapija. Zbog toga je poželjno da se sa terapijom započne što je moguće pre.

Aktuelna klinička posmatranja kao i anatomska i genetska ispitivanja pokazuju da je moguća kako dijagnoza Parkinsonove bolesti kod pacijenata u ranom stadijumu isto tako i identifikacija rizičnih pacijenata.

Kao dijagnostički markeri mogu pri tome primera radi da se koriste:

Biohemijski markeri, kao što su Neuromelanin (Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; WO 02/31499), S-100 beta (Muramatsu, Glia42, 2003, 307), alfa-Synuclein (WO 03/069332; WO 00/02053) ili parkin-Protein (Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) kao i Semaphorin (WO 03/007803) - Genetski markeri, npr. Park-Gene 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168);

CYP2D6-B (WO 03/012137), Chromosom 2q 36-37 (Pankraty, Am J Hum Gen 72; 2003, e-pub), a-Synuclein (Polymeropoulos, Science, 276, 1997, 2045) ili

mutacije u CYP2D6-B i GSTMl-Deletion (WO 03/012137)

Postupci koji kao rezultat daju sliku, kao ultrazvučno ispitivanje SN-veličine,

isto tako i u kombinaciji sa drugim postupcima. (Becker et al, J Neurol 249, 2002, Suppl 3:111, 40) ili MRI (Hutchinson M, Raff U, J Neurol Neurosurg

Psychiatry, 1999 Dec; 67 (6): 815-8).

- Postupci koji kao rezultat daju sliku kao PET ili SPECT (Prunier C, Bezard E, et al., Neuroimage. 2003 Jul; 19 (3): 810-6). Smetnje u stanju svesti ili upadljivo ponašanje, kao smetnje pri spavanju i smetnje u osećanju mirisa, a naročito smetnje pri spavanju tipa 'REM Behavior Disorder', (Henderson, J Neurol Neursurg Psychiatry 74, 2003, 956) ili kognitivne abnormalnosti (Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45). Organski problemi kao što je zatvor (Krygowska-Wajs, Funct Neurol, 15, 2000, 41). - Depresije (Camicioli R. Drugs Today (Bare). 2002 Oct; 38 (10): 677-86). Kratkotrajne anomalije u kretanju, kao Chorea ili ortostatičke neobičnosti. Kombinacija gore pomenutih markera (Stern, Annales of Neurol 56, 2004, 169).

Na ovaj način se otvara mogućnost da se utiče na tok bolesti u jednom vremenskom trenutku u kome je još uvek prisutan veći broj neurona nego u momentu pojave (uočavanja) više motornih glavnih simptoma Parkinsonove bolesti, a time i mogućnost zaštite kvantitativno većeg broja neurona. Davanje jednog efektivnog zaštitnika neurona u jednom ranom stadijumu budi nadu da se proces bolesti može značajno uspori: Ukoliko se ranije počne sa terapijom, utoliko su veće šanse da se ostvari dugorčnijie zaustavljanje početka pojave simptoma koji ograničavaju kvalitet života.

Prema tome, postoji potreba za lekovima, koji ne samo da mogu da utiču na dopaminergijski prenos i mogu da ublaže simptome Parkinsonove bolesti u podmaklom stadijumu, već i da uznapredovalo smanjenje dopaminergijskih neutrona u početnom, motornom po mogućnosti asimptomatičnom stadijumu Parkinsonove bolesti obrnu, spreče ili najmanje značajno uspore (Davvson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058).

Iz US 4,564,628, US 4,885,308, US 4,722,933 i WO 01/38321 poznati su 2-aminotetralini. Radi se o supstancama sa dopaminergijskim dejstvom, koje su poznate kao lekovi za Morbus Parkinson. Naročito se Rotigotin [(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)ethil]amino]-l-naftol] pokazao pri kliničkim ispitivanjima i transdermalnom davanju, kao vrlo efikasno sredstvo protiv Parkinsove bolesti. U WO 02/089777 je opisano primera radi transdermalno davanje Rotigotin-a pacijentima sa Parkinsonovom bolešću i sa tim u vezi poboljčšanja UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) - rezultata. UPDRS-rezultat je vrlo važan instrument za dijagnosu i praćenje razvoja, odnosno terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću (Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Develoment Committee (1987) Unified Parkinson's Disease Rating Scale. In: Fahn S, CD Marsden, DB Caine, M Goldstein (eds) Recent Developments in Parkinson's Disease. Vol II. Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ), pp 153-163, 293-304). U svakom slučaju UPDRS-rezultat ukazuje samo na efekt jedne aktivne supstance na simptomatiku Parkinsonove bolesti. On ne omogućava iskaz o tome da li aktivna supstanca utiče na dopaminergijsko propadanje ćelija, koje je uzrok pomenutih simptoma.

Metman et al (Clin Neuropharmacol 24, 2001, 163) su takođe opisali uticaj Rotigotina na smetnje u kretanju koje prate parkinsonovu bolest. Lečeni pacijenti su imali uočljivo usporeno kretanje (diskinezija), koje je poboljšano davanjem Rotigotina.

Iz stanja tehnike su poznati 2-amino tetralini, a naročito Rotigotin, kao dopaminagonisti za simptomatski tretman Parkinsonove bolesti. Lekovi za Parkinsonovu bolest koji deluju čisto simptomatski ne obećavaju pri preventivnom tretmanu Morbus Parkinson nikakve prednosti, pošto oni nemaju nikakav uticaj na dopaminergijsko propadanje ćelija, kao i na razvoj, odnosno nastajanje bolesti.

Eksperimentalna ispitivanja su na opšte iznenađenje pokazala, da do sada samo za simtomatsku terapiju korišćeni 2-aminotetralini opšte formule I

u kojoj važi:

n je 1-5; R je OA; R3 i R4 su nezavisno jedan od drugog izabrani iz H i OA; pri čemu je A izabrano iz H, alkil, alkoksimetil ili jedne grupe u kojoj su R6 i R7 nezavisno jedan od drugog alkil ili aril; R5 je jedan C1-3 alkil; Rl je jedna grupa, koja je izabrana od vodonika, 3-piridila, 4-piridila, a opcija je i supstituisani fenil,

u kojem je X izabrano iz grupe S, 0 ili NH;

pri čemu jedinjenje formule I, može da bude prisutno kao racemat ili kao čisti (R)-ili (S)-enantiomer, kao i u obliku fiziološki prihvatljivih soli ovih jedinjenja koja imaju neuroprotektvna svojstva, tako da se mogu koristiti kao lek, odnosno profilaktikum za sprečavanje dopaminergijskog gubitka ćelija, naročito u vrlo ranom stadijumu Parkinsonove bolesti ili kod rizičnih kandidata.

Slike

Slika 1 pokazuje reprezentativni primer neuroprotektivnog uticaj a Rotigotina, određivanog kao gustina dopamin-transportera, koja može da posluži kao mera za gustinu preostalih krajeva nerava u striatumu.

Grupe od 1 do 7 su obrađivane kao što sledi: grupa 1: neobrađena kontrola; grupa 2: kontrolni uzorak obrađen sa prenosnim rastvorom za Rotigotin i MPTP; grupa 3: obrada sa MPTP; grupa 4: MPTP obrada plus Rotigotin 0.3 mg/kg; grupa 5: MPTP obrada plus Rotigotin 1.0 mg/kg; grupa 6: MPTP obrada plus Rotigotin 3.0 mg/kg; grupa 7: obrada samo sa Rotigotinom (3.0 mg/kg).

Slika 2 pokazuje vezu dopamin-transportera (DTA) u leđnom i stomačnom delu striatuma u različitim grupama preko kvantifikacije DTA - gustine prema jednom eksperimentu, koji je ilustrovan na slici 1. Stubovi 1 do 7 na dijagramu odgovaraju prikazanim grupama 1-7 na slici 1. Grupe označene sa zvezdicon<*>pokazuju signifikantno opadanje DAT veze u poređenju sa kontrolnom grupom 2. Grupe označene sa znakom # pokazuju signifikantno održavanje DAT veze u poređenju sa grupom 3, koja je obrađena sa MPTP.

Opis pronalaska

Apoptotična dešavanja treba da igraju značajnu ulogu pri propadanje dopaminergijskih neurona u Prkinsonovoj patogenezi (Barzilai, Cell Mol Neurobiol 21, 2001, 215). Zbog toga su poželjne neuroprotektivne supstance, koje zaustavljaju dopaminergijsko propadanje ćelija ili mogu čak i da obrnu ovaj proces. Kao ocena za očekivana neuroprotektivna svojstva važi pri tome MPTP-model ( Davvson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058).

Rotigotin pokazuje na opšte iznenađenje, kako u jednom akutnom tako i u subakutnom MPTP-modelu željeni farmakološki profil. Rezultati ispitivanja skoro da pokazuju da se sa Rotigotin-om apoptotičnai procesi mogu sprečiti.

2-aminotetralin prema ovome pronalasku, a naročito Rotigotin, pokazuju neuroprotektivno dejstvo na mišu kao Parkinsonovom modelu: posle akutnog dodavanja MPTP, koji kod ljudi i kod majmuna proizvodi Parkinsonov sindrom, izmeren je sa jedne strane broj u akutnoj fazi degeneriranih neutrona (tabela 1) i sa druge strane funkcionalni integritet striatuma u subakutnoj fazi preko određivanja gustine dopamin-transportera u terminalnim nervnim završetcima (slike 1 i 2). U oba slučaja bilo je moguće pokazati da Rotigotin ima neuroprotektivno dejstvo: Sa

jedne strane posle dodavanja Rotigotina smanjenje broj degenerisanih neutrona u Mesenzephalon-u i sa druge strane je dopaminergijska inervacija striatumsa skoro potpuno održana, odnosno ponovo uspostavljena.

U jednoj pilot studiji ispitano je neuroprotektivno dejstvo Rotigotina na majmunima.

U jednom primenjenom modelu, koji reprezentuje progresivni razvoj Parkinsonove bolesti na primatima, davane su injekcijom majmunima (Makaken) doze MPTP ispod praga otrovnosti u toku više dana. Parkinsonovi simptomi su se razvili u modelu u jednom vremenskom intervalu od 2 nedelje. Čim je dostignut određeni stepen oštećenja, dnevno su davane injekcije Rotigotina u jednoj formulaciji koja obezbeđuje kontinualan nivo u krvi u toku preko 24 časa. Davanje injekcija sa MPTP obustavljeno je kada su motorne aktivnoati opale do određenog stepena (oko 5 dana kasnije). Ponašanje životinja je svakog dana ocenjivano. Šest nedelja posle početka primene MPTP zaustavljeno je davanje injekcija Rotigotina i životinje su posmatrane sledeće dve nedelje bez lečenja. Pri tome je primećeno daje motorna aktivnost životinja jasno poboljšana za vreme lečenja kao i u fazi bez davanja leka. Na kraju primene Rotigotina, odnosno na kraju faze bez davanja leka, po jedna grupa životinja je ubijana i ispitano je histološki i biohemijski stanje bazalnih gangilija. Gustina krajeva nerava u striatumu je u odnosu na neobrađene životinje jasno povećana. Sadaj Pre-Pro-Enkephalina, koji je indikator intaktnog umrežavanja u 'indirect pathway' bazalnih ganglija, pokazuje posle tretiranja i posle faze bez davanja leka tendencu ka normalizaciji.

Rezultati pokazuju, da neuroprotektivni potencijal Rotigotina moše da se dokaže na jednom modelu primata sa Parkinsonovom bolešću . Prema tome može se prihvatiti neuroprotektivno dejstvo takođe i kod ljudi.

Sa Rotigotinom i strukturno sličnim supstituisanim 2-aminotetralinima opšte formule I stavljene su na raspolaganje terapeutski aktivne supstance, koje su na idealan način pogodne za izradu lekova, odnosno profilaktika za prevenciju dopaminergijskog gubitka neurona.

Jedan predmet podnete prijave je stoga primena supstituisanih 2-aminotetralina opšte formule I, kao što je dalje dole navedeno, a naročito Rotigotina za proizvodnju jednog leka za lečenje i prevenciju dopaminergijskog gubitka neurona kod pacijenata, koji boluju od jedne neurodegenerativne bolesti, koja je povezana sa povećanim dopaminergijskim propadanjem ćelija ili koji pokazuju povećan rizik od jednog povećanog dopaminergijskog propadanja ćelija.

Jedan povećan dopaminergijski gubitak neurona se uočava redovno kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, kao i dosta često kod drugih neurodegenerativnih bolesti, npr. kod alpha-Synucleopathien ili Huntington-ove bolesti kao ikod REM - smetnji u spavanju i smetnji u osećaju mirisa.

U poređenju sa dosadašnjom primenom aminotetralina formule I, a naročito Rotigotina, koja je bila ograničena samo na simptomatsko lečenje pacijenata sa Parkinsonovom bolešću sa smetnjama u kretanju, sa ovim se otvara novu oblast primene, odnosno profilaktičko lečenje individua, koje pokazuju manje od dva kardinalna simptoma Parkinsonove bolesti i samim tim zahtevaju manje simptomatsku već mnogo više neuroprotektivnu, profilaktičku terapiju. Kao što je već gore opisano, takve individue profitiraju naročito od neuroprotektivnog uticaja Rotigotina, pošto se davanjem Rotigotina u jednom periodu vremena zaustavlja ili usporava dopaminergijski gubitak ćelija, u kome je prisutan još jedan veliki broj dopaminergijskih neurona, nego što je to slučaj sa pacijentima koji već pokazuju motorne simptome.

Jedan predmet pronalaska je stoga i primena supstituisanih 2-aminotetralina opšte formule I

u kojoj važi:

n je 1-5; R je OA; R3 i R4 su nezavisno jedan od drugog izabrani iz II i OH; pri čemu je A izabrano iz H, alkil, alkoksimetil ili iz sledeće grupe

U kojima su R6 i R7 nezavisno jedan od drugog alkil, prioritetno Cl-20 alkil i naročito prioritetno Cl-6 alkil ili aril, a naročita opcija je supstituisani fenil;

R5 je jedan Cl-3 alkil;

Rl je jedna grupa, koja je izabrana od vodonika, 3-piridil, 4-piridil, a opcija je supstituisani fenil,

u kojem je X izabrano iz grupe S, O ili NH; pri tome jedinjenje formule I može da bude prisutno kao racemat ili kao čisti (R)-ili (S)-enantiomer, kao i u obliku fiziološki prihvatljivih soli ovoga jedinjenja za preventivno lečenje Parkinsonove bolesti, a naročito za prevenciju dopaminergijskog gubitka ćelija, kod individua kod kojih pre početka preventivnog lečenja najmanje tri od četiri kardinalna simptoma iz grupe usporeno kretanje, ukočenost, drhtavica u miru i nestabilnost pri kretanju još nisu ili su prisutne u rudimentarnom ili parcijalnom obliku. Za proizvodnju jednog neuroprotektora, odnosno Parkinson-profilaktikuma posebno su pogodna takva jedinjenja u kojima je R2 jedna grupa OA i R3 i R4 nezavisno jedan od drugog je H ili jedna grupa OA, pri čemu je A naročito prioritetno vodonik ili jedna grupa

u kojoj je R6 jedan Cl-20 alkil, prioritetno Cl-12 alkil ili Cl-6 alkil, fenil ili metoksifenil.

U jednom drugom prioritetnom obliku izvođenja ovog pronalaska R4 je H.

U jednom drugom prioritetnom obliku izvođenja ovog pronalaska R3 je H. U jednom drugom prioritetnom obliku izvođenja ovog pronalaska su R3 i R4 oba H. U jednom drugom prioritetnom obliku izvođenja ovog pronalaska je n = 1, 2 ili 3, a naročito je n = 2 ili 3.

Prioritetno se Rl bira iz grupe H,

pri čemu je X izabrano od S, O i NH i pri tome je X narošito prioritetno atom sumpora.

Sasvim posebno prioritetno Rl je 2-tienil.

U jednom drugom prioritetnom obliku izvođenja ovoga pronalaska predstavlja R5 jedan C3-alkil, a naročito n-propil.

U jednom daljem prioritetnom obliku izvođenja ovog pronalska Rl je jedan 2-tienil, R3 i R4 su oba H, R5 predstavlja C3-alkil i n = 2.

U jednom naročito prioritetnom obliku izvođenja ovog pronalaska za proizvodnju Parkinson-profilaktikuma primenjuje se racemat od (+/-) 5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-l-naftol i naročito prioritetno jedan čisti S-enantiomer ovoga jedinjenja (Rotigotin).

Pod pojmomovima "Cl-20 alkil", "Cl-12 alkil", "Cl-3 alkil" podrazumevaju se nerazgranate alkil grupe sa odgovarajućim brojem C - atoma. Primaera radi jedan "Cl-20" obuhvata sve alkile sa 1 do 20 C~atoma. Alkili mogu po izboru da budu supstituisn, npr. sa halogenom. Prioritetno su alkili nesupstituisani. Pod pojmom "alkoksimetil" podrazumeva se jedna grupa -CH2-0-alkil. Prioritetni alkili su jedan Cl-12 alkil, jedan Cl-6 alkil ili jedan Cl-3 alkil.

Individue tretirane sa 2-aminotetralinom u cilju zaštite mogu pri tome da budu na izgled zdrave individue, čiji genetske ili epidemske predispozicije ne daju mogućnost prepoznavanja povišenog rizika od Parkinsonove bolesti.

Za tretiranje sa 2-aminotetralinom, a naročito Rotigotinom, dolaze u obzir individue sa povećanim rizikom ili pak pacijenti, kod kojih su klinički, kliničko-hemijski ili kliničko fizički dokazani rani simptomi, bez da su kod takavih pacijenta već dokazana dva ili više kardinalnih simptoma Parkinsonove bolesti.

Na kraju mogu 2-aminotetralini, a naročito Rotigotin da se primenjuju kao neuroprotektori i kada dijagnoza nije jednoznačna, ali se očekuje razvoj simptoma u pravcu neurodegeneracije slično kao kod Parkinsonove bolesti.

Prevenciju protiv neuronalnog gubitka ćelija naročito je potrebna

(a) individuama sa povećanim rizikom za Morbus Parkinson (b) individuama sa ranim simptomima za Morbus Parkinson

Pojmovi "Morbus Parkinson" i "Parkinsonova bolest" se u ovoj patentnoj prijavi primenjuju kao sininimi i obuhvataju idiopatske i genetske Parkinsonove bolesti. Od ovoga treba odvojiti takozvani Parkinson-plus-sindrom, kao i sekundarne Parkinsonizme.

Pod pojmom "kardinalni simptomi" za Parkinsonovu bolest u ovoj patentnoj prijavi se podrazumevaju jedan ili više simptoma bradikinezija, ukočenost, drhtavica u miru i nestabilnosti u držanju.

Pod "individue sa jednim povećanim rizikom za Parkinsonovu bolest" u ovoj patentnoj prijavi se naročito podrazumevaju individue koje još nemaju dokazane simptome Parkinsonove bolesti, ali pokazuju određene faktore rizika.

Takvi faktori rizika mogu da budu genetske mutacije (Nussbaum NEJM 348, 2003, 25). Primera radi može se Parkin-Gen na Chromosome 6q25.2-27 (PARK2) asociran sa mladalačkim Parkinsonizmom i da se pojačano pojavljuje u porodicama sa autosomlnim rezesivnim Parkinsonovim nasleđem (Matsumine, Am. J. Hum. Genet., 60, 1997, 588; Kitada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999, 567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 i Lucking,N. Engl. J. Med. 342, 2000, 1560 -7). Nadalje, Gen-Loci, npr. PARK6 i PARK7 je takođe pronađen u povećanom obimu u porodicama sa mladalačkom, recesivnom nasleđenom Parkinsonovom bolešću (Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895; van Dujin, Am. J. Hum. Genet. 69, 2001, 629). Mutacije u alpha-synuclein-Gen-u (PARK1) su takođe dokazane u familijama sa mladalačkom, dominantno autosomalnom nasleđenom Parkinsonovom bolešću (Polymeropouls, Science 276, 1997, 2045). Pored genetskih predispozicija može takođe i životna sredina da predstavlja fakore rizika, kao jaka ekspozicija npr. sa insekticidima (Vanacore, Neurol Sci. Sep; 23 Suppl2,2002, SI 19).

Pod "individue sa ranim Parkinson simptomima" podrazumevaju se u ovoj patentnoj prijavi naročito takve individue kod kojih najmanje tri od četiri kardinalna simptoma (ukrućenost, drhtavica u miru, bradikinezija i nesigurnost u držanju tela), još nisu, samo su rudimentalno ili parcijalno prisutna, ali dijagmostički korisna klinička, kliničko- biohemijska i/ili kliničko- fizičk ispitivanja ukazuju na Rane simptome.

Kliničko-biohemijski markeri mogu da budu promene alpha-Synucleina ili Neuromelanin mustre. Takve promene mogu se npr. temeljiti na ekspresiji genetskih varijanti npr. alpha-Synucleina, nastajanja agregata ili filamenata, npr.alpha-Synucleina ili pojačanim oslobašenjem iz depoa ćelija, npr. propalih ćelija iz citoplazme, kao kod Neuromelanina.

Kliničko-fizički rani simptomi mogu da budu strukturne ili funkcionalne promene mozga, koje mogu da se dokažu primera radi fizički preko PET- i SPECT - studije, kroz transkranielle Sonographi (Becker, J Neurol 249, Suppl 3, 2002, III / 40=; Prunier C, et al., Neuroimige. 2003 Jul; 19 (3): 810-6) ili kroz nalaz biohemijskih markera kao Neuromalanin (WO 02/31499).

Klinički rani simptomi mogu da budu smetnje u osećaju mirisa, depresije, smetnje u vizuelnim i kognitivnim funkcijama ili smetnje u spavanju, pri čemu za ranu diagnozu mogu da se koriste više različitih testova (Becker, J Neurol 249, Suppl 3, 2002,111/40; Stern, Annales of Neurol 56, 2004, 169).

Kao što je već gore diskutovano, u vremenu pojave najmanje tri od četiri kardinalna simptoma je već propalo 70 - 80% dopaminergijskih neurona Substantia nigra. Da bi se efektivno iskoristio iznenađujući neuroprotektivni potencijal aminotetralina formule I, a naročito Rotgotina, neophodno je zaštitni tretman pacijenata započeti u jednom stadijumu, u kojem pacijenti još uvek imaju mali gubitak dopaminergijskih ćelija Substantia Nigra (SN). Prioritetno se tretiraju individue, koje pokazuju tek jedan ili još ne pokazuju nijedan kardinalni simptom Parkinsonove bolesti u jasno izraženom obliku.

Prioritetno se tretiraju individue, koje pokazuju dopaminergijski gubitak ćelija manji od 70 %, 60 %, 50 %, a naročito prioritetno manji od 40 %, 30 %, 20 % ili 10<%>.

Kao pomoćno sredstvo za dijagnozu i kontrolu terapije kod motorno već uočljivih pacijenata mogu se primeniti dve vrednosti: UPDRS-vrednost i Hoehn i Yahr-vrednost.

U jednom prioritetnom aspektu primene ovoga pronalaska je da pri tretiranju jednog kolektiva pacijenata sa aminotetralinima formule I, a naročito sa Rotigotin-om, pokazano je profilaktičko dejstvo kada modifikovana Hoehn i Yahr-vređnost se kreće od 0 do 2, naročito prioritetno od 0 do 1 i sasvim naročito prioritetno 0.

Tabela 2. Modifikovano određivanje stadijuma prema Hoehn-u, The natural Historv of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurologic Clinics 10, 1992,331.

Stadijum 0 = nema znakova oboljenja.

Stadijum 1 = jednostrano oboljenje.

Stadijum 1.5 = jednostrano i aksijalno učešće.

Stadijum 2 = obostrano oboljenje bez smetnji u ravnoteži.

Stadijum 2.5 = lako obostrano oboljenje sa izjednačavanjem pri testu istezanja. Stadijum 3 = lako do srednje obostrano oboljenje:

laka nestabilnost u držanju; telesna nezavisnost.

Stadijum 4 = jake smetnje; može još uvek bez pomoći da se kreće i stoji. Stadijum 5 = bez pomoći vezan za kolica ili za ležanje u krevetu.

Na uobičajeni način su pacijenti, koji dolaze u obzir za dopaminergijsku terapiju, prema UPDRS- vrednosti, deo III (vidi primer izvođenja 5) razvrstani u najmanje 10 stupnjeva. Za korišćenje neuroprotektivnog dejstva supstituisanih 2-aminotetralina formule I, a naročito Rotogotina posebno su pogodni kolektivi pacijenata, koji pokazuju vrlo nisku ili nedokazanu motornu UPDRS-vrednost (deo II). U smislu podnetog pronalaska treba preventivni tretman sa supstituisanim 2-aminotetralinima, a naročito sa Rotigotinom prioriteno da se koristi kod pacijenata, koji pokazuju UPDRS motornu vrednost manju od 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4,3,2, ili 1. Naročito prioritetno je ako pacijenti još uvek ne pokazuju motorne smetnje. Pojmovi "Pravention", Prophylaxe" i "vorbeugenđe Behandlung" su u ovoj patentnoj prijavi koriščeni kao sinonimi. Oni naročito obuhvataju davanje jednog leka individuama, kod kojih najmanje tri od četiri kardinalna simptoma Parkinsonove bolesti (ukočenost, drhtavica pri mirovanju, bradikinezija, nestabilnost u držanju) još nisu, samo su rudimentarno ili parcijalno prisutni, da bi se sprečili ili usporili signifikantno izraženi motorni simptomi Parkinsonove bolesti i/ili dalji dopaminergijski gubitci neurona, a naročito u Substantia nigra. Prioritetnim se pokazuje profilaktički tretman individua koje još ne pokazuju nijedan kardinalni simptom u jasno izraženom obliku.

Jedinjenja formule I su optički aktivna i mogu da budu prisutna kao racemati ili čisti (R)- ili (S) - enantiomeri. Pod pojmom "čisti enantiomer" se u ovoj patemtnoj prijavi podrazumeva, da se jedna supstanca prvenstveno pojavljuje sa najmanje 90 mol. % u obliku jednog enantiomera, npr. (S)-oblik, dok je udeo eventualno prisutnih drugih enantiomera, npr. (R) - oblika odgovarajuće manji. Ako se za proizvodnju leka prema ovome pronalasku primera radi koristi Rotigotin ([(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil]amino]-l-naftol], R(+)-enantiomer prioritetno je prisutan sa udelom < 10 mol. %, a naročito prioritetno sa jednim udelom < 2 mol. % i sasvim naročito prioritetno sa jednim molskim udelom koji je < 1 % u odnosu na ukupan sadržaj Rotigotina u zaštitnom sredstvu od Parkinsonove bolesti.

Jedinjenja formule I mogu da budu prisutna u jednom leku kao slobodne baze ili u obliku fiziološki prihvatljivih soli, npr. u obliku Rotigotin hidrohlorida.

"Fiziološki prihvatljive soli" obuhvataju netoksične adicione soli jednog jedinjenja formule I u obliku slobodnih baza, sa organskim ili neorganskim kiselinama. Primeri za neorganske kiseline uključuju HC1.

Za davanje pacijentima supstituisanih 2-aminotetralina formule I, a naročito Rotigotina, stoje na raspolaganju različiti putevi primene, koje stručnjak može da izabere i prilagodi prema potrebi, stanju pacijenta, neophodnog doziranja i željenog intervala primene.

Jedan prioritetni način davanja supstituisanih 2-aminotetralina formule I, a naročito Rotigotina je transdermalno davanje. Oblik u kome se daje može u principu biti izabran od npr. mast, pasta, sprej, folija, flaster ili jedan uređaj za intoforezu.

Prioritetno se 2-aminotetralini formule I, a naročito Rotigotin, nanose na kožu

pacijenta u obliku flastera, pri čemu se aktivna komponenta nalazu u matrici jednog lepljivog polimera, kao što je npr. jedan samolepivi adheziv - polisiloksan. Primeri formulacija pogodnih za transdermalnu primenu mogu se naći u WO 99/49852, WO 02/89777 i Wo 02/89778. Jedan takav oblik davanja omogućava uspostavljanje stabilnog sadržaja leka u plazmi i samim tim konstantnu dopaminergijsku stimulaciju u čitavom intervalu primene (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).

Međutim, ako se želi subkutano ili intramuskularno davanje leka sa produženim dejstvom mogu 2-aminotetralini formule I, a naročito Rotigotin, da budu primera radi u obliku kristalnih soli, npr. kao kristalni Rotigotin - hidrohlorid, suspendovani u jednom hidrofobmom medijumu, koji je oslobođen tragova vode i da se daju u obliku injekcija, kao što je to opisano u WO 02/15903 ili takođe u obliku mikrokapsula, mikročestica ili implantata na bazi biorazgradivih polimera, kao što je primera radi opisano u WO 02/38646,

Drugi zamislivi oblici davanja supstituisanih 2-aminotetralina formule I, a naročito rotigotina, su transmukozalne formulacije, npr. sprej za davanje pod jezik, rektalne formulacije ili aerosoli za pulmonalno davanje.

Pogodne doze davanja supstituisanih 2-aminotetralina u obliku formule I, a naročito Rotigotina, kreću se između 0,05 i oko 50 mg/dan, pri čemu je dnevna doza prioritetno između 0,1 i 40 mg i naročito prioritetno između 0,2 i 20 mg/dan. Pri tome doziranje može da se izvede tako što se tretman u ovome slučaju započinje sa manjim dozama, koje se zatim podižu do standardne doze.

Stručnjaku je jasno da interval doziranja može da varira u zavisnosti od primenjivane količine leka, načina primene i dnevne potrebe pacijenta. Tako može transdermalni oblik primene primera radi da bude koncipiran za davanje jedanput dnevno, jedanput u tri dana ili jedanput u sedam dana, dok subkutani ili intramuskularni oblik davanju injekcija sa sporim otpuštanjem leka, primera radi može da omogući jednonedeljni, dvonedeljni ili četvoronedeljni ritam davanja leka.

U neuroprotektivnom obliku leka mogu pord supstituisnih 2-aminotetralina formule I, a naročito pored Rotigotina, da budu prisutne i druge aktivne supstance, koje sprečavaju progresiju dopaminergijskog gubitka ćelija.

Primeri za ovo su amtiapoptotički delujuće supstance (Minocvcline, FK-506, Cvclosporin A, zVAD) kao i Neurotrofin, kao npr. Glial-cell-derived neurotrophic factor (GDNF).

U jednom kombinovanom preparatu može da se ostvari selektivno davanje leka, primera radi ako je način davanja npr. u obliku tableta, koje imaju dva različita sloja sa diferenciranim profilom otpuštanja različitih farmaceutski aktivnih sastavnih delova. Stručnjaku je jasno da u kompleku podnetog pronalaska mogu da budu zamislivi i različiti oblici davanja i različite šeme primene, koje su sve predmet ovoga pronalaska.

Jedan dalji predmet ove prijave je kit za ranu dijagnozu i tretman Parkinsonove bolesti. Jedan takav kit sadrži (a) dijagnostičko sredstvo, koje omogućava dijgnozu Parkinsonove bolesti, odnosno omogućava uočavanje Parkinsonove bolesti u jednom ranom ili asimtomatičnom stadijumu kao i (b) jednu farmaceutsku formulaciju koja obuhvata supstituisane 2-aminotetraline formule I, a naročito Rotigotin.

Primera radi takav jedan kit obuhvata:

(a) jedno sredstvo ili jedan dijagnostički kit za dokazivanje Neuromelanina (b) jednu farmaceutsku formulaciju, koja sadrži supstituisane 2-aminotetraline opšte formule I, a naročito Rotigotin

U jednom drugom obliku izvođenja pronalaska može kit da sadrži:

(a) jedno sredstvo ili dijagnostički kit za dokazivanje Semaphorina 3

(b) jednu farmaceutsku formulaciju, koja sadrži supstituisane 2-aminotetraline opšte formule I, a naročito Rotigotin.

U jednom drugom obliku izvođenja pronalaska može ovaj kit da sadrži:

(a) jedno sredstvo ili dijagnostički kit za dokazivanje alpha-Synucleina i/ili

njegovih agregata

(b) jednu farmaceutsku formulaciju koja sadrži supstituisane 2-aminotetraline opšte formule I, a naročito Rotigotin.

U jednom drugom obliku izvođenja pronalaska može ovaj kit da sadrži:

(a) jedno sredstvo ili dijagnostički kit za genetsko dokazivanje mutacije koja nastaje sa pojavom Parkinsonove bolesti i/ili učestale pojave gena asocirane sa Parkinsonovom bolešću, a naročito onih iz grupe PARK-Gene 1,2,3,4,5,6,7 ili 8, kao i CYP2D6 i GSTMl-Genloci

Primeri izvođenja:

Primer izvođenja 1 : Rotigotin flaster

1.8 g Rotigotina (u obliku slobodne baze) se rastvori u 2.4 g etanola i doda se u 0.4 g Kollidona 90F (rastvorenog u 1 g etanola). Ova smeša se dodaje u 74 % rastvor silikonskog polimera u heptanu ( 8.9 g BioPSA 7-4201 + 8.9 g BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]). Posle dodavanje 2.65 g petroletra smeša se meša 1 sat pri brzini mešanja od 700 o/min da bi se dobila jedna homogena disperzija. Posle laminiranja na poliestar suši se pri temperaturi od 50 °C. Masa flastera na kraju iznosi 50 g/sm<2>.

Primer izvođenja 2: Rotigotin depo suspenzija

(a) 1411,2 g Miglvol 812 odmeri se u jednu flašu od duran stakla. 14,4 g Imvvitor 312 se doda u Miglvol i zatim uz mešanje od 30 minuta zagreje na temperaturu od 80 °C. Bistri rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. (b) 1188 g rastvora pripremljenog pod (a) se prenese u laboratorijski stakleni reaktor, doda se 12 g N-0923 i za vreme od 10 minuta homogenizuje sa mikserom (Ultraturrax) pri 10.000 o/min u atmosferi azota. Suspenzija se uz dalju homogenizaciju (Ultraturrax) pri 2000 o/min prbaci u braon flaše.

Primer izvođenja 3: Subakutni MPTP - model

U cilju intoksinacije miševima je davano 80 mg/kg neurotoksina l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (MPTP) (u porcijama od 20 mg/kg u vremenskim intervalima od 2 sata, grupa 3-6 na slici 1 i 2), što ima za posledicu da oko 50 do 60 % neurona Substantia nigra bude degenerisano (maksimalna degeneracija u grupi 3 na slici 1 i 2). Rotigotin je zatim davan dnevno u dozama od 0.3, 1 ili 3 mg/kg u periodu od 7 dana u obliku takozvane 'Slow-Release formulacije' (vidi primer izvođenja 2) (grupa 4-6 na slici 1 i 2). Jedna grupa životinja obrađena sa MPTP (grupa 3) je dobila Rotigotin-Vehikel rastvor (vidi primer izvođenja 2 bez Rotigotina HC1) i služila je kao referenca. Kao kontrola služile su grupe 1,2 i 7, pri čemu grupa 1 nije obrađivana, grupa 2 je obrađena sa Vehikel-rastvorom za MPTP i Rotigotinom i grupa 7 sadrži isključivo Rotigotin. Na osmi dan ubijene su životinje, izvađen im je mozak i zaleđen. Isečci zaleđenog mozga su inkubirani sa 100 pm [ 125I] PE21 ([,25I]-(E)-N(3-jodoprop-2-enil)-2(3-carboxymethyl-3-(3-(4'-metilfenil)-notropan) u fosfatnom puferu., pH = 7.4, da bi se markirala količina dopamin-transportera prisutnih u striatumu, što služi kao mera za količinu nervnih krajeva koji su u funkciji. Rotigotin poboljšava preživljavanje neurona i njihovih nervnih krajeva u zavisnosti od doze. To je jedan jasan dokaz za neuroprotektivna svojstva supstance (slika 1 i 2).

Primer izvođenja 4: Akutni MPTP - model ( koji uključuje Apoptoze)

Za intoksinaciju je miševima davano 80 mg/kg neurotoksina lmetil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridina (MPTP) (u porcijama od 20 mg/kg u razmaku od dva sata) što je imalo za posledicu daje oko 50 - 60 % neurona Substantia nigra degenerisano. Oko 16 sati ranije davane su doze Rotigotina od 0.3, 1 ili 3 mg/kg u obliku takozvanne 'Slow-Release formulacije'. Difuziona- i absorpciona latencija vode ka tome daje Rotigotin tek tada na optimalnom raspolaganju, kada je dat MPTP. Posle 24 sata životinje su ubijene i mozgovi fiksirani. Isečci mozga su obojeni sa FluoroJade u cilju identifikacije degenerisanih ćelija. Imuno-histohemijsko markiranje tirozin-hidroksilaze je služilo za identifikaciju dopaminergijskih neurona. Obojenje tirozin-hidroksilaze ne daje razlike između obrađenih i neobrađenih životinja; bojenje sa FluoroJade pokazuje veliki broj degenerisanih neurona; neuroni doduše nisu još uvek potpuno uklonjeni; to ukazuje da se gubitak ćelija odigrava apoptoptički. Broj degenerisanih neurona je oko 50 % manji posle primene Rotigotina, što ponovo potvrđuje neuroprotektivna svojstva ove supstance (tabela 1).

Primer izvođenja 5: Određivanje motornog UPDRS- rezultata

Motorni UPDRS rezultat (deo III UPDRS-Scores) se određuje ispitivanjem pacijenata na osnovu sledećih kriterijuma 18-31, navedenih u tabeli 2, pri čemu se bodovi dobijeni iz pojednih kriterijuma sabiraju.

Claims

1. Primena j ednog j edinj enj a op šte formule I u kojoj važi: n je 1-5; R2 je = OA; R3 i R4 su ponekad nezavisno jedan od drugog izabrani iz H i OA; pri čemu je A izabrano iz H, alkil, alkoksimetil ili iz sledeće grupe u kojoj su su R6 i R7 nezavisno jedan od drugog alkil ili aril; R5 je jedan Cl-3 alkil; Rl je jedna grupa, koja je izabrana od vodonika, 3-piridila, 4-piridila, a opcija je i supstituisani fenil, u kojem je X izabrano iz grupe S, O ili NH; pri tome jedinjenje formule I može da bude prisutno kao racemat ili kao čisti (R)- ili (S)-enantiomer; kao i u obliku fiziološki prihvatljivih soli ovih jedinjenja i da se koristi za proizvodnju jednog leka za preventivni tretman Parkinsonove bolesti.

2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se preventivni tretman izvodi na individuama, koje su izabrane iz grupe (a) od individua bez simptoma Parkinsonove bolesti, ali sa jednim povećanim rizikom za Parkinsonovu bolest ili (b) ili od individua sa ranim simptomima Parkinsonove bolesti, kod kojih najmanje tri od četiri kardinalna simptoma Parkinsonove bolesti (ukrućenost, drhtavica u miru, bradikinezija, nestabilnost u držanju) još nisu ili su samo parcijalno prisutna.

3. Primena prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što individuama pod (b) može da se pripiše više kliničkih simptoma: smetnje u osećaju mirisa, depresije, smetnje u snu tipa 'REM Behavior Disorder', pojava zatvora i kratkotrajne anomalije u kretanju.

4. Primena prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što individue pokazuju mutaciju u jednom PARK-genu i/ili promene kod alpha-Synuclein ili Neuromelanin-mustre.

5. Primena prema jednom od navedenih patentnih zahteva, naznačena time što R3 i R4 povremeno reprezentuju vodonik.

6. Primena prema jednom od navedenih patentnih zahteva, naznačena time što je A jedan atom vodonika ili jedna grupa izabrana iz u kojoj R6 predstavlja Cl-12, fenil ili metoksifenil.

7. Primena prema jednom od navedenih patentnih zahteva, naznačena time što je n= 1-3.

8. Primena prema jednom od navedenih patentnih zahteva, naznačena time što je Rl izabrano iz grupe u kojoj X stoji za S, 0 ili NH.

9. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time Što je X jedan atom sumpora.

10. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time, što R5 predstavlja jedan C3-alkil.

11. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačenh time, što je Rl jedan 2-tienil, R3 i R4 su obe H, R5 predstavlja jedan C3-alkil

12. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačenih time, što jedinjenje predstavlja 5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil] aminoj-naftol.

13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što je jedinjenje čisti S-enantiomer (Rotigotin).

14. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time, što individue pre početka davanja leka pokazuju gubitak dopaminergijskih ćelija u Substantia nigra manji od 60 %.

15. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time, što individue pre početka davanja leka pokazuju vrednosti UPDRS-rezultata manje od 10.

16. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time, što individue pokazuju vrednosti Hohn- Yahr-rezultata od 0 do 1.

17. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time, što je predviđeno paranteralno, transdermalno ili mukozalno davanje leka.

18. Primena prema jednom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačena time, što se jedinjenje opšte formule I daje u dozama od 0,05 - 50 mg po danu.

19. Kit za dijagnozu i tretman Parkinsonove bolesti, naznačen time što sadrži (a) jedno dijagnostičko sredstvo, koje omogućava dijagnozu Parkinsonove bolesti, odnosno procenu oboljenja od Parkinsonove bolesti u jednom ranom ili asimptomatičnom stadijumu i (b) jednu farmaceutsku formulaciju koja sadrži supstituisane 2-aminotetraline opšte formule I, kao što je đefinisano u jednom od patentnih zahteva 1-13.

20. Kit prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što je dij agnostičko sredstvo (a) izabran iz (i) jednog sredstva ili dijagnostičkog kita za dokazivanje Neuromelanina (ii) jednog sredstva ili dijagnostičkog kita za dokazivanje Semaphorina-a 3 (iii) jednog sredstvo ili dijagnostičkog kita za dokazivanje alpha-Synuclein-a i/ili njegovih agregata ili (iv) jednog sredstva ili dijagnostičkog kita za genetsko dokazivanje jedne mutacije, koja je povezana sa pojavom Parkinsonove bolesti i/ili jednog Allel koja se često pojavljuje asocirana sa Parkinsonovom bolešću.