ES2303341T3 - Prevencion y tratamiento de trastorno del esqueleto con agonistas de la prostaglandina e2 selectivos del subtipo de receptor ep2. - Google Patents
Prevencion y tratamiento de trastorno del esqueleto con agonistas de la prostaglandina e2 selectivos del subtipo de receptor ep2. Download PDFInfo
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS PROCEDIMIENTOS QUE PERMITEN EL TRATAMIENTO (POR EJEMPLO, PARA PREVENIR LA PERDIDA OSEA) DE UN MAMIFERO QUE PADECE DE UN ESTADO ASOCIADO CON UNA MASA OSEA DEBIL O A OTRAS AFECCIONES OSEAS, PARA FAVORECER LA CURACION DE UNA FRACTURA, CONSISTIENDO ESTOS PROCEDIMIENTOS EN LA INHIBICION DEL SUBTIPO DE RECEPTOR EP2 MEDIANTE LA ADMINISTRACION A DICHO MAMIFERO DE UNA DOSIS TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN AGENTE AGONISTA DEL SUBTIPO DE RECEPTOR EP2.
Description
Prevención y tratamiento de trastorno del
esqueleto con agonistas de la prostaglandina E2 selectivos del
subtipo de receptor EP_{2}.
Esta invención se refiere al uso de agonistas de
prostaglandina E2 selectivos del subtipo de receptor EP_{2} para
aumentar la masa ósea incluyendo la prevención y tratamiento de
trastornos del esqueleto en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La osteoporosis es un trastorno del esqueleto
sistémico, caracterizado por baja masa ósea y deterioro del tejido
óseo, con un consiguiente aumento de la fragilidad ósea y propensión
a fracturas. En los EE.UU., la afección afecta a más de 25 millones
de personas y provoca más de 1,3 millones de fracturas cada año,
incluyendo 500.000 fracturas de de columna vertebral, 250.000 de
cadera y 240.000 de muñeca al año. Las fracturas de cadera son las
más graves, con un 5-20% de pacientes que mueren en
el plazo de un año, y quedando más del 50% de los supervivientes
incapacitados.
Las personas ancianas tienen un mayor riesgo de
osteoporosis, y por tanto se prevé que el problema aumente
significativamente con el envejecimiento de la población. Se
anticipa que la incidencia de fracturas en todo el mundo aumentará
tres veces en los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá
4,5 millones de fracturas de cadera en todo el mundo en 2050.
Las mujeres tienen un mayor riesgo de
osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una
aceleración brusca de la pérdida de masa ósea durante los cinco
años siguientes a la menopausia. Otros factores que aumentan el
riesgo incluyen fumar, alcoholismo, un estilo de vida sedentario y
baja ingesta de calcio.
Además de las fracturas de cadera que alcanzan
aproximadamente 250.000/año en los EE.UU., aproximadamente
20-25 millones de mujeres y un número creciente de
hombres tienen fracturas vertebrales detectables. La fractura de
cadera está asociada con una tasa de mortalidad del 12% dentro del
plazo de los dos primeros años y con una tasa del 30% de pacientes
que requieren atención a domicilio tras la fractura. Aunque esto ya
es significativo, se espera que las consecuencias económicas y
médicas de la convalecencia debida a una consolidación lenta o
imperfecta de estas fracturas de huesos aumenten, debido al
envejecimiento de la población general.
Actualmente hay dos tipos principales de terapia
farmacéutica para el tratamiento de osteoporosis y fracturas de
esqueleto. El primero es el uso de compuestos antirresorción para
inhibir la resorción del tejido óseo y por tanto prevenir la
pérdida de masa ósea y reducir la incidencia de fracturas de
esqueleto.
El estrógeno es un ejemplo de un agente
antirresorción. Se sabe que el estrógeno previene la pérdida de masa
ósea postmenopáusica y reduce las fracturas de esqueleto. Sin
embargo, el estrógeno no logra restaurar el hueso al esqueleto
osteoporótico establecido. Además, sin embargo, la terapia a largo
plazo con estrógeno se ha visto implicada en una variedad de
trastornos, incluyendo un aumento del riesgo de cáncer uterino,
cáncer de endometrio y posiblemente cáncer de mama, haciendo que
muchas mujeres eviten este tratamiento. Los efectos indeseables
significativos asociados con la terapia con estrógeno apoyan la
necesidad de desarrollar terapias alternativas para la
osteoporosis.
Un segundo tipo de terapia farmacéutica para el
tratamiento de la osteoporosis y fracturas de huesos es el uso de
agentes anabólicos para estimular la formación ósea y aumentar la
masa ósea. Se espera que esta clase de agentes restauren el hueso
al esqueleto osteoporótico establecido. Hay una variedad de
prostaglandinas naturales (por ejemplo, PGE, PGD y PGF) que
participan en el metabolismo del esqueleto. Se ha notificado que
PGE2 estimula la formación ósea, aumenta la masa ósea y resistencia
ósea en modelos animales de osteoporosis cuando se administra de
manera local o sistémica. Sin embargo, hay efectos secundarios
graves que están asociados con PGE2 tales como diarrea, hemorragia
gastrointestinal, reducción del consumo de alimentos,
deshidratación, pérdida de peso y reducción de la actividad física.
En consecuencia, PGE2 no ha encontrado un uso extendido en seres
humanos debido a estos efectos secundarios.
Recientemente, se han clonado cuatro subtipos
diferentes de receptores de PGE2 (EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y
EP_{4}) (Funk, C. D., et al., Cloning and Expression of a
cDNA for the Human Prostaglandin E Receptor EP1 Subtype, Journal of
Biological Chemistry, vol. 268, Nº 35, págs.
26767-26772, 1993; Regan, J. W., et al.,
Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics
of the Pharmacologically Defined EP_{2} Subtype, Molecular
Pharmacology, vol. 46, págs. 213-220, 1994; Yang,
J., et al., Cloning and Expression of the
EP3-Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2,
Biochemical Biophysical Research Communication, vol. 198, págs.
999-1006, 1994; Bastien, L., et al., Cloning,
Functional Expression and Characterization of the Human
Prostaglandin E2 Receptor EP_{2} Subtype, Journal Biological
Chemistry, vol. 269, págs. 11873-11877, 1994). J.
Bone Miner. Res. 1996, 11 (sup.): S174 trató los diferentes subtipos
de los receptores de PGE2. Sin embargo, no queda claro si uno o más
de estos subtipos de receptor de PGE2 está selectivamente asociado
con el anabolismo óseo de PGE2.
Los trastornos del esqueleto son enfermedades
sumamente prevalentes provocadas por deficiencia en la nutrición,
deficiencia en esteroides sexuales, envejecimiento, traumatismo u
otros factores. Todas las terapias aprobadas y candidatos
clínicamente avanzados incluyendo calcitonina, terapia sustitutiva
con estrógeno, bisfosfonatos y agonistas del estrógeno actúan para
prevenir la pérdida de masa ósea inhibiendo la resorción ósea, pero
estos agentes no pueden restaurar la masa ósea. Por tanto, hay una
necesidad médica significativa de agentes anabólicos que aumenten
la resistencia y masa ósea por encima de un umbral crítico en
pacientes con osteoporosis establecida, pacientes con fracturas y
pacientes con otros trastornos del esqueleto.
Varios documentos dan a conocer compuestos que
tienen estructuras similares a compuestos de una realización de la
invención. Así, se describen compuestos similares en: J Med Chem,
1983, vol 26, nº 3, páginas 335-341; J Med Chem,
1977, vol 20, nº 10, páginas 1299-1304; patentes
estadounidenses números 4033996, 4066692 y 4112236; documento GB
2126224; J Med Chem, 1977, vol 20, nº 1, páginas
35-43.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de un agonista del subtipo de receptor EP_{2} selectivo en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
seleccionada del grupo que comprende osteoporosis, osteotomía,
pérdida de la masa ósea juvenil idiopática, pérdida de la masa ósea
asociada con periodontitis, osteoporosis inducida por
glucocorticoides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo,
osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por
heparina, osteoporosis inducida por agentes inmunosupresores,
pérdida de masa ósea alveolar, desviación de columna, pérdida de
altura y fractura de hueso en un mamífero.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para aumentar la masa ósea y prevenir la pérdida de masa ósea en un
mamífero (incluyendo seres humanos) que comprende tratar
selectivamente con agonistas uno de los subtipos de receptor de
prostaglandina E2, el subtipo de receptor EP_{2} administrando a
un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del
subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) un mamífero que
tiene una afección que se presenta con baja masa ósea que comprende
tratar selectivamente con agonista el subtipo de receptor EP_{2}
administrando a un mamífero que tiene afección que se presenta con
baja masa ósea una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista
del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere un
procedimientos para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis,
fracturas de huesos, osteotomía, pérdida de la masa ósea asociada
con periodontitis, crecimiento hacia el interior de la prótesis o
inducir la sinostosis vertebral en un mamífero (incluyendo un ser
humano) tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece osteoporosis,
fracturas de huesos, osteotomía, pérdida de la masa ósea asociada
con periodontitis, crecimiento hacia el interior de la prótesis o
sinostosis vertebral una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agonista del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis
en un mamífero (incluyendo un ser humano) tratando selectivamente
con agonista el subtipo de receptor EP_{2} administrando a un
mamífero que padece osteoporosis una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agonista del subtipo de receptor EP_{2}
selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteotomía,
pérdida de masa ósea en un mamífero (incluyendo un ser humano)
tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece osteotomía, pérdida
de masa ósea una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista
del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la pérdida de
masa ósea alveolar en un mamífero (incluyendo un ser humano)
tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece pérdida de masa ósea
alveolar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del
subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la pérdida de
la masa ósea asociada con periodontitis en un mamífero (incluyendo
un ser humano) tratando selectivamente con agonista el subtipo de
receptor EP_{2} administrando a un mamífero que padece pérdida de
la masa ósea asociada con periodontitis una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de receptor
EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la pérdida de
la masa ósea juvenil idiopática en un niño tratando selectivamente
con agonista el subtipo de receptor EP_{2} administrando a un
niño que padece pérdida de la masa ósea juvenil idiopática una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de
receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la
"osteoporosis secundaria", que incluye osteoporosis inducida
por glucocorticoides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo,
osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por
heparina u osteoporosis inducida por agentes inmunosupresores en un
mamífero (incluyendo un ser humano) tratando selectivamente con
agonista el subtipo de receptor EP_{2} administrando a un
mamífero que padece "osteoporosis secundaria" una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de receptor
EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis
inducida por glucocorticoides en un mamífero (incluyendo un ser
humano) tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece osteoporosis
inducida por glucocorticoides una cantidad terapéuticamente eficaz
de un agonista del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis
inducida por hipertiroidismo en un mamífero (incluyendo un ser
humano) tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece osteoporosis
inducida por hipertiroidismo una cantidad terapéuticamente eficaz
de un agonista del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis
inducida por inmovilización en un mamífero (incluyendo un ser
humano) tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece osteoporosis
inducida por inmovilización una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agonista del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis
inducida por heparina en un mamífero (incluyendo un ser humano)
tratando selectivamente con agonista el subtipo de receptor
EP_{2} administrando a un mamífero que padece osteoporosis
inducida por heparina una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agonista del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar (por ejemplo, prevenir) la osteoporosis
inducida por agentes inmunosupresores en un mamífero (incluyendo un
ser humano) tratando selectivamente con agonista el subtipo de
receptor EP_{2} administrando a un mamífero que padece
osteoporosis inducida por agentes inmunosupresores una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de receptor
EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para potenciar la consolidación de fracturas de
huesos en un mamífero (incluyendo un ser humano) tratando
selectivamente con agonista el subtipo de receptor EP_{2}
administrando a un mamífero que padece una fractura de hueso una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de
receptor EP_{2} selectivo. En un aspecto de esta invención, el
agonista se aplica localmente al sitio de la fractura de hueso.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para potenciar la consolidación ósea tras una
reconstrucción facial o reconstrucción maxilar o reconstrucción
mandibular en un mamífero (incluyendo un ser humano) tratando
selectivamente con agonista el subtipo de receptor EP_{2}
administrando a un mamífero que se ha sometido a reconstrucción
facial o reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de
receptor EP_{2} selectivo. En un aspecto de esta invención el
agonista se aplica localmente al sitio de la reconstrucción
ósea.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar el crecimiento hacia el interior de la
prótesis en un mamífero (incluyendo un ser humano) tratando
selectivamente con agonista el subtipo de receptor EP_{2}
administrando a un mamífero que padece crecimiento hacia el interior
de la prótesis una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista
del subtipo de receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para inducir la sinostosis vertebral en un
mamífero (incluyendo un ser humano) tratando selectivamente con
agonista el subtipo de receptor EP_{2} administrando a un
mamífero que se somete a cirugía para sinostosis vertebral una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de
receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para potenciar la extensión de huesos largos en un
mamífero (incluyendo un ser humano) tratando selectivamente con
agonista el subtipo de receptor EP_{2} administrando a un
mamífero que padece un tamaño insuficiente de huesos largos una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del subtipo de
receptor EP_{2} selectivo.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar un injerto óseo en un mamífero
(incluyendo un ser humano) tratando selectivamente con agonista el
subtipo de receptor EP_{2} administrando a un mamífero que padece
un injerto óseo una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista
del subtipo de receptor EP_{2} selectivo. En un aspecto de esta
invención, el agonista se aplica localmente al sitio del injerto
óseo.
Preferiblemente se tratan mujeres
postmenopáusicas y hombres de más de 60 años de edad.
En un modo preferido, el agonista de EP_{2} es
selectivo en al menos 10 veces para el subtipo de receptor EP_{2}
con respecto a los subtipos de receptor EP_{1}, EP_{3} y
EP_{4}.
En un modo preferido, el agonista de EP_{2} es
selectivo en al menos 25 veces para el subtipo de receptor EP_{2}
con respecto a los subtipos de receptor EP_{1}, EP_{3} y
EP_{4}.
En un modo preferido, el agonista de EP_{2} es
selectivo en al menos 50 veces para el subtipo de receptor EP_{2}
con respecto a los subtipos de receptor EP_{1}, EP_{3} y
EP_{4}.
\newpage
En un modo preferido, el agonista de EP_{2} es
selectivo en al menos 75 veces para el subtipo de receptor EP_{2}
con respecto a los subtipos de receptor EP_{1}, EP_{3} y
EP_{4}.
En un modo especialmente preferido, el agonista
de EP_{2} es selectivo en al menos 100 veces para el subtipo de
receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de receptor EP_{1},
EP_{3} y EP_{4}.
En un modo especialmente preferido, el agonista
de EP_{2} es selectivo en al menos 150 veces para el subtipo de
receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de receptor EP_{1},
EP_{3} y EP_{4}.
En un modo especialmente preferido, el agonista
de EP_{2} es selectivo en al menos 200 veces para el subtipo de
receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de receptor EP_{1},
EP_{3} y EP_{4}.
En un modo especialmente preferido, el agonista
de EP_{2} es selectivo en al menos 250 veces para el subtipo de
receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de receptor EP_{1},
EP_{3} y EP_{4}.
En un modo especialmente preferido, el agonista
de EP_{2} es selectivo en al menos 300 veces para el subtipo de
receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de receptor EP_{1},
EP_{3} y EP_{4}.
Una dosificación preferida es de aproximadamente
0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día del agonista selectivo de EP_{2}.
Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01
mg/kg/día a 50 mg/kg/día del agonista de EP_{2}.
Los agonistas selectivos de EP_{2} preferidos
son compuestos de fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable o profármaco del mismo en la que
(i):
B es N;
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfonilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos restos A
opcionalmente mono, di o tri-sustituidos en un
carbono independientemente con hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o halógeno;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{3}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{3}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{1}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{5})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-, en el que las dos apariciones de
W son independientes entre sí,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-, o
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
W es oxi, tio, sulfino, sulfonilo,
aminosulfonilo,
-mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})aminosulfonil-,
sulfonilamino,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
carboxamido,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})carboxamido,
carboxamidoxilo,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})carboxamidoxilo,
carbamoílo,
-mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})carbamoílo,
carbamoiloxilo, o
-mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})carbamoiloxilo,
en el que dichos grupos alquilo W están opcionalmente sustituidos
en un carbono con de uno a tres fluoros;
X es un anillo aromático de cinco o seis
miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre;
estando dicho anillo opcionalmente mono o
di-sustituido independientemente con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo,
trifluorometiloxilo, difluorometiloxilo, hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o carbamoílo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo,
alquilsulfonil(C_{1}-C_{4})carbamoílo
o fenilsulfonilcarbamoílo;
K es un enlace, alquileno
(C_{1}-C_{8}), tioalquileno
(C_{1}-C_{4}) u oxialquileno
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquileno
(C_{1}-C_{8}) opcionalmente monoinsaturado y en
el que K está opcionalmente mono, di o
tri-sustituido independientemente con fluoro, metilo
o cloro;
M es -Ar,
-Ar^{1}-V-Ar^{2},
-Ar^{1}-S-Ar^{2} o
-Ar^{1}-O-Ar^{2} en el que Ar,
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente un anillo de
cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno, o, un anillo bicíclico constituido por dos anillos de
cinco o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados
o totalmente insaturados condensados, tomados independientemente,
que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
estando dichos restos Ar, Ar^{1} y Ar^{2}
opcionalmente sustituidos, en un anillo si el resto es monocíclico,
o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono con
hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de
R^{1}, R^{2} y R^{3} en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
hidroxilo, nitro, halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquilo (C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
sulfonamido, alquilsulfonamido (C_{1}-C_{4}),
amino, mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4}), carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoílo,
ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-alquilaminosulfinilo
(C_{1}-C_{4});
R^{1}, R^{2} y R^{3} están opcionalmente
mono, di o tri-sustituidos en un carbono
independientemente con halógeno o hidroxilo; y
V es un enlace o alquileno
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente mono o
di-sustituido independientemente con hidroxilo o
fluoro
con la condición de que cuando K es alquileno
(C_{2}-C_{4}) y M es Ar y Ar es
ciclopent-1-ilo,
ciclohex-1-ilo,
ciclohept-1-ilo o
ciclooct-1-ilo entonces dichos
sustituyentes cicloalquilo (C_{5}-C_{8}) no
están sustituidos en la posición con hidroxilo;
o bien (ii):
B es N;
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos restos A
opcionalmente mono, di o tri-sustituidos
independientemente en un carbono con hidroxilo o halógeno;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{5})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-, en el que las dos apariciones de
W son independientes entre sí,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-, o
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
W es oxi, tio, sulfino, sulfonilo,
aminosulfonil-,
-mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})aminosulfonil-,
sulfonilamino,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
carboxamido,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})carboxamido,
carboxamidoxilo,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})carboxamidoxilo,
carbamoílo,
-mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})carbamoílo,
carbamoiloxilo, o
-mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})carbamoiloxilo,
en el que dichos grupos alquilo W están opcionalmente sustituidos
en un carbono con de uno a tres fluoros;
X es un anillo aromático de cinco o seis
miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
estando dicho anillo opcionalmente mono, o
di-sustituido independientemente con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo,
trifluorometiloxilo, difluorometiloxilo, hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o carbamoílo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo,
alquilsulfonil(C_{1}-C_{4})carbamoílo
o fenilsulfonilcarbamoílo;
K es alquileno
(C_{1}-C_{8}), tioalquileno
(C_{1}-C_{4}) u oxialquileno
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquileno
(C_{1}-C_{8}) opcionalmente
mono-insaturado y en el que K está opcionalmente
mono, di o tri-sustituido independientemente con
fluoro, metilo o cloro;
M es -Ar,
-Ar^{1}-V-Ar^{2},
-Ar^{1}-S-Ar^{2} o
-Ar^{1}-O-Ar^{2} en los que Ar,
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente un anillo de
cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno, o, un anillo bicíclico constituido por dos anillos de
cinco o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados
o totalmente insaturados condensados, tomados independientemente,
que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
estando dichos restos Ar, Ar^{1} y Ar^{2}
opcionalmente sustituidos, en un anillo si el resto es monocíclico,
o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono con
hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de
R^{1}, R^{2} y R^{3} en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
H, hidroxilo, nitro, halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}) carbonilamino,
sulfonamido, alquilsulfonamido (C_{1}-C_{4}),
amino, mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4}), carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoílo,
ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-alquilaminosulfinilo
(C_{1}-C_{4});
R^{1}, R^{2} y R^{3} están opcionalmente
mono, di o tri-sustituidos en un carbono
independientemente con halógeno o hidroxilo; y
V es un enlace o alquileno
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente mono o
di-sustituido independientemente con hidroxilo o
fluoro
con la condición de que cuando K es alquileno
(C_{2}-C_{4}) y M es Ar y Ar es
ciclopent-1-ilo,
ciclohex-1-ilo,
ciclohept-1-ilo o
ciclooct-1-ilo entonces dichos
sustituyentes cicloalquilo (C_{5}-C_{8}) no
están sustituidos en la posición con hidroxilo
y con la condición de que el ácido
6-[(3-fenil-propil)-(2-propil-pentanoil)-amino]-hexanoico
y su éster etílico no están incluidos
o bien (iii):
B es C(H);
A es alcanoílo (C_{1}-C_{6})
o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos restos A
opcionalmente mono, di o tri-sustituidos en un
carbono independientemente con hidroxilo o halógeno;
\newpage
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{1}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{5})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-, en el que las dos apariciones de
W son independientes entre sí,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-, o
-alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
W es oxi, tio, sulfino, sulfonilo,
aminosulfonil-,
mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})aminosulfonil-,
sulfonilamino,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
carboxamido,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})carboxamido,
carboxamidoxilo,
N-alquilen(C_{1}-C_{4})carboxamidoxilo,
carbamoílo,
mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})carbamoílo,
carbamoiloxilo, o
mono-N-alquilen(C_{1}-C_{4})carbamoiloxilo,
en el que dichos grupos alquilo W están opcionalmente sustituidos
en un carbono con de uno a tres fluoros;
X es un anillo aromático de cinco o seis
miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre;
estando dicho anillo opcionalmente mono o
di-sustituido independientemente con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo,
trifluorometiloxilo, difluorometiloxilo, hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o carbamoílo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo,
alquilsulfonil(C_{1}-C_{4})carbamoílo
o fenilsulfonilcarbamoílo;
K es un enlace, alquileno
(C_{1}-C_{8}), tioalquileno
(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{4}-C_{7})alquileno
(C_{1}-C_{6}) u oxialquileno
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquileno
(C_{1}-C_{8}) opcionalmente
mono-insaturado y en el que K está opcionalmente
mono, di o tri-sustituido independientemente con
fluoro, metilo o cloro;
M es -Ar,
-Ar^{1}-V-Ar^{2},
-Ar^{1}-S-Ar^{2} o
-Ar^{1}-O-Ar^{2} en los que Ar,
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente un anillo de
cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno, o, un anillo bicíclico constituido por dos anillos de
cinco o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados
o totalmente insaturados condensados, tomados independientemente,
que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
estando dichos restos Ar, Ar^{1} y Ar^{2}
opcionalmente sustituidos, en un anillo si el resto es monocíclico,
o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono con
hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de
R^{1}, R^{2} y R^{3} en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
H, hidroxilo, nitro, halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquilo (C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoilamino
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}) carbonilamino,
sulfonamido, alquilsulfonamido (C_{1}-C_{4}),
amino, mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4}), carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoílo,
ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-alquilaminosulfinilo
(C_{1}-C_{4});
R^{1}, R^{2} y R^{3} están opcionalmente
mono, di- o tri-sustituidos independientemente en un
carbono con halógeno o hidroxilo; y
V es un enlace o alquileno
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente mono- o
di-sustituido independientemente con hidroxilo o
fluoro
\newpage
con la condición de que cuando K es alquileno
(C_{2}-C_{4}) y M es Ar y Ar es
ciclopent-1-ilo,
ciclohex-1-ilo,
ciclohept-1-ilo o
ciclooct-1-ilo entonces dichos
sustituyentes cicloalquilo (C_{5}-C_{8}) no
están sustituidos en la posición con hidroxilo.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
grupo A, contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula I tal
como se mostró anteriormente en la que
B es N;
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfonilo
(C_{3}-C_{6}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos restos A
opcionalmente mono, di o tri-sustituidos en un
carbono con fluoro;
X es fenilo, tienilo, o tiazolilo, estando dicho
fenilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente mono o
di-sustituidos independientemente con fluoro,
cloro, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o
trifluorometoxilo;
W es oxi, tio o sulfonilo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o
tetrazolilo;
K es metileno o etileno;
Ar, Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno
independientemente cicloalquilo (C_{5}-C_{7}),
fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo,
furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo;
R^{1} es halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dichos alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo,
fluoro o cloro; y
R^{2} y R^{3} son cloro, fluoro, metilo,
metoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo o trifluorometilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo A de compuestos denominado el grupo B, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{3});
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es
-Ar^{1}-V-Ar^{2} o
-Ar^{1}-O-Ar^{2} en el que
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente fenilo,
piridilo o tienilo;
V es un enlace o alquileno
(C_{1}-C_{2});
R^{1} es cloro, fluoro, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo o
fluoro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente cloro o fluoro.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del grupo B de compuestos son
ácido
7-[(2'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-metansulfonil-amino]-heptanoico,
ácido
7-{[4-(3-hidroximetil-tiofen-2-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-heptanoico,
y
ácido
7-[(2'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-metansulfonil-amino]-heptanoico.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del grupo B de compuestos son compuestos en los que
- a.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es metileno; y
- \quad
- M es 4-(2-hidroximetilfenil)fenilo;
- b.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es metileno; y
- \quad
- M es 4-(3-hidroximetiltien-2-il)fenilo; y
- c.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es metileno; y
- \quad
- M es 4-(2-clorofenil)fenilo.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
grupo C, contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula I tal
como se mostró anteriormente en la que
B es N;
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfonilo
(C_{3}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6});
X es fenilo, tienilo o tiazolilo estando dicho
fenilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente mono o
di-sustituido independientemente con fluoro, cloro,
trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o
trifluorometiloxilo;
W es oxi, tio o sulfonilo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o
tetrazolilo;
K es alquileno (C_{1}-C_{8})
u oxialquileno (C_{1}-C_{4}), estando dicho
alquileno (C_{1}-C_{8}) opcionalmente
mono-insaturado y en el que K está opcionalmente
mono, di o tri-sustituido independientemente con
metilo, fluoro o cloro;
M es -Ar, dicho -Ar es fenilo, tienilo,
piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
indanilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo,
bencimidazolilo, bencisoxazolilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirimidilo,
imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, indolilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, ciclobutilo, cicloheptilo o cromanilo;
R^{1} es halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo,
fluoro o cloro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{5}), ciano, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo o carbamoílo.
Se prefiere especialmente para compuestos del
grupo C que K no esté opcionalmente mono, di o
tri-sustituido independientemente con metilo,
fluoro o cloro.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo C de compuestos, denominado el grupo D, contiene aquellos
compuestos en los que
K es metileno;
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{3});
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo,
tienilo, oxazolilo, furanilo, ciclopentilo o ciclohexilo en el que
-Ar está sustituido con al menos R^{1};
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{7}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{5}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{7}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituido independientemente con hidroxilo o
fluoro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente cloro, fluoro, metilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo o trifluorometilo.
Se prefieren especialmente entre el grupo D de
compuestos
ácido
7-{[4-(1-hidroxi-hexil)-bencil]-metansulfonil-amino]-heptanoico,
ácido
7-[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-heptanoico,
ácido
7-{[5-(1-hidroxi-hexil)-tiofen-2-ilmetil]-metansulfonil-amino}-heptanoico
y
ácido
(3-{[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-acético.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo E, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo F, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{3}-C_{8})-, estando dicho -alquilen
(C_{3}-C_{8})- opcionalmente sustituido con
desde uno hasta cuatro fluoros.
Los compuestos especialmente preferidos entre el
grupo F de compuestos son los compuestos en los que
- a.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es metileno; y
- \quad
- M es 4-(1-hidroxi-n-hexilen-1-il)fenilo;
- b.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es metileno; y
- \quad
- M es 4-(n-butilen-1-il)fenilo; y
- c.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es metileno; y
- \quad
- M es 5-(1-hidroxi-n-hexilen-1-il)tien-2-ilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo G, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -X-alquilen
(C_{1}-C_{5})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo H, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo I, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un compuesto especialmente preferido dentro del
I grupo de compuestos es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q es 3-metilenfenilmetilo;
Z es carboxilo;
K es metileno; y
M es
4-(n-butilen-1-il)fenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo J, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo K, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo L, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo M, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-; y
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo o
tienilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo N, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo O, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos, denominado el grupo P, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo D de compuestos denominado el grupo Q, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo C de compuestos denominado el grupo R, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{3});
K es alquileno
(C_{1}-C_{8});
-Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo, tienilo,
benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina,
2,3-dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo,
benzo[b]tiofenilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{7}).
Los compuestos preferidos entre el grupo R
son
ácido
7-{[3-(3-cloro-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}-heptanoico,
ácido
7-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}-heptanoico
y
ácido
5-(3-([3-(3-cloro-fenil)-propil]-metansulfonil-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo S, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo T, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{3}-C_{8})-, estando dicho -alquilen
(C_{3}-C_{8})- opcionalmente sustituido con
desde uno hasta cuatro fluoros.
\newpage
Los compuestos especialmente preferidos entre el
grupo T son los compuestos en los que
- a.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es propileno; y
- \quad
- M es 3-clorofenilo; y
- b.
- A es metilsulfonilo;
- \quad
- Q es n-hexileno;
- \quad
- Z es carboxilo;
- \quad
- K es propileno; y
- \quad
- M es 3,5-diclorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo U, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -X-alquilen
(C_{1}-C_{5})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo V, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un compuesto especialmente preferido entre el
grupo V es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q-Z es
3-(2-carboxitien-5-il)-n-propileno
K es propileno; y
M es 3-clorofenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo W, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo X, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
\newpage
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo Y, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo Z, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo A1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-; y
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo o
tienilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo B1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo C1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo D1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo R de compuestos, denominado el grupo E1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo C de compuestos, denominado el grupo F1, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{3});
K es oxialquileno
(C_{1}-C_{4});
-Ar es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo,
benzo[1,3]dioxolilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y
\newpage
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{7}).
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del grupo F1 son
ácido
7-{[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-metansulfonil-amino}-heptanoico,
ácido
5-(3-([2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-metansulfonil-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
y
N-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-metansulfonamida.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo G1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo H1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{3}-C_{8})-, estando dicho -alquilen
(C_{3}-C_{8})- opcionalmente sustituido con
desde uno hasta cuatro fluoros.
Un compuesto especialmente preferido entre el
grupo H1 de compuestos es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q es n-hexileno;
Z es carboxilo;
K es oxietileno; y
M es 3,5-diclorofenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo I1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -X-alquilen
(C_{1}-C_{5})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo J1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un compuesto especialmente preferido entre el
grupo J1 es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q-Z es
3-(2-carboxiltien-5-il)-n-propileno;
K es oxietileno; y
M es 3,5-diclorofenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo K1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
\newpage
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo L1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo M1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo N1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo O1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-; y
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo o
tienilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo P1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo Q1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo R1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo F1 de compuestos, denominado el grupo S1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo C1 de compuestos, denominado el grupo T1, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{3});
K es alquileno
(C_{3}-C_{8}), estando dicho alquileno
(C_{3}-C_{8})
mono-insaturado;
-Ar es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo,
ciclopentilo o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{7}).
Los compuestos especialmente preferidos entre el
grupo T1 son
ácido
trans-(4-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-metansulfonil-amino}-butoxi)-acético,
trans-N-[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-N-[6-(1H-tetrazolil-5-il)-hexil]-metansulfonamida,
ácido
trans-5-(3-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-metansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico
y
ácido
trans-[3-({[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-metansulfonil-amino}-metil)-fenil]-acético.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo U1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
W es oxi.
Un compuesto especialmente preferido entre el
grupo U1 es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q es
metiloxi-n-butileno;
Z es carboxilo;
K es
trans-2-n-propenileno;
y
M es 3,5-diclorofenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo V1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{3}-C_{8})-, estando dicho -alquilen
(C_{3}-C_{8})- opcionalmente sustituido con
desde uno hasta cuatro fluoros.
Un compuesto preferido entre el grupo V1 de
compuestos es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q es n-hexileno;
Z es 5-(1H-tetrazolil);
K es
trans-2-n-propenileno;
y
M es 3,5-diclorofenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo W1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -X-alquilen
(C_{1}-C_{5})-; y
\newpage
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo X1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un compuesto preferido entre el grupo X1 es un
compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q-Z es
3-(2-carboxiltien-5-il)-n-propileno;
K es
trans-2-n-propenileno;
y
M es 3,5-diclorofenilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo Y1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo Z1, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo A2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o metoxilo;
y
W es oxi.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo B2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo C2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-; y
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo o
tienilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo D2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo E2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{3})-etenilen-alquilen
(C_{0}-C_{2})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
W es oxi; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo F2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-alquilen
(C_{1}-C_{4})-.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo T1 de compuestos, denominado el grupo G2, contiene aquellos
compuestos en los que
Q es -alquilen
(C_{1}-C_{4})-etinilen-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-; y
X es tienilo o fenilo; estando dicho fenilo y
tienilo opcionalmente mono o di-sustituidos
independientemente con fluoro, cloro, trifluorometilo o
metoxilo.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
grupo H2, contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula I tal
como se mostró anteriormente en la que
B es N;
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos restos A
opcionalmente mono, di o tri-sustituidos en un
carbono independientemente con hidroxilo o halógeno;
X es fenilo, tienilo, o tiazolilo estando dicho
fenilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente mono o
di-sustituido independientemente con fluoro, cloro,
trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo;
W es oxi, tio o sulfonilo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o
tetrazolilo;
K es alquileno (C_{1}-C_{8})
u oxialquileno (C_{1}-C_{4}), estando dicho
alquileno (C_{1}-C_{8}) opcionalmente
mono-insaturado y en el que K está opcionalmente
mono, di o tri-sustituido independientemente con
metilo, fluoro o cloro;
Ar es cicloalquilo
(C_{5}-C_{7}), fenilo, tienilo, piridilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
indanilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo,
bencimidazolilo, bencisoxazolilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirimidilo,
pirazinilo, imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, ciclohexilo,
ciclopentilo o cromanilo;
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno
independientemente cicloalquilo (C_{5}-C_{7}),
fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo,
furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo;
R^{1} es halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dichos alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo,
fluoro o cloro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{5}), ciano, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo o carbamoílo.
Se prefiere especialmente para el grupo H2 que K
no esté opcionalmente mono, di o tri-sustituido
independientemente con metilo, fluoro o cloro.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo H2 de compuestos, denominado el grupo I2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho alcanoílo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituido en un carbono independientemente con
halógeno;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-(C_{2}-C_{5})
alquilen-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
K es metileno o etileno;
M es
-Ar^{1}-V-Ar^{2} o
-Ar^{1}-O-Ar^{2} en el que
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente fenilo,
piridilo o tienilo;
V es un enlace o alquileno
(C_{1}-C_{2});
R^{1} es cloro, fluoro, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo o
fluoro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente cloro o fluoro.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo H2 de compuestos, denominado el grupo J2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo (C_{1}-C_{6})
estando dicho alcanoílo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente mono, di o tri-sustituido
independientemente en un carbono con hidroxilo o halógeno;
K es metileno;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo,
tienilo, oxazolilo, furanilo, ciclopentilo o ciclohexilo en el que
-Ar está sustituido con al menos R^{1};
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{7}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{5}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{7}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo o
fluoro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente cloro, fluoro, metilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo o trifluorometilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo H2 de compuestos, denominado el grupo K2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho
(C_{1}-C_{6}) alcanoílo opcionalmente mono, di o
tri-sustituido en un carbono independientemente con
halógeno;
K es alquileno
(C_{1}-C_{8});
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y-Ar es fenilo,
tienilo, benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo,
benzo[b]tiofenilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{7}).
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo H2 de compuestos, denominado el grupo L2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho alcanoílo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituido en un carbono independientemente con
halógeno;
K es oxialquileno
(C_{1}-C_{4});
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tienilo,
benzo[1,3]dioxolilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{7}).
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo H2 de compuestos, denominado el grupo M2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo (C_{3}-C_{6})
estando dicho alcanoílo (C_{3}-C_{6})
opcionalmente mono, di o tri-sustituido en un
carbono independientemente con halógeno;
K es alquileno
(C_{3}-C_{8}), estando dicho alquileno
(C_{3}-C_{8})
mono-insaturado;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
\newpage
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tienilo, ciclopentilo
o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}) o
alquilo (C_{1}-C_{7}).
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
grupo N2, contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula I tal
como se mostró anteriormente en la que
B es C(H);
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos restos A
opcionalmente mono, di o tri-sustituidos en un
carbono independientemente con hidroxilo o halógeno;
X es fenilo, tienilo, o tiazolilo estando dicho
fenilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente mono o
di-sustituidos independientemente con fluoro,
cloro, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o
trifluorometoxilo;
W es oxi, tio o sulfonilo;
Z es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o
tetrazolilo;
K es alquileno (C_{1}-C_{8})
u oxialquileno (C_{1}-C_{4}), estando dicho
alquileno (C_{1}-C_{8}) opcionalmente
mono-insaturado y en el que K está opcionalmente
mono, di o tri-sustituido independientemente con
hidroxilo, fluoro o cloro;
Ar es cicloalquilo
(C_{5}-C_{7}), fenilo, tienilo, piridilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
indanilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo,
bencimidazolilo, bencisoxazolilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirimidilo,
pirazinilo, imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, o cromanilo;
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno
independientemente cicloalquilo (C_{5}-C_{7}),
fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo,
furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo;
R^{1} es halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dichos alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo,
fluoro o cloro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{5}), ciano, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo o carbamoílo.
Se prefiere especialmente para el grupo N2 que K
no esté opcionalmente mono, di o tri-sustituido
independientemente con metilo, fluoro o cloro.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo N2 de compuestos, denominado el grupo O2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho A opcionalmente
mono, di o tri-sustituido en un carbono
independientemente con halógeno;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
K es metileno o etileno;
M es
-Ar^{1}-V-Ar^{2} o
-Ar^{1}-O-Ar^{2} en el que
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente fenilo,
piridilo o tienilo;
V es un enlace o alquileno
(C_{1}-C_{2});
R^{1} es cloro, fluoro, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), estando dichos alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo o
fluoro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente cloro o fluoro.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo N2 de compuestos, denominado el grupo P2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho A opcionalmente
mono, di o tri-sustituido en un carbono
independientemente con hidroxilo o halógeno;
K es metileno;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tiazolilo, piridilo,
tienilo, oxazolilo, furanilo, ciclopentilo o ciclohexilo en el que
-Ar está sustituido con al menos R^{1};
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{7}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), estando dichos alquilo
(C_{1}-C_{7}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono, di o
tri-sustituidos independientemente con hidroxilo o
fluoro; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente cloro, fluoro, metilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo o trifluorometilo.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo N2 de compuestos, denominado el grupo Q2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho A opcionalmente
mono, di o tri-sustituido en un carbono
independientemente con halógeno;
K es alquileno
(C_{1}-C_{8});
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
\newpage
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tienilo,
benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo,
benzo[b]tiofenilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}) o
alquilo (C_{1}-C_{7}).
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo N2 de compuestos, denominado el grupo R2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo (C_{1}-C_{6})
estando dicho A opcionalmente mono, di o
tri-sustituido en un carbono independientemente con
halógeno;
K es oxialquileno
(C_{1}-C_{4});
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tienilo,
benzo[1,3]dioxolilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}) o
alquilo (C_{1}-C_{7}).
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el
grupo N2 de compuestos, denominado el grupo S2, contiene aquellos
compuestos en los que
A es alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), estando dicho A opcionalmente
mono, di o tri-sustituido en un carbono
independientemente con halógeno;
K es alquileno
(C_{3}-C_{8}), estando dicho alquileno
(C_{3}-C_{8})
mono-insaturado;
Q es
-alquilen
(C_{2}-C_{6})-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen (C_{4}-C_{8})-,
estando dicho -alquilen (C_{4}-C_{8})-
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados de fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-X-alquilen
(C_{2}-C_{5})-,
-alquilen
(C_{1}-C_{5})-X-,
-alquilen
(C_{1}-C_{3})-X-alquilen
(C_{1}-C_{3})-,
-alquilen
(C_{2}-C_{4})-W-X-alquilen
(C_{0}-C_{3})-, o
-alquilen
(C_{0}-C_{4})-X-W-alquilen
(C_{1}-C_{3})-;
M es -Ar y -Ar es fenilo, tienilo, ciclopentilo
o ciclohexilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidroxilo, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}) o
alquilo (C_{1}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto especialmente preferido del grupo
J2 de compuestos es un compuesto en el que
A es propanoílo;
Q es n-hexileno;
Z es carboxilo;
K es metileno; y
M es
4-(n-1-hidroxihexil)fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto especialmente preferido entre el
grupo H1 de compuestos es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q es n-hexileno;
Z es 5-(1H-tetrazolil);
K es oxietilo; y
M es 3,5-diclorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto especialmente preferido entre el
grupo Y1 de compuestos es un compuesto en el que
A es metilsulfonilo;
Q es 3-metilenfenilmetilo;
Z es carboxilo;
K es
trans-2-n-propenileno;
y
M es 3,5-diclorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos especialmente preferido
es
ácido
(3-{[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino)-metil}-fenil)-acético;
ácido
7-{[4-(1-hidroxi-hexil)-bencil]-metansulfonil-amino}-heptanoico;
ácido
7-[(4-hidroxi-nonil)-metansulfonil-amino]-heptanoico;
ácido
7-[(2'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-metansulfonil-amino]-heptanoico;
ácido
7-[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-heptanoico;
ácido
7-{[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-metansulfonil-amino}-heptanoico;
ácido
5-(3-{[3-(3-cloro-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico;
ácido
trans-[3-({[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-metansulfonil-amino}-metil)-fenil]-acético;
o
N-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-metansulfonamida.
Una dosificación preferida es de aproximadamente
0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I. Una
dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01
mg/kg/día a 50 mg/kg/día del compuesto de fórmula I.
Por el tratamiento selectivo con agonista del
subtipo de receptor EP_{2} se quiere decir la unión selectiva al
subtipo de receptor EP_{2} preferiblemente (en al menos 5 veces)
con respecto a EP_{1}, EP_{3} y EP_{4} y dando como resultado
la interacción con el receptor EP_{2} un aumento de la producción
de AMP cíclico.
Por agonista selectivo de EP_{2} se quiere
decir un compuesto que se une al receptor EP_{2} preferiblemente
(en al menos 5 veces) con respecto a EP_{1}, EP_{3}, EP_{4}.
Además, un agonista selectivo de EP_{2} se une e interacciona con
el receptor EP_{2} dando como resultado un aumento de la
producción de AMP cíclico.
La frase "afección/afecciones que se
presenta(n) con baja masa ósea" se refiere a una afección
en la que el nivel de masa ósea está por debajo del normal
específico para la edad tal como se define en las normas de la
Organización Mundial de la Salud "Assessment of Fracture Risk and
its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis
(1994). Report of a World Health Organization Study group. World
Health Organization Technical Series 843". En
la(s) "afección/afecciones que se presenta(n) con baja masa ósea" se incluyen osteoporosis primaria y secundaria. La osteoporosis secundaria incluye la osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina y osteoporosis inducida por agentes inmunosupresores. También se incluye la enfermedad periodontal, pérdida de masa ósea alveolar, osteotomía pérdida de masa ósea y pérdida de la masa ósea juvenil idiopática. La(s) "afección/afecciones que se presenta(n) con baja masa ósea" también incluye(n) complicaciones a largo plazo de la osteoporosis tales como desviación de columna, pérdida de altura, cirugía de prótesis.
la(s) "afección/afecciones que se presenta(n) con baja masa ósea" se incluyen osteoporosis primaria y secundaria. La osteoporosis secundaria incluye la osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina y osteoporosis inducida por agentes inmunosupresores. También se incluye la enfermedad periodontal, pérdida de masa ósea alveolar, osteotomía pérdida de masa ósea y pérdida de la masa ósea juvenil idiopática. La(s) "afección/afecciones que se presenta(n) con baja masa ósea" también incluye(n) complicaciones a largo plazo de la osteoporosis tales como desviación de columna, pérdida de altura, cirugía de prótesis.
La frase "afección que se presenta con baja
masa ósea" también se refiere a un mamífero que se sabe que tiene
una posibilidad significativamente superior al promedio de
desarrollar enfermedades tales como las descritas anteriormente
incluyendo osteoporosis (por ejemplo, mujeres postmenopáusicas,
hombres de más de 60 años de edad).
Otros usos de aumento o potenciación de la masa
ósea incluyen aumentar la tasa de consolidación de fracturas de
huesos, potenciar la tasa de injertos óseos satisfactorios,
consolidación ósea tras la reconstrucción facial o reconstrucción
maxilar o reconstrucción mandibular, crecimiento hacia el interior
de la prótesis, sinostosis vertebral o extensión de huesos
largos.
Los expertos en la técnica reconocerán que la
expresión masa ósea se refiere realmente a la masa ósea por área
unitaria lo que a veces (aunque de manera no estrictamente correcta)
se denomina densidad mineral ósea.
El término "que se trata", "tratar" o
"tratamiento" tal como se usa en el presente documento incluye
tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere
decir que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal debe(n)
ser compatible(s) con los otros ingredientes de la
formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que son precursores de fármacos, que tras la
administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún
procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al
llevarse al pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco
deseada). Los profármacos a modo de ejemplo al romperse liberan el
ácido libre correspondiente, y tales residuos que forman ésteres
hidrolizables de los compuestos de fórmula I incluyen, pero no se
limitan a, sustituyentes en los que el resto Z es independientemente
carboxilo y el hidrógeno libre se sustituye por alquilo
(C_{1}-C_{4}),
alcanoil(C_{2}-C_{7})oximetilo,
1-(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de
carbono,
1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo
que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono,
alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono,
1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos
de carbono,
1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo
que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono,
N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 3 hasta 9
átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo
que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono,
3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo,
gamma-butirolacton-4-ilo,
di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{2})alquilo
(C_{2}-C_{3}) (tal como
b-dimetilaminoetilo),
carbamoil-alquilo (C_{1}-C_{2}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})carbamoil-alquilo
(C_{1}-C_{2}) y piperidino-, pirrolidino- o
morfolino-alquilo
(C_{2}-C_{3}).
Por alquileno se quiere decir un hidrocarburo
saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que se elimina un
átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales (por
ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno,
hexileno, heptileno).
Por halógeno se quiere decir cloro, bromo, yodo,
o fluoro.
Por alquilo se quiere decir un hidrocarburo
saturado de cadena lineal o hidrocarburo saturado ramificado. Los
ejemplos de tales grupos alquilo (suponiendo que la longitud
designada abarca el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario,
pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y
octilo.
Por alcoxilo se quiere decir alquilo saturado de
cadena lineal o alquilo saturado ramificado unido a través de un
oxi. Los ejemplos de tales grupos alcoxilo (suponiendo que la
longitud designada abarca el ejemplo particular) son metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, butoxilo
terciario, pentoxilo, isopentoxilo, neopentilo, pentilo terciario,
hexoxilo, isohexoxilo, heptoxilo y octoxilo.
Tal como se usa en el presente documento la
expresión mono-N- o
di-N,N-alquilo
(C_{1}-C_{x})... se refiere al resto alquilo
(C_{1}-C_{x}) tomado independientemente cuando
es di-N,N-alquilo
(C_{1}-C_{x})... (x se refiere a números
enteros).
A menos que se mencione lo contrario, los restos
"M" definidos anteriormente están opcionalmente sustituidos
(por ejemplo, la simple enumeración de un sustituyente tal como
R^{1} en un subgénero o reivindicación dependiente no sig-
nifica que M esté siempre sustituido con el resto R^{1} a menos que se mencione que el resto M está sustituido con R^{1}).
nifica que M esté siempre sustituido con el resto R^{1} a menos que se mencione que el resto M está sustituido con R^{1}).
Debe entenderse que si un resto carbocíclico o
heterocíclico puede estar unido o fijado de otro modo a un sustrato
designado, a través de diferentes átomos de anillo sin indicar un
punto de fijación específico, entonces se pretenden todos los
puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o por
ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término
"piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el
término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo,
etcétera.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen
aniones tales como (pero sin limitarse a) cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, metansulfonato y
4-toluen-sulfonato. La expresión
también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero
sin limitarse a) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o
benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina),
colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina
(N-metilglucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Tal como se usa en el presente documento, las
expresiones "disolvente inerte para la reacción" y
"disolvente inerte" se refieren a un disolvente que no
interacciona con los materiales de partida, reactivos, productos
intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al
rendimiento del producto deseado.
El signo positivo o negativo entre paréntesis
tal como se usa en el presente documento en la nomenclatura
representa la dirección en la que gira la luz polarizada en el plano
por el estereoisómero particular.
El químico experto reconocerá que ciertos
compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden
estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular,
dando lugar a estereoisómeros e isómeros de configuración. Todos de
tales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta
invención. También se incluyen los hidratos de los compuestos de
esta invención.
El químico experto reconocerá que ciertas
combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos enumerados
en esta invención definen compuestos que serán menos estables en
condiciones fisiológicas (por ejemplo, aquellos que contienen
enlaces acetal o amina). En consecuencia, tales compuestos se
prefieren menos.
DTT significa ditiotreitol. DMSO significa
dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido
etilendiaminatetraacético.
Los procedimientos de esta invención dan como
resultado la formación ósea que da como resultado una reducción de
las tasas de fracturas. Esta invención hace una contribución
significativa a la técnica proporcionando compuestos y
procedimientos que aumentan la formación ósea dando como resultado
la prevención, el retraso y/o la regresión de la osteoporosis y
trastornos óseos relacionados.
Otras características y ventajas resultarán
evidentes a partir de la memoria descriptiva y reivindicaciones que
describen la invención.
Puede usarse cualquier agonista de
prostaglandina E2 selectivo del subtipo de receptor EP_{2} como el
principio activo de esta invención. La expresión agonista selectivo
de EP_{2} significa un compuesto que se une al receptor EP_{2}
preferiblemente (en al menos 5 veces) con respecto a EP_{1},
EP_{3}, EP_{4}. Además, un agonista selectivo de EP_{2} se
une e interacciona con el receptor EP_{2} dando como resultado un
aumento de la producción de AMP cíclico (por ejemplo, véase el
ensayo de unión a EP_{2} a continuación en el presente documento
y el ensayo de AMP cíclico a continuación en el presente
documento).
En general los compuestos selectivos de EP_{2}
de esta invención pueden prepararse mediante procedimientos que
incluyen procedimientos conocidos en la técnica química.
En particular, los compuestos de fórmula I
descritos anteriormente en el sumario pueden prepararse según la
siguiente descripción.
Algunos sustituyentes (por ejemplo, carboxilo)
pueden prepararse mejor mediante la conversión de otro grupo
funcional (para el carboxilo son ejemplos el hidroxilo o el
carboxaldehído) en un punto posterior en la secuencia
sintética.
En general, los compuestos de fórmula I en la
que B es nitrógeno pueden prepararse mediante alquilación secuencial
de sulfonamida o amida con dos haluros de alquilo o sulfonatos de
alquilo apropiados; o aminación reductora de una amina que contiene
la funcionalidad ácida necesaria (protegida de manera adecuada) con
un aldehído seguido por reacción con un agente de acilación o un
cloruro de sulfonilo seguido por hidrólisis.
Generalmente, los compuestos de fórmula I (en la
que B es N (nitrógeno) y A, K, M y Q son tal como se describieron
en el sumario) pueden prepararse según los procedimientos descritos
en los esquemas 1 y 2 a continuación. En general, las secuencias
implican la alquilación secuencial de la sulfonamida o amida de
fórmula 1 apropiada con dos haluros de alquilo o sulfonatos de
alquilo apropiados. Se observa que los esquemas 1 y 2 se diferencian
sencillamente en el orden de adición de los dos agentes de
alquilación. El orden de alquilación se elige normalmente
dependiendo de la reactividad de la cadena lateral electrófila. Con
el fin de reducir la cantidad de dialquilación que se produce en la
primera etapa de alquilación, normalmente se introduce en primer
lugar la cadena lateral electrófila menos reactiva. Uno de los
agentes de alquilación contiene normalmente un ácido carboxílico o
isóstero ácido enmascarado de manera adecuada con un grupo protector
apropiado. En los esquemas 1 y 2, el precursor de ácido de formula
3 es un éster carboxílico en el que R representa un alquilo inferior
de cadena lineal, preferiblemente metilo o etilo, o bien un grupo
terc-butilo o fenilo. Pueden emplearse otros
isósteros ácidos modificando apropiadamente estos esquemas usando
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véase el
esquema 6 que describe una preparación de tetrazol para un ejemplo).
Los agentes de alquilación típicos son primarios, secundarios,
bencílicos o alílicos y son preferiblemente bromuros de alquilo o
yoduros de alquilo.
Se convierte la sulfonamida o amida de formula 1
en su anión con una base fuerte tal como hidruro de sodio,
diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio,
terc-butóxido de potasio, etc. en un disolvente
aprótico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano (THF) o
dimetilformamida/benceno a una temperatura de aproximadamente -78ºC
a aproximadamente 100ºC. Se alquila el anión resultante con el
haluro de alquilo o sulfonato de alquilo de fórmula 2 ó 3 apropiado
(en la que X' es el haluro o el sulfonato) a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC dando el compuesto de
fórmula 4 ó 5 alquilado correspondiente. En algunos casos, se
obtienen cantidades que varían de un producto secundario resultante
de la dialquilación de la amida o sulfonamida y pueden eliminarse
usando técnicas cromatográficas, preferiblemente mediante
cromatografía de resolución rápida (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra,
J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Se convierten de nuevo los
compuestos de fórmula 4 ó 5 en el anión usando una base adecuada tal
como hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de
litio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio,
terc-butóxido de potasio o carbonato de potasio en
un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, THF,
dimetilformamida/benceno, o acetona a una temperatura de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC. La alquilación (tal
como se describió anteriormente) con el segundo haluro de alquilo o
sulfonato de alquilo apropiado (compuesto de fórmula 3 ó 2)
proporciona el éster de fórmula 6 correspondiente. Se hidroliza el
éster de fórmula 6 para dar el ácido de fórmula I correspondiente
(en casos en los que R representa metilo o etilo) con una
disolución básica acuosa diluida (preferiblemente hidróxido de sodio
o de potasio en metanol o etanol acuoso), hidróxido de litio en
disolvente alcohólico acuoso, tetrahidrofurano acuoso a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, o usando
procedimientos descritos en "Protecting Groups in Organic
Synthesis", segunda edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John
Wiley and Sons, Inc., 1991.
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Esquema
1
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Esquema
2
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También pueden prepararse compuestos de fórmula
I (por ejemplo, compuestos de fórmula 13 ó 14 en la que B es N y A,
K, M, Q y Z son tal como se definieron en el sumario) a partir de
aminas (véanse los esquemas 3-4 para ejemplos).
Generalmente, pueden obtenerse comercialmente los materiales de
partida de amina apropiados (compuestos de fórmula 9 y 10) o pueden
prepararse usando procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica (véase "The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro
Compounds and their Derivatives", Ed. S. Patai, J. Wiley, Nueva
York, 1982). Por ejemplo, según los esquemas 3 y 4, pueden
prepararse los materiales de partida de amina a partir de los
nitrilos de fórmula 7 u 8 correspondientes. Los nitrilos están
disponibles de fuentes comerciales o bien pueden prepararse usando
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véase
Rappaport, "The Chemistry of the Ciano Group", Interscience,
Nueva York, 1970 o Patai y Rappaport, "The Chemistry of
Functional Groups", pt. 2, Wiley, Nueva York, 1983). El nitrilo
de fórmula 7 u 8 se reduce con un agente reductor tal como complejo
borano-tetrahidrofurano, complejo
borano-sulfuro de metilo, hidruro de litio y
aluminio o hidrogenación en presencia de níquel de Raney o un
catalizador de platino o paladio en un disolvente prótico tal como
metanol o etanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 50ºC. Se convierte la amina de fórmula 9 ó 10
resultante en la sulfonamida o la amida de fórmula 11 ó 12 mediante
tratamiento (acilación) con un cloruro de ácido o cloruro de
sulfonilo en presencia de una base débil tal como trietilamina,
piridina o 4-metilmorfolina en un disolvente
aprótico tal como cloruro de metileno o dietil éter a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 50ºC. Como
alternativa, se lleva a cabo el acoplamiento de aminas de fórmulas
9 ó 10 con ácidos carboxílicos en un disolvente inerte tal como
diclorometano o N,N-dimetilformamida (DMF) mediante
un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en
presencia de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)
generando compuestos de fórmula 11 ó 12. En el caso en el que la
amina está presente como la sal clorhidrato, es preferible añadir
un equivalente de una base adecuada tal como trietilamina a la
mezcla de reacción. Como alternativa, el acoplamiento puede
realizarse con un reactivo de acoplamiento tal como
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP) en un disolvente inerte tal como metanol. Tales reacciones de
acoplamiento se realizan generalmente a temperaturas de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de 0ºC
a aproximadamente 25ºC. Para una evaluación de otras condiciones
usadas para acoplar péptidos véase Houben-Weyl, Vol.
XV, parte II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974,
Stuttgart. La alquilación y si se desea, desprotección, del
compuesto de fórmula 11 ó 12 tal como se describió en los esquemas
1 y 2 proporciona el compuesto de fórmula 13 y 14 de ácido
correspondiente.
Las aminas de fórmula 9 y 10 también pueden
prepararse mediante reducción de amidas de fórmula 15 y 16. La
reducción puede lograrse usando reactivos tales como un complejo de
borano-tetrahidrofurano, un complejo de
borano-sulfato de metilo o hidruro de
diisobutilaluminio en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano o dietil éter a una temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 60ºC.
Las aminas de fórmula 9 y 10 también pueden
obtenerse a partir de los precursores nitro correspondientes
mediante reducción del grupo nitro usando reactivos reductores
tales como zinc/HCl, hidrogenación en presencia de níquel de Raney,
catalizadores de paladio o platino, y otros reactivos tal como se
describe por P. N. Rilander en "Hydrogenation Methods",
Academic Press, Nueva York, 1985.
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Esquema
3
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Esquema
4
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La descripción, y preparación, de otras aminas y
agentes de alquilación útiles para las síntesis anteriores se
describen a continuación en la sección titulada preparaciones.
Una alternativa a la química de alquilación
descrita anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula
I (en la que B es N y A, K, M y Q son tal como se describieron en el
sumario) implica la aminación reductora de una amina que contiene
la funcionalidad ácida necesaria (protegida de manera adecuada) con
un aldehído y se muestra en el esquema 5. Como alternativa, el
aldehído puede contener la funcionalidad ácida para acoplarse con
una amina.
La aminación reductora se lleva a cabo
normalmente con un agente reductor tal como cianoborohidruro de
sodio o triacetoxiborohidruro de sodio preferiblemente a un pH de
entre 6 y 8. La reacción se realiza normalmente en un disolvente
prótico tal como metanol o etanol a temperaturas de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 40ºC (para una referencia destacada véase
A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron
Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990). Otras condiciones
implican el uso de isopropóxido de titanio y cianoborohidruro de
sodio (R.J. Mattson et al, J. Org. Chem. 1990, 55,
2552-4) o la preformación de la imina en condiciones
deshidratantes seguido por reducción. La amina de fórmula 42, 42A
resultante se transforma en la sulfonamida o amida deseada mediante
acoplamiento con un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o ácido
carboxílico tal como se describe en los esquemas 3 y 4. Si se
desea, la hidrólisis proporciona el ácido correspondiente.
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Esquema
5
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La descripción y uso de aldehídos útiles en el
esquema 5 anterior pueden encontrarse en la sección de
preparaciones.
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Como alternativa, en el esquema 6 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (es decir, tetrazoles de fórmula 60 en la que B es N y A, K, M y Q
son tal como se describieron anteriormente). Se alquila la
sulfonamida o amida de fórmula 4 de partida con el sulfonato o
haluro de alquilo apropiado (en el que X' es haluro o sulfonato),
preferiblemente un sulfonato, yoduro o bromuro de alquilo alílico,
bencílico, primario o secundario, que contiene un nitrilo
proporcionando compuestos de fórmula 59. La alquilación se logra
mediante tratamiento del compuesto de fórmula 59 con una base tal
como hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio,
terc-butóxido de potasio o carbonato de potasio en
un disolvente aprótico tal como dimetilformamida,
dimetilformamida/benceno, o acetona. La alquilación se produce a una
temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC. Las
condiciones preferidas para convertir el nitrilo resultante en el
tetrazol de fórmula 60, implican el tratamiento con óxido de
dibutilestaño y trimetilsililazida, en tolueno a reflujo (S.J.
Wittenberger y B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58,
4139-4141, 1993). Para una revisión de
preparaciones alternativas de tetrazoles véase R.N. Butler,
Tetrazoles, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T.
Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, págs.
791-838.
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Esquema
6
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Como alternativa, en el esquema 7 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (en la que B es N y A, Q y M son tal como se describieron en el
sumario). Pueden prepararse ésteres de fórmula 46 usando los
procedimientos descritos anteriormente (véanse los esquemas 1 y 2).
El posterior acoplamiento de Heck de este producto intermedio a un
haluro de arilo (preferiblemente un bromuro de arilo o yoduro de
arilo), un triflato de arilo o un sistema de anillos que contiene un
bromuro, yoduro o triflato de vinilo se logra con un catalizador de
paladio, tal como acetato de paladio o
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de
una trialquilamina, tal como trietilamina. En algunos casos, puede
añadirse una triarilfosfina a la reacción. La reacción se realiza
normalmente en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o
acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC (véase R.F. Heck en Comp. Org. Syn., Vol. 4,
capítulo 4.3, pág. 833 o Daves y Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89,
1433). Si se desea pueden hidrolizarse los compuestos de fórmula 47
para dar el ácido correspondiente. Como alternativa, pueden
hidrogenarse los compuestos de fórmula 47 y, si se desea,
hidrolizarse adicionalmente para dar el ácido de fórmula 49
correspondiente. Las condiciones preferidas para la hidrogenación
implican el uso de un catalizador de paladio o platino en un
disolvente alcohólico tal como etanol o metanol a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. En casos en los que M
representa un sistema de anillos parcialmente saturado, la
hidrogenación generará un sistema de anillos saturado.
\newpage
Esquema
7
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Como alternativa, en el esquema 8 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (en la que B es N y A, Q, K y M son tal como se describieron en el
sumario y R es tal como se describió para los esquemas 1 y 2).
Pueden prepararse compuestos de fórmula 51 tal como se describió en
los esquemas 1 y 2 mediante alquilación de compuestos de fórmula 5
con un electrófilo de fórmula 2 que contiene la funcionalidad
apropiada en el anillo M, para su posterior conversión en un
aldehído. Por ejemplo, los electrófilos de fórmula 2 (esquema 2)
pueden contener un alcohol protegido en el anillo, M, que, tras la
alquilación, puede desprotegerse y oxidarse para dar el aldehído,
usando reactivos conocidos por los expertos en la técnica, para
generar compuestos de fórmula 51. Un procedimiento alternativo es
alquilar con un electrófilo de fórmula 2 en la que M contiene un
grupo vinilo. Tras la alquilación, la rotura oxidativa del doble
enlace proporciona el aldehído de fórmula 51 deseado. La rotura
oxidativa puede lograrse transformando el doble enlace en el
1,2-diol con tetróxido de osmio catalítico y
N-metilmorfolina seguido por rotura oxidativa para
dar el aldehído usando peryodato de sodio. Como alternativa, la
rotura oxidativa mediante ozonolisis seguida por reducción usando
reactivos tales como sulfuro de metilo, trifenilfosfina, zinc/ácido
acético, o tiourea, generará el aldehído de fórmula 51 deseado. La
adición de LMetal en el que LMetal representa cualquier reactivo
organometálico tal como un organolitio o reactivo de Grignard en un
disolvente aprótico tal como dietil éter o tetrahidrofurano a una
temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80ºC, seguido
por hidrólisis del éster tal como se describió anteriormente,
proporciona el compuesto de fórmula 50 deseado.
Esquema
8
Como alternativa, en el esquema 9 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (en la que B es N y A, K y Q son tal como se describieron en el
sumario). Se alquila la sulfonamida o amida de fórmula 5 apropiada
usando las condiciones descritas en los esquemas 1 y 2 con un
electrófilo que contiene un bromuro o yoduro aromático o un sistema
de anillos que contiene un bromuro o yoduro de vinilo (Ar_{1})
proporcionando compuestos de fórmula 53. El acoplamiento de tipo
Suzuki del compuesto de fórmula 53 con un ácido arilborónico
(Ar_{2}) proporciona compuestos de fórmula 53a (para una revisión
de la reacción de Suzuki véase A.R. Martin y Y. Yang en Acta Chem.
Scand. 1993, 47, 221). La reacción de acoplamiento se logra usando
aproximadamente dos equivalentes de una base, tal como carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
talio, fosfato de potasio o metóxido de sodio, en presencia de un
catalizador de paladio, tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de
paladio, cloruro de paladio,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o
[1,4-bis(difenilfosfina)butano]paladio
(0). La reacción puede realizarse en disolventes alcohólicos
acuosos (metanol o etanol), tetrahidrofurano acuoso, acetona acuosa,
glicol dimetil éter acuoso o benceno acuoso a temperaturas que
oscilan entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 120ºC. Cuando
Ar_{1} representa un anillo parcialmente saturado, si es
apropiado, puede realizarse en este momento la reducción del anillo
proporcionando un sistema de anillos saturado. Las condiciones para
lograr esta transformación implican hidrogenación en presencia de
un catalizador tal como paladio o platino en un disolvente
alcohólico (etanol o metanol) y/o acetato de etilo. La hidrólisis
del éster de compuestos de fórmula 53a, si se desea, proporciona el
ácido correspondiente. Los ácidos resultantes pueden contener
grupos funcionales en cualquiera de los sistemas de anillos
(Ar_{1} o Ar_{2}) que pueden modificarse usando procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. En el esquema 10 se
muestran ejemplos de tales modificaciones.
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Esquema
9
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Pueden prepararse compuestos de fórmula 54 que
contienen un grupo funcional aldehído usando procedimientos
descritos en los esquemas 8 y 9. Según el esquema 10, el tratamiento
del compuesto de fórmula 54 con un reactivo organometálico
apropiado (LMetal), tal como un organolitio o reactivo de Grignard,
en un disolvente aprótico tal como dietil éter o tetrahidrofurano a
una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80ºC,
seguido por hidrólisis del éster, proporciona compuestos de fórmula
56 (en la que B es N y A, Q y K son tal como se describieron en el
sumario y Ar_{1} y Ar_{2} son tal como se escribieron en el
esquema 9). Como alternativa, la reducción del aldehído seguido por
la hidrólisis proporciona compuestos de fórmula 55.
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Esquema
10
Como alternativa, en el esquema 11 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (es decir, compuestos de fórmula 57 en la que B es N y A, K y Q
son tal como se describieron en el sumario y R es tal como se
describió en los esquemas 1 y 2 y en consecuencia los ácidos
correspondientes). Puede prepararse el alcohol de partida de
fórmula 58 usando los procedimientos descritos en los esquemas 1 y
2. Se acopla el producto intermedio 58 con una variedad de alcoholes
arílicos (M representa un anillo aromático) usando condiciones de
Mitsonobu (para una revisión véase O. Mitsonobu, Synthesis, 1,
1981). Normalmente se logra el acoplamiento mediante la adición de
un agente de acoplamiento tal como trifenilfosfina y
azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de
diisopropilo en disolventes inertes tales como cloruro de metileno
o tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. Si se desea, la hidrólisis posterior da el
ácido correspondiente.
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Esquema
11
Como alternativa, en el esquema 12 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (es decir, compuestos de fórmula 106 en la que B es N y A, K y M
son tal como se describieron en el sumario y R es tal como se
describió en los esquemas 1 y 2 y en consecuencia, los ácidos
correspondientes). Se añade un compuesto de fórmula 102 a un
compuesto de fórmula 105 (en la que X es un anillo aromático tal
como un anillo benceno o un anillo tiofeno) en presencia de un ácido
de Lewis tal como tetracloruro de titanio o un ácido mineral tal
como ácido clorhídrico. Si se desea, puede convertirse el éster de
fórmula 106 en el ácido correspondiente mediante hidrólisis o
desprotección.
\newpage
Esquema
12
Como alternativa, en el esquema 13 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (es decir, compuestos de fórmula 107 ó 108 en la que B es N y A y
Q son tal como se describieron en el sumario y en consecuencia, los
ácidos correspondientes). Se tratan compuestos de clorometilo de
fórmula 104 con el sistema de anillos aromático sustituido
apropiado, M, tal como 4-etoxibenceno o tiofeno en
presencia de un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio o
un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente
aprótico tal como cloroformo a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 80ºC proporcionando el compuesto de fórmula
107 que posteriormente puede hidrolizarse o desprotegerse tal como
se describió anteriormente proporcionando el ácido correspondiente.
Como alternativa, pueden tratarse compuestos de clorometilo de
fórmula 104 con un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio
y un silano de vinilo sustituido de manera apropiada en un
disolvente aprótico tal como cloruro de metileno a una temperatura
de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 50ºC dando compuestos de
fórmula 108 que posteriormente pueden hidrolizarse o desprotegerse
tal como se describió anteriormente proporcionando el ácido
correspondiente. Si se desea, la reducción del doble enlace puede
lograrse usando las condiciones descritas en el esquema 7.
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Esquema
13
Como alternativa, en el esquema 14 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (es decir, compuestos de fórmula 109, en la que B es N y A, Q, R y
M son tal como se describieron anteriormente, y en consecuencia,
los ácidos correspondientes). Se tratan compuestos de clorometilo de
fórmula 104 con un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio
y un silano de alilo sustituido de manera apropiada en un
disolvente aprótico tal como cloroformo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC dando compuestos de
fórmula 109 que posteriormente pueden hidrolizarse o desprotegerse
tal como se describieron anteriormente.
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Esquema
14
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Como alternativa, en el esquema 15 se describe
otro procedimiento de preparación de ciertos compuestos de fórmula
I (es decir, compuestos de fórmula 112, en la que B es N y A, Q, R y
M son tal como se describieron anteriormente, y en consecuencia,
los ácidos correspondientes). Se tratan compuestos de clorometilo de
fórmula 104 con un ácido sulfínico de fórmula 111 en presencia de
una base tal como trietilamina en un disolvente aprótico tal como
cloroformo a una temperatura de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente 50ºC dando compuestos de fórmula 112 que
posteriormente pueden hidrolizarse o desprotegerse tal como se
describió anteriormente proporcionando el ácido
correspondiente.
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Esquema
15
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Pueden prepararse compuestos de fórmula I (en la
que B es C(H) y Q, M y K son tal como se describieron en el
sumario, R' es un grupo alquilo de cadena pequeña, y R^{1}
representa los grupos alquilo en A tal como se describió en el
sumario) según el esquema 16. Se alquilan secuencialmente
beta-cetoésteres de fórmula 113 con compuestos de
fórmula 114 seguido por alquilación de compuestos de fórmula 116
dando compuestos de fórmula 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, págs.
335-41). Pueden llevarse a cabo alquilaciones en un
disolvente adecuado como DMF, THF, éter o benceno usando una base
apropiada tal como hidruro de sodio, LDA o carbonato de potasio a
una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80ºC. Se
hidrolizan los cetoésteres disustituidos de fórmula 117 resultantes
y se descarboxilan dando el compuesto de fórmula 118 correspondiente
usando una base acuosa tal como hidróxido de sodio para hidrolizar
el éster, seguido por una extinción ácida tal como ácido
clorhídrico acuoso para realizar la descarboxilación.
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Esquema
16
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Como alternativa, pueden prepararse compuestos
de fórmula I (en la que B es C(H) y Q, M y K son tal como se
describieron en el sumario, R' es tal como se describió
anteriormente, y R^{1} representa los grupos alquilo en A tal
como se describió en el sumario) según el esquema 17. La alquilación
secuencial de un derivado de malonato de fórmula 119 proporciona la
especie dialquilada de fórmula 121. La desprotección del grupo éster
mediante tratamiento con un ácido fuerte tal como TFA o HCl en
etanol a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
50ºC conduce al producto descarboxilado de fórmula 122. La
conversión del ácido para dar un cloruro de ácido usando cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico a una
temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC o para
dar una amida de Weinreb usando metoximetilamina en presencia de un
agente de acoplamiento adecuado tal como DCC o DEC en un disolvente
aprótico a una temperatura de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente 50ºC proporciona compuestos de fórmula 123. Los
compuestos de fórmula 123 son sustratos adecuados para la adición
de diversas especies organometálicas (por ejemplo, reactivos de
Grignard, reactivos de organo-cadmio) que tras la
hidrólisis del éster terminal proporcionan los compuestos
ceto-ácidos de fórmula 118.
Como alternativa pueden prepararse compuestos de
fórmula 118 usando procedimientos descritos anteriormente (por
ejemplo véanse los esquemas 7, 8, 9, 10 y 11) en la que una o ambas
cadenas laterales se funcionalizan adicionalmente tras la
fijación.
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Esquema
17
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Ciertas aminas descritas por las fórmulas 21, 22
y 23 (en las que W y Z son tal como se describieron en el sumario y
X y M son sistemas de anillos aromáticos o saturados) pueden
prepararse según el esquema 18. Se preparan alquinilaminas de
fórmula 25, 26 y 27 mediante acoplamiento de una
alquinil-sulfonamida o amida de fórmula 24 a un
haluro aromático o de vinilo, preferiblemente un bromuro o yoduro
aromático o de vinilo (en el que W y Z son tal como se definieron
anteriormente y en el que X y M representa un anillo aromático o un
sistema de anillos parcialmente saturado). El acoplamiento se logra
normalmente en presencia de yoduro de cobre, un catalizador de
paladio, tal como cloruro de paladio, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y una amina tal
como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en un disolvente
aprótico tal como acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC. Los alquinos de fórmula 25, 26 y 27
resultantes pueden convertirse en los alcanos de fórmula 21, 22 o 23
correspondientes, mediante hidrogenación en presencia de un
catalizador de paladio o platino y en disolventes tales como
metanol, etanol y/o acetato de etilo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Como alternativa, puede
convertirse el alquino en el cis-alqueno usando el
catalizador de Lindlar
(Pd-CaCO_{3}-PbO). En el caso en
el que M representa un sistema de anillos parcialmente saturado, la
hidrogenación convertirá M en un sistema de anillos totalmente
saturado. La alquilación y desprotección tal como se describieron en
los esquemas 1 y 2 proporciona los compuestos de fórmula I
correspondientes.
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Esquema
18
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Según el esquema 19 pueden prepararse compuestos
de fórmula 33 (en la que A y X son tal como se describieron en el
sumario) a partir de una amina de fórmula 32 adecuada (por ejemplo,
metoxiarilalquilamina). Las aminas de fórmula 32 están
comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por
ejemplo, véase el esquema 4) y se convierten en sulfonamidas o
amidas de fórmula 31 usando procedimientos, por ejemplo, descritos
en el esquema 3 y 4. Se desprotege el éster metílico aromático de
fórmula 31 resultante con reactivos tales como tribromuro de boro,
clorhidrato de piridinio, bromuro de hidrógeno/ácido acético, u
otros reactivos tal como se describe en Protecting Groups in Organic
Synthesis, segunda edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley
and Sons, Inc., 1991. La alquilación con un éster bromoalquílico
usando una base débil tal como carbonato de potasio en un disolvente
aprótico tal como dimetilformamida o acetona a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC genera la amida o
sulfonamida de fórmula 33 deseada.
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Esquema
19
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Existen numerosos procedimientos para la
síntesis de los agentes de alquilación deseados usados en los
procedimientos anteriores y se conocen por los expertos en la
técnica (véase "The Chemistry of the
Carbon-Halogen Bond", Ed. S. Patai, J. Wiley,
Nueva York, 1973 y "The Chemistry of Halides,
Pseudo-Halides, and Azides", Eds. S. Patai y Z.
Rappaport, J. Wiley, Nueva York, 1983). En los esquemas
20-26 se muestran algunos ejemplos. Tal como se
muestra en el esquema 20, pueden convertirse sustratos de tolilo o
alílicos mediante halogenación en bromuros bencílicos o alílicos
(en los que M, X, W y Z son tal como se describieron en el sumario).
Esta reacción se realiza normalmente con
N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un
iniciador de radicales tal como AIBN o un peróxido, preferiblemente
peróxido de benzoílo. Como alternativa, puede iniciarse la reacción
con luz. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como
tetracloruro de carbono o cloroformo a una temperatura de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC.
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Esquema
20
El esquema 21 demuestra la síntesis de agentes
de alquilación útiles para la preparación de compuestos de fórmula
I en la que M representa un grupo cíclico de biarilo o arilo. El
acoplamiento de tipo Suzuki con un yoduro o bromuro de arilo o un
sistema de anillos que contiene un bromuro o yoduro de vinilo
(Ar_{2}) con un ácido metilarilborónico (Ar_{1}) usando las
condiciones descritas en el esquema 9 proporciona compuestos de
fórmula 34. En el caso en el que se usa un bromuro o yoduro de
vinilo, pueden reducirse compuestos de fórmula 34 para generar un
anillo totalmente saturado. La reducción se logra mediante
hidrogenación en presencia de catalizadores de paladio o platino
normalmente en disolventes próticos (metanol o etanol),
tetrahidrofurano o acetato de etilo. La halogenación del grupo
metilo usando reactivos y condiciones descritos en el esquema 20
proporciona agentes de alquilación de fórmula 35.
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Esquema
21
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Otro procedimiento común para tener acceso a
haluros de alquilo es mediante halogenación de un alcohol o un
derivado de alcohol. Se obtienen alcoholes a partir de fuentes
comerciales o pueden prepararse usando procedimientos conocidos por
los expertos en la técnica. Por ejemplo, en el esquema 22, se reduce
un ácido o éster carboxílico para dar el alcohol usando reactivos
tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio,
complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de
borano-sulfuro de metilo, etc. Los cloruros de
alquilo correspondientes se preparan normalmente a partir de los
alcoholes con reactivos tales como cloruro de hidrógeno, cloruro de
tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono. Para la preparación de
bromuros de alquilo, se trata comúnmente el alcohol con reactivos
tales como bromuro de hidrógeno, tribromuro de fósforo,
trifenilfosfina/bromo, o carbonildiimidazol/bromuro de alilo
(Kamijo, T., Harada, H., lizuka, K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38,
4189). Para tener acceso a yoduros de alquilo, normalmente se hace
reaccionar el alcohol con reactivos tales como
trifenilfosfina/yodo/imidazol o yoduro de hidrógeno. Pueden
convertirse cloruros de alquilo en bromuros de alquilo o yoduros de
alquilo más reactivos mediante tratamiento con una sal inorgánica
tal como bromuro de sodio, bromuro de litio, yoduro de sodio o
yoduro de potasio en disolventes tales como acetona o metil etil
cetona. También pueden usarse sulfonatos de alquilo como
electrófilos o pueden convertirse en haluros de alquilo. Los
sulfonatos se preparan a partir del alcohol usando una base débil
tal como trietilamina o piridina y un cloruro de sulfonilo en un
disolvente inerte tal como cloruro de metileno o dietil éter. La
conversión en el haluro se logra mediante tratamiento con un haluro
inorgánico (yoduro de sodio, bromuro de sodio, yoduro de potasio,
bromuro de potasio, cloruro de litio, bromuro de litio, etc) o un
haluro de tetrabutilamonio.
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Esquema
22
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Los ácidos o ésteres cinámicos están comúnmente
disponibles de fuentes comerciales y pueden convertirse en agentes
de alquilación de fórmula 37 ó 38 tal como sigue (véase el esquema
23). Se reducen los derivados de ácido o éster cinámico mediante
hidrogenación en presencia de catalizadores de paladio o platino
normalmente en disolventes próticos (por ejemplo, metanol o
etanol), tetrahidrofurano o acetato de etilo. La reducción y
conversión en el haluro o sulfonato de alquilo tal como se describe
en el esquema 22 proporciona compuestos de fórmula 38. Cuando sea
apropiado, se convierten los ácidos o ésteres cinámicos directamente
en alcoholes de fórmula 39 mediante tratamiento con reactivos tales
como hidruro de litio y aluminio en disolventes inertes tales como
tetrahidrofurano y dietil éter. Como alternativa, el ácido o éster
cinámico puede reducirse para dar el alcohol alílico de fórmula 40
usando reactivos tales como hidruro de litio y aluminio/cloruro de
aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro de litio. La
conversión para dar el haluro o sulfonato alílico tal como se
describe en el esquema 22 proporciona reactivos de fórmula 37.
Esquema
23
En el esquema 24 se describe la preparación de
agentes de alquilación de fórmula 41 (en la que W y M son tal como
se describieron en el sumario anteriormente). Se alquilan compuestos
de fórmula 42 con una variedad de bases cuya elección depende de la
naturaleza de W y M. Algunas bases preferidas son hidróxido de
sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio y
terc-butóxido de potasio, etc. El tratamiento del
anión resultante con una variedad de dihaluros de alquilo genera
los agentes de alquilación de fórmula 41 deseados. Para la
preparación de compuestos en los que W representa un oxígeno y M es
un anillo aromático, las condiciones preferidas implican la
formación del anión alcóxido con hidróxido de sodio seguido por la
adición de un dihaloalcano, por ejemplo dibromoalcano. La reacción
se realiza normalmente en agua a de aproximadamente 75ºC a
aproximadamente 125ºC.
Esquema
24
Los aldehídos útiles para la química descrita en
el esquema 5 están disponibles de fuentes comerciales o pueden
prepararse a partir de productos intermedios disponibles usando
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. El esquema
25 demuestra un procedimiento a modo de ejemplo usado para preparar
hidroxialdehídos de fórmula 43 (en la que M en el esquema 5
contiene un grupo arilo sustituido con hidroxilo). El tratamiento
de un dialdehído, en el que uno de los aldehídos está protegido como
un acetal de fórmula 44 (en la que los grupos O son sustituyentes
convencionales usados en un grupo protector acetal), con un reactivo
organometálico (LMetal), preferiblemente un organolitio o reactivo
de Grignard, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o
dietil éter, proporciona compuestos de fórmula 45. La hidrólisis
posterior del acetal en condiciones ácidas suaves, por ejemplo
cloruro de hidrógeno diluido, resina Amberlyst-15,
gel de sílice u otros reactivos tal como se describe en
"Protecting Groups in Organic Synthesis", segunda edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991 proporciona
los hidroxialdehídos de fórmula 43 deseados.
Esquema
25
Pueden prepararse compuestos intermedios de
clorometilo tal como se describe en los esquemas 26 y 27. En
general, se trata la sulfonamida o carboxamida de fórmula 101 ó 103
apropiada con un equivalente de formaldehído tal como
paraformaldehído en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro
de metileno o cloroformo con un catalizador adecuado tal como HCl,
cloruro de cinc o cloruro de trimetilsililo a temperaturas que
oscilan entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 60ºC dando los
derivados de clorometilo de fórmula 102 y 104, respectivamente.
Esquema
26
Esquema
27
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Algunos de los procedimientos de preparación
útiles para la preparación de los compuestos descritos en el
presente documento pueden requerir la protección de una
funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina
secundaria, carboxilo en precursores de fórmula I). La necesidad de
tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la
funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de
preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente
por un experto en la técnica. El uso de tales procedimientos de
protección/desprotección también está dentro de la experiencia en la
técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su
uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los materiales de partida y reactivos para los
compuestos descritos anteriormente también están fácilmente
disponibles o pueden sintetizarse fácilmente por los expertos en la
técnica usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
Por ejemplo, muchos de los compuestos usados en el presente
documento están relacionados con, o se derivan de compuestos
encontrados en la naturaleza, en los que existe un gran interés
científico y necesidad comercial, y en consecuencia muchos de tales
compuestos están disponibles comercialmente o se notifican en la
bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias
comúnmente disponibles mediante procedimientos que se notifican en
la bibliografía. Tales compuestos incluyen, por ejemplo,
prostaglandinas.
Algunos de los compuestos de esta invención
tienen átomos de carbono asimétricos y por tanto son enantiómeros o
diastereómeros. Pueden separarse mezclas diasteroméricas en sus
diastereómeros individuales basándose en sus diferencias
fisico-químicas mediante procedimientos conocidos en
sí mismos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización
fraccionada. Pueden separarse enantiómeros convirtiendo la mezcla
enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con
un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol),
separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo,
hidrolizando) los diastereómeros individuales para dar los
correspondientes enantiómeros puros. Todos de tales isómeros,
incluyendo diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se
consideran parte de esta invención.
Muchos de los compuestos de esta invención son
ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable.
Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman una
sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas de tales sales
están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden
prepararse poniendo en contacto simplemente las entidades ácida y
básica, habitualmente en una proporción estequiométrica, en un
medio acuoso, no acuoso o bien parcialmente acuoso, según sea
apropiado. Las sales se recuperan mediante filtración, mediante
precipitación con un no disolvente seguido por filtración, mediante
evaporación del disolvente o bien, en el caso de disoluciones
acuosas, mediante liofilización, según sea apropiado.
Además, cuando los compuestos de esta invención
forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos de esta invención están todos
adaptados a un uso terapéutico como agentes que estimulan la
formación ósea y aumentan la masa ósea y previenen la pérdida de
masa ósea en mamíferos, particularmente seres humanos. Dado que la
formación ósea está estrechamente relacionada con el desarrollo de
osteoporosis y trastornos relacionados con los huesos, estos
compuestos, en virtud de su acción sobre el hueso, previenen,
detienen y/o remiten la osteoporosis.
\newpage
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de afecciones que
se presentan con baja masa ósea (por ejemplo, osteoporosis) en
mamíferos (por ejemplo, seres humanos, particularmente mujeres) se
demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención
en el ensayo in vivo, el ensayo de unión al receptor
selectivo EP_{2}, el ensayo del AMP cíclico y el ensayo de
consolidación de fracturas (todos los cuales se describen a
continuación). Tales ensayos también proporcionan un medio mediante
el cual pueden compararse las actividades de los compuestos de esta
invención entre sí y con las actividades de otros compuestos
conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para
determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo
seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
La actividad de los agentes óseos anabólicos en
la estimulación de la formación ósea y el aumento de la masa ósea
puede someterse a prueba en ratas macho o hembra intactas, ratas
macho (orquidectomía) o hembras (ovariectomía) deficientes en
hormona sexual.
Pueden usarse ratas macho o hembra a diferentes
edades (tales como 3 meses de edad) en el estudio. Las ratas están
intactas o bien castradas (sometidas a ovariectomía u
orquidectomía), y se les inyecta por vía subcutánea o con sonda
nasogástrica agonistas de EP_{2} a diferentes dosis (tales como 1
mg/kg/día, 3 mg/kg/día ó 10 mg/kg/día) durante 30 días. En las
ratas castradas, el tratamiento se inicia al día siguiente tras la
cirugía (con el fin de prevenir la pérdida de masa ósea) o en el
momento en el que ya se ha producido pérdida de masa ósea (con el
fin de restaurar la masa ósea). Durante el estudio, a todas las
ratas se les permitió libre acceso a agua y a una dieta comercial
granulada (dieta de roedores Teklad nº 8064, Harlan Teklad, Madison,
WI) que contenía calcio al 1,46%, fósforo al 0,99% y 4,96 UI/g de
vit. D_{3}. A todas las ratas se les administran inyecciones
subcutáneas de 10 mg/kg de calceína en los días 12 y 2 antes del
sacrificio. Se sacrifican las ratas. Se determinaron los siguientes
criterios de valoración:
Se extrae el fémur derecho de cada rata en la
autopsia y se explora usando absorciometría de rayos x de energía
dual (DXA, QDR 1000/W. Hologic Inc., Waltham, MA) equipada con el
programa "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc.,
Waltham, MA). El tamaño del campo de exploración es de 5,08 cm x
1,902 cm, la resolución es de 0,0254 cm x 0,0127 cm y la velocidad
de exploración es de 7,25 mm/segundo. Se analizan las imágenes de
exploración femoral y se determinan el área del hueso, el contenido
mineral óseo (CMO) y la densidad mineral ósea (DMO) del fémur
completo (FC), las metáfisis femorales distales (MFD), la diáfasis
femoral (DF) y el fémur proximal (FP).
Se extirpa la tibia derecha en la autopsia, se
libera del músculo mediante disección y se corta en tres partes. La
tibia proximal y la diáfasis tibial se fijan en etanol al 70%, se
deshidratan en concentraciones graduadas de etanol, se elimina la
grasa en acetona, luego se embeben en metacrilato de metilo (Eastman
Organic Chemicals, Rochester, NY).
Se cortan secciones frontales de metáfisis
tibiales proximales a 4 y 10 \mum de espesor usando un micrótomo
Polycut S de Reichert-Jung. Se tiñen las secciones
de 4 \mum con tinción tricrómica de Masson modificada mientras
que las secciones de 10 \mum se mantuvieron sin teñir. Se usan una
sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata para la
histomorfometría del hueso esponjoso.
Se cortan secciones transversales de la diáfasis
tibial a 10 \mum de espesor usando un micrótomo Polycut S de
Reichert-Jung. Estas secciones se usan para el
análisis histomorfométrico del hueso cortical.
Se usa un sistema de histomorfometría Bioquant
OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones
histomorfométricas estáticas y dinámicas de la parte esponjosa
secundaria de las metáfisis tibiales proximales entre 1,2 mm y 3,6
mm distal con respecto a la unión placa de
crecimiento-epífisis. Es necesario omitir los
primeros 1,2 mm de la región de la matáfisis tibial con el fin de
restringir las mediciones a la parte esponjosa secundaria. Se usan
las secciones de 4 \mum para determinar índices relacionados con
el volumen óseo, estructura ósea y resorción ósea, mientras que se
usan las secciones de 10 \mum para determinar índices relacionados
con la formación ósea y el recambio óseo.
(1) Área de metáfisis total (TV, mm^{2}): área
de metáfisis entre 1,2 mm y 3,6 mm distal respecto a la unión placa
de crecimiento-epífisis. (2) Área de hueso
trabecular (BV, mm^{2}): área total de trabéculas dentro de la
TV. (3) Perímetro de hueso trabecular (BS, mm): longitud del
perímetro total de las trabéculas. (4) Volumen de hueso trabecular
(BV/TV, %): BV / TV x 100. (5) Número de hueso trabecular (TBN,
nº/mm): 1,199 /2 x BS / TV. (6) Espesor de hueso trabecular (TBT,
\mum): (2000 / 1,199) x (BV / BS). (7) Separación de hueso
trabecular (TBS, \mum): (2000 x 1,199) x
(TV-BV).
(1) Número de osteoclastos (OCN, nº): número
total de osteoclastos dentro del área de metáfisis total. (2)
perímetro de osteoclastos (OCP, mm): longitud de perímetro
trabecular cubierta por osteoclastos. (3) Número de osteoclastos/mm
(OCN/mm, nº/mm): OCN / BS. (4) Perímetro de osteoclastos en
porcentaje (% de OCP, %): OCP / BS x 100.
(1) Perímetro marcado con calceína única (SLS,
mm): longitud total de perímetro trabecular marcado con un marcador
de calceína. (2) Perímetro marcado con calceína doble (DLS, mm):
longitud total de perímetro trabecular marcado con dos marcadores
de calceína. (3) Anchura entre marcadores (ILW, \mum): distancia
promedio entre dos marcadores de calceína. (4) Perímetro de
mineralización en porcentaje (PMS, %): (SLS / 2 + DLS) / BS x 100.
(5) Tasa de aposición mineral (MAR, \mum/día): ILW / intervalo
entre marcadores. (6) Tasa de formación ósea / ref. de superficie.
(BFR/BS, \mum^{2}/d/\mum): (SLS / 2 + DLS) x MAR / BS. (7)
Tasa de recambio óseo (BTR, %/y): (SLS / 2 + DLS) x MAR / BV x
100.
Se usa un sistema de histomorfometría Bioquant
OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones
histomorfométricas estáticas y dinámicas del hueso cortical de la
diáfasis tibial. Se miden el área tisular total, el área de la
cavidad de la médula, el perímetro perióstico, el perímetro
endocortical, el perímetro marcado de manera única, el perímetro
marcado de manera doble y la anchura entre marcadores las
superficies tanto peróstica como endocortical, y se calculan el
área de hueso cortical (área tisular total - área de la cavidad de
la médula), el área de hueso cortical en porcentaje (área
cortical/área tisular total x 100), el área de la médula en
porcentaje (área de la cavidad de la médula/área tisular total x
100), perímetro marcado perióstico y endocortical en porcentaje
[(perímetro marcado de manera única/2+perímetro marcado de manera
doble) / perímetro total x 100], la tasa de aposición mineral
(anchura entre marcadores/intervalos) y la tasa de formación ósea
[tasa de aposición mineral x [perímetro marcado de manera
única/2+perímetro marcado de manera doble) / perímetro total].
Puede calcularse la estadística usando los
paquetes StatView 4,0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Se
usan la prueba de análisis de la varianza (ANOVA) seguido por PLSD
de Fisher para comparar las diferencias entre grupos.
Se generan ADNc que representan los marcos de
lectura abiertos completos de los receptores EP_{2} y EP_{4}
humanos mediante reacción en cadena de la polimerasa con
transcriptasa inversa usando cebadores de oligonucleótidos basados
en secuencias publicadas (1,2) y ARN de células de riñón humanas
primarias (EP_{2}) o células de pulmón humanas primarias
(EP_{4}) como moldes. Se clonan ADNc en el sitio de clonación
múltiple de pcDNA3 (Invitrogen) y se usan para transfectar células
de riñón embrionarias humanas 293-S mediante
coprecipitación con fosfato de calcio. Se expanden colonias
resistentes a G418 y se someten a prueba para determinar su unión a
[3-H]PGE2 específica. Se caracterizan
adicionalmente los transfectantes que demuestran altos niveles de
unión a [3-H]PGE2 específica mediante
análisis de Scatchard para determinar la Bmax y Kds para PGE2. Las
líneas seleccionadas para la selección de compuestos tienen
aproximadamente 338.400 receptores por célula y una Kd = 12 nM para
PGE2 (EP_{2}), y aproximadamente 256.400 receptores por célula y
una Kd = 2,9 nM para PGE2 (EP_{4}). La expresión constitutiva de
ambos receptores en células 293-S es despreciable.
Las células se mantienen en RPMI complementado con suero bovino
fetal (10% final) y G418 (700 \mug/ml final).
Se determinan las respuestas a AMPc en las
líneas 293-S/EP_{2} y
293-S/EP_{4} separando las células de los frascos
de cultivo en 1 ml de PBS deficiente en Ca++ y Mg++ mediante golpeo
vigoroso, añadiendo RPMI libre de suero hasta una concentración
final de 1 x 10^{6} células/ml y añadiendo
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) hasta una concentración final de 1 mM. Se toma
inmediatamente una alícuota de mililitro de la suspensión celular
en tubos de microcentrífuga con tapón de rosca de 2 ml y se incuban
durante 10 minutos, sin tapar, a 37ºC, CO_{2} al 5%, humedad
relativa del 95%. Entonces se añade el compuesto que va a someterse
a prueba a las células a diluciones de 1:100 de manera que las
concentraciones de DMSO o etanol finales son del 1%. Inmediatamente
tras añadir el compuesto, se tapan los tubos, se mezclan
invirtiéndolos dos veces y se incuban a 37ºC durante 12 minutos.
Entonces se lisan las muestras mediante incubación a 100ºC durante
10 minutos y se enfrían inmediatamente en hielo durante 5 minutos.
Se sedimentan los desechos celulares mediante centrifugación a 1000
X g durante 5 minutos, y se transfieren los lisados clarificados a
tubos nuevos. Se determinan las concentraciones de AMPc usando un
kit de radioinmunoensayo de AMPc disponible comercialmente
(NEK-033, NEN/ DuPont) tras diluir los lisados
clarificados 1:10 en tampón de ensayo RIA de AMPc. Normalmente, se
tratan las células con 6-8 concentraciones del
compuesto que va a someterse a prueba en incrementos de 1 log. Se
realizan los cálculos de la CE50 en una calculadora portátil 32SII
de Hewlett Packard usando análisis de regresión lineal sobre la
parte lineal de la curvas de respuesta a la dosis.
1. Regan, J.W. Bailey, T.J.
Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M.
Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M.
Woodward, D.F. y Gilo, D.W. 1994 Cloning of a
Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the
Pharmaclogically Defined EP_{2} Subtype. Mol. Pharmacology
46: 213-220.
2. Bastien, L., Sawyer, N.,
Grygorczyk, R., Metters, K., y Adam, M.
1994 Cloning, Functional Expression, and Characterization of
the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol.
Chem Vol 269, 16: 11873-11877.
Preparación de las membranas: Todas las
operaciones se realizan a 4ºC. Se recogen células transfectadas que
expresan receptores de prostaglandina E2 tipo 1 (EP_{1}), tipo 2
(EP_{2}), tipo 3 (EP_{3}) o tipo 4 (EP_{4}) y se suspenden
hasta 2 millones de células por ml en tampón A
[Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1
mM, péptido Pefabloc 1 mM, (Sigma, St. Louis, MO), péptido
fosforamidon 10 \muM, (Sigma, St. Louis, MO), péptido pepstatina
A 1 \muM, (Sigma, St. Louis, MO), péptido Elastatinal 10 \muM,
(Sigma, St. Louis, MO), péptido antipaina 100 \muM, (Sigma, St.
Louis, MO)]. Éstas se lisan mediante sonicación con un sonicador
Branson (modelo nº 250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury,
CT) en 2 ráfagas de quince segundos. Se eliminan los desechos y
células no lisadas mediante centrifugación a 100 x g durante 10 min.
Entonces se recogen las membranas mediante centrifugación a 45.000
x g durante 30 minutos. Se resuspenden las membranas sedimentadas
hasta 3-10 mg de proteína por ml, determinándose la
concentración de proteína según el procedimiento de Bradford
[Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Entonces se
almacenan las membranas resuspendidas congeladas a -80ºC hasta su
uso.
Ensayo de unión: Se descongelan membranas
preparadas tal como anteriormente y se diluyen hasta 1 mg de
proteína por ml en tampón A. Se combina un volumen de preparación
de membrana con 0,05 volúmenes de compuesto de prueba o tampón y un
volumen de 3H-prostaglandina E2 3 nM (nº TRK 431,
Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón A. Se incuba la mezcla
(volumen total de 205 \mul) durante 1 hora a 25ºC. Entonces se
recuperan las membranas mediante filtración a través de filtros de
fibra de vidrio de tipo GF/C (nº 1205-401, Wallac,
Gaithersburg, MD) usando un colector Tomtec (modelo Mach II/96,
Tomtec, Orange, CT). Las membranas con
3H-prostaglandina E2 unida quedan atrapadas en el
filtro, el tampón y la 3H-prostaglandina E2 no unida
pasan a través del filtro hasta el residuo. Entonces se lava cada
muestra 3 veces con 3 ml de [Tris-HCl 50 mM (pH
7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM]. Entonces se secan los filtros
mediante calentamiento en un horno microondas. Para determinar la
cantidad de 3H-prostaglandina unida a las membranas,
se colocan los filtros secados en bolsas de plástico con fluido de
centelleo y se cuentan en un lector LKB 1205 Betaplate (Wallac,
Gaithersburg, MD). Se determinan las CI50 a partir de la
concentración de compuesto de prueba requerida para desplazar el 50%
de la 3H-prostaglandina E2 unida de manera
específica.
Técnica de fracturas: Se anestesian ratas
Sprage-Dawley de 3 meses de edad con ketamina. Se
realiza una incisión de 1 cm en orientación anteromedial de la
parte proximal de la tibia o del fémur derechos. A continuación se
describe la técnica quirúrgica de la tibia. La incisión se lleva
hasta el hueso, y se perfora un orificio de 1 mm a 4 mm proximal
con respecto a la orientación distal de la tuberosidad tibial a 2 mm
medial con respecto a la protuberancia anterior. Se realiza un
enclavijamiento intramedular con un tubo de acero inoxidable de 0,8
mm (carga máxima de 36,3 N, rigidez máxima de 61,8 N/mm, sometido a
prueba en las mismas condiciones que los huesos). No se realiza
escariado del canal medular. Se produce una fractura cerrada
normalizada 2 mm por encima de la unión tibiofibular mediante
flexión en tres puntos usando pinzas ajustables especialmente
diseñados con mordazas romas. Para minimizar el daño al tejido
blando, se tiene cuidado de no desplazar la fractura. Se cierra la
piel con suturas de nylon de monofilamento. Se realiza la operación
en condiciones estériles. Se toman radiografías de todas las
fracturas inmediatamente tras el enclavijamiento, y se excluyen los
animales con fracturas fuera del área de diáfisis especificada o
con clavos desplazados. Se dividen aleatoriamente los animales
restantes en los siguientes grupos con 10-12
animales por cada subgrupo para someter a prueba la consolidación
de las fracturas. El primer grupo recibe una sonda nasogástrica
diaria de vehículo (agua:etanol al 100% = 95:5) a 1 ml/rata,
mientras que los otros reciben una sonda nasogástrica diariamente
desde 0,01 mg/kg/día hasta 100 mg/kg/día del compuesto que va a
someterse a prueba (1 ml/rata) durante 10, 20, 40 y 80 días.
A los 10, 20, 40 y 80 días, se anestesian
10-12 ratas de cada grupo con ketamina y se les
realiza la autopsia mediante exsanguinación. Se extirpan ambos
huesos tibiofibulares mediante disección y se despojan de todos los
tejidos blandos. Se almacenan huesos de 5-6 ratas
por cada grupo en etanol al 70% para el análisis histológico, y se
almacenan huesos de otras 5-6 ratas por cada grupo
en una disolución de Ringer tamponada (+4ºC, pH 7,4) para las
radiografías y pruebas biomecánicas que se realicen.
Análisis histológico: Los procedimientos
para el análisis histológico de hueso fracturado se han publicado
previamente por Mosekilde y Bak (The Effects of Growth Hormone on
Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:
19-27, 1993). En resumen, se sierra el lado de la
fractura 8 mm a cada lado de la línea de fractura, se embebe sin
descalcificar en metacrilato de metilo y se cortan secciones
frontales en un micrótomo Polycut de Reichert-Jung
(8 \mum de espesor). Se usan secciones medias frontales sometidas
a tinción tricrómica de Masson (incluyendo tanto la tibia como la
fíbula) para la visualización de la respuesta celular y tisular a
la consolidación de la fractura con y sin tratamiento. Se usan
secciones teñidas con rojo sirio para demostrar las características
de la estructura callosa y para diferenciar entre el hueso fibroso y
el hueso laminar en el sitio de la fractura. Se realizan las
siguientes mediciones: (1) hueco de la fractura (medido como la
distancia más corta entre los extremos de hueso cortical en la
fractura), (2) longitud del callo y diámetro del callo, (3) área de
volumen óseo total del callo, (4) tejido óseo por área tisular
dentro del área del callo, (5) tejido fibroso en el callo, (6) área
de cartílago en el callo.
Análisis biomecánico: Los procedimientos
para el análisis biomecánico se han publicado previamente por Bak y
Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif
Tissue Int 45: 292-297, 1989). En resumen, se toman
radiografías de todas las fracturas antes de la prueba biomecánica.
Se analizan las propiedades mecánicas de las fracturas que
consolidan mediante un procedimiento de flexión en tres o cuatro
puntos destructivo. Se determinan la carga máxima, rigidez, energía
a carga máxima, desviación a carga máxima y tensión máxima.
Técnica de fractura: se usan en el
estudios perros beagle machos o hembras de aproximadamente 2 años de
edad. Se producen fracturas radiales transversales mediante carga
lenta continua en flexión en tres puntos tal como se describe por
Lenehan et al. (Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker,
D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J
Orthop Res 3: 499-507; 1985). Se empuja el alambre a
través del sitio de fractura para garantizar la ruptura anatómica
completa del hueso. Después de eso, se logra la administración
local de agonistas de EP_{2} al sitio de fractura mediante la
liberación lenta del compuesto administrado mediante inyección del
compuesto en un gel o matriz, gránulos de liberación lenta o
minibombas Alzet durante 10, 15 ó 20 semanas.
Análisis histológico: Los procedimientos
para el análisis histológico de hueso fracturado se han publicado
previamente por Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.;
Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects
of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J.
Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) y Mosekilde y Bak
(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A
Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993).
En resumen, se sierra el lado de la fractura 3 cm a cada lado de la
línea de fractura, se embebe sin descalcificar en metacrilato de
metilo y se cortan secciones frontales en un micrótomo Polycut de
Reichert-Jung (8 \mum de espesor). Se usan
secciones medias frontales sometidas a tinción tricrómica de Masson
(incluyendo tanto la tibia como la fíbula) para la visualización de
la respuesta celular y tisular a la consolidación de la fractura
con y sin tratamiento. Se usan secciones teñidas con rojo sirio para
demostrar las características de la estructura callosa y para
diferenciar entre el hueso fibroso y el hueso laminar en el sitio
de la fractura. Se realizan las siguientes mediciones: (1) hueco de
la fractura (medido como la distancia más corta entre los extremos
de hueso cortical en la fractura), (2) longitud del callo y diámetro
del callo, (3) área de volumen óseo total del callo, (4) tejido
óseo por área tisular dentro del área del callo, (5) tejido fibroso
en el callo, (6) área de cartílago en el callo.
Análisis biomecánico: Los procedimientos
para el análisis biomecánico se han publicado previamente por Bak y
Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif
Tissue Int 45: 292-297, 1989) y Peter et al.
(Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seed o,
J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on Fracture Healing and
Bone Remodeling in Dogs. J: Orthop. Res. 14: 74-70,
1996). En resumen, se toman radiografías de todas las fracturas
antes de la prueba biomecánica. Se analizan las propiedades
mecánicas de las fracturas que consolidan mediante un procedimiento
de flexión en tres o cuatro puntos destructivo. Se determinan la
carga máxima, rigidez, energía a carga máxima, desviación a carga
máxima y tensión máxima.
Según los protocolos anteriores, se sometieron a
prueba los siguientes compuestos para determinar su unión selectiva
con receptores de prostaglandina E (EP) (véase el protocolo
anterior). Además, también se sometieron a prueba estos compuestos
para determinar su capacidad para estimular la producción de AMP
cíclico (véase el protocolo anterior) y para estimular la formación
ósea in vivo (véase el protocolo anterior).
I. Ácido
(3-{[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-acético.
II. Ácido
7-{[4-(1-hidroxi-hexil)-bencil]-metansulfonil-amino}-heptanoico.
III. Ácido
7-[(4-hidroxi-nonil)-metansulfonil-amino]-heptanoico.
IV. Ácido
7-[(2'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-metansulfonil-amino]-heptanoico.
V. Ácido
7-[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-heptanoico.
VI. Ácido
7-{[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-metansulfonil-amino}-heptanoico.
VII. Ácido
5-(3-{[3-(3-cloro-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico.
VIII. Ácido
[3-({[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-metansulfonil-amino}-metil)-fenil]-acético.
IX.
N-[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-metansulfonamida.
Los compuestos enumerados anteriormente tenían
una selectividad de más de 5 veces para el subtipo de receptor
EP_{2} en comparación con los subtipos de receptor EP_{1},
EP_{3} o EP_{4}. Los compuestos enumerados anteriormente
también aumentaron la producción de de AMP cíclico y aumentaron
significativamente la formación ósea y la densidad mineral ósea
in vivo en los modelos animales anteriores de
osteoporosis.
La administración de los compuestos de esta
invención puede ser mediante cualquier procedimiento que administra
un compuesto de esta invención de manera sistémica y/o local (por
ejemplo, en el sitio de la fractura ósea, osteotomía o cirugía
ortopédica). Estos procedimientos incluyen vías orales,
parenterales, vías intraduodenales, etc. Generalmente, los
compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero puede
utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intramedular o en los sitios de la
fractura ósea), por ejemplo, cuando la administración oral es
inapropiada para el objetivo inmediato o cuando el paciente no
puede ingerir el fármaco.
Los compuestos se usan para el tratamiento y
estimulación de la consolidación de fracturas óseas y osteotomías
mediante la aplicación local (por ejemplo, en los sitios de
fracturas óseas de osteotomías) de los compuestos de esta invención
o composiciones de los mismos. Los compuestos de esta invención se
aplican en los sitios de las fracturas óseas u osteotomías, por
ejemplo, mediante inyección del compuesto en un disolvente adecuado
(por ejemplo, un disolvente aceitoso tal como aceite de maní) en la
placa de crecimiento del cartílago o bien, en casos de cirugía
abierta, mediante aplicación local a la misma de tales compuestos en
un disolvente adecuado tal como cera ósea, polvo óseo
desmineralizado, cementos óseos poliméricos, sellantes óseos, etc.
Como alternativa, puede lograrse la aplicación local aplicando una
disolución o dispersión del compuesto en un vehículo adecuado sobre
la superficie de, o incorporándolo en, implantes sólidos o
semisólidos usados convencionalmente en la cirugía ortopédica, tal
como malla Dacron, gel-espuma y hueso de Kiel, o
prótesis.
Pueden administrarse conjuntamente dos
compuestos diferentes de esta invención simultánea o secuencialmente
en cualquier orden, o puede administrarse una única composición
farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de fórmula I
tal como se describió anteriormente y un segundo compuesto tal como
se describió anteriormente en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En cualquier caso, la cantidad y momento de un
compuesto administrado dependerá, por supuesto, del sujeto al que
está tratándose, de la gravedad de la dolencia, de la forma de
administración y del criterio del medico encargado. Por tanto,
debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones
facilitadas a continuación son una directriz y el médico puede
ajustar las dosis del fármaco para lograr el tratamiento (por
ejemplo, aumento de la masa ósea o prevención de pérdida de masa
ósea) que el médico considere apropiado para el paciente. Al
considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe
equilibrar una variedad de factores tales como el nivel de partida
de la masa ósea, edad del paciente, presencia de enfermedad
preexistente, así como presencia de otras enfermedades (por
ejemplo, cardiovascular).
En general, se usa una cantidad de un compuesto
de esta invención que es suficiente para aumentar la masa ósea
hasta un nivel que está por encima del umbral de fractura ósea (tal
como se detalla en el estudio de la Organización Mundial de la
Salud citado previamente en el presente documento).
En general, una dosificación eficaz para los
agentes selectivos para EP_{2} descritos anteriormente está en el
intervalo de 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, preferiblemente de
0,01 mg/kg/día a 50 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente en forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos uno de los compuestos de la invención junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por tanto,
los compuestos de esta invención pueden administrarse
individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral,
parenteral, rectal o transdérmica convencional.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones,
comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos y similares. Se emplean
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato
de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con diversos
disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata
o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de unión
tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles
para fines de preparación de comprimidos. También se emplean
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina llenas blandas y duras; los materiales preferidos con
respecto a esto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para su administración oral, los
compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes
emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de los mismos.
Para fines de administración parenteral, pueden
emplearse disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de
las correspondientes sales solubles en agua. Tales disoluciones
acuosas pueden estar tamponadas de manera adecuada, si es necesario,
y el diluyente líquido se vuelve en primer lugar isotónico con
solución salina o glucosa suficiente. Estas disoluciones acuosas son
especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Con respecto a esto,
los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse todos
fácilmente mediante técnicas convencionales bien conocidas por los
expertos en la técnica.
Para fines de administración transdérmica (por
ejemplo, tópica), se preparan disoluciones estériles diluidas,
acuosas o parcialmente acuosas (habitualmente en una concentración
de aproximadamente el 0,1% al 5%), similares por lo demás a las
disoluciones parenterales anteriores.
Se conocen procedimientos de preparación de
diversas composiciones farmacéutica con una cierta cantidad de
principio activo, o resultarán evidentes a la luz de esta
descripción, para los expertos en la técnica. Para ejemplos de
procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden contener un 0,1%-95% del/de los compuesto(s)
de esta invención, preferiblemente un 1%-70%. En cualquier caso, la
composición o formulación que va a administrarse contendrá una
cantidad de un/unos compuesto(s) según la invención en una
cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto al
que está tratándose, por ejemplo, un trastorno óseo.
Los compuestos de esta invención, solos o bien
en combinación entre sí o con otros compuestos, se administrarán
generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos
de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el
alcance de la presente invención.
En las formulaciones que siguen, "principio
activo" significa un compuesto de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando lo
siguiente:
Se prepara una formulación de comprimido usando
los ingredientes a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Los componentes se combinan y comprimen para
formar comprimidos.
Como alternativa, se componen comprimidos que
contienen cada uno 0,25-100 mg de principios activos
tal como sigue:
Formulación
3
Se hacen pasar los principios activos, almidón y
celulosa a través de un tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezclan
minuciosamente. Se mezcla la disolución de polivinilpirrolidona con
los polvos resultantes que luego se hacen pasar a través de un
tamiz U.S. de malla nº 14. Se secan los gránulos así producidos a
50º-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla nº 18.
Entonces se añaden a los gránulos el carboximetilalmidón sódico,
estearato de magnesio y talco que se han hecho pasar previamente a
través de un tamiz U.S. de malla nº 60, que tras el mezclado, se
comprimen en una máquina de comprimidos para producir
comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen cada una
0,25-100 mg de principio activo por dosis de 5 ml
tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Se hace pasar el principio activo a través de un
tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta lisa. Se diluyen la
disolución de ácido benzoico, aroma y color y con algo de agua y se
añaden, con agitación. Entonces se añade agua suficiente para
producir el volumen requerido. Se prepara una disolución de aerosol
que contiene los siguientes ingredientes:
\newpage
Formulación
5
Se mezcla el principio activo con etanol y se
añade la mezcla a una parte del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC
y se transfiere a un dispositivo de llenado. Entonces se alimenta la
cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el propulsor restante. Entonces se ajustan unidades de válvula
al recipiente.
Se preparan supositorios tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Se hace pasar el principio activo a través de un
tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados fundidos previamente usando el mínimo calor
necesario. Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorio
de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
7
Se administra la disolución de los ingredientes
anteriores por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
El principio activo anterior también puede ser
una combinación de agentes.
Claims (15)
1. Uso de un agonista del subtipo de receptor
EP_{2} selectivo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende
osteoporosis, osteotomía, pérdida de la masa ósea juvenil
idiopática, pérdida de la masa ósea asociada con periodontitis,
osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida
por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización,
osteoporosis inducida por heparina, osteoporosis inducida por
agentes inmunosupresores, pérdida de masa ósea alveolar, desviación
de columna, pérdida de altura y fractura de hueso en un
mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
enfermedad se selecciona del grupo que comprende osteoporosis,
osteotomía, pérdida de la masa ósea juvenil idiopática y pérdida de
la masa ósea asociada con periodontitis.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el mamífero es un ser humano.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el
ser humano es un hombre o una mujer postmenopáusica de más de 60
años de edad.
5. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que el agonista de EP_{2} es selectivo en al menos 10 veces
para el subtipo de receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de
receptor EP_{1}, EP_{3} y EP_{4}.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el
agonista de EP_{2} es selectivo en al menos 100 veces para el
subtipo de receptor EP_{2} con respecto a los subtipos de
receptor EP_{1}, EP_{3} y EP_{4}.
7. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que se administran de 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día del
agonista de EP_{2} selectivo.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que se
administran de 0,01 mg/kg/día a 50 mg/kg/día del agonista de
EP_{2}.
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el agonista de EP_{2}
es
- \quad
- ácido (3-([(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-metil)-fenil)-acético;
- \quad
- ácido 7-([4-(1-hidroxi-hexil)-bencil]-metansulfonil-amino}-heptanoico;
- \quad
- ácido 7-[(4-hidroxi-nonil)-metansulfonil-amino]-heptanoico;
- \quad
- ácido 7-[(2'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-metansulfonil-amino]-heptanoico;
- \quad
- ácido 7-[(4-butil-bencil)-metansulfonil-amino]-heptanoico;
- \quad
- ácido 7-([2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-metansulfonil-amino)-heptanoico;
- \quad
- ácido 5-(3-([3-(3-cloro-fenil)-propil]-metansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico;
- \quad
- ácido trans-[3-({[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-metansulfonil-amino}-metil)-fenil]-acético; o
- \quad
- N-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-1H-tetrazol-5-il)-hexil]metansulfonamida.
10. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de osteoporosis secundaria.
11. El uso según la reivindicación 10, para el
tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides,
osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida
por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina u
osteoporosis inducida por agentes inmunosupresores.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, en el que dicho uso es para el tratamiento de una fractura
de hueso en un mamífero.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
agonista de EP_{2} selectivo se aplica localmente al sitio de
fractura de hueso.
14. Uso según las reivindicaciones 12 ó 13, en
el que se administran aproximadamente de 0,01 mg/kg/día a 10
mg/kg/día del agonista de EP_{2}.
15. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho uso es para potenciar la consolidación ósea tras una
reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción
mandibular, potenciar la extensión de huesos largos, potenciar la
tasa de consolidación de un injerto óseo, potenciar el crecimiento
hacia el interior de la prótesis o inducir sinostosis vertebral en
un mamífero.
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