ES2303553T3 - Estabilizacion de agentes activos por formulacion en forma de nano particulas. - Google Patents
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Abstract
Un método para estabilizar químicamente y así reducir la velocidad de degradación de un fármaco poco soluble seleccionado a partir de paclitaxel y un fármaco que contiene un anillo de lactona macrocíclico, comprendiendo el método formular las partículas del fármaco en una composición de fármaco en nanopárticulas estable por un método que comprende combinar las partículas del fármaco con al menos un estabilizador de la superficie no reticulado, en el que después de dicha combinación al menos un estabilizador de la superficie no reticulado se adsorbe a la superficie de las partículas del fármaco, y dichas partículas del fármaco tienen un tamaño de partículas promedio eficaz de menos de aproximadamente 2 micras.
Description
Estabilización de agentes activos por
formulación en forma de nanopartículas.
La presente invención se refiere a métodos para
estabilizar químicamente paclitaxel y fármacos que contienen un
anillo de lactona macrocíciclo, que comprenden formular el agente
activo en una composición en nanopárticulas. La composición en
nanopárticulas comprende al agente activo y uno o varios
estabilizadores de la superficie adheridos a la superficie del
agente activo.
Los agentes activos están sujetos a la
degradación. Tal descomposición o degradación pueden ser debida a la
hidrólisis, oxidación, isomerización, epimerización, o fotólisis. La
velocidad de degradación o descomposición varía bastante dependiendo
de la naturaleza estructural, física y química del agente activo. La
velocidad de descomposición también está considerablemente afectada
a menudo por numerosos factores exógenos, incluyendo la temperatura,
luz, radiación, enzimas u otros catalizadores, pH y la fuerza iónica
de la solución, el tipo de disolvente y la especie tampón.
La inestabilidad química debida a la degradación
o la descomposición es altamente indeseable por varios motivos. Por
ejemplo, cuando un compuesto químico es un agente farmacéutico, la
degradación disminuye su eficacia y acorta su duración eficaz.
Además, la disminución en el contenido del ingrediente activo en una
preparación farmacéutica proporciona el cálculo de una dosificación
eficaz imprevisible y difícil. Además, el agente químico degradado
puede tener efectos secundarios altamente indeseables o hasta
severamente tóxicos.
Como la estabilidad química es un aspecto
crítico en el diseño y la fabricación, así como en la revisión
reguladora y la aprobación, de las composiciones farmacéuticas y de
las formas de dosificación, se han llevado a cabo en los últimos
años estudios extensos y sistemáticos sobre los mecanismos y la
cinética de descomposición de agentes farmacéuticos. Para una breve
revisión, véase Alfred Martin, Physical Pharmacy: Physical
Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 4ª edición,
pp. 305-312 (Lee y Febiger, Filadelfia, 1993).
Varios métodos han sido inventados para alcanzar
una mejor estabilidad química de un compuesto, incluyendo la
alteración de parámetros ambientales, tales como el tipo de tampón,
pH, temperatura de almacenaje y la eliminación de iones catalíticos
o iones necesarios para la actividad enzimática usando agentes
quelantes.
Otros métodos incluyen convertir el fármaco en
un profármaco más estable que, en condiciones fisiológicas, es
tratado para transformarlo en una forma biológicamente activa del
compuesto.
Otro método para mejorar la estabilidad química
de los agentes farmacéuticos emplea nuevos diseños de formas de
dosificación. Los diseños de formas de dosificación que mejoran la
estabilidad química de un fármaco incluyen cargar fármacos en
liposomas o polímeros, por ejemplo, durante la polimerización de la
emulsión. Sin embargo, tales técnicas tienen problemas y
limitaciones. Por ejemplo, a menudo se requiere un fármaco soluble
en lípidos para preparar un liposoma adecuado. Además, se pueden
requerir cantidades inacceptablemente grandes de liposoma o polímero
para preparar la dosis de fármaco unitaria. Incluso además, las
técnicas para preparar tales composiciones farmacéuticas tienden a
ser complejas. Finalmente, la eliminación de contaminantes al final
del procedimiento de fabricación por polimerización de la emulsión,
tal como un monómero potencialmente tóxico que no ha reaccionado o
iniciador, puede ser difícil y cara.
Otro ejemplo de una forma de dosificación que
puede ser usada para aumentar la estabilidad de un agente
administrado es un dispositivo monolítico, que es una matriz
polimérica que controla la velocidad en todas partes, cuyo fármaco
es disuelto o dispersado. Aún otro ejemplo más de tal forma de
dosificación es un dispositivo de encapsulación, que es una forma de
dosificación del tipo carcasa que tiene un fármaco contenido dentro
de una membrana que controla la velocidad.
Una forma de dosificación encapsulada ejemplar
es descrita en la patente de EE.UU. Nº. 4.725.442, que se refiere a
materiales farmacéuticos insolubles en agua solubilizados en un
líquido orgánico e incorporados en microcápsulas de fosfolípidos.
Una desventaja de esta forma de dosificación son los efectos tóxicos
de los líquidos orgánicos solubilizantes. Otros métodos para formar
formas de dosificación encapsuladas de microcápsulas de medicamentos
farmacéuticos incluyen micronizar un fármaco ligeramente soluble por
agitación a alta velocidad o pulverización de impacto de una mezcla
del fármaco y un alcohol de azúcar o azúcar junto con excipientes
adecuados o diluyentes. Véase, por ejemplo, el documento EP
411.629A. Una desventaja de este método es que las partículas del
fármaco resultantes son más grandes que las obtenidas por
trituración. Otro método más para formar una forma de dosificación
encapsulada se refiere a la polimerización de monómero en presencia
de un material farmacéutico activo y un tensioactivo para producir
la microencapsulación de pequeñas partículas (International
Journal of Pharmaceutics, 52: 101-108
(1989)). Este procedimiento, sin embargo, produce composiciones que
contienen contaminantes, tales como monómeros tóxicos, que son
difíciles de eliminar. La eliminación completa de tales monómeros
puede ser cara, particularmente cuando se lleva a cabo a una escala
de fabricación. Una forma de dosificación encapsulada también puede
ser formada por la co-dispersión de un fármaco o un
agente farmacéutico en agua con gotitas de un polímero de
carbohidrato (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº. 4.713.249
y el documento WO 84/00294). La desventaja principal de este
procedimiento es que en muchos casos, se requiere un codisolvente
orgánico solubilizante para el procedimiento de encapsulación. La
eliminación de trazas de tales codisolventes dañosos puede originar
un procedimiento caro de fabricación.
Las composiciones en nanopárticulas,
primeramente descritas en la patente de EE.UU. Nº. 5.145.684 ("la
patente 684"), son partículas que consisten en un agente poco
soluble activo que tiene adsorbido en su superficie un estabilizador
de la superficie no reticulado. La patente 684 también describe
métodos para preparar tales composiciones en nanopárticulas. La
patente 684 muestra que las composiciones en nanopárticulas son
deseables porque con la disminución en el tamaño de partículas, y el
aumento consiguiente de la superficie específica, una composición
puede exhibir una biodisponibilidad superior.
Los métodos para preparar composiciones en
nanopárticulas son descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU.
N^{os}. 5.518.187 y 5.862.999, ambas con el título "Method of
Grinding Pharmaceutical Substances", la patente de EE.UU. Nº.
5.718.388 con el título "Continuous Method of Grinding
Pharmaceutical Substances" y la patente de EE.UU. Nº. 5.510.118
con el título "Process of Preparing Therapeutic Compositions
Containing Nanoparticles".
Las composiciones en nanopárticulas también son
descritas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N^{os}.
5.298.262 con el título "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to
Prevent Particle Aggregation During Sterilization", 5.302.401 con
el título "Method to Reduce Particle Size Growth During
Lyophilization", 5.318.767 con el título "X-Ray
Contrast Compositions Useful in Medical Imaging", 5.326.552 con
el título "Novel Formulation For Nanoparticulate
X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High
Molecular Weight Non-ionic Surfactants",
5.328.404 con el título "Method of X-Ray Imaging
Using Iodinated Aromatic Propanedioates", 5.336.507 con el título
"Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle
Aggregation", 5.340.564 con el título "Formulations Comprising
Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and
Increase Stability", 5.346.702 con el título "Use of
Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize
Nanoparticulate Aggregation During Sterilization", 5.349.957 con
el título "Preparation and Magnetic Properties of Very Small
Magnetic-Dextran Particles", 5.352.459 con el
título "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle
Aggregation During Sterilization", 5.399.363 y 5.494,683, ambas
con el título "Surface Modified Anticancer Nanoparticles",
5.401.492 con el título "Water Insoluble
Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic
Resonance Enhancement Agents", 5.429.824 con el título "Use of
Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer", 5.447.710 con el
título "Method for Making Nanoparticulate X-Ray
Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight
Non-ionic Surfactants", 5.451.393 con el título
"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical
Imaging", 5.466.440 con el título "Formulations of Oral
Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents
in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays", 5.470.583
con el título "Method of Preparing Nanoparticle Compositions
Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation",
5.472.683 con el título "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic
Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool
and Lymphatic System Imaging", 5.500.204 con el título
"Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging",
5.518.738 con el título "Nanoparticulate NSAID Formulations",
5.521.218 con el título "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives
for Use as X-Ray Contrast Agents", 5.525.328 con
el título "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging", 5.543.133 con el título "Process of Preparing
X-Ray Contrast Compositions Containing
Nanoparticles", 5.552.160 con el título "Surface Modified NSAID
Nanoparticles", 5.560.931 con el título "Formulations of
Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty
Acids", 5.565.188 con el título "Polyalkylene Block Copolymers
as Surface Modifiers for Nanoparticles", 5.569.448 con el título
"Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as
Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions", 5.571.536 con
el título "Formulations of Compounds as Nanoparticulate
Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids", 5.573.749 con el
título "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as
X-Ray Contrast Agents for Biood Pool and Lymphatic
System Imaging", 5.573.750 con el título "Diagnostic Imaging
X-Ray Contrast Agents", 5.573.783 con el título
"Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective
Overcoats", 5.580.579 con el título
"Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using
Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear
Poly(ethylene Oxide) Polymers", 5.585.108 con el título
"Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in
Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays", 5.587.143
con el título "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block
Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate
Compositions", 5.591.456 con el título "Milled Naproxen with
Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer", 5.593.657 con
el título "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by
Non-ionic and Anionic Stabilizers", 5.622.938 con
el título "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals", 5.628.981
con el título "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal
Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral
Gastrointestinal Therapeutic Agents", 5.643.552 con el título
"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging", 5.718.388 con el título "Continuous Method of
Grinding Pharmaceutical Substances", 5.718.919 con el título
"Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen",
5.747.001 con el título "Aerosols Containing Beclomethasone
Nanoparticle Dispersions", 5.834.025 con el título "Reduction
of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced
Adverse Physiological Reactions", 6.045.829 con el título
"Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus
(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers",
6.068.858 con el título "Methods of Making Nanocrystalline
Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease
Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers", 6.153.225 con
el título "Injectable Formulations of Nanoparticulate
Naproxen", 6.165.506 con el título "New Solid Dose Form of
Nanoparticulate Naproxen", 6.221.400 con el título "Methods of
Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors", 6.264.922 con
el título "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle
Dispersions", 6.267.989 con el título "Methods for Preventing
Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle
Compositions", 6.270.806 con el título "Use of
PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for
Nanoparticulate Compositions", 6.316.029 con el título "Rapidly
Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6.375.986 con el título
"Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic
Combination of a Polymeric Surface Stabiliser and Dioctyl Sodium
Sulfosuccinate", 6.428.814 con el título "Bioadhesive
nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers"
y 6.432.381 con el título "Methods for targeting tog delivery to
the upper and/or lower gastrointestinal tract". Además, la
solicitud de patente de EE.UU. Nº. 20020012675 A1, publicada el 31
de enero de 2002 con el título "Controlled Release Nanopartioulate
Compositions", describe composiciones de nanopartículas.
Las composiciones de pequeñas partículas amorfas
son descritas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N^{os}.
4.783.484 con el título "Particulate Composition and Use Thereof
as Antimicrobial Agent", 4.826.689 con el título "Method for
Making Uniformly Sized Particles from
Water-Insoluble Organic Compounds" 4.997.454 con
el título "Method for Making Uniformly-Sized
Particles From Insoluble Compounds", 5.741.522 con el título
"Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of
Uniform-Size for Entrapping Gas Bubbles Within and
Methods" y 5.776.496 con el título "Ultrasmall Porous Particles
for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
En particular, las patentes de EE.UU. N^{os}.
5.399.363 y 5.494.683, ambas con el título "Surface Modified
Anticancer Nanoparticles" se refieren a composiciones en
nanopárticulas de antineoplásicos, incluyendo taxol, también
conocido como paclitaxel. Sin embargo, estas patentes no abordan
medios para superar la inestabilidad química de un agente activo,
tal como el paclitaxel a pH básico. Específicamente, las dos
patentes muestran métodos para preparar composiciones de paclitaxel
en nanopárticulas que son estables a un pH de 7,4. Sin embargo, ésta
no muestra o sugiere que una composición de paclitaxel en
nanopárticulas sea estable a un pH elevado, ta como un pH básico de
9.
Estas referencias describen métodos para
aumentar la biodisponibilidad de agentes activos poco solubles, en
los cuales la clase de "agentes activos" abarcados están
limitados sólo por la solubilidad del agente activo. Por el
contrario, la presente invención se refiere a una clase de fármacos
poco solubles que son inestables en una o varias condiciones
ambientales especificadas. Las dos clases de agentes activos no son
las mismas, ya que todos los agentes activos poco solubles no son
inestables en una o varias condiciones ambientales.
Esto es significativo cuando el pH varía a lo
largo del tracto gastrointestinal (GIT). Si un cáncer es localizado
en una región del GIT, que tiene un pH básico, la forma convencional
de paclitaxel será ineficaz, o poco eficaz, cuando el fármaco se
degrade a un alto pH. Este problema puede ser abordado con formas en
nanopárticulas de paclitaxel, que son estables a alto pH.
La patente de EE.UU. Nº. 5.989.591 de Nagi, con
el título "Rapamycin Formulations for Oral Administration", se
refiere a composiciones de dosis sólidas de rapamicina en las que la
rapamicina puede tener un tamaño de partículas en nanopárticulas.
Véase Nagi y col. 6, líneas 50-55. Sin embargo, Nagi
no muestra que la composición en nanopárticulas de rapamicina sea
estable cuando se expone a un ambiente acuoso. De hecho, Nagi
muestra que la composición en nanopárticulas de rapamicina es
formulada en una forma de dosificación como comprimido, en el que la
rapamicina está presente en un revestimiento de azúcar en un núcleo
sólido. Véase el resumen y col. 3, líneas 45-52.
Esto no muestra o sugiere que una forma
inestable de rapamicina,es decir, la rapamicina expuesta a un
ambiente acuoso, pudiera ser seleccionada y haberse hecho estable
bajo aquel mismo ambiente formulando el fármaco en una composición
en nanopárticulas. Esto es significativo porque las formas de
dosificación en comprimidos tienen un inicio de actividad más largo
comparado con formas de dosificación líquidas o IV. Además, muchos
pacientes infantiles y ancianos son incapaces de tragar formas de
dosificación en comprimidos.
La patente de EE.UU. Nº. 6.267.989 describe
métodos para abordar el crecimiento de cristales y la agregación de
partículas en composiciones en nanopárticulas, mediante el uso de
composiciones en nanopárticulas trituradas en un tamaño de
partículas promedio eficaz óptimo de aproximadamente 150 nm a
aproximadamente 350 nm. La publicación de patente internacional Nº.
WO 99/49S46 describe el uso de combinaciones de fosfolípidos
naturales o sintéticos, un modificante de la superficie cargado como
un fosfolípido de carga altamente purificado y un copolímero de
bloque para estabilizar físicamente partículas de compuestos para
prevenirlos del crecimiento de partículas de la agregación o la
floculación. Así, tanto el documento de EE.UU. Nº. 6.267.989 como el
documento WO 99/49846 describen métodos para estabilizar
físicamente partículas que contienen composiciones para prevenir el
crecimiento de partículas, el crecimiento de cristales y la
agregación de las partículas.
Hay una necesidad en la técnica de un método
para estabilizar agentes activos, que sea eficiente, rentable, y que
no requiera la adición de disolventes potencialmente tóxicos. La
presente invención satisface esta necesidad.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de que ciertos agentes activos que son inestables en
una o varias condiciones ambientales, cuando se formulan en
composiciones en nanopárticulas, son estables en las mismas
condiciones ambientales. Tales condiciones ambientales pueden
incluir la degradación química con el tiempo, la exposición a un pH
no fisiológico y la exposición a moléculas de disolventes.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, los inventores proporcionan un método para estabilizar
químicamente y así reducir la velocidad de degradación de un fármaco
poco soluble seleccionado a partir de paclitaxel y un fármaco que
contiene un anillo de lactona macrocíclico, cuyo método comprende la
formular partículas del fármaco en una composición farmacéutica en
nanopárticulas estable por un método que comprende combinar las
partículas del fármaco con al menos un estabilizador de la
superficie no reticulado, en el que después de dicha combinación al
menos un estabilizador de la superficie no reticulado se adsorbe a
la superficie de las partículas del fármaco, y dichas partículas del
fármaco tienen un tamaño de partículas promedio eficaz de menos de
aproximadamente 2 micras.
El fármaco puede estar presente en una cantidad
seleccionada a partir del grupo que consiste en aproximadamente de
99,5% a aproximadamente 0,001%, aproximadamente de 95% a
aproximadamente 0,1%, y aproximadamente de 90% a aproximadamente
0,5%, en peso basado en el peso combinado total de al menos un
fármaco y al menos un estabilizador de la superficie, no incluyendo
otros excipientes. Al menos un estabilizador de la superficie puede
estar presente en una cantidad seleccionada a partir del grupo que
consiste en de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 99,5%,
aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 95%, y aproximadamente de
0,5% a aproximadamente 90%, en peso, basado en el peso combinado
total de al menos un fármaco y al menos un estabilizador de la
superficie, no incluyendo otros excipientes. La composición de
fármaco en nanopárticulas puede tener un tamaño de partículas
promedio eficaz de menos de aproximadamente 1 micra, menos de
aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de
aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 mn, menos de
aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm o menos de
aproximadamente 50 nm.
La composición de fármaco en nanopárticulas
puede estar en una formulación inyectable. El fármaco puede ser
rapamicina. La rapamicina puede ser estable después de la exposición
a condiciones de hidrólisis. El fármaco puede ser paclitaxel. El
paclitaxel puede ser estable después de la exposición a condiciones
de pH básicas. Las partículas del fármaco pueden estar en una fase
cristalina o en una fase amorfa.
La invención se refiere a un procedimiento para
estabilizar químicamente y así reducir la velocidad de degradación
de un fármaco poco soluble seleccionado a partir de paclitaxel y un
fármaco que contiene un anillo de lactona macrocíclico,
comprendiendo formular las partículas del fármaco en una composición
en nanopárticulas estable. La composición en nanopárticulas
comprende el fármaco poco soluble y uno o varios estabilizadores de
la superficie no reticulados adsorbidos en la superficie del
fármaco. Las composiciones en nanopárticulas tienen un tamaño de
partículas promedio eficaz de menos de aproximadamente dos
micras.
Preferiblemente, el procedimiento es un
procedimiento para estabilizar rapamicina, que es inestable cuando
se expone al agua, que comprende formar una formulación de
rapamicina en nanopárticulas que tiene uno o varios estabilizadores
de la superficie no reticulados adsorbidos en la superficie del
fármaco. La composición en nanopárticulas rapamicina resultante
exhibe una estabilidad muy superior cuando se expone a agua. La
composición farmacéutica preferiblemente comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente
deseado.
El procedimiento también puede ser usado para
estabilizar paclitaxel, que es inestable cuando se expone a un pH
básico, que comprende formar una composición en nanopárticulas de
paclitaxel que tiene uno o varios estabilizadores de la superficie
no reticulados adsorbidos sobre la superficie del fármaco. La
composición de paclitaxel en nanopárticulas resultante exhibe una
estabilidad muy superior cuando se expone a un pH básico. La
composición farmacéutica preferiblemente comprende a un vehículo
farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente
deseado.
Figura 1: Muestra el efecto de NaOH 0,005 N (un
nivel de pH básico) en la velocidad de degradación de paclitaxel
comparado con la velocidad de degradación de una formulación en
nanopárticulas de paclitaxel.
La presente invención se refiere a un método
para estabilizar un fármaco poco soluble seleccionado a partir de
paclitaxel y un fármaco que contiene un anillo de lactona
macrocíclico para reducir la velocidad de degradación del fármaco,
que comprende formular un fármaco en una composición en
nanopárticulas. El fármaco en nanopárticulas es estable bajo las
mismas o diferentes condiciones ambientales en las cuales el fármaco
es inestable antes de la formulación en una composición en
nanopárticulas. Tales una o diferentes condiciones ambientales que
pueden hacer que el fármaco se degrade incluyen la degradación
química con el tiempo, la exposición a un pH no fisiológico y la
exposición a moléculas de disolventes.
El método comprende formular partículas del
fármaco en una composición en nanopárticulas estable. La etapa de
formulación comprende combinar las partículas del fármaco y al menos
un estabilizador de la superficie no reticulado, en el que después
de combinar al menos un estabilizador de la superficie no reticulado
se adsorbe en la superficie de las partículas del fármaco para
producir una composición en nanopárticulas en la cual las partículas
del fármaco tienen un tamaño de partículas promedio eficaz de menos
de aproximadamente 2 micras.
El método reivindicado es distinto de los
métodos de la técnica anterior para preparar composiciones en
nanopárticulas, porque los métodos anteriores no mostraban que un
fármaco seleccionado a partir de paclitaxel y un fármaco que
contiene un anillo de lactona macrocíclico puede volverse estable
formulando el fármaco en una composición en nanopárticulas. Más bien
los métodos anteriores para preparar composiciones en nanopárticulas
muestran que las composiciones en nanopárticulas son deseables
porque pueden aumentar la biodisponibilidad del agente activo
componente.Véase, por ejemplo, la patente EE.UU. Nº. 5.145.684.
La presente invención permite el uso de estos
fármacos que sólo pueden haber sido utilizables en condiciones
limitadas antes de la presente invención. Por ejemplo, el
paclitaxel, un fármaco que es estable sólo en ciertas condiciones de
pH, puede ser formulado para la administración a cualquier nivel de
pH deseado. Esto es deseable cuando el pH varía a lo largo del
tracto gastrointestinal humano. Asimismo los fármacos que son
inestables cuando se exponen a temperaturas elevadas pueden ser
esterilizados con calor sin degradación cuando se formulan en una
composición en nanopárticulas. Esto puede ser útil en la
administración de fármacos a pacientes muy jóvenes o
inmunodeprimidos. Además, la rapamicina, un fármaco que es inestable
cuando se expone al agua (es decir, a la hidrólisis), puede ser
formulado para la administración en una forma líquida. Esto puede
ser beneficioso cuando las formas de dosificación en comprimidos
tienen un inicio más largo de actividad comparando con formas de
dosificación líquida o IV. Además, muchos pacientes infantiles y
ancianos son incapaces de tragar formas de dosificación en
comprimidos.
La inestabilidad química debida a la degradación
es por lo general un resultado de la hidrólisis, oxidación,
isomerización, epimerización o fotólisis. Aparte de la naturaleza
estructural, física, y química del agente activo, la velocidad de
degradación a menudo es determinada por numerosos factores exógenos,
incluyendo la temperatura, la luz, la radiación, las enzimas u otros
catalizadores, el pH y la fuerza iónica de la solución, el tipo de
disolvente o la especie tampón. Sin vircularse a ninguna teoría, una
posibilidad consiste en que las moléculas del estabilizador de la
superficie protejan al fármaco, protegiendo así los grupos químicos
potencialmente lábiles del agente activo de un ambiente
potencialmente hostil. Otra posibilidad consiste en que para una
partícula de fármaco cristalina, la estructura cristalina en una
formulación clasificada en nanopárticulas causa una mayor
estabilidad del agente activo.
Por ejemplo, la rapamicina es rápidamente
degradada cuando se expone a un ambiente acuoso. El esquema de
degradación principal de rapamicina es la división del anillo de
lactona macrocíclico por la hidrólisis de un enlace éster para
formar un ácido seco (SECO). El ácido seco sufre más deshidratación
e isomerización para formar análogos de dicetomorfolina.
Sin embargo, como se describe en los ejemplos
más abajo, cuando la rapamicina es formulada en una composición en
nanopárticulas, se observa mínima o ninguna degradación de
rapamicina, hasta después de una exposición prolongada a un medio
acuoso.
Otro ejemplo de un fármaco que es inestable en
ciertas condiciones ambientales, pero que es estable en una
formulación en nanopárticulas en aquellas mismas condiciones
ambientales es el paclitaxel. Bajo la exposición a pH básico (es
decir, un pH de aproximadamente 9), el paclitaxel se degrada
rápidamente. Ringel et al., J. Pharmac. Exp. Ther.,
242:692-698 (1987).
Sin embargo, cuando el paclitaxel es formulado
en una composición en nanopárticulas, se observa mínima o ninguna
degradación de paclitaxel, incluso cuando la composición es expuesta
a pH básico.
El método para estabilizar un fármaco comprende
formular el fármaco en una formulación en nanopárticulas. La
formulación del agente activo en nanopárticulas comprende al menos
un fármaco y uno o varios estabilizadores de la superficie
adsorbidos a la superficie del(de los) fármaco(s).
Las nanopartículas comprenden un fármaco,
seleccionado a partir de paclitaxel y un fármaco que contiene un
anillo de lactona macrocíclico. El fármaco tiene uno o varios grupos
lábiles o que exhiben inestabilidad química cuando se exponen a
ciertas condiciones ambientales, tales como períodos de almacenaje
prolongados, elevadas temperaturas, pH no fisiológico, luz,
radiación, radiación que causa la fotólisis, enzimas u otros
catalizadores, agua (que puede causar hidrólisis), moléculas
disolventes, agentes oxidantes, radicales libres, y ciclos de
temperaturas de congelación-descongelación. Los
fármacos pueden tener por ejemplo, usos cosméticos, diagnósticos o
biotecnológicos.
El fármaco puede estar presente sustancialmente
en forma de un enantiómero ópticamente puro o como una mezcla,
racémica o de otra forma, de enantiómeros.
Un fármaco terapéutico puede ser una sustancia
farmacéutica, incluyendo sustancias biológicas tales como proteínas
y péptidos, y un fármaco diagnóstico es típicamente un agente de
contraste tal como un agente de contraste de rayos X, o cualquier
otro tipo de material diagnóstico. La partícula de fármaco existe
como una fase discreta, cristalina, fase amorfa, fase
semicristalina, fase semiamorfa, o como sus combinaciones. La fase
cristalina se diferencia de una fase no cristalina o amorfa que es
el resultado de técnicas de precipitación, tales como las descritas
en la patente EP Nº. 275.796.
El fármaco está preferiblemente presente en una
forma esencialmente pura, es poco soluble, y es dispersible en al
menos un medio líquido. Por "poco soluble" se entiende que el
fármaco tiene una solubilidad en un medio de dispersión líquido de
menos de aproximadamente 30 mg/ml, menos de aproximadamente 10
mg/ml, o menos de aproximadamente 1 mg/mL. El medio de dispersión
puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol,
t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano
o glicol.
El fármaco se selecciona a partir de paclitaxel
y un fármaco que contiene un anillo de lactona macrocíclico.
Estabilizadores de la superficie ejemplares
útiles incluyen, pero no están limitados a, excipientes orgánicos e
inorgánicos farmacéuticos conocidos. Tales excipientes incluyen
varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos
naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de la superficie
preferidos incluyen tensioactivos no iónicos, catiónicos e iónicos.
Combinaciones de más de un estabilizador de la superficie pueden ser
usadas en la invención. Los estabilizadores de la superficie no
interactuan químicamente con las partículas de los agentes activos,
y las moléculas individualmente adsorbidas del estabilizador de la
superficie están esencialmente sin reticulaciones
intermoleculares.
Los ejemplos representativos de estabilizadores
de la superficie incluyen hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros aleatorios
de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo,
lauril-sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato,
gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma de acacia,
colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio,
estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol
cetostearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitán, éteres de polioxietilen-alquilo(por
ejemplo, éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados
de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidosde grasos
de sorbitán de polioxietileno (por ejemplo, Tweens® disponible
comercialmente, tal comopor ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI
Speciality Chemicals)); polietilenglicol(por ejemplo,
Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de
polioxietileno, dióxido coloidal de silicio, fosfatos,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol de vinilo)
(PVA), polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tyloxapol, superiona y triton), poloxámeros(por ejemplo,
Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de
etileno y óxido de propileno); poloxaminas(por ejemplo,
Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un
copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición
secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina
(Corporación BASF Wyandotte, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®
(T-1508) (Corporación BASF Wyandotte), Tritons
X-200®, que es un sulfonato de
alquil-aril-poliéter (Rohm y Haas);
Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de
sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.);
p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido
como Olin-1OG® o Surfactant 10-G®
(Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40®
(Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es
C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Compañía Eastman Kodak);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil-\beta-D-tioglucósido;
n-hexil-\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-noil-\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
ocril-\beta-D-tioglucopiranósido;
PEG-fosfolípido, PEG-colesterol,
derivado de PEG-colesterol,
PEG-vitamina A, PEG-vitamina E,
lisozima, y otros similares.
Los ejemplos de estabilizadores de la superficie
catiónicos útiles incluyen, pero no están limitados a, polímeros,
biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y
compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores
zwitteriónicos,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antriul-piridinio, fosfolípidos catiónicos,
quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibren, bromuro de
trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato (PMMTMABr), bromuro de
hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y sulfato de
polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil-metacrilato
de dimetilo.
Otros estabilizadores catiónicos útiles
incluyen, pero no están limitados a, lípidos catiónicos, sulfonio,
fosfonio, y compuestos de amonio cuartenarios, tales como cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
benciI-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro o bromuro de coco trimetil-amonio, cloruro o
bromuro de coco
metil-dihidroxietil-amonio, cloruro
de decil-trietil-amonio, cloruro o
bromuro de
decil-dimetil-hidroxietil-amonio,
cloruro o bromuro de dimetil-hidroxietil
C_{12-15}-amonio, cloruro o
bromuro de
coco-dimetil-hidroxietil-amonio,
metil-sulfato de
miristil-trimetil-amonio, cloruro o
bromuro de
lauril-dimetil-bencil-amonio,
cloruro o bromuro de
lauril-dimetil-(etenoxi)_{4}amonio, cloruro
de N-alquil
(C_{12-18})-dimetilbencil-amonio,
cloruro de N-alquil
(C_{14-18})-dimetil-bencil-amonio,
monohidrato de cloruro de
N-tetradecilidmetilbencil-amonio,
cloruro de dimetil-didecil-amonio,
cloruro de N-alquil y dimetil
(C_{12-14})-1-naftilmetil-amonio,
haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio y sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de
lauril-trimetil-amonio, sal de
alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal de
trialquil-amonio etoxilada, cloruro de
dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de
N-didecildimetil-amonio,
N-tetradecildimetilbencil-amonio,
monohidrato de cloruro, cloruro de N-aIquil
(C_{12-14})-dimetil-1-naftilmetil-amonio
y cloruro de dodecildimetilbencil-amonio, cloruro
de dialquil-bencenoalquil-amonio,
cloruro de lauril-trimetil-amonio,
cloruro de
alquilbencil-metil-amonio, bromuro
de
alquil-bencil-dimetil-amonio,
bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17}
trimetil-amonio, cloruro de
dodecilbencil-trietil-amonio,
cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC),
cloruros de dimetil-amonio, halogenuros de
alquildimetilamonio, cloruro de
triceril-metil-amonio, bromuro de
deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de
tetradeciltrimetilamonio, cloruro de
metil-trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT
10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de
bencil-trimetilamonio, ésteres de colina (tales como
ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio,
compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de
esteariltrimonio y cloruro de di-estearildimonio),
bromuro o cloruro de cetil-piridinio, sales de
haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y
ALKAQUAT^{TM} (Empresa Química Alkaril), sales de
alquil-piridinio; aminas, tales como alquilaminas,
dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de
N,N-dialquilaminoalquilo y
vinil-piridina, sales de amina, tales como acetato
de lauril-amina, acetato de
estearil-amina, sal de alquilpiridinimio, y sal de
alquilimidazolio y óxidos de amina; sales de imida azolinio;
acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios
metilados, tales como poli[cloruro de
dialil-dimetilamonio] y poli-[cloruro de
N-metil-vinil-piridinio]
y guar catiónico.
Tales estabilizadores de la superficie
catiónicos ejemplares y otros estabilizadores de la superficie
catiónicos útiles son descritos en J. Cross y E. Singer, Cationic
Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel
Dekker, 1994); P. y D. Rubhigh (editores), Cationic Surfactants:
Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond,
Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker,
1990).
Estabilizadores no poliméricos primarios
particularmente preferidos son cualquier compuesto no polimérico,
tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un
compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de
halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto
fosforoso cuarternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de
anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un
compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un
compuesto de amonio terciario y los compuestos de amonio
cuarternario de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para
los compuestos de la fórmula
NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
- (i)
- ninguno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (ii)
- uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos los R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos;
- (vi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más;
- (vii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}CH_{2}, donde n > 1;
- (viii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
- (x)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o
- (xii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Tales compuestos incluyen, pero no están
limitados a, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro
de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio,
cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio,
hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina
(Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio
(Quaternium-5), cloruro de
dodecil-dimetil-etilbencil-amonio
(Quaternium-14), Quaternium-22,
Quaternium-26, hectorito de
Quaternium-18, hidrocloruro de
dimetilaminoetilcloruro, hidrocloruro de cisteína, fosfato de éter
de dietanolamonio POE (10)-oletilo, fosfato de éter
oleico de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo,
dimetildioctadecilamoniobentonita de dimetilo, cloruro de
estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, cloruro de
miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de
etilendiamina, hidrocloruro de guanidina,
piridoxina-HCl, hidrocloruro de lofetamina,
hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de
mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio,
policuaternio-1, hidrochloruro de procaína,
cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectonita de estearalconio,
dihidrofluoruro de
estearil-trihidroxietil-propilendiamina,
cloruro de sebo-trimonio, y bromuro de
hexadeciltrimetil-amonio.
La mayor parte de estos estabilizadores de la
superficie son conocidos como excipientes farmacéuticos y son
descritos detalladamente en el Handbook of Pharmaceutical
Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación
Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña
(The Pharmaceutical Press, 2000). Los estabilizadores de la
superficie están comercialmente disponibles y/o pueden ser
preparados por técnicas conocidas en la técnica.
Las composiciones pueden contener partículas de
fámaco en nanopárticulas que tienen un tamaño de partículas promedio
eficaz de menos de aproximadamente 2 micras, menos de
aproximadamente 1 micra, menos de aproximadamente 600 nm, menos de
aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de
aproximadamente 300 mn, menos de aproximadamente 200 nm, menos de
aproximadamente 100 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, según se
mide por métodos de dipersión de la luz, microscopía u otros métodos
apropiados.
Por un tamaño de partículas promedio eficaz
"de menos de aproximadamente 2 micras" se propone que al menos
50% de las partículas del fármaco tienen un tamaño de partículas
promedio en peso de menos de aproximadamente 2 micras cuando se mide
mediante técnicas de dispersión de la luz, microscopía, u otros
métodos apropiados. Preferiblemente, al menos el 70% de las
partículas del fármaco tiene un tamaño de partículas promedio de
menos de aproximadamente 2 micras, más preferiblemente al menos el
90% de las partículas del fármaco tienen un tamaño de partículas
promedio de menos de aproximadamente 2 micras, y aún más
preferiblemente al menos aproximadamente el 95% de las partículas
tienen un tamaño de partículas promedio en peso de menos de
aproximadamente 2 micras.
La cantidad relativa de fármaco y uno o varios
estabilizadores de la superficie puede variar ampliamente. La
cantidad óptima de uno o varios estabilizadores de la superficie
puede depender, por ejemplo, del fármaco particular seleccionado, el
equilibrio hidrófilo lipófilo (HLB), el punto de fusión, y la
solubilidad en agua del estabilizador de la superficie, y la tensión
superficial de las soluciones en agua del estabilizador de la
superficie, etc.
La concentración de al menos un fármaco puede
variar aproximadamente del 99,5% a aproximadamente el 0,001%,
aproximadamente del 95% a aproximadamente el 0,1%, o aproximadamente
del 90% a aproximadamente el 0,5%, en peso, basado en el peso
combinado total de al menos un fármaco y al menos un estabilizador
de la superficie, no incluyendo otros excipientes.
La concentración de al menos un estabilizador de
la superficie puede variar de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente el 99,5%, aproximadamente del 0,1% a aproximadamente
el 95%, y aproximadamente del 0,5% a aproximadamente el 90%, en
peso, basado en el peso combinado total de al menos un fármaco y al
menos un estabilizador de la superficie, no incluyendo otros
excipientes.
Las composiciones del agente farmacéutico en
nanopárticulas puede prepararse usando métodos conocidos en la
técnica tales como, por ejemplo, técnicas de trituración,
homogeneización y precipitación. Los métodos ejemplares para
preparar composiciones en nanopárticulas son descritos en la patente
de EE.UU. Nº. 5.145.684. Los métodos para preparar composiciones en
nanopárticulas también son descritos en las patentes de EE.UU.
N^{os}. 5.518.187, 5.718.388, 5.862.999, 5.665.331; 5.662.883,
5.560.932, 5.543.133, 5.534.270, 5.510.118 y 5.470.583.
La trituración de un agente activo para obtener
una composición en nanopárticulas comprende dispersar partículas del
agente activo en un medio de dispersión líquido en el cual el agente
activo sea poco soluble, seguido de la aplicación de medios
mecánicos en presencia del medio de trituración para reducir el
tamaño de partículas de las partículas del agente activo al tamaño
de partículas deseado promedio eficaz. El medio de dispersión puede
ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol,
t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano
o glicol.
Se puede reducir el tamaño de las partículas del
agente activo en presencia de al menos un estabilizador de la
superficie. De forma alternativa, se pueden poner en contacto las
partículas del agente activo con uno o varios estabilizadores de la
superficie después del desgaste. Otros compuestos, tal como un
diluyente, pueden ser añadidos a la composición del agente
activo/estabilizador de la superficie durante el procedimiento de
reducción de tamaño. Las dispersiones pueden ser fabricadas
continuamente o en un modo estacionario. La dispersión del agente
activo en nanopárticulas resultante puede ser utilizada en
formulaciones de dosificación sólidas o líquidas, tales como
formulaciones de liberación controlada, formulaciones fundidas
rápidas de dosis sólida, formulaciones de aerosol, formulaciones
liofilizadas, comprimidos, cápsulas, pastillas sólidas, polvos,
etc.
Otro método para formar la composición del
agente activo en nanopárticulas deseado es por microprecipitación.
Éste es un método para preparar dispersiones estables de agentes
activos poco solubles en presencia de uno o varios estabilizadores
de la superficie y uno o varios agentes tensioactivos potenciadores
de la estabilidad coloides sin disolventes tóxicos en trazas o
impurezas de metales pesados solubilizadas. Tal método comprende,
por ejemplo: (1) disolver un agente activo en un disolvente
adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución
que comprende al menos un estabilizador de la superficie; y (3)
precipitar la formulación de la etapa (2) utilizando un no
disolvente apropiado. El método puede ser seguido de la eliminación
de cualquier sal formada, si estuviera presente, a partir de la
diálisis o diafiltración y la concentración de la dispersión por
medios convencionales. La dispersión del agente activo en
nanopárticulas resultante puede ser utilizada en formulaciones de
dosificación sólidas o líquidas, tales como formulaciones de
liberación controlada, formulaciones fundidas rápidas de dosis
sólida, formulaciones de aerosol, formulaciones liofilizadas,
comprimidos, pastillas sólidas, polvos, cápsulas, etc.
Los métodos de homogeneización ejemplares para
preparar composiciones en nanopárticulas del agente activo son
descritos en la patente de EE.UU. Nº. 5.510.118, con el título
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles".
Las composiciones en nanopárticulas hechas por
los métodos de la presente invención pueden ser administradas a
seres humanos y animales oralmente, por vía rectal, parenteralmente
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternalmente,
intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (polvos,
ungüentos o gotas), o como una pulverización bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección
parenteral pueden comprender soluciones fisiológicamente estériles
acuosas o no acuosas aceptables, dispersiones, suspensiones o
emulsiones y polvos estériles para la reconstitución en soluciones
estériles inyectables o dispersiones. Los ejemplos de vehículos
adecuados acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes, o vehículos
incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol,
glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales
(tales como el aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tal
como el oleato de etilo.
La fluidez apropiada puede ser mantenida, por
ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como la lecitina,
manteniendo el tamaño de partículas requerido en el caso de
dispersiones, y por el uso de tensioactivos. Las composiciones en
nanopárticulas también pueden contener adyuvantes, tales como
agentes conservates, humectantes, emulsionantes y de distribución.
La prevención del crecimiento de microorganismos puede ser asegurada
con varios agentes antibacterianos y agentes antifungicidas, tales
como paraBen, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y otros similares.
También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como
azúcares, cloruro de sodio y otros similares. La absorción
prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser causada por
el uso de agentes que retrasan la absorción, tal como el
monoestearato de aluminio y la gelatina.
Formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo es mezclado con al menos uno de los siguientes: (a) uno o
varios excipientes inertes (o vehículos), tal como citrato de sodio
o fosfato de dicalcio; (b) cargas o extendedores, tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c)
aglomerantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como
glicerol; (e) agentes de desintegración, tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de
sodio; (f) solución retardantes, tales como parafina; (g)
aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio
cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y
monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y
bentonita; y lubricantes (j), tales como talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos,
lauril-sulfato de sodio o sus mezclas. Para
cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación
también pueden comprender agentes tampón.
Formas de dosificación líquidas para la
administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente
aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de
los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden
comprender diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales
como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes. Los emulsionantes ejemplares son alcohol etílico,
alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales
como el aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de
trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo,
glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles,
ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias,
y otras similares.
Además de tales diluyentes inertes, la
composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes
humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes,
condimentos y agentes aromatizantes.
Los niveles de dosificación reales del fármaco
en las composiciones en nanopárticulas de la invención pueden ser
variados para obtener una cantidad del agente activo que sea eficaz
para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición
particular y el método de administración. El nivel de dosificación
seleccionado por lo tanto depende del efecto terapéutico deseado, de
la ruta de administración, de la duración deseada de tratamiento y
otros factores.
La dosis diaria total de los compuestos
administrados a un huésped en dosis unitaria o dividida puede estar
en las cantidades de, por ejemplo, de aproximadamente 1 nanomol a
aproximadamente 5 micromoles por kilogramo de peso corporal. Las
composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales
cantidades de tales submúltiplos de ello como puede ser usado para
disponer de la dosis diaria. Se sobrentiende, sin embargo, que el
nivel de dosis específico para cualquier paciente particular
dependerá de una variedad de factores incluyendo el peso corporal,
la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo y la ruta de
administración, velocidades de absorción y excreción, la combinación
con otros agentes activos y la severidad de la enfermedad particular
que se trate.
Se proporcionan los ejemplos siguientes para
ilustrar la presente invención.
El objetivo de este ejemplo era determinar el
efecto sobre la estabilidad de paclitaxel a un pH básico cuando el
fármaco es formulado en una composición en nanopárticulas.
Paclitaxel es un diterpenoide natural que se ha
demostrado que tiene un gran potencial como fármaco anticancerígeno.
El paclitaxel puede ser aislado a partir de la corteza del tejo
occidental, Taxums brevifolia, y también es encontrado en
varias otras especies de tejo tales como T. baccata y T.
cuspidata.
Bajo la exposición a un pH básico (es decir, un
pH de aproximadamente 9), el fármaco rápidamente se degrada. Ringel
et al., J. Pharmac. Exp. Ther., 242:
692-698 (1987).
Dos formulaciones de paclitaxel fueron
preparadas: una formulación solubilizada de paclitaxel y una
formulación en nanopárticulas de paclitaxel. La degradación de
paclitaxel para ambas formulaciones fue entonces comparada. Para la
Formulación I, el paclitaxel (Biolyse; Quebec, Canadá) fue
solubilizado en metanol del 1% y 99% de H_{2}O para hacer una
solución de 2% de paclitaxel. La formulación II fue preparada por
trituración de la solución de 2% de paclitaxel con 1% de Plurionic
F108 (BASF) en una botella ámbar de 0,5 onzas (14,17 g) que contenía
7,5 ml de medio de Zirconia dopado con Yttria de 0,5 mm en un molino
de rodillo de cerámica gres estadounidense durante 72 horas. La
composición de paclitaxel triturada resultante tenía un tamaño de
partículas promedio eficaz de aproximadamente 220 nm, como se mide
por un Contador de Coulter (Coulter Electronics Inc.).
Ambos paclitaxel solubilizado (Formulación I) y
paclitaxel en nanopárticulas (Formulación II) fueron incubados con
una solución de NaOH 0,005 N (una solución básica). Al final del
período de incubación, la degradación de base de paclitaxel fue
parada añadiendo a la solución de incubación 1/100 su volumen de HCl
1N. La recuperación de paclitaxel entonces fue medida en varios
períodos de tiempo por HPLC.
Como se muestra en la Figura 1, el paclitaxel
solubilizado fue degradado rápidamente cuando se expone a
condiciones de pH básicas, dado que sólo aproximadamente el 20% del
paclitaxel fue recuperable después de un período de incubación de 20
minutos. Por el contrario, el paclitaxel en nanopárticulas era
esencialmente estable en condiciones básicas, ya que más del 90% del
fármaco fue recuperable después del mismo período de incubación.
El objetivo de este ejemplo era determinar la
estabilidad de rapamicina cuando el fármaco es formulado en una
composición en nanopárticulas.
La rapamicina es útil como un antibiótico
inmunodepresivo y como antifúngico, y su uso es descrito en, por
ejemplo, las patentes de EE.UU. N^{os}. 3.929.992, 3.993.749 y
4.316.885, y en la patente belga Nº. 877.700. El compuesto, que es
sólo ligeramente soluble en agua, es decir, 20 microgramos por mL,
se hidroliza rápidamente cuando se expone al agua. Como la
rapamicina es altamente inestable cuando se expone a un medio
acuoso, se han desarrollado formulaciones inyectables especiales
para la administración a pacientes, tales como las descritas en la
patente europea Nº. EP 041.795. Tales formulaciones son a menudo
indeseables, ya que con frecuencia el agente de solubilización no
acuoso exhibe efectos secundarios tóxicos.
Dos formulaciones diferentes de rapamicina
fueron preparadas y luego fueron expuestas a diferentes condiciones
ambientales. La degradación de rapamicina para cada una de las
formulaciones fue entonces comparada. Las dos formulaciones fueron
preparadas como sigue:
(1) Formulación I, una mezcla del 5% de
rapamicina y del 2,5% de Plurionic F68® (BASF) en un medio acuoso;
y
(2) Formulación II, una mezcla del 5% de
rapamicina y 1,25% de Plurionic F108® (BASF) en un medio acuoso.
\newpage
Cada una de las dos formulaciones fue triturada
durante 72 horas en una botella de 0,5 onzas (14,17 g) que contenía
perlas de Yttria de 0,4 mm (Performance Ceramics Media) en un molino
de cerámica de gres estadounidense. Los tamaños de partículas de las
composiciones en nanopárticulas resultantes fueron medidos por un
Contador Coulter (Nº. de modelo N4MD). Después de la trituración,
las Formulaciones I y II tenían los tamaños de partícula promedio
eficaces de 162 nm y 171 nm, respectivamente.
Las muestras entonces fueron diluidas a
aproximadamente el 2% de rapamicina con agua para la inyección
(WFI), fueron embotelladas, y luego almacenadas a temperatura
ambiente o congeladas bajo la terminación de la trituración y luego
fueron descongeladas y almacenadas a temperatura ambiente. Después
de diez días de almacenaje a temperatura ambiente, las Formulaciones
I y II tenían los tamaños de partícula promedio eficaces de 194 nm y
199 nm, respectivamente.
La fuerza de la rapamicina en las formulaciones
fue medida por HPLC, se muestran los resultados de las mismas debajo
en la Tabla I.
Los resultados muestran que la formulación en
nanopárticulas de rapamicina exhibió una degradación mínima de
rapamicina después de períodos de almacenaje prolongados o
exposición a las condiciones ambientales de congelación y
descongelación.
El objetivo de este ejemplo era determinar el
efecto de la concentración de rapamicina sobre la estabilidad
química de rapamicina en una formulación en nanopárticulas después
de someterla a un autocle.
Tres formulaciones de rapamicina fueron
preparadas por la trituración de las tres mezclas siguientes en una
botella de 250 ml de Pyrex que contenía 125 ml de medio de Zirconia
dopado con Yttria de 0,4 mm durante 72 horas en un molino de rodillo
de cerámica de gres estadounidense:
- (a)
- 5% rapamicina/1,25% Plurionic F68®
- (b)
- 5% rapamicina/2,5% Plurionic F68®
- (c)
- 5% rapamicina/5% Plurionic F68®.
Cada una de las tres dispersiones entonces fue
diluida con agua para preparar formulaciones que tenían
concentraciones de rapamicina de 4,4%, 2,2%, 1,1% y 0,5% como
sigue:
(1) Formulación 1: una mezcla del 4,4%
rapamicina y, antes de la dilución, 1,25% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
\global\parskip0.930000\baselineskip
(2) Formulación 2: una mezcla del 4,4%
rapamicina y, antes de la dilución, 2,5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(3) Formulación 3: una mezcla del 4,4%
rapamicina y, antes de la dilución, 5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(4) Formulación 4: una mezcla del 2,2%
rapamicina y, antes de la dilución, 1,25% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(5) Formulación 5: una mezcla del 2,2%
rapamicina y, antes de la dilución, 2,5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(6) Formulación 6: una mezcla del 2,2%
rapamicina y, antes de la dilución, 5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(7) Formulación 7: una mezcla del 1,1%
rapamicina y, antes de la dilución, 1,25% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(8) Formulación 8: una mezcla del 1,1%
rapamicina y, antes de la dilución, 2,5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(9) Formulación 9: una mezcla del 1,1%
rapamicina y, antes de la dilución, 5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(10) Formulación 10: una mezcla del 0,55%
rapamicina y, antes de la dilución, 1,25% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(11) Formulación 11: una mezcla del 0,55%
rapamicina y, antes de la dilución, 2,5% Plurionic F68® en un medio
acuoso;
(12) Formulación 12: una mezcla del 0,55%
rapamicina y, antes de la dilución, 5% PlurionicF68® en un medio
acuoso;
Todas las doce formulaciones en nanopárticulas
fueron sometidas a un autoclave durante 25 minutos a 121ºC. Las
formulaciones entonces fueron almacenadas a 4ºC durante 61 días,
seguido por el análisis para la degradación de rapamicina. Ninguna
degradación, como se mide por el tanto por ciento del producto de
degradación SECO, fue detectada para ninguna de las
formulaciones.
El objetivo de este ejemplo era determinar la
estabilidad química de una formulación en nanopárticulas de
rapamicina después de un período de almacenaje prolongado a
temperatura ambiente.
Una mezcla del 20% rapamicina y 10% Plurionic
F68® en un medio acuoso fue molido con un medio de YTZ de 0,4 mm
(Compañía Performance Ceramic) en un molino de cerámica de gres
estadounidense durante 72 horas a temperatura ambiente. La
composición final en nanopárticulas tenía un tamaño de partículas
promedio de entre 180 y 230 nm, como se mide por el medidor de
tamaños de Coulter.
Después de dos semanas de almacenaje a
temperatura ambiente, ningún producto de degradación SECO fue
detectado en ninguna de las preparaciones en nanopárticulas,
indicando que la degradación de rapamicina era mínima o ninguna en
las muestras de formulación en nanopárticulas almacenadas.
El objetivo de este ejemplo era determinar el
efecto del almacenaje a largo plazo en la estabilidad química de
rapamicina en una composición en nanopárticulas.
Tres diferentes formulaciones en nanopárticulas
de rapamicina fueron preparadas como sigue:
Formulación 1, teniendo una concentración
rapamicina de 182,8 mg/mL; Formulación 2, teniendo una concentración
de rapamicina de 191,4 mg/mL; y Formulación 3, teniendo una
concentración de rapamicina de 192,7 mg/mL.
Las formulaciones fueron preparadas por la
trituración de las tres mezclas siguientes en una botella ámbar de
0,5 onzas (14,17 g) que contenía 7,5 ml de medio de Zirconia dopado
con Yttria de 0,8 mm durante 72 horas en un molino de rodillo de
cerámica de gres estadounidense:
- (1)
- 20% rapamicina/10% Plurionic F68
- (2)
- 20% rapamicina/5% Plurionic F68
- (3)
- 20% rapamicina/2,5% Plurionic F68.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Después del almacenaje durante dos meses y
medio, ningún producto de degradación SECO fue detectado en ninguna
de las muestras. Estos resultados muestran que varias fuerzas de
dosificación de rapamicina pueden ser usadas en formulaciones en
nanopárticulas sin ningún impacto sobre el aumento de estabilidad
química del fármaco.
Claims (10)
1. Un método para estabilizar químicamente y así
reducir la velocidad de degradación de un fármaco poco soluble
seleccionado a partir de paclitaxel y un fármaco que contiene un
anillo de lactona macrocíclico, comprendiendo el método formular las
partículas del fármaco en una composición de fármaco en
nanopárticulas estable por un método que comprende combinar las
partículas del fármaco con al menos un estabilizador de la
superficie no reticulado, en el que después de dicha combinación al
menos un estabilizador de la superficie no reticulado se adsorbe a
la superficie de las partículas del fármaco, y dichas partículas del
fármaco tienen un tamaño de partículas promedio eficaz de menos de
aproximadamente 2 micras.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el fármaco está presente en una cantidad seleccionada a
partir del grupo que consiste en aproximadamente de 99,5% a
aproximadamente 0,001%, aproximadamente de 95% a aproximadamente
0,1%, y aproximadamente de 90% a aproximadamente 0,5%, en peso,
basado en el peso total combinado de al menos un fármaco y al menos
un estabilizador de la superficie, no incluyendo otros
excipientes.
3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1 ó 2, en el que al menos un estabilizador de la superficie está
presente en una cantidad seleccionada a partir del grupo que
consiste en de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 99,5%,
aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 95%, y aproximadamente de
0,5% a aproximadamente 90% en peso, basado en el peso total
combinado de al menos un fármaco y al menos un estabilizador de la
superficie, no incluyendo otros excipientes.
4. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición de fármaco en
nanopárticulas tiene un tamaño de partículas promedio eficaz de
menos de aproximadamente 1 micra, menos de aproximadamente 600 nm,
menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm,
menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 200 nm,
menos de aproximadamente 100 nm, o menos de aproximadamente 50
nm.
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la composición de fármaco en
nanopárticulas es una formulación inyectable.
6. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco es rapamicina.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que dicha rapamicina es estable después de la exposición a
condiciones de hidrólisis.
8. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco es paclitaxel.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que dicho paclitaxel es estable después de la exposición a
condiciones de pH básicas.
10. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que las partículas del fármaco está en
una fase cristalina o en una fase amorfa.
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